KR910005705B1 - 아미노사이클로펜탄산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

아미노사이클로펜탄산의 제조방법
본 발명은 아미노사이클로펜탄산, 특히 일반식(1)의 β-하이드록시 화합물 및 이의 생리학적으로허용되는 염 및 용매화물(예, 수화물)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, W는 직쇄 또는 측쇄의 C1-7알킬렌이며 ; X는 시스 또는 트랜스 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이고 ; Y는 5 내지 8원이며 (a) 임의로는 환중에 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR3(여기서 R3는 수소원자, C1-7알킬 또는 C1-4알킬부분을 갖는 아르알킬이다)를 함유하고 /하거나 (b) 하나 이상의 C1-4알킬 그룹으로 임의 치환된, 포화 헤테로사이클릭 아미노 그룹(질소원자에 의해 사이크로펜탄환에 연결된다)이며 : R2는(i) (a) 페닐[C1-6알킬, C5-7사이클로알킬, C1-3알킬 부위를 갖는 페닐알킬, 티에닐,페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 페닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], (b) 티에닐[C1-6알킬, C1-6알콕시, C5-7,사이클로알킬 또는 페닐(C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], 또는 (c) 나프틸(C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의 치환됨)로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, 또는 (ii) 신나밀이다.
본 명세서의 구조식은, 정확한 구조는 단지 한가지 에난티오며에 대해서 표시되었지만, 관련 화합물 각각의 에난티오머 뿐 아니라 라세미체를 비롯한 에난티오머 혼합물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 영구 특허 명세서 제2097397A호에 기술되어 있다. 이들은 내과산화물(endoperoxide) 및 트롬복산 길항제 활성을 보이며 따라서 천식 및 심장혈관계 질환의 치료에 중요하다.
본 발명 방법은 특히 후기하는 바와 같은 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조에 효과적이다.
아미노 그룹 Y는 일반식(1) 화합물이 무기 또는 일기산과 염 (예, 하디르로클로라이드 및 말리에이트)을 생성할 수 있게 한다. 염은 염기에 의해 생성될 수도 있으며, 그런 염의 예로는 알칼리 금속(예, 나트륨 또는 칼륨)염, 알칼리 토금속(예, 칼슘 또는 마그네슘)염, 암모늄염, 치환된 암모늄(예, 트로메타민 또는 디메틸아미노에탄올)염, 피페라진염 N, N-디케틸페페라진염, 몰풀린염, 피페리딘염 및 3급 아미노(예, 트리메틸아민)염이 있다.
헤테로사이크릭 아미노 그룹 Y는 예를들어 피롤리디노, 피페리디노, 몰풀리노, 피페라지노, 티아몰폴리노, 1,1-디옥소티아몰풀리노, 호모몰포리노 및 헥사메틸렌아미노 등의 5,6 또는 7-원환을 가질수 있다. 환의 두 번째 질소원자상에 존재할 수 있는 탄소원자는 예를들어 메틸, 에틸 또는 부틸로 치환될 수 있다. Y는 바람직하게는 몰폴리노 또는 피페리디노 그룹이다.
R2가 치환된 알킬 그룹일 때, 알킬렌 부분은 예를들어 1내지 3개의 탄소원자를 함유할 수 있으며(예, 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌), 메틸렌 그룹이 바람직하다.
(i) (a)형태의 R2그룹에서, 페닐 그룹은 예를들어 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사누클로헥실 또는 페닐(메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 틀로로 또는 브로모로 임의 치환됨) 그룹으로 치환될 수 있다.
(ii) (b)형태의 R2그룹에서 티에닐 그룹은 예를들어 메틸, 에틸 메톡시, 에톡시, 사이클로헥실 또는 페닐(메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 클로로 또는 브로모로 임의 치환됨) 그룹으로 치환될 수 있다.
R2는 바람직하게는 페닐 그룹이 티에닐 또는 페닐(이 자체는 C1-4아킬 또는 C1-4알콕시로 임의 치환될 수 있다.)로 치환된 벤질 그룹 또는 산나밀이다.
특히 바람직한 R2그룹은 페닐 부분이(바람직하게는 파라위치에서) 페닐, 톨릴, 또는 메톡시페닐 그룹으로 치환된 벤질 그룹이다.
X는 바람직하게는 시스-CH=CH-이다. W는 예를 들어 직쇄 또는 측쇄중 1 내지 5개의 탄소원자를 함유할 수 있으며, -CH2CH2-가 바람직하다.
일반적으로, -(CH2)2XWCOOH 그룹을 수반하는 탄소원자가 R-배위인 일반식(1) 화합물(및 이 이성체를 함유하는 혼합물), 즉 1R-이성체가 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 W가 -CH2CH2-이며, X는 시스 -CH=CH-이고, Y는 몰폴리노 또는 피페리디노이며, R2는 페닐 그룹이 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐로 치환된 벤질인 일반식(1)의 화합물 및 이의 생리학적으로 무독한 염 및 용매화물이다.
이런 형태의 중요한 화합물은 [1α(Z),2β,3β,5α]-(±)-7-[[(1,1-비페닐)-4-일]메톡시-3-하이드록시-2-(4-몰폴리닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 및 이의 1R-이성체 ; [1α(Z),2β,3β,5α]-(±)-7-[[(1,1-비페닐)-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 및 이의 1R-이성체 ; 및 이의 생리학적으로 무독한 염 용매화물(예, 수화물)이다. 이들 화합물의 1R-이성체는 특히 중요하며, 그중에서도 상기 언급한 피페리디닐 화합물의 하이드로클로라이드 염의 1R-이성체가 중요하다.
일반식(1) 화합물의 합성은 복잡한 다-단계 연쇄 반응 과정으로 이루어지며 영국 특허 명세서 제 2097397A호에는 몇가지의 가능한 대체방법이 기술되어 있다. 이러한 방법은 통상적으로 α-하이드록시 사이클로펜탄 중가테의 β-하이드록시 사이클로펜타논을 생성하고 이어서 이를 환원시켜 β-하누드록시 화합물을 생성한다. 그러나 최종 단계가 목적생성물에 상응하는 α-하이드록시 사이클로펜탄의 α-하이드록시 그룹의 에피머화인 연쇄과정을 사용 할 수동 있다.
이용할 수 있는 합성 경로의 수 및 복잡성의 관점에서, 일반식(1)의 특정 화합물 생산은 몇가지 인자를 고려해야 한다. 이는 목적생성물의 수율, 물리적 형태 및 순도의 관점에서 합성을 최적화하는데 바람직하뿐 아니라 상업적으로 응용할 수 있어 공지방법의 대체방법으로 이용할 수 있는 새로운 기술을 개발하는데도 바람직하다.
본 출원인은 일반식(1) 화합물을 일반식(2)의 상응하는 에스테르, 아미드, 니트릴 또는 오르토-에스테르글 가수분해하여 매우 만족스럽게 제조할 수 있음을 발견하였다. 이 방법은 이제까지 제시된 바 없으며, 최종 생성물의 품질 및/또는 수율이 개선될 수 있는 점에서 유리하다.
본 발명에 이르러 일반식(1) 화합물을 바람직하게는일반식(3)의 상응하는 사이클로펜타논 에스테르, 아미드, 니트릴 또는 오르토-에스테르를 환원시키고 이어서 또는 환원과 동시에 가수분해하여 제조하게 되었다. 이 방법의 실제적 이점은 중간체 및 반응조건을 적절히 선택하므로써 별도의 가수분해 단계의 필요성을 배제시키고 생성물을 목적형태로 직접 수득할 수 있다는 점이다.
본 발명에 이르러 또한 일반식(3)의 중간체를 바람직하게는 상응하는 α-하이드록시 사이클로펜탄 에스테르, 아미드, 니트릴 또는 오르토-에스테르를 산화시켜 제조하게 되었다. 이점에 관해 α-하이드록시 사이클로펜탄 중간체를 필요한 β-하이드록시 생성물로 전환시킴에 있어, 필요한 산화 및 환원단계를 측쇄 -COOH 그룹을 미리 에스테르, 아미드 니트릴 또는 오르토-에스테르 그룹으로 변형시킨 출발물질에 대해 수행하므로써 모든 이점을 취할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명은 일반식(2)의 화합물을 가수분해함을 특징으로 하여 일반식(1) 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R2, Y, X 및 W는 전술한 바와 같으며, Z는 (a) -CO2R1[여기서, R1은 (1) -CR4R5R5[R4및 R5는 각각 페틸(C1-4알킬, C1-4알콕시, 디-(C1-4)알킬아미노, 니트로 또는 할로겐으로 임의 치환됨)이며 R6는 수소원자 또는 R4및 R5에 대해 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 비치환된 페닐 그룹임], (2) -SiR7R8R9(R7, R8및 R9는 아릴(예, 페닐) 또는 C1-6알킬이다), (3) -CH2CCl3, (4) -CH2CH=CH2, (5) -CH(R10)BCH2R11(B는 -O- 또는 -S-이며, R10및 R11은 -H 또는 C1-4알킬(예, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH2CH3또는 -CH2SCH3)이거나 R10및 R11가 함께는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-(예, 테트라하이드로푸란-2-2-일 또는 테트라하이드로피린-2-일)를 나타냄)이다], (b) -CONR2 12(R12는 H 또는 C1-4알킬이다), (c) -CN, 또는 (d) -CH(OCH2)3CR13(R13C1-4알킬임)이다.
본 발명을 또한 다음 일반식(3)의 상응하는 사이클로펜타논을 환원시키고 그와 동시에 또는 그 후에 가수분해함을 특징으로 하는 일반식(1) 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물의 제조방법을 제공한다. 환원 및 가수분해 단계는 일반식(3) 및 일반식(2) 화합물에 관해 일반적으로 후술된 대로 수행될 수 있다.
Z는 바람직하게는 (a) (1)그룹, 예를들어 R1이 트리페닐메틸(여기서, 페닐 그룹은 메틸, 메톡시 또는 니트로로 임의 치환된다.) 또는 디페닐케린(여기서, 페닐 그룹은 할로겐, 메틸,메톡시 또는 디메틸아미노로 임의 치환된다)인 경우이다. 보다 바람직하게는 R1은 트리페닐메틸이다.
R1이 (a)(5) 형태의 그룹인 경우, 테트라하이드로피라닐이 바람직하다.
Z가 (a)형태의 그룹인 일반식(2)의 유도체의 가수분해는 일반적으로 산성 또는 염기성 조건하에, 예를드면 우기 도는 수성 우기용매중에 환류도 이하의 적절한 온도에서 환류하여 수행할 수 있다.
적절한 염기에는 NaOH 및 KOH 같은 무기염기가 포함된다. 적절한 산에는 염산 같은 무기산과 트리플루오로아세트산 또는 아세트산 같은 유기산이 포함된다. 그런 가수분해용 용매로롤 케크라하이드로푸란, 디옥산, 에테르, 수성 에테르, CH2Cl, CH3CN 및 수성 알콜이 적절하다.
R1이 (2) 그룹임 에스케르는 또힌 플르오라이드(예, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, KF 또는 HF_를 사용하여, 예를 반응용매로서 테트라하이드로푸란 또는 수성 CH2CN을 사용하여 제거할 수 있다.
R1이 CH2CCl3인 에스테르 또한 예를들어 아연 같은 금속에 의해 중정도의 상성조건하에, 예를들어 수성 인산명 완충액를 사용하여 환원시켜 제거할 수 있다. 케트라하이드로푸란, 디옥산 및 디케톡시에탄이 적절한 용매이다.
R1이 (5)형태의 그룹이고 B가 S인 경우,HgⅡ염(예, 머큐릭 트리플루오로아세테이트 또는 HgCl2)존재하에 예를들어 냉매로서 수성 CH3CN을 사용하여 가수분해 과정을 수행할 수도 있다. 이들 에스테르는 또는 AgⅡ염(예 : AgNO3)존재하에 예를들어 수성 테트라하이드로푸란, 이독산, 디메녹셰탄 또는 CH3CN을 용매로 사용하여 가수분해할 수 있다.
따라서, 본 발멸 방법은 일반식(2) 화합물(예, Z가 (a) 그룹 , 특히 (a) (1)형태 그룹, 예를들어 R1이 트리페닐메틸인 화합물)을 산 또는 염기로 퍼리함으로써 일반식는 (1) 화합물의 염을 제조하는데 특히 유용하다. 즉 예를 들어 일반식(1) 화합물의 하이드로크로라이드는 일반식(2) 화합물 용액을 염호수소 또는 염산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 상술한 바람직한 일반식(1) 화합물의 제조에 특히 적합하다.
일반식(2) 화합물은 상응하는 일반식(3)이 사이클로펜타논을 환원시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00003
일반식(3) 화합물은 바람직하게는 일바닛느(4)의 상응하는 α-하이드록시 화합물을 산화시켜 제조한다.
Figure kpo00004
적절한 산화법은 영국 특허 명세서 제 2075503A호에 기술되어 있다.
Z가 (a) 형태의 그룹인 일반식(4) 화합물은 상응하는 카복실산, 즉 Z가 -COOH를 나타내는 일반식(4)화합물에 에스테르화하여 제조할 수 있다. 통상적인 에스테르화 방법을 사용할 수 있다.
에스테르화 반응에서 출발물질로 필요한 모 카복실산(parent carboxylic acid)은 영국 특허 명세서 제 2075503A호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Z가 (b)형태의 그룹인 일반식(4) 화합물은 모 카복실산, 즉z가 -COOH인 상응하는 화합물의 아미드화에 의해 제조할 수 있다. 산을 아미드로 전환시키는데 통상적인 방법을 사용할 수 있다.
예를들어, 카복실산의 반응성 유도체를 아세톤 또는 아세토니트릴 등의 적절한 용매중에서 암모니아 또는 아민(R12)2NH으로 처리할 수 있다. 반응성 유도체는 예를들어 상술한 바 대로 제조할 수 있다.
Z가 (c)또는 (d)형태의 그룹이고X가 시스-CH=CH-인 일반식(4) 화합물은 다음 일반식(5)의 알데히드를 적합한 특히 시약[예, (R14)3P=CNWZ,여기서 R14는 C1-6알킬 또는 아릴(예, 페닐 같은 모노사이클릭 아릴)이다.]과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
적절한 반응용매에는 탄화수소(예, 벤젠 및 톨루엔), 에테르(예, 케르라하이드로푸란),디알킬설폭사이드(예, 디메틸설폭사이드), 알콜 및 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 이 반응은 -70℃ 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다. 생성물중의 그룹 X는 필요하면 추후에 변형시킬 수 있다.
일반식(5)의 중간체의 제조방법은 영국 특허 명세서 제 2075503A호에 기술되어 있다.
일반식(1)화합물의 특정한 에난티오머가 필요한 경우네는 상기 과정에서 원하는 입체화학적 배위를 갖는 출발물질을 사용해야만 한다. 그런 출발물질은 예를 들어 유럽 특허 명세서 제 74856호 기술된 바와 같이 에난티오머성 비사이클로헵케논으로부터 영국 특허 명세서 제 202880A호, 2075503A호 및 2097397A호에 전반적으로 기술돈 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다. 온도는 ℃이며, 다음 약자가 사용된다.
T.l.c : SiO2를 사용한 박층 그로마토그래피 :
PE : 석유 에테르(비점 40-60°) :
THF : 케트라하이드로푸란
DMSO : 디메틸 설폭사이드
Dibal : 디이소부틸아루미늄 하이드라이드
ER : 에테르
DMF : 디메틸포름아미드
EA : 에틸 아세테이트
별도로 언급되지 않는한 크로마토그래피는 길카겔을 사용하여 수행한다. ＂건조＂란 MgSO4로 건조시킴을 나타내며 '하이플로(Hyflo)'는 여과보조장치이다.
중간체 1의 제조는 역국 특허 명세서 제 2075503A호에 기술되어 있다.
[중간체 1]
Figure kpo00006
중간체 2-6의 제조는 영국 특허 명세서 제2097397A호에 기술되어 있다.
[중간체 2]
Figure kpo00007
[중간체 3]
Figure kpo00008
[중간체 4]
Figure kpo00009
[중간체 5]
Figure kpo00010
[중간체 6]
Figure kpo00011
중간체 7 및 8의 제조는 영국 특허 명세서 제 2108116A호에 기술되어 있다.
[중간체 7]
Figure kpo00012
[중간체 8]
Figure kpo00013
[중간체 9]
Figure kpo00014
톨루엔(39ml)중 중간체 3(13g)의 용액을 톨루엔(52ml)중 칼륨 3급-부톡사이드(5.96g)의 현탁액에 적가한다. 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드(15.93g)를 가하고 이 혼합물을 밤새 (18시간) 교반한다. 2N염산(52ml)을 가하고 혼합물을 교반하며 40°에서 30분간 가열한다. 고체 K2CO3(13g)를 가하고, 유기층을 분리하고, 물(52ml)로 세척하여 공비건조시켜 톨루엔(15ml)중 중간체 9의 용액을 수득한다. 용액의 일부(8.8ml)를 9 : 1 EA-메탄올로 용출시켜 크로마토그래피-정제하여 표제화합물(0.53g)을 포움으로서 수득한다.
Figure kpo00015
[중간체 10]
Figure kpo00016
톨루엔(198ml) 및 THF(52ml)중 칼륨 3급-부톡사이드(21.49g)의 용액에 3-(카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(41.14g)를 질소하에 가한다. 1.5시간 후 톨루엔(220ml)중 중간체 9(24.5g)의 용액을 가하고 3시간동안 교반한다. 물(125ml)을 가하고, 혼합물을 격렬히 진탕하면 층이 분리된다. 수층을 톨루엔(2×225ml)으로 세척하고(세액은 버린다), 2N 염산으로 산성화(pH 7.5로)하고 CH2Cl2(2×225ml)로 추출한다.
CH2Cl2추출물을 합해 건조시키고 증발시켜 표제화합물 염기(24.47g)를 고무상 물질로 수득한다. CH2Cl2(1.51ml)중 상기 염기(93mg)의 용액을 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 용매를 제거하고 잔류오일을 ER(5ml)로 연마한다. 생성된 고체를 여과하고, ER로 세척하여 건조시켜 융점이 132.5 내지 136°(128°에서 연화한다)인 표제화합물(92mg)을 수득한다.
Figure kpo00017
[중간체 11]
Figure kpo00018
CH2Cl2(365ml) 및 17N NaOH(325ml)중 중간체 2(30.51g), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(6.65g) 및 4-(브로모메틸)-4'-메톡시(1,1'-비페닐)(52.6g)의 혼합물을 주위온도에서 18시간 격렬히 교반한다. 이 혼합물을 물(1ℓ)로 희석하고 CH2Cl2(3×150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고 증발시키고 그 잔사를 용출제로 ER-PE(1 : 1, 이어서 7 :3)를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(40.2g)을 수득한다. 일부를 EA-PE로부터 재결정화한다; 융점 109.5-110.5°
Figure kpo00019
[중간체 12]
Figure kpo00020
CH2Cl2(235ml), 2N H2SO4(29ml) 및 물(159ml)중 중간체 11(42g)의 혼합물을 교반하고, 여기에 아세트산중 퍼아세트산의 용액(5.6M,12ml)을 서서히 가하고, 주위온도에서 24시간 교반한다. 혼합물을 5N NaOH 및 pH 6.5 인산염 완충액을 사용하여 약 pH 7로 조절한뒤, CH2Cl2(3×200m)로 추출한다. 유기추출물을 합해 과량의 나트륨 메타비설파이트 용액에[ 가해 24시간동안 교반한다. 혼합물을 EA(1×500, 2×250ml)로 추출하고, 유기추출물을 합해 건조 및 증발시키고, 그 잔사를 용출제로 1 : 1 EA-PE를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(24.4g)을 수득한다. 일부를 EA-PE로부터 재결정화한다. 융점 116.5-117.5°
Figure kpo00021
[중간체 13]
Figure kpo00022
헥산중 DIBAL(1M,114ml)을, CH2Cl2(240ml)중 중간체 12(24g)의 교반한 냉(-70°)용액에 서서히 가한다. 30분 후 메탄올(240ml)을 처음에는 서서히 가하고 혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반한다. 침전물을 여과하고 여액을 증발시켜 표제화합물을 포말상 물질(24.1g)로 생성한다.
Figure kpo00023
[중간체 14]
Figure kpo00024
THF(75ml)중 중간체 13(24.1g)의 용액을, THF(80ml)중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드(78g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(25.5g)로부터 유도된 생성물의 교반 냉(-5 내지 0°)용액에 가한다. 1.5시간 후 메탄올(100ml)을 가하고 용매를 진공에서 제거한다. pH 6.5인 인산염 완충액(600ml)중 잔사를 CH2Cl2(3×150ml)로 추출하고 추출물을 합해 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 ㅇ용출제로 4 : 1 EA-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물, 염기를 오일(24.8g)로서 수득한다. 이중 일부를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 융점 150-151°(분해).
Figure kpo00025
[중간체 15]
Figure kpo00026
2N HCl(55ml) 및 아세톤(250ml)중 중간체 14(24.3g)의 용액을 주위온도에서 1시간 교반한다. 대부분의 아세톤을 진공에서 제거하고 물중의 잔사를 CH2Cl2(3×150ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 및 증발시켜 고체(23.6g)를 수득한다. 일부를 에테르로 연마하여 표제화합물을 융점이 182 내지 185°(분해)인 분말로서 수득한다.
Figure kpo00027
[중간체 16]
Figure kpo00028
THF(300ml)중 중간체 15(23.6g)의 현탁액을, THF(100ml)중, 3-(카복시프로필)트리페닐포스포늄 브로마이드(69.5g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(36.3g)로부터 유도된 일리드에 가한다. 2시간 후 물(200ml)을 가하고 THF를 진공에서 제거한다. 잔사를 물(250ml)로 희석하고 ER(3×200ml; 버린다)로 추출한다. 수층을 5N HCl로 중화시키고 CH2Cl2(3×200ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 및 증발시키고 그 잔사를 농 황산(5ml)을 함유한 메탄올(250ml)중에 19시간 방치한다. 메탄올을 진공에서 거의 제거하고 잔사를 2N NaOH 및 pH 6.5인 인산염 완충액(150ml)으로 중화한다. 혼합물을 EA(3×150ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용출제로 9 : 1 ER-메탄올에 이어 4 : 1ER-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물, 염기를 오일(15.9g)로서 수득한다. 일부를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 융점 122-125°(분해)
Figure kpo00029
[중간체 17]
Figure kpo00030
중간체 16(6.59g), 5N NaOH(7.6ml) 및 메탄올 (65ml)의 혼합물을 주위온도에서 24시간동안 격렬히 교반한다. 메탄올을 진공에서 거의다 제거하고 pH 6.5인 인산염 완충액(170ml)중 잔사를 CH2Cl2(3×150ml)로 추출한다. 합한 추출말을 건조 증발시켜 포말상물질(6.4g)을 수득한다. ER-CH2Cl2중 염기 일부를 과량의 에테르성 염화수소로 처리하여 표제화합물을 수득한다. 융점 137-138.5°
Figure kpo00031
[중간체 18]
Figure kpo00032
CH2Cl2(24ml)중 중간체 10, 염기(5.88g) 및 트리틸클로라이드(4.4g)의 냉(5°)용액에 트리에틸아민(2.49ml)을 가한다. 혼합물을 30분 교반한뒤 물(60ml) 및 추가의 CH2Cl2(30ml)를 가한다. 유기층을 분리한 다음 진공에서 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2(600ml)와 공비 증류하여 오일(10.13g)을 수득하고 이를 알루미나(500g)상에서 용출제로 EA를 사용해 크로마토그래프하여 표제화합물을 오일(5.14g)로서 수득한다.
Figure kpo00033
[중간체 19]
Figure kpo00034
CH2Cl2(65ml)중 중간체 18(6.47g)의 교반용액에 2°에서 트리에틸아민(9.17ml), 이어서 DMSO(65ml)중 피리딘/SO3복합체(5.75g)의 용액을 가한다. 생성된 용액을 3-5°에서 2시간 교반한뒤 방수(65ml)를 적가하여 반응을 중지시킨다. 반응 혼합물을 ER(2×65ml)로 추출하고 추출물을 물(65ml), 1M 시트르산(4×10ml) 및 물(10ml)로 세척한다. 건조(Na2SO4)용매의 증발로 표제화합물을 포말(5.9g)로서 수득한다.
Figure kpo00035
다음 화합물을 비슷한 방법으로 제조한다 :
Figure kpo00036
중간체 22로부터 용출제로 3 : 2 ER-PE를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
중간체 20d로부터 용출제로 1 : 1 ER-PE를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
중간체 17로부터 용출제로 1 : 1 ER-PE(비점 60 내지 80°)을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
중간체 23e로부터 용출제로 9 : 1 EA-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
[중간체 20]
Figure kpo00048
트리에틸아민(0.45ml)을 함유하는 CH2Cl2(5ml)중 중간체 4(0.376g)의 교반, 빙냉 용액에 트리틸 클로라이드(0.56g)를 가한다. 1.25시간 후 혼합물을 pH 6.5인 인산염 완충액(50ml)으로 희석하고 생성물을 EA(2×50ml)로 추출한다. EA 추출물을 건조시키고 진공 증발시켜 잔사를 용출제로 100 : 1 ER-트리에틸아민을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물(0.28g)을 고무상 물질로 수득한다.
Figure kpo00049
다음 화합물을 비슷한 방법으로 제조한다 :
Figure kpo00050
THF중 중간체 4 및 3,3-디하이드로[2H]피란으로부터 알루미나상에서 ER, EA 및 19 : 1 EA-메탄올을 차례로 용출제로 사용해 크로마토그래프하여 정제한다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
Figure kpo00053
THF중 중간체 4 및 1-클로로에틸에틸에테르로부터 알루미나상에서 1 : 1 ER-PE를 용출제로 사용해 크로마토그래프하여 정제한다.
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
DMF중 중간체 10, 염기 클로로메틸메틸에테르 및 디이소프로필에틸아민으로부터 용출제로 99 : 1 EA-Et3N을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00057
Figure kpo00058
중간체 5 및 3급-부틸디메틸실릴클로라이드로부터.
Figure kpo00059
[중간체 21]
Figure kpo00060
CH2Cl2(7ml) 중 중간체 10, 캄포 설포네이트(1.6g)의 현탁액을 교반하고, 냉각(0°)하여 Et3N(0.8ml)에 30분 후 추가의 Et3N(4ml)에 이어 DMSO(7ml)중 피리딘-삼산화항 복합체 (2g)의 용액을 가하고 4시간동안 계속 교반한다. 혼합물을 pH 6인 인산염 완충액(100ml)으로 희석하고 ER(2×100ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조 및 증발시키고 잔사를 용출제로 1 : ER-PE를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 오일(0.8g)로 수득한다.
Figure kpo00061
비슷한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00062
중간체 10, 캄포 설포네이트로부터 3급-부틸디페닐실릴클로라이드를 사용하여,
Figure kpo00063
[중간체 22]
Figure kpo00064
CH2Cl2(30ml)중 중간체 10, 염기(1g)의 용액에 디페닐디아조메탄(1.1g)을 가한다. 18시간 후 주위온도에서 용매를 증발시키고 잔사를 알루미나상에서 용출제로 19 : 1 ER-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 오일(1.22g)로서 수득한다.
Figure kpo00065
Figure kpo00066
[중간체 23]
Figure kpo00067
아세톤(75ml)중 중간체 4, 하이드로클로라이드(1g) 및 Et3N(1.08ml)의 교반한 냉(0°) 혼합물에 이소부틸클로로 포르메이트(0.51ml)를 가한다. 30분 후 디메틸아민(4ml)을 가해 2시간 정치시킨다. 혼합물을 pH 6.5인 인산염 완충액(75ml)으로 희석하고 아세톤을 진공에서 거의 다 제거한다. 잔사를 EA로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 용출제로 80 : 20 : 1 EA-메탄올-암모니아를 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 오일(0.815g)로서 수득한다.
Figure kpo00068
비슷한 방법으로 다음 화합물을 제조한다 :
Figure kpo00069
2,2,2-트리클로로에탄올을 사용해 중간체 4, 하이드로클로라이드로부터 용출제로 95 : 5 : 1 EA-메탄올-Et3N을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제.
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
융점 111°, 중간체 1, 메탄설포네이트 및 암모니아로부터 먼저 용출제로 7 : 3 ER-메탄올을 사용해 크로마토그래프한뒤 EA-PE(비점 60-80°)로 재결정화하여 정제.
Figure kpo00073
[중간체 24]
Figure kpo00074
THF(10ml)중 중간체 6(1g)의 용액을, THF(25ml)중 3-시아노프로필트리페닐포스포늄 브로마이드(2.5g) 및 칼륨 3급-부톡사이드(0.69g)로부터 유도된 일리드에 가한다. 1시간 후 물(100ml)을 가하고 이를 EA(3×50ml)로 추출한다. 추출물을 합해 건조시켜 증발시키고 잔사를 용출제로 ER을 사용한 알루미나상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 오일(0.78g)로서 수득한다.
Figure kpo00075
Figure kpo00076
[중간체 25]
Figure kpo00077
Dibal의 헥산용액(1M,4.2ml)을 5분에 걸쳐, 무수 톨루엔(20ml)중 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(1.85g)의 교반한 냉(0°)용액에 질소하에 가한다. 1시간 후 용액을 -70°로 냉각하고 톨루엔(5ml)중 중간체 19e(0.2g)의 용액을 가하고, 이 혼합물을 -70°에서 1시간 교반한뒤 -20°에서 18시간 유지시킨다. 2N 염산(20ml)을 가하고 혼합물을 1시간에 걸쳐 주위온도로 가온한다. 2N Na2CO3용액(20ml)을 가하고 혼합물을 EA(3×40ml)로 추출한다. 합한 추출물을 건조시켜 증발시키고 잔사를 용출제로 7 : 3 ER-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제화합물을 고체(0.15g)로 수득한다. 융점 93-94.5°
Figure kpo00078
[실시예 1]
Figure kpo00079
방법 a)
Dibal(헥산중 1M, 5.5ml)을 0 내지 2°에서 CH2Cl2(13ml)중2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(2.9g)의 교반용액에 적가한다. 이 용액을 -5 내지 0°에서 1시간 교반한 뒤 -20°로 냉각한다. CH2Cl2(13ml)중 중가체 19a(1.3g)이 용액을 -18 내지 -20°에서 가한다. 혼합물을 이 온도에서 2.5시간 교반한 뒤, 1N 염산 (20ml)을 적가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 층이 분리되고, 수층을 CH2Cl2(10ml)로 추출한다. 유기추출물을 합해, 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켜 황색고무상 물질을 수득한다. 생성물을 ER로 연마하여 온황색 분말(0.68g)을 수특한다. EA-메탄올로부터 재결정하여 융점이 128 내지 130°인 표제화합물을 수득한다.
Figure kpo00080
방법 b)
아세톤(7ml) 및 2N 염산(4ml)중 중간체 20a(0.27g)의 용액을 20°에서 2시간동안 교반한다. 진공에서 아세톤을 거의다 제거하고 잔사를 ER(2×15ml; 버린다)로 추출한다. 수층을 CH2Cl2(2×15ml)로 추출해, 건조시키고, 증발시켜 잔사를 ER로 연마하여 고체를 수득한다. EA-메탄올로부터 재결정하여 표제화합물(104mg)을 수득한다. 융점 125-126°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 c)
THF(4ml) 및 2N 염산(4ml)중 중간체 20b(0.142g)의 용액을 20°에서 3시간 유지시킨다. THF를 진공에서 거의 다 제거하고 잔사를 물(2ml)로 희석해 ER(4ml)로 추출한다(버린다). 수층을 CH2Cl2(3×6ml)로 추출하고 합해 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 ER로 연마하고 생성된 고체를 EA-메탄올로부터 재결정하여 표제화합물(0.048g)을 수득한다. 융점 125-127°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 d)
THF(3ml) 및 2N 염산(4ml)중 중간체 20c(0.196g)의 용액을 20°에서 30분간 유지시킨다. THF를 진공에서 거의 다 제거하고 잔사를 물(6ml)로 희석해 1 : 1 PE-ER(7ml)로 추출한다(추출물을 버린다). 수층을 CH2Cl2(4×7ml)로 추출하고 추출물을 합해 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 ER로 연마하여 융점이 128.5 내지 129°인 표제화합물(0.163g)을 수득한다.
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 e)
방법 a)에 기술된 방법에 따라 톨루엔을 용매로 사용하여 중간체 21a를 표제화합물로 전환시킨다. 융점 124-128°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 f)
Dibal(헥산중 1M,10ml)을 0°에서 톨루엔(15ml)중 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(4.4g)의 교반용액에 적가한다. 용액을 0°에서 1시간 교반한뒤 -60°로 냉각한다. 톨루엔(5ml)중 중간체 21b(0.7g)의 용액을 가하고 30분간 -60°에서, -10°에서 2시간동안 교반을 계속한다. 2N 염산(2ml)을 가한뒤(5분 후) pH 6인 인산염 완충액(80ml)을 가한다. 혼합물을 CH2Cl2(3×50ml)로 추출하고 추출물을 합해 건조시켜 증발시킨다. 페놀성 불순물을 용출제로 9 : 1 EA-메탄올을 사용한 크로마토그래피에 의해 제거하고 잔사를 아세톤(3ml) 및 5N 염산(2ml)중에 주위온도에서 24시간 유지시킨다. 아세톤을 진공에서 제거하고 잔사를 CH2Cl2(3×10ml)로 세척하고 추출물을 합해 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 ER로 연마하여 표제화합물(0.074g)을 수득한다. 융점 123-126°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 g)
중간체 19b를 방법 f)에 기술된 공정에 따라 표제화합물로 전환시킨다. 융점 124.5-127.5°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 h)
중간체 19c를 방법 a)에 기술된 공정에 따라 톨루엔을 용매로 사용하여 표제화합물로 전환시킨다. 융점 122-124°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 i)
Figure kpo00081
(3ml)중 중간체 8(0.1ml)의 교반한 용액에 물(0.75ml)중 머큐릭 트리플루오로아세테이트(0.28g)을 가한다. 3시간 후, 침전이 더 이상 생성되지 않을 때까지 황화수소를 통해준다. 고체를 여과('하이플로')하여 제거하고 영액을 진공 증발시킨다. 0.5N 염산(30ml)을 잔사에 가하고 이를
Figure kpo00082
로 추출한다. 합한 추출물을 건조시켜 증발시키고 잔사를 ER로 연마하여 고체를 수득하고 이를 EA-메탄올로부터 재결정하여 융점이 123 내지 126°인 표제화합물(0.037g)을 수득한다.
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 j)
2N NaOH(1ml) 및 에탄올(2ml)중 중간체 7(75mg)의 용액을 20°에서 4시간 교반한다. 혼합물을 5N 염산을 사용해 pH 1로 조절하고
Figure kpo00083
로 추출한다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조시켜 증발시키고 잔사를 ER로 연마하여 고체(51mg)를 생성한다. 일부를 EA-에탄올로부터 재결정하여 융점이 124 내지 126°인 표제화합물을 수득한다.
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 k)
방법 j)에 기술된 공정에 따라 환류하여 중간체 23a를 표제화합물로 전환시킨다. 융점 124-127°
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 l)
5N
Figure kpo00084
및 에탄올(10ml)중 중간체 24(0.1g)의 용액을 환류하에 3.5시간 가열한다. 2N 염산을 사용해 용액을 pH 6으로 조절하고, pH 6인 인산염 완충액(50ml)으로 희석하고
Figure kpo00085
중에서 과량의 에테르성 염화수소로 처리한다. 용매를 제거하고 잔사를 ER로 연마하여 융점이 116 내지 119°인 표제화합물(0.08g)을 수득한다.
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
방법 m)
중간체 23b(0.275g), 아연 분말(2g),
Figure kpo00086
용액(4ml) 및 THF(20ml)의 혼합물을 주위온도에서 24시간동안 격렬히 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액을 2N 염산에 의해 pH 1로 조절한다. THF를 진공에서 거의 다 제거하고 잔사를
Figure kpo00087
로 추출한다. 합한 추출물을 건조시켜 증발시켜 표제화합물을 오일로서 수득한다.
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.
[실시예 2]
Figure kpo00088
Dibal(헥산중 1M,11ml)을 -5°에서 톨루엔(15ml)중 2,6-디-3급-1ㅜ틸-4-메틸페놀(4.8g)의 교반된 용액에 가하고 -65°로 냉각한다. 톨루엔(4ml)중 중간체 19d(0.83g)의 용액을 가하고 -65°에서 1시간, -10°에서 1시간 교반한다. 혼합물을 2N 염산(5×15ml)으로 추출하고 산성 추출물을 침전된 오일과 함께 5N
Figure kpo00089
및 pH 6.5인 인산염 완충액(30ml)으로 중화시킨다. 여과한 수용액을 디클로로메탄(4×25ml)으로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 증발시킨다.
Figure kpo00090
중 잔사를 과량의 에테르성 염화수소로 처리하고 생성된 고체를
Figure kpo00091
로 재결정화하여 표제화합물(0.191g)을 수득한다. 융점 124.5-125.5°
Figure kpo00092
[실시예 3]
Figure kpo00093
방법 a)
에탄올(15ml) 및
Figure kpo00094
중 중간체 25(0.125g)의 용액을 환류하에 5ㅛ시간 가열한다. 냉각된 용액을 pH 6.5인 인산염 완충액(75ml)로 희석하고
Figure kpo00095
로 추출한다. 추출물을 합해 2N 염산과 격렬히 진탕시킨뒤 건조시켜 증발시킨다. 잔사를 ER로 연마하여 표제화합물(0.1g)을 수득한다. 융점 66-67°
Figure kpo00096
방법 b)
아세톤(45ml) 및 2N 염산(5ml)중 중간체 20e(0.665g)의 용액을 주위온도에서 18시간 유지시킨다. 아세톤을 전공에서 제거하고 물(75ml)중의 잔사를 ER(2×50ml, 버린다)로 추출한다. 수층을
Figure kpo00097
로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 증발시키고 오일을 수득한다. ER로 연마하여 표제화합물을 고체(0.4g)로 수득한다. 융점 66-67°
Figure kpo00098
T.l.c. 방법 a)의 생성물과 동일한 혼합반점.

Claims (20)

  1. 일반식(2)이 화합물을 가수분해함을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00099
    Figure kpo00100
    상기식에서,W는 직쇄 또는 측쇄의 C1-7알킬렌이며 : X는 시스 또는 트랜스 -CH=CH- 또는 -CH2CH2-이고 : Y 는 5내지 8원 환이며 (a) 임의로는 환중에 -O-, -S-, -SO2-, 또는 -NR3(여기서 R3는 수소원자, C1-7알킬 또는 C14알킬부분을 갖는 아르알킬이다.)를 함유하고/거나, (b)하나 이상의 C1-4알킬 그룹으로 임의 치환된, 포화 헤케로사이클릭 아미노 그룹(질소원자에 의해사이클로펜탄환에 연결된다.)이며 ; R2는 (i)(a) 페닐[C1-6알킬, C5-7사이클로알킬, C1-3알킬 부위를 갖는 페닐알킬, 티에닐, 페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 페닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], (b) 티에닐[C1-6알킬, C1-6알콕시, C5-7사이클로알킬 또는 페닐(C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환됨)로 임의 치완됨],또는 (c) 나프틸(C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의 치완됨)로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, 또는또는 (ii)시나밀이고 : Z는 (a)-CO2R1[여기서, R1은(1)- CR4R5R6[R4및 R5는 각각 페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시, 디-(C1-4)아리킬아미노, 니트로 또는 할로겐으로 임의 치환됨)이며, R6는 수소원자 또는 R4및 R5에 관해 상기 정의된 치환되거나 비치환된 페닐 그룹임], (2) -SiR7R8R9(R7,R8및 R9는 아릴 또는 C1-6알킬임), (3) -CH2CCL3, (4) -CH2CH=CH2, (5) -CH(R10)BCH2R11(B는 -O- 또는 -S-이며, R10및 R1은 -H 또는 C1-4알킬이거나 R10및 R11이 함께는 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다], (b) -CONR12 2(R12는 H 또는 C1 4알킬임), (c) -CN, 또는 (d) -C(OCH2)3CR13(R13은 C1-4알킬임)이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가(a)(1)형태의 그룹인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1이 트닐메틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 테트라하이드로피란-2-일인 방법
  5. 제2항 또는 3항에 있어서, 가수분해를 NaOH, KOH,염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산으로 수행하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 생성된 일반식(1)화합물을 염 형태롤 분리하는 방법.
  7. 제2항 또는 3항에 있어서, 가수분해를 염산으로 수행하고, 일반식(1) 화합물을 그의 염산염 형태로 분리하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, W가 -CH2CH2-이고, X가 시스-CH=CH-이며,Y는 몰폴리노 또는 피페리디노이고, R2는 페닐그룹이 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐로 치환된 벤질인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 생성된 화합물이 [1R-[1α(Z),2β,3β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-비페닐]-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피레리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 하이드로클로라이드인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물의 트리페닐메틸 에스케르를 염화수소 또는 염산으로 퍼리함을 특징으로 하는 방법.
  11. 일반식(3)의 화합물을 환원시키고 그와 동시에 또는 그 후에 가수분해함을 특징으로 하여, 일반식(1)의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법
    Figure kpo00101
    Figure kpo00102
    상기식에서,W는 직쇄 또는 측쇄의 C1-7알킬렌이며 : X는 시스 또는 트랜스 -CH-CH-또는 CH2CH2-이고 : Y는 5 내지 8원 환이며 (a) 임의로는 환중에 -O-, -S-, -SO2-또는 -NR3(여기서 R3는 수소원자, C1-7아킬 또는 C1-4알킬부분을 갖는 아르알킬이다)를 함유하고/거나, (b) 하나 이상의 C1-4알킬 그룹으로 임의 치환된, 포화 헤케로사이클리 아미노 그룹 (질소원자에 의해 사이클로첸탄혼에 연결된다)이며 : R2는 (i) (a) 페닐[C1-6알킬, C5-7사이클로알킬, C1-3알킬 부위를 갖는 페닐알킬, 티에닐,페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 페닐로 임의 치환됨)로 임의 치환됨], (b) 티에닐[C1-6알킬, C1-6알콕콕시, C5-7사이클로알킬 또는 페닐(C1-3알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환됨)로 임의 치완됨],또는 (c) 나프틸(C1-4알킬 또는 C1-4알콕시로 임의 치완됨)로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 C1-5알킬, 또는(ii)시나밀이고 : Z는 (a)-CO2R1[여기서, R1은(1)- CR4R5R6[R4및 R5는 각각 페닐(C1-4알킬, C1-4알콕시, 디-(C1-4)아리킬아미노, 니트로 또는 할로겐으로 임의 치환됨)이며, R6는 수소원자 또는 R4및 R5에 관해 상기 정의된 치환되거나 비치환된 페닐 그룹임], (2)
    Figure kpo00103
    (R7,R8및 R9는 아릴 또는 C1-6알킬임),
    Figure kpo00104
    , (4)
    Figure kpo00105
    , (5)
    Figure kpo00106
    (B는 -O- 또는 -S-이며, R10및 R1은 -H 또는 C1-4알킬이거나 R10및 R11이 함께는 -(CH2)2- 또는-(CH2)3-이다], (b) -
    Figure kpo00107
    (R12는 H 또는 C1 4알킬임), (c) -CN, 또는 (d)
    Figure kpo00108
    |(R13은 C1-4알킬임)이다
  12. 제11항에 있어서, Z가 (a)(1)형태의 그룹인 방법.
  13. 제12항에 있어서, R1이 트리페닐메틸인 방법.
  14. 제11항에 있어서, R1이 케트라하이드로피란-2-일인 방법.
  15. 제12항 또는 13항에 있어서, 가수분해를 NaOH, KOH, 염산,트리플루오로아세트산 또는 아세트산으로 수행하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 생성된 일반식(1) 화합물을 염 형태로 분리하는 반법
  17. 제12항 또는 13항에 있어서, 가수분해를 염산으로 수행하고, 일반식(1) 화합물을 이의 염산염 형태로 분리하는 방법.
  18. 제11항에 있어서, W가 -CH2CH2-이고 X가 시스-CH=CH-이며, Y는 몰폴리노 또는 피페리디노이고, R2는 페닐 그룹이 페닐, 톨릴 또는 메톡시페닐로 치환된 벤질인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 생성된 화합물이 [1R-[1α(Z),2β,3β,5α]-(+)-7-[5-[[(1,1'-비페닐]-4-일]메톡시]-3-하이드록시-2-(1-피레리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노산 하이드로클로라이드인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물의 트리페닐메틸에스테르를 염화수소 또는 염산으론 처리함을 특징으로 하는 방법.
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