JP2001527073A - Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物

Info

Publication number
JP2001527073A
JP2001527073A JP2000526507A JP2000526507A JP2001527073A JP 2001527073 A JP2001527073 A JP 2001527073A JP 2000526507 A JP2000526507 A JP 2000526507A JP 2000526507 A JP2000526507 A JP 2000526507A JP 2001527073 A JP2001527073 A JP 2001527073A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
chr
formula
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000526507A
Other languages
English (en)
Inventor
フェスタル、ディディエ
イヴ ニオシュ、ジァン
オージュル、ギ
デセルプリ、ジャック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JP2001527073A publication Critical patent/JP2001527073A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。該化合物は、コレステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規なＮ−フェニルアミド誘導体およびＮ−ピリジルアミド誘導体
、該化合物の製造方法、該化合物を含む医薬組成物ならびに特に高脂血症および
アテローム性動脈硬化の治療での医薬品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 脂質沈着、特に血管におけるコレステロール沈着は、各種心血管疾患を起こす
アテローマプラーク形成の原因となることが知られている。詳細にはアテローマ
は、血管壁における脂質、特にコレステロールエステル類の過剰蓄積を特徴とす
る形態のアテローム性動脈硬化である。最近、酵素であるアシル補酵素Ａ：コレ
ステリルアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）がコレステロールのエステル化
を起こすことが認められ、その酵素の活性上昇と血管壁でのコレステロールエス
テル類の蓄積との間に相関が認められた。さらに、食事コレステロールは遊離型
で吸収されてから、腸ＡＣＡＴによってエステル化されて、ＶＬＤＬ（超低比重
脂質）および／またはキロミクロンの形で血流中に放出されることが知られてい
る。
【０００３】 いくつかのＡＣＡＴ阻害薬が確認されているが（例えば、ＥＰ２９５６３７、
ＥＰ４１５４１３またはＥＰ４９７２０１参照）、治療特性の改善された新たな
ＡＣＡＴ阻害薬の開発を続ける必要がある。
【０００４】 食事コレステロールおよび胆汁コレステロールの腸吸収を防止することができ
、血管壁でのコレステロールエステル類の沈着を抑制する働きを有するＡＣＡＴ
阻害薬を開発すべく、多くの試みが行われている。
【０００５】 そのＡＣＡＴ阻害薬研究によって本発明者らは、新規な種類のＮ−フェニルア
ミド誘導体およびＮ−ピリジルアミド誘導体を開発するに至り、それらの化合物
が、各種動物に対する強い抗高脂血症効果に関連する強力な血管ＡＣＡＴ阻害活
性を示すことを認めた。
【０００６】 本発明の化合物にはそのような特性があることから、特に高脂血症およびアテ
ローム性動脈硬化の治療において特に有用である。
【０００７】 （発明の開示） 詳細には、本発明の化合物は下記式の構造を有し、それの医薬的に許容される
酸もしくは塩基との付加塩も含まれる。
【０００８】
【化８】
【０００９】 式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
たは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであるか；あるいはＲ1およびＲ2とが、それら
を有する炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを形成しており； Ｒ3は、同一でも異なっていてもよい１以上のＹによって置換されていてもよ い（Ｃ6〜Ｃ12）アリール；または同一でも異なっていてもよい１以上のＹによ って置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の環ヘテロ
原子を有する５〜７員のヘテロアリールであり； Ｙは、ハロゲン、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アル
コキシ、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
チオ、（Ｃ1〜Ｃ7）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）アシルオキシ、水酸基、ニトロ
、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
アミノ、ピロリドノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニ
ルアミノ、（Ｃ2〜Ｃ5）アルコキシカルボニル、カルボキシル、（Ｃ2〜Ｃ6）ア
ルキルカルボニル、カルバモイル、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイル、ジ−（
Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルであり
； Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、Ｙまたは水素原子であり； Ａｒは下記の基Ａ、ＢまたはＣのいずれかであり；
【００１０】
【化９】
【００１１】 Ｔ1およびＴ2は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔ3およびＴ4は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールチオ、
（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ6 〜Ｃ12）アリールカルボニルまたは−（ＣＨ2）p−ＯＲであり；ｐは１、２、３
または４であり；Ｒは（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子であるか；あるいは Ｒ6とＲ7とが一体となって結合であり； Ｚは、 （ｉ）２価の基−ＣＨＲ9−（Ｒ9は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る）；または （ｉｉ）２価の基−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−（Ｒ10およびＲ11は一体となって結
合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−となっているか；またはＲ10およびＲ11は同
一でも異なっていてもよく、Ｒ9について定義した通りである）；または （ｉｉｉ）２価の基−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−（Ｒ12およびＲ13は一体 となって結合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−となっているか；または Ｒ12およびＲ13は同一でも異なっていてもよく、Ｒ9について定義した通りであ る） のいずれかである。
【００１２】 これら化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩も、本発明の一
部を構成するものである。そのような塩の例としては、塩酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル酸、シュウ酸、臭化水素酸、
リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸およびマンデル酸から形成される塩がある。
【００１３】 場合により、本発明の化合物は１以上のキラル中心を有する。理解しておくべ
き点として、各立体異性体は本発明の一部を構成するものである。
【００１４】 （発明を実施するための最良の形態） （Ｃ1〜Ｃ6）アルキルとは、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素
基である。したがって（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基はアルキルが上記で定義した通
りであるアルキル−Ｏ−基であり、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ基は、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル−Ｓ−基である。
【００１５】 さらに、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルとは、３〜８個の炭素原子を有する飽和
の単環式もしくは二環式の炭化水素基を意味するものと理解される。例としては
、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルがあ
る。
【００１６】 さらに（Ｃ6〜Ｃ12）アリールという用語は、６〜１２個の炭素原子を有する 単環式もしくは多環式の芳香族基であり、例えばフェニル、ナフチルまたはアン
トリルなどがある。したがって、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールチオは、（Ｃ6〜Ｃ12）
−アリール−Ｓ−基である。
【００１７】 Ｏ、ＳおよびＮから選択される環ヘテロ原子１〜３個を有する５〜７員の複素
環としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミ
ダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダ
ジン、ピリミジンおよびピラジンなどがあり得る。
【００１８】 ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素である。
【００１９】 アシルという用語は、アルキルカルボニル基である。そこで、（Ｃ1〜Ｃ7）ア
シルアミノとは（Ｃ1〜Ｃ7）アルキルカルボニルアミノであり、（Ｃ1〜Ｃ3）ア
シルオキシとは（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルカルボニルオキシである。
【００２０】 これらの化合物の中で、好ましい化合物としては以下の６種類の小群がある。
【００２１】 第１の小群は、Ｙがハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シまたはトリフルオロメチルである式Ｉの化合物からなる。
【００２２】 第２の小群は、 Ｒ1およびＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素であるか；あるいはＲ1お よびＲ2とが、それらを有する炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを 形成しており； Ｒ3が、同一でも異なっていてもよい１以上のＹによって置換されていてもよ い（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり； Ｙがハロゲンであり； Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素原子であり； Ａｒが下記の基Ａ、ＢまたはＣのいずれかであり；
【００２３】
【化１０】
【００２４】 Ｔ1およびＴ2が同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔが、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔ3およびＴ4が同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ； Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子であるか；あるいは Ｒ6とＲ7とが一体となって結合であり； Ｚが、 （ｉ）２価の基−ＣＨＲ9−（Ｒ9は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
る）；または （ｉｉ）２価の基−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−（Ｒ10およびＲ11は一体となって結
合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−となっているか；またはＲ10およびＲ11はそ
れぞれ水素原子である）のいずれかである式Ｉの化合物を含む。
【００２５】 第３の小群は、Ｚが−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−であり；Ｒ12およびＲ13 が上記で定義した通りである式Ｉの化合物からなる。
【００２６】 上記で定義の第１、第２および第３の小群の化合物のうち、Ｒ1およびＲ2が水
素原子であるものが、さらに好ましい。
【００２７】 第４の小群は、ＸがＯまたはＳであり；Ｒ1およびＲ2とが、それらを有する炭
素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを形成している式Ｉの化合物からな
る。
【００２８】 好ましい化合物の第５の小群は、ＸがＯまたはＳであり；Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−
または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−である式Ｉの化合物を含む。
【００２９】 概して、Ａｒが２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル、２−メト
キシ−４−ヘキシルチオ−３−ピリジルおよび２，６−ジイソプロピルフェニル
であることが好ましい。
【００３０】 第６の小群は、ＸがＣＨ2である式Ｉの化合物からなる。
【００３１】 これらの化合物のうち、Ａｒが基ＢまたはＣである化合物がさらに好ましい。
やはり、Ａｒが２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジルおよび２−メ
トキシ−４−ヘキシルチオ−３−ピリジルを表す場合が特に有利である。
【００３２】 本発明の好ましい実施態様によれば、Ｒ3は好ましくは、置換されていてもよ いフェニル、置換されていてもよいピリジルもしくはチエニルであり、例えば５
位で置換されていてもよい２−ピリジルまたは２−チエニルなどがある。
【００３３】 本発明の化合物は、下記式（ＩＩ）の酸：
【００３４】
【化１１】
【００３５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＺは請求項１で定義した通 りである）と下記式ＩＩＩの芳香族アミン： Ａｒ−ＮＨ2 （ＩＩＩ） （式中、Ａｒは上記で定義した通りである）とをカップリングさせることで製造
することができる。
【００３６】 この方法、ならびに以下に記載の該方法の好ましい変法は、本発明に含まれる
。
【００３７】 式ＩＩの酸と式ＩＩＩのアミンとのカップリングは、酸塩化物、エステルまた
は混成無水物などの式ＩＩの酸の活性化誘導体と式ＩＩＩのアミンとを反応させ
ることで簡単に行うことができる。
【００３８】 詳細には、当業者であれば、Ｐo−ＣＯ−ＳＨ、Ｐo−ＣＯ−ＳＲ、Ｐo−ＣＯ −Ｓｅ−Ｍｅ、Ｐo−ＣＯ−Ｂ（ＯＲ）2、（Ｐo−ＣＯＯ）4Ｓｉ、Ｐo−ＣＯ− Ｃ（ハロ）3またはＰo−ＣＯ−Ｎ3（この場合、Ｐoは、
【００３９】
【化１２】
【００４０】 であり、 ハロはハロゲン原子であり、 Ｒは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである）という活性化酸誘導体のアミノ化を思い浮
かべ得ることは明らかである。
【００４１】 有機酸を活性化させる方法は当業界では公知である。
【００４２】 さらに、式ＩＩの酸とアミンＩＩＩとのカップリングは、液相ペプチド合成で
使用されるいずれかの方法を用いて行うことができる。その方法には例えば、ヴ
ィーラントらの報告（"Methods of Peptide Synthesis" T.Wieland and H.Deter
mann, Angew. Chem. Interm. Ed. Engl., 2, 358, (1963)）に記載されている。
【００４３】 例を挙げると、式ＩＩの酸の塩化物は、ＳＯＣｌ2、オキサリルクロライド、 ＰＣｌ3またはＰＣｌ5の作用によって得ることができる。
【００４４】 式ＩＩの酸に対する、四塩化炭素中でのトリフェニルホスフィンの作用によっ
て、酸塩化物を得ることも可能である。
【００４５】 酸臭素化物の製造には、オキサリルブロマイド、ＰＢｒ3またはＰＢｒ5などの
相当する臭素化試薬を用いることができる。
【００４６】 混成無水物製造の例としては、式ＩＩの酸に対するビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィン酸の作用を挙げることができる。その反応は好まし
くは、大半の活性化反応の場合同様、塩基存在下で行う。その塩基としては、ピ
リジン、エチレンジアミンまたは４−ジメチルアミノピリジンがあり得る。
【００４７】 そこで、本発明の好ましい実施態様によれば、式Ｉの化合物は、 −以下の段階（ｉ）および（ｉｉ）： （ｉ）式ＩＩの酸を、ジメチルホルムアミド存在下にオキサリルクロライドで
処理する段階；および （ｉｉ）式ＩＩＩのアミンを段階（ｉ）で得られた化合物と反応させる段階 を用いて；あるいは 以下の段階（ｉ）および（ｉｉ）： （ｉ）式ＩＩの酸を、塩基存在下にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
）ホスフィン酸で処理する段階；および （ｉｉ）式ＩＩＩのアミンを段階（ｉ）で得られた化合物と反応させる段階 を用いて製造される。
【００４８】 例えば、以下の２種類の操作手順を行って、酸ＩＩをアミンＩＩＩとカップリ
ングさせることができる。
【００４９】 方法Ａ： この方法によれば、式ＩＩの酸を酸塩化物の形で活性化してから、アミンＩＩ
Ｉにカップリングさせる。
【００５０】 オキサリルクロライドと式ＩＩの酸との反応は、ハロゲン化炭化水素のような
炭化水素類の非極性非プロトン性溶媒中で行う。
【００５１】 １５〜２５℃、好ましくは室温に維持した式ＩＩの化合物の溶液に、オキサリ
ルクロライドおよび触媒量のジメチルホルムアミドを加える。次に、反応液を加
熱して３０〜７０℃の温度、例えば使用する溶媒の還流温度とする。反応を薄層
クロマトグラフィーによってモニタリングする。次に溶媒留去を行い、残留物を
、例えば先に使用したハロゲン化炭化水素などの非極性非プロトン性溶媒に取っ
てから、芳香族アミンＩＩＩとピリジンもしくは４−ジメチルアミノピリジンの
ような塩基を加える。その反応を、１５〜８５℃の温度、好ましくは室温で、必
要な時間にわたって続ける。
【００５２】 方法Ｂ： この方法によれば、式ＩＩの酸を混成無水物の形で活性化してから、アミンＩ
ＩＩとカップリングさせる。
【００５３】 ハロゲン化炭化水素などの非極性非プロトン性溶媒中の式ＩＩの酸の溶液に、
トリエチルアミンなどの弱塩基を加え、反応液を−１０〜１０℃、好ましくは０
〜５℃の温度まで加熱する。次に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸クロライドを加える。反応が完了したら、式ＩＩＩの芳香族アミン
を、反応液に１回で全量加え、該媒体を−１０〜１０℃（好ましくは０〜５℃）
に維持する。次に、ハロゲン化炭化水素などの非極性非プロトン性溶媒中の塩基
の溶液を、反応液に少量ずつ加える。
【００５４】 得られる式Ｉの化合物を単離および精製する。
【００５５】 式ＩＩＩのアミン類は、そのまま市販されているか、あるいは市販品から容易
に得ることができる。
【００５６】 以下の記載においては、式ＩＩの化合物の製造方法について述べる。
【００５７】 Ｚが−ＣＨＲ9−である式ＩＩの化合物は、以下の反応図式Ａに従って得るこ とができる。
【００５８】
【化１３】
【００５９】 この第１の段階により、カルボキシアルデヒド官能基を導入することができる
。
【００６０】 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5ならびにＸが上記で定義した通りである式ＶＩ ＩＩの化合物をオキシ塩化リンと反応させる。この反応は好ましくは、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）などの極性非プロトン性溶媒中で行う。反応温度は−２
０℃から室温の範囲で変動させる。好ましくは該反応は、０℃〜５℃で行い、そ
の進行を薄層クロマトグラフィーによってモニタリングする。得られたアルデヒ
ドＶＩＩを通常の方法で、水−氷混合物での反応液の希釈、中和、その後の抽出
および精製によって単離する。
【００６１】 アルデヒド官能基のヒドロキシメチル官能基への還元という次段階は、反応条
件によって望ましくない副反応が起こらない限りにおいて、当業界で公知の方法
を用いて行う。適宜に行われれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の反応性官能 基は保護される。
【００６２】 そのために一般に使用される試薬の中では、水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを挙げることができ
る。水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合、反応は好ましくは、−４０〜０℃
、さらに好ましくは−２５〜−１５℃の温度で、メタノール−水混合物中で行う
。やはり、得られる化合物は、それ自体公知の方法で単離する。
【００６３】 そうして単離される式ＶＩのアルコールを、相当するアルキルクロライドに変
換する。その変換は、反応条件によって副反応が起こらない限りにおいて、いか
なる方法で行ってもよい。適宜に行われれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5の 反応性官能基は保護される。
【００６４】 公知の方法では、１５〜３０℃、好ましくは室温で、トルエン型もしくはベン
ゼン型の芳香族炭化水素などの不活性溶媒中、アルコールＶＩを塩化チオニルで
処理する。
【００６５】 化合物ＶＩの塩素化には、例えばＰＣｌ5、ＰＣｌ3またはＰＯＣｌ3などの他 の試薬を用いることができる。
【００６６】 次に、式Ｖの塩素化化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、シアン
化ナトリウムなどのシアン化アルカリ金属（ＭＣＮ）で処理する。反応温度は、
塩化物Ｖの反応性に応じて、０〜５０℃に保つ。ＭＣＮがシアン化ナトリウムで
ある場合、２０〜２５℃の温度がおおむね好適である。得られる式ＩＶの化合物
を、従来の方法で単離・精製する。
【００６７】 Ｒ9が水素である式ＩＩの化合物は、酸または塩基処理によって、ニトリルＩ Ｖから容易に製造される。それに関しては、以下の試薬系を用いることができる
。
【００６８】 −ＮａＯＨ／Ｈ2Ｏ2またはＮａＯＨ水溶液 −Ｈ2ＳＯ4 −ＨＣＯＯＨ／ＨＢｒまたはＨＣｌ −ＡｃＯＨ／ＢＦ3 −ＡｃＯＨ／ＨＣｌ。
【００６９】 例えば、ニトリルＩＶを、ＡｃＯＨ／ＨＣｌ：４０／６０〜６０／４０混合物
を用いて加水分解することができ、１／１混合物が非常に適している。その場合
、ＡｃＯＨ／ＨＣｌ混合物は好ましくは溶媒として用い、温度はさほど重要では
なく、０〜５０℃、好ましくは１５〜２５℃である。
【００７０】 Ｒ9が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである式Ｉの化合物を得るには、Ｒ9が水素原子で
ある相当する式ＩＩの化合物を、式ＩＩの化合物（Ｒ9＝Ｈ）におけるカルボキ シル官能基に関してα位にある水素を脱離させることができる強塩基の存在下、
式Ｒ9−Ｘのアルキルハライド（Ｘはハロゲン原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルによ って置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルオキシまたは（Ｃ6 〜Ｃ10）アリールスルホニルオキシであり、Ｒ9は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルである ）で処理する。そのような塩基は例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤ
Ａ）である。
【００７１】 好ましい実施態様によれば、ＬＤＡは、−１５〜５℃、好ましくは約０℃の温
度で、ｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンからin situで得られる。Ｌ ＤＡ形成に使用される溶媒は、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン性溶媒
である。次に、反応液に、ハライドＲ9−Ｘと式ＩＩの化合物を加える。反応温 度は例えば、１５〜３５℃の温度、好ましくは２０〜２５℃の温度である。
【００７２】 式Ｉの化合物が、Ｚが−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−となるようなものである場合、
反応図式Ｂに従って製造することができる。
【００７３】
【化１４】
【００７４】 式ＶＩＩＩの化合物への臭素原子の導入は、水分不在下でジメチルホルムアミ
ドなどの極性非プロトン性溶媒に溶かした式ＶＩＩＩの化合物に対してＮ−ブロ
モコハク酸イミド（ＮＢＳ）を作用させることで行う。反応温度は例えば室温で
ある。そうではあっても反応温度は、式ＶＩＩＩの化合物の反応性に応じて、１
０〜３５℃で変動し得るものである。
【００７５】 次の段階では、得られた式ＩＸの臭素化誘導体を式Ｘの化合物に変換する。そ
れを行うには、式Ｈ2Ｃ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ（Ｒ＝（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル）のアク リル酸アルキルを、酢酸パラジウム、ホスフィンおよび塩基の存在下、臭素化誘
導体ＩＸと反応させる。該反応は有利には、ジメチルホルムアミドなどの極性非
プロトン性溶媒中で行う。
【００７６】 塩基はトリエチルアミン、ピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジンである
ことができ、好ましくはトリエチルアミンである。
【００７７】 ホスフィンは例えば、式ＰＡｒ’3の構造を有する。その場合、Ａｒ’は好ま しくは、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルで置換されていてもよいＣ6〜Ｃ12アリールであ る。ＰＡｒ’3は例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィン である。
【００７８】 反応を良好に進行させるため、ＤＭＦに溶かした式ＩＸの化合物、塩基、ホス
フィンおよび酢酸パラジウムを最初に接触させ、次に式ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＯＯＲ のアクリル酸エステルを反応液に加える。
【００７９】 得られる式Ｘのエステルを従来の方法で単離し、次にそれ自体公知の方法でケ
ン化して、Ｒ10およびＲ11が一体となって結合を形成している式ＩＩの化合物を
得る。
【００８０】 この化合物を原料として、Ｚが−ＣＨＲ9−ＣＨＲ10−である式ＩＩの全ての 化合物を容易に得ることができる。
【００８１】 例えば、上記で得られる式ＩＩの酸
【００８２】
【化１５】
【００８３】 について接触水素化を行う。水素化条件を注意深く制御することで、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ10およびＲ11がそれぞれ水素原子である式ＩＩの化合物、あるいはＲ6とＲ7が
一体となって結合を形成し、Ｒ10およびＲ11がそれぞれ水素原子である式ＩＩの
化合物が得られる。
【００８４】 Ｚが−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−である式ＩＩの化合物は、式ＶＩＩのア ルデヒドを原料とするウィティッヒ反応を用いて得ることができる（図式Ａ）。
例えば、（ｉ）式ＲＯＯＣ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｐ+Ａ3・ハロ-（Ｒは水素または（ Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり；ハロはハロゲンであり；Ａは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
によって置換されていてもよい（Ｃ6〜Ｃ12）アリールである）のハロゲン化ホ スホニウム、ならびに（ｉｉ）アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ
）、水素化アルカリ金属（ＮａＨ）またはアルキルリチウム（Ｃ4Ｈ9Ｌｉ）など
の塩基、から構成される試薬系を用いることができる。該反応は有利には、０〜
３０℃の温度で、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの極性非
プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００８５】 別の態様によれば本発明は、１以上の医薬的に許容される媒体（ビークル）と
の組み合わせで、少なくとも式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関するものである
。
【００８６】 使用可能な媒体には例えば、充填剤、希釈剤、結合剤、湿展剤、崩壊剤、界面
活性剤、潤滑剤などがある。医薬組成物は何らかの望ましい製剤であることがで
き、例えば錠剤、丸薬、粉剤、液体、懸濁液、乳濁液、粒剤、カプセル、坐剤、
注射剤（液剤および懸濁液）などがある。
【００８７】 錠剤を製造するには、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、グルコース、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦
形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン
溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、ガムラック（gum lac）、 メチルセルロース、リン酸カリウムまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；
乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、ラミナリア粉末、重炭酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤；精製糖、ステアリン、カカオバター、硬化油などの崩壊防止剤；４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤；グリセリン、デンプ
ンなどの湿展剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸収剤；精製タルク、ステアリン酸の塩、粉末ホウ酸、ポリエチレングリ
コールなどの潤滑剤などの、その分野で公知の媒体を用いることができる。
【００８８】 錠剤を製造する場合、錠剤はさらに、通常のコーティング剤でコーティングし
て、糖衣錠、ゼラチン膜コーティング錠、腸溶コーティングを施した錠剤、フィ
ルムコート錠あるいは２層もしくは多層構造の錠剤に変えることができる。
【００８９】 丸薬の製剤には、例えば、グルコース、乳糖、でんぷん、カカオバター、硬化
植物油、カオリンまたはタルクなどの賦形剤；粉末アラビアガム、粉末トラガカ
ントガム、ゼラチン、エタノールなどの結合剤；ラミナリア粉末、寒天などの崩
壊剤などの、この分野で一般に使用される公知の媒体を用いることができる。
【００９０】 坐剤の製剤には、例えばポリエチレングリコール類、カカオバター、高級アル
コール類、高級アルコールエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド類などの、
この分野で広く使用される公知の媒体を用いることができる。
【００９１】 注射製剤を得るには、溶液および懸濁液を滅菌し、それらは好ましくは、血液
に対して等張性となるようにする。注射製剤の製造では、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、プロピ
レングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステルなど、この
分野で一般に使用される媒体を用いることもできる。その場合、望ましい医薬製
剤に、適切な量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセリンを加えて、溶液
を等張性とすることができる。さらに、所望の医薬製剤に適宜に、溶解剤、緩衝
液、一般的に使用される鎮痛剤、ならびに着色剤、保存剤、芳香剤、味覚調節剤
、甘味剤および他の医薬品を加えることができる。
【００９２】 本発明の化合物は、アシル補酵素Ａの強力な阻害剤であることがわかっている
。該化合物はそれ自体で、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の治
療または予防において有用であり、例えば心筋梗塞などの可能な虚血性事象なら
びに脳血管疾患を予防することもできる。
【００９３】 本発明の化合物の薬理的特性が、以下の試験によって明らかになった。
【００９４】 試験Ａ：ラットにおけるin vitro肝臓ＡＣＡＴ阻害の測定。体重２２０〜２５
０ｇの雄ウィスター（Wistar）ラットを頸部脱臼によって屠殺した。肝臓を摘出
し、超遠心によって均質化して、ミクロソーム分画を得た。得られたミクロソー
ムを、ギリースらの報告（P.J.GILLIES et al., Exp. and Mol. Pathol. 1986, 44 , 329-339）に記載の方法に従って14Ｃ−オレイル補酵素Ａとインキュベート した。メタノール−クロロホルム混合物を用いてインキュベーション取得物から
脂質を抽出し、ＴＬＣによって14Ｃ−オレイルコレステロールを分離した。後者
についてＡＣＡＴ活性測定を行い、結果はＡＣＡＴ活性を５０％阻害する化合物
濃度を表す阻害濃度５０（ＩＣ50）で表した。
【００９５】 例を挙げると、化合物１、４および６のＩＣ50値はそれぞれ、９４×１０-9ｍ
ｏｌ／Ｌ、７４×１０-9ｍｏｌ／Ｌおよび３１×１０-9ｍｏｌ／Ｌであった。
【００９６】 試験Ｂ：ラットにおける腸でのコレステロール吸収の測定。体重２３０〜２５
０ｇで２４時間絶食させた雄ウィスターラットに、経口での被験物質と静脈投与
経路でのトリトンＷＲ１３３９とを同時に投与した。１時間後、動物に再度3Ｈ −コレステロールを経口投与した。３時間後、眼窩後方洞から１ｍＬの採血を行
った。血清０．１ｍＬについて測定した血中放射能を、3Ｈ−コレステロール吸 収の測定値とした。結果は、動物１ｋｇ当たりのｍｇ数としての有効用量５０（
ＥＤ50）で表し、コレステロールの腸吸収を５０％阻害する化合物量とした。
【００９７】 例を挙げると、化合物１、４および６のＥＤ50値はそれぞれ、０．００５ｍｇ
／ｋｇ、０．０３８ｍｇ／ｋｇおよび０．０２３ｍｇ／ｋｇであった。
【００９８】 試験Ｃ：高コレステロール血症。請求項１の化合物について、コレステロール
豊富飼料を摂取させた動物で経口経路によって調べた。
【００９９】 例を挙げると、８日間にわたって２．５％コレステロール豊富飼料を摂取させ
、２日間にわたって化合物１を投与した雄ウィスターラットにおいて、総コレス
テロールは０．７８ｍｇ／ｋｇの用量で５０％低下した。その効果は主として、
ＶＬＤＬ（超低比重脂質）において認められた。
【０１００】 例を挙げると、１５日間にわたって０．５％コレステロール豊富飼料を摂取さ
せ、同時に化合物１を投与したウサギにおいて、総コレステロールは０．１ｍｇ
／ｋｇの用量で７０％低下した。その効果は主として、ＶＬＤＬ（超低比重脂質
）において認められた。
【０１０１】 以下の実施例は、好ましい実施態様として説明するためのものである。
【０１０２】 Ｉ．式ＩＩＩの芳香族アミン類の製造 Ａｒが２−（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ−４−ｎ−ヘキシルチオ−３−ピリジルで
ある場合、従う反応図式は、例えば以下の通りである。
【０１０３】
【化１６】
【０１０４】 段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシ−３−ピリジル）カーバメート ２−メトキシ−３−ピリジルアミン３．７２ｇ（３０ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（３０ｍＬ）溶液を１００ｍＬの反応容器に入れ、窒素雰囲気下に水分
から保護し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド６０ｍＬ（６０ｍｍｏ
ｌ）の１Ｍテトラヒドロフラン溶液を室温で滴下する。
【０１０５】 反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、室温に維持した反応液に、炭酸ジ−
ｔｅｒｔ−ブチル６．５４ｇ（３０ｍｍｏｌ）を滴下する。
【０１０６】 室温で３時間撹拌後、テトラヒドロフランを留去する。残留物を酢酸エチルに
取り、水、塩酸（０．１Ｍ）および次に水（洗浄液のｐＨが７になるまで）で洗
浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去すると、黒色油状物が得
られる。それについてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う（溶離液：酢酸
エチル−ヘキサン＝１−３）。溶媒留去後、琥珀色油状物６．１ｇが得られる。
すなわち収率は９０．２％である。
【０１０７】 ＴＬＣ：（メルク「キーゼルゲル（Kieselgel）６０」シリカゲル；ＡｃＯＥ ｔ−ヘキサン＝１−２）；Ｒｆ＝０．４； ＩＲ：υＮＨ＝３４２５、ＣＯ＝１７３１； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．５（ｓ、９Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；６． ８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、J=７．８Ｈｚ）；６．９（ｓ、１Ｈ）；７．７（
ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）；８．２（ｄ、１Ｈ、J=７．８Ｈｚ
）。
【０１０８】 段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ｎ−ヘキシルチオ−２−メトキシ−３−ピリ
ジル）カーバメート 前段階で得られた化合物４．４８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のジメチルエーテル（１
００ｍＬ）溶液およびテトラメチレンジアミン９．０５ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を
反応容器に入れ、窒素下に水分から保護する。
【０１０９】 溶液を冷却して−７０℃とした後、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．
６Ｍ）３７．５ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を−１０℃で２時間撹
拌し、ジヘキシルスルフィド１４．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下する
。
【０１１０】 溶液を室温で１２時間撹拌後、反応液を水に取り、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機相を塩酸（０．１Ｍ）で洗浄し、次に洗浄液のｐＨが７になるまで水で
洗浄し、最後に硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後油状物が得られ、これ
はシリカゲルでのクロマトグラフィーを行う（溶離液：酢酸エチル−ヘキサン：
１−５）溶媒留去後に油状物５．６ｇが得られ、それは結晶化する。すなわち収
率は８２．３％である。その融点は７２〜７４℃である。
【０１１１】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−３）；Ｒｆ＝０．３； ＩＲ：υＮＨ＝３１７１、ＣＯ＝１７２０； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．３（ｍ、４Ｈ）；１． ４５（ｍ、１１Ｈ）；１．７〜１．８（ｍ、２Ｈ）；３．０（ｔ、２Ｈ）；４．
２５（ｓ、３Ｈ）；６．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；７．８５（ｄ、１Ｈ
、J=６．８Ｈｚ）。
【０１１２】 段階３：４−ｎ−ヘキシルチオ−２−メトキシ−３−アミノピリジン 前段階で得られた化合物５．６ｇ（１６．４５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４
０ｍＬ）溶液と４Ｍ塩酸溶液１４０ｍＬとを、５００ｍＬ反応容器中で強撹拌し
ながら混合する。
【０１１３】 反応液を室温で１２時間放置する。次に、反応液を重炭酸ナトリウムで中和し
（洗浄液のｐＨが７になるまで）、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、溶媒留去する。得られる油状物について、シリカゲルでのクロマトグラフィ
ーを行う（溶離液：塩化メチレン）。溶媒留去後に、油状物３．６３ｇが得られ
る。すなわち収率は９１．８％である。
【０１１４】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−３）；Ｒｆ＝０．６； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：０．８５（ｔ、３Ｈ）；１．２〜１．３（ｍ、４Ｈ ）；１．３〜１．４（ｍ、２Ｈ）；１．５〜１．６（ｍ、２Ｈ）；２．８５（ｔ
、２Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；４．１（ｓ、２Ｈ）；６．７（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝６．７Ｈｚ）；７．４（ｄ、１Ｈ、J=６．７Ｈｚ）。
【０１１５】 ＩＩ．Ｚが−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11である式ＩＩのカルボン酸類の製造 １：３−［スピロ｛シクロペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロフェ ニル）−２’Ｈ−３’−ベンゾピラニル）｝］プロパン酸 段階１：スピロ｛シクロペンタン−１，２’−（３’−ブロモ−４’−（４−
フルオロフェニル）−２’Ｈ−ベンゾピラン）｝ Ｎ−ブロモコハク酸イミド４３．４ｇ（０．３ｍｏｌ）のジメチルホルムアミ
ド（５００ｍＬ）溶液を、水分から保護した反応容器に入れる。スピロ｛シクロ
ペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロフェニル）−２’Ｈ−ベンゾピラ
ン｝７０．１ｇ（０．２５ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１リットル）溶液
を、室温に維持したその溶液に滴下する。溶液を室温で終夜撹拌し、氷水３リッ
トルに投入する。反応液をジエチルエーテルで抽出する。有機溶液を水で洗浄し
（洗浄液のｐＨが７になるまで）、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒留去後、得
られる固体をエタノール１００ｍＬに分散させ、−２０℃で１２時間経過させ、
排液し、乾燥させる。そうして、目的生成物６８．７ｇが得られる。すなわち収
率は７６．５％である。その生成物の融点は１０７〜１０９℃（エタノール）で
ある。
【０１１６】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝２
−１００）；Ｒｆ＝０．７。
【０１１７】 段階２：３−｛スピロ［シクロペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロ
フェニル）−２’Ｈ−３’−ベンゾピラニル）］｝プロプ−２−エン酸エチル 前段階で得られた化合物１４．１ｇ（３９．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルム
アミド（４０ｍＬ）溶液を、水分から保護した反応容器に入れる。トリエチルア
ミン９０ｍＬのジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）溶液を、室温に維持したその
溶液に滴下し、下記の試薬をその順に反応液に加える。
【０１１８】 −トリ（２−トリル）ホスフィン０．７２ｇ（２．３ｍｍｏｌ） −酢酸パラジウム０．１８ｇ（０．７９ｍｍｏｌ）、次に室温での滴下で −アクリル酸エチル１９．５５ｍＬ（１８０．５ｍｍｏｌ）。
【０１１９】 次に、反応液を還流下（９５℃）に２時間加熱する。反応液を水／氷混合物に
投入し、濃塩酸溶液によってｐＨ１の酸性とする。得られる沈殿を塩化メチレン
で抽出し、有機溶液を水で洗浄し（洗浄液のｐＨが７になるまで）、硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶媒留去する。
【０１２０】 得られる固体を最後にエタノール１００ｍＬに分散させ、排液する。目的化合
物１０．５ｇが得られる。すなわち収率は７０．８％である。得られる化合物の
融点は１３８〜１４０℃である。
【０１２１】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝５
−９５）；Ｒｆ＝０．３； ＩＲ：υＣＯ＝１７１５ｃｍ-1。
【０１２２】 段階３：３−｛スピロ［シクロペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロ
フェニル）−２’Ｈ−３’−ベンゾピラニル）］｝−プロプ−２−エン酸 前段階で得られた化合物１８．９２ｇ（５０ｍｍｏｌ）をエタノール７００ｍ
Ｌに注ぐ。１Ｎ水酸化ナトリウム７５ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）をその溶液に加える
。反応液を４０分間加熱還流する。溶媒留去後、得られる固体をジエチルエーテ
ルに分散させ、排液を行う。固体を水に再度溶かし、不溶分を濾過する。水相を
塩酸によって酸性とし（ｐＨ＝１まで）、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で
洗浄し（洗浄液のｐＨが７になるまで）、脱水し、溶媒留去する。
【０１２３】 得られる固体をペンタンに分散させ、排液を行う。
【０１２４】 目的生成物１７．５ｇが得られる。すなわち収率は１００％である。その生成
物の融点は１７２〜１７４℃である。
【０１２５】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．４６； ＩＲ：υＣＯ＝１６８２ｃｍ-1； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：１．５〜２．５（ｍ、８Ｈ）；５．５〜５．８（ｄ 、１Ｈ）；６．５〜７．５（ｍ、９Ｈ）；１０（ｓ、１Ｈ）； 元素分析：Ｃ22Ｈ19ＦＯ3・０．２５ｍｏｌＨ2Ｏ（分子量３５４．８７） 計算値％：Ｃ、７４．３９；Ｈ、５．４９；Ｎ、５．３５ 実測値％：Ｃ、７４．６５；Ｈ、５．５８；Ｎ、５．３９。
【０１２６】 段階４：３−［スピロ｛シクロペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロ
フェニル）−２’Ｈ−３’−ベンゾピラニル）｝］プロパン酸 前段階で得られた酸７ｇ（２０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン１７０ｍＬお
よびラネーニッケル５ｇからなる溶液を、オートクレーブ中、１００バールの水
素圧下に６０℃で２時間３０分加熱撹拌する。触媒を濾過し、溶媒を留去した後
、固体残留物をヘキサンに分散させ、排液を行う。その化合物の融点は１７７℃
である。
【０１２７】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．６０； ＩＲ：υＣＯ＝１７０６ｃｍ-1。
【０１２８】 ２：Ｚが−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−である式ＩＩの他の酸類とそれらの相当する 前駆体エステル類 ３−［スピロ｛シクロペンタン−１，２’−（４’−（４−フルオロフェニル
）−２’Ｈ−３’−ベンゾピラニル）｝］プロパン酸の場合で前述の（ＩＩ．１
）操作法に従って、以下の式ＩＩの酸類を得た。
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】
【表１】
【０１３１】 上記の表１では、「結合」という用語は、Ｒ10＋Ｒ11が一体で結合を形成して
いることを意味し、４−Ｆ−Ｃ6Ｈ4は下記式の基である。
【０１３２】
【化１８】
【０１３３】 表２には、上記の表１の化合物を得る上での下記中間体の臭化物を示してある
。
【０１３４】
【化１９】
【０１３５】
【表２】
【０１３６】 ＩＩＩ．Ｚが−ＣＨＲ9−である式ＩＩのカルボン酸類の製造 １：２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）酢酸 段階１：４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニルカルボキシアルデヒ
ド ジメチルホルムアミド３．１３リットル（４０．７ｍｏｌ）を、６リットル反
応容器に入れ、窒素雰囲気下に水分から保護する。０〜５℃に維持したその溶液
に、オキシ塩化リン７４８ｍＬ（８．１４ｍｏｌ）を滴下する。反応液を５℃で
２０分間撹拌し、４−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン１７５．２８ｇ（０
．８１４ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２４６ｍＬ）溶液をその溶液に加え
る。溶液を室温で４８時間撹拌する。反応液を氷−水混合物に投入し、ｐＨが１
０より大きい濃水酸化ナトリウム溶液で中和し、室温で１時間撹拌する。液をジ
エチルエーテルで３回抽出する。
【０１３７】 有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒留去後に油状物を得
て、それをヘプタン２００ｍＬに分散させる。その溶液を−２０℃で１時間静置
し、生じた固体を濾過し、乾燥する。目的生成物１４４．５ｇが得られる。すな
わち、収率は７５．１％である。その化合物の融点は７８〜８０℃である。
【０１３８】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．５； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：５．１５（ｓ、２Ｈ）；６．９〜７．５（ｍ、９Ｈ ）；９．４５（ｓ、１Ｈ）； ＩＲ：υＣＯ＝１６６０ｃｍ-1。
【０１３９】 段階２：（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）メタノール 前段階で得られた化合物３０２．６ｇ（１．２８ｍｏｌ）のメタノール（７．
７リットル）および水（２６０ｍＬ）混合溶液を、窒素雰囲気下とした２０リッ
トル反応容器に入れる。水素化ホウ素ナトリウム５３．３ｇ（１．４０８８ｍｏ
ｌ）を、室温に維持したその溶液に少量ずつ加える。添加終了後、反応液を３０
分間撹拌する。溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶かし、洗浄液のｐＨ
が７になるまで有機溶液を水で洗浄する。溶媒留去後に油状物が得られ、それを
ペンタン２００ｍＬから結晶化させる。−２０℃で２時間後、得られた固体の排
液を行う。そうして、目的生成物２６９．３ｇが得られる。すなわち収率は８８
．３％である。その化合物の融点は６７〜６８℃である。
【０１４０】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．５； ＩＲ：υＣＯ＝３３５６ｃｍ-1。
【０１４１】 段階３：３−（クロロメチル）−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］ピラン 前段階で得られた化合物２６９．３ｇ（１．１３ｍｏｌ）のトルエン（２．７
リットル）溶液を、窒素雰囲気下に水分から保護した６リットル反応容器に入れ
る。
【０１４２】 塩化チオニル１６５ｍＬ（２．１６ｍＬ）を、室温に維持したその溶液に滴下
する。反応液は徐々に暗赤色となる。添加終了後、反応液を３０分間撹拌する。
溶媒留去後、残留物をジエチルエーテルに溶かす。洗浄液のｐＨが７になるまで
、有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒留去後に、油状物２
９１．２ｇが得られる。すなわち収率は約１００％である。
【０１４３】 段階４：２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）アセトニト
リル 窒素雰囲気下に水分から保護した６リットル反応容器に、シアン化ナトリウム
５８．２ｇ（１．１８６ｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．３６リットル）
懸濁液を入れる。前段階で得られた化合物２９１．２ｇ（１．１３ｍｏｌ）のジ
メチルスルホキシド（１．２リットル）溶液を、室温に維持したその溶液に滴下
する。滴下後、反応液を４８時間撹拌する。溶液を氷−水混合物に投入する。生
成沈殿を塩化メチレンで３回抽出する。有機溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水する。溶媒留去後に、油状物２６２ｇが得られる。その油状物を塩化メチ
レン−ヘキサン＝１−１混合液に溶かし、シリカゲルでのクロマトグラフィーを
行う。溶媒留去後に、油状物１９６．７ｇが得られる。すなわち収率は７０．５
％である。
【０１４４】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−３）；Ｒｆ＝０．６３； ＩＲ：υＣＮ＝２４４７ｃｍ-1； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．１（ｓ、２Ｈ）；５．０（ｓ、２Ｈ）；６．６ ５（ｄｄ、１Ｈ）；６．８（ｄｄ、１Ｈ）；７．１５〜７．３（ｍ、３Ｈ）；７
．４〜７．６（ｍ、３Ｈ）。
【０１４５】 段階５：２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）酢酸 前段階で得られた化合物５６．７ｇ（０．２２９ｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ
）および濃塩酸（３００ｍＬ）混合溶液を、２リットル反応容器中で３時間加熱
還流する。冷却後（室温で１２時間放置）、沈殿が生成する。排液および水によ
る洗浄の後、沈殿を塩化メチレンに溶かす。有機相を水で洗浄し（洗浄液のｐＨ
が７になるまで）、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去を行う。得られる固体を
ペンタンに分散させ、排液を行う。そうして目的生成物５４ｇが得られる。すな
わち収率は８８％である。その化合物の融点は１４７〜１４９℃である。
【０１４６】 ＩＲ：υＣＯ＝１７２１ｃｍ-1； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：３．１（ｓ、２Ｈ）；４．８（ｓ、２Ｈ）；６．６ 〜７．３（ｍ、１０Ｈ）。
【０１４７】 ２：Ｚが−ＣＨＲ9−である式ＩＩの他の化合物 ２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）酢酸の製造について
前述した操作手順を行って、下記の式および表３に示した化合物が製造される。
【０１４８】
【化２０】
【０１４９】
【表３】
【０１５０】 これらの化合物は、下記の式および表４〜７の中間体から得られた。
【０１５１】
【化２１】
【０１５２】
【表４】
【０１５３】 詳細にはこれらの化合物は、適切な試薬から、上記のＩＩＩ．１項の段階１に
記載の手順を行うことで製造される。
【０１５４】
【化２２】
【０１５５】
【表５】
【０１５６】 詳細にはこれらの化合物は、適切な試薬から、上記のＩＩＩ．１項の段階２に
記載の手順を行うことで製造した。
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】
【表６】
【０１５９】 詳細にはこれらの化合物は、適切な試薬から、上記のＩＩＩ．１項の段階３に
記載の手順を行うことで製造した。
【０１６０】
【化２４】
【０１６１】
【表７】
【０１６２】 詳細にはこれらの化合物は、適切な試薬から、上記のＩＩＩ．１項の段階４に
記載の手順を行うことで製造した。
【０１６３】 実施例１：Ｎ−［２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル］−２−
（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）アセトアミド ２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）酢酸４５ｇ（０．１
６９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３．５ｍＬ（０．１６９ｍｏｌ）の塩化
メチレン（３３８ｍＬ）溶液を、水分から保護した２リットル反応容器に入れる
。０〜５℃に維持したその溶液に、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）
ホスフィン酸クロライド４３．０２ｇ（０．１６９ｍｏｌ）を少量ずつ加え、反
応混合物を１時間撹拌する。２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル
アミン３３．８４ｇ（０．１６９ｍｏｌ）を１回で加える。０〜５℃に維持した
その溶液に、トリエチルアミン２３．５ｍＬ（０．１６９ｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（６８ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下する。反応液は徐々に溶解し、室温で１
２時間撹拌する。水および塩化メチレンを加えた後、沈殿を濾過し、廃棄する。
反応液を静置によって分離させ、有機相を水、次に塩酸溶液、最後に洗浄液のｐ
Ｈが７になるまで水で洗浄する。硫酸ナトリウムで脱水後、有機相を留去する。
得られる固体を３００ｍＬのエタノール中で３０分間分散させ、排液を行う。目
的生成物５２ｇが得られる（湿った状態で）。次に、生成物をエタノール４．５
リットルから再結晶させ、−２０℃で２０時間放置する。排液後、得られる固体
を真空乾燥機（５０〜５５℃で２時間３０分）で乾燥し、次に９５℃で２０時間
乾燥する。そうして目的化合物３０．５ｇが得られる。すなわち収率は４０．２
％である。その化合物の融点は２０１〜２０３℃である。
【０１６４】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．５１； ＩＲ：υＮＨ＝３１９８ｃｍ-1；ＣＯ＝１６６１ｃｍ-1； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：２．３（ｓｄ、３Ｈ）；２．４（ｓ、３Ｈ）；２． ８〜３．１（ｓｄ、２Ｈ）；４．８〜５．０（ｓｄ、２Ｈ）；６．２〜７．４（
ｍ、１１Ｈ）； 元素分析：Ｃ25Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ2（分子量４４８．５） 計算値％：Ｃ、６６．９４；Ｈ、５．３９；Ｎ、６．２５；Ｓ、１４．２９ 実測値％：Ｃ、６６．６５；Ｈ、５．３４；Ｎ、６．２３；Ｓ、１４．０７
。
【０１６５】 実施例２：Ｎ−［２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル］−３−
（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）プロプ−２−エンアミド ３−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）プロプ−２−エン酸
１ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液を水分から保護した
２５０ｍＬ反応容器に入れ、それにジメチルホルムアミド１滴を加える。室温に
維持したその溶液に、オキサリルクロライド０．３９ｍＬ（３．７６ｍｍｏｌ）
を滴下する。次に、反応液を１時間加熱還流する。溶媒留去後、反応液を塩化メ
チレン２０ｍＬに取る。その溶液を、２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−
ピリジルアミン０．７５ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン２．２ｍＬおよび塩
化メチレン３０ｍＬからなる０〜５℃に維持した混合物に投入する。得られる反
応液を室温で１２時間撹拌する。水を加えた後、澄んだ後に有機相を分液し、２
Ｎ塩酸溶液および次に洗浄液のｐＨが７になるまで水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、有機相の溶媒留去を行う。得られる固体をヘキサン１０ｍＬに
分散させ、排液を行う。そうして粗生成物として目的化合物１．１ｇが得られる
。後者をエタノール１４０ｍＬから再結晶させ（−２０℃で１２時間）、排液を
行い、乾燥する。目的化合物０．７７ｇが得られる。すなわち、収率は４６．７
％である。その化合物の融点は２２５〜２２７℃である。
【０１６６】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．５９； ＩＲ：υＮＨ＝３２５３、ＣＯ＝１６５２； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．４（ｓ、３Ｈ）；２． ４５（ｓ、３Ｈ）；４．７（ｓ、１Ｈ）；５．０（ｓ、１Ｈ）；５．９〜５．９
５（ｄ、１Ｈ）；６．２５（ｓ、１Ｈ）；６．５８（ｄ、１Ｈ）；６．６２〜６
．８０（ｍ、２Ｈ）；６．８４〜６．８７（ｄ、１Ｈ）；７．０５〜７．１７（
ｍ、３Ｈ）；７．３〜７．４（ｍ、４Ｈ）； 元素分析：Ｃ26Ｈ24Ｎ2Ｏ2Ｓ2（分子量４６０．６２） 計算値％：Ｃ、６７．８０；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．０８；Ｓ、１３．９２ 実測値％：Ｃ、６７．５４；Ｈ、５．２５；Ｎ、６．１５；Ｓ、１４．１５
。
【０１６７】 適切な試薬から、実施例１に記載の手順に従って、以下の実施例３〜５の化合
物を製造した。
【０１６８】 以下の実施例６〜１５の化合物については、適切な試薬から、実施例２の手順
に従って製造した。
【０１６９】 これらの化合物を以下の式および表８および９に示してある。
【０１７０】
【化２５】
【０１７１】
【表８】
【０１７２】
【化２６】
【０１７３】
【表９】
【０１７４】 上記２つの表において、「結合」という用語は、Ｒ6＋Ｒ7，Ｒ10＋Ｒ11がそれ
ぞれ一体で結合を形成していることを意味する。
【０１７５】 実施例１６：２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）ヘキサ
ン酸 ジイソプロピルアミン３．１ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）溶液を、水分から保護した２５０ｍＬ反応容器に入れ、その溶液を０℃
に維持しながらｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ）１３．７５ｍＬ
（２２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を０℃で１５分間撹拌した後、その溶液を
０℃に維持しながら、２−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］−ピラニル
）酢酸２．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応液を０℃で２時間撹拌し、
０℃の温度に維持したその溶液に、１−ブロモブタン１．１８ｍＬ（１１ｍｍｏ
ｌ）を注ぐ。反応混合物を室温で７２時間撹拌する。水および塩酸（２Ｍ）を加
えた後、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。水で洗浄した後、有機相を
脱水し、溶媒留去する。得られる油状物について、シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（溶離液：塩化メチレン）を行う。溶媒留去後、得られる結晶をペンタン
に分散させ、排液を行う。目的化合物１．７ｇが得られる。すなわち収率は５２
．８％である。その化合物の融点は１１７〜１１９℃である。
【０１７６】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．５； ＩＲ：υＣＯ＝１６９７。
【０１７７】 実施例１７：Ｎ−［２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル］−４
−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）ブト−３−エンアミド 段階１：４−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）ブト−２−
エン−１−酸 ４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニルカルボキシアルデヒド１．９
ｇ（０．００８ｍｏｌ）および１−カルボキシプロピルホスホニウムブロマイド
３．５ｇ（０．００８４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を、
水分から保護した反応容器に入れる。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．９ｇ（
０．０１７６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、０℃でその溶
液に１時間かけて加える。反応液を０〜５℃で３０分間撹拌し、それから室温で
１時間撹拌する。反応液を氷−水混合物に投入し、ジエチルエーテルで抽出する
。
【０１７８】 水相を濃塩酸で酸性とする（ｐＨ＝２）。水層を酢酸エチルで抽出した後、有
機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒留去を行う。固体２ｇが得られる。その固
体を塩化メチレン−酢酸エチル：９−１混合液に溶かし、シリカゲルでのクロマ
トグラフィーを行う。溶媒留去後に、固体０．７ｇが得られる。すなわち収率は
、２９．９％である。
【０１７９】 ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ＣＨ2Ｃｌ2−
ＭｅＯＨヘキサン＝４５−４５−１０）；Ｒｆ＝０．６５； ＩＲ：γＣＯ2Ｈ＝１７１８ｃｍ-1。
【０１８０】 段階２： ４−（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）ブト−２−エン−１
−酸と２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジルアミンから、実施例１
の条件下に、Ｎ−［２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル］−４−
（４−フェニル−２Ｈ−３−ベンゾ［ｂ］ピラニル）ブト−３−エンアミドを製
造する。
【０１８１】 融点＝２０４〜２０６℃； ＴＬＣ（メルク「キーゼルゲル６０」シリカゲル；ＡｃＯＥｔ−ヘキサン＝１
−１）；Ｒｆ＝０．６； ＩＲ：γＮＨ＝３２０３ｃｍ-1；γＣＯ＝１６５１ｃｍ-1； ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）：２．４（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｓ、６Ｈ）；２． ９〜３．２（ｍ、２Ｈ）；５．０５〜５．１５（ｍ、２Ｈ）；５．９（ｍ、１Ｈ
）；６．３（ｄ、１Ｈ）；６．６〜７．５（ｍ、１１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4433 Ａ６１Ｋ 31/4433 ４Ｃ２０６ 31/4436 31/4436 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ Ｃ０７Ｄ 213/75 Ｃ０７Ｄ 213/75 335/06 335/06 405/12 405/12 409/12 409/12 //(Ｃ０７Ｄ 405/12 (Ｃ０７Ｄ 405/12 311:58 311:58 213:70） 213:70） (Ｃ０７Ｄ 409/12 (Ｃ０７Ｄ 409/12 335:06 335:06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ニオシュ、ジァン イヴ フランス国 エフ−69760 リモネ アレ デ サリジィエ 16 (72)発明者 オージュル、ギ フランス国 エフ−01400 シァノ シァ テネ ベル シアオ ル ヴィラージュ （番地なし) (72)発明者 デセルプリ、ジャック フランス国 エフ−01700 ミリベル シ ェマン ド セルマナ 83 Ｆターム(参考） 4C023 KA01 4C055 AA01 BA03 BA05 BA06 BA47 BB01 BB02 CA02 CA53 CB01 CB03 DA47 DB01 DB02 4C062 FF03 4C063 AA01 BB09 CC79 CC95 DD11 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA08 BB01 BC17 GA02 GA04 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 GA06 GA31 KA04 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の医薬的に許容される酸
    もしくは塩基との付加塩。 【化１】 ［式中、ＸはＯ、ＳまたはＣＨ2であり； Ｒ1およびＲ2は同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであるか；あるいはＲ1およびＲ2とが、それら
    を有する炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを形成しており； Ｒ3は、同一でも異なっていてもよい１以上のＹによって置換されていてもよ い（Ｃ6〜Ｃ12）アリール；または同一でも異なっていてもよい１以上のＹによ って置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の環ヘテロ
    原子を有する５〜７員のヘテロアリールであり； Ｙは、ハロゲン、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    チオ、（Ｃ1〜Ｃ7）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）アシルオキシ、水酸基、ニトロ
    、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
    アミノ、ピロリドノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニ
    ルアミノ、（Ｃ2〜Ｃ5）アルコキシカルボニル、カルボキシル、（Ｃ2〜Ｃ6）ア
    ルキルカルボニル、カルバモイル、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイル、ジ−（
    Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルであり
    ； Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよく、Ｙまたは水素原子であり； Ａｒは下記の基Ａ、ＢまたはＣのいずれかであり； 【化２】 Ｔ1およびＴ2は同一でも異なっていてもよく、ハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔは水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔ3およびＴ4は同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、（Ｃ6〜Ｃ12）アリールチオ、
    （Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルカルボニル、（Ｃ6 〜Ｃ12）アリールカルボニルまたは−（ＣＨ2）p−ＯＲであり；ｐは１、２、３
    または４であり；Ｒは（Ｃ2〜Ｃ3）アルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ水素原子であるか；あるいは Ｒ6とＲ7とが一体となって結合であり； Ｚは、 （ｉ）２価の基−ＣＨＲ9−（Ｒ9は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
    る）；または （ｉｉ）２価の基−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−（Ｒ10およびＲ11は一体となって結
    合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−となっているか；またはＲ10およびＲ11は同
    一でも異なっていてもよく、Ｒ9について定義した通りである）；または （ｉｉｉ）２価の基−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−（Ｒ12およびＲ13は一体 となって結合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−となっているか；または Ｒ12およびＲ13は同一でも異なっていてもよく、Ｒ9について定義した通りであ る） のいずれかである。］
  2. 【請求項２】 Ｙがハロゲン、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコ
    キシまたはトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1およびＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素であるか
    ；あるいはＲ1およびＲ2とが、それらを有する炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シ
    クロアルキルを形成しており； Ｒ3が、同一でも異なっていてもよい１以上のＹによって置換されていてもよ い（Ｃ6〜Ｃ12）アリールであり； Ｙがハロゲンであり； Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素原子であり； Ａｒが下記の基Ａ、Ｂ、Ｃのいずれかであり； 【化３】 Ｔ1およびＴ2が同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔが、水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔ3およびＴ4が同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ6）アルコキシまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ； Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子であるか；あるいは Ｒ6とＲ7とが一体となって結合であり； Ｚが、 （ｉ）２価の基−ＣＨＲ9−（Ｒ9は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
    る）；または （ｉｉ）２価の基−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−（Ｒ10およびＲ11は一体となって結
    合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−となっているか；またはＲ10およびＲ11はそ
    れぞれ水素原子である）のいずれかである請求項１ないし２のいずれかに記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2が水素原子である請求項１ないし３のいずれか
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−であり；Ｒ12およびＲ1 3 が請求項１で定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＸがＯまたはＳであり；Ｒ1およびＲ2とが、それらを有する
    炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを形成している請求項１ないし５
    のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＸがＯまたはＳであり；Ｚが （ｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−および （ｉｉ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2− から選択される請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒが２，４−ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジル、
    ２−メトキシ−４−ヘキシルチオ−３−ピリジルおよび２，６−ジイソプロピル
    フェニルから選択される請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＸがＣＨ2である請求項１ないし５のいずれかに記載の化合 物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒが基ＢまたはＣのいずれかであり、好ましくは２，４
    −ジメチルチオ−６−メチル−３−ピリジルまたは２−メトキシ−４−ヘキシル
    チオ−３−ピリジルである請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１ないし１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製
    造方法であって、下記式ＩＩの酸： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＺは請求項１で定義した通 りである）と下記式ＩＩＩの芳香族アミン： Ａｒ−ＮＨ2 （ＩＩＩ） （式中、Ａｒは請求項１で定義した通りである）とをカップリングさせる方法。
  12. 【請求項１２】 式ＩＩの化合物とアミンＩＩＩのカップリングが、 （ｉ）式ＩＩの酸を、酸塩化物、エステルまたは混成無水物の形成によって活
    性化する段階；および （ｉｉ）式ＩＩＩのアミンを段階（ｉ）から得られた化合物と反応させる段階
    を有する請求項１１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 （ｉ）式ＩＩの酸を、塩基存在下にビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル
    ）ホスフィン酸で処理する段階；および （ｉｉ）式ＩＩＩのアミンを段階（ｉ）で得られた化合物と反応させる段階 を有する請求項１１または１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 （ｉ）式ＩＩの酸を、ジメチルホルムアミド存在下にオキサリルクロライドで
    処理する段階；および （ｉｉ）式ＩＩＩのアミンを段階（ｉ）で得られた化合物と反応させる段階 を有する請求項１１ないし１３のいずれかに記載の方法。
  15. 【請求項１５】 下記式の化合物。 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＺは請求項１で定義した 通りである。］
  16. 【請求項１６】 １以上の医薬的に許容される媒体との組み合わせで、１種
    類以上の請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 それぞれ医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分
    １０ｍｇ〜５００ｍｇを含む、アッセイユニットとして用いられる、請求項１６
    に記載の血中脂肪低下・抗アテローム性動脈硬化症活性を示す医薬品。
  18. 【請求項１８】 高脂血症患者の治療に使用する医薬品の製造における請求
    項１に記載の化合物の使用。
  19. 【請求項１９】 アテローム性動脈硬化症の治療に使用する医薬品の製造に
    おける請求項１に記載の化合物の使用。
  20. 【請求項２０】 ＸがＯであり； Ｒ1およびＲ2が同一でも異なっていてもよく、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルま
    たは（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルであるか；あるいはＲ1およびＲ2とが、それら
    を有する炭素原子とともに（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキルを形成しており； Ｒ3が、同一でも異なっていてもよい１以上のＹによって置換されていてもよ い（Ｃ6〜Ｃ12）アリール；または同一でも異なっていてもよい１以上のＹによ って置換されていてもよい、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個の環ヘテロ
    原子を有する５〜７員のヘテロアリールであり； Ｙが、ハロゲン、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6 ）アルキル、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アル
    コキシ、１以上のハロゲンによって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル
    チオ、（Ｃ1〜Ｃ7）アシルアミノ、（Ｃ1〜Ｃ3）アシルオキシ、水酸基、ニトロ
    、シアノ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
    アミノ、ピロリドノ、ピペリジノ、モルホリノ、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルスルホニ
    ルアミノ、（Ｃ2〜Ｃ5）アルコキシカルボニル、カルボキシル、（Ｃ2〜Ｃ6）ア
    ルキルカルボニル、カルバモイル、（Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイル、ジ−（
    Ｃ2〜Ｃ5）アルキルカルバモイルまたは（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルであり
    ； Ｒ4およびＲ5が同一でも異なっていてもよく、Ｙまたは水素原子であり； Ａｒが 【化６】 であり； Ｔが水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであり； Ｔ3およびＴ4が同一でも異なっていてもよく、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオであ
    り； Ｒ6およびＲ7がそれぞれ水素原子であるか；あるいは Ｒ6とＲ7とが一体となって結合であり； Ｚが、 （ｉ）２価の基−ＣＨＲ9−（Ｒ9は水素原子または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであ
    る）；または （ｉｉ）２価の基−ＣＨＲ10−ＣＨＲ11−（Ｒ10およびＲ11は一体となって結
    合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−となっているか；またはＲ10およびＲ11は同
    一でも異なっていてもよく、Ｒ9について上記で定義した通りである）；または （ｉｉｉ）２価の基−ＣＨＲ12−ＣＨＲ13−ＣＨ2−（Ｒ12およびＲ13は一体 となって結合を形成して、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−となっているか；または Ｒ12およびＲ13は同一でも異なっていてもよく、Ｒ9について上記で定義した通 りである） のいずれかである、請求項１に記載の下記式Ｉの化合物ならびに該化合物の医
    薬的に許容される酸または塩基との付加塩。 【化７】
JP2000526507A 1997-12-23 1998-12-11 Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物 Pending JP2001527073A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9716399A FR2772761B1 (fr) 1997-12-23 1997-12-23 Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR97/16399 1997-12-23
PCT/EP1998/008101 WO1999033825A1 (en) 1997-12-23 1998-12-11 N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001527073A true JP2001527073A (ja) 2001-12-25

Family

ID=9515039

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000526507A Pending JP2001527073A (ja) 1997-12-23 1998-12-11 Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6339097B1 (ja)
EP (1) EP1040109A1 (ja)
JP (1) JP2001527073A (ja)
KR (1) KR20010033414A (ja)
CN (1) CN1283196A (ja)
AR (1) AR017896A1 (ja)
AU (1) AU751291B2 (ja)
BR (1) BR9813712A (ja)
CA (1) CA2316382A1 (ja)
FR (1) FR2772761B1 (ja)
HU (1) HUP0004546A3 (ja)
ID (1) ID26506A (ja)
MY (1) MY132969A (ja)
NO (1) NO20003290L (ja)
PL (1) PL341241A1 (ja)
RU (1) RU2214409C2 (ja)
SK (1) SK9312000A3 (ja)
WO (1) WO1999033825A1 (ja)
ZA (1) ZA9811795B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014511872A (ja) * 2011-04-15 2014-05-19 ラボラトワール ビオディム ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及び治療におけるそれらの使用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0020498D0 (en) * 2000-08-18 2000-10-11 Sterix Ltd Compound
AU2002221116A1 (en) * 2000-12-11 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions having improved water-solubility
US7939545B2 (en) 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2220076B1 (en) 2007-11-15 2012-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8217188B2 (en) * 2008-08-27 2012-07-10 Corning Incorporated 2H-chromenes annelated at C5-C6 and methods of making and using thereof
EP2821104A1 (en) 2013-07-05 2015-01-07 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
US9968604B2 (en) 2015-04-16 2018-05-15 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
KR20200140262A (ko) * 2018-02-27 2020-12-15 아텍스 바이오파마 인코포레이티드 Tcr-nck 상호 작용의 억제제로서의 크로멘 유도체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ225307A (en) * 1987-07-10 1991-06-25 Hoffmann La Roche Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions
FR2642065B1 (fr) * 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
JPH03173882A (ja) * 1989-09-29 1991-07-29 Tanabe Seiyaku Co Ltd クロメン又はチオクロメン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE69110828T2 (de) * 1990-10-16 1995-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung.
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
AU2001269516B2 (en) * 2000-07-13 2006-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque regressing agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014511872A (ja) * 2011-04-15 2014-05-19 ラボラトワール ビオディム ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及び治療におけるそれらの使用
JP2016135792A (ja) * 2011-04-15 2016-07-28 ラボラトワール ビオディム ウイルス複製の阻害剤、それらの調製方法及び治療におけるそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004546A3 (en) 2002-12-28
FR2772761B1 (fr) 2000-05-26
EP1040109A1 (en) 2000-10-04
AU2270999A (en) 1999-07-19
US6509362B2 (en) 2003-01-21
RU2214409C2 (ru) 2003-10-20
HUP0004546A2 (hu) 2001-08-28
BR9813712A (pt) 2000-12-12
AU751291B2 (en) 2002-08-08
SK9312000A3 (en) 2001-04-09
ZA9811795B (en) 1999-06-22
KR20010033414A (ko) 2001-04-25
NO20003290D0 (no) 2000-06-22
ID26506A (id) 2001-01-11
US6339097B1 (en) 2002-01-15
WO1999033825A1 (en) 1999-07-08
US20020068739A1 (en) 2002-06-06
PL341241A1 (en) 2001-03-26
AR017896A1 (es) 2001-10-24
NO20003290L (no) 2000-08-22
WO1999033825A8 (en) 1999-08-26
CN1283196A (zh) 2001-02-07
MY132969A (en) 2007-10-31
CA2316382A1 (en) 1999-07-08
FR2772761A1 (fr) 1999-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003531194A (ja) プロスタグランジンｅ阻害薬としてフェニルおよびビアリール誘導体を用いる治療方法および該方法に有用な化合物
JPH04230381A (ja) 置換されたピロロ−ピリジン類
JPH07121941B2 (ja) ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
JPH10182583A (ja) 新規ヒドロキサム酸誘導体
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
JPH10511084A (ja) ポリアリールカルバモイルアザ及びカルバモイルアルカン二酸
JP2001527073A (ja) Ｎ−フェニルアミド誘導体およびｎ−ピリジルアミド誘導体、該化合物の製造方法ならびに該化合物を含む医薬組成物
JP2002535380A (ja) アスピリン誘導体のニトロキシメチルフェニルエステルの合成方法
KR880001466B1 (ko) 피리딜 화합물의 제조방법
EP0111997B1 (en) Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
JPH0433793B2 (ja)
JPH03223277A (ja) ベンゾチオフェン誘導体
JP2709415B2 (ja) アズレン誘導体、トロンボキサンａ▲下２▼及びプロスタグランジンエンドペルオキシド受容体拮抗剤並びにその製法
JP2001517228A (ja) 新規なピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP3162175B2 (ja) クロマン誘導体若しくはジヒドロベンゾフラン誘導体
JPH0662547B2 (ja) グリシン誘導体
JPH01132582A (ja) テトラヒドロフランの２，４−二置換誘導体
JP2963496B2 (ja) ベンゾピラノピリジン誘導体
JP2002506851A (ja) カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法
JPH0250906B2 (ja)
EP0658550A2 (en) Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
JPH0780812B2 (ja) アズレン誘導体トロンボキサンシンセタ−ゼ阻害剤及びその製法
JPH0324083A (ja) ７―オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類縁体
CZ20002330A3 (cs) Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JPH0832688B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤