JPH0586016A - アズレン誘導体、トロンボキサンａ２及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式： ［Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈ、Ｒ₂及びＲ₃は、いず
れか一方は水素基、他方は、水酸基、低級アルキルオキ
シ基、低級アルキルチオ基、アミノ基又は置換アミノ
基、ｎは３〜５の整数、Ａは、次式： （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、低級アルキルオキ
シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン基、若しくはニ
トロ基）又はナフチル基］で示されるアズレン誘導体。 【効果】 特異的で競合的なトロンボキサンＡ₂、プロ
スタグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗作用を
有し、ノンプロスタノイド系拮抗剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規アズレン誘導体及
びその製法並びにこの化合物の医薬用途への応用に関す
るものである。

【０００２】

【従来技術】ごく最近になり、アラキドン酸の代謝物で
あるプロスタグランジンエンドペルオキシド類並びにト
ロンボキサンＡ₂は、各種の循環系疾患や各種炎症の原
因物質であることが明らかにされつつあり、このような
重篤疾患の病原物質から生体を保護する方策としては、
現在二通りの手段が考えられている。第一の方法は、ト
ロンボキサンＡ₂の生体内合成酵素であるトロンボキサ
ンシンセターゼの阻害剤を応用することであるが、Alla
n M.Lefer (Drugs of Today 21 283-291 1985)等によれ
ば、トロンボキサン合成阻害剤を用いた場合には、治療
効果に十分な体内のトロンボキサン濃度低下を得ること
が困難な場合が多く、かつ根本的にはもう一つの原因物
質であるプロスタグランジンエンドパーオキサイド類の
生合成を全く抑制できないという欠陥がある。

【０００３】そこで、第二の方法として、トロンボキサ
ンＡ₂受容体拮抗物質の有用性が最近において論議され
ている。この拮抗物質は、プロスタノイド系とノンプロ
スタノイド系の２系列に大別されており、特に後者の系
統に属する物質は、生体での失活が前者に比べて、より
遅いことが知られている。本発明の化合物は、ノンプロ
スタノイド系に属する物質である。またトロンボキサン
Ａ₂受容体は、エンドパーオキサイドであるＰＧＨ₂の受
容体と共有しており、このＰＧＨ₂もトロンボキサンＡ₂
と同様の作用を有することが知られている。

【０００４】

【発明の目的】本発明は、生体内において、各種疾病の
原因物質として作用することが明らかになりつつあるプ
ロスタグランジンエンドペルオキシド類及びトロンボキ
サンＡ₂の特異的拮抗物質として作用し、これらのアラ
キドン酸代謝物質に起因する各種疾患の治療に有効な治
療剤を開示することを目的とするものである。

【０００５】

【発明の構成】本発明者等は、上述のような拮抗物質を
探求していた際、一連のアズレン誘導体が、特異的で且
つ競合的な、トロンボキサンＡ₂、並びにプロスタグラ
ンジンエンドペルオキシドの受容体拮抗作用を有するこ
とを見出し、新規なノンプロスタノイド系拮抗剤として
の用途を確立したものである。

【０００６】本発明に係る化合物は、一般式（１）：

【化２８】 ［但し、式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、Ｒ₂
及びＲ₃は、夫々、いずれか一方は水素基を表すと共
に、他方は、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アル
キルチオ基、アミノ基若しくは、置換アミノ基を表し、
ｎは３〜５の整数を、Ａは、

【化２９】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、低級アルキルオキ
シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン基又はニトロ基
を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下同じ。］で
示されるアズレン誘導体又は医薬として許容される該誘
導体のアルカリ付加塩である。さらに、上記一般式
（１）の化合物を製造するにあたって、中間体として得
られる一般式（１ａ）：

【化３０】 ［但し、式中、Ｒ₁、ｎは前記に同じ。Ｘはハロゲン基
を表わす。］で示されるアズレン誘導体及びその医薬上
許容されるアルカリ付加塩も、本願化合物の中に含まれ
る。）

【０００７】上記一般式（１）に含まれる化合物の主た
るものを以下に例示する。 （１）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズ
レン−１−カルボン酸 （２）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−カルボン酸 （３）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （４）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （５）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル
アミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （６）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］
−アズレン−１−カルボン酸 （７）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（β−ナフチル−スルホニルアミノ）ブチル］
−アズレン−１−カルボン酸 （８）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （９）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）−
３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−ア
ズレン−１−カルボン酸 （１０）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸

【０００８】（１１）６−（１，１−ジメチル−ヒドロ
キシメチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （１２）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （１３）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （１４）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （１５）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（β−ナフチル−スルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （１６）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （１７）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−ア
ズレン−１−スルホン酸ナトリウム （１８）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（フルオロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （１９）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２０）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム

【０００９】（２１）６−（１−メチル−２−ヒドロキ
シエチル）−３−［４−（４−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−スル
ホン酸ナトリウム （２２）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２３）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（β−ナフテル−スルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２４）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−
３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２５）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−
アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２６）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２７）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２８）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−メチルベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （２９）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナト
リウム （３０）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム

【００１０】（３１）６−（１，１−ジメチル−ヒドロ
キシメチル）−３−［４−（β−ナフチル−スルホニル
アミノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウ
ム （３２）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）
−３−［４−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム （３３）６−（１−メチル−２−メトキシエチル）−３
−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （３４）６−（１−メチル−２−メチルチオエチル）−
３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−カルボン酸 （３５）６−（１−メチル−２−アミノエチル）−３−
［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸 （３６）６−（１−メチル−２−メタンスルホニルアミ
ノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （３７）６−（１−メチル−２−アセチルアミノエチ
ル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （３８）６−（１−メチル−２−エチルカルバモイルア
ミノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 （３９）６−イソプロペニル−３−［４−（Ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−
カルボン酸 （４０）６−イソプロペニル−３−［４−（Ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−
スルホン酸ソーダ （４１）６−（１−メチル−２−メトキシエチル）−３
−［４−（Ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−スルホン酸ソーダ （４２）６−［１−メチル−２−（Ｐ−クロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル］−３−［４−（Ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−
カルボン酸 （４３）６−［１−メチル−２−（Ｐ−クロロベンゼン
スルホニルアミノ）エチル］−３−［４−（Ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−
スルホン酸ソーダ （４４）６−（１−メチル−２−アミノエチル）−３−
［４−（Ｐ−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−スルホン酸ソーダ 上記１〜４４の化合物は、以下において化合物１、化合
物２、・・・・化合物４４として引用される。

【００１１】一般式（１）で示される化合物中、Ｒ₂が
水素、Ｒ₃が水酸基である場合の化合物は、一般式
（２）：

【化３１】 ［但し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ₅又は−ＳＯ₃Ｒ₅ (Ｒ₅
は、低級アルキル基）以下同じ、ｎ、Ａは前記に同
じ。］で示される化合物を塩基存在下、酸素で酸化する
ことにより、一般式（３）：

【化３２】 （但し、Ｚ、ｎ、及びＡは前記に同じ。）で示される化
合物とし、このＺ基を必要に応じて加水分解することに
より得られる。

【００１２】一般式（２）の酸化反応は、塩基、例え
ば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸ナトリウ
ム、重曹、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７
−ウンデセン（ＤＢＵ）テトラノルマルブチルアンモニ
ウムヒドロキシド、若しくは水素化ナトリウム等の存在
下で行なう。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルホスホラアミド、或いは、テトラヒドロフラン等が
用いられる。反応は加熱下で進行する。

【００１３】さらに、別法として、水相−有機相の二相
系で空気による酸化を行なうことができる。この際、用
いられる相関移動触媒は、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム、テトラノルマルブチルアンモニウムヒドロ
キシド、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、硫酸水
素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、ヘキサデシルトリ
ブチルホスホニウムブロミドが挙げられる。水相には、
水酸化ナトリウム水溶液が適しており、有機相はトルエ
ン−テトラヒドロフラン又はベンゼン−テトラヒドロフ
ランが好ましい。

【００１４】また、一般式（１）で示される化合物中、
Ｒ₁がカルボキシル基、Ｒ₂が水酸基、Ｒ₃が水素である
化合物は、一般式（３）においてＺが−ＣＯＯＲ₅（Ｒ₅
は低級アルキル基）である化合物を脱水して先ず、一般
式（４）：

【化３１】（但し、式中、Ｒ₅、ｎ、Ａは前記に同
じ。）で示される化合物へと導く。この際、使用される
脱水剤は塩化チオニル、オキシ塩下リン等のハロゲン化
試薬、或いは硫酸銅である。

【００１５】次に、一般式（４）で示される化合物をヒ
ドロホウ素化−酸化することにより、一般式（５）：

【化３４】 （但し、式中、Ｒ₅、ｎ、Ａは前記に同じ。）で示され
る化合物とし、このＣＯＯＲ₅基を必要に応じて加水分
解することにより得られる。この際使用されるヒドロホ
ウ素化剤は、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯
体、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９−ＢＢ
Ｎ）などである。

【００１６】また、一般式（１）で示される化合物中、
Ｒ₁がスルホン酸基、Ｒ₂が水酸基、Ｒ₃が水素である化
合物は、一般式（５）で示される化合物を脱炭酸し、一
般式（６）：

【化３５】 （ｎ、Ａは前記に同じ。）で示される化合物とした後、
該化合物の水酸基を保護して、一般式（７）：

【化３６】 （但し、ｎ、Ａは前記に同じ。Ｒ₆は水酸基の保護基を
表す。）で示される化合物へと導く。この際、使用され
る水酸基の保護基（Ｒ₆）としては、シリル基、テトラ
ヒドロピラニル基、アセチル基、ベンジル基、メトキシ
メチル基等が挙げられる。さらに、一般式（７）の化合
物を、ＳＯ₃・ピリジン錯体を用いて、スルホン化する
ことにより、一般式（８）：

【化３７】 （ｎ、Ａ、Ｒ₆は前記に同じ。）で示される化合物へと
導き、必要に応じて、水酸基を脱保護するすることによ
り、目的とする化合物を得ることができる。

【００１７】さらに、一般式（１）において、Ｒ₂が低
級アルキルオキシ基であり、Ｒ₁が−ＣＯＯＨである化
合物は、先ず一般式（５）の化合物について水酸基、ス
ルホニルアミノ基を、夫々、保護基によって先ず保護し
て、一般式（９）：

【化３８】 （Ｒ₅、Ｒ₆、ｎ、Ａは前記に同じ。Ｒ₇はスルホニルア
ミノ基の保護基、以下同じ。）で示される化合物とした
後、水酸基を脱保護して、これを一般式： Ｒ₈−Ｘ （Ｒ₈は低級アルキル基、Ｘはハロゲン基）で示される
低級アルキルハライドと反応させることにより、一般式
（１０）：

【化３９】 で示される化合物とし、これをスルホニルアミノ基の脱
保護反応、エステル基の加水分解反応に付することによ
り得られる。上記において、スルホニルアミノ基の保護
基としては、例えば、メトキシメチル基を挙げることが
できる。また、一般式（１）において、Ｒ₂がアミノ
基、及び置換アミノ基である化合物は、一般式（５）の
化合物を光延反応によって、フタルイミドと反応させて
得られる一般式（１１）：

【化４０】 で示される化合物を加水分解して一般式（１２）：

【化４１】 で示される化合物とし、この化合物と、アシルハライ
ド、アルキルスルホニルハライド、或いはアルキルイソ
シアネート等と反応させて得られる置換アミノ化合物に
ついて、必要に応じて加水分解することにより得られ
る。

【００１８】一般式（１）において、Ｒ₂が低級アルキ
ルチオ基である化合物は、一般式（５）の化合物を、光
延反応によって、チオ酢酸と反応させて得られる一般式
（１３）：

【化４２】 で示される化合物について、スルホニルアミノ基を保護
してから、一般式： Ｒ₉−Ｘ （Ｒ₉は低級アルキル基、Ｘはハロゲン基、以下同
じ。）で示される低級アルキルハライドと反応させ、つ
いで脱保護することにより、一般式（１４）：

【化４３】 とし、これを加水分解することにより、目的化合物とす
ることができる。

【００１９】本願化合物は、後記薬理試験例から明らか
なように、トリンボキサンＡ₂及びプロスタグランジン
Ｈ₂受容体拮抗剤として、これらのアラキドン酸代謝物
に起因する各種疾患、例えば脳硬塞、心筋硬塞、その他
の循環障害、不整脈、各種炎症、クローン病、大腸炎の
治療等に有効である。本願化合物は、経口、非経口のい
ずれの投与経路においても投与でき、投与量は、症状、
年齢、体重等によって異なるが、成人一人当り、１〜３
００mg/dayの範囲で所期の効果が得られるものと期待さ
れる。

【００２０】以下に、薬理試験例及び製造実施例を掲げ
る。 ［実験例１］ トロンボキサンＡ₂受容体拮抗作用 （ラット大動脈片のＵ−４６６１９収縮に対する抑制効
果）ラットの胸部大動脈の螺旋状片を、９５％Ｏ₂−５
％ＣＯ₂混合ガスで飽和した１０ｍｌのＫｒｅｂｓ−ｒ
ｉｎｇｅｒ溶液中に１ｇの負荷をかけて懸垂した。トロ
ンボキサンＡ₂と同質の作用を有するトロンボキサンＡ₂
及びエンドパーオキサイド類縁体のＵ−４６６１９の３
×１０^-8Ｍの投与によって生じる血管状片の収縮反応に
対する被験化合物の後処理による抑制作用を調べた。５
０％抑制濃度（ＩＣ₅₀）を表１に示す。

【００２１】

【表１】

【００２２】［参考例］ ６−イソプロピル−３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエス
テルの合成 （１）６−イソプロピル−３−（４−Ｎ−フタロイル−
アミノブチル）−アズレン−１−カルボン酸メチルエス
テル Ｎ−フタロイル，６−アミノヘキサナール０．７８０ｇ
のエタノール１０ｍｌ溶液に、６−イソプロピル−１−
メトキシカルボニルオキサアズラノン０．２８８ｇ、モ
ルホリン０．３０６ｇを加え、３６時間還流する。反応
液を室温まで冷やし、エタノールを留去する。残留物を
酢酸エチル溶液とした後、水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
る。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用
いる。目的物０．４８０ｇ（９５．７％）を得る。

【００２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３９，９．
５１（ｄ，１Ｈ），８．２６，８．３８（ｄ，１Ｈ），
８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．９０（ｍ，６
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），
２．９０〜３．２４（ｔ＋ｍ，３Ｈ），１．６６〜１．
９１（ｍ，４Ｈ），１．３３，１．４１（ｄ，６Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３００４，２９５０，１７６
７，１７０４，１５７８，１４４６，１３９８，１３６
８，１２１８，１０５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）４２９（Ｍ⁺），３９８，２８２，２４
１（ｂａｓｅ），２０９，１８３，１６３，１３０，１
０４，７７

【００２４】（２）６−イソプロピル−３−（４−アミ
ノブチル）−アズレン−１−カルボン酸メチルエステル （１）で得られた化合物０．６８０ｇのエタノール１０
ｍｌ溶液に、ヒドラジン／水和物０．１９９ｇを加え、
２時間還流する。反応液を室温まで冷やし、クロロホル
ムを加え濾過する。濾液を留去し、残留物を酢酸エチル
溶液として、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。
溶媒を留去し、目的物０．４７０ｇ（９８．９％）を得
る。

【００２５】（３）６−イソプロピル−３−［４−（ベ
ンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カ
ルボン酸 ６−イソプロピル−３−（４−アミノブチル）−アズレ
ン−１−カルボン酸メチルエステル０．１５ｇのアセト
ン３．０ｍｌ溶液に、０℃でＮａＨＣＯ₃、０．０４７
ｇの水１．５ｍｌ溶液と、ベンゼンスルホニルクロライ
ド０．０８ｍｌのアセトン１．５ｍｌ溶液を同時に加
え、１時間攪拌を行なう。アセトンを留去した後、残留
水層を酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水
で洗い、脱水（ＭｇＳＯ₄）後、溶媒を留去する。残留
物をシリカゲルを用い、カラムクロマトグラフィーを行
なう。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を
用いる。目的物０．１５ｇ（６８．２％）を得る。

【００２６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３７，９．
４９（ｄ，１Ｈ），８．１６，８．２８（ｄ，１Ｈ），
８．００（ｓ，１Ｈ），７．１７〜７．８９（ｍ，７
Ｈ），４．６９（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３
Ｈ），２．８０〜３．２７（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．２０
〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３１，１．３９（ｄ，６
Ｈ）ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３３２０，３０１０，１
６７７，１４４９，１４２３，１３２６，１２１５，１
１５８，７５６，６６９ ＭＳ（ｍ／ｅ）４３９（Ｍ⁺），４０８，２９８，２６
６，２４１（Ｂ．Ｐ．），１９５，１６５，１４１，７
７，５１

【００２７】［実施例１］ 化合物（１）の製造 （１）６−（１，１−ジメチルーヒドロキシメチル）−
３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−ア
ズレン−１−カルボン酸メチルエステルの製造６−イソ
プロピル−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステル、
０．１２７ｇのＤＭＦ６ｍｌ溶液に酢酸カリウム０．０
１７ｇを加え、１２０℃で酸素雰囲気下１５時間攪拌す
る。反応液を室温まで冷やし、氷水に注ぐ。酢酸エチル
にて抽出して、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムクトマトグラフィーにて精製す
る。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用
いる。目的物０．０８７ｇ（６６．２％）を得る。融点
１４２〜１４３℃

【００２８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ δ）９．３３，
９．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１ＨＺ），８．４２，
８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１ＨＺ），８．００（ｓ，
１Ｈ），７．３８〜７．９５（ｍ，７Ｈ），５．４６
（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｂ，
ｓ，１Ｈ），２．６０〜３．０３（２ｔ，４Ｈ），１．
５６（ｓ，６Ｈ），１．２５〜１．８５（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５（Ｍ⁺） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３３９４，３２０２，２９２
６，１６５６，１５８２，１４４９，１４２５，１３２
９，１２１８，１１５５，１０６５

【００２９】（２）６−イソプロペニル−３−［４−
（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１
−カルボン酸メチルエステルの製造 （１）で得た化合物１．３１ｇのトルエン３０ｍｌ溶液
に、無水硫酸銅１．３０ｇを加え、ゆっくり還流するよ
うに調整して、無水プロピオン酸１．０ｍｌを滴加し、
３０分攪拌する。反応液を室温まで冷やし、氷水に注
ぎ、さらに飽和重曹水を加え、１時間攪拌する。酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食
塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：１）を用いる。目的物１．１０ｇ（８７．
４％）を得る。

【００３０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３９，９．
５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．０７，８．１８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），
７．６５〜７．９１（ｍ，２Ｈ），７．２９〜７．６５
（ｍ，５Ｈ），５．２４〜５．４５（ｍ，２Ｈ），４．
５０（ｂ，ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７
８〜３．２０（ｔ＋ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３
Ｈ），１．３３〜１．９３（ｍ，４Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７（Ｍ⁺） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２８０，２９３２，１６８
９，１５７８，１４４９，１４２２，１３２９，１１５
８，１０８２，１０４４ （３）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズ
レン−１−カルボン酸メチルエステルの製造

【００３１】（２）で得た化合物１．１０ｇのテトラヒ
ドロフラン１２．６ｍｌ溶液に、０℃で、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体１２．６ｍｌを加え、１時間攪拌し
た後、６規定−水酸化ナトリウム４．７ｍｌ、３０％−
過酸化水素２．６ｍｌを加えて、室温で１時間攪拌す
る。反応液を酢酸エチルにて抽出して、抽出液を水、飽
和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いる。目的物０．９
８０ｇ（８５．５％）を得る。

【００３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３９，９．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２０，８．３１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．０５（ｓ，１Ｈ），
７．７０〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２０〜７．６０
（ｍ，５Ｈ），４．５９（ｂ，ｔ，１Ｈ），４．９４
（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄ＋ｂ，ｓ，３Ｈ），２．８
０〜３．４０（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．２０〜１．９５
（ｍ，４Ｈ），１．３４，１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）４５６（Ｍ⁺） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３５００，３２９０，２９２
０，１６７４，１５８０，１４４９，１４２２，１３２
６，１２１５，１１５８，１０４４ （４）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズ
レン−１−カルボン酸（化合物１）の製造

【００３３】（３）で得た化合物０．１７０ｇのメタノ
ール１０ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液
５．０ｍｌを加え、２時間還流する。反応液を室温まで
冷やし、メタノールを留去する。残留水層をクロロホル
ムにて洗浄した後、１０％塩酸水溶液にてｐＨ３〜４に
する。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水
にて洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製する。溶出液はクロロホルム：メタノール
（２０：１）を用いる。目的物０．１２１ｇ（７３．５
％）を得る。融点１５７〜１５８℃

【００３４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ δ）９．３２，
９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．３３，８．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．００（ｓ，１
Ｈ），７．２０〜７．８５（ｍ，７Ｈ），４．７０
（ｍ，１Ｈ），３．５９，３．６７（ｄ，２Ｈ），２．
６０〜３．７９（ｍ＋ｔ，７Ｈ），１．１０〜１．９０
（ｍ，４Ｈ），１．２６，１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７
Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ⁺−４４） ＩＲ（ＫＢｒ法）（ｃｍ^-1）３２７４，２９２０，１６
４１，１５８０，１４４９，１３２０，１２４０，１１
５２，１０９０，１０４０

【００３５】実施例１と同様にして表２の化合物を得
る。

【表２】 ［実施例２］ ６−（１，１−ジメチル−ヒドロキシメチル）−３−
［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレ
ン−１−カルボン酸（化合物９）の製造 実施例１の工程（１）で得た化合物０．４１０ｇのメタ
ノール１５ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液
１０ｍｌを加え、２時間還流する。反応液を室温まで冷
やし、メタノールを留去する。残留水層をクロロホルム
にて洗浄した後、１０％塩酸水溶液にてｐＨ３〜４に調
整して、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水、飽和食
塩水にて洗浄し無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製する。溶出液はクロロホルム：メタノール
（１０：１）を用いる。目的物０．３８０ｇ（９５．７
％）を得る。融点１７９〜１８０℃

【００３６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ δ）１２．１
（ｂ，ｓ，１Ｈ），９．３６，９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１１Ｈｚ），８．３９，８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
１Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．９３
（ｍ，７Ｈ），５．４６（ｂ，ｓ，１Ｈ），２，６０〜
３．４６（ｔ＋ｍ，４Ｈ），１．３０〜１．８０（ｍ，
４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ⁺−４４） ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）３２６８，２９２０，１６４
４，１４５２，１２３６，１１５５

【００３７】実施例２と同様にして表３の化合物を得
る。

【表３】

【００３８】［実施例３］ 化合物（１７）の製造 （１）６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３
−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズ
レンの製造 実施例１の工程（３）で得た化合物０．５５０ｇに、１
００％リン酸１０ｍｌを加え、１１０℃で２０分攪拌す
る。反応液を室温まで冷やし、氷水に注ぐ。酢酸エチル
にて抽出して、抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いる。目的物０．５５
０ｇ（７９．２％）を得る。

【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）８．１０，８．
２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．０７，８．１８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６７〜７．９９
（ｍ，２Ｈ），７．０６〜７．６６（ｍ，５Ｈ），６．
９２，７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４８
（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．７６，３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），２．７０〜３．２３（ｔ＋ｍ，６Ｈ），
１．１０〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３０，１．３８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７（Ｍ⁺） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３５０２，３２９２，２９２
６，１５７８，１４４９，１４０１，１３２０，１１５
５，１０９２，１０３５，１００８

【００４０】（２）６−（１−メチル−２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ブチル］−アズレンの製造 （１）で得た化合物０．５３０ｇのジメチルホルムアミ
ド１０ｍｌ溶液に、０℃で、トリエチルアミン０．５ｍ
ｌ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド０．２４２ｇ
を加えて、室温で２時間攪拌する。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水洗後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。溶
出液は、酢酸エチル：ｎーヘキサン（１：２）を用い
る。目的物０．６２５ｇ（９１．９％）を得る。

【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）８．１８，８．
２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），８．１３，８．２４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．７６〜７．９８
（ｍ，２Ｈ），７．３５〜７．７１（ｍ，５Ｈ），７．
０１，７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６１
（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．８７〜３．２３（ｔ＋ｍ，５
Ｈ），１．２７〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４０，
１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（ｓ，９
Ｈ），０．０５，０．０７（２ｓ，６Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２（Ｍ⁺＋１） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２８６，２９２６，１５７
８，１４６４，１４４９，１４０４，１３２６，１２５
４，１１５８，１０９２

【００４２】（３）６−（１−メチル−２−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエチル）−３−［４−（ベンゼン
スルホニルアミノ）ブチル］−１−アズレン−スルホン
酸ナトリウムの製造 （２）で得た化合物０．７００ｇのベンゼン２０ｍｌ溶
液に、ピリジン４．１ｍｌ、ＳＯ₃−ＰＹ錯体０．６５
６ｇを加えて、４時間還流する。反応液を室温で冷や
し、溶媒を留去する。残留物をメタノール１０ｍｌ溶液
とした後、２８％ナトリウムメトキシド０．５ｍｌを加
えて、室温で１５時間攪拌する。メタノールを留去し
て、残留物を水溶液とした後、エーテルにて洗浄する。
さらに、塩析を行ない、テトラヒドロフランにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて乾燥す
る。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する。溶出液は、クロロホルム：
メタノール（８：１）を用いる。目的物０．６４０ｇ
（７６．７％）を得る。融点９４〜９５℃

【００４３】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．０１，９．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２７，８．３８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），
７．６７〜７．９４（ｍ，２Ｈ），７．３６〜７．６３
（ｍ，３Ｈ），７．１０〜７．３５（ｍ，２Ｈ），４．
８３（ｂ，ｓ，２Ｈ），３．８４，３．９１（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７０〜３．２３（ｔ＋ｍ，５
Ｈ），１．１０〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３７，
１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８７（ｓ，９
Ｈ），０．０５，０．０７（２ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）３４４８，２９２０，１５８
１，１４０４，１３２６，１１５８，１０８９，１０３
８

【００４４】（４）６−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチル）−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム（化合物
１７）の製造 工程（３）で得た化合物０．４３０ｇのテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）−水（２ｍｌ）溶液に、１０％塩酸水
溶液１．０ｍｌを加えて、室温で２時間攪拌する。反応
液を１０％水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、テトラ
ヒドロフランを留去する。残留水層をクロロホルムにて
洗浄した後、塩析を行ない、テトラヒドロフランにて抽
出する。抽出液を飽和食塩水にて洗浄して、芒硝にて乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製する。溶出液はクルルホルム：
メタノール（５：１）を用いる。目的物０．３２０ｇ
（９１．５％）を得る。融点１２１〜１２３℃

【００４５】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．０１，９．１
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．２８，８．３９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），
７．７０〜７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．６９
（ｍ，３Ｈ），７．１９〜７．４４（ｍ，２Ｈ），４．
８３（ｂ，ｓ，２Ｈ），３．７３〜３．９０（２ｄ，２
Ｈ），２．８０〜３．３１（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．２８
〜１．９３（ｍ，４Ｈ），１．３６，１．４４（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）３４０６，２９２０，１５８
１，１３９８，１１５５，１０３８

【００４６】実施例３と同様にして、表４の化合物を得
る。

【表４】

【００４７】［実施例４］ 化合物（２５）の製造 （１）６−イソプロピル−３−［４−（ベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸 ｎ
−ブチルエステルの製造 ６−イソプロピル−３−［４−（ベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム
１．０ｇのヘキサメチルホスホラミド１０ｍｌ溶液に、
ｎ−ヨウ化ブチル１．９１ｇを加えて、室温で４８時間
攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液
は、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：２）を用いる。目
的物０．７６０ｇ（７５．１％）を得る。

【００４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）８．９４，９．
０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．３１，８．４３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．９２（ｓ，１Ｈ），
７．６９〜７．９５（ｍ，２Ｈ），７．３０〜７．６１
（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９６
（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７８〜３．３３（ｔ＋
ｍ，５Ｈ），１．０８〜１．９３（ｍ，８Ｈ），１．３
４，１．４２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．７８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ⁺） ＩＲ（ｎｅａｔ ＣＭ^-1）３２８６，２９５０，１５８
１，１４４９，１３９５，１３３５，１０９２

【００４９】（２）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキ
シメチル）−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸 ｎ−ブチルエス
テルの製造 （１）で得た化合物０．１２０ｇのＴＨＦ（６．６ｍ
ｌ）−ｔｏｌｕｅｎｅ（４．４ｍｌ）溶液に、１％水酸
化ナトリウム水溶液１５ｍｌ、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム０．０８６ｇを加えて、４５〜５０℃で
２４時間攪拌する。反応液を室温まで冷やし、飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出する。
抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液は、
酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いる。目的物
０．０５７ｇ（４６．１％）を得る。

【００５０】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）８．９７，９．
０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．３５，８．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．７５〜８．００（ｓ
＋ｍ，５Ｈ），７．３０〜７．６０（ｍ，３Ｈ），４．
６７（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９７（ｔ．２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），２．７３〜３．１３（ｔ＋ｍ，４Ｈ），１．１０
〜２．０７（ｍ，８Ｈ），１．７３（ｓ，６Ｈ），０．
７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ）５１５（Ｍ⁺−１８） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３４９０，３２８６，２９５
６，１５８４，１４４９，１３９８，１３２６，１２５
７，１２１５，１１５８，１０９２

【００５１】（３）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキ
シメチル）−３−［４−（ベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−スルホン酸ナトリウム（化合
物２５）の製造 （２）で得た化合物０．１５０ｇのメタノール１０ｍｌ
溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌを加
えて、２時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メタ
ノールを留去する。残留水槽をクロロホルムにて洗浄し
た後、塩析を行ない、テトラヒドロフランにて抽出す
る。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し、芒硝にて乾燥す
る。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する。溶出液はクロロホルム：メ
タノール（６：１）を用いる。目的物０．１２９ｇ（９
１．９％）を得る。融点１１７〜１１８℃

【００５２】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．０５，９．１
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），８．３１，８．３４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），７．８８（ｓ，１Ｈ），
７．３４〜７．９４（ｍ，７Ｈ），４，８４（ｂ，ｓ，
２Ｈ），２．７０〜３．０５（２ｔ，４Ｈ），１．６４
（ｓ，６Ｈ），１，３０〜１．８０（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ ｃｍ^-1）３４１８，２９２０，１５７
８，１４４６，１４０１，１３２０，１１５５，１０９
２，１０６５，１０３５

【００５３】実施例４と同様にして表５の化合物を得
る。

【表５】

【００５４】［実施例５］ 化合物（３３）の製造 （１）６−（１−メチル−２−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸
メチルエステルの製造 ６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３−［４
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル２．４０ｇの
ＤＭＦ１００ｍｌ溶液に、０℃で、トリエチルアミン
２．１ｍｌ、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１．
１０ｇを加えて、１時間攪拌する。反応液を氷水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸、マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン（１：４）を用いる。目的物２．５５ｇ（８６．３
％）を得る。

【００５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３７，９．
４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．１５，
８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０３
（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．８２（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４，４２（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），
３．６０〜３．８３（２ｄ，２Ｈ），２．７４〜３．３
７（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１，２０〜１．９３（ｍ，４
Ｈ），１．３０，１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０３Ｈ
ｚ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）３２７４，３０１０，２９２０，２８４
８，１６７７，１５７８，１４４９，１４１９，１３３
２，１２１５、１１５８、１０８６、１０５０，８３
４，７７１ ＭＳ（ｍ／ｅ）６０３（Ｍ⁺＋１），５４６，３７１，
２３９，１６５，１１１，７３（ｂａｓｅ）

【００５６】（２）Ｎ−メトキシメチル，６−（１−メ
チル−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの製
造 （１）で得た化合物２．５５ｇのＣＨ₂Ｃｌ₂、５１．０
ｍｌ溶液に、ジイソプロピルエチルアミン２．２ｍｌ、
メトキシメチルクロライド０．５ｍｌ、触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンを加えて、１８時間還流する。反
応液を室温まで冷やし、氷水に注ぐ。クロロホルムにて
抽出し、抽出液を水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和重曹
水、飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸銅にて乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：４）を用いる。目的物２．４３ｇ（８８．
７％）を得る。

【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４０，９．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．２１，
８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０８
（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．８２（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４，６６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７
０〜３．８５（ｄ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），
２．８３〜３．３０（２ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．５３〜
１．８０（ｍ，４Ｈ），１．３３，１．４１（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．
０５（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）２９２６，１６８６，１５８１，１４４
９，１４２２，１３４１，１２４５，１２０９，１１６
１，１０８６，１０４７，８３４，７５６ ＭＳ（ｍ／ｅ）６４８（Ｍ⁺＋１），４４０，３７２，
２３９，１６５，１１１，７３（ｂａｓｅ）

【００５８】（３）Ｎ−メトキシメチル，６−（１−メ
チル−２−ヒドロキシエチル）−３−［４−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１
−カルボン酸メチルエステルの製造 （２）で得た化合物２．４３ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液
に、０℃で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオラ
イド４．９ｍｌを加えて、４時間攪拌する。反応液に飽
和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン（１：１）を用いる。目的物１．１０ｇ（５
５．０％）を得る。

【００５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４２，９．
５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．２５，
８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１０
（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．８２（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４，６５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７
３〜４．００（ｄ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），
２．８０〜３．４０（２ｔ＋ｍ，６Ｈ），１．５０〜
１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３５，１．４３（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３４６０，２９３２，１６７
７，１５８１，１４４９，１４２２，１３４１，１２１
２，１１６１，１０８３，１０４１，９５７，７５６

【００６０】（４）Ｎ−メトキシメチル，６−（１−メ
チル−２−メトキシエチル）−３−［４−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−
カルボン酸メチルエステルの製造 （３）で得た化合物０．１００ｇのトルエン５ｍｌ溶液
に、５０％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ、ヨウ化
メチル０．０４ｍｌ、触媒量の硫酸水素テトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムを加えて、室温で４８時間攪拌する。
反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出する。抽出液
を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗
浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：
４）を用いる。目的物０．０４０ｇ（３９．１％）を得
る。

【００６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４２，９．
５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．２３，
８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．０９
（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．８１（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４
７〜３．５６（２ｄ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），
３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８０〜３．３９（２ｔ＋
ｍ，５Ｈ），１．４２〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３
３，１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）２９２６，１６８６，１５７
８，１４４９，１４２２，１３４１，１２０９，１１６
１，１０８９，１０４７ ＭＳ（ｍ／ｅ）５４７（Ｍ⁺）３４０，２７１，２２
６，１６５，１１１，４５（ｂａｓｅ）

【００６２】（５）６−（１−メチル−２−メトキシエ
チル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエス
テルの製造 （４）で得た化合物０．５００ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液
に、１０％塩酸水溶液１．０ｍｌを加えて、４５〜５０
℃で２時間攪拌する。反応液を室温まで冷やし、飽和重
曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥する。溶媒を留去して、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製する。溶出液は酢酸エチ
ル：ｎ−ヘキサン（１：３）を用いる。目的物０．４５
０ｇ（９７．７％）を得る。

【００６３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４０，９．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７６Ｈｚ），８．２０，
８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．８２（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４，６４（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
３．４７〜３．６８（２ｄ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３
Ｈ），２．８０〜３．３６（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．２０
〜１．９０（ｍ，４Ｈ），１．３３，１．４１（ｄ，３
Ｈ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２７４，２９２６，１６８
０，１５８１，１４４９，１４２２，１３３２，１２１
２，１１５８，１１２５，１０９２，１０５０，７５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）５０３（Ｍ⁺）４２６，３１１，２７１
（ｂａｓｅ），２２６，１６５，１１１，４５

【００６４】（６）６−（１−メチル−２−メトキシエ
チル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸（化合物３
３）の製造 （５）で得た化合物０．４１０ｇのメタノール８．２ｍ
ｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液４．２ｍｌを
加えて、３時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メ
タノールを留去する。残留水層をクロロホルムにて洗浄
した後、１０％塩酸水溶液にてｐＨ２〜３に調整する。
酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗
浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製する。溶出液はクロロホルム：メタノール（１０
０：１）を用いる。目的物０．２７０ｇ（６７．８％）
を得る。融点１４４〜１４５℃

【００６５】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ δ）１２．０８（ｂ，
ｓ，１Ｈ）９．３２，９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．
５５），８．３４，８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３
３），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４〜７．８６（ｑ
＋ｍ，６Ｈ），３．４０〜３．６５（２ｄ，２Ｈ），
３．３０（ｂ，ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），
２．６０〜３．４０（ｔ＋ｍ，５Ｈ），１．１０〜１．
７９（ｍ，４Ｈ），１．２６，１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．５９） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３３００，２９１４，１６４
１，１５７８，１４５２，１３２９，１２３９，１１５
５，１０８６ ＭＳ（ｍ／ｅ）４４５（Ｍ⁺−４４）２５３，２１３
（ｂａｓｅ），１６７，１４１，１１１，７５

【００６６】［実施例６］ 化合物３４の製造 （１）６−イソプロピル−３−［４−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カル
ボン酸 ｔ−ブチルエステル ６−イソプロピル−３−［４−（４−クロロベンゼンス
ルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸
１．００ｇのクロロホルム１１．０ｍｌ溶液に、１，１
−カルボニルジイミダゾール０．３２４ｇ、アリルブロ
マイド０．９５ｍｌを加えて、室温で一時間攪拌した
後、ｔ−ブタノール２．２ｍｌを加え、１８時間還流す
る。反応液を室温まで冷やし、溶媒を留去する。残留物
を酢酸エチル溶液とした後、１０％塩酸水溶液、水、１
０％水酸化ナトリウム溶液、水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精
製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）
を用いる。目的物０．６２０ｇ（５４．７％）を得る。

【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３８，９．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７７Ｈｚ），８．１７，
８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０１
（ｓ，１Ｈ），７．１４〜７．８６（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．４１（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．８０〜３．３０（ｔ＋
ｍ，５Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．４５〜１．９
０（ｍ，４Ｈ），１．３２，１．４０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝
６．８１Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２６８，２９２０，１６７
７，１５７８，１４２８，１３６５，１３２９，１２２
７，１１５５，１０８３，１０４４，１０１１，）７５
０ ＭＳ（ｍ／ｓ）５１６（Ｍ⁺＋１），４５９，２６６，
２２７（ｂａｓｅ），１６７，１１１，５７

【００６８】（２）６−（１，１−ジメチル−ヒドロキ
シメチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルの製造 （１）で得た化合物０．６２０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液
に、酢酸カリウム０．０７０ｇを加えて、１２０℃で酸
素雰囲気下、４８時間攪拌する。反応液を室温まで冷や
し、氷水に注ぐ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、
飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ−にて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン（２：３）を用いる。目的物０．２８０ｇ
（４３．９％）を得る。融点７３〜７４℃

【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４０，９．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ），８．２１，
８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７７Ｈｚ），８．０５
（ｓ，１Ｈ），７．３０〜７．８１（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．５１（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．８０〜３．１０（ｑ＋
ｍ，４Ｈ），２．０４（ｂ，ｓ，１Ｈ），１．６５
（ｓ，９Ｈ），１．４０〜１．８５（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３４４８，３２７４，１６５
３，１５７８，１４３１，１３９２，１３６８，１２３
０，１１５０，１０８３，１０５９ ＭＳ（ｍ／ｓ）５３３（Ｍ⁺＋２），４７５，２８２，
２４３（ｂａｓｅ），１９６，１５５，１１２，５６

【００７０】（３）６−イソプロペニル−３−［４−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−ア
ズレン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの製造 （２）で得た化合物０．２７０ｇのトルエン１０ｍｌ溶
液に、無水硫酸銅０．２２９ｇを加えた後、還流させな
がら、無水プロピオン酸０．１８ｍｌを加え、３０分攪
拌する。反応液を室温まで冷やし、氷水に注ぐ。飽和重
曹水を加え、１時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製す
る。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用
いる。目的物０．２３０ｇ（８８．４％）を得る。融点
７１〜７３℃

【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３６，９．
４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７７Ｈｚ），８．１４，
８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．８３（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
５．２３〜５．４３（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｂ，ｔ，
１Ｈ），２．７６〜３．１０（ｔ＋ｍ，４Ｈ），２．２
３（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．４０〜
１．８６（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２６２，２９２０，１６７
７，１５７５，１４７６，１３６３，１３２９，１２２
７，１１５５，１０８０，７５０ ＭＳ（ｍ／ｓ）５１４（Ｍ⁺＋１），４５７，２６４，
２２５（ｂａｓｅ），１８１，１１２，５６

【００７２】（４）６−（１−メチル−２−ヒドロキシ
エチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸 ｔ−ブ
チルエステルの製造 （３）で得た化合物０．２３０ｇのＴＨＦ６．９ｍｌ溶
液に、０℃で、ボラン−ＴＨＦ錯体６．９ｍｌを加え、
４時間攪拌する。６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２．４
ｍｌ、３０％過酸化水素水溶液１．５ｍｌを加えて、１
時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出
する。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩
化アンモニウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製する。溶
出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１）を用いる。
目的物０．１８０ｇ（７５．７％）を得る。融点６８〜
６９℃

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３４，９．
４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１４，
８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０２
（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．８０（ｍ，６Ｈ），５．
０７（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．７５，３．８２（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０〜３．１８（ｔ＋ｍ，
５Ｈ），２．０９（ｂ，ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，９
Ｈ），１．２９，１．３６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２Ｈ
ｚ），１．１０〜１．７３（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｃｍ^-1）３４４８，３２６８，２９２０，１６７
７，１５７８，１４７６，１４２８，１３６８，１３２
９，１２３０，１１５５，１０８３ ＭＳ（ｍ／ｓ）５３３（Ｍ⁺＋２），４７５，４２７，
２８２，２４３（ｂａｓｅ），１９９，１１２，５６

【００７４】（５）６−（１−メチル−２−チオアセチ
ルエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニ
ルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステルの製造 （４）で得た化合物０．１８０ｇのＴＨＦ９ｍｌ溶液
に、０℃で、トリフェニルホスフィン０．１７８ｇ、ジ
エチルアゾジカルボキシレート０．１１８ｇのＴＨＦ１
ｍｌ溶液、チオ酢酸０．０５ｍｌを加えて、１８時間攪
拌する。反応液を留去し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−にて精製する。溶出液は酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン（１：３）を用いる。目的物０．１３３ｇ
（６６．６％）を得る。

【００７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３７，９．
４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１７，
８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．８３（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．８１（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．７０〜３．３０（ｔ＋
ｍ，７Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，９
Ｈ），１．３９，１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３８Ｈ
ｚ），１．２０〜１．８３（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２９８，２９２０，１６８
３，１５７８，１４７６，１４３１，１３８９，１３６
８，１３３２，１２３０，１１５５，７５３ ＭＳ（ｍ／ｓ）５９０（Ｍ⁺），５５６，５１４，４５
７，２６４，２２５（ｂａｓｅ），１６５，１１１，５
７

【００７６】（６）Ｎ−メトキシメチル，６−（１−メ
チル−２−チオアセチルエチル）−３−［４−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−
１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの製造 （５）で得た化合物０．１３０ｇのＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ
溶液に、ジイソプロピルエチルアミン０．１２ｍｌ、メ
トキシメチルクロライド０．０３ｍｌ、触媒量の４−ジ
メチルアミノピリジンを加え、２４時間還流する。反応
液を室温まで冷やし、氷水に注ぐ。酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和硫酸銅水溶液、水、飽和重曹水、飽和
食塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ−にて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン（１：４）を用いる。目的物０．１０８ｇ（７
７．５％）を得る。

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３９，９．
５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．２１，
８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０７
（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．８３（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．６６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．８
０〜３．３１（ｄ＋ｔ＋ｍ，７Ｈ），２．２９（ｓ，３
Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．３９，１．４６
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），１．５０〜１．８２
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）２９２０，１７３１，１６８
３，１５７８，１４３１，１２３０，１１５８，１０８
６，１０３８ ＭＳ（ｍ／ｓ）６３４（Ｍ⁺＋１），５７７，３７１，
３０１，２６５，２２５，１６５，１１１，４５（ｂａ
ｓｅ）

【００７８】（７）Ｎ−メトキシメチル，６−（１−メ
チル−２−メチルチオエチル）−３−［４−（４−クロ
ロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１
−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルの製造 （６）で得られた化合物０．０８０ｇのメタノール５．
０ｍｌ溶液に０℃でヨウ化メチル０．１ｍｌ、７％水酸
化カリウム／メタノール溶液を０．２ｍｌ加え、３０分
攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、メタノ
ールを留去する。残留水層を酢酸エチルにて抽出し、抽
出液を水、飽和食塩水にて洗浄して、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液は酢酸
エチル：ｎ−ヘキサン（１：４）を用いる。目的物０．
０７０ｇ（９１．８％）を得る。

【００７９】ＮＭＲ（ＤＣＤｌ₃ δ）９．４０，９．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．２１，
８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．１５〜７．８３（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．６７（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７
０〜３．３０（ｔ＋ｍ，７Ｈ），２．０４（ｓ，３
Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．４２，１．４９
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．３９〜１．８０
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）２９２０，１６７７，１５７
８，１４３１，１３４１，１２２７，１１５８，１０８
３，７５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）６０６（Ｍ⁺＋１），５４９，５００，
２７３，２１２，１６５，１１１，４５（ｂａｓｅ）

【００８０】（８）６−（１−メチル−２−メチルチオ
エチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸塩ｔ−ブ
チルエステルの製造 （７）で得られた化合物０．０６０ｇのＴＨＦ５ｍｌ溶
液に、１０％塩酸水溶液０．５ｍｌを加え、５０℃で３
時間攪拌する。反応液を室温まで冷やし、飽和重曹水を
加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を水、飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン
（１：４）を用いる。目的物０．０４５ｇ（８０．８
％）を得る。

【００８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３８，９．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１７，
８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．１３〜７．８４（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．７０（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．７０〜３．３０（ｄ＋
ｔ＋ｍ，７Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．６５
（ｓ，９Ｈ），１．４１，１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．８１Ｈｚ），１．３０〜１．８４（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２７０，２９１４，１６７
７，１５７８，１４２８，１３２９，１２２７，１１５
５，１０８３ ＭＳ（ｍ／ｅ）５６１（Ｍ⁺），５１４，４５７，３１
２，２７３，２２５（ｂａｓｅ），１６５，１１１

【００８２】（９）６−（１−メチル−２−メチルチオ
エチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニル
アミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸（化合物
３４） （８）で得た化合物０．０３０ｇのジクロロメタン３ｍ
ｌ溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸１．５ｍｌを加
え、室温で１時間攪拌する。反応液を氷水に注ぎ、酢酸
エチルにて抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：
１）を用いる。目的物０．０１７ｇ（６３．０％）を得
る。融点１１９〜１２１℃

【００８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４８，９．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５），８．２４，８．３
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５），８．１６（ｓ，１
Ｈ），７．２１〜７．８８（ｑ＋ｍ，７Ｈ），４．８１
（ｂ，ｔ，１Ｈ），２．７０〜３．３６（ｄ＋ｔ＋ｍ，
７Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３５〜１．９０
（ｍ，４Ｈ），１．４３，１．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
６．５９Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２４４，２９２０，１６４
７，１５７８，１４５５，１４２２，１３９８，１３３
２，１２３６，１１５８，１０８３ ＭＳ（ｍ／ｅ）５０５（Ｍ⁺），４６１，２６９，２２
９（ｂａｓｅ），１６８，７５

【００８４】［実施例７］ 化合物３５、３６、３７、３８の製造 （１）６−（１−メチル−２−フタルイミドエチル）−
３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブ
チル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの製
造 ６−（１−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３−［４
−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．５００ｇ
のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に、０℃で、トリフェニルホスフ
ィン０．５３６ｇ、フタルイミド０．３００ｇ、ジイソ
プロピルアゾジカルボキシレート０．４１３ｇのＴＨＦ
１ｍｌ溶液を加え、１４時間攪拌する。反応液を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：
２）を用いる。目的物０．４２０ｇ（６６．６％）を得
る。融点５８〜５９℃

【００８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３５，９．
４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１８，
８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０６
（ｓ，１Ｈ），７．２８〜７．８４（ｍ，１０Ｈ），
４．５０（ｂ，ｔ，１Ｈ），３．９１（ｓ＋ｄ，５
Ｈ），３．３０〜３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０〜
３．３２（ｔ＋ｍ，４Ｈ），１．０４〜１．８４（ｍ，
４Ｈ），１．３９，１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８２
Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２７４，２９２６，１７６
７，１７０７，１５８１，１４４６，１３９５，１３３
２，１２０９，１１５８，１０８３，１０４４，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）６１８（Ｍ⁺），５２３，４７１，４２
７，２７９，２３９，１６５，１１１（ｂａｓｅ），５
６

【００８６】（２）６−（１−メチル−２−アミノエチ
ル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステ
ルの製造 （１）で得られた化合物０．３４０ｇのエタノール５．
０ｍｌ溶液に、ヒドラジン／水和物０．０５５ｇを加
え、３時間還流する。反応液を室温まで冷やし、エタノ
ールを留去する。酢酸エチルを加えた後、濾過し、濾液
を水５％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて
洗浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製する。溶出液はクロロホルム：メタノール
（７：１）を用いる。目的物０．１９０ｇ（７０．８
％）を得る。融点７６〜７８℃

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．３４，９．４
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．３３，８．
４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．２０〜７．８５（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．７８（ｂ，ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），
２．７０〜３．０８（ｍ，７Ｈ），１．００〜１．９０
（ｍ，４Ｈ），１．３４，１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．１５Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３３６４，２９２６，１６８
０，１５７８，１４４６，１４２２，１３２６，１２０
９，１１５５，１０８３，８３１，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）４７１（Ｍ⁺−１７），４１１，３８
６，２６４，２３９，２０７，１６５，１３９，１１１
（ｂａｓｅ），７６，５０

【００８８】（３）６−（１−メチル−２−アミノエチ
ル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミ
ノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸（化合物３
５）の製造 （２）で得られた化合物０．１６０ｇのメタノール１６
ｍｌ溶液に、１０％水産化ナトリウム水溶液１．６ｍｌ
を加え、１時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メ
タノールを留去して、残留水層をクロロホルムにて洗浄
し、１０％塩酸水溶液にてｐＨ４に調整する。析出した
結晶を濾取し、ＥｔＯＨにて再結晶して目的物０．１０
０ｇ（６４．３％）を得る。融点１８０〜１８１℃

【００８９】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．４２，９．５
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ），８．３６，８．
４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１６
（ｓ，１Ｈ），７．４４〜７．８９（ｑ，４Ｈ），７．
３１，７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），
４．９０（ｓ，４Ｈ），２．８７〜３．１２（ｔ＋ｍ，
７Ｈ），１．２７〜１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４１，
１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３４００，３１００，２９２
６，１６２６，１５８１，１４３１，１３２０，１２０
９，１１５５，１０８６，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）４３０（Ｍ⁺−４４），４０１，２０
９，１６９，１４１，１１１（ｂａｓｅ），８５，５６

【００９０】（４）６−（１−メチル−２−メタンスル
ホニルアミノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボ
ン酸メチルエステル （２）で得た化合物０．２６０ｇのクロロホルム１０ｍ
ｌ溶液に、０℃で、トリエチルアミン０．１８ｍｌ、メ
タンスルホニルクロライド０．０５ｍｌを加え、２時間
攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出す
る。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。溶出液
は、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（２：１）を用いる。目
的物０．２５０ｇ（８３．０％）を得る。融点６０〜６
１℃

【００９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３２，９．
４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．１７，
８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０４
（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．８１（ｔ＋ｍ，６Ｈ），
５．０５（ｂ，ｔ，１Ｈ），４．８５（ｂ，ｔ，１
Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．６４〜３．５０（ｔ
＋ｍ，７Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），１．１０〜１．
９０（ｍ，４Ｈ），１．３３，１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．３７Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ^-1）３２７４，２９２６，１６６８，１４４
９，１４１９，１３１７，１２０９，１１４９，１０８
３，７５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）５６６（Ｍ⁺），５４９，４７１，２７
９，２３９（ｂａｓｅ），１６５，１２８，８０

【００９２】（５）６−（１−メチル−２−メタンスル
ホニルアミノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼ
ンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボ
ン酸（化合物３６） （４）で得られた化合物０．２４０ｇのメタノール１０
ｍｌ溶液に、１０％水産化ナトリウム水溶液２．４ｍｌ
を加え、２時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メ
タノールを留去する。残留水層を１０％塩酸水溶液にて
ｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルにて抽出する。抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製する。溶出液は、酢酸エチ
ルを用いる。目的物０．１９９ｇ（８４．９％）を得
る。融点１４３〜１４４℃

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．４１，９．５
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．３８，８．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．１３
（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．８４（ｑ＋ｄ，６Ｈ），
４．７９（ｂ，ｓ，３Ｈ），２．７０〜３．２０（ｔ＋
ｍ，５Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．２０〜１．８
４（ｍ，４Ｈ），１．４２，１．４９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
５．９３Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２８０，２９２０，１６５
３，１５８１，１４５８，１３１１，１２４５，１１４
６，１０８６，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）５０８（Ｍ⁺−４４），４１３，３１
６，２７６，２２１，１８１（ｂａｓｅ），１１１，５
６

【００９４】（６）６−（１−メチル−２−アセチルア
ミノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸メチ
ルエステルの製造 （２）で得られた化合物０．２６０ｇのクロロホルム１
０ｍｌ溶液に、０℃で、トリエチルアミン０．１５ｍ
ｌ、アセチルクロライド０．０５ｍｌを加え、３０分攪
拌する。反応液に飽和重曹水を加えて、クロロホルムに
て抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製する。
溶出液は、酢酸エチル：メタノール（２００：１）を用
いる。目的物０．２６０ｇ（９２．２％）を得る。融点
６８〜７０℃

【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．４０，９．
５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ），８．２２，
８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３２Ｈｚ），８．０８
（ｓ，１Ｈ），７．１０〜７．８５（ｑ＋ｄ，６Ｈ），
５．５５（ｂ，ｔ，１Ｈ），４．６７（ｂ，ｔ，１
Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２〜４．００
（ｍ，１Ｈ），３．１５〜３．５１（（ｍ，２Ｈ），
２．８０〜３．１４（ｔ＋ｍ，４Ｈ），１．８５（ｓ，
３Ｈ），１．１０〜２．００（ｍ，４Ｈ），１．３４，
１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３３７０，３２７０，２９２
６，１６５６，１５７８，１５４８，１４４６，１４２
２，１３２６，１２０９，１１５５，１０８３，１０４
７，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）５３０（Ｍ⁺），４９９，４７１，４２
７，３５５，２９８，２３９（ｂａｓｅ），１６５，１
１１，５６

【００９６】（７）６−（１−メチル−２−アセチルア
ミノエチル）−３−［４−（４−クロロベンゼンスルホ
ニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カルボン酸（化
合物３７） （６）で得られた化合物０．２３０ｇのメタノール１０
ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．３ｍｌ
を加え、２時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メ
タノールを留去する。残留水層をクロロホルムにて洗浄
した後、１０％塩酸水溶液にてｐＨ２〜３にし、酢酸エ
チルにて抽出する。抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製する。溶出液は、クロロホルム：メタノール（２
０：１）を用いる。目的物０．１７８ｇ（８０．０％）
を得る。融点９０〜９２℃

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤ₃₀Ｄ δ）９．４０，９．５
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７７Ｈｚ），８．３８，８．
５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３３Ｈｚ），８．１２
（ｓ，１Ｈ），７．２６〜７．８２（ｑ＋ｄ，６Ｈ），
４．７８（ｂ，ｓ，３Ｈ），２．７０〜３．６４（ｔ＋
ｍ，７Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．２０〜１．９
５（ｍ，４Ｈ），１．３９，１．４６（（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．３８Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３３７０，２９２６，１６４
７，１５７８，１４４９，１３２６，１２１２，１１５
５，１０８３，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）４７１（Ｍ⁺−４５），４１２，２９
７，２２１，１８１（ｂａｓｅ），１１１，５６

【００９８】（８）６−（１−メチル−２−エチルカル
バモイルアミノエチル）−３−［４−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カル
ボン酸メチルエステルの製造 （２）で得た化合物０．２５０ｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液
に、エチルイソシアネート０．１５ｍｌを加え、２４時
間還流する。反応液を室温まで冷やし、溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製する。溶出液は、酢酸エチルを用いる。目的物０．
２３０ｇ（８０．５％）を得る。融点７６〜７８℃

【００９９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）９．３４，９．
４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．２０，
８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５Ｈｚ），８．０３
（ｓ，１Ｈ），７．１８〜７．８０（ｑ＋ｍ，６Ｈ），
４．７９（ｂ，ｔ，１Ｈ），４．４５（ｂ，ｓ，１
Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂ，ｓ，１
Ｈ），２．７６〜３．４１（ｔ＋ｑ＋ｍ，９Ｈ），１．
２０〜１．９５（ｍ，４Ｈ），１．３１，１．３８
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３７Ｈｚ），１．００（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．０４，７．２５Ｈｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３３８２，２９２０，１６４
１，１５６３，１４４９，１４２２，１３２６，１２０
９，１１５５，１０８６，７５０ ＭＳ（ｍ／ｅ）５５８（Ｍ⁺−１），５１３，４７０，
２８２，２３９（ｂａｓｅ），１６５，１１１，５６

【０１００】（９）６−（１−メチル−２−エチルカル
バモイルアミノエチル）−３−［４−（４−クロロベン
ゼンスルホニルアミノ）ブチル］−アズレン−１−カル
ボン酸（化合物３８） （８）で得られた化合物０．２１０ｇのメタノール１０
ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍｌ
を加え、２時間還流する。反応液を室温まで冷やし、メ
タノールを留去する。残留水層をクロロホルムにて洗浄
した後、１０％塩酸水溶液にてｐＨ２〜３に調整する。
酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗
浄して、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製する。溶出液は、クロロホルム：メタノール（２
０：１）を用いる。目的物０．１６０ｇ（７８．２％）
を得る。融点１２５〜１２７℃

【０１０１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ δ）１２．０９（ｂ，
ｓ，１Ｈ），９．３２，９．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
０．３３Ｈｚ），８．３５，８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１０．１１Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２９〜
７．８９（ｑ＋ｍ，６Ｈ），５．７１（ｂ，ｓ，２
Ｈ），３．３０（ｂ，ｓ，１Ｈ），２．６０〜３．４８
（ｔ＋ｍ＋ｑ，９Ｈ），１．１１〜１．９６（ｍ，４
Ｈ），１．２４，１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０５Ｈ
ｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０３，７．２６Ｈ
ｚ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３２５０，２９２６，１６６
２，１５８３，１５００，１４４９，１３２６，１２７
５，１１９７，１１５５，１０８６，８３１，７５３ ＭＳ（ｍ／ｅ）５０１（Ｍ⁺−４４），４５６，４０
１，２６４，２２４（ｂａｓｅ），１６７，１１１，５
６

【０１０２】表６に化合物３３〜３８の構造式と融点と
を掲げる。

【表６】

【０１０３】［実施例８］

【化４４】 （化合物３９の製造）出発物質として６−イソプロピル
−３−［４−（Ｐ−クロルベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］アズレン−１−カルボン酸メチルエステルを用
いて、実施の工程（１）、及び（２）に準じた方法によ
って得られた６−イソプロピル−３−［４−（Ｐ−クロ
ルベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］アズレン−１−
カルボン酸メチルエステルを、実施例１の工程（４）に
準じて加水分解することにより得られる。 融点１９１〜１９２℃

【０１０４】［実施例９］

【化４５】 （化合物４０の製造）実施例４に準じて化合物２７を合
成する際に得られる６−（１，１−ジメチル−ヒドロキ
シメチル）−３−［４−（クロルベンゼンスルホニルア
ミノ）ブチル］アズレン−１−スルホン酸−ｎ−ブチル
エステル０．１ｇのトルエン１０ｍｌ溶液に、無水硫酸
銅０．０８ｇを加え、ゆっくり還流するように調整し、
無水プロピオン酸０．０６ｍｌを滴加し、１時間攪拌す
る。反応液を室温まで冷やし、氷水に注ぎ、さらに飽和
重曹水を加え、１時間攪拌する。酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製する。溶出液は酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（１：１
０）を用いる。目的物０．０７ｇ（７２．２％）を得
る。

【０１０５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ δ）８．９５ ９．
０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５５）８．３１，８．４３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７６） ８．００（ｓ，１Ｈ）
７．２６〜７．８３（ｑ＋ｍ，６Ｈ） ５．３８，
５．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ，１．３１） ３．９０〜４．
０３（ｔ，２Ｈ） ２．９０〜３．０４（ｍ，５Ｈ）
２．２８（ｓ，３Ｈ） １．１７〜１．８８（ｍ，８
Ｈ） ０．７２〜０．８７（ｔ，３Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ ｃｍ^-1）３２８６，２９５０，１５８
１，１３９５，１３３８，１１５８，１０８６，９３
９，７５３，６０９ ＭＳ（ｍ／ｅ）５４９（Ｍ⁺−１）

【０１０６】６−イソプロペニル−３−［４−（クロル
ベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］アズレン−１−ス
ルホン酸ナトリウム ６−イソプロペニル−３−［４−（クロルベンゼンスル
ホニルアミノ）ブチル］アズレン−１−スルホン酸−ｎ
−ブチルエステル０．５ｇのメタノール５０ｍｌ溶液
に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加え、２
時間還流する。反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去す
る。残留水層をクロロホルムにて洗浄し、塩析しなが
ら、テトラヒドロフランにて抽出する。抽出液を飽和食
塩水にて洗浄し、芒硝にて乾燥する。溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製す
る。溶出液はクロロホルム：メタノール（４：１）を用
いる。目的物０．２ｇ（４２．７％）を得る。 ＮＭＲ（ＣＤ₄ＯＤ δ） ９．０２ ９．１３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１０．３３）８．２９，８．４１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．３３） ７．３５〜７．９６（ｓ＋ｑ＋
ｍ，７Ｈ） ５．３４，５．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．
０１） ２．８５〜３．０９（ｍ，５Ｈ） ２．３０
（ｓ，３Ｈ） １．３６〜１．８６（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（Ｄｉｓｋ ｃｍ^-1）３４２４，３１８４，２９２
０，１５７８，１３９８，１３３２，１１５８，１０８
３，１０４４，７５３，６４５，６２１ 融点 １６５〜１６６℃

【０１０７】［実施例１０］

【化４６】 （化合物４１）の製造 化合物３３を、実施例３の方法に準じて１００％リン酸
で脱炭酸し、次いで硫酸−ピリジン錯体にてスルホン化
し、アルカリ処理することにより目的化合物を得る。 融点 １２３〜１２５℃

【０１０８】［実施例１１］

【化４７】 （化合物４２）の製造 ６−（１−メチル−２−アミノエチル）−３−［４−
（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチル］−ア
ズレン−１−カルボン酸メチルエステルと、Ｐ−ベンゼ
ンスルホニルクロライドを０℃下で縮合させ、６−［１
−メチル−２（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）
ブチル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステルを
得た。このエステルを、１０％ＮａＯＨ水溶液にて加水
分解して対応するカルボン酸を得た。 融点９４〜９５℃

【０１０９】［実施例１２］

【化４８】 （化合物４３）の製造 化合物４２の製造途中の中間体であるエステルを、１０
０％リン酸にて脱炭酸し、次いで硫酸−ピリジン錯体に
よりスルホン化、アルカリ処理して得た。 融点２２４〜２２６℃

【０１１０】［実施例１３］

【化４９】 （化合物４４）の製造 ６−（１−メチル−２−アセチルアミノエチル）−３−
［４−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）ブチ
ル］−アズレン−１−カルボン酸メチルエステルを、１
００％リン酸により脱炭酸した後、硫酸−ピリジン錯体
によりスルホン化、続いてアルカリ処理（ＮａＯＣＨ₃
又はＮａＯＨ水溶液）して得た。 融点２３０℃

【化３３】

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/19 8413−4Ｃ 31/195 ＡＥＬ 8413−4Ｃ 31/27 ＡＢＳ 8413−4Ｃ ＡＣＪ 8413−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 303/40 7731−4Ｈ 311/29 7419−4Ｈ (72)発明者 林 広美 長野県埴科郡坂城町大字坂城9475番地４

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［但し、上式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、Ｒ
   ₂及びＲ₃は、夫々、いずれか一方は水素基を表すと共
   に、他方は、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級アル
   キルチオ基、アミノ基若しくは、置換アミノ基を表し、
   ｎは３〜５の整数を、Ａは、 【化２】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、低級アルキルオキ
   シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン基又はニトロ基
   を表す）又はナフチル基を、夫々表す］で示されるアズ
   レン誘導体又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。
2. 【請求項２】 一般式： 【化３】 ［但し、式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、Ａ
   は、 【化４】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、低級アルキルオキ
   シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン基又はニトロ基
   を表す）又はナフチル基を、夫々表す］で示されるアズ
   レン誘導体又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。
3. 【請求項３】 一般式： 【化５】 ［但し、式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、Ａ
   は、 【化６】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、低級アルキルオキ
   シ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン基又はニトロ基
   を表す）又はナフチル基を、夫々表す］で示されるアズ
   レン誘導体又は医薬上許容されるそのアルカリ付加塩。
4. 【請求項４】 一般式： 【化７】 ［但し、式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、Ｒ₂
   及びＲ₃は、夫々、いずれか一方は水素基を表すと共
   に、他方は、低級アルキルオキシ基、低級アルキルチオ
   基、アミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルキル
   カルボニルアミノ基、アルキルカルバモイルアミノ基、
   ハロゲン置換ベンゼンスルホニルアミノ基を表し、ｎは
   ３、４又は５を、Ｘは、ハロゲン基を、夫々表す。］で
   示されるアズレン誘導体又は医薬上許容されるそのアル
   カリ付加塩。
5. 【請求項５】 Ｒ₁が、−ＣＯＯＨ、Ｒ₃が水素基、ｎが
   ４である請求項４のアズレン誘導体又は医薬上許容され
   るそのアルカリ付加塩。
6. 【請求項６】 一般式： 【化８】 ［但し、式中、Ｒ₁は−ＣＯＯＨ又は−ＳＯ₃Ｈを、ｎは
   ３、４又は５を、Ｘは、ハロゲン基を、夫々表す。］で
   示されるアズレン誘導体、又は医薬上許容されるそのア
   ルカリ付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
   を有効成分として含有するトロンボキサンＡ₂／プロス
   タグランジンエンドペルオキシドの受容体拮抗剤。
8. 【請求項８】 一般式： 【化９】 ［但し、式中、Ｚは、−ＣＯＯＲ₅又は−ＳＯ₃Ｒ₅ (Ｒ₅
   は、低級アルキル基）を、ｎは、３〜５の整数を、Ａ
   は、 【化１０】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
   を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下、この項に
   おいて同じ。］で示されるアズレン誘導体を酸化するこ
   とを特徴とする、一般式： 【化１１】 （但し、Ｚ、ｎ、Ａは前記に同じ。）で示されるアズレ
   ン誘導体の製造方法。
9. 【請求項９】 一般式： 【化１２】 ［但し、式中、Ｒ₅は低級アルキル基を、ｎは３〜５の
   整数を、Ａは、 【化１３】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
   ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
   を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下、この項に
   おいて同じ。］で示される化合物を脱水反応に付すこと
   を特徴とする一般式： 【化１４】 ［但し、Ｒ₅，ｎ，Ａは前記に同じ。］で示されるアズ
   レン誘導体又の製造方法。
10. 【請求項１０】 一般式： 【化１５】 ［但し、式中、Ｒ₅は低級アルキル基を、ｎは３〜５の
    整数を、Ａは、 【化１６】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
    を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下、この項に
    おいて同じ。］で示される化合物を、ヒドロホウ素化し
    た後、酸化することを特徴とする一般式： 【化１７】 （但し、Ｒ₅、ｎ、Ａは前記に同じ。）で示されるアズ
    レン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】 一般式： 【化１８】 ［但し、Ｒ₅は低級アルキル基を、ｎは３〜５の整数
    を、Ａは、 【化１９】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
    を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下、この項に
    おいて同じ。］で示される化合物を、脱炭酸した後、水
    酸基を保護基によって保護することにより、一般式： 【化２０】 （但し、ｎ、Ａは前記に同じ。Ｒ₆は水酸基の保護基を
    表す。）で示される化合物に導き、さらに該化合物を、
    ＳＯ₃・ピリジン錯体と反応させた後、水酸基を脱保護
    することを特徴とする、一般式： 【化２１】 （ｎ、Ａは前記に同じ。）で示される化合物の製造方
    法。
12. 【請求項１２】 一般式： 【化２２】 ［但し、Ｒ₅は低級アルキル基、ｎは３〜５の整数を、
    Ａは、 【化２３】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
    を表す）又はナフチル基を、Ｒ₇はスルホニルアミノ基
    の保護基を、夫々表す。以下、この項において同じ。］
    で示される化合物と、一般式： Ｒ₈−Ｘ （但し、Ｒ₈は、低級アルキル基、Ｘはハロゲン基を表
    す。以下この項において同じ。）で示される化合物を、
    反応させて得られる化合物について、スルホニルアミノ
    基の脱保護することを特徴とする、一般式： 【化２４】 （Ｒ₈、ｎ、Ａは前記に同じ。）で示される化合物の製
    造方法。
13. 【請求項１３】 一般式： 【化２５】 ［但し、Ｒ₅は低級アルキル基、ｎは３〜５の整数、Ａ
    は、 【化２６】 （Ｒ₄は、水素基、低級アルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、低級アルキルオキシ基、ハロゲン基又はニトロ基
    を表す）又はナフチル基を、夫々表す。以下、この項に
    おいて同じ。］で示される化合物と、一般式： Ｒ₉−Ｈ （但し、Ｒ₉は、チオアセチル基又はフタルイミド基を
    表す。以下この項において同じ。）で示される化合物と
    を、光延反応によって反応させることを特徴とする一般
    式： 【化２７】 （Ｒ₅、Ｒ₉、ｎ、Ａは前記に同じ。）で示されるアズレ
    ン誘導体の製造方法。