JPH0495064A

JPH0495064A - ナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0495064A
Application number: JP21189390A
Authority: JP
Inventors: Makio Kitazawa; 牧雄北澤; Masuo Akaha; 増夫赤羽; Yasushi Nakano; 泰志中野; Atsushi Tsubaki; 椿　敦; Kazuaki Sato; 和明佐藤; Masaaki Saka; 正昭阪; Michihiro Kobayashi; 通洋小林
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-08-10
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1992-03-27
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: JPH07119209B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は医薬品の製造中間体と船人して有用な、〔式中のＲ１は炭素数１〜１０のアルキル基であり　Ｒ
２は炭素数２〜５のアシロキシ基または一般式〔式中のＲ’は炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ
２は炭素数２〜５のアシロキシ基または一船人で表され
る基（式中のｎは２〜５の整数である）であり　Ｒ３は
炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基であり、ｍ
は１．２または３である〕で表されるナフチルチオアル
キルカルボン階調で表される基（式中のｎは２〜５の整
数である）であり　Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基であり、ｍは１．２または３である〕で
表されるナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体に関す
るものである。

さらに詳しく述べれば、本発明は、コレシストキニン（
ｃｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　、以下ＣＣ’にとい
う）受容体拮抗作用を示し、過敏性大腸炎、胆道ジスキ
ネジー、急性膵炎などの疾患の予防および治療剤として
有用な、一般式（式中のＲ４は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たはベンジル基であり　Ｒ１，１１２およびｍは前記と
同じ意味をもつ〉で表されるナフチルスルボニルアルキ
ルカルボン酸誘導体の製造中間体として有用な一般式（
１）で表されるナフチルチオアルキルカルボン酸誘導体
に関するものである。

従来の技術ＣＣＫはガストリン（ｇａｓｔｒ＋ｎ）、セクレチン（
ｓｅｃｒｅｔｉｎ）と並ぶ代表的な消化管ホルモンで、
特に膵外分泌刺激、胆嚢収縮等に関与するホルモンであ
ることが知られている。

近年、ＣＣＫＩ、：ｌ！Ｉする研究が進められ、各種疾
患におけるＣＣＫの関与について解明されてきた。

その結果、特異的、競合的かつ可逆的なＣＣＫ受容体拮
抗剤が過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎など
の疾患の予防および治療剤として期待されるようになり
、注目を集めている。

発明が解決しようとする課題本発明の目的はＣＣＫ受容体拮抗作用を有し、過敏性大
腸炎、胆道ジスキネジー、急性膵炎などの疾患の予防お
よび治療剤として有用な前記一般式（■）で表されるナ
フチルスルホニルアルキルカルボン酸誘導体の製造中間
体として有用な前記−般式（Ｉ）で表されるナフチルチ
オアルキルカルボン酸誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段前記一般式（ＩＩ）で表されるナフチルスルホニルアル
キルカルボン酸誘導体は強力なＣＣＫ受容体拮抗作用を
有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジ、急性膵炎などの
疾患の予防および治療剤として有用である。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるナフチルチオアル
キルカルボン酸誘導体は、これを適当な酸化剤で酸化し
、必要に応じ加水分解あるいは加水素分解することによ
り、きわめて容易に収率よく前記一般式（ＩＩ）の化合
物に導くことができる。

本発明の一般式（Ｉ）で表されるナフチルチオアルキル
カルボン酸誘導体は新規な化合物であり、以下のように
して製造することができる。

すなわち、一般式（式中のＲ１、Ｒ２およびｍは前記と同じ意味をもつ）
で表されるアミン類とを反応させることにより製造する
ことができる。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法において出発
原料として用いられる前記一般式（Ｉ）の化合物は新規
化合物であり、以下のようにして製造することができる
。

すなわち、式で表される２−ナフタレンチオールと、一般式（式中の
Ｒ３は前記と同じ意味をもつ）で表されるナフチルチオ
アルキルカルボン酸誘導体またはその反応性官能的誘導
体と、一般式（式中のＡおよびＢはそれぞれシアノ基または炭素数２
〜５のアルコキシカルボニル基であるかあるいはＡが炭
素数２〜５のアルコキシカルボニル基でＢがカルボキシ
基またはそのアルカリ金属塩である）で表される化合物
とをルイス塩基またはルイス酸触媒の存在下に反応して
、−船人Ｂ（式中のＡおよびＢは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物を製し、必要に応じこれを適当な方法により加
水分解、モノエステル化を行うことにより得ることがで
きる。

本発明の一般式（１）で表されるナフチルチオアルキル
カルボン酸誘導体は不斉炭素を有しており、２種の光学
異性体が存在するが、本発明においては２体、８体また
はその混合物のいずれも含まれる。

発明の効果本発明の一般式（１）で表されるナフチルチオアルキル
カルボン酸誘導体は、適当な酸化剤、例えば、ｍ−クロ
ロ過安息香酸を用いて酸化し、必要に応じて加水分解あ
るいは加水素分解することにより極めて容易に、収率よ
く一般式（ｎ）で表されるナフチルスルホニルアルキル
カルボン酸誘導体に導くことができる。

このようにして、本発明の一般式（Ｉ）の化合物から製
造される一般式（Ｉ［）で表される化合物はＣＣＫ受容
体拮抗作用を有し、過敏性大腸炎、胆道ジスキネジー、
急性膵炎などの疾患治療剤として有用である。

例えば、＋′ＩでラベルしたＣＣＫ−８を用いたラット
摘出膵臓のＣＣＫ受容体に対するパインディングアッセ
イにおいて４−　（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ
−ペンチルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホ
ニル）ペンタン酸は、２．０Ｘ１０−’モル濃度で５０
％結合抑制（ＩＣ，。）を示す。

実施例本発明の内容を以下の参考例および実施例でさらに詳細
に説明する。なお、各参考例および実施例中の化合物の
融点はすべて未補正である。

参考例　１４−メトキシカルボニル−２−（２−ナフチルチオメチ
ル）酪酸２−ナフタレンチオール１０．Ｏｇと２−メチレンゲル
タロニトリル６．８ｍＮをエタノール１５０−に溶かし
、トリトンＢ（４０％メタノール溶液）１０滴を加えた
のち２時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、
クロロホルムで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶し、融点５２〜５５℃の２−
（２−ナフチルチオメチル）ゲルタロニトリル１５．６
ｇを得た。

元素分析値’　　（ＣＩＩＩＨ１４Ｎ２Ｓ　として）６
％　　　Ｈ％　　　Ｎ％計算値　　７２．１５　　　５，３０　　１０．５２実
測値　　７１．９８　　　５．２４　　１０．４１１Ｒ
（ＫＢｒ）：　　　’ｌ：）ｌ　　２２４５　ｃｍ−’
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　１．９５〜２Ｊ（２Ｈ，ｍ）、　２．４〜２．７
（２Ｈ，ｍ）。

２．８〜２．９５（１）１．　ｍ）、　３．１３（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ＝７．１．１３．７Ｈｚ）、　３．３０（
ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝６．６゜１３．７）１ｚ）、　７．
４〜７．６（３Ｈ，ｍ）、　７．７５〜８．０（４Ｈ，
ｍ）２−（２−ナフチルチオメチル）ゲルタロニトリル１５
．５ｇを酢酸７０ｍｊ２に溶かし、濃塩酸７０ｒｎｌを
加え１７時間加熱還流させた。反応液を減圧下に濃縮し
、ジエチルエーテルを加え不溶物をろ去後、水洗したの
ち炭酸水素ナトリウム水溶液を加え振り混ぜた。水層を
塩酸で酸性としたのち、ジエチルエーテルで抽出し、水
洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより再結
晶し、融点１４０〜１４２℃の２−（２−ナフチルチオ
メチル）グルタル酸１５．９ｇを得た。

元素分析値：　　（Ｃ，，１（、，０，Ｓ　として）６
％　　　Ｈ％計算値　　６３．１４　　　５．３０実測値　　６３Ｊ７　　　５．３４ＩＲ（にＢｒ）：　　　ｖｃ−ｏ　　１７２０　ｃ＋ｎ
−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６） δ：　１．７〜２．０（２）１．　ｍ）、　２．１５〜
２．４（２Ｈ，ｍ）。

２．５〜２．６５（ＩＨ，ｍ）、　３．１〜３．４（２
Ｈ，ｍ）。

７．３５〜７．６（３ｔ（、ｍ）、　　７．７５〜８．
０（４Ｈ，ｍ）。

１２．３２　（２Ｈ，５）２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸２８．８ｇ
をメタノール３００　ｄに溶かし、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸０．９ｇを加え４０℃で撹拌下に２．５時間反応さ
せた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加え酢酸
エチルで抽出し水洗機無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下に溶媒を留去後、残留物をイソプロピルエーテ
ルより再結晶し、融点７０〜７１℃の４−メトキシカル
ボニル−２−（２−ナフチルチオメチル）酪酸２７．４
ｇを得た。

元素分析値’　　（Ｃ＋Ｊ＋５Ｏ４Ｓ　として）０％　
　　Ｈ％計算値　　６４．１３　　　５．７０実測値　　６４．１１　　　５．５０ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　シｃ−ｏ　　１７３０．１７０
０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） δ：　１．９５〜２．２（２Ｈ，ｍ）、　２．３〜２．
５（２Ｈ，ｍ）。

２．６５〜２．８（ＩＨ，ｍ）、　３．１０（ＩＨ，ｄ
ｄ、　Ｊ＝６．６．１３．２Ｈ２）、　３．３３（ＩＨ
，ｄｄ、　Ｊ・７．７゜１３．２Ｈｚ）、　　３．６２
（３Ｈ，ｓ）、　　７．４〜７．５５（３８ｍ）、　　
７．７〜７．９（４Ｎ、　　ｍ）参考例　２２−（２−ナフチルチオメチル）グルタル酸１４．０ｇ
をアセトニトリル１１１１０ｍＪに溶かし、ベンジルア
ルコール５７ｍＮおよびｐ−）ルエンスルホン酸０．５
２ｇを加え２３時間加熱還流させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７
０／　１　）で精製後、酢酸エチル−ヘキサンより再結
晶し、融点９４〜９５℃の４−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−（２−ナフチルチオメチル）酪酸１１、Ｏｇを
得た。

元素分析値’　　（Ｃ２３Ｈ２２０４Ｓ　として）０％
　　　Ｈ％計算値　　７０．０３　　　５．６２実測値　　７０．０５　　　５．６９ＩＲ（ＫＢｒ）：　　　ｌ’ｃ−ｏ　　１７３０．　１
７００　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　　１．９〜２．２（２Ｈ，ｍ）、　　２Ｊ　〜２
．５５（２）１．　　ｍ）。

２．６５〜２．８（ＬＨ，ｍ）、　　３．０９（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ＝６．６．　１３．２Ｈｚ）、　　３．２
６（ＩＩ（、ｄｄ、　　Ｊ＝７．７゜１３．２Ｈｚ）、
　　５．０９（２ｔ（、ｓ）、　　７．２〜７．５（８
）１゜ｍ）、　　７．６５〜７．８５（４Ｈ，ｍ）実施
例　１ジル４−ベンジルオキシカルボニル−２−（２−ナフチルチ
オメチル）酪酸０．４０ｇを乾燥塩化メチレン５ｍ７！
に溶かし、塩化チオニル０．１５ｍ１を加え３時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮乾固し、油状の残留
物を得た。この残留物の乾燥塩化メチレン５１１１ｇ溶
液ヲ、Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチルア
ミン塩酸塩０．２１ｇおよびトリエチルアミン０．４２
−の乾燥塩化メチレン１０ｆｆＩ７！溶液に、水冷撹拌
下に滴下したのち、室温で１６時間反応させた。反応液
を希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順
次洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン
−Ｉ／１）で精製し、油状の４−　［：Ｎ−（２−アセ
トキシエチル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル）−５−（
２−ナフチルチオ）ヘンタン酸ベンジル０．５３ｇを得
た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃ−ｏ　　１７３５．１６４
０　ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２） δ：　０．５５−１．５５（９Ｈ，ｍ）、　１．８５〜
２．５５（７Ｈ。

ｍ）、　２．９〜４．２５（９ｔｌ、　ｍ）、　５．０
９（２Ｈ，ｓ）。

７．２５〜７．５５（８８，ｍ＞、　７．７〜７．８５
（４ｆ（、ｍ）実施例　２実施例１き同様にして表の化合物（油状）を製造した。

参考例　３ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　　’Ｃ−０１７４０，１６４０
ｃｍ４−　［Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルチオ）ペンタ
ン酸ベンジル０．５０ｇを乾燥塩化メチレン７ｄに溶か
し、水冷撹拌下にｍ−クロロ過安息香酸く８０％）０．
４０ｇを少量ずつ加えたのち、室温で５時間反応させた
。

反応液に亜硫酸ナトリウムを加えたのち、炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗い無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝５０／　１　）で精製し、油
状の４−　（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペン
チルカルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）
ペンタン酸ベンジル０．４７　ｇヲｌた。

νｓｏ　　１３１０．　１１５０　　ｃｍＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２） δ：　　０．８６　　ａｎｄ　　０．９２（３Ｎ、　　
ｔ、　　Ｊ＝７．１）１ｚ）、　　Ｌｌ〜１．７（６）
１．　　ｍ）、　　１．８５〜２．２（５）１．　　ｍ
）、　　２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ）、　　３．１〜４
．３（９Ｈ，ｍ）、　　５．０〜５．１５（２Ｈ，ｍ）
、　　７．２〜７．４（５８，ｍ）、　　７．５５〜７
．７５（２Ｈ，ｍ）、　　７．８〜８．１（４Ｈ，ｍ）
、　　８．４８（ＬＨ，５）４−　（Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ−ペンチル
カルバモイル）−５−（２−ナフチルスルホニル）ペン
タン酸ベンジル０．４０ｇを酢酸５−に溶かし、１０％
パラジウム炭素０．０５ｇを加え常温、常圧で４８時間
水素添加した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮後、
残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／　１
　）で精製し、油状の４−　〔Ｎ−（２−アセトキシエ
チル）−Ｎ−ペンチルカルバモイル〕−５−（２−ｆフ
チルスルホニル）ペンタンｉｌＯ，１６ｇを得た。

ＩＲ（ｎｅａｔ）：　　ｖｃ−ｏ　　１７４０．１６４
０　ｃ＋ｃ’νｓｏ　　　１３１０．　１１５０　　ｃ
ｍ−’ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：　　０．８〜０．９５（３８，ｍ）、　　１．１−
１．７（６Ｈ，ｍ）。

１．８５〜２．１５（５Ｎ、　　ｍ）、　　２Ｊ　〜２
．５（２１（、ｍ）。

３．１〜４Ｊ（９）１．　　ｍ）、　　７．５５〜７．
７（２Ｈ，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中のＲ＾１は炭素数１〜１０のアルキル基であり、
Ｒ＾２は炭素数２〜５のアシロキシ基または一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される基（式中のｎは２〜５の整数である）であり
、Ｒ＾３は炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基
であり、ｍは１、２または３である〕で表されるナフチ
ルチオアルキルカルボン酸誘導体。