FI77242B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar. Download PDF

Info

Publication number
FI77242B
FI77242B FI823690A FI823690A FI77242B FI 77242 B FI77242 B FI 77242B FI 823690 A FI823690 A FI 823690A FI 823690 A FI823690 A FI 823690A FI 77242 B FI77242 B FI 77242B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
alkyl
solution
methoxy
mixture
Prior art date
Application number
FI823690A
Other languages
English (en)
Other versions
FI823690A0 (fi
FI823690L (fi
FI77242C (fi
Inventor
John Bradshaw
Eric William Collington
Peter Hallett
Christopher John Wallis
Alan Wadsworth
Norman Frank Hayes
Malcolm Carter
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI823690A0 publication Critical patent/FI823690A0/fi
Publication of FI823690L publication Critical patent/FI823690L/fi
Publication of FI77242B publication Critical patent/FI77242B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77242C publication Critical patent/FI77242C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 77242
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aminosyklo-pentaaniestereiden valmistamiseksi
Endoperoksidaasi prostaglandiinit G2 ja ^ ja troboksaani ovat luonnossa esiintyviä reaktiokykyisiä 5 arakidonihapon metaboliitteja ihmisen verihiutaleissa. Ne eivät ole ainoastaan voimakkaasti yhteenkasautuvia aineita, vaan ovat myös verisuonia ja keuhkoputken sileätä lihasta supistavia aineita, ja siten aineet, jotka vastustavat niiden vaikutuksia, ovat varsin mielenkiintoisia ihmislää-10 ketieteessä.
Nyt on keksitty uusi ryhmä yhdisteitä, joilla on havaittu olevan endoperoksidi- ja tromboksaani-antagonis-tivaikutus ja jotka ovat siten kiinnostavia hoidettaessa astmaa ja sydän-verisuonitauteja.
15 Nämä uudet yhdisteet ovat aminosyklopentaanieste-
reitä, joilla on kaava I
2
OR
I 1
I (CH„) XWCOR
. x 2 n ςχ
HO Y
25 jossa R^ on 3 3 a) -AR , jossa A on -O- ja R on fenyyli, joka on 4 4 substituoitu ryhmällä -NHCOR , jossa R on vetyatomi, C-, .-alkyyli tai fenyyli; i-q _ 7 b) -OCH2COR , jossa R on fenyyli (joka on mahdol-30 lisesti substituoitu halogeeniatomilla, C^_^-alkyylillä tai C^_4~alkoksilla) tai -NH2,* c) -A(CH2)mBR^, jossa A on -O-, B on -O- tai -S-, m on 1-3 ja on vetyatomi tai C^_^-alkyyli, edellyttäen, että kun m on 1,. niin ei ole vetyatomi; 2 77242 d) -OCI^OCOR^, jossa R*® on C1_4~alkyyli, metok- si tai fenyyli; tai 12 12 e) -OR , jossa R on C^^-alkenyyli; n on 1 tai 2; 5 W on haarautumaton tai haarautunut C1_7~alkyleeni; X on cis- tai trans-CH=CH-; Y on pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksametyleeni-imi-no-, morfolinyyli- tai homomorfolinyyliryhmä, joka on liittynyt syklopentaanirenkaaseen typpiatomin kautta; ja 10 R on haarautumaton tai haarautunut C^_^-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä (joka on substituoitu fenyylillä (joka on mahdollisesti substituoitu C^_4-alkyylillä, C1-4-alkoksilla tai fenyylillä)), ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaatteja, ja niitä valmis-15 tetaan tämän keksinnön mukaisesti siten, että esteröidään yhdiste, jolla on kaava OR1
! / (CHJ CV7COOH
/V,' 2 "
i-X
HO Y
jossa R , W, X ja Y ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologises-25 ti hyväksyttäväksi suolakseen.
Tässä esitettyjen rakennekaavojen on ymmärrettävä käsittävän jokaisen kyseessä olevan yhdisteen enantiomee-rit sekä myös enantiomeerien seokset, rasemaatit mukaan lukien, vaikka kulloinkin esitetty tarkka rakenne viittaa 30 ainoastaan yhteen enantiomeeriin.
Aminoryhmä Y tekee mahdolliseksi yhdisteille muodostaa suoloja orgaanisten happojen kanssa, esim. maleaat-teja. Kun ryhmä R^ sisältää -COOH-ryhmän, voidaan suoloja muodostaa myös emästen kanssa. Esimerkkejä tällaisista 35 suoloista ovat alkalimetalli- (esim. natrium-), maa-alkali- metalli- (esim. kalsium-) ja amiinisuolat (esim. piperat-siinisuolat).
77242 Y on edullisesti morfoliini tai piperidiini. Ryhmässä -(CH2)nXWCOR1 n on edullisesti 2. X on edullisesti cis-CH=CH-. W-ryhmä voi sisältää esimerkiksi 1-5 hiiliatomia suorassa tai haarautuneessa ketjussa ja on edul-5 lisesti -CH2CH2CH2-, kun n on 1, ja -CH2CH2~ tai -CH2CH2CH2CH2-, kun n on 2.
1 7 R -ryhmissä, jotka ovat tyyppiä b), R on edullisesti -NH„, fenyyli tai ha]ogeenifenyyli. R^-ryhmissä, Δ 5 jotka ovat tyyppiä c), m on edullisesti 1 tai 2 ja R on 10 edullisesti C^_^-alkyyli.
Erityisen edullisia R^-ryhmiä ovat -OCi^OCOCH^, -OCH2SCH2, -OCH2CONH^, 4-asetamidofenoksi ja allyylioksi.
Eräällä erityisen edullisella ryhmällä yhdisteitä on kaava I, jossa 15 R1 on -OCH2OCOCH3, -OCH2SCH3, -OCH2CONH2, 4-asetamidofen oksi tai allyylioksi; W on -CH9CH9-; n on 2; X on Δ Δ 2 cis-CH=CH-; Y on piperidinyyli ja R on bentsyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoitu fenyylillä, tolyylillä tai metoksifenyylillä, 20 sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaa-tit.
Yleensä ovat edullisia kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa hiiliatomilla, johon -(CH2)nXWCOR1-ryhmä on liittynyt, on R-konfiguraatio (ja seokset, jotka sisältä-25 vät tätä isomeeriä) .
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti esteröimällä vastaava karboksyylihappo, ts. yhdiste, jossa Rx on hydroksyyliryhmä. Voidaan käyttää tavanomaisia esteröimismenetelmiä.
30 Esimerkiksi yhdisteitä, joissa R^ on ryhmä, joka on tyyppiä a), c) (muuta kuin ne, joissa m on 1), d), e) tai g), voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavan karb-oksyylihapon reaktiokykyistä johdannaista sopivalla alkoholilla R^H. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan esimer-35 kiksi huoneen lämpötilassa käyttäen liuotinta, kuten keto-nia (esim. metyylietyyliketonia tai asetonia) tai aseto-nitriiliä ja, milloin on sopivaa, pyridiinir» läsnäollessa.
4 77242
Reaktiokykyinen johdannainen on edullisesti hapon seka-anhydridi, joka on muodostettu esimerkiksi käsittelemällä happoa klooriformiaatilla sopivan emäksen, esim. trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa -10°C:ssa.
5 Klooriformiaatti voi olla esimerkiksi C^_g-alkyy- li- (esim. isobutyyli), aryyli- (esim. fenyyli) tai ar-alkyyli- (esim. bentsyylialkyyli) klooriformiaatti.
Sama estereiden ryhmä voidaan valmistaa myös saattamalla ensin vastaava karboksyylihappo reagoimaan disyk-10 loheksyylikarbodi-imidin kanssa 4-pyrrolidiinipyridiinin läsnäollessa ja käsittelemällä sitten tuotetta alkoholilla Rn. Tämä reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan huoneen lämpötilassa liuottimessa, kuten eetterissä tai CH2C12:ssa.
15 Edelleen voidaan esimerkiksi yhdisteitä, joissa R^" on ryhmä, joka on tyyppiä b) , c) tai d) , valmistaa saattamalla vastaava karboksyylihappo reagoimaan sopivan halo- 14 14 gemdin R -Hai kanssa, jossa Hai on halogeeni ja R on kuten R^ lukuunottamatta pääteryhmää -0-. Reaktio saate-20 taan tapahtumaan sopivan emäksen, esimerkiksi kalium-tert.-butoksidia tai kaliumkarbonaatin tai steerisesti estetyn amiinin, kuten N,N-di-isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin tai disykloheksyyliamiinin, läsnäollessa sopivassa liuottimessa (kuten asetonitriilissä, dimetyyliformami-25 dissa, C^Cl^ssa tai ketonissa, esim. metyylietyyliketo-nissa tai asetonissa), esimerkiksi lämpötilassa välillä 0°C - huoneen lämpötila.
Karboksyylihappoja, joita tarvitaan lähtöaineiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, voidaan 30 valmistaa pelkistämällä selektiivisesti vastaava happo, jolla on seuraavassa esitetty kaava II, käyttäen esimerkiksi selektiivistä pelkistintä, kuten litium-tri-sek.-butyy-liboorihydridiä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa lämpötilassa välillä 0 - -78°C. Kun karbonyyliryhmä on läs-2 35 na R :ssa, tämän tulisi olla suojatussa asemassa tämän reaktion aikana. Tavanomaisia suojausmenetelmiä voidaan käyttää pelkistysolosuhteet huomioon ottaen.
5 77242
Monia yhdisteitä, joilla on kaava II OR2 i
I (CHO XWCOOH
ft'
0 Y
10 on kuvattu GB-patenttijulkaisuissa 2 028 805, 2 070 591 ja 2 075 503, ja vastaavia yhdisteitä, jotka sisältävät muita 2 R -ryhmiä, voidaan valmistaa samoin yleisin menetelmin 2 käyttäen lähtöaineita, jotka sisältävät halutun R -ryhmän.
Kun halutaan kaavan I mukaisten yhdisteiden suolo-15 ja, tällaisia suoloja voidaan muodostaa tavanomaisin menetelmin, esim. käsittelemällä yhdistettä hapolla tai, kun R^ sisältää -COOH-ryhmän, emäksellä. Happojen suoloja voidaan valmistaa lisäämällä happoa kaavan I mukaisen yhdisteen liuokseen orgaanisessa liuottimessa, kuten eetterissä. 20 Emäksien suoloja voidaan valmistaa lisäämällä emästä (esim. amiinia, kuten piperatsiinia) liuottimeen, kuten eetteriin.
Kun halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen spesifinen enantiomeeri, tulisi edellä esitetyissä prosesseissa käyttää lähtöaineita, joilla on haluttu stereokemiallinen 25 konfiguraatio. Tällaisia lähtöaineita voidaan valmistaa esimerkiksi enantiomeerisestä bromihydriinistä, kuten on yleisesti selostettu GB-patenttijulkaisussa 2 075 503.
- Kaavan I mukaiset yhdisteet estävät verihiutalei- *: den kasautumista ja keuhkoputken kuristumisen. Testi veri- 30 hiutaleiden kasautumisen estämisen määrittämiseksi on G. V. Born'in julkaisussa Nature 194 (1962), ss, 927 - 929 kuvaaman mukainen, paitsi että kollageeniä käytetään ADP:n asemesta proaggretoorisena aineena. Vaihtoehtoisesti ruoat-ta pidetyille marsuille annostellaan suun kautta testatta-35 vaa yhdistettä sopivassa kantajassa. Runsaasti verihiutalei-; ; ta sisältävää plasmaa valmistetaan jokaisesta eläimestä ja kasautuminen kollageenipitoisuuksien jollekin alueelle mitataan Born'in menetelmän mukaisesti. Kollageenin väkevyys- 6 77242 vaikutuskäyrät jokaiselle plasmanäytteelle lasketaan ja tulokset ilmaistaan käyrien muutoksena, joka seuraa käsittelyä yhdisteellä. Tässä kokeessa saatiin keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille seuraavat verihiuta-5 leiden kasautumista estävät aktiivisuudet.
Yhdiste Ihmisen verihiutaleiden kasautumisen es- esimerkistä tyminen. Runsaasti verihiutaleita sisältä- n:o vä plasma V kollageeni EC50 (m9/ml) 10 5 21, 28 6 37, 45 7 180, 230, 380 8 35, 70, 120 15 9 11, 14, 23 10 10, 26 11 4, 7, 14,5 13 300, 350 20
Voidaan nähdä, että eri kokeiden väliset arvot vaihtelevat; ne riippuvat lähteestä, josta verihiutaleet on saatu. Myös eri yhdisteiden väliset arvot vaihtelevat huomattavasti. Tätä ei kuitenkaan voida pitää merkittävä-25 nä vaihteluna ja esimerkiksi yhdiste, jonka EC5Q on : 380 mg/ml, on vielä katsottavat tehokkaaksi verihiutalei- den kasautumista estäväksi aineeksi. Edellä mainitut yh-disteet edustavat koko kyseistä yhdiste joukkoa ja koetulokset osoittavat siten, että keksinnön mukaisesti valmiste-30 tuilla yhdisteillä on erinomainen verihiutaleiden kasautumista vastustava aktiivisuus.
Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet kuuluvat synteettisten prostanoidien yleiseen luokkaan (s.o. ne ovat mahdollisesti prostaglan-35 diinijohdannaisia). Niiden rakenteelle on tunnusomaista, että syklopentaanirenkaaseen liittynyt OH-ryhmä (luonnon prostaglandiineista käytetyn numeroinnin mukaisesti 11-aseman OH-ryhmä) on /V-konfiguraatiossa. /5-hydroksi- 7 77242 yhdisteet eivät ole tällä alalla yhtä yleisiä kuin ^-hydr-oksiyhdisteet. Esimerkiksi yhdessäkään luonnon prostaglan-diinissa ei ole renkaaseen liittyneenä y3-hydroksiryhmää, ja aikaisemmat /4-hydroksiyhdisteitä koskeneet tutkimuk-5 set ovat osoittaneet, että ne ovat aktiivisuudeltaan merkittävästi heikompia kuin vastaavat -yhdisteet. Minkään aikaisemman julkaisun perusteella y^-hydroksiyhdisteillä ei voida odottaa olevan etuja OC -yhdisteisiin verrattuna. Näistä aikaisemmista tutkimuksista johtuu ^-yhdisteisiin 10 kohdistuneen kiinnostuksen vähäisyys. Keksinnön mukaisesti valmistetut uudet yhdisteet kuitenkin ovat erittäin aktiivisia, mikä on tunnetun tekniikan perusteella täysin odottamatonta.
Uusille kaavan I mukaisille yhdisteille rakenteel-15 taan läheisiä yhdisteitä tunnetaan esim. DE-hakemusjulkaisusta 2 927 855. Tämän tunnetun yhdisteryhmän ja keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeimmät erot ovat seuraavat: - julkaisussa ei esitetä yhdisteitä, joissa olisi renkaa-20 seen liittyneenä /3-hydroksiryhmä; - keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ryhmää vastaavia ryhmiä ei ole julkaisussa esitetyissä yhdisteissä, ja - julkaisussa ei kuvata yhdisteitä, joissa n on 2, kun X 25 on tyydyttymätön.
Julkaisussa kuvataan hyvin suuri joukko yhdisteitä, joissa on jokin esitetyistä kahdeksasta rengasrakenteesta. Tyyppi • a) on lähimpänä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdis- . : teitä, mutta näissäkin tunnetuissa yhdisteissä renkaaseen 30 liittynyt OH-ryhmä on eri konfiguraatiossa keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin verrattuna, joten ne muodostavat uusiin kaavan I mukaisiin yhdisteisiin nähden rakenteeltaan aivan eri tyyppisen yhdisteryhmän.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 35 kyky estää keuhkoputken supistuminen määritetään joko nukutetulla marsulla mittaamalla testattavan yhdisteen teho keuhkoputkia kutistavan aineen, ^1R-/1 Ok, 4^ , 5/b(Z) , 6^-(IE, 3S*)^)-7-£6- (3-hydroksi-l-oktenyyli) -2-oksibisyklo-/2,2, f7hept-5-yyli7-5-hepteenihapon (U—46619), annosvaste- 8 77242 käyrällä, tai testillä, jonka ovat selostaneet K. M. Lulich et ai. julkaisussa British Journal of Pharmacology 58 (1976) ss. 71 - 79, paitsi että käytetään marsun keuhkoa kissan keuhkon asemesta.
5 Nämä yhdisteet ovat siten kiinnostavia hoidettaes sa astmaa, sekä verihiutaleiden kasautumisen ja verisuoni-tukoksen estoaineina käytettäviksi munuaisdialyysissä ja käsiteltäessä ja ehkäistäessä tukkeavia verisuonitauteja, kuten valtimon kovetustautia, valtimon haurauskovetustautia, 10 ääreisverisuonitautia, aivoverisuonitautia lyhytaikaiset ve- rettömyyskohtaukset mukaan lukien, halvausta, keuhkotulp-pautumista, sokeritaudin aiheuttamaa verkkokalvosairautta, leikkauksen jälkeistä verisuonen tukosta, angiinaa ja sydän-lihasinfarktia. Ne voidaan formuloida tavalliseen tapaan 15 käytettäviksi yhden tai useamman farmaseuttisen kantajan kanssa.
Suun kautta annettava farmaseuttinen yhdistelmä voi olla esimerkiksi tablettien, kapseleiden, jauheiden, liuosten, siirappien tai suspensioiden muodossa, jotka on 20 valmistettu tavanomaisilla menetelmillä hyväksyttävien apuaineiden kanssa.
Yhdisteet voidaan formuloida annettaviksi ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti lääkepulloinjektioina tai jatkuvana tiputuksena. Valmistemuodot ruiskeita varten voivat 25 olla yksikköannosmuodossa ampulleissa tai moniannossäiliöis-: : sä, joihin on lisätty säilöntäainetta. Koostumukset voivat : : olla suspensioiden, liuosten tai emulsioiden muodossa öljy- ·': mäisissä tai vesipitoisissa kantajissa ja ne voivat sisäl tää reseptiaineita, kuten suspendoimis-, stabilointi- ja/tai 30 dispergoimisainetta. Vaihtoehtoisesti aktiivinen aineosa voi olla jauheen muodossa uudelleenmuodostamista varten ennen käyttöä sopivan kantajan kanssa, esim. steriilin pyro-geenivapaan veden kanssa.
Sisäänhengityksen mukana annettavat yhdisteet toi-35 mitetaan sopivasti aerosolisuihkeen muodossa paineistetus-ta pakkauksesta tai sumuttimesta, tai patruunana, josta .·. jauhemaista yhdistettä voidaan hengittää sisään sopivan laitteen avulla. Paineistetun aerosolin tapauksessa annos- 9 77242 yksikkö määrätään järjestämällä venttiili antamaan mitattu määrä.
Antibioottisina aineina käytettäessä yhdisteet annetaan edullisesti suun kautta, esimerkiksi määrinä 5 0,05-10 mg/kg kehon paino, 1-4 kertaa päivässä.
Astman hoidossa yhdisteitä voidaan myös antaa suun kautta määrinä 0,05 - 10 mg/kg kehon painoa, 1-4 kertaa päivässä; edullisesti niitä kuitenkin annetaan si-säänhengittämällä annoksina, jotka vaihtelevat 0,3 mgrsta 10 30 mg;aan, 1-4 kertaa päivässä. Yhdisteitä voidaan käyt tää yhdessä muiden astman vastaisten aineiden kanssa.
Annettava tarkka annos riipuu luonnollisesti potilaan tilasta ja iästä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimer-15 keissä käytettynä "Jones-reagenssi" on kromihapon ja rikkihapon liuos vedessäj 2,67-m liuos sisältää CrO^ (26,7 g) ja väkevää H2S04 (23 ml) täydennettynä vedellä 100 ml:ksi.
Lämpötilat ovat Celsius-asteita.
20 "Kuivattu" tarkoittaa kuivaamista magnesiumsulfaatilla.
Seuraavia lyhenteitä käytetään: T.L.C. - ohutkerroskromatografia Si02:a käyttäen PE - petrolieetteri (kiehuu 40 - 60°C:ssa ellei toisin ole esitetty) 25 THF - tetrahydro f uraani DMF - dimetyyliformamidi ER - eetteri EA - etyyliasetaatti DMSO - dimetyylisulfoksidi 30 IPA - isopropyylialkoholi
Kromatografia suoritettiin käyttäen piihappogeeliä ellei toisin ole esitetty. Seuraavat lyhenteet määrittävät kromatografiässä ja T.L.Crssä käytetyn eluentin:
(B) - 9:1 ER/metanoli 35 (C) - ER
(F) - 9:1 EA/metanoli */ (FF) - 4:1 EA/metanoli ;·' (GG) - 24:1 ER/metanoli 10 77242
Muita lyhenteitä kromatografiässä käytetylle eluentille ovat:
(LL) - 99:1 EA/Et3N
(MM) - 199:1 EA/EtjN
5 (NN) - 97:3 EA/metanoli
(00) - 75:24:1 CH2Cl2/ER/Et3N (PP) - 80:20:1 CH2Cl2/ER/Et3N (QQ) - 66:34:1 CH2Cl2/ER/Et3N (RR) - 95:5:0,5 EA/metanoli/Et3N 10 (SS) - 4:1 PE/ER
(TT) - 2:1 EA/metanoli (UU) - 1:1 EA/PE (kiehumispiste 60 - 80°C) (VV) - 50:50:1 CH2Cl2/ER/Et3N (WW) - 90:10:1 EA/metanoli/Et3N 15 Lisälyhenne: DIBAL - di-isobutyylialuminiumhydridi Välituote 1 JIOC (Z) , 2/5,3/6,50)-(^)-1-/5-(((1,1'-bifenyyli)-20 metoksi)-3-hydroksi-2- (d-morfolinyyli) syklopentyylj7-4-hepteenihappo.
Välituotteen 1 valmistus on kuvattu GB-patentti-julkaisussa 2 075 503.
Välituote 2 25 (lOOVL) , 2^,5θ)-(±)-7-/ί-££( 1,1'-bifenyl)-4-yyli/- metoksi)-2-(4-morfolinyyli)-3-oksopentyyli7-5-hepteeni-·; happo.
Välituotteen 2 valmistus on kuvattu GB-patentti-” julkaisussa 2 028 805.
30 Välituote 3 Q.(X(7.) , 2/5,3 A, 5<^7-/7-( 1,1' -bifenyl)-4-yyli/metoksi/-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli)syklopentyyli/- 3-hepteenihappo, yhdiste piperatsiinin kanssa (2:1) Välituotteen 2 (1 g) liuos THF:ssä (10 ml) lisät-35 tiin tiputtaen litium-tri-sek.-butyyliboorihydridin sekoituksenalaiseen liuokseen (IM THF:ssä; 12 ml) typpi-atmosfäärissä 0-5°:ssa. 2,25 tunnin kuluttua seos kaa- 11 77242 dettiin 2N fl^SO^rään (30 ml) ja pH 6,5 fosfaatti-puskuriin (50 ml) ja pestiin ER:llä. Vesipitoinen kerros asetettiin pH 6,5:een 2N NaOH:lla ja uutettiin EA:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, haihdutet-5 tiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (FF) antamaan vaahto (0,81 g). Osaa vaahdosta (0,105 g) ER:ssä (30 ml) käsiteltiin piperatsiinilla (20,3 mg) ER:ssä (1,8 ml) antamaan otsikkoyhdiste sakkana (0,11 g), sp. 121-127°.
10 Välituote 4 ^1R-(ekso,endo)/-(-)-2-bromi-3-hydroksisyklo-(3,2,cT7heptan-6-oni Välituotteen 4 valmistus on kuvattu GB-patentti-julkaisussa 2 075 503.
15 Välituote 5 {lR- (endo,anti)_y- ( + ) -5-hydroksi-7- (1-piperidinyy-li) -bisyklo^_2,2 , l/heptan-2-oni Välituotteen 4 (5,25 g) liuosta asetonissa (50 ml), joka sisälsi piperidiiniä (6,3 ml), sekoitettiin 20°:ssa 20 2,5 tuntia pimeässä. Seos kaadettiin 8-%:iseen NaHC03~ liuokseen (150 ml) ja uutettiin C^C^slla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (C). Otsikkoyhdiste saatiin sakkana (4,7 g). Osa kiteytettiin uudelleen 25 ER-PE:sta antamaan aine, jonka sp. oli 87-88°.
&15'5 = +68,7° (CHC13).
Välituote 6 /lR- (endo, anti)J)~ ( + ) -5-fCl·^1 — bifenyl) -4-yyli7metoksi,?- 7-(1-piperidinyyli)bisyklo^2,2,l7heptan-2-oni -V 30 Välituotteen 5 (4,34 g), bentsyylitrietyyliammo- niumkloridin (2 g) ja bifenyylimetyylibromidin (6,7 g) seosta C^C^issa (100 ml) ja 17N Na0H:ssa (60 ml) sekoitettiin voimakkaasti 20°:ssa 18 tuntia. Faasit erotettiin ja vesipitoista faasia, laimennettuna vedellä 35 (100 ml), uutettiin C^C^^la (3 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (100 ml), kuivat-: tiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma- 12 77242 tografisesti (SS:n kautta S:ään). Otsikkoyhdiste saatiin sakkana (6,2 g). Osa kiteytettiin uudelleen EA-PE:sta (kp. 60-80°) antamaan aine, jonka sp. oli 108 -110°. £<7p2 = -25,45° (CHC13).
5 Välituote 7 /"lR- (endo, anti )^- (-) -§-[{( 1,1' -bifenyl) -4-yyliT'metoksi^- 8- (1-piperidinyyli) -2-oksabisyklo^3,2 , l,/bktan-3-oni
Peretikkahappoa (13 ml; 6,12 M) lisättiin tiputtaen välituotteen 6 (5,8 g) sekoituksenalaiseen liuok-10 seen Ci^C^issa (150 ml) 20°:ssa. Seosta sekoitettiin 20 tuntia ja laimennettiin sitten vedellä (250 ml).
Faasit erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin Cf^C^illa (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset lisättiin kylmään (0°) NaoS07:n kyllästettyyn liuok-
£· O
15 seen (150 ml), sekoitettiin sitten voimakkaasti 20 :ssa 1,5 tuntia. Seos laimennettiin isopropyyliasetaatilla (100 ml) ja faasit erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin isopropyyliasetaatilla (2 x 100 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 0,5N Na0H:lla (100 ml) ja 20 suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin sitten ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (EE) antamaan sakka, joka kiteytettiin uudelleen ER-PE:sta (kp. 60-80°) antamaan otsikkoyhdiste värittömänä sakkana (2,3 g), sp. 129,5-130°.
25 &)22 = -26,5° (CHCl3).
Välituote 8 ^1R- (ΙοΛ2β ,3^, 5^),7-5-/211,1 ’-bifenyl) -4-yyli.?metoksi7- 3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopentaaniasetaldehydi Välituotteen 7 (1,2 g) liuos kuivassa Cf^C^sssa 30 (20 ml) jäähdytettiin (-78°) ja sekoitettiin typpiatmos- fäärissä samalla kun lisättiin tiputtaen DIBAL’in liuos heksaanissa (5,25 ml; 1,43 M). 0,75 tunnin kuluttua lisättiin metanolia (20 ml) tiputtaen -70°:ssa ja jäähdytyskylpy poistettiin. 1 tunnin sekoittamisen jäl-35 keen 20°:ssa sakka suodatettiin erilleen ja pestiin hyvin metanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin antamaan otsikkoyhdiste vaahtona (1,2 g).
IR-spektri (CHBr3) 3580, 3560, 2730, 1720 cm-1.
13 77242 Välituote 9 ^1R- (lt£» 2/2> , 3dI , 4 <>0,7-4 -{£( 1,1' -bif eny 1) -4 -yy li^-metoksi^-3-(3-metoksi-2-propenyyli)-2-(1-piperidinyyli)-syk-lopentanoli 5 (Metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridia (3,8 g) lisättiin 10 minuutin aikana kylmään (-5°) sekoituksen-alaiseen kalium-tert.-butoksidin (1,27 g) liuokseen kuivassa THF:ssa (35 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin välituotteen 8 (1,18 g) liuos THFrssä (15 ml) 0°:ssa 10 ja sekoitusta ylläpidettiin 30 minuuttia. Seos kaadettiin 8-%:iseenNaHCO^-liuokseen (150 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografises-ti (FF) antamaan otsikkoyhdiste puolikiinteänä ainee-15 na (0,9 g).
IR-spektri (CHBr^j 3580, 3500, 1650 cm“l.
Välituote 10 /2R- (2/, 3/¾ ,4/¾ ),?4-/]f( 1,11 -bifenyl) - 4-yy liemet oksi}-3-(3-metoksi-2-propenyyli)-2-(1-piperidinyyli)syklopenta-20 noni Välituotteen 9 (0,84 g) liuos Cl^C^sssa (8 ml) jäähdytettiin (5U) samalla lisäten trietyyliamiinia (1,95 ml) mitä seurasi pyridiini-rikkitrioksidikomp-leksi (1,27 g) DMSOrssa (8 ml). 1 tunnin kuluttua 5°:ssa 25 seos kaadettiin pH 6 fosfaattipuskuriin (100 ml) ja uutettiin ER:llä (2 x 75 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin .· vedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (l) antamaan otsikko-yhdiste öljynä (0,725 g).
30 IR-spektri (CHBr^) 1735, 1656 cm Välituote 11 £LR- (1 ti, 2/¾ 3/¾ , 5iC),? - ( + ) -5-^2"(l, 1' -bifenyl) -4-yyli^7nie-toksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklopentaanipro-panaali 35 Välituotteen 10 (0,69 g) sekoituksenalainen liuos THFrssä (15 ml) jäähdytettiin (-10°) samalla lisäten : litium-tri-sek.-butyyliboorihydridiä THFrssä (5 ml; IM).
1 tunnin kuluttua -10°rssa lisättiin 2N HC1 (20 ml) ensin varovasti ja sitten seosta sekoitettiin 20°rssa2tun- 14 77242 tia. Seos pestiin ER:llä (50 ml) ja asetettiin sitten pH 9:ään 2N Na2C03:lla ja uutettiin EA:lla (4 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (TT) antamaan otsik-5 koyhdiste vaahtona (0,206 g).
yO2^ = -54,90° (CHC13).
T.L.C. (TT) Rf 0,13.
Välituote 12 /lR-/lJ.(Z) , 2/^,3/5,5^?-( + )-metyyli-7-^5-/2i ,Ι'-bifenyl)-10 4-yyli<7metoksi^-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklo- pentyyli^-4-heptenoaatti
Kalium-t-butoksidin (2,05 g) sekoituksenalaiseen liuokseen THF:ssä (80 ml) lisättiin (3-karboksipropyy-li)trifenyylifosfoniumbromidia (3,9 g). 0,5 tunnin 15 kuluttua lisättiin 20°:ssa välituotteen 11 (0,463 g) liuos THF:ssä (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin 20°:ssa 0,75 h. Lisättiin vettä (12 ml) ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös koottiin veteen (100 ml), tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 14 2N Na0H:lla ja pestiin 20 ER:llä (3 x 60 ml). Vesipitoinen liuos asetettiin pH 6,5:een 2N HCl:llä ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet haihdutettiin, liuotettiin uudelleen 1:1 EA-CH2C12:een (15 ml) ja käsiteltiin sitten ylimäärällä diatsometaanin eetteripitoista liuosta. Di-25 atsometaani-ylimäärä hävitettiin etikkahapolla ja liuos laimennettiin sitten EA:lla (30 ml) ja pestiin 2N i Na2S03:lla (40 ml). Orgaaninen liuos kuivattiin ja haih dutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (FF) antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,428 g).
: 30 fiijj.3 = -60,10° (CHC1-.).
v -1 IR-spektri (puhdas) 3600 - 3100 (br), 1735 cm Välituote 13 ^1R-/1^(Z) ,2/h,l/b , ScQ)-( + ) -7-/5-//U,1' -bifenyl) -4-*: yyli/metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopen- 35 tyyl j,7-4-hepteenihappo-hydrokloridi Välituotetta 12 (10,38 g) sekoitettiin 74 OP * etanolin (60 ml) ja 5N Na0H:n (30 ml) kanssa 20°:ssa 16 h. Liuos laimennettiin vedellä (400 ml) ja uutettiin sitten ER:llä (2 x 150 ml). Vesipitoinen faasi 15 77242 asetettiin pH 6:een 2N HCl:llä ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 200 ml). Yhdistettyjen uutteiden haihduttaminen antoi vaahdon (9,45 g), josta pääosa (9,3 g) koottiin CH2Cl2:een (50 ml) ja käsiteltiin kloorivedyn eetteri-5 pitoisen liuoksen ylimäärällä. Haihduttaminen tyhjössä ja jäännöksen hiertäminen ER:llä (4 x 75 ml) antoi otsikkoyhdisteen jauheena (9,28 g). Näytteen kiteyttäminen EA-metanolista antoi aineen, jonka sp. oli 124-126°. = +63,1° (CHC13).
10 Välituote 14 (endo,anti)-(-)-5-hydroksi-7-(1-piperidinyyli)-bisyklo£2,2,l7heptan-2-oni, hydrokloridi.
Va’lituotteen 14 valmistus on kuvattu GB-patentti-julkaisussa 2 075 503.
15 Välituote 15 (endo,anti)- (-)-5-Q(4 '-metoksi(1,1'-bifenyl)-4-yyli/metoksi7-7-(1-piperidinyyli)bisyklo/2,2,l/heptan- 2-oni Välituotteen 14 (6,64 g), bentsyylitrietyyli-20 ammoniumkloridin (2 g) ja 4-(bromimetyyli)-4'-metoksi- (1,1'-bifenyylin) (9,73 g) seosta CH^Cl^rssa (100 ml) ja 17N Na0H:ssa (70 ml) sekoitettiin voimakkaasti 20°:ssa 16 h. Seos kaadettiin veteen (140 ml), faasit erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin C^C^sHa 25 (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännöstä hierrettiin PE:llä (kp. 60-80°) (50 ml) antamaan sakka, joka kiteytettiin uudelleen 5:2 EA-PE:sta (kp. 60-80°) antamaan otsikko-yhdiste sakkana (6,63 g), sp. 112-115°.
30 Välituote 16 (endo,anti)-(-)-6-/^4 '-metoksi(1,1'-bifenyl)-4-yyli7metoksi7-8- (1-piperidinyyli) -2-oksobisyklo^3,2,lj-oktan-3-oni
Peretikkahappoa (111,20 ml; 6,12M) lisättiin hi-35 taasti jäähdytettyyn (5°) sekoituksenalaiseen välituotteen 15 (6,1) liuokseen C^C^sssa (25 ml). Seosta sekoitettiin 20°:ssa 64 tuntia,lisättiin sitten hitaasti jäähdytettyyn (5°) sekoituksenalaiseen kyllästetyn Na2S03:n 16 77242 (70 ml) ja veden (30 ml) seokseen. 1 tunnin kuluttua lisättiin isopropyyliasetaattia (50 ml) ja kerrokset erotettiin. Vesipitoista kerrosta uutettiin isopropyyli-asetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrok-5 set pestiin IN NaOH:lla (100 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti (UU) antamaan öljy, joka hierrettiin ER:llä antamaan otsikko-yhdiste sakkana (2 g), sp. 105-106°.
Välituote 17 10 (1^, 2/2> , 3ei., 5oO - (-) -3-hydroksi-5-^r4 1 -metoksi (1,1' -bi- fenyl)-4-yyli7metoksi7~2-(1-piperidinyyli)syklopentaa-niasetaldehydi DIBAL'ia heksaanissa (7,9 ml; 1,43M) lisättiin 0,5 tunnin aikana kylmään (-70°) sekoituksenalai-15 seen välituotteen 16 1,9 g) liuokseen C^C^sssa (15 ml).
1,5 tunnin kuluttua lisättiin metanolia (15 ml) tiputtaen ja seosta sekoitettiin 20°:ssa 2 tuntia. Saostuma suodatettiin erilleen ja sakka pestiin metanolilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 20 Cl^C^seen (50 ml), kuivattiin ja liuotin poistettiin antamaan otsikkoyhdiste vaahtona (1,89 g).
IR-spektri (CHBr^) 3580, 3535, 2730, 1710 cm Välituote 18 (1^,2^,3^,4 )-(-) -4-^/4 ' -metoksi (1,1' -bifenyl) -4-yyli,?-I! 25 metoksi^-3-(3-metoksi-2-propenyyli)-2-(1-piperidinyyli)- syklopentanoli (Metoksimetyyli)trifenyylifosfoniumkloridia (6,17 g) lisättiin 10 minuutin aikana kylmään (0°) kalium-tert.-*: butoksidin (2,02 g) liuokseen kuivassa THF:ssä (35 ml).
30 15 minuutin kuluttua lisättiin tiputtaen välituotteen 17 (1,86 g) liuos THF:ssä (10 ml) tiputtaen ja sekoitusta ylläpidettiin 1,5 tuntia. Seos kaadettiin pH 6 fosfaattipuskuriin (100 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös 35 puhdistettiin kromatografisesti (FF) antamaan otsikko-yhdiste puolijähmeänä aineena (1,29 g).
: : IR-spektri (CHBr^) 3520, 3330, 1653 cm 77242 17 Välituote 19 (2^, 3,6,) - (-) -4-^4 ' -metoksi (1,1' -bifenyl) -4-yyli7~ metoksl7-3-(3-metoksi-2-propenyyli)-2-(1-piperidinyy-li)syklopentanoni 5 Välituotteen 18 (0,4 g) liuos Ci^C^issa (4 ml) jäähdytettiin (0°) samalla lisäten trietyyliamiinia (0,9 ml), mitä seurasi pyridiini-rikkitrioksidikomp-leksi (0,65 g) DMS0:ssa (4 ml). 1 tunnin kuluttua 0°:ssa seos kaadettiin pH 6,5 fosfaattipuskuriin (50 ml) ja 10 uutettiin ER:llä (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 25 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (S) antamaan otsikkoyhdiste öljynä.
IR-spektri (puhdas) 140, 1655 cm ^.
15 Välituote 20 £ίο<, , T>/b , 5cQ- (-) -3-hydroks 1-5-^7¾ ' -metoksi (1,1' -bi fenyl) -4-yyli7metoksi.},-2- (1- piperidinyyli) syklopentaani-propanaali DIBAL'ia (1,43M heksaanissa, 14 ml) lisättiin 20 10 minuutin aikana typpiatmosfäärissä 2,6-di-t-butyyli- p-kresolin (8,8 g) jäissä jäähdytettyyn liuokseen kuivassa tolueenissa (100 ml). Yhden tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin -45°:seen ja lisättiin 3 minuutin aikana välituotteen 19 (0,62 g) liuos tolueenissa (20 ml). Läm-25 pötilan annettiin nousta -10°:seen 1 tunnin aikana, sitten lisättiin 2N HCl (40 ml) ja seosta sekoitettiin huo-neen lämpötilassa 1,5 tuntia. Seos laimennettiin ER:llä ‘ ; (100 ml) ja orgaanista kerrosta uutettiin IN ^SO^tllä (30 ml). Yhdistetyt vesipitoiset liuokset pestiin ER:llä ; : 30 (100 ml), tehtiin emäksiseksi kiinteällä NaHCO^rlla ja tuote uutettiin C^C^seen (3 x 80 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (TT) antamaan otsikko-yhdiste öljynä (0,43 g).
; 35 IR-spektri (puhdas) 3400 (br.), 1720 cm 18 77242 Välituote 21 {iJL(Z) ,2/3 ,3/3,5«$-(-) ^-^-hydroksi-S-^”^ '-metoksi-(1,1' -bifenyl) -4-yyli7metoksl>7-2- (1-piperidinyyli) syklo-pentyyli7~4-hepteenihappo, seoksena etyyliasetaatin ja 5 dikloorimetaanin kanssa (20:3:2) (3-karboksipropyyli)trifenyylifosfoniumbromi-dia (1,55 g) lisättiin typpiatmosfäärissä kalium-t-bu-toksidin (0,775 g) sekoituksenalaiseen liuokseen kuivassa THF:ssä (25). 40 minuutin kuluttua lisättiin väli-10 tuotteen 20 (0,43 g) liuos THF:ssä (7 ml) ja seosta sekoitettiin 35 minuuttia huoneen lämpötilassa. Lisättiin vettä (80 ml), mitä seurasi 2N NaOH (5 ml) ja seosta uutettiin ER:llä (2 x 100 ml). Vesipitoinen liuos neutraloitiin 2N H2S0^:llä, käsiteltiin pH 6,5 fosfaatti-15 puskurilla (10-%:inen, 25 ml), ja uutettiin EA:lla (2 x 70 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin fosfaattipuskurilla (3 x 50 ml, kuivattiin (Na.>S04) ja haihdutettiin tyhjössä antamaan otsikkoyhdiste vaahtona (0,3 g). IR-spektri (CHBr3) 3200 - 2300 ,(br.), 1720 (br.) cm"1.
20 Välituote 22 ^LR-^(Z) ,2/3,3Λ, + ) -7-^5-/^(1,1 '-bifenyl)-4-yyli7- ; metoksi,?-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) syklopentyyli^- 5-hepteenihappo
Kalium-t-butoksidin (5,9 g) sekoituksenalaiseen 25 liuokseen kuivassa THF:ssä (70 ml) lisättiin (4-karbok--I sibutyyli)trifenyylifosfoniumbromidia (11,08 g) sekoitta en pitäen lämpötilassa 20°C typpiatmosfäärissä 0,5 tunnin aikana. Välituotteen 8 (3,0 g) liuos kuivassa THF:ssä (30 ml) lisättiin ja sekoittamista jatkettiin 20°:ssa 50 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin vettä (15 ml) ja ylimääräinen liuotin poistettiin tyhjössä. Laimentamisen jälkeen vedellä (20 ml) liuos tehtiin emäksiseksi 2N NaOH:11a (30 ml) ja uutettiin ER:llä (3 x 100 ml). Vesi-pitoinen faasi asetettiin pH 7:ään 2N HCl:llä (35 ml) • 35 ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 100 ml). Liuos asetettiin sitten pH 6:een ja uutettiin CH2Cl2:lla (2 x 100 ml) ja lopuksi pH 5,5:een ja uutettiin CH2Cl2:lla (100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan raaka otsikkotuote vaahtona (3,71 g), mikä puhdis- 19 77242 tettiin metyyliesterinsä kautta, kuten seuraavassa kuvataan.
Vaahdon (0,496 g) sekoituksenalaiseen liuokseen metanolissa (10 ml) lisättiin 20°:ssa väkevää H^O^ (0,2 ml)
5 ja seosta sekoitettiin 2,75 tuntia. Liuos kaadettiin sitten 8-% :iseen vesipitoiseen NaHC03 (20 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti (FF) antamaan öljy (0,438 g). Tämän öljyn 10 liuokseen (0,4 g) metanolissa (2 ml) lisättiin 5N NaOH
(1,5 ml) ja seosta sekoitettiin 20°:ssa 2,3 tuntia. Laimennuksen jälkeen vedellä (20 ml) liuosta uutettiin ERjllä (2 x 20 ml). Vesipitoinen liuos asetettiin pH 6:een 2N HCl:llä (2 ml), mitä seurasi pH 6-fosfaat-15 tipuskuriliuos (20 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (3 x 20 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan puhdas otsikkotuote vaahtona (0,376 g).
IR-spektri (CHBr^) 3500, 1710 (br.), 1520 cm {Oi6 = +30,5° (CHC13) 20 Välituote 23 ^lR-^leC(Z) ,2/½ , 5^7-trifenyylimetyyli-7-/5-^27l, 1'-bi-fenyl)-4-yyli,7metoksi,/“3-okso-2-(1-piperidinyyli)syklo-pentyyli,^-5-heptenoaatti Välituotteen 22 (0,503 g) liuokseen CH2Cl2:ssa ·’ 25 (5 ml) lisättiin 4°:ssa trityylikloridia (0,391 g), mitä seurasi trietyyliamiini (0,22 ml) ja seosta sekoitettiin jäähauteessa 1,5 tuntia. Lisättiin vielä trietyyliamiinia (1,03 ml), mitä seurasi pyridiinirikkitrioksidi-komplek-sin (0,67 g) liuos kuivassa DMS0:ssa (5 ml) ja sekoitus-30 ta ylläpidettiin 0-10°:ssa 3 tuntia. Seos kaadettiin pH 6 fosfaatti-puskuriliuokseen (100 ml) ja uutettiin sitten ER:llä (100 ml, 2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (L) antamaan otsikkoyh-..· 35 diste vaahtona (0,462 g).
IR-spektri (CHBr3) 1740 cm 20 7 7 2 4 2 Välituote 24 ^iR-flo^Z) ,2/5,3/} , 5βζ7/ - ( +) “7-^51' -bifenyl) -4-yyli7metoksi7-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklopen-tyyli7-5-hepteenihappo, seoksena disykloheksyyliamiinin kanssa (1:1) 5 DIBAL'ia heksaanissa (IM, 32 ml) lisättiin ti puttaen 0°:ssa 5 minuutin aikana liuokseen, jossa oli 2,6-di-t-butyyli-4-metyylifenolia (13,47 g) kuivassa tolueenissa (75 ml) kuivassa typpiatmosfäärissä ja sekoitusta ylläpidettiin 0°:ssa 1 tunti. Liuos jäähdytettiin 10 sitten -65°:seen ja välituotteen 23 (1,39 g) liuos kuivassa tolueenissa (20 ml) lisättiin pisaroittain. Seosta sekoitettiin -70°:ssa 0,75 tuntia, annettiin lämmetä -20°: seen 0,5 tunnin aikana ja varastoitiin tässä lämpötilassa 14 tuntia. Sen jälkeen kun oli lisätty 2 N HC1 (100 ml) 15 seosta sekoitettiin 20°:ssa 2 tuntia, kaadettiin sitten veteen (100 ml) ja ER:ään (100 ml). Vesipitoinen faasi erotettiin, pestiin ER:llä (100 ml), asetettiin sitten pH 6 seen 5N NaOHslla (35 ml), jonka jälkeen lisättiin pH 6 fosfaatti-puskuriliuos (50 ml) . Tätä seosta uutettiin sitten 20 CH2Cl2:lla (4 x 100 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan vaahto (1,1 g). Osa (0,22 g) liuotettiin CH2Cl2:een (2 ml) ja käsiteltiin disykloheksyyliamiinilla (0,09 ml). Haihduttamisen jälkeen tyhjössä jäännöstä hierrettiin liuotinseoksella (L), 25 minkä jälkeen otsikkoyhdiste (0,23 g) kiteytyi, sp. 101 -103°. = +27,3° (CHC13).
Välituote 25 ^lo«Z), 2β , 5,0-(-) -Ί-(-5-(ζΑ 1 -metyyli (1,1-bifenyl) -4-yyli^7metoksi7-2- (4-morfolinyyli) -3-oksosyklopentyyli/-30 4-hepteenihappo.
Välituotteen 25 valmistus on kuvattu GB-patentti-julkaisussa 2 075 503.
21 77242 Välituote 26 ^ϊβί(Ζ) ,2 ft> ,3/½ ,5oi7-(-) -7-£3-hydroksi-5-££4 '-metyyli-(1,1'-bifenyl)-4-yyli7metoksi7-2-(4-morfolinyyli)syklo- pentyyli7-4-hepteenihappo 5 Välituotteen 25 (0,105 g) liuos kuivassa THF:ssä (25 ml) lisättiin 5 minuutin aikana typpiatmosfäärissä litium-tri-sek.-butyyliboorihydridin sekoituksenalaiseen liuokseen (IM THF:ssä; 3 ml) -30°:ssa. 2 tunnin kuluttua liuoksen annettiin nousta ympäristön lämpötilaan ja 10 kaadettiin sitten 2N i^SO^tään (15 ml) ja uutettiin ER:llä (2 x 30 ml). Vesipitoinen faasi asetettiin pH 6:een ja uutettiin EA:lla (3 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin pH 6,5 fosfaattipuskuriliuoksella (15 ml), kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra-15 fisesti (FF) antamaan otsikkoyhdiste vaahtona (0,063 g). IR-spektri (CHBr3) 3500, 3400 - 2300, 1730, 1710 cm-1.
Esimerkki 1 (USD , ,3fi, 5cCj- (ί )-(metyylitio)metyyli-7-(/5-^(1,1' - bifenyl) 4-yyli.7metoksi7-3-hydroksi-2- (4-morfolinyyli) -20 syklopentyyli7-4-heptenoaatti
Kloorimetyyli-metyylisulfidia (0,08 ml) lisättiin välituotteen 1 (0,3 g) ja disykloheksyyliamiinin (0,14 ml) sekoituksenalaiseen liuokseen kuivassa DMF:ssa (3 ml) huoneen lämpötilassa. 20 tunnin kuluttua suspensio kaa-25 dettiin kyllästettyyn NH^Cl-liuokseen (30 ml) ja uutet tiin EArlla (3 x 25 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan liikkuva öljy (0,3 g). Pylväskromatografia käyttäen (C):tä eluenttina antoi otsikkoyhdisteen öljynä (0,122 g) . TLC (C) R^ 0,26.
30 Analyysi yhdisteelle C^H^NOj-S
laskettu: C 69,0 H7,7 N2,6 saatu: C 68,7 H 7,7 N 2,6.
Esimerkki 2 ^LoU Z) , ,3 fa , 5^-(-) - (asetyylioksi) me tyyli-7-^5-^^"(1,1'- 35 bifenyl)-4-yyli7metoksi^-3-hydroksi-2-(4-morfolinyyli) - syklopentyyli7-4-heptenoaatti, seoksena etyyliasetaatin kanssa (3:1) 22 7724 2 Välituotteen 1 (0,431 g) liuokseen puhtaassa asetonissa (4 ml) lisättiin 20°:ssa trietyyliamiinia (0,31 ml), mitä seurasi bromimetyyliasetaatti (0,305 g) asetonissa (2 ml). Seosta sekoitettiin 20°:ssa 2 tuntia ja kaadettiin 5 sitten pH 6 fosfaattipuskuriin (75 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 40 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja suodatettiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (B) antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,353 g). TLC (F) Rf 0,3.
10 IR-spektri (puhdas) 3440 (br.), 1760, 1120 cm
Esimerkki 3 Λ*(Ζ) , 2, 3^ , 5Jty -(-)-4- (asetyyliamino) fenyyli-7-^5-(C(l, 1' -bifenyl) -4-yylii7metoksi7“3-hydroksi-2- (4-morfo-linyyli) syklopentyyli,7-4-heptenoaatti, seoksena etyyli-15 asetaatin kanssa (5:1) Välituotteen 1 (0,5 g) liuokseen puhtaassa asetonissa (10 ml) lisättiin trietyyliamiinia (0,58 ml) ja seos jäähdytettiin -10°:seen (jää/EtOH). Lisättiin iso-butyyliklooriformiaattia (0,41 ml), mitä seurasi 0,5 tun-20 nin kuluttua -10°:ssa 4-(asetyyliamino)fenoli (0,474 g) asetonissa (8 ml). Vielä 0,5 tunnin kuluttua -10°:ssa lisättiin pyridiiniä (1 ml) ja lämpötilan annettiin nousta 20°:seen 2 tunnin aikana. Seos kaadettiin 15-%:iseen pH 6 fosfaattipuskuriliuokseen (100 ml) ja uutet-; 25 tiin EArlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti (B) antamaan otsikkoyhdiste viskoosisena kumina : (0,367 g). TLC (FF) Rf 0,43.
IR-spektri (CHBr^) 3420, 3380, 1750, 1685, 1505 cm 30
Esimerkki 4 0-Ji(Z) ,2fi ,1/b , 5«(7-(-) - (asetyylioksijmetyyli-?-^-fpi, 1' -bifenyl) -4-yyli>7metoksi7-3-hydroksi-2- (4-mofro-linyyli)syklopentyyl4?-5-heptenoaatti 35 Välituotteesta 3 johdetun hapon (0,64 g) liuosta asetonissa (10 ml), joka sisälsi trietyyliamiinia (0,55 ml) ja bromimetyyliasetaattia (0,51 g), sekoitettiin 20°:ssa 2,5 tuntia ja kaadettiin pH 6,5 fosfaattipuskuriin (150 ml) 23 77242 ja uutettiin EA:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,47 g). IR-spektri (CHBr^) 3500 - 3100, 1755 cm 5 Analyysi yhdisteelle C^H^NO^ laskettu: C 69,7 H 7,5 N 2,5 saatu: C 69,4 H 7,5 N 2,5
Esimerkki 5 ^lR-^l^Z) ,2/3,3/¾ ,$$)-( + ) -2-propenyy1,1'-10 bifenyl) -4-yyliJ'metoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli) -syklopentyyli?’-4-heptenoaatti Välituotteen 13 (0,4 g) ja di-isopropyylietyyli-amiinin (0,68 ml) liuokseen DMF:ssä (5 ml) lisättiin tiputtaen 3-bromipropeenia (0,27 ml). Seosta sekoitettiin 15 20 tuntia, kaadettiin sitten pH 6 fosfaattipuskuriin (50 ml) ja uutettiin EA:lla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (LL) antamaan otsikkoyhdiste (0,23 g) öljynä.
20 /Cb)n5= +61/9° (CHC1,) " υ J -1 IR-spektri (puhdas) 3400, 1730 cm
Analyysi yhdisteelle C33H43N04 laskettu: C 76,6 H 8,4 N 2,7 saatu: C 76,3 H 8,7 N 2,7 25 Esimerkki 6 ^LR-flfk(Z), 2/£ , 3/5» , 5c£?- ( + ) -metoks ime tyyli-7-^5-//^( 1,1 ' -bifenyl)-4-yyli^metoksi^-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)-syklopentyyli)(7-4-heptenoaatti Välituotteen 13 (0,5 g) ja di-isopropyylietyyli-30 amiinin (0,42 ml) kylmään (0°) liuokseen DMF:ssä (6 ml) lisättiin tiputtaen kloorimetyyli-metyylieetteriä (0,11 ml). Seosta sekoitettiin 3 tuntia, jona aikana saavutettiin ympä-ristön lämpötila. Liuos kaadettiin pH 6 fosfaattipuskuriin (50 ml) ja uutettiin EArlla (3 x 50 ml). Yhdistetyt 35 uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti aluminiumoksidilla ^aluksi (C), sitten (B)J? antamaan otsikkoyhdiste (0,285 g) öljynä. fp^Q3'5 = +60,3° (CHC13).
24 7 7 2 4 2 IR-spektri (puhdas) 3400, 1745 cm-*.
Analyysi yhdisteelle C32H43N03 laskettu: C 73,7 H 8,3 N 2,7 saatu: C 73,5 H 8,5 N 2,95 5 Esimerkki 7 /1R-/1U(Z) ,2/3 ,3/3 , SjQ)-( + )-(2-okso-2-fenyylietyyli)-7-^5-/^( 1,1' -bifenyl) -4-yyli7raetoksi>7-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli)syklopentyyli^-4-heptenoaatti, seoksena etyyliasetaatin kanssa (2,5:1) 10 Välituotteen 13 (0,4 g) liuosta CH^CN^sa (12 ml), joka sisälsi di-isopropyylietyyliamiinia (0,4 ml), käsiteltiin o(.-bromiasetofenonilla (0,3 g) ja sekoitettiin 3 h. Lisättiin EA (100 ml) ja seos pestiin 6,5 fosfaattipuskurilla (2 x 40 ml) ja suolaliuoksella (40 ml). Or-15 gaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (MM) antamaan otsikko- yhdiste (0,4 g) öljynä.
^£,23,8 = _59/2o (CHCl3) IR-spektri (puhdas) 1750, 1710 cm-*.
20 Analyysi yhdisteelle C3gH45N05 . 0,4C^Hg02 laskettu: C 75,4 H 7,7 N 2,2 saatu: C 75,4 H 7,7 N 2,5
Esimerkki 8 (lR-£U(Z) ,2ft ,3,3 ,5^7-( + ) -(2-amino-2-oksoetyyli)-7-25 ^5-^7"(l, 1' -bifenyl) -4-yyli7metoksi?-*3-hydroksi-2-(1-pi- peridinyyli)syklopentyyl^74-heptenoaatti, seoksena etyyliasetaatin kanssa (2:1) Välituotteen 13 (0,5 g) liuosta DMF:ssä (7,5 ml), joka sisälsi di-isopropyylietyyliamiinia (0,5 ml), kä-30 siteltiin klooriasetamidilla (0,45 g) ja natriumjodi-dilla (0,25 g) ja sekoitettiin sitten 48 h. Seos kaadettiin pH 6,5 fosfaattipuskuriin (80 ml) ja uutettiin EA:lla (4 x 40 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puh-35 distettiin kromatograf isesti ^aluksi (MM), sitten (RR)_7 antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,242 g).
= +57,4° (CHCI3) 25 77242 IR-spektri (CHBr3) 3520, 3400, 1740, 1695 cm-1.
Analyysi yhdisteelle C32H42N2°5*5C4H8°2 laskettu: C 70,6 H8,0 N4,8 saatu: C 70,8 H 8,4 N 5,1 5 Esimerkki 9 |lR-/lo<(Z) ,2 /*, ,3/2, ,5o+ ) -(metyylitio)metyyli-7-£5-//(1,1'-bifenyl)-4-yyli7metoksi/-3-hydroksi-2-(1-piperi-dinyyli)syklopentyyli7-4-heptenoaatti
Kloorimetyylimetyylisulfidia (0,15 ml) lisättiin 10 välituotteen 13 (0,5 g), trietyyliamiinin (0,75 ml) ja natriumjodidin (n. 5 mg) sekoituksenalaiseen seokseen kuivassa DMF:ssä (7 ml). 22 tunnin kuluttua lisättiin vielä trietyyliamiinia (0,75 ml) ja kloorimetyylimetyylisulf idia (0,15 ml) ja sekoittamista jatkettiin 18 tun-15 tia. Reaktioseos laimennettiin pH 6,5 fosfaattipuskurilla (100 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (40 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti /aluksi (PP), sitten (QQ)/ antamaan otsikko-20 yhdiste (0,285 g) öljynä.
= +57,8° (CHC13) IR-spektri (puhdas) 3400, 1740 cm T.L.C. (LL) Rf 0,28.
Esimerkki 10 25 /lR-/l^(Z) ,2/j, ,2/b ,5<j(//-( + ) -(asetyylioksi)metyyli-7-/5- //(1,1'-bifenyl)-4-yylj7metoksi/-3-hydroksi-2-(1-pipe-ridinyyli)syklopentyyli/-4-heptenoaatti
Bromimetyyliasetaattia (0,25 ml) lisättiin jäissä jäähdytettyyn, sekoituksenalaiseen välituotteen 13 30 (0,35 g) ja trietyyliamiinin (0,8 ml) seokseen asetonis sa (8 ml). 1 tunnin kuluttua jäähaude poistettiin ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 h. Seos laimennettiin pH 6,5 fosfaattipuskurilla (80 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 50 ml). Orgaaniset uutteet pestiin 35 suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografisesti (00) antamaan otsikkoyhdiste (0,224 g) öljynä. föl6 = +59,6° (CHCI3) IR-spektri (puhdas) 3400, 1760 cm ^.
26 77242
Analyysi yhdisteelle C33H43NOg laskettu: C 72,1 H 7,9 N 2,55 saatu: C 71,8 H 7,9 N 2,4
Esimerkki 11 5 £U(Z) ,2fi ,3/&,5^-(±)- (asetyylioksi)metyyli-7-^3- hydroksi-5-^"4 1 -metoksi (1,1' -bifenyl) -4-yyli,7metoksi7-2-(1-piperidinyyli)syklopentyyli7-4-heptenoaatti
Bromimetyyliasetaattia (0,06 ml) lisättiin jäissä jäähdytettyyn, sekoituksenalaiseen välituotteen 21 10 (0,125 g) ja trietyyliamiinin (0,1 ml) liuokseen ase tonissa (3 ml). Yhden tunnin jälkeen 0°:ssa ja 0,5 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin vielä tri-etyyliamiinia (0,1 ml) ja bromimetyyliasetaattia (0,03 ml). 1 tunnin kuluttua seos laimennettiin pH 6,5 fosfaatti-15 puskurilla (30 ml) ja uutettiin EA:lla (2 x 30 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kroma-tografisesti ^aluksi (E), sitten (NN)^ antamaan otsikko-yhdiste (0,05 g) öljynä.
20 IR-spektri (CHBr^) 1755 cm
Analyysi yhdisteelle C^H^NO.^ laskettu: C 70,3 H 8,0 N 2,4 saatu: C 70,5 H 7,9 N 2,6
Esimerkki 12 25 ^lR-/ld(,(Z) ,2fö , 3ft , 5,^/- ( + ) - (asetyylioksi)metyyli-7- (1/1 '-bifenyl) -4-yyli>7metoksi7-3-hydroksi-2- (1-piperidinyyli)syklopentyyli7-5-heptenoaatti Välituotteen 24 (0,64 g) liuokseen asetonissa (13 ml) lisättiin trietyyliamiinia (0,94 ml), mitä 30 seurasi bromimetyyliasetaatin (0,902 g) liuos asetonissa (6 ml), ja seosta sekoitettiin 20°:ssa 4 tuntia ja varastoitiin sitten 0-5°:ssa 13,5 tuntia. Liuos kaadettiin sitten pH 6 fosfaattipuskuriliuokseen (100 ml) ja uutettiin CHjC^Jlla (3 x 80 ml). Yhdistetyt uutteet kuivat-35 tiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä (PP) antamaan otsikkoyhdiste öljynä (0,313 g).
27 77242 T.L.C, (FF) Rf 0,48 fotf^5 = -33,6° (CHC13)
Esimerkki 13 ^lR-/leC(Z) , , 35tQ2~C^~ (asetyyliamino) fenyyli.7-7- 5 ^5-^(1, 1' -bifenyl) -4-yyli/7metoksi7-3-hydroksi-2- (1- piperidinyyli)syklopentyyli7-4-heptenoaatti
Isobutyyliklooriformiaattia (0,24 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä välituotteen 13 (0,3 g) ja trietyy-liamiinin (0,47 ml) sekoituksenalaiseen jäähdytettyyn 10 (haudelämpötila -10°) seokseen puhtaassa asetonissa (7,5 ml).
20 minuutin kuluttua lisättiin p-asetamidifenolia (0,5 g) ja seosta sekoitettiin -10°:ssa 2,5 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 1 tunti.
Seos laimennettiin pH 6,5 fosfaattipuskuril-15 la (80 ml) ja uutettiin EArlla (2 x 60 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä antamaan kumi (0,76 g). Kumi liuotettiin uudelleen CH2Cl2:een (20 ml), sakka suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin tyhjössä.
20 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti ^aluksi (LL), sitten (VV)} antamaan otsikkoyhdiste vaahtona (0,175 g). IR-spektri (CHBr-j) 3425, 1750, 1690 cm-1.
T.L.C. (WW, kaksinkertainen eluointi) R^ 0,34.
Esimerkki 14 25 fU(Z)/2^ ,3/3- ,547 ja ^V(E) ,2/^,3^ ,5^-(-) -metyylitio)- metyyli-7-/:-3-hydroksi-5-/7'4 ' -metyyli (1,1 'bifenyl) -4-yyli7metoksi/-2“(4-morfolinyyli)syklopentyyli7-4-hepteo-naatti saatiin välituotteesta 26 esimerkin 1 menetelmällä. Puhdistaminen kromatografisesti (E) antoi aineen, 30 jossa Z:E/2:1 ' IR-spektri (CHBr^) 3500 - 3100, 1730 cm ^.
m/e löydetty: 554,2955 (m+1) C32H44N05S vaatii: 554,2940 (m+1).
35

Claims (3)

  1. 28 77242 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-syklopentaaniestereiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 OR2 i I 1 Π (CH-) XWCOR , io H0 Y jossa R^ on 3 3 a) -AR , jossa A on -O- ja R on fenyyli, joka on 4 4 substituoitu ryhmällä -NHCOR , jossa R on vetyatomi, C, .-alkyyli tai fenyyli; 7 7 15 b) -OCH2COR , jossa R on fenyyli (joka on mahdol lisesti substituoitu halogeeniatomilla, C^_^-alkyylillä tai C^_^-alkoksilla) tai -NH2; c) -A(CH2)mBR^, jossa A on -O-, B on -O- tai -S-, m on 1-3 ja R^ on vetyatomi tai C, ,-alkyyli, edellyttä- 5 1-4 20 en, että kun m on 1, niin R ei ole vetyatomi; d) -0CH20C0R^, jossa R^ on C^_^-alkyyli, metok- si tai fenyyli; tai 12 12 e) -OR , jossa R on C^g-alkenyyli; n on 1 tai 2; 25. on haarautumaton tai haarautunut C^_^-alkyleeni; X on cis- tai trans-CH=CH-; Y on pyrrolidinyyli-, piperidinyyli-, heksametyleeni-imi-no-, morfolinyyli- tai homomorfolinyyliryhmä, joka on liittynyt syklopentaanirenkaaseen typpiatomin kautta; ja 2 30. on haarautumaton tai haarautunut C^_^-alkyyli, joka on substituoitu fenyylillä (joka on substituoitu fenyylillä (joka on mahdollisesti substituoitu C^_4~alkyylillä, C^_4-alkoksilla tai fenyylillä)), ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja solvaattien valmistamiseksi, 35 tunnettu siitä, että esteröidään yhdiste, jolla on kaava 77242 29 9r2 (CH2)nCWCOOH 5 HO Y 2 jossa R , W, X ja Y ovat edellä määritellyt, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 30 77242 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara aminocyklopentanestrar med formeln I
  2. 5 OR2 f 1 1 - (CH-) XWCOR1 '
  3. 10 HO Y där R·*· är 3 3 a) -AR , där A är -O- och R är fenyl sora substituerats 4 4 med gruppen -NHCOR , där R är en väteatom, C^_^-alkyl 15 eller fenyl; 7 7 b) -OCH2COR , där R är fenyl (eventuellt substituerad med en halogenatom, C1_4~alkyl eller C1_4~alkoxi) eller "NH2; c) -A(CH2)mBR^, där A är -O-, B är -O- eller -S-, m är 20 1-3 och R^ är en väteatom eller C^_4~alkyl, förutsatt, att dä m är 1, är R^ inte en väteatom; d) -0CH20C0R^, där R^ är C^^-alkyl, metoxi eller fenyl; eller : 12 12 e) -OR , där R är C^g-alkenyl; 25 n är 1 eller 2; W är en oförgrenad eller förgrenad C^_7~alkylen; X är cis- eller trans-CH=CH-; Y är en pyrrolidinyl-, piperidinyl-, hexametylenimino-, morfolinyl- eller homomorfolinylgrupp bunden tili cyklo- 30 pentanringen via kväveatom; och 2 R är en oförgrenad eller förgrenad C^_,--alkyl, som substituerats med fenyl (substituerad med fenyl (eventuellt substituerad med C1_4~alkyl, C^_4~alkoxi eller fenyl)); och fysiologiskt godtagbara salter och solvater därav, 35 kännetecknat därav, att man förestrar en för-ening med formeln
FI823690A 1981-10-29 1982-10-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar. FI77242C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8132675 1981-10-29
GB8132675 1981-10-29
GB8212489 1982-04-29
GB8212489 1982-04-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI823690A0 FI823690A0 (fi) 1982-10-28
FI823690L FI823690L (fi) 1983-04-30
FI77242B true FI77242B (fi) 1988-10-31
FI77242C FI77242C (fi) 1989-02-10

Family

ID=26281113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI823690A FI77242C (fi) 1981-10-29 1982-10-28 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4482549A (fi)
KR (1) KR870001026B1 (fi)
FI (1) FI77242C (fi)
GR (1) GR77728B (fi)
IL (1) IL67041A (fi)
PH (1) PH18473A (fi)
PT (1) PT75762A (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8307099D0 (en) * 1983-03-15 1983-04-20 Glaxo Group Ltd Carbocyclic compounds
GR80294B (en) * 1983-09-06 1985-01-07 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanes and their preparation and pharmaceutical formulation
GB8601985D0 (en) * 1986-01-28 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8625326D0 (en) * 1986-10-22 1986-11-26 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5371096A (en) * 1993-08-27 1994-12-06 Ciba-Geigy Corporation (3-pyridyl)tetrafuran-2-yl substituted carboxylic acids
KR100373439B1 (ko) * 1998-08-27 2003-05-17 서완용 원거리전화단선체크장치

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4189606A (en) * 1976-02-23 1980-02-19 Gruppo Lepetit S.P.A. 13-Azaprostaglandins
GB1553293A (en) * 1976-02-23 1979-09-26 Lepetit Spa Azaprostaglandins
CH648286A5 (de) * 1978-07-11 1985-03-15 Glaxo Group Ltd Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
US4239778A (en) * 1978-09-12 1980-12-16 The University Of Illinois Foundation Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation
JPS5718671A (en) * 1980-04-30 1982-01-30 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition
US4371530A (en) * 1980-07-04 1983-02-01 Glaxo Group Limited Aminocyclopentanone amides and pharmaceutical formulation
EP0044711B1 (en) * 1980-07-22 1984-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 9,11-methano-13-aza-11a-carbathrombanoic acid analogues and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI823690A0 (fi) 1982-10-28
IL67041A (en) 1988-03-31
KR840001970A (ko) 1984-06-07
PH18473A (en) 1985-07-18
US4482549A (en) 1984-11-13
PT75762A (en) 1982-11-01
FI823690L (fi) 1983-04-30
FI77242C (fi) 1989-02-10
IL67041A0 (en) 1983-02-23
KR870001026B1 (ko) 1987-05-25
GR77728B (fi) 1984-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78293B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanalkenkarboxylsyror och deras estrar.
JPH0231061B2 (fi)
FI77242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanestrar.
EP0581187B1 (en) Oxime derivatives
JPH0352456B2 (fi)
US4530925A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
EP0032432B1 (en) Prostanoid compounds and their preparation and pharmaceutical formulations
FI78478B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentanolsyraderivat och fysiologiskt godtagbara salter och solvat daerav.
EP0074861B1 (en) Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation
FI76328C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminocyklopentansyraderivat.
US4613597A (en) Aminocyclopentanes and their preparation and pharmaceutical formulation
US4410521A (en) Aminocyclopentane esters and pharmaceutical formulations
US4438112A (en) Prostanoid compounds and pharmaceutical formulations
EP1477483A1 (en) Vitamin d3 derivatives and remedies using the same
GB2165535A (en) Carbocyclic compounds
GB2165235A (en) Carbocyclic compounds
EP0297855A1 (en) Aminocyclopentyl ethers and their preparation and pharmaceutical formulation
GB2167404A (en) Prostanoid aminocyclopentane alkenoic acids and esters, their preparation and pharmaceutical formulation
CS208109B2 (en) Method of preparation of the new n-/tetrazol-5-yl/-prostaglandicarboxamids
IE48175B1 (en) N-(tetrazol-5-yl)prostaglandin carboxamides

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED