SK9312000A3 - N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them - Google Patents
N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK9312000A3 SK9312000A3 SK931-2000A SK9312000A SK9312000A3 SK 9312000 A3 SK9312000 A3 SK 9312000A3 SK 9312000 A SK9312000 A SK 9312000A SK 9312000 A3 SK9312000 A3 SK 9312000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- different
- formula
- chr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 48
- -1 nitro, cyano, amino Chemical group 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinic acid Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(O)N1CCOC1=O BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 3
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 21
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 abstract 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QPLPSVVGTSGCKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 QPLPSVVGTSGCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DGFNSAJMBKLGJF-UHFFFAOYSA-N (4-phenyl-2h-chromen-3-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CO)=C1C1=CC=CC=C1 DGFNSAJMBKLGJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-hexylsulfanylhexane Chemical compound CCCCCCSCCCCCC LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYZNZPMKPZXSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CC#N)=C1C1=CC=CC=C1 QCYZNZPMKPZXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTGIPDSEBADRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(C(C(O)=O)CCCC)=C1C1=CC=CC=C1 PFTGIPDSEBADRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFAOWYMDGUFIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=NC=CC=C1N YXFAOWYMDGUFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1OC=CC=C1 WXWQJUNPKFWAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKGZBBWSMUHYEL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(C=CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 NKGZBBWSMUHYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDBYZLUEFOQLO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-phenyl-2h-chromene Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CCl)=C1C1=CC=CC=C1 QVDBYZLUEFOQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLQEFBCRZSAQO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-chromene Chemical compound C=1COC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 FVLQEFBCRZSAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- TVPMMNQCIXUKLA-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-3-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)prop-2-enamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)C=CC(COC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=CC=C1 TVPMMNQCIXUKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEFZFSXPOIYRI-UHFFFAOYSA-N n-[6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-yl]-4-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)but-3-enamide Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1NC(=O)CC=CC(COC1=CC=CC=C11)=C1C1=CC=CC=C1 JVEFZFSXPOIYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov N-fenylamidu a N-pyridylamidu, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ich použitie ako liečiv najmä pri ošetrovaní hyperlipidémie a aterosklerózy.
Doterajší stav techniky
Je známe, že usadeniny lipidu, najmä usadeniny cholesterolu v krvných cievach spôsobujú vytváranie aterómových doštičiek, ktoré spôsobujú rôzne kardiovaskulárne ochorenia. Ateróm je forma aterosklerózy charakterizovaná nadmernou kumuláciou lipidov, najmä cholesterolových esterov, na stenách ciev; najnovšie sa zistilo, že enzým, acylkoenzým A: cholesterylacyltransferáza (ACAT) je zodpovedný za esterifikáciu cholesterolu a bol zistený vzťah medzi zvýšením aktivity tohto enzýmu a akumuláciou cholesterolových esterov v cievnej stene; zistilo sa tiež, že sa cholesterol z potravy absorbuje vo volnej forme a potom sa esterifikuje črevový ACAT na uvoíňovanie do krvného obehu vo forme lipidov s velmi nízkou hustotou (VLDL) a/alebo chylomikrónov.
Hoci bolo identifikovaných niekolko ACAT inhibítorov (napríklad európsky patentový spis číslo EP 295637, EP 415413 alebo EP 497201) stále pokračuje vývoj nových inhibítorov ACAT so zlepšenými terapeutickými vlastnosťami.
Sú známe pokusy o vývoj ACAT inhibičných produktov, schopných predchádzať absorpcii v črevách cholesterolu z potravy a z žlče a o pôsobenie proti ukladaniu esterov cholesterolu na cievnych stenách.
Tento výskum inhibítorov ACAT viedol výskumníkov k vývoju novej rodiny derivátov N-fenylamidu a N-pyridylamidu a k poznatku, že tieto produkty majú silnú vaskulárnu ACAT inhibičnú aktivitu spojenú s intenzívnym antihyperlipidemickým účinkom v prípade rôznych druhov živočíchov.
Pre tieto vlastnosti sú také zlúčeniny osobitne vhodné na ošetrovanie hyperlipidémie a aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I) kde znamená
X atóm kyslíka, síry alebo metylénovú skupinu,
R^ a R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,
R3 skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, alebo päťčlennú až sedemčlennú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden až tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanú prípadne jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y,
| Y | atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekoíkými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlík substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, acylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pyrolidonoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu alkoxykarbonylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu karboxylovú, alkylkarbonylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú, alkylkarbamoylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylkarbamoylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, |
| R4 a R5 | ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu Y alebo atóm vodíka, |
| Ar | skupinu všeobecného vzorca A, B alebo C |
alebo
kde znamená
T1 a T2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
T atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
T3 a T4 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonylovú s 6 až 12 atómami uhlíka v arylovom podiele, alebo -(CH2)p-OR, kde znamená p 1, 2, 3 alebo 4 a R skupinu alkylovú s 2 až 3 atómami uhlíka,
R6 a R7 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo R6 •7 a R' spolu dohromady väzbu,
Z buď
i) dvojväznú skupinu -CHR9-, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo ii) dvojväznú skupinu -CHR^-CHR11-, pričom R10 a R11 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- alebo R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, majú význam ako R9, alebo iii) dvojväznú skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, pričom
R12 a R13 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH-CH2-, alebo R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, majú význam ako R9 a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou.
Vynález sa teda týka tiež adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami alebo zásadami zlúčenín všeobecného vzorca I. Ako príklady sa uvádzajú adičné soli s kyselinou chlorovodíkovou, p-toluénsulfónovou, fumarovou, citrónovou, jantárovou, salicylovou, šťaveľovou, bromovodíkovou, fosforečnou, metánsulfónovou, vínnou a mandľovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu mať jedno alebo niekoľko chirálnych center. Vynález sa týka všetkých stereoizomérnych foriem.
Alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka má priamy alebo rozvetvený reťazec. Alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka je alkyl-O- skupina a alkyltioskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka je alkyl-S- skupina, pričom alkyl má hore uvedený význam.
Cykloalkylovou skupinou je monocyklická alebo bicyklická uhľovodíková skupina s 3 až 8 atómami uhlíka. Príklade sa uvádza skupina cyklopropylová, cyklohexylová, cyklopentylová a cykloheptylová skupina.
Arylovou skupinou je monocyklická alebo polycyklická aromatická skupina s 6 až 12 atómami uhlíka. Príklade sa uvádza skupina fenylová, naftylová a antrylová. Aryltioskupinou s 6 až 12 atómami uhlíka je aryl-S- skupina s 6 až 12 atómami uhlíka.
Päťčlennou až sedemčlennou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, je napríklad skupina furánová, tiofénová, pyrolová, oxazolová, tiazolová, imidazolová, parazolová, izoxazolová, izotiazolová, pyridínová, pyridazínová, pyrimidínová a pyrazínová skupina.
Atómom halogénu je atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.
Výrazom acyl sa rozumie alkylkarbonylová skupina, napríklad sa ako acylaminoskupina s 1 až 7 atómami uhlíka uvádza alkylkarbonylaminoskupina s 1 až 7 atómami uhlíka v alkylovom podiele a ako acyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka alkylkarbonyloxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca I je výhodných šest podskupín .
Prvú podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Y atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu.
Druhou podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
R1 a R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka, R3 skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y,
Y atóm halogénu,
R^ a R5 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, Ar skupinu všeobecného vzorca A, B alebo C
| v | A | Sa | ||
| Α·ί | ) ,B | S | alebo q ’ X. | |
| T‘> | TV | ==N |
kde znamená
T1 a T2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
T atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
T3 a T4 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, R6 a R7 atóm vodíka alebo R6 a R7 spolu dohromady väzbu, Z buď
i) dvojväznú skupinu -CHR9-, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo ii) dvoj väznú skupinu -CHR^-CHR11-, pričom R10 a R11 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- alebo R10 a R11 vždy atóm vodíka,
Tretiu podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Z dvojväznú skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, kde R12 a R13 majú hore uvedený význam.
Z týchto zlúčenín sú osobitne výhodnými zlúčeninami prvej, druhej a tretej podtriedy, hore definované, kde znamená R1 a R2 vždy atóm vodíka.
Štvrtú podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka alebo síry a R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka.
Piatu podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka alebo síry a Z skupinu -CH=CHalebo -CH=CH-CH2-.
Všeobecne je výhodné, aby Ar znamenal skupinu 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylovú, 2-metoxy-4-hexyltio-3-pyridylovú a
2,6-diizopropylfenylovú skupinu.
Šiestu podskupinu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená X metylénovú skupinu CH2.
f Z týchto zlúčenín sú osobitne výhodné zlúčeniny, kde znamená Ar skupinu B alebo C. Opäť je osobitne výhodné, aby Ar znamenal skupinu 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylovú a
2-metoxy-4-hexy1tio-3-pyridylovú.
Vo výhodných zlúčeninách podlá vynálezu znamená R3 s výhodou fenylovú skupinu prípadne substituovanú, pyridylovú alebo tienylovú skupinu prípadne substituovanú, napríklad skupinu 2-pyridylovú alebo 2-tienylovú, ktoré sú prípadne substituované v polohe 5.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, spočíva podlá vynálezu v tom, že sa kopuluje kyselina všeobecného vzorca II,
kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a Z majú hore uvedený význam, s aromatickým amínom všeobecného vzorca III
Ar - NH2 (III) kde Ar má hore uvedený význam.
Tento spôsob a jeho výhodné obmeny je ďalej podrobne opísaný.
Kopulácia kyseliny všeobecného vzorca II s amínom všeobecného vzorca III sa môže jednoducho vykonávať; reakciou amínu všeobecného vzorca III s aktivovaným derivátom kyseliny všeobecného vzorca II, ako je chlorid, ester alebo zmesový anhydrid kyseliny.
Pracovníkom v odbore je jasné, že na amináciu je možné používať napríklad nasledujúce aktivované deriváty kyseliny: Ρθ-CO-SH, Po-CO-SR, Ρθ-CO-Se-Me, Ρθ-CO-B(OR)2, (PQ-COO)4SÍ, Po-C0-C(hal) alebo Po-C0-N3, kde znamená PQ skupinu vzorca
R
hal atóm halogénu a R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Spôsob aktivácie organických kyselín je známy.
Okrem toho sa kopulácia kyseliny všeobecného vzorca II s amínom všeobecného vzorca III môže jednoducho vykonávať akýmkoívek spôsobom syntézy peptidov v kvapalnej fáze. Tieto spôsoby napríklad opísal T. Wieland a H. Determann (Methods of Peptide Synthesis, Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 2, str. 358, 1963).
Napríklad chloridy kyselín všeobecného vzorca II sa môžu získať pôsobením tionychloridu, oxalylchloridu, chloridu fosforitého alebo fosforečného.
Je tiež možné pripravovať chlorid kyseliny pôsobením trifenylfosfínu v tetrachlórmetáne na kyselinu všeobecného vzorca
II.
Na prípravu bromidu kyseliny sa môže používať zodpovedajúce brómované činidlo, napríklad oxalylbromid, bromid fosforitý alebo fosforečný.
Ako príklad prípravy zmesového anhydridu sa uvádza pôsobenie bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny na kyselinu všeobecného vzorca II. Táto reakcia sa s výhodou vykonáva v prítomnosti zásady, ako väčšina aktivačných reakcií. Používanou zásadou môže byť pyridín, etyléndiamín alebo 4-dimetylaminopyridín.
Výhodným spôsobom sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravujú tak, že sa
i) kyselina všeobecného vzorca II necháva reagovať s oxalylchloridom v prítomnosti dimetylformamidu a ii) zlúčenina pripravená podlá odseku i) sa necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca III alebo sa
i) kyselina všeobecného vzorca II necháva reagovať s (bis-(2oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovou kyselinou v prítomnosti zásady a ii) zlúčenina pripravená podlá odseku i) sa necháva reagovať s amínom všeobecného vzorca III.
Pri kopulačnej reakcii sa môže postupovať nasledujúcim spôsobom:
Spôsob A
Podlá tohto spôsobu sa kyselina všeobecného vzorca II aktivuje na formu chloridu kyseliny pred kopuláciou s amínom všeobecného vzorca III.
Reakcia oxalylchloridu s kyselinou všeobecného vzorca II sa vykonáva v apolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je uhlovodík napríklad halogénovaný uhľovodík.
Oxalylchlorid a katalytické množstvo dimetylformamidu sa pridajú do roztoku zlúčeniny všeobecného vzorca II, reakčná zmes sa udržuje na teplote 15 až 25eC, s výhodou na teplote miestnosti. Reakčné prostredie sa zahreje na teplotu 30 až 70°C, napríklad na teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla. Reakcia sa monitoruje chromatografiou v tenkej vrstve. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie do apolárneho aprotického rozpúšťadla, ako je uhľovodík napríklad halogénovaný uhľovodík hore použitý pred zavádzaním aromatického amínu všeobecného vzorca III a zásady, ako je pyridín alebo 4dimetylaminopyridín. Táto reakcia sa vykonáva potrebný čas pri teplote 15 až 85eC, s výhodou pri teplote miestnosti.
Spôsob B
Podľa tohto spôsobu sa kyselina všeobecného vzorca II aktivuje na formu zmesového anhydridu kyseliny pred kopuláciou s amínom všeobecného vzorca III.
Slabá zásada, napríklad trietylamín, sa pridá do roztoku kyseliny všeobecného vzorca II v apolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík a reakčné prostredie sa udržuje na teplote -10 až 10C, s výhodou na teplote 0 až 5°C. Pridá sa chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny. Keď je reakcia ukončená, pridá sa naraz aromatický amín všeobecného vzorca III do reakčnej zmesi udržovanej na teplote -10 až 10’C (s výhodou na teplote 0 až 5’C). Po malých častiach sa do reakčnej zmesi vnesie roztok zásady v apolárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je napríklad halogénovaný uhľovodík. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca I sa potom izoluje a čistí sa.
Amíny všeobecného vzorca III sú buď obchodne dostupné alebo sa ľahko pripravujú z obchodne dostupných produktov.
Spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca II sú ďalej opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR9- sa môžu pripravovať spôsobom podía schémy A.
Schéma A
r2· pocia Κγ
DMF
II (n = H) zásada
R X
II
OH
V prvom stupni sa zavádza karboxaldehydová skupina.
Zlúčenina všeobecného vzorca VIII, kde R1, R2, R3, R4, R5 a X majú hore uvedený význam, sa necháva reagovať s oxychloridom fosforečným. Reakcia sa uskutočňuje s výhodou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid (DMF). Reakčná teplota je -20C až teplota miestnosti. S výhodou sa reakcia uskutočňuje pri teplote 0 až 5’C a postup reakcie sa monitoruje chromatografiou v tenkej vrstve. Získaný aldehyd všeobecného vzorca VII sa izoluje známym spôsobom zriedením reakčného prostredia zmesou vody a ľadu, neutralizáciou a extrakciou produktu a jeho čistením.
Ďalší stupeň, redukcia aldehydovej funkčnej skupiny na hydroxymetylovú funkčnú skupinu, sa uskutočňuje akýmkoľvek známym spôsobom, pokiaľ sú reakčné spôsoby také, že nespôsobujú nežiadúce vedľajšie reakcie. Prípadne sa reaktívne funkčné skupiny R1, R2, R3, R4 a R5 chránia.
Ako reakčné činidlá bežne používané na tento účel, sa uvádzajú lítiumalumíniumhydrid, bórhydrid sodný a kyanobórhydrid sodný. Pri použití bórhydridu sodného sa reakcia s výhodou uskutočňuje v zmesi metanolu a vody pri teplote -40 až O’C, s výhodou -25 až -15’C. Získaná zlúčenina sa opäť izoluje známymi spôsobmi.
Takto izolovaný alkohol všeobecného vzorca VI sa mení na zodpovedajúci alkylchlorid. Táto konverzia sa uskutočňuje akýmkoľvek známym spôsobom pokiaľ sú reakčné spôsoby také, že nespôsobujú nežiadúce vedľajšie reakcie. Prípadne sa reaktívne funkčné skupiny R1, R2, R3, R4 a R5 chránia.
Ako známy spôsob sa uvádza spracovanie alkoholu všeobecného vzorca VI tionychloridom v inertnom rozpúšťadle napríklad v aromatickom uhľovodíku toluénového alebo benzénového typu pri teplote 15 až 30’C, s výhodou pri teplote miestnosti.
Na chlórovanie zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu použiť tiež iné činidlá, napríklad chlorid fosforečný, chlorid fosforitý alebo oxychloridu fosforečného.
Chlórovaná zlúčenina všeobecného vzorca V sa spracováva kyanidom alkalického kovu (MCN), napríklad kyanidom sodným, v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Udržuje sa reakčná teplota 0 až 50C v závislosti od reaktivity chloridu všeobecného vzorca V. Keď sa ako MCN použije kyanid sodný, je všeobecne vhodná teplota 20 až 2 5° C. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca IV sa izoluje a čistí známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená R9 atóm vodíka, sa lahko pripravujú z nitrilu všeobecného vzorca IV spracovaním kyselinou alebo zásadou. Na tento účel sa môžu použiť tieto systémy reakčných činidiel:
- NaOH/H2O2 alebo NaOHaq
- h2so4
- HCOOH/HBr alebo HC1
- AcOH/BF3
- AcOH/HCl.
Nitril všeobecného vzorca IV sa napríklad môže hydrolyzovať pri použití zmesi AcOH:HCl 40:60 až 60:40, pričom dokonale vhodná je zmes 1:1. V tomto prípade zmes AcOH:HCl dokonale funguje ako rozpúšťadlo a teplota je nedôležitá 0 až 50 *C, s výhodou 15 až 25’C.
Na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená
R9 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, sa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca II, kde znamená R9 atóm vodíka, necháva reagovať s alkylhalogenidom všeobecného vzorca R9X, kde znamená X atóm halogénu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až atómami uhlíka alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 ató15 mami uhlíka prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka a R9 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v prítomnosti silnej zásady schopnej odstraňovať vodík v polohe a s ohladom na karboxylovú funkčnú skupinu v zlúčenine všeobecného vzorca II (R9 znamená atóm vodíka). Takou zásadou je napríklad lítiumdiizopropylamid (LDA).
Podlá výhodného rozpracovania sa lítiumdiizopropylamid (LDA) pripravuje in situ z n-butyllítia a z diizopropylamínu pri teplote -15 až 5’C, s výhodou pri teplote O’C. Používaným rozpúšťadlom na prípravu LDA je polárne aprotické rozpúšťadlo, ako je napríklad tetrahydrofurán. Halogenid všeobecného vzorca R9-X a zlúčenina všeobecného vzorca II sa potom pridá do reakčnej zmesi. Reakčná teplota je napríklad 15 až 35°C, s výhodou 20 až 25’C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená Z skupinu vzorca -CHR10-CHR11-, sa môžu pripravovať spôsobom podlá schémy B.
Schéma B
Atóm brómu sa do zlúčeniny všeobecného vzorca VIII zavádza pôsobením N-brómsukcínimidu (NBS) na zlúčeninu všeobecného vzorca VIII, rozpustenou v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid v neprítomnosti vlhkosti. Reakčnou teplotou je napríklad teplota miestnosti. Avšak môže sa meniť v závislosti od reaktivity zlúčeniny všeobecného vzorca VIII od 10 do 35’C.
Ďalším stupňom je premena získaného brómovaného derivátu všeobecného vzorca IX na zlúčeninu všeobecného vzorca X. Za týmto účelom sa alkylakrylát všeobecného vzorca H2C=CH-COOR, kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, necháva reagovať; s brómovaným derivátom všeobecného vzorca IX v prítomnosti acetátu paládia, fosfínu a zásady. Reakcia sa s výhodou vykonáva v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid. Ako zásada sa môže používať trietylamin, pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín, s výhodou trietylamin. Používa sa fosfín napríklad všeobecného vzorca PAr'3, kde znamená Ar' s výhodou arylovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, prípadne substituovanú alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Fosfínom vzorca PAr'3 je napríklad trifenylfosfin alebo tritolylfosfin.
Aby reakcia dobre prebiehala, zlúčenina všeobecného vzorca IX, rozpustená v dimetylformamide, zásada, fosfín a acetát paládia sa najskôr uvádzajú do styku a potom sa do reakčného prostredia vnesie akrylát všeobecného vzorca ch2=ch-coor.
Získaný ester všeobecného vzorca X sa izoluje známym spôsobom a zmydelní sa známym spôsobom, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R10 a R11 vytvárajú spolu dohromady väzbu.
Z týchto zlúčenín je možné ľahko získať všetky zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR9-CHR10- . Napríklad sa kyselina všeobecného vzorca II
O
OH
II (R1X+ R12 = väzba) získaná hore opísaným spôsobom, podrobuje katalytickej hydrogenácii. Za rozumne riadených hydrogenačných podmienok sa získa buď zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R6, R7, R10 a R^*^ znamenajú vždy atóm vodíka, alebo zlúčenina všeobecného vzorca II, kde R6 a R7 spolu znamenajú väzbu a R10 a R11 znamenajú vždy atóm vodíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, sa môžu pripravoval: Wittigovou reakciou z aldehydu všeobecného vzorca VII (schéma A). Je napríklad možné používať: reakčný systém obsahujúci (i) fosfóniumhalogenid všeobecného vzorca ROOC-CH2-CH2-P+A3,hal”, kde znamená R atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hal atóm halogénu, a A skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka, prípadne substituovanú skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka a (ii) zásadu, ako je terc-butoxid alkalického kovu (tBuOK), hydrid alkalického kovu (NaH) alebo alkyllítium (C4H9Li). Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, pri teplote 0 až 30’C.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s jedným alebo s niekolkými farmaceutický prijatelnými nosičmi.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy napríklad plnidlá, riedidlá, spojivá, namáčadlá, rozptylovacie činidlá, povrchovo aktívne činidlá a mazadlá. Farmaceutické prostriedky môžu mať akúkolvek žiadúcu jednotkovú formu, ako sú napríklad tablety, pilulky, prášky, kvapaliny, suspenzie, emulzie, granuly, kapsuly, čapíky, injekcie (roztoky a suspenzie).
Na prípravu tabliet je možné používať nosiče známe pre tento účel, napríklad excipienty, ako sú napríklad laktóza, sacharóza, chlorid sodný, glukóza, močovina, škrob, uhličitan vápenatý, kaolín, kryštalická celulóza a kyselina kremičitá;
spojivá, ako sú napríklad voda, etanol, propanol, jednoduchý sirup, glukózový roztok, škrobový roztok, želatínový roztok, karboxymetylcelulóza, živica, metylcelulóza, fosforečnan draselný alebo polyvinylpyrolidón; rozptyíovacie činidlá, ako sú napríklad sušený škrob, alginát sodný, práškový agar, práškový laminaria, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, estery mastných kyselín a polyoxyetylénsorbitanu, laurylsulfát sodný, monoglycerid stearovej kyseliny, škrob a laktóza; inhibítory rozptyíovania, ako sú napríklad rafinovaný cukor, stearín, kokosové maslo a hydrogenované oleje; urýchíovače absorpcie, ako sú napríklad kvartérne amóniové zásady a laurylsulfát sodný; namáčadlá, ako sú napríklad glycerín a škrob; absorpčné činidlá, ako sú napríklad škrob, laktóza, kaolín, bentonit a koloidná kyselina kremičitá; mazadlá, ako sú napríklad čistený mastenec, soli kyseliny stearovej, prášková kyselina boritá a polyetylénglykol.
V mnohých prípadoch sa tablety poťahujú známym poťahovým materiálom, pričom sa pripravujú tablety potiahnuté cukrom, želatínovým filmom, enterickým povlakom, filmom alebo dvoma alebo niekolkými vrstvami.
Na vytváranie tabliet je možné používať napríklad známe nosiče, bežne používané v tomto odbore, ako sú napríklad excipienty napríklad glukóza, laktóza, škrob, kakaové maslo, hydrogenované rastlinné oleje, kaolín alebo mastenec; spojivá, ako sú napríklad prášková arabská guma, prášková živica tragakant, želatína a etanol; a rozptylovacie činidlá, ako sú napríklad práškové lamináriá a agar.
Na výrobu čapíkov je možné používať známe nosiče, v širokej miere používané v tomto odbore, ako sú napríklad polyetylénglykoly, kakaové maslo, vyššie alkoholy, estery vyšších alkoholov, želatína a polosyntetické glyceridy.
Na výrobu vstrekovatelných prostriedkov, sa roztoky a suspenzie sterilizujú a s výhodou sa upravujú tak, aby boli izotonické s krvou. Na výrobu vstrekovatelných prostriedkov je tiež možné používať nosiče, ktoré sa na tento účel všeobecne používajú, ako sú napríklad voda, etylalkohol, propylénglykol, etoxylovaný izostearylalkohol, polyoxyetylovaný izostearylalkohol a estery mastnej kyseliny polyoxyetylénsorbitanu. V takom prípade sa môže pridávať vhodné množstvo chloridu sodného, glukózy alebo glycerínu do pripravovaných farmaceutických prostriedkov, aby boli izotonické. Okrem toho sa môžu prípadne pridávať do pripravovaných farmaceutických prostriedkov rozpúšťacie činidlá, tlmivé roztoky, analgetické činidlá, ktoré sa bežne používajú, ako tiež farbivá, konzervačné činidlá, parfumy, činidlá upravujúce chuť, sladidlá a iná liečivá.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa osvedčili ako mocné inhibítory acylového koenzýmu A. Ako také sú vhodné na ošetrovanie a profylaxiu hypercholesterolémie, aterómovej aterosklerózy a môžu byť vhodné na predchádzanie možným ischemickým príhodám, ako sú napríklad infarkt myokardu, ako tiež cerebrovaskulárnym ochoreniam.
Farmakologické vlastnosti zlúčenín podlá vynálezu dokladajú nasledujúce testy.
Test A
Meranie in vitro inhibície hepatickej ACAT u potkanov
Samčekovia potkana Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g sa usmrtia cervikálnou dislokáciou; pečeň sa vyberie a homogenizuje sa na prípravu mikrozomálnej frakcie ultraodstredením.
Získané mikrozómy sa inkubujú s 14C-oleylkoenzýmom A spôsobom, ktorý opísal P.J. Gillies a kol. (Exp. and Mol. Pathol. 44, str. 329 až 339, 1986); z inkubátu sa extrahujú lipidy zmesou metanolu a chloroformu a 14C-oleylcholesterol sa oddelí chro21 matografiou v tenkej vrstve; produkt predstavuje výsledok merania aktivity ACAT a výsledky sa vyjadrujú ako inhibičné koncentrácie 50 (IC50) predstavujúce koncentráciu zlúčeniny inhibujúcej ACAT aktivitu o 50 %. Ako príklad sa zistili pre zlúčeniny číslo 1, 4 a 6 hodnoty IC50 94 x 10“9 mol/1, 74 x 10”9 mol/1 a 31 x 10“9 mol/1.
Test B
Meranie črevovej absorpcie chlosterolu u potkanov
Potkany Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g sa nechajú bez potravy počas 24 hodín a podá sa nim per os skúšaná zlúčenina a triton WŔ 1339 cestou IV. Za hodinu sa opäť podá per os 3H-cholesterol. Za tri hodiny sa odoberie 1 ml krvi z retroorbitálneho sínusu. Rádioaktivita krvi, stanovená v 1 ml séra, predstavuje meranie absorpcie JH-cholesterolu. Výsledky sa vyjadrujú ako účinná dávka 50 (ED50) v mg na kg hmotnosti zvieraťa a predstavuje množstvo zlúčeniny inhibujúcej absorpciu v črevách cholesterolu o 50 %.
Ako príklad sa zistili pre zlúčeniny číslo 1, 4 a 6 hodnoty ED5Q 0,005 mg/kg, 0,038 mg/kg a 0,023 mg/kg.
Test C
Model hypercholesterolémie
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa skúšajú podaním orálnou cestou zvieratám s diétou bohatou na cholesterol
Samčekovia potkana Wistar s hmotnosťou 200 až 250 g sa kŕmia potravou obohatenou 2,5 % cholesterolu počas ôsmich dní a ošetrujú sa dva dni zlúčeninou číslo 1. Celkový cholesterol sa znížil o 50 % pri dávke 0,78 mg/kg. Vplyv sa pozoruje hlavne v prípade VLDL (lipid s velmi nízkou hustotou).
Napríklad v prípade králikov kŕmených potravou obohatenou 0,5 % cholesterolu počas 15 dní a ošetrovaných súčasne zlúčeninou číslo 1 sa celkový cholesterol znížil o 70 % pri dávke 0,1 mg/kg. Vplyv sa pozoruje hlavne v prípade VLDL (lipid s veľmi nízkou hustotou).
Nasledujúce príklady praktického uskutočnenia vynález objasňujú na prípadoch osobitne výhodných rozpracovaní, vynález však nijak neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
I
Príprava aromatických amínov všeobecného vzorca III
Keď Ar znamená 2-(C1-C6)alkoxy-4-n-hexyltio-3-pyridyl, je reakčná schéma napríklad nasledujúca:
1) NaHDMS/THF
2) 0[CO-OtBu]2
CO2t.Bu
R = (Cj-C^alkoxy
N OR
Stupeň 1 terc-Butyl-(2-metoxy-3-pyridylJkarbamát
Vnesie sa 3,72 g (30 mmol) 2-metoxy-3-pyridylamínu v 30 ml tetrahydrofuránu do reaktoru s objemom 100 ml, chráneného pred vlhkosťou a v prostredí dusíka, a 60 ml (60 mmol) bis(trimetylsilyl)amínu sodného ako IM roztok v tetrahydrofuráne sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote miestnosti a 6,54 g (30 mmol) diterc-butylkarbonátu sa pridá po kvapkách do reakčného prostredia udržovaného na teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa mieša počas troch hodín pri teplote miestnosti a tetrahydrofurán sa odparí. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, premyje sa vodou, kyselinou chlorovodíkovou (0,1 M) a opäť vodou'(až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7). Organická fáza sa vysuší síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa čierny olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (ako elučné činidlo sa používa systému etylacetáthexán 1:3). Po odparení rozpúšťadla sa získa 6,1 g jantárovo zafarbeného oleja vo výťažku 90,2%.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:2); Rf = 0,4
I.R.-^NH = 3425, CO = 1731
NMR (CDC13): 1,5 (s,9H), 3,95 (s, 3H), 6,8 (dd, 1H, J = 5Hz, J = 7,8 Hz) 6,9 (S, 1H), 7,7 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 1,6 Hz), 8,2 (d, 1H, J = 7,8 Hz).
Stupeň 2 terc-Butyl-(4-n-hexyltio-2-metoxy-3-pyridyl)karbamát
Vnesie sa 4,48 g (20 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 100 ml dietyléteru a 9,05 ml (60 mmol) tetrametyletyléndiamínu do reaktoru chráneného pred vlhkosťou a v prostredí dusíka.
Roztok sa ochladí na teplotu -70’C a 37,5 ml (60 mmol) n-butyllítia v hexáne (1,6 M) sa pridá po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote -10°C a 14,1 g (60 mmol) dihexylsulfidu sa pridá po kvapkách pri teplote
-70“C.
Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti, vyberie sa do vody a extrahuje sa dietyléterom. Organická fáza sa premyje kyselinou chlorovodíkovou (0,1 M) a vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7 a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a tak sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (ako elučné činidlo sa používa systém etylacetát-hexán 1:5). Po odparení rozpúšťadla sa získa 5,6 g oleja, ktorý vykryštalizuje vo výťažku 82,3%. Teplota topenia produktu je 72 až 74’C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:3); Rf = 0,3
I.R.DNH = 3171, CO = 1720
NMR (CDClj): 0,85 (t,3H), 1,3 (m, 4H), 1,45 (m, 11H), 1,7-1,8 (m,2H), 3,0 (t,2H), 4,25 (s,3H), 6,7 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 6,8 Hz).
Stupeň 3
4-n-Hexy1tio-2-metoxy-3-aminopyridín
Vnesie sa 5,6 g (16,45 miuol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 140 ml etylacetátu a 140 ml 4M chlorovodíkovej kyseliny za intenzívneho miešania do reaktoru s obsahom 500 ml.
Reakčná zmes sa ponechá počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje hydrogenuhličitanom sodným (až do dosiahnutia hodnoty pH 7). Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Tak sa získa olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (ako elučné činidlo sa používa dichlórmetán). Po odparení rozpúšťadla sa získa 3,63 g oleja vo výťažku 91,8%.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:3);
Rf = 0,6
NMR (CDClj): 0,85 (t,3H), 1,2-1,3 (m, 4H), 1,3-1,4 (m, 2H),
1,5-1,6 (m,2H), 2,85 (t,2H), 3,95 (s,3H), 4,1 (s,2H), 6,7 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 6,7 Hz).
Príprava karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR10-CHR111
3-[Spiro{cyklopentán-l,2'-(4'-(4-fluórfenyl)-2 Ή-3'-benzopyranyl)}Jpropánová kyselina
Stupeň 1
Spiro(cyklopentán-1,2'-(3'-bróm-4'-(4-fluórfenyl)-2'H-benzopyrán)}
Vnesie sa 43,4 g (0,3 mol) N-brómsukcínimidu v 500 ml dimetylformamidu do reaktoru chráneného pred vlhkosťou. Roztok
70,1 g (0,25 mol) spiro(cyklopentán-1,2'-(4'-(4-fluórfenyl)2Ή-benzopyránu) v 1 litru dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pri teplote miestnosti. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a vleje sa do 3 litrov ladovo chladnej vody. Reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7 a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaná pevná látka sa disperguje v 100 ml etanolu, udržuje sa počas hodín na teplote -20C, zbaví sa kvapaliny a vysuší sa. Získa sa 68,7 g žiadaného produktu vo výťažku 76,5%. Produkt má teplotu topenia 107 až 109’C (etanol).
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 2:100); Rf = 0,7
Stupeň 2
Etyl-3-{spiro[cyklopentán-1,2'-(4'-(4-fluórfenyl)-2 Ή-3'-benzopyranyl)]}prop-2-enoát
Vnesie sa 14,1 g (39,25 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 40 ml dimetylformamidu do reaktoru chráneného pred vlhkosťou. Roztok 90 ml trietylamínu v 90 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách do tohto roztoku, reakčná zmes sa udržuje na teplote miestnosti a do reakčnej zmesi sa postupne pridajú:
0,72 g (2,3 mmol) tri(2-tolyl)fosfínu,
0,18 g (0,79 mmol) acetátu paládia a potom po kvapkách pri teplote miestnosti
19,55 ml (180,5 mmol) etylakrylátu.
Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom (95’C) počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody a okyslí sa koncentrovaným roztokom kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu pH 1. Získaná zrazenina sa extrahuje metylénchloridom a organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7, vysuší sa síranom sodným a odparí sa.
Získaná pevná látka sa disperguje v 100 ml etanolu a kvapalina sa odstráni. Získa sa 10,5 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 70,8%. Teplota topenia produktu je 138 až 140’C. TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 5:95); Rf = 0,3
I.R.V CO = 1715 cm-1.
Stupeň 3
3-{Spiro[cyklopentán-l,2 '-(4 '-(4-fluórfenyl)-2 Ή-3 '-benzopyranyl)]}prop-2-enová kyselina
Vleje sa 18,82 g (50 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni do 700 ml etalanolu. Do roztoku sa pridá ml (75 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 40 minút. Po odparení sa získaná pevná látka disperguje v dietylétere a kvapalina sa odstráni. Pevná látka sa rozpustí vo vode a nerozpustený po27 diel sa odfiltruje. Vodná fáza sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a extrahuje sa etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7, vysuší sa a odparí sa.
Získaná pevná látka sa disperguje v pentáne a kvapalina sa odstráni. Získa sa 17,5 g žiadaného produktu vo výťažku 100%. Teplota topenia produktu je 172 až 174’C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1); Rf = 0,46
I.R.:VCO = 1682 cm1
| NMR (CDC13): | 1,5-2,5 | (m,8H), 5,5-5,8 | (d, | 1H), 6,5-7,5 |
| (m, 9H), 10 | (S,1H). | |||
| Analýza pre | C22H19F03 | , 0,25 mol H20, | mol. | . hmotnosť: 354,87 |
| C | H N | |||
| vyrátané % | 74,39 | 5,49 5,35 | ||
| nájdené % | 74,65 | 5,58 5,39 |
Stupeň 4
3-[Spiro(cyklopentán-1,2'-(4'-(4-fluórfenyl)-2'H-3 ' -benzopyranyl)}Jpropánová kyselina
Roztok obsahujúci 7 g (20 mmol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni, 170 ml tetrahydrofuránu a 5 g Raneyniklu sa zahrievaním za miešania počas dvoch hodín a 30 minút v autokláve za tlaku vodíka 10 MPa udržuje na teplote 60’C. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Pevný zvyšok sa disperguje v hexáne a kvapalina sa odstráni. Získaný produkt má teplotu topenia 177’C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1); Rf = 0,60
I.R.:-pCO = 1706 cm“1,
Iné kyseliny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR1®-CHR11- a ich zodpovedajúce prekurzorové estery
Hore opísaným spôsobom (II.l) na prípravu 3-[spiro{cyklopentán-1, 2' - (4' - (4-fluórfenyl)-2’H-3’-benzopyranyl)}]propánovej kyseliny sa získajú nasledujúce kyseliny všeobecného vzorca II uvedené v tabuíke I (v prvom stĺpci je uvedené číslo prípravy a v poslednom teplota topenia).
Tabuíka I
| X | Rte | R41 | R* | R | R4 | R1 | (°C) | |
| í.2.1 | 0 | H | H | 4-F-CsH4 | H | -(ch2)4- | 177 | |
| 1.2.2 | s | H | H | CeHs | H | H | K | O fe-j |
| 1.2.3 | 0 | bond | 4-F-CíH4 | C2Hs | -<ch2)4- | 138-140 | ||
| 1.2.4 | 0 | bond | 4-F-CeH4 | H | -(ch2)4- | 172-174 | ||
| 1.2.5 | s | bond | CeHs | C:HS | H | H | ||
| 1.2.6 | s | bond | CSHS | H | H | H | Ofe.p | |
| 1.2.7 | 0 | bond | CeH, | C2Hs | H | H | ofej | |
| 1.2.8 | 0 | bond | CeH, | H | H | H | 216-218 |
V tabuíke I sa výrazom bond rozumie, že R10 + R11 spolu dohromady vytvárajú väzbu a 4-F-CgH4 je skupina vzorca
F
V tabuľke II sú bromidy ako medziprodukty na prípravu zlúčenín uvedených hore v tabuľke I (v prvom stĺpci je uvedené číslo medziproduktu a v poslednom teplota topenia).
Tabuľka II
| X | R4 | rl | R3 | (°C) | |
| IX. 1 | 0 | -(C | ^2) < | 4-F-C6H4- | 107-109 |
| IX.2 | S | H | H | CeH5- | olej |
| IX.3 | 0 | H | H | CgHs- | olej |
III
Príprava karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR®
2- (4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octová kyselina
Stupeň 1
-Fény 1 - 2H- 3 -ben zo [ b ] pyrany lkarboxa ldehyd
Vnesie sa 3,13 litrov (40,7 mol) dimetylformamidu do reaktoru s obsahom 6 litrov chráneného pred vlhkosťou a v prostredí dusíka. Do roztoku sa pridá 748 ml (8,14 mol) oxychloridu fosforečného po kvapkách za udržovania teploty 0 až
5*C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5C počas 20 minút a do roztoku sa pridá 175,28 g (0,814 mol) 4-fenyl-2H-benzo[b]pyránu rozpusteného v 246 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody, neutralizuje sa koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného s hodnotou pH väčšej ako 10 a mieša sa pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje trikrát dietyléterom.
Organický roztok sa premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí. Získaný olej sa disperguje v 200 ml heptánu. Roztok sa nechá stáť počas jednej hodiny pri teplote -20°C, vytvorená pevná látka sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 144,5 g žiadaného produktu vo výťažku 75,1%. Produkt má teplotu topenia 78 až 80eC.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, dichlórmetán-hexán 1:1); Rf = 0,5
I.R.ý CO = 1660 cm1 NMR (CDC13): 5,15 (s,2H), 6,9-7,5 (m, 9H), 9,45 (s, IH).
Stupeň 2 (4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)metanol
Vnesie sa 302,6 g (1,28 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v zmesi 7,7 litrov metanolu a 260 ml vody do reaktoru s obsahom 20 litrov s prostredím dusíka. Do tohto roztoku sa pridá 53,3 g (1,4088 mol) bórhydridu sodného po malých častiach a roztok sa udržuje na teplote miestnosti. Po ukončenom pridávaní sa roztok mieša počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v diétylétere a organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7. Po odparení rozpúšťadla sa získa olej, ktorý vykryštalizuje z 200 ml pentánu. Po dvoch hodinách pri teplote -20’C sa kvapalina z produktu odstráni. Získa sa 269,3 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 88,3%. Teplota topenia produktu je 67 až 68°C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1);
Rf = 0,5
I.R. CO = 3356 crn-1.
Stupeň 3
3-(Chlórmetyl)-4-fenyl-2H-benzo[b]pyrán
Vnesie sa 269,3 g (1,13 mol) zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 2,7 litroch toluénu do reaktoru s obsahom 6 litrov s prostredím dusíka a chráneného pred vlhkosťou.
Do tohto roztoku sa pridá po kvapkách 165 ml (2,16 mol) tionylchloridu a roztok sa udržuje na teplote miestnosti. Farba reakčného roztoku sa postupne zmení na tmavo červenú. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v dietylétere a organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7. Roztok sa vysuší síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa 291,2 g oleja vo výťažku približne 100%.
Stupeň 4
2-(4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl) acetonitril
Vnesie sa 58,2 g (1,186 mol) kyanidu sodného, suspendovaného v 1,36 litroch dimetylsulfoxidu do reaktoru s obsahom 6 litrov s prostredím dusíka a chráneného pred vlhkosťou. Do tohto roztoku sa pridá 291,2 g (1,13 mol) zlúčeniny, pripravenej v predchádzajúcom stupni, v 1,2 litroch dimetylsulfoxidu po kvapkách, pričom sa roztok udržuje na teplote miestnosti. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes mieša počas 48 hodín. Roztok sa vleje do zmesi ľadu a vody. Vytvorená zrazenina sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Organický roztok sa premyje vodou a vysuší sa síranom sodným. Po odparení rozpúšťadla sa získa 262 g oleja. Tento olej sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a heptánu 1:1 a chromátografuje sa na silikagéli. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 196,7 g oleja vo výťažku 70,5%.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:3);
Rf = 0,63
I.R.:P CN = 2247 cm1
NMR (CDC13): 3,1 (S,2H), 5,0 (s, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 3H).
Stupeň 5
2- (4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octová kyselina
Zahrievaním sa udržuje 56,7 g (0,229 mol) zlúčeniny, pripravenej v predchádzajúcom stupni, v zmesi 300 ml kyseliny octovej a 300 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na
I teplote spätného toku počas troch hodín v reaktore s obsahom 2 litre. Po ochladení (státie počas 12 hodín pri teplote miestnosti) sa vytvorí zrazenina. Kvapalina sa odstráni, zrazenina sa premyje vodou a solubilizuje sa v metylénchloride. Organický roztok sa premyje vodou až do získania hodnoty pH premývacej kvapaliny 7, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Získaná pevná látka sa disperguje v pentáne a kvapalina sa odstráni. Získa sa 54 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 88%. Teplota topenia produktu je 147 až 149C.
I.R.ý CO = 1721 cm1
NMR (CDC13): 3,1 (S,2H), 4,8 (s, 2H), 6,6-7,3 (m, 10H).
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde znamená Z skupinu -CHR9Hore opísaným spôsobom (II.l) na prípravu 2-(4-fenyl-2H-
3- benzo[b]pyranyl)octovej kyseliny sa získajú nasledujúce kyseliny všeobecného vzorca II uvedené v tabulke III (v prvom stĺpci je uvedené číslo prípravy a v poslednom teplota topenia). Tabulka III
OH
| X | R3 | (’C) | |
| III.2.1 | 0 | 4-F-C6H4- | olej |
| III.2.2 | ch2 | C6H5 | olej |
Tieto zlúčeniny sa získajú z medziproduktov uvedených v tabulke IV až VII (v prvom stĺpci je vždy uvedené číslo medziproduktu a v poslednom teplota topenia).
Tabulka IV
| X | R3 | (’C) | |
| VII. 1 | 0 | 4-F-C6H4- | 113-115 |
| VII. 2 | ch2 | C6H5 | olej |
Hore uvedené zlúčeniny sa pripravujú spôsobom podlá stupňa 1 odsek III.1 za vhodných reakčných činidiel.
Tabulka V
VI (r1=r2=r4=r5=h)
X R3 (’C)
VI. 1
VI. 2
O 4-F-C6H4ch2 c6h5
96-98 olej
Hore uvedené zlúčeniny sa pripravujú spôsobom podlá stupňa 2 odsek III.1 za vhodných reakčných činidiel.
Tabulka VI
V (R1=R2=R4=R5=H)
| X | R3 | (•c) | |
| V.l | 0 | 4-F-C6H4- | olej |
| V.2 | ch2 | C6H5 | olej |
Hore uvedené zlúčeniny sa pripravujú spôsobom podlá stupňa 3 odsek III.1 za vhodných reakčných činidiel.
IV (r1=r2=r4=r5=h)
| X | R3 | (•c) | |
| IV. 1 | 0 | 4-F-CgH4- | olej |
| IV. 2 | ch2 | c 6h5 | olej |
Hore uvedené zlúčeniny sa pripravujú spôsobom podlá stupňa 4 odsek III.1 za vhodných reakčných činidiel.
Príklad 1
N- [ 2,4-Dimetyltio-6-metyl-3-pyridyl ] -2- (4-f enyl-2H-3-benzo[b1pyranyl)acetamid
Vnesie sa 45 g (0,169 mol) 2-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octovej kyseliny a 23,5 ml (0,169 mol) trietylamínu v 338 ml metylénchloridu do reaktoru s obsahom dva litre chráneného proti vlhkosti. Pridá sa 43,02 g (0,169 mol) chloridu bis(2oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovej kyseliny po malých častiach do roztoku udržovaného na teplote 0 až 5“C a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Naraz sa pridá 33,84 g (0,169 mol)
2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylamínu. Do tohto roztoku sa pridá 23,5 ml (0,169 mol) trietylamínu v 68 ml metylénchloridu po kvapkách počas jednej hodiny za udržovania teploty 0 až 5’C. Reakčné prostredie sa postupne solubilizuje a mieša sa počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Po pridaní vody a metylénchloridu sa zrazenina odfiltruje a odstráni. Reakčná zmes sa nechá rozdeliť, organická fáza sa premyje vodou a roztokom chlorovodíkovej kyseliny a nakoniec vodou až do dosiahnutia hodnoty premývacej kvapaliny pH 7. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Získaná pevná látka sa disperguje počas 30 minút v 300 ml etanolu a kvapalina sa odstráni. Získa sa 52 g žiadaného produktu (v mokrom stavu). Produkt sa prekryštalizuje z 4,5 litrov etanolu a udržuje sa počas 12 hodín na teplote -20’C. Po odstránení kvapaliny sa získaná pevná látka suší v odvetrávanej piecke (dve hodiny 30 minút pri teplote 50 až 55’C) a potom 20 hodín pri teplote 95’C. Tak sa získa 30,5 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 40,2%. Teplota topenia produktu je 201 až 203’C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1); Rf = 0,51
I.R.:>>NH = 3198 cm1, CO = 1661 cm-1 NMR (CDC13): 2,3 (sd,3H), 2,4 (s, 3H) , 2,8-3,1 (sd,2H), 4,85,0 (sd, 2H), 6,2-7,4 (m,HH) .
| Analýza pre ^25^24^202^2' mol®kulová hmotnosť: 448,5 | |||
| C | H | N | S |
| vyrátané % 66,94 | 5,39 | 6,25 | 14,29 |
| nájdené % 66,65 | 5,34 | 6,23 | 14,07 |
Príklad 2
N- [ 2,4-Dimetyltio-6-metyl-3-pyridyl ] -3- (4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyrany1)prop-2-enamid
Vnesie sa 1 g (3,59 mmol) 3-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)prop-2-enovej kyseliny v 30 ml metylénchloridu do reaktoru s obsahom 250 ml chráneného proti vlhkosti a pridá sa kvapka dimetylformamidu. Pridá sa 0,39 ml (3,76 mmol) oxalylchloridu po kvapkách do tohto roztoku udržovaného na teplote miestnosti. Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas jednej hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok vyberie do 20 ml metylénchloridu. Tento roztok sa vleje do zmesi, udržovanej na teplote 0 až 5C, obsahujúcej 0,75 g (3,76 mmol) 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylamínu, 2,2 ml pyridínu a 30 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša počas 12 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa voda, organická fáza sa oddelí, premyje sa 2n roztokom kyseliny chlorovodíkovej a vodou až do dosiahnutia hodnoty premývacej kvapaliny pH 7. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Získaná pevná látka sa disperguje v 10 ml hexánu a kvapalina sa odstráni. Získa sa 1,1 g žiadaného produktu v surovom stave. Produkt sa prekryštalizuje z 140 ml etanolu (udržuje sa počas 12 hodín na teplote -20’C) a po odstránení kvapaliny sa získaná pevná látka usuší. Tak sa získa 0,77 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 46,7%. Teplota topenia produktu je 225 až 227C. TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1);
Rf = 0,59
I.R.:1> NH = 3253 cm”1, CO = 1652 cm-1 NMR (CDClj): 2,35 (s,3H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (s,3H), 4,7 (s, 1H), 5,0 (S,1H), 5,9-5,95 (d,lH), 6,25 (s,lH), 6,58 (d,lH), 6,62-6,80 (m,2H), 6,84-6,87 (d,lH), 7,05-7,17 (m,3H), 7,3-7,4 (m,4H).
Analýza pre C26H24N2°2S2' molekul°vá hmotnosť: 460,62 vyrátané % nájdené %
67,80
67,54
5,25
5,25
6,08
6,15
13,92
14,15
Zlúčeniny východiskových podía látok príkladu spôsobom až podía príkladu 1.
sa pripravia z vhodných
Zlúčeniny východiskových podía látok príkladu spôsobom až 15 sa pripravia z vhodných podía príkladu 2.
Pripravené zlúčeniny sú charakterizované v tabuľke VIII a IX (v prvom stĺpci je vždy uvedené číslo príkladu a v poslednom stĺpci teplota topenia). V tabuíke VIII a IX výraz bond znamená, že R6 a R7, prípadne R10 a R11 vytvárajú spolu dohromady väzbu.
Tabuťka VIII
--NHAr
| X | Ŕ4 | R1 | R3 | rf + R7 | R9 | Ar | (°C) | |
| 3 | 0 | H | H | väzba | H | CK.0 \_Z~’ en,o' | 184-186 | |
| 4 | ch2 | H | H | -0 | väzba | H | o/-* o^ť | 218-220 |
| 5 | 0 | H | H | -0 | väzba | H | CM)O | 127-130 |
| 6 | 0 | H | H | väzba | H | _ “Q-0' CH.S | 234-236 | |
| 7 | 0 | H | H | -o | väzba | -C«H, | ľH^ w CH>s' | 117-119 |
| 8 | 0 | H | H | -0 | väzba | H | 250-253 | |
• Tabuťka IX
| X | R* | R1 | Rŕ * R? alebo R6, RT | R* 4. R alebo R4, R | Ar | (°C) | ||
| 9 | S | H | H | -o | väzba | väzba | Oi,s W ’ CH,S^ | 215-217 |
| 10 | 0 | -(CH:) 4- | -o* | väzba | väzba | ó^s v/” CH-S^ | 215-217 | |
| 11 | 0 | -(CH2)4- | väzba | H, H | OCH,S^ | 214-217 | ||
| 12 | s | H | H | -o | väzba | H, H | O” CH-S^ | 170-172 |
| 13 | 0 | H | H | -o | H, H | H, H | O“· Cl^S^ | 166-168 |
| 14 | s | H | H | -o | väzba | väzba | 248-250 | |
| 15 | s | H | H | -H© | väzba | H, H | 194-196 |
Príklad 16
2-(4-Fény1-2H-3-ben zo[b]pyrany1)hexánová kyse1ina
Vnesie sa 3,1 ml (22 mmol) diizopropylamínu v 20 ml tetrahydrof uránu do reaktoru s obsahom 250 ml chráneného proti vlhkosti a do roztoku sa pridá 13,75 ml (22 mmol) n-butyllítia v hexáne (1,6M) po kvapkách za udržovania teploty 0°C. Reakčná zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote O’C a pridá sa 2,66 g (10 mmol) 2-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octovej kyseliny po kvapkách do tohto roztoku udržovaného na teplote 0°C. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0°C a do roztoku, udržovaného na teplote 0°C, sa vleje 1,18 ml (11 mmol) 1-brómbutánu. Reakčná zmes sa mieša počas 72 hodín pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a kyselina chlorovodíková (2M) a reakčná zmes sa extrahuje dietyléterom. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa a odparí sa. Získaný olej sa chromatograf uje na silikagéli (ako elučné činidlo sa používa metylénchlorid). Po odparení rozpúšťadla sa získané kryštály dispergujú v pentáne a potom sa usušia. Tak sa získa 1,7 g žiadanej zlúčeniny vo výťažku 52,8%. Teplota topenia produktu je 117 až 119°C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1); Rf = 0,5
I.R.:ý CO = 1697 cm“1.
Príklad 17
N- [ 2,4-Dimetyltio-6-metyl-3-pyridyl ] -4- (4-f enyl-2H-3-benzo[b]pyrany1)but-2-enamid
Stupeň 1
4-(4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)but-2-en-l-ová kyselina
Vnesie sa 1,9 g (0,008 mol) 4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)karboxaldehydu a 3,5 g (0,0084 mol) 1-karboxypropylfosfónium41 bromidu vo forme suspenzie v 20 ml tetrahydrofuránu do reaktoru chráneného proti vlhkosti. Do tejto suspenzie sa pridá 1,9 g (0,0176 mol) terc-butoxidu draselného v 10 ml tetrahydrofuránu počas jednej hodiny za udržovaní teploty 0°C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 až 5'C a potom počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vleje do zmesi ladu a vody a extrahuje sa dietyléterom.
Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2). Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí sa. Získaná pevná látka v množstve 2 g sa rozpustí v zmesi metylénchloridu a etylacetátu 9:1 a chromatograf u je sa na silikagéli. Po odparení rozpúšťadla sa získa sa 0,7 g žiadaného pevného produktu vo výťažku 29,9%.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán-metylénchlorid 45:45:10); Rf = 0,65
I.R.:^CO2H = 1718 cm”1.
Stupeň 2
N-[ 2,4-Dimetyltio-6-metyl-3-pyridyl]-4-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)but-2-enamid
N- [ 2,4-Dimetyltio-6-metyl-3-pyridyl ] -4- (4-fenyl-2H-3benzo[b]pyranyl)but-3-enamid sa pripravuje za podmienok uvedených v príklade 1 z 4-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)but-3-en1-ovej kyseliny a z 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylamínu. Teplota topenia produktu je 204 až 206°C.
TLC: (silikagél Merck Kieselgel 60, etylacetát-hexán 1:1); Rf = 0,6
I.R.:7*NH = 3203 cm-1, CO = 1651 cm1, NMR (CDClj): 2,4 (s,3H), 2,55 (s, 6H) , 2,9-3,2 (m,2H), 5,055,15 (m,2H), 5,9 (m,lH), 6,3 (d,lH), 6,6-7,5 (m,HH).
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou alebo zásadou sú ako inhibítory cholesterylacyltransferázy vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu všeobecného vzorca I kde znamenáX atóm kyslíka, síry alebo metylénovú skupinu,R1 a R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo R^ a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,R3 skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, alebo päťčlennú až sedemčlennú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden až tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanú prípadne jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y,Y atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlík substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, acylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pyrolidonoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu alkoxykarbonylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu karboxylovú, alkylkarbonylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú, alkylkarbamoylovú s 2·až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylkarbamoylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R4 a R5 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu Y alebo atóm vodíka,Ar skupinu všeobecného vzorca A, B alebo C kde znamenáT1 a T2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,T atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,T3 a T4 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aryltioskupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, arylkarbonylovú s 6 až 12 atómami uhlíka v arylovom podiele, alebo -(CH2)p-OR, kde znamená p 1, 2, 3 alebo 4 a R skupinu alkylovú s 2 až 3 atómami uhlíka,R6 a R7 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo R6 •7 a'R spolu dohromady väzbu,Z buďi) dvojväznú skupinu -CHR9-, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo ii) dvoj väznú skupinu -CHR-LO-CHR11-, pričom R10 a R11 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- alebo R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, majú význam ako R9, alebo iii) dvojväznú skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, pričomR12 a R13 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH-CH2-, alebo R3·2 a R3·3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, majú význam ako R9, a ich adičné soli s farmaceutický prijatelnou kyselinou alebo zásadou.
- 2. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Y atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podlá nároku1 a 2 všeobecného vzorca I, kde znamenáR1 a R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,R3 skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y,Y atóm halogénu,R4 a R5 každý atóm vodíka,Ar skupinu všeobecného vzorca A, B alebo C alebo kde znamenáT1 a T2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,T atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,T3 a T4 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyloxyskupinu s 1 až6 atómami uhlíka alebo alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R6 a R7 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo R6 aR7 spolu dohromady väzbu,- 47 buďi) dvojväznú skupinu -CHR9-, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo ii) dvojväznú skupinu -CHR10-CHR11-, pričom R10 a R11 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- alebo R10 a R11 každý atóm vodíka.
- 4. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 a R2 každý atóm vodíka a ostatné symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
- 5. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená Z skupinu -CHR^-CHR^-C^a R12 a R13 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
- 6. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka alebo síry, R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka a ostatné symboly majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 7. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde znamená X atóm kyslíka alebo síry, Z skupinu -CH=CH- alebo -CH=CH-CH2- a ostatné symboly majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 8. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 7 všeobecného vzorca I, kde znamená Ar skupinu 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylovú, 2-metoxy-4-hexyltio-3-pyridylovú alebo 2,6-diizopropylfenylovú a ostatné symboly majú v nároku 1 až 7 uvedený význam.
- 9. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 5 všeobecného vzorca I, kde znamená X metylénovú skupinu CH2 a ostatné symboly majú v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 10. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde znamená Ar skupinu všeobecného vzorca B alebo C, s výhodou skupinu 2,4-dimetyltio-6-metyl-3-pyridylovú alebo 2-metoxy-4-hexyltio-3-pyridylovú a ostatné symboly majú v nároku 9 uvedený význam.
- 11. Spôsob prípravy derivátov N-fenylamidu a N-pyridylamidu podľa nároku 1 až 10 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 10 uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa kopuluje kyselina všeobecného vzorca II, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a Z majú hore uvedený význam, s aromatickým amínom všeobecného vzorca IIIAr - NH2 (III) kde Ar má hore uvedený význam.«
- 12. Spôsob podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že saCi) aktivuje kyselina všeobecného vzorca II za vytvorenia chloridu alebo esteru alebo zmesového anhydridu kyseliny a ii) so získanou zlúčeninou sa necháva reagovať amín všeobecného vzorca III.
- 13. Spôsob podlá nároku 11 a 12,vyznačujúci sa t ý m , že sai) necháva reagovať kyselina všeobecného vzorca II s bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfínovou kyselinou v prítomnosti zásady a • ii) so získanou zlúčeninou sa necháva reagovať amín všeobecného vzorca III.*
- 14. Spôsob podlá nároku 11 až 13,vyznačujúci s a t ý m, že sai) necháva reagovať kyselina všeobecného vzorca II s oxalylchloridom v prítomnosti dimetylformamidu a ii) so získanou zlúčeninou sa necháva reagovať amín všeobecného vzorca III.
- 15. Zlúčenina všeobecného vzorca význam.
- 16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 až 10 spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi.
- 17. Droga s hypolipidemickou a antiaterosklertickou účinnosťou podlá nároku 16, použiteľná ako testovacia jednotka, obsahujúca 10 až 500 mg účinnej látky v zmesi s farmaceutický vhodným excipientom.
- 18. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu drogy pre ošetrovanie hyperlipidemických pacientov.
- 19. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 na prípravu drogy pre ošetrovanie aterosklerózy.
- 20. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I kde znamenáX atóm kyslíka,R1 a R2 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka alebo R1 a R2 dohromady s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,R3 skupinu arylovú s 6 až 12 atómami uhlíka prípadne substituovanú jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y, alebo päťčlennú až sedemčlennú heteroarylovú skupinu obsahujúcu jeden až tri endocyklické heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanú prípadne jednou alebo niekolkými rovnakými alebo rôznymi skupinami Y,Y atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú prípadne jedným alebo niekolkými atómami halogénu, acylaminoskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, acyloxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pyrolidonoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu alkoxykarbonylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, skupinu karboxylovú, alkylkarbonylovú s 2 až 6 atómami uhlíka, karbamoylovú, alkylkarbamoylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylkarbamoylovú s 2 až 5 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, r4 a r5 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, skupinu Y alebo atóm vodíka,Ar skupinu všeobecného vzorca kde znamenáT atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,T3 a T4 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,R6 a R7 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka alebo R6 a R7 spolu dohromady väzbu,Z buďi) dvojväznú skupinu -CHR9-, kde znamená R9 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo ii) dvojväznú skupinu -CHR-^-CHR11-, pričom R10 aR11 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- alebo R^-θ a ktoré sú rovnaké alebo rôzne,Q majú význam ako R , alebo iii) dvojväznú skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, pričomR12 a R13 spolu vytvárajú väzbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH-CH2-, alebo R12 a R13, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, majú význam ako R9, a ich adičné soli s farmaceutický prijatelnou kyselinou alebo zásadou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9716399A FR2772761B1 (fr) | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| PCT/EP1998/008101 WO1999033825A1 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-11 | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9312000A3 true SK9312000A3 (en) | 2001-04-09 |
Family
ID=9515039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK931-2000A SK9312000A3 (en) | 1997-12-23 | 1998-12-11 | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6339097B1 (sk) |
| EP (1) | EP1040109A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001527073A (sk) |
| KR (1) | KR20010033414A (sk) |
| CN (1) | CN1283196A (sk) |
| AR (1) | AR017896A1 (sk) |
| AU (1) | AU751291B2 (sk) |
| BR (1) | BR9813712A (sk) |
| CA (1) | CA2316382A1 (sk) |
| FR (1) | FR2772761B1 (sk) |
| HU (1) | HUP0004546A3 (sk) |
| ID (1) | ID26506A (sk) |
| MY (1) | MY132969A (sk) |
| NO (1) | NO20003290L (sk) |
| PL (1) | PL341241A1 (sk) |
| RU (1) | RU2214409C2 (sk) |
| SK (1) | SK9312000A3 (sk) |
| WO (1) | WO1999033825A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9811795B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0020498D0 (en) * | 2000-08-18 | 2000-10-11 | Sterix Ltd | Compound |
| AU2002221116A1 (en) * | 2000-12-11 | 2002-06-24 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Medicinal compositions having improved water-solubility |
| US7939545B2 (en) | 2006-05-16 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US8377960B2 (en) | 2007-11-15 | 2013-02-19 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| CN101918365B (zh) | 2007-11-16 | 2013-10-09 | 吉联亚科学股份有限公司 | 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
| US8217188B2 (en) * | 2008-08-27 | 2012-07-10 | Corning Incorporated | 2H-chromenes annelated at C5-C6 and methods of making and using thereof |
| ES2742261T3 (es) * | 2011-04-15 | 2020-02-13 | Hivih | Inhibidores de la replicación viral, su proceso de preparación y sus usos terapéuticos |
| EP2821104A1 (en) | 2013-07-05 | 2015-01-07 | Laboratoire Biodim | Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses |
| US9968604B2 (en) | 2015-04-16 | 2018-05-15 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Chromene derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors |
| EA202091742A1 (ru) * | 2018-02-27 | 2021-02-19 | Артакс Биофарма Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ TCR-Nck |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225307A (en) * | 1987-07-10 | 1991-06-25 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic containing alkene derivatives and pharmaceutical compositions |
| FR2642065B1 (fr) * | 1989-01-24 | 1991-05-24 | Lipha | Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant |
| JPH03173882A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | クロメン又はチオクロメン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
| ATE124408T1 (de) * | 1990-10-16 | 1995-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Heterozyklische aminderivate, deren herstellung und deren verwendung. |
| NO179904C (no) * | 1992-09-04 | 1997-01-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
| US5491152A (en) * | 1994-03-23 | 1996-02-13 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis |
| KR100866820B1 (ko) * | 2000-07-13 | 2008-11-04 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 지질 풍부 플라크 퇴축제 |
-
1997
- 1997-12-23 FR FR9716399A patent/FR2772761B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-11 HU HU0004546A patent/HUP0004546A3/hu unknown
- 1998-12-11 JP JP2000526507A patent/JP2001527073A/ja active Pending
- 1998-12-11 BR BR9813712-3A patent/BR9813712A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 EP EP98966302A patent/EP1040109A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-11 PL PL98341241A patent/PL341241A1/xx unknown
- 1998-12-11 US US09/581,991 patent/US6339097B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-11 WO PCT/EP1998/008101 patent/WO1999033825A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 RU RU2000120167/04A patent/RU2214409C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-11 ID IDW20000852A patent/ID26506A/id unknown
- 1998-12-11 KR KR1020007006894A patent/KR20010033414A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-12-11 AU AU22709/99A patent/AU751291B2/en not_active Ceased
- 1998-12-11 CN CN98812486A patent/CN1283196A/zh active Pending
- 1998-12-11 CA CA002316382A patent/CA2316382A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-11 SK SK931-2000A patent/SK9312000A3/sk unknown
- 1998-12-18 AR ARP980106472A patent/AR017896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-21 MY MYPI98005804A patent/MY132969A/en unknown
- 1998-12-22 ZA ZA9811795A patent/ZA9811795B/xx unknown
-
2000
- 2000-06-22 NO NO20003290A patent/NO20003290L/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-11-01 US US09/985,002 patent/US6509362B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001527073A (ja) | 2001-12-25 |
| FR2772761A1 (fr) | 1999-06-25 |
| ZA9811795B (en) | 1999-06-22 |
| PL341241A1 (en) | 2001-03-26 |
| CA2316382A1 (en) | 1999-07-08 |
| US6339097B1 (en) | 2002-01-15 |
| NO20003290D0 (no) | 2000-06-22 |
| AR017896A1 (es) | 2001-10-24 |
| US20020068739A1 (en) | 2002-06-06 |
| NO20003290L (no) | 2000-08-22 |
| HUP0004546A3 (en) | 2002-12-28 |
| AU2270999A (en) | 1999-07-19 |
| AU751291B2 (en) | 2002-08-08 |
| US6509362B2 (en) | 2003-01-21 |
| WO1999033825A1 (en) | 1999-07-08 |
| ID26506A (id) | 2001-01-11 |
| BR9813712A (pt) | 2000-12-12 |
| FR2772761B1 (fr) | 2000-05-26 |
| RU2214409C2 (ru) | 2003-10-20 |
| MY132969A (en) | 2007-10-31 |
| WO1999033825A8 (en) | 1999-08-26 |
| EP1040109A1 (en) | 2000-10-04 |
| KR20010033414A (ko) | 2001-04-25 |
| HUP0004546A2 (hu) | 2001-08-28 |
| CN1283196A (zh) | 2001-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5922733A (en) | Pyridil carboxamides as 5HT2B/2C receptor antagonists | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| HUT77867A (hu) | sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| KR20170123705A (ko) | 융합 고리 유도체, 이의 제조방법, 중간체, 약물 조성물 및 응용 | |
| PL164432B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenolu PL | |
| US5439917A (en) | Active compounds | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| SK9312000A3 (en) | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them | |
| AU2903399A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| KR20030016390A (ko) | 테트라졸 유도체 | |
| CA2053477C (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| DK169104B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf | |
| EP2414367B1 (en) | Prostaglandin e receptor antagonists | |
| US5550118A (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| US5468757A (en) | 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors | |
| EP1362854A1 (en) | BENZO b]THIOPHENE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| JPH0378854B2 (sk) | ||
| JPH03223277A (ja) | ベンゾチオフェン誘導体 | |
| EP0149419A1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| AU643125B2 (en) | Quinone derivatives | |
| JPH0256478A (ja) | ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法 | |
| AU608311B2 (en) | Phenol derivatives as improved leukotriene antagonists | |
| CZ20002330A3 (cs) | Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |