HUT77867A - sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77867A
HUT77867A HU9700179A HU9700179A HUT77867A HU T77867 A HUT77867 A HU T77867A HU 9700179 A HU9700179 A HU 9700179A HU 9700179 A HU9700179 A HU 9700179A HU T77867 A HUT77867 A HU T77867A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
group
compound
yield
ethyl
Prior art date
Application number
HU9700179A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9700179D0 (en
Inventor
Robert D. Dillard
Sanji Hagishita
Mitsuaki Ohtani
Original Assignee
Eli Lilly And Co.
Shionogi And Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Co., Shionogi And Co., Ltd. filed Critical Eli Lilly And Co.
Publication of HU9700179D0 publication Critical patent/HU9700179D0/hu
Publication of HUT77867A publication Critical patent/HUT77867A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány olyan új indolizinekkel foglalkozik, melyek felhasználhatók az sPLA2 kiváltotta zsírsavfelszabadulással kapcsolatos állapotok - például a szeptikus sokk - kezelésére.
A humán, nem hasnyálmirigy által kiválasztott foszfolipáz A2 enzim (non-pancreatic secretory phospholipase A2, a továbbiakban „sPLA2) szerkezetét és fizikai tulajdonságait részletesen leírja az alábbi két cikk: Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas, Peter; Plánt, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean és Johnson, Lórin K., „Cloning and Recombínant Expression of Phospholipase A2 Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid, („Rheumatoid arthritises ízület nedvében lévő foszfolipáz A2 klónozása és rekombináns kifeje- zése) The Journal of Biological Chemistry,
264(10):5335-5338 (1989); és Kramer, Ruth M.; Hession,
Catherine; Johansen, Bérit; Hayes, Gretchen; McGary, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard és Pepinsky R. Blake, „Structure and Properties of a Humán Non-pancreatic Phospholipase A2 („Egy humán, nem pankreatikus eredetű foszfolipáz A2 szerkezete és tulajdonságai), The Journal of Biological Chemistry 264(10):5768-5775 (1989). (Az említett cikkek a jelen találmány referenciájába beépítettek).
Az sPLA2 enzimről úgy tudjuk, hogy az arachidonsav-kaszkádnak egy sebességkorlátozó enzime, ami a membránok foszfolipidjeit hídrolizálja. Jelentősége van tehát az olyan vegyületek kifejlesztésének, melyek gátolják az sPLA2 kiváltotta zsírsav-felszabadulást (például az arachidonsav• · felszabadulást). Az ilyen vegyületek fontosak lehetnek az sPLA2 túltermelődésével kiváltott és/vagy fenntartott állapotok általános kezelésében; ilyen állapot például a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési bántalmak szindrómája, a hasnyálmirigy-gyulladás, a trauma, a légcsőasztma, a szénanátha, a rheumatoid arthritis, a köszvény, a glomerulonephritis, stb.
A 2 825 734 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a 3-(2-amino-l-hidroxi-etil)-indolok előállítását írja le a 3-indol-glioxil-amid köztesanyagok, például l-fenetil-2-etil-6-karboxi-N-propil-3-indol-glioxil-amid (lásd 30. példa) felhasználásával.
A 2 890 233 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a 3-indol-ecetsavak néhány amidszármazékát írja le.
A 3 196 162, a 3 242 162, a 3 242 163 és a 3 242 193 (lásd
Col. 3., 55-60. sor; 56. példa) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak indolilcsoporttal szubsztituált alifás savakat, azok észtereit és amidjait írják le.
A 3 271 416 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom napfényt szűrő ágensként és köztesanyagként írnak le indolilcsoporttal szubsztituált alifás savakat. Ezek a savak lehetnek szubsztituáltak.
A 3 351 630 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom α-szubsztituált 3-indolil-ecetsavakkal és glioxil-amid köztesanyagokat alkalmazó előállításukkal foglalkozik.,
A 3 449 363 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom olyan trifluor-metil-indolokat ír le, melyek indolgyűrűjének
3-as helye gkioxil-amid-csoporttal helyettesített. Ezekről a vegyületekről megállapítják, hogy analgetikus hatásúak.
Az 5 132 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a leukotrién-bioszintézist gátló bizonyos 1-(hidroxi-amino-alkil)-indolokat ír le.
A. Kreft és munkatársai „Structure-activity relationships leading to WAY-121,520, a tris aryl-type, indomethacin-based, phospholipase A2 (PLA2)/leukotriene biosynthesis inhibitor című cikke (Ágenst and Action, Special Conference Issue, 39:C33-C35 (1993), ISSN 0065-4299; Birkhauser Verlag, Basel,
Svájc; Proceedings of the Sixth International Conference of the Inflammation Research Association, 1992, szeptember 20-24, White Haven, PA, USA) a foszfolipáz A2 indometacin-analógokkal való gátlását írja le. Benzilcsoporttal és savas szubsztituensekkel helyettesített indolokról számolnak be.
GM Cingolani, F. Caudi, M. Massi és F. Venturi, „Indolizine derivatives with biological activity VI, l—(2— -aminoetheyl)-3-benzyl-7-methoxy-2-methylindolizine, benanserin structural analogue című cikkükben [Eur. J. Med. Chem., 25:709-712 (1990)] indolizinekkel és a simaizomra gyakorolt hatásukkal foglalkoznak.
C. Casagrande, A. Invernizzi, R. Ferrini és G. Mivagoli „Indolizine Analogues of Indomethacin („Indomethacin indolizin-analógjai) című cikkükben (II Farmaco, 26 (12) :1059-1073) bizonyos indometacin-analógokkal végzett farmakológiai vizsgálatokról számolnak be.
A Ο 519 353 számú európai szabadalmi bejelentés (benyújtva a 92109968.5 számon) olyan indolizinszármazékokkal foglalkozik, melyeknek farmakológiai hatásuk - például tesztoszteron-reduktáz gátló aktivitásuk - van.
A 0 620 214 számú európai szabadalmi bejelentés (benyújtva a 94302646.8 számon) az indoloknak olyan hidrazidszármazékait írja le, melyek sPLA2 gátló aktivitással rendelkeznek.
Kívánatos tehát új vegyületeket kifejleszteni az sPLA2-vel kapcsolatos betegségek kezelésére.
A találmányban szereplő új indolizin vegyületek a (C) képletű és számozású alapvázzal rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületeknek az (A) vagy (B) általános képletekkel jellemezhető szerkezetük van.
Az (A) szerkezetnél az alapváz az l-es helyen acetamidból, ecetsav-hidrazidból vagy glioxil-amidból származó csoporttal, a 3-as helyen egy nagy (7-30 szénatomos), szerves csoporttal (például széngyűrűs csoporttal) , a 7-es vagy 8-as helyen egy savas csoporttal szubsztituált.
A (B) szerkezetnél az alapváz 3-as helye acetamidból, ecetsav-hidrazidból vagy glioxil-amidból származó csoporttal, az l-es helye nagy (7-30 szénatomos) , szerves csoporttal (például széngyűrűs csoporttal) és az 5-ös vagy 6-os helyen savas csoporttal helyettesített.
Ezek az l-es vagy 3-as helyen funkciós csoportot viselő indolizinvegyületek hatékonyan gátolják a humán sPLA2 kiváltotta zsírsavfelszabadulást.
Foglalkozik továbbá a jelen találmány azokkal a gyógyszerkészítményekkel is, melyek az (A) vagy (B) általános képletű, az 1-es vagy 3-as helyen funkciós csoportot tartalmazó indolizinvegyületeket vagy ezek keverékét tartalmazzák.
A találmány foglalkozik továbbá az olyan betegségek, mint a szeptikus sokk, felnőttkori légzési bántalmak, hasnyálmirigy-gyulladás, trauma, légcsőasztma, szénanátha, rheumatoid arthritis, köszvény, glomerulonephritis és ezekkel rokon betegségek megelőzésével és kezelésével, ami abból áll, hogy a szervezetet az (A) vagy (B) általános képletű, az 1-es vagy 3-as helyen funkciós csoportot hordozó indolizinvegyületnek vagy keveréküknek terápiás hatású mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti indolizin-acetamidok, -ecetsav-hidrazidok (a továbbiakban „hidrazidok) és -glioxil-amidok elnevezésében használt kifejezéseket az alábbiak szerint értelmezzük .
Az „alkil kifejezés önmagában vagy más szubsztituens részeként - hacsak másként nem jelezzük - egyenes vagy elágazó, egyértékű szénhidrogéncsoportot jelent, mint amilyen a metil-, etil-, η-propl-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, izobutil-, szek-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport.
Az „alkenil kifejezés önmagában vagy más szubsztituens részeként olyan egyenes vagy elágazó, a megadott számú szénatomból álló, egyértékű szénhidrogéncsoportot jelent, mint amilyen például a vinil-, propenil-, krotonil-, izopentenilvagy a különféle butenilcsoport.
A „hidrokarbil kifejezés csak szénből és hidrogénből álló szerves csoportot jelent.
A „széngyűrűs csoport olyan telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen, 5-14 tagú, gyűrűs szerves vegyületből származik, melynél a gyűrűt képező atomok kizárólag szénatomok.
A „halogénatom kifejezés jelentése fluor-, klór-, brómvagy jódatom.
A „heterociklusos csoport olyan csoportot jelent, mely egy- vagy többgyűrűs, telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen, 1-3 heteroatomot - ami lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom - tartalmazó, 5-14 tagú heterociklusos vegyületből származik. Tipikus heterociklusos csoport például a pirrolil-, furanil·-, tiofenil-, pirazolil-, imidazolil-, fenil-imidazolil-, triazolil-, izoxazolil-, oxazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, indolil-, karbazolil-, norharmanil-, azaindolil-, benzo-furanil-, dibenzo-furanil-, tianaftenil-, dibenzo-tiofenil-, indazolil-, imidazo(1,2-Ά)piridinil-, benzotriazolil-, antranilil-, 1,2-benzizoxazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, purinil-, piridinil-, dipiridinil-, fenil-piridinil-, benzil-piridinil-, pirimidinil-, fenil-pirimidinil-, pirazinil-, 1,3,5-triazinil-, kinolinil-, ftalazinil-, kinazolil- vagy kinoxalinilcsoport.
- 8 Tipikus széngyűrűs csoport például a cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, tőül-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzililcsoport és a (XXXIX) általános képletű bibenzilil homológok, ahol n jelentése 1-8.
A „nem-zavaró szubsztituens kifejezésen azokat . a csoportokat értjük, melyek nem akadályozzák meg vagy lényegesen nem csökkentik az sPLA2 kiváltotta zsírsavfelszabadulás gátlását. A nem-zavaró szubsztituensek alkalmasak arra, hogy az indolizinváz (amint a későbbiekben az IA általános képleten ábrázoljuk) 5-ös, 6-os, 7-es és/vagy 8-as helyén helyettesítsenek és a fent meghatározott heterociklusos vagy széngyűrűs csoportokon szubsztituensként szerepeljenek. „Nem-zavaró szubsztituens például az 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, toluoil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-,
1- 6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-,
2- 12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkilkarbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-,
2-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos akil-tio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, -C(0)-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű, - (CH2) n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-οχί-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű, -CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfonocsoport, -SO3H képletű csoport, tioacetál-, tiokarbonilcsoport, karbonilcsoportot tartalmazó, 1-6 szénatomos csoport, vagy bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8.
A „savas csoport olyan szerves csoportot jelent, mely az indolizinvázhoz alkalmas kapcsoló atomokon át (a továbbiakban ezek „savkapcsoló-ként szerepelnek) kötődve, hidrogénhid kialakítására alkalmas protondonorként működik. Savas csoportra példaként említjük az 5-tetrazolil-csoportot, az -SO3H, a -COOH, a (VI), (VII) képletű és a (IV), (V), (VIII), (IX), (X) általános képletű csoportokat, ahol az általános képletekben n jelentése 1-8, R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, R99 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport.
A „savkapcsoló kifejezés egy - (La)-csoportként ábrázolható kétértékű összekötő csoportot jelent, melynek az a fel- 10 • ·· ···· ··· · adata, hogy az alábbi szerkezetben az indolizinvázat egy savas csoporttal kapcsolja össze:
(indolizinváz)- (La)-(savas csoport)
A „savkapcsoló hossza kifejezés az indolinvázat a savas csoporttal összekötő legrövidebb lánc atomjainak (a hidrogénatomot kivéve) számát jelenti. Amennyiben az — (La) — csoportban széngyűrűs csoport szerepel, az annyi .számú atomnak tekintendő, ahány atom tenné ki körülbelül a széngyűrű átmérőjét. így, ha a savkapcsolóban benzol- vagy ciklohexángyűrű szerepel, akkor az -(La) - hosszának kiszámításakor ezen a helyen két atommal számolunk. A savkapcsolóra példaként említjük a (XI), (XII) és (XIII) képletü csoportokat, melyeknél a savkapcsoló hossza 5, 7, illetve 2 atomnyi.
Az „amin kifejezésbe beletartozik a primer, szekunder vagy tercier amin.
A) A találmány (A) szerkezetű indolizinvegyületeit három típusba oszthatjuk, melyeket az (ΙΑ), (IIA), illetve (IIIA) általános képlettel írhatunk le.
Az indolizin-l-acetamidokat az (IA) általános képlet jellemzi, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, RX1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, a többi csoport jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal.
Az indolizin-l-hidrazidokat a (IIA) általános képlet jellemzi, ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom, Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, az összes többi csoport jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal .
Az indolizin-l-glioxil-amidokat a (IIIA) általános képlet jellemzi, ahol X jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom és valamennyi további csoport jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal.
Az (ΙΑ) , (HA) és (IIIA) általános képletek további csoportjainak jelentése:
R13 jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil·-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinil-, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) csoportban felsorolt csoport valamelyike, mely egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített; vagy (c) -(L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül az
- (L) - jelentése egy 1-12 szénatomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontban felsorolt csoportok valamelyike.
R12 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-, -0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3, hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens (azaz az R12
- 12 csoport tartalmazhat hidrogénatomokat, de az összes többi 1-3 atom nem hidrogénatom).
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül - (La) - jelentése egy 1-10 atomhosszúságú savkapcsoló csoport; azzal a megkötéssel, hogy az Ri7 és R18 csoportok legalább egyikének -(La)- (savas csoport) képletű összetett csoportnak kell lennie.
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített széngyűrűs csoport, heterociklusos csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített heterociklusos csoport.
Az (ΙΑ), (HA) és (IIIA) általános képletű vegyületeknek előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol valamennyi X jelentése oxigénatom.
További előnyös (IA), (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületek, ahol R12 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, propil-, -0-metil- vagy -S-metil-csoport.
Az (IA), (HA) és (IIIA) általános képletű vegyületek további előnyös alcsopotját képezik azok a vegyületek, ahol az R13 csoportban -(L)- jelentése (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) vagy (XX) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül s jelentése 0 vagy 1.
Az (IA), (HA) és (IIIA) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az
- 13 R13 csoportban R80 jelentése széngyűrűs csoport, nevezetesen cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, toluoil-, xilil-, indenil-, sztilbenil·-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzililcsoport és (XXXIX) általános képletű bibenzilil homológ, melyen belül n jelentése 1-8. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R13 jelentése (XXI) vagy (XXII) általános képletű csoport, melyen belül R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, —S—(1—10 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-10 szénatomos, halogénezett alkilcsoport; q jelentése 0-4; és t jelentése 0-5.
Az (ΙΑ), (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületeknek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol R18 jelentése egy 2 vagy 3 atomhosszúságú savkapcsolót tartalmazó szubsztituens.
Az (IA), (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületeknek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az R18 csoport egy savas csoportból és egy 2 vagy 3 atomhosszúságú, (XXIII) általános képletű csoportból áll, melyen belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·-, aril-, 1-10 szénatomos aralkil-, 1-10 szénatomos alkaril-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R18
- 14 csoportban az -(La) - savkapcsoló a (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) vagy (XIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (ΙΑ), (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vagyületek, ahol R17 jelentése egy savas csoportból és egy 3-10 atomhosszúságú, (XXIX) általános képletű - melyen belül r jelentése 1-7; s jelentése 0 vagy 1; Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -Sképletű csoport, és R84, illetve R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom - savkapcsoló csoportból áll. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R17 szubsztituensben az - (La) - jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) vagy (XXXVII) általános képletű csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom.
Az (IA), (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületek további előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az R17 és/vagy R18 csoportban lévő savas csoport (ezek sói vagy előanyagként szolgáló származékai), 5-tetrazolil-csoport, -SO3H képletű csoport, karboxilcsoport, (IV), (V), (VI), (VII),
(VIII), (IX) vagy (X) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül n jelentése 1-8, R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és R99 jelentése hidrogénatom. vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol az R17 és R18 savas csoportok jelentése -CO2H, -SO3H, -P(O) (OH)2 képletű csoport vagy ezek sói vagy előanyag származékai (például észterei). A legelőnyösebb savas csoport a karboxilcsoport. Igen előnyösek azok a vegyületek, ahol az R17 és R18 csoportok közül csak egy tartalmaz savas csoportot.
Az (ΙΑ) , (IIA) és (IIIA) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nem-zavaró szubsztituens, nevezetesen 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, toluoil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-,
1- 6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-,
2- 12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-,
1-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szul16 fonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, -C (0)-0-(1-6 szénatomos alkil), - (CH2) n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, - (CONHSO2R) általános képletű csoport,
-CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidra- zido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfono-, SO3H képletű, tioacetál-, tiokarbonil-, karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom; az általános képletekben n jelentése 1-8.
B) A találmány (B) szerkezetű indolizinvegyületeit három típusba oszthatjuk:
a) (IB) általános képletű indolizin-3-acetamidok, ahol R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, X jelentése oxigén- vagy kénatom és valamennyi további szubsztituens jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal.
b) (IIB) általános képletű indolizin-3-hidrazidok, ahol R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom, X jelentése oxigén- vagy kénatom és valamennyi további szubsztituens jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal.
c) (IIIB) általános képletű indolizin-3-glioxil-amidok, ahol X jelentése egymástól függetlenül oxigén- vagy kénatom és valamennyi további szubsztituens jelentése azonos a későbbiekben sorra kerülő meghatározásokkal.
A fenti (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletekben a további szubsztituensek meghatározásai a következők:
Rx jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinil-, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) csoportban felsorolt csoport valamelyike, mely egy vagy több, egymástól függetlenül kiválasztott, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített; vagy (c) -(L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül az
- (L) - jelentése egy 1-12 szénatomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontban felsorolt csoportok valamelyike.
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-, -0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3, hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens (azaz az R2 csoport tartalmazhat hidrogénatomokat, de az összes többi 1-3 atom nem hidrogénatom).
R5 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül - (La) - jelentése egy, 1-10 atomhosszúságú savkapcsoló csoport; azzal a megkötéssel, hogy az Rs és R6 csoportok legalább egyikének - (La) -(savas csoport) képletű összetett csoportnak kell lennie.
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített széngyűrűs csoport, heterociklusos csoport, nem-zavaró szubsztituenssel helyettesített heterociklusos csoport.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületeknek előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol valamennyi X jelentése oxigénatom.
További előnyös (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, propil-, -O-metil- vagy -S-metil-csoport.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületek további előnyös alcsopotját képezik azok a vegyületek, ahol az R7 csoportban - (L)- jelentése (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) vagy (XX) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül s jelentése 0 vagy 1.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az Rx csoportban Rso jelentése széngyűrűs csoport, nevezetesen cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil·-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, toluoil-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilenil-, fenil-ciklohexegil-, acenaftilenil-, antracenil-, bifenil-, bibenzililcsoport és (XXXIX) általános képletű bibenzilil homológ, melyen belül n jelentése 1-8. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Rx jelentése (XXI) vagy (XXII) általános képletű csoport, melyen belül R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil·-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, -S-(l-10 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-10 szénatomos, halogénezett alkilcsoport, q jelentése 0-4; és t jelentése 0-5.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületeknek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol R5 jelentése egy 2 vagy 3 atomhosszúságú savkapcsolót tartalmazó szubsztituens.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületeknek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek, ahol az R5 csoport egy savas csoportból és egy 2 vagy 3 atomhosszúságú, (XXIII) általános képletű csoportból áll, melyen belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, R84 és
R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil·-, aril·-, 1-10 szénatomos aralkil-, 1-10 szénatomos alkaril-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R5 csoportban az -(La)- savkapcsoló a (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) vagy (XIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportját képezik azok a vagyületek, ahol R6 jelentése egy savas csoportból és egy 3-10 atomhosszúságú, (XXIX) általános képletü - melyen belül r jelentése 1-7; s jelentése 0 vagy 1; Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -Sképletű csoport, és R84, illetve R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril·-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, karbalkoxicsoport vagy halogénatom - savkapcsoló csoportból áll. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, ahol az R6 szubsztituensben az - (La) - jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) vagy (XXXVII) általános képletü csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, ' aril-, 1-10 szénatomos alkanril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletü vegyületek egy további előnyös alcsoportját képezik azok a vegyületek (ezek sói vagy előanyagként szolgáló származékai), ahol az R5 és/vagy R6 csoportban lévő savas csoport, 5-tetrazolil-csoport, -SO3H képletü csoport, karboxilcsoport, (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) képletü, illetve általános képletü csoport, melyen belül n jelentése 1-8, R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport .és R99 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok·.a vegyületek, ahol az R5 és/vagy R6 savas csoportok jelentése -CO2H, -SO3H, -P(0)(OH)2 képletü csoport vagy ezek ··. ·*·· ····
- 21 sói vagy előanyag származékai (például észterei). A legelőnyösebb savas csoport a karboxilcsoport. Igen előnyösek azok a vegyületek, ahol az R5 és R5 csoportok közül csak egy tartalmaz savas csoportot.
Az (IB), (IIB) és (IIIB) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy nem-zavaró szubsztituens, nevezetesen 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, toluoil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-,
1- 6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-,
2- 12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkil-karbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-,
1-12 szénatomos alkil-amino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos alkil-tio-karbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil·-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-, -C(0)-0-(l-6 szénatomos alkil), - (CH2) n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxl·-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű csoport,
-CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport,
- 22 ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfono-, -SO3H képletű, tioacetál-, tiokarbonil-, karbonilcsoportot tartalmazó 1-6 szénatomos csoport, bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom; az általános képletekben n jelentése 1-8.
Előnyösek az alábbi konkrét vegyületek, azok gyógyászati szempontból alkalmazható sói, szolvátjai és előanyagként szolgáló származékai.
AA) Az acetamid eredetű funkciós csoportot viselő, (A) szerkezetű indolizinvegyületek közül a (22v), (22w), (22x) (22y, (22z), (92), (71b) képletű vegyületek és ezek keverékei.
AB) A glioxil-amid funkciós csoportot viselő, (A) szerkezetű
indolizinvegyületek közül a (40a), (40d) , (40g) , (40h) , (40i),
(40j), (40k) , (401) , (42), (52a), (52b), (52c), (52d) , (52e),
(52f) , (52g) , (52h) , (521), (52j), (52k) , (52h), (521), (52m),
(52n), (52o) , (52p) , (52q), (52r), (52s), (52t) , (52n), (52v),
(52w), (58a) , (58d , 40d), (58c), (58d, 40k) , (58e), (58f) ,
(58g), (58h) , (58i) , (58j), (58k) , 67a) , (67b), (67c), (67d),
(69a), (69b), (69c) , (70a), (70b), (83) , (90b), (97) képletű
vegyületek és ezek keverékei.
AC) A glioxil-amid eredetű funkciós csoportot viselő, (B) szerkezetű indolizinvegyületek közül a (11) képletű vegyület.
• · · ·
- 23 Foglalkozik a találmány az (ΙΑ), (IIA) (IIIA), (IB), (IIB), (IIIB) általános képletű és az (AA), (AB), (AC) csoportokba tartozó egyedi képletű, az 1-es, illetve 3-as helyen funkciós csoportot viselő indolizinvegyületek sóival is. Azokban az esetekben, amikor a találmány szerinti vegyületek savas vagy bázikus funkciós csoporttal rendelkeznek, különféle sókat képezhetnek, melyek vízben jobban oldódnak és fiziológiai szempontból kedvezőbbek, mint az alapvegyületek. Gyógyászati szempontból alkalmas sók például az alkálifém- és alkáliföldfém-sók, mint amilyenek a lítium-, nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, alumíniumsók, stb., noha a lehetőség nemcsak az említettekre korlátozódik. A sókat a szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav oldatát bázissal reagáltatjuk vagy a savat ioncserélő gyantával hozzuk kapcsolatba.
A gyógyászati szempontból alkalmazható sók közé tartoznak a találmány szerinti vegyületek viszonylag nem-toxikus, szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett addíciós sói, például az ammónium-, kvaterner ammónium- és aminkationokkal képzett sók, mely kationok olyan nitrogénatomot tartalmazó bázisokból származnak, melyek elegendő bázicitással rendelkeznek ahhoz, hogy a találmány szerinti vegyületekkel sókat képezzenek [lásd például: S. M. Berge és munkatársai, „Pharmaceutical Salts, J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)] . A találmány szerinti vegyületek bázikus csoportját vagy csoportjait megfelelő szerves vagy szervetlen savakkal reagáltathatjuk, olyan sókat • ·
- 24 képezve például, mint az acetát, benzolszulfonát, benzoát, hidrogén-karbonát, hidrogén-szulfát, hidrogén-tartarát, borát, bromid, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, klorid, edetát, ediszilát, esztolát, ezilát, fluorid, fumarát, gluceptát, glükonát, glutamát, glikolil-arzanilát, hexil-rezorcinát, hidroxi-naftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, malszeát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mukát, napszilát, nitrát, oleát, oxalát, palmitát, pantotenát, foszfát, poligalakturonát, szalicilát, sztearát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, tozilát, trifluor-acetát, trifluor-metánszulfonát és valerát.
A találmány szerinti vegyületek rendelkezhetnek egy vagy több királis központtal, ezáltal optikailag aktív formában létezhetnek. Hasonlóképpen, ha a vegyület alkenilcsoportot vagy alkeniléncsoportot tartalmaz, a vegyület cisz és transz izomer alakban lehet. Az R és S izomerek, ezek keveréke, beleértve a racém keveréket, valamint a cisz és transz izomerek keveréke beletartozik a találmány oltalmi körébe.
További aszimmetriacentrum fordulhat eló a szubsztituensben, például egy alkilcsoportban. Mindezek az izomerekre és ezek keverékeire ugyancsak kiterjed a találmány oltalmi köre. Ha egy adott sztereoizomerre van szükség, az a jól ismert módszerekkel előállítható aszimmetriacentrumot hordozó és már rezolvált kiindulási anyagból sztereospecifikus reakciók • ·
- 25 felhasználásával vagy a sztereoizomer termékek keverékének ismert módon történő rezolválásával.
Előhatóanyagnak tekintjük a találmány szerinti vegyületnek azt a származékát, mely kémiailag vagy metabolizmus útján lehasítható csoportot tartalmaz, és a szolvolízissel vagy fiziológiás körülmények között olyan, találmány szerinti vegyületté alakul, ami in vivő gyógyászatilag aktív. Az előhatóanyag gyakran előnyös az oldékonysága, szöveti összeférhetősége és az emlős szrvezetében elhúzódva felszabadaluló tulajdonsága miatt (lásd Bundgard H. Design of Prodrugs, 7-9, 21-24. oldal, Elsevier Amsterdam, 1985). Az előhatóanyagként szolgáló savszármazékok jól ismertek a szakemberek előtt, ilyenek például az észterek, amiket a savak megfelelő alkohollal való reagáltatásával állítanak elő vagy az amidok, amiket a savas vegyület és egy megfelelő amin reagáltatásával készítenek el. Előnyös előhatóanyagok a találmány szerinti vegyületek savas csoportjain képzett egyszerű alifás vagy aromás észterek. Egyes esetekben kívánatos előhatóanyagként kettős észtereket előllítani, például (acil-oxi)-alkil-észtereket vagy [ (alkoxi-karbonil)-oxij -alkil-észtereket.
Az 1-12. ábrákon a szintézisek reakciófolyamatait mutatjuk be. Az ábrákon és a példákban használt rövidítések:
Bn - benzilcsoport
THF - tetrahidrofurán
LAH - lítium-alumínium-hidrid
LDA - lítium-diizopropil-amin
DBU - 1,8-diazabiciklo[ 5.4.0] undek-7-én.
Az 1. ábra reakciótolyamata:
Tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amiddal 2-metil-5-metoxi-piridin-aniont képezünk és a benzonitrillel reagáltatva (2) vegyületet készítünk. A (2) vegyületet nitrogénatomján l-bróm-2-butanonnal alkilezünk, majd bázissal katalizált gyűrűzárást végzünk, aminek eredményeként megkapjuk a (3) vegyületet, amit LAH-del (4) vegyületté redukálnuk. A (4) vegyületet oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva, hozzájutunk a (8) vegyülethez. Ettől eltérő módon eljárhatunk úgy is, hogy a (4) vegyületet etil-oxalil-kloriddal acilezzük és a kapott (5) vegyületet lítium-hidroxiddal (6) vegyületté alakítjuk. A (6) vegyületet etil-klór-formiáttal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva, jutunk a (8) vegyülethet.
A (8) vegyületet BBr3-dal demetilezzük, a kapott (9) vegyületet bázissal és etil-4-bróm-butiráttal O-alkilezzük, a (10) vegyülethez jutva, amit vizes bázissal hidrolizálunk, hogy hozzájussunk a (11) vegyülethez.
A 2/1 ábra reakcióiolyamata:
A (12) vegyületet [ N. Desidiri, A. Galli, I. Sestili és M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim), 325:29 (1992)] hidrogénnel redukáljuk Pd/C jelenlétében. A kapott (14) vegyületet ammónium-hidroxidot alkalmazó ammonolízissel (15) vegyületté alakítjuk. A (15) vegyület O-alkilezését benzil-kloriddal és bázissal végezzük, a (16) vegyületet nyerve. A (13) vagy (16) vegyület nitrogénatomon végzett alkilezését l-bróm-2-ketonreagenssekkel hajtjuk végre, a (17) vegyületet nyerve, amit aroil-halogeniddel a (18) vegyületté acilezünk.
A 2/2 ábra reakciófolyamata:
A (18) vegyületet terc-butil-amin.bórhidrid komponenssel és alumínium-kloriddal redukálva, a (19) vegyületet kapjuk, amit hidrogénnel redukálunk Pd/C jelenlétében a (20) vegyületté. A (20) vegyület alkilezését benzil-(brómacetát)tal és bázissal végezzük, a kapott (21) vegyületet (22) savvá alakítjuk hidrogénnel végzett debenzilezéssel Pd/C jelenlétében.
A 3/1 ábra reakciófolyamata:
A (23) vegyületet [ N. Desideri, F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeli és E. Marmo, Eur. J. Med. Chem. Chim.
Ther., 18:295 (1983)] nátrium-kloriddal és benzil-kloriddal 0alkilezzük, a (24) vegyületet nyerve.
A (24) vegyületet l-bróm-2-butanonnal vagy klór-metil-ciklopropil-ketonnal N-alkilezzük, majd ezt követően bázissal katalizált gyűrűzárást végzünk, a (25) vegyületet nyerve, amit aroil-halogeniddel acilezünk. A (26) észtert hidrolizáljuk, majd megsavanyítva savas állapotba alakítjuk, amit hővel dekarboxilezünk. A kapott (27) vegyület ketoncsoportját LAH• · • ·
- 28 -dél redukálva, kapjuk a (28) indolizineket.
A 3/2 ábra reakciófolyamata:
3-bróm-4-fenil-bután-2-ont vagy 3-bróm-4-ciklohexil-bután-2-ont és etil-(piridin-2-acetát)ot vagy szubsztituált származékát bázis jelenlétében melegítünk, a (31) indolizint nyerve. A (31) vegyületet DMSO-ban magas hőmérsékleten vizes bázissal kezeljük, majd savanyítás után kapjuk a (32) vegyületet, amit hővel dekarboxilezve, a (33) vegyületet nyerj ük.
A 4/1 ábra reakciófolyamata:
A (28) vagy a (33) vegyületet oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva, kapjuk a (35) vegyületet, amit hidrogénnel debenzilezünk Pd/C jelenlétében. A kapott (36) indolizint nátrium-hidriddel és bróm-ecetsav-észterrel 0-alkilezzük, a (37), (38) vagy (39) vegyületet nyerve, amit vizes bázissal hidrolizálva, majd megsavanyítva, (40) indolizinné alakítunk.
A 4/2 ábra reakciófolyamata:
A (36h) vegyület O-alkilezésével kapjuk a (41) nitrilt, amit trialkil-ón-aziddal (42) vegyületté alakítunk.
Az 5. ábra reakciófolyamata:
• ·
A hidroxi-piridint O-alkilezve kapjuk a (44) vegyületet, amit 2-es helyen halogénezett ketonnal melegítünk. A kapott (45) vegyületet bázisos kezeléssel gyűrűvé zárjuk, a (46) vegyülethez jutva. A (46) vegyületet savkloriddal melegítjük, a kapott (37) acil-indolizint alumínium-hidriddel redukálva kapjuk a megfelelő (48) alkil-indolizineket. A (48) vegyületet oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a (49) vegyületet, melynek éteres kötését felszakítva az (50) vegyülethez jutunk. Az (50) vegyület O-alkilezésével kapjuk az (51) oxi-ecetsav-észter származékokat, amiből hidrolízissel jutunk az (52) oxi-ecetsav-származékokhoz.
A 6/1 ábra reakciófolyamata:
A (43) piridint O-alkilezéssel az (53) vegyületté alakítjuk. Az (53) vegyületet 2-es helyen halogénezett ketonnal melegítve, N-alkilezett piridínium köztesterméket kapunk, amit bázikus kezeléssel zárunk gyűrűvé. Az (54) vegyületet savkloriddal melegítve (55) acil-indolizint nyerünk, amit nátrium-bórhidrid/ammónium-klorid reagenssel (56) alkil-indolizinné redukálunk. Ettől eltérő módon eljárhatunk úgy is, hogy az (54) vegyületet alkil-halogeniddel C-alkilezzük (56) vegyületté, amit oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk az (57) vegyületet. Az (57) vegyületet (58) vegyületté hidrolizáljuk. Az (58b) vegyületet (59a) nátriumsójává alakítjuk, melyből megfelelő alkil-halogeniddel történő reagáltatása után nyerjük az • ·
- 30 (59b) - (59k) vegyületeket.
A 6/2 ábra reakciófolyamata:
A (36b) vegyületet O-alkilezve kapjuk az (59 1 - p) vegyületeket .
A 7, ábra reakciófolyamata·.
A (60) piridint 2-es helyen halogénezett ketonnal N-alkilezzük, piridínium köztesterméket nyerve, amit bázissal gyűrűvé zárunk. A kapott (61) vegyületet savkloriddal reagáltatva kapjuk a (62) vegyületet, amit terc-butil-amin-boránnal és alumínium-kloriddal (63) vegyületté redukálunk. A (63) vegyületet oxalil-kloriddal, majd ammónum-hidroxiddal reagáltatjuk, a kapott (64) vegyületet BBr3-dal demetilezve jutunk a (65) vegyülethez. A (65) vegyület nátriumsóját etil-(4-bróm-butirát)tal reagáltatjuk és a kapott (66) vegyületet (67) savvá hidrolizáljuk.
A 8. ábra reakciófolyamata:
A (36d) és (65c) vegyületeket omega-bróm-karbonsavészterrel O-alkilezzük, a kapott (68) vegyületet (69) vegyületté hidrolizáljuk. A (36d) és a (65c) vegyületet propiolaktonnal és bázissal reagáltatva kapjuk a (70) vegyületet.
A 9. ábra reakciófolyamata:
A (66) vegyületet (71) vegyületté redukáljuk terc-butil- 31 -amin-boránnal és alumínium-kloriddal.
A 10. ábra reakciófolyamata:
(44b) piridint etil-(bróm-acetát)tál reagáltatunk (72) vegyületet nyerve, amit tovább reagáltatunk CS2-dal és bázissal, majd etil-akriláttal. A kapott (73) vegyületet bázissal és etil-(bróm-acetát)tál reagáltatjuk, a (74a+b) régió- izomereket nyerve, melyek a benziloxi-csoportot 6-os, illetve 8-as helyen hordozzák. A (74a+b) vegyületeket bázissal kezelve, az etil-akrilát csoport eliminálódik és a (75) vegyületet kapjuk. Az izomereket szétválasztjuk és a 8-benziloxi-származékot S-alkilezzük a (76) vegyületet nyerve. A (76) vegyület hidrolízisével kapjuk a (77) vegyületet, amit hővel dekarboxilezünk. A kapott (8) vegyületet C-alkilezzük a (79) vegyülethez jutva, amit oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatunk. A kapott (80) vegyület éteres kötését felszakítva kapjuk a (81) vegyületet, aminek nátriumsóját metil-bróm-acetáttal alkilezve nyerjük a (82) vegyületet, amit (83) savvá hidrolizálunk.
A 11/1 ábra reakciófolyamata:
A (84) amino-pikolint N-CBz származékává (85) alakítjuk, melynek anionját metil-(bróm-acetát)tál alkilezve kapjuk a (86) vegyületet. A (86) vegyületet metil-a-bróm-alkil-ketonnal reagáltatjuk bázis jelenlétében. A kapott (87) vegyületet oxalil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal kezeljük a (88) • ·
- 32 vegyületet nyerve. A (88) vegyület N-CBz funkciós csoportját hidrogenolízissel eltávolítva kapjuk a (89) vegyületet, amit (90) savvá hidrolizálunk.
A 11/2 ábra reakciófolyamata:
A (88) vegyületet terc-butil-amin-boránnal és alumínium-kloriddal (91) vegyületté redukáljuk, amit (92) savvá hidrolizálunk .
A 12. ábra reakciófolyamata:
A (24) piridint metil-(bróm-acetát)tál N-alkilezzük, bázissal elvégezzük a gyűrűzárást és dimetil-szulfáttal 0-metilezünk a (94) vegyületet nyerve. A (94) vegyület észtercsoportját lehidrolizáljuk, majd hővel dekarboxilezünk, 2-metoxi-8-benziloxi-indolizint nyerve, amit a 3-as helyen C-alkilezünk. A kapott terméket oxalil-kloriddal és ammónium-hikdroxiddal reagáltatjuk a (95) vegyületet nyerve. A 8-benziloxi-csoport hidrogenolizisét követő O-alkilezéssel kapjuk a (96) vegyületet, amit (97) vegyületté hidrolizálunk.
A találmány szerinti, az l-es, illetve 3-as helyen funkciós csoportot viselő indolizinekről feltételezzük, hogy terápiás hatásukat alapvetően a humán sPLA2 enzim közvetlen gátlásával érik el és nem az arachidonsavval vagy az arachidonsav-kaszkád további aktív ágenseivel - például 5-lipoxigenázok, ciklooxigenázok, stb. - szembeni antagonista hatásukkal .
···· • «
- 33 Az sPLA2 enzimmel kapcsolatos zsírsavfelszabadulás gátlásának találmány szerinti eljárása abból áll, hogy az sPLA2 indukálta zsírsavfelszabadulással összefüggő betegségben szenvedő vagy arra hajlamos ember vagy emlős szervezetét az (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) vagy (IIIB) általános képletű vegyületnek, sójának vagy előhatóanyagként szereplő származékának terápiásán hatásos mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók az embernél és az emlősöknél a szeptikus sokk, a felnőttkori légzési bántalmak, a hasnyálmirigy-gyulladás, a trauma, a légcsőasztma, a szénanátha és a rheumatoid arthritis patológiás hatásainak enyhítésére; mely eljárás abból áll, hogy az ember vagy az emlős szervezetébe az (IA) , (IIA) , (IIIA), (IB), (IIB) vagy (IIIB) általános képletű vegyületeknek legalább egyikét vagy keverékét terápiás hatással rendelkező mennyiségben juttatjuk be. A terápiás hatással rendelkező mennyiségen értjük azt a mennyiséget, mely az sPLA2 kiváltotta zsírfelszabadulás gátlásához szükséges, és amely ezáltal gátolja vagy megelőzi az arachidonsav-kaszkádot és káros termékeinek keletkezését. A találmány szerinti vegyületek sPLA2 gátlásához szükséges, terápiás hatású mennyiségét könnyen megállapíthatjuk, ha testnedvből mintát veszünk és a szokásos módszerekkel meghatározzuk benne az sPLA2 aktivitást.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények :
Amint a fentiekben megjegyeztük, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak az sPLA2 indukálta zsírsavak, például az arachidonsav felszabadulásának meggátlására. A „gátlás kifejezésen azt értjük, hogy a találmány szerinti vegyület megakadályozza vagy gyógyászati szempontból jelentős mértékben lecsökkenti az sPLA2 kiváltotta zsírsavfelszabadulást. A „gyógyászati szempontból alkalmazható kifejezést a vívőanyagok, hígítók vagy adalékanyagok vonatkozásában olyan értelemben használjuk, hogy a nevezett anyagok összeférnek a készítmény más alkotórészeivel és nincsenek káros hatással a készítmény felhasználására.
A találmány szerint beadott vegyület megelőző vagy terápiás hatású dózisa természetesen az adott eset körülményeitől, nevezetesen például a beadandó vegyülettől, a bevitel módjától és a beteg állapotától függ. A napi, nem-toxikus dózis általában 0,01 mg - 50 mg testtömeg-kilogrammonként.
A gyógyszerkészítmény előnyösen egységnyi dózis alakjában megformált. Az egységnyi dózis lehet kapszulában vagy maga a tabletta, illetve az egységnyi dózist jelenti a nevezett formátumok meghatározott száma. A készítmény egységnyi dózisában a hatóanyag mennyisége 0,1-1000 mg vagy ennél több az adott kezeléstől függően. Szem előtt kell tar- tanunk, hogy szükség lehet a dozirozás szokásos módon történő
- 35 megváltoztatására a beteg korára és állapotára való tekintettel. A dózis függ a bevitel módjától is.
A hatóanyagot különböző módon vihetjük a szervezetbe szájon át, aeroszollal, végbélen át, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy orron keresztül.
A gyógyszerkészítmény előállításánál az 1-es vagy 3-as helyen funkciós csoportot viselő indolizin [ (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) vagy (IIIB) általános képletű vegyület] terápiás hatással rendelkező mennyiségét gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyaggal vagy hígítóval hozzuk össze (például összekeverjük). A gyógyszerkészítményeket könnyen hozzáférhető alkotórészekkel készítjük el önmagában jól ismert módon.
A készítmények elkészítésekor a hatóanyagot általában elkeverjük a vívőanyaggal vagy hígítjuk a vívőanyagban vagy bezárjuk a vívőanyagba, mely ez esetben lehet egy kapszula, tasak, papír vagy más csomagolóeszköz. Amikor a vívőanyag hígítóként szolgál, az lehet szilárd, félfolyékony vagy folyékony halmazállapotú, szolgálhat közegként, képezhetünk vele tablettát, pirulát, port, lozenget, elixírt, szuszpenziót, emulziót, oldatot, szirupot, aeroszolt (szilárd vagy folyékony közegben) vagy kenőcsöt, ami például legfeljebb 10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületeket előnyös a bevitel előtt készítménnyé formulázni.
A gyógyszerkészítményekhez bármelyik alkalmas, a szakterületen ismert vívőanyag felhasználható. Ezekben a készítményekben a vívőanyag lehet szilárd, folyékony vagy szilárd és folyékony halmazállapotú anyag keveréke. A szilárd formulák jelenthetnek port, tablettát és kapszulát. A szilárd vívőanyag állhat egy vagy több alkotórészből, mely szolgálhat aromásító anyagként, sikosító anyagként, oldódást elősegítő anyagként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, a tabletta szétesését elősegítő anyagként és a kapszula anyagaként is.
A szájon át való bevitelre szolgáló tabletták tartalmazhatnak megfelelő vívőanyagokat, például kalcium-karbonátot, nátrium-karbonátot, tejcukrot, kalcium-foszfátot, együtt a szétesést elősegítő anyagokkal, ami lehet keményítő, algininsav és/vagy kötőanyagokkal, ami lehet zselatin vagy akácia, valamint sikosító anyagokat, például magnézium-sztearátot, sztearinsavat vagy talkumot.
A porokban a vívőanyag finoman aprított szilárd anyag, ami a finoman elporított hatóanyaggal képez keveréket. Tablettáknál a hatóanyagot a megfelelő kötő tulajdonságokkal rendelkező vívőanyaggal keverjük megfelelő arányban össze és a kívánt alakra és méretre sajtoljuk. A por és tabletta a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 1-99 tomeg%-ban tartalmazza. Alkalmas szilárd vívőanyag lehet a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karb37 oxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok és a kakaóvaj.
A folyékony steril készítmény lehet szuszpenzió, emulzió, szirup és elixír alakjában.
A hatóanyagot oldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk a gyógyászati szempontból alkalmazható vívőanyagban, ami lehet steril víz, steril szerves oldószer vagy ezek elegye. A hatóanyag gyakran oldható alkalmas szerves oldószerben, például vizes propilén-glikolban. A finoman elporított hatóanyagot diszpergálhatjuk is vizes keményítőben, nátirum-karboxi-metil-cellulóz-oldatban vagy alkalmas olajban.
Vizsgálati eljárások:
1) A rekombináns humán szekretált foszfolipáz A2 inhibitorok azonosítására és mérésére az alábbi kromogénes eljárást alkalmazzuk. A leírt módszert nagyszámú minta szűrővizsgálatához módosítottuk, 96-lyukú mikrotitterlemezeket használva. A módszer eredeti leírása: Laure J. Reynolds, Lóri L. Hughes és
Edward A. Dennis, Analitical Biochemistry, 204:190-197 (1992) (beépítve a jelen találmány referenciájába).
Reagensek:
reakciópuffér kalcium-klorid (CaCl2.2H2O) kálium-klorid
1,47 g/l
7,455 g/l szarvasmarha szérumalbumin (zsírsavmentes; Sigma A-7030) g/l ♦
- 38 Trisz.HC1 3,94 g/l (pH = 7,5 (nátrium-hidroxiddal beállítva) enzimpuffér
0,05 nátrium-acetát (NaOAc . 3H2O) , pH = 4,5
0,2 nátrium-klorid kémhatás ecetsavval pH = 4,5 értékre beállítva
DTNB - 5,5' -ditiobisz-2-nitro-benzoesav
Racém diheptanoil-tio-PC racém 1,2-bisz (heptanoil-tio) -1,2-dideoxi-sn-gli.cero-3-foszforíl-kolin
Triton X-100™
6,249 mg/ml koncentrációban (10 μΜ) a reakciópufferben elkészítve
Reakcióelegy:
Racém diheptanoil-tio-PC 100 mg/ml koncentrációjú kloroformos oldatának kimért térfogatát szárazra pároljuk és a maradékot 10 mmólos TRITOX X-100 nem-ionos detergens vizes oldatában oldjuk. Reakciópuffért, majd DTNB-t adunk az oldathoz.
Az így kapott reakcióelegy összetétele: 1 mM diheptanoil-tio-PC szubsztrát, 0,29 mM Triton X-100 detergens es 0,12 mM DTNB pufferolt vizes közegben, pH = 7,5.
Vizsgálati eljárás:
1) Valamennyi lyukba bemérünk 0,2 ml reakcióelegyet.
2) A megfelelő lyukakhoz hozzáadunk 10 μΐ vizsgálati vegyü39 letoldatot (vagy vak oldószert), 20 másodpercen át keverjük.
3) A megfelelő lyukakhoz hozzáadunk 50 ng sPLA2-t (10 μΐ).
4) 40°C hőmérsékleten inkubálunk 30 percen át.
5) Automata lemezleolvasóval mérjük 405 nm-en az abszorbanciát.
Valamennyi vegyületet három párhuzamosban vizsgálunk. A vegyületeket általában 5 pg/ml végkoncentrációnál vizsgáljuk. A vegyületet akkor tekintjük aktívnak, ha a nem gátolt kontrolihoz viszonyított gátlás 405 nm-en mérve 40 %-os vagy annál magasabb. Az aktívnak bizonyuló vegyületeket ismét megvizsgálva győződünk meg az aktivitásukról, és ha kellő aktivitással bírnak, meghatározzuk az IC50 értéket. Az IC50 értékek meghatározásához a vizsgálati vegyületből hígítási sort készítünk, a sor egyes tagjai között kétszeres a hígítás; a reakcióelegyben a végkoncentráció általában 45-0,35 pg/ml érték. A hatásosabb vegyületekből lényegesen nagyobb hígításokat kell készítenünk. A gátlást minden esetben 405 nm-en történő méréssel határozzuk meg, a gátlóanyag jelenlétében végzett enzimreakciót a nem gátolt kontrollreakcióhoz viszonyítva. Mindegyik mintát három párhuzamos méréssel vizsgáljuk, és az átlageredményeket grafikonra víve, meghatározzuk az IC50 értékeket. az IC50 értékek meghatározásához készített grafikonon a lóg koncentrációk függvényében a gátlási értékeket tüntetjük fel 10-90 % gátlási tartományban.
« ·
A humán szekretált foszfolipáz A2 gátlási össze. teszt
nyeit az alábbi táblázatban foglaltuk
sPLA2 kromogénes vizsgálat eredményei
vegyület IC5n (μΜ) vegyület IC5fl (μΜ) vegyület IC50 (μΜ)
11 i,1 51t 0,13 58k 0, 043
20x 0, 84 52a 0,018 59a 0, 007
21x 0,14 52b 0,021 5 9b 0, 011
21y 0,35 52c 0,019 59c 0, 046
22x 0, 014 52d 0, 023 59d 0, 083
22y 0, 015 52e 0,062 59e 0, 055
34 0, 89 52f 0,017 59f 0,07
35a 0,4 52g 0, 017 59g 0, 039
35g 0, 047 52i 0,051 5 9h 0,061
37a 0, 044 52 j 0,006 59i 0, 022
37d 0, 013 52k 0, 011 59j 0, 053
37g 0,023 521 0, 010 59k 0, 113
38a 0, 052 52m 0,021 591 0,11
39d 0, 017 52n 0, 036 5 9m 0, 007
40a 0,008 52o 0, 025 59n 0, 6
40b >50* 52r 0,046 59o 0,49
40c * >50 52s 0,011 5 9p 0,2
40d 0, 006 521 0, 01 67a 0,2
40f >50* 52v 0, 029 67c 0,14
40g 0,008 52w 0,014 69a 0, 08
49k 0,79 57a 0,033 70a 0, 044
4 9s 0,36 57g 0, 08 70b 0,24
51a 0,81 57j 0, 79 70c 0, 13
51b 0,31 58a 0, 008 71a 0, 6
51c 0,43 58c 0, 035 82 0,12
5Id 0, 55 58e 0,1 83 0,016
51f 0,59 58f 0,28 97 0,015
51g 0, 17 58g 0, 009
51 j 0,02 58h 0, 038
51k 0,22 58i 0, 051
511 0,096 58 j 0, 023
51m 0,31
51s 0,15
komparatív példa
2) Indolizinek hatása PLA2 kiváltotta hasnyálmirigy-gyulladásra patkányoknál
220-270 g súlyú hím Wistar patkányokat egy éjszakán át éheztetünk. Pentobarbitálos anesthesia alatt (40 mg/kg, intraperitoneális) hasfelnyitást végzünk, és sertés hasnyálmirigy PLa2 (300 U/patkány) és nátrium-taurokolát (10 mg/patkány) oldat 0,2 ml-ének a közös epejáratba való retrográd infúziójával hasnyálmirigy-gyulladást indukálunk. 12 órával a pancreatitis indukálása után megállapítjuk a túlélés mértékét.
- 42 A (39d) vegyületet 0,6 %-os gumiarabikum oldatban szuszpendáljuk. Mindegyik vizsgálathoz 11-12 állatot használunk .
Eredmények: a (39d) vegyület (1, 3, 10 mg/kg) szignifikánsan javította az állatok 12 órás túlélési mértékét.
A túlélési százalék a vak (vagy gumiarabikum oldat), illetve az 1 mg/kg, 3 mg/kg és 10 mg/kg (39d) vegyületdózisoknál 33,3; 81,8 ; 91,7 ; illetve 91,7 % ( p < 0,05, p < 0,01, Chi-square teszt).
1. példa
A) 5-Metoxi-2-fenacil-piridin (2)
11,4 ml (18,2 mmól) 1,6 M n-butil-lítium hexános oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,81 g (17,9 mmól) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránban készült, -60 és -70°C hőmérsékletű, nitrogéngáz alatti oldatához. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük. 2,20 g (17,9 mmól) 5-metoxi-2-metil-piridin (1) [ L. Marion és W. F. Cockburn, J. Am. Chem. Soc., 71, 3402 (1949)] 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 10 percen át kevertetjük. -70°C hőmérsékleten lévő reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 1,84 g (17,9 mmól) benzolnitril 8 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet -78°C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten, 2 órán át kevertetjük és jéghideg ammónium-klorid vizes oldathoz öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a-vizes fázist dietil-éter•··· ··«
- 43 rel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és híg sósavas oldattal extraháljuk. Az extraktumot dietil-éterrel mossuk, 10 %-os nátrium-hidroxid vizes oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 3:2 arányú elegyét használva. Benzol/hexán elegyéből kristályosítva, 2,32 g (57,0 %) kívánt vegyületet kapunk.
Az NMR adatok szerint a termék keto és enol tautomerek keveréke.
IR-spektrum vmax (nujol) : 1685, 1630 cm 1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
3,84-3,88 (3H, m) , 4,45 (2H, m) , 7,0-7,3 (3H, m) ,
7,82 (1H, m) , 8,07 (2H, m) , 8,27 (1H, m) .
Elemanalízis a C14H13NO2 képlet alapján: számított: C: 73,99, H: 5,77, N: 6,16 %;
mért: C: 74,08, H: 5,85, N:6,20 %.
B) l-Benzoil-2-etil-6-metoxi-indolizin (3)
2,146 g (9,44 mmól) (2) piridin-származékot, 2,14 g (14,2 mmól) l-bróm-2-butanont és 1,60 g (19 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml acetonban forralunk vísszafolyató hűtó alatt 20 órán át. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A' bepárlási maradékot benzol/hexán elegyében átkristályosítva, 2,39 g (90,7 %) kívánt vegyületet kapunk.
• ·
Op.: 138-139°C.
IR-spektrum vmax (nujol) : 1600, 1592, 1505 cm1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J = 2,0, 9,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,26 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,35-7,55 (4H,
m) , 7,67 (2H, m) .
Elemanalízis a C14H14NO2 képlet alapján:
számított: C: 77,40, H: 6,13, N: 5,01 %;
mért: C: 77,53, H:6,27, N:5,05%.
C) l-Benzil-2-etil-6-metoxi-indolizin (4)
1,37 g (4,90 mmól) (3) benzoilszármazékot jeges hűtés mellett és nitrogéngáz alatt kis adagokban hozzáadunk 100 ml dietil-éterben lévő 1,03 g (27,1 mmól) lítium-alumínium-hidridhez. A keveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4,5 órán át. Lehűlés után a reakciókeveréket jéghideg 5 %-os nátrium-hidroxid vizes oldathoz öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 1,23 g (94,5 %) terméket kapunk. Az olajos maradékot további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez, minthogy instabil.
IR-spektrum vmax (film) : 1642, 1550, 1218 cm1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,18 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz),
3,75 (3Η, s), 4,06 (2H, s), 6,38 (ÍH, dd, J = 9,6,
2,2 Hz), 7,0-7,3 (7H, m) , 7,39 (ÍH, d, J = 2,2 Hz).
D) Etil-[ (l-benzil-2-etil-6-metoxi-indolizin-3-il)-glioxilát] (5)
0,67 g (4,91 mmól) etil-oxalil-klorid 10 ml benzolban készült oldatához jeges hűtés mellett és nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadjuk 1,23 g (4,64 mmól) (4) indolizin-származék 20 ml benzolban készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után, a bepárlási maradékot aluíminum-oxidon (II) kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 10:1 arányú elegyét használva. 1,66 g (98,5 %) kívánt vegyületet kapunk.
IR-spektrum vmax (film): 1732, 1582, 1530, 1224 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1, 12 (3H, t, J = ,6 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz) ,
2, 71 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,87 (3H , s) , 4,07 (2H,
s) , 4,42 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,00 (ÍH, dd, J =
1, 8, 9,4 Hz), 7, 05-7,3 (6H, m) , 9, 77 (ÍH , d, J =
1, 8 Hz) .
E) Lítium-[ (l-benzil-2-etil-6-metoxi-indolizin-3-il)-glioxilát] (6) és (l-benzil-2-etil-6-metoxi-indolizin-3-il)-glioxilsav (7)
1,0 g lítium-hidroxid, 1 víz 10 ml vízben készült oldatát hozzáadjuk 1,46 g észter 10 ml metanolban készült oldatához. A
- 46 reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, kismennyiségű vízzel és dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 670 mg sót kapunk; op.: > 300°C. IR-spektrum vmax (nujol) : 1608, 1579, 1530, 1372 cm-1.
A szürletet híg sósavval pH = 4 értékre savanyítjuk és dietil-éterrel extrahálunk. Az extraktumokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítva az oldószert, megkapjuk a kívánt karbonsavat, mely szobahőmérsékleten állva bomlik.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,16 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,89 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,86 (3H, s), 4,07 (2H, s) , 7,0-7,3 (7H, m) , 9,72 (1H, d, J = 1, 6 Hz) .
F) 1-(Benzil-2-etil-6-metoxi-indolizin-3-il)-glioxil-amid (8)
1) 220 mg (2,03 mmól) etil-(klór-karbonát) 3 ml acetonban készült oldatát cseppenként és jeges hűtés mellett hozzáadjuk 569 mg (1,66 mmól) (7) só 2 ml víz és 5 ml aceton elegyében készült keverékéhez. A reakciókeveréket 0°C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át és 28 %-os ammónium-hidroxidhoz öntjük. A reakciókeveréket szobahőmérékleten kevertetjük 2 órán át és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:1 arányú elegyét használva. A kromatografálással megkapjuk a kívánt vegyületet.
- 47 Op.: 159-160°C.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3342, 3166, 1664, 1571 cm-1.
2) 1,288 g (4,85 mmól) (4) indolizin-származék 25 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,18 g (25 mmól) oxalil-klorid 5 ml tetrahidrofuránban készült, jéggel hűtött oldatához. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, és 50 ml 28 %-os ammónium-hidroxidot adunk cseppenként hozzá jeges hűtés mellett. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd vizet adunk hozzá. Diklór-metánnal extrahálunk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a bepárlási maradékot etil-acetát/benzol elegyében kristályosítva, 1,27 g (73,6 %) kívánt vegyületet kapunk.
G) (l-Benzil-2-etil-6-hidroxi-indolizin-3-il)-glioxil-amid (9)
976 mg (3,89 mmól) bór-tribromid 5 ml diklór-metánban készült oldatát hozzáadjuk 437 mg (1,30 mmól) (8) metoxiszármazék 50 ml diklór-metánban készült és -20°C hőmérsékletre hűtött oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át, majd jeges vízhez öntjük. Kismennyiségű metanolt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után, a bepárlási maradékot diklór-metánban kristályosítjuk. Op.: 219-220°C (bomlik).
IR-spektrum vmax (nujol) : 3388, 3261, 3193, 1678, 1530 cm 1.
H) (l-Benzil-6-(3-karbetoxi-propil-oxi)-2-etil-indolizin-3-il)-glioxil-amid (10) mg (1,32 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet hűtés mellett és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 213 mg (0,661 mmól) (9) alkohol és 283 mg (1,45 mmól) etil-(4-bróm-2-butirát) 5 ml dimetil-formamidban készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőméréskleten kevertetjük 8,5 órán, jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, hexán/etil-acetát, 1:2 arányú elegyet használva eluensként. A terméket benzolban átkristályosítva, 162 mg (56,2 %) kívánt vegyületet nyerünk.
Op.: 143-144°C.
I) (l-Benzil-6-(3-karboxi-propil-oxi)-2-etil-indolizin-3-il)-glioxilamid (11)
125 mg (0,286 mmól) (10) észért 1,2 ml metanol és 1,2 ml 10 %-os lítium-hidroxid vizes oldat elegyében kevertetünk szobahőmérsékleten 3 órán át. Híg sósavval megsavanyítjuk a rekacióelegyet és diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform/metanol, 10:1 arányú elegyét használva. Etil-acetátban történő átkristályosítás után 58,4 mg (49,9 %) kívánt vegyületet nyerünk.
Op.: 176-178°C.
2. példa
A) Etil-[ 3-(3-benzil-oxi-2-piridinil)-propanoát] (13)
12,2 g (43,0 mmól) (E)-etil-[ 3-(3-benzil-oxi-2-piridinil)-propenoát] ot (12) (N. Desideri, A. Galli, I. Sestili, és
M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim) 325, 29 (1992) és 0,5 g %-os palládium/szén katalizátort 250 ml etil-acetátban kevertetünk hidrogéngáz alatt, amíg valamennyi kiindulási anyag el nem fogy. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 2:1 és 1:2 arányú elegyeit használva. A nagyobb Rf értékű frakcióban 6,0 g (48,8 %) kívánt vegyületet nyerünk.
B) 3-(3-Hidroxi-2-piridinil)-propánamid (15)
7,47 g (14) észter 50 ml 28 %-os ammónium-hidroxid oldatban készült oldatát szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át. Az illékony anyagot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban kristályosítva, 6,42 g (94,7 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 130-134°C.
C) 3-(3-Benzil-oxi-2-piridinil)-propánamid (16)
4,85 g (29,2 mmól) (15) hidroxi-vegyületet, 4,06 g (32,1 mmól) benzil-kloridot és 8,07 g (58,4 mmól) kálium-karbonátot 100 ml metil-etil-ketonban forralunk visszafolyató hűtő alatt 9 órán át. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárlása után, a bepárlási maradékot benzolban kristályosítva, 5,10 g (68,2 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 126-127°C.
D-l) Etil-[ 2- (8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetát] (17a)
1,3 g (3,51 mmól) (13) észtert, 0,79 g (5,23 mmól) 2-bróm-2-butanont és 0,70 g (8,23 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 10 ml metil-etil-ketonban forralunk visszafolyató hűtő alatt 20 órán át. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szürletből az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az elúcióhoz hexán/ /etil-acetát, 5:1 arányú elegyet használunk. 283 mg (23,9 %) kívánt vegyületet nyerünk olaj alakjában.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,5 Hz),
2, 61 (2H, q, J = 7, 6 Hz), 3,97 (2H, s) , 4, 04 (2H, q,
J = 7 ,2 Hz ), 5,11 (2H ί, s) , 5,93 (1H, d, J = 7,4 Hz),
6,23 (1H, t, J = 7, 0 H) , 7,08 ( 1H, s) , 7,3-7,5
(6H, m) .
D-2) 2-(8-Benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (17b) és
2-(2-Etil-8-(2-oxo-butil-oxi)-indolizin-l-il)-acetamid (17c)
4,00 g (15,6 mmól) (16) piridin-származékot, 3,53 g (23,4 mmól) l-bróm-2-butanont és 6,55 g (78 mmól) nátrium-hidrogén51 -karbonátot 30 ml metil-etil-ketonban forralunk visszafolyató hűtő alatt 60 órán át. A szilárd anyagot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomson elpároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografájuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:2 arányú elegyét és etil-acetátot használva. Az első frakció anyagát benzol/hexán elegyben kristályosítva, 232 g (48,2 %) (17b) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 117-119°C.
A második frakcióban lévő terméket etil-acetát/hexán elegyében kristályosítva 0,208 (4,6 %) (17c) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 156-157°C.
D-3) 2-(8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-indolizin-l-il)-acetamid (17d)
A kívánt vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő klór-acetil-ciklopropánból kiindulva. A kívánt vegyületet 30,8 %-os hozammal kapjuk meg benzol/hexán elegyében történő átkristályosítás után.
Op.: 128-131°C.
E) Általános eljárás a 3-as helyen benzoilcsoporttal helyettesített índolizin (18) előállítására
Egy egyenértéksúlynyi (17) indolizin-származékot és 1,5 egyenértéksúlynyi szubsztituált benzoil-kloridot benzolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 4 órán át. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a bepárlási maradékot kristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.
Egyéb eljárások:
Etil-[ 2-(8-benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin1-il-acetát] (18a)
A terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 5:1 arányú elegyét használva. 73,2 %-os hozammal amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg a terméket.
2-(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin-1-il)-acetamid (18b)
A vegyületet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:2 arányú elegyét használva. 71,3 %-os hozammal, amorf szilárd anyag alakjában kapjuk meg a terméket.
2-(8-Benzil-oxi-3-(m-klór-benzoil)-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (18c)
Op.: 239-240°C (bomlik) (benzol). 96,2 %-os hozam.
2-[ 3-(m-Klór-benzoil)-2-etil-8-(2-oxo-butil-oxi)-indolizin-l-il] -acetamid (18d)
Op.: 191-192°C (etil-acetát/benzol) 68,4 %-os hozam.
2-(8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin-l-il)-acetamid (18e)
A vegyületet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:2 arányú elegyét
- 53 használva. 56,6 %-os hozammal nyerjük az amorf szilárd anyagot.
F) Általános eljárás a 3-as helyen benzilcsoporttal szubsztituált indolizin (19) előállítására
Hat egyenértéksúlynyi borán-terc-butil-amin komplexet kis adagokban hozzáadunk jéggel hűtött diklór-metánban lévő három egyenértéksúlynyi elporított alumínium-kloridhoz. 10 perces kevertetés után egy tiszta oldatot kapunk, amihez hozzáadjuk cseppenként egy egyenértéksúlynyi (18) keton diklór-metánban készült oldatát. A vöröses-narancssárga oldatot 5 órán át kevertetjük. Az oldathoz híg sósavat adunk cseppenként. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után, a bepárlási maradékot kromatografálással vagy kristályosítással tisztítjuk.
Más eljárások:
2-(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin-3-il)-etanol (19a)
A vegyületet szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:1 arányú elegyét
használva. A terméket sűrűnfolyó olaj alakj ában 45,1 %-os
hozammal nyerjük ki.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , Ő:
1,09 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,61 (2H, q, J = 7,5 Hz) ,
3,16 (2H, t, J = 6,9 Hz) , 3,73 (2H, q, J = 6,3 Hz) ,
- t «««
4,10 (2H
s), 5,11 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 7,5 Hz)
6, 16 (1H t, J = 7,2 Hz), 6,66 (1H, d, J = 7,8 Hz)
6,91 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,1-7,6 (13H, m) .
2-(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-1-il)-acetamid (19b)
Op.: 134-136°C (benzol/hexán). Hozam: 59,7 %.
2-[ 3-(m-Klór-benzil)-2-etil-8-(2-hidroxi-butil-oxi)-indolizin-l-il] -acetamid (19c) .
Op.: 131°C (benzol/hexán). Hozam: 73,0 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -acetamid (19d)
Op.: 167-168° (benzol/hexán). Hozam: 69,7 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -acetamid
Op.: 208-210°C (benzol). Hozam: 37,9 %.
2-(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (19f)
Op.: 174-176°C (éter/hexán). Hozam: 77,3 %.
2-(3-Naftil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (19g)
Op.: 166-169°C (bomlik) (éter/hexán). Hozam: 43,5 %.
I) A 8-hidroxi-indolizín-származékok (20) általános előállítása
A 8-benzil-oxi-indolizin-származékot (19) és 10 %-os palládium/szén katalizátort etil-acetátban kevertetjük hidrogéngáz alatt 9 órától 3 napig terjedő ideig.
·**'* ··
2-(3-Benzil-8-hidroxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (20v)
Op. : 138-141°C (éter/hexán). Hozam: 45 %.
.2-(3-Naftil-8-hidroxi-2-etil-indolizin-l-il)-acetamid (20w)
Op.: 138-142°C (éter/hexán/etil-acetát). Hozam: 32 %.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-acetamid (20x)
Hozam: 59,6 %.
2-[ 3-(m-Klór-benzil)-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il)-acetamid (20y)
Hozam: 58,3%.
2-(2-Ciklopropil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-1-il)-acetamid (20z)
Hozam: 55,8 %.
H) Általános eljárás az indolizin-8-oxi-acetát-származékok (21) előállítására
1,5 egyenértéksúlynyi 60 %-os nátrium-hidridet kis adagokban hozzáadunk 1,0 egyenértéksúlynyi 8-hidroxi-indolizin (20) és 3,0 egyenértéksúlynyi benzil-, etil- vagy metil-bróm-acetát dimetil-formamidban készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 4-10 órán át. Hígított sósavat adunk a reakcióelegyhez, és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő • · · ·
- 56 eltávolítása után a bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk.
Egyéb preparálások:
Metil-[ (3-benzil-l-karbamoil-metil-2-etil-indolizin-8-il-oxi)-acetát) (21v)
Op.: 159-163°C (éter/hexán). Hozam: 42,2.%.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3402, 3166, 1731, 1678, 1649 cm-1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1, 17 (3H, t, J = 7,6 Hz) , 2,79 (2H, q, J = 7,6 Hz)
3, 83 (3H, s), 3,99 (2H, s) , ,23 (2H, s), 4,72 (2H,
s) , 5 , 35 (1H, széles s) , 5 , 82 (1H, d, J = 7,0 Hz) ,
6, 20 (1H, t, J = 7,0 Hoz) , 6,44 (1H, széles),
7, 00- 7,29 (6H, m).
Elemanalízis a C22H24N2O4.0,2 H20 képlet alapján:
számított: C: 68,80, H: 6,40, N: 7,29 %;
mért: C: 68,67, H: 6,40, N: 7,18 %.
Metil-[ (3-naftil-l-karbamoil-metil-2-etil-indolizin-8-il-oxi)-acetát] (21w)
Hab. Hozam: 38 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3498, 3384, 1754, 1671, 1596 cm 1.
2-[ 8-(Benzil-oxi-karbonil-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -acetamid (21x)
Hozam: 45,4 %.
2-[ 8- (Benzil-oxi-karbonil-metil-oxi)-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -acetamid (21y)
Op.: 157-158°C (benzol).
• · · · · ·
- 57 Hozam: 38,8 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -acetamid (21z)
Hozam: 43,8 % .
I) Az indolizin-8-oxi-ecetsav-származékok (22) előállítása (21) benzil-észtert és 10 %-os palládium/szén katalizátort etil-acetátban kevertetünk hidrogéngáz alatt 3 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és etil-acetáttal alaposan mossuk. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a bepárlási maradékot etil-acetátban kristályosítjuk .
2-[ 3-Benzil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -acetamid (22v)
Op.: 213-218°C (bomlik) (éter/hexán).
Hozam: 78 %.
IR-spektrum vraax (nujol): 3418, 1735, 1718, 1638, 1618 cm 1. 1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD = 7:1), δ:
1, 16 (3H, t, J = 7 ,7 Hz) , 2,7 7 (2H, q, J = = 7 ,7 Hz),
3, 99 (2H, s), 4,24 (2H, s) , 4 ,69 (2H, s), 5, 89 (1H,
d, J = 7, 0 Hz) , 6, 23 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7, 01-7,25
(6H, m) .
Elemanalízis a C2iH22N2O4.0,2 H2O képlet alapj án:
számított: C: 68,17, H: : 6,10, N: 7,57 %;
mért: C: 67,99, H; : 6,07, N: 7,65 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(1-naftil)-indolizin-1-il] -acetamid (22w)
Ορ.: 123-133°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 65 %.
2-[ 8- (Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil) -indolizin-l-il] -acetamid (22x)
Op.: 164-165°C (etil-acetát).
Hozam: 61,1 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -acetamid (22y)
Op.: 216-219° (bomlik) (etil-acetát).
Hozam: 57,5 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -acetamid (22z)
Hozam: 65,5 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0, 51 (2H, m) , 0,89 (2H, m) , 1, 76 (1H, m) , 4, 06 (2H,
s) r 4,22 (2H, s) , 4, 63 (2H, S) , 5,82 (1H , d, J =
7, 5 Hz) , 6, 16 (1H, t, J = 7, 2 Hz), 6, 56 (1H, d, J =
7, 5 Hz) , 6, 88 (1H, d, J = 7, 2 Hz), 7, 11 (1H, dt,
J = 7,5, 1,5 Hz) , 7,26 (2H, m) , 7,3-7 ,5 (5H, m) .
3. példa
A) Etil-3-hidroxi-2-piridin-acetát (24)
2,69 g (66,2 mmól) 60 %-os nátrium-hidrihez kis adagokban
0°C hőméréskleten hozzáadjuk 12,0 g (66,2 mmól) etil-(3-hidroxi-2-piridin-acetát) (23) [N. Desideri, F. Manna, M. L.
Stein, G. Bile, W. Filippeelli és E. Marmo. Eur. J. Med. Chem.
• · · ·
- 59 Chim. Ther., 18:295 (1993)] 220 ml dimetil-formamidban készült oldatát. Ά reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 50 percen át. 8,4 ml (72,8 mmól) benzil-kloridot adunk cseppenként az elegyhez és egy éjszakán át kevertetjük. Ezután etil-acetátot adva a reakcióelegyhez, a keveréket 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/toluol elegyét használva, melyben az adott oldószerek aránya 1:19-ről l:l-re
változik. 16,17 g (90 ,0 %) kívánt vegyületet kapunk olaj
alakj ában.
IR-spektrum vmax (film): 1736, 1446, 1278 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , Ö:
1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,93 (2H, s), 4,14 (2H,
q, J = 7,2 Hz) , 5,10 (2H, s), 7,13-7,22 (2H, m),
7,32-7,43 (5H, m) , 8,16 (1H, dd, J=4,0, 3,0 Hz). Elemanalízis a C16H17NO3 képlet alapján: számított: C: 70,83, H: 6,32, N: 5,16 %;
mért: C: 70,65, H: 6,37, N: 5,20 %.
B) Etil-[ (8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il) -karboxilát] (25a)
15,15 g (55,8 mmól) (24) piridin-származékot, 23,45 g (279 mmól) nátrium-hídrogén-karbonátot és 11,4 ml (113 mmól) 1bróm-2-butanont 250 ml metil-etil-ketonban forralunk visszafolyató hűtő alatt 24 órán át. A reakcióelegyet vízzel »99
- 60 mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-actát/hexán elegyét használva, melyben a két említett oldószer arányát 1:19-ról l:9-re változtatjuk. 16,66 g (92,0 %) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR-spektrum vmax (film): 1690, 1227, 1092 cm1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 1,26 (3H, t, J = 7,5 Hz),
2, 82 (2H, q. J = 7,5 Hz) , 4,11 (2H, q, J = 7,2 H),
5, 16 (2H, s) , 6,22 (1H, d, J ·= 7,6 Hz) , 6,44 (1H, t,
J = 7,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,27-7,57 (6H, m) . Elemanalízis a C2oH2iNO3.0, 1 H2O képlet alapján: számított: C: 73,87, H: 6,57, N: 4,30 %;
mért: C: 73,75, H: 6,66, N: 4,30 %.
Etil-[ (8-benzíl-oxi-cíklopropíl-indolizin-l-il)-karboxilát] (25b)
Hozam: 7 8 % .
C) Általános eljárás az etil-8-[ (3-benzoil-8-benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált benzoil)-indolizin-l-il)-karboxilát] (26) előállítására
Egy egyenértéksúlynyi (25) indolizint, 2,0 egyenértéksúlynyi szubsztituált benzoil-kloridot és 5,0 egyenértéksúlynyi trietil-amint 90°C hőmérsékleten melegítünk vízfürdőben 2-8 órán át. Etil-acetátot adva a reakcióelegyhez, híg sósavval és vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán, 1:2 arányú elegyét használva, és átkristályosítjuk.
Etil-[ (3-benzoil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-karboxilát] (26a)
Op.: 124-125°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 79 %.
Etil-[ (8-benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin-1-il)-karboxilát] (26b)
Op.: 110-112°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 46,0 %.
Etil-[ (8-benzil-oxi-3-(m-klór-benzoil)-2-etil-indolizin-1-il)-karboxilát (26c)
Op.: 115,0-116,5°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 92 %.
Etil-[ (8-benzil-oxi-etil-3-(m-trifluor-metil-benzoil)-indolizin-1-il-karboxilát] (26d)
Op.: 129,0-129,5°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 82 %.
Etil-[ (8-benzil-oxi-2-etil-3-(1-naftoil)-indolizin-l-il) -karboxilát] (26e)
Op.: 169-170°C (benzol/hexán).
Hozam: 59,3 %.
Etil-[ (8-benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin-l-il)-karboxilát] (26f)
Op.: 143-145°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 52 %.
D) Általános eljárás a (8-benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált benzoil)-indolizin-l-il)-karbonsav és a
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált benzoil)-indolizin (27) előállítására
1,0 mmól (26) észter 10 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához hozzáadunk 3 ml 50 %-os kálium-hidroxid vizes oldatot. A reakcióelegyet 140°C-on melegítjük 2-24 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot átkristályosítva nyerjük a karbonsavat. A savat toluolban forraljuk visszafolyató hűtő alatt 1 órán át, majd csökkentett nyomáson az oldószert elpároljuk. A kapott maradékot átkristályosítva nyerjük a tisztított (27) terméket.
3-Benzoil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin (27a)
Op.: 92-93°C (etil-acetát/hexán).
IR-spekrum vmax (KBr) : 2965, 1593, 1571, 1552, 1326, 1275, 1045
-i cm 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1, 05 (3H, t, J = 7, 4 Hz; 1 , 2,42 (2H, q, J = 7,4 Hz) ,
5,21 (2H, s) , 6,47 (1H, d, J = 7,4 Hz) , 6,62-6,71
(2H, m) , 7,25-7,52 (8H, m) , 7,61-7,65 (2H, m) , 9,23
(1H, d, J = 7,2 Hz) .
EI-tömegspektrum m/z: 355 (M+).
Elemanalízis a C24H21NO2.0, 1 H20 képlet alapján:
számított: C: 80,69, H: 5,98, N: 3,92 %;
mért: C: 80,67, H: 5,98, N: 3,92 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin (27b)
Kvantitatív hozam.
IR-spektrum vmax (nujol) : 1735, 1597, 742 cm-1.
8-Benzil-oxi-3-(m-klór-benzoil)-2-etil-indolizin (27c)
Op.: 95,5-96,5°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 87 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3- (m-trifluor-metil-benzoil)-indolizin (27d)
Op. : 97-98°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 84 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3- (1-naftoil)-indolizin (27e)
Hozam: 66,1 %.
8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin (27f)
Hozam: 82 %.
E) Általános eljárás a 8-benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált
-benzil)-indolizin (28) előállítására
A kívánt vegyületet a (27) vegyületből állítjuk elő a 4.
előállítási eljárás szerint.
3-Benzil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin (28a) 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,28 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,4 Hz), • ·
- 64 4,22 (2Η, s), 5,16 (2H, s) , 5,99 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,24 (1H, dd, J - 7,4, 7,4 Hz), 6,61 (1H, s), 7,02-7,51 (UH, m) .
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (28b)
Kvantitatív hozam.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 1525, 1259 cm’1.
8-Benzil-oxi-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin (28c)
Kvantitatív hozam.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 1551, 1258 cm’1.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(m-trifluor-metil-benzil)-indolizin (28d)
Op.: 73-75°C (hexán).
Kvantitatív hozam.
IR-spektrum vmax (nujol): 1332, 1163, 1114 cm’1.
[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il)-karboxilát (28e)
Op.: 119-120°C (hexán).
Hozam: 89,0 %.
8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (28f)
IR-spektrum vmax (CHC13) : 1527, 1448, 1259 cm’1.
F) Általános eljárás az etil-[ (3-benzil-2-metil-indolízin-lil)-karboxilát] (31a), az etil-[ 3-benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin-l-il)• · ·
- 65 -karboxilát (31b) és az
Etil-[ (3-benzil-8-metoxi-2-metil-indolizin-l-il)-karboxilát (31c) előállítására
1,3 egyenértéksúlynyi 3-bróm-4-fenil-bután-2-ont (29) [F. Bellesia, F. Ghe'lfi, K. Grandi és M. Ugo, J. Chem. Rés. (S) , S 428 (1986)] és 1,0 egyenértéksúlynyi etil-(piridin-2-acetát)ot vagy 3-as helyen szubsztituált származékát és 10 egyenértéksúlynyi nátrium-hidrogén karbonátot 165°C hőmérsékleten melegítünk 1-4 órán át, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 2:1 arányú elegyét használva.
Etil-[ (3-benzil-2-metil-indolizin-l-il-karboxilát] (31a)
Op.: 75°C (hexán) .
Hozam: 37,1 %.
Etil-[ (3-benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin-l-il)-karboxilát] (31b)
Op.: 117-118°C (hexán).
Hozam: 47,4 %.
Etil-[ (3-benzil-8-metoxi-2-metil-indolizin-l-il)-karboxilát (31c)
Op.: 105 °C (hexán) .
Hozam: 23,4 %.
G) Általános eljárás a (3-benzil-2-metil-indolizin-l-il)-karbonsav (32a) és a (3-benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin-l-il)-karbonsav (32b) előállítására • · ·
- 66 2 mmól (31) észtert feloldunk 0,5 g kálium-hidroxid 5 ml vízben készült oldatának és 5 ml dimetil-szulfoxidnak elegyében. Az oldatot 140°C hőmérsékleten (fürdőhőmérséklet) melegítjük 5 órán át. Ezután jeges vizet adunk hozzá és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, a maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk.
(3-Benzil-2-metil-indolizin-l-il·)-karbonsav (32a)
Op.: 182-183°C (bomlik).
Hozam: 60,3 %.
(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin-l-il)-karbonsav (32b)
Op.: 132°C (bomlik).
Hozam: 68,4 %.
H) Általános eljárás a 3-benzil-2-metil-indolizin (33a) és 3-Benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin (33b) előállítására
A karbonsavat xilolban forraljuk visszafolyató hűtő alatt 2 órán át. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után, a bepárlási maradékot kristályosítjuk vagy közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
3-Benzil-2-metil-indolizin (33a)
Op.: 96,97°C.
Kvantitatív hozam.
3-Benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin (33b)
Kvantitatív hozam.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,34 (3H, s), 4,22 (2H, s) , 5,17 (2H, s) , 6,00 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,25 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,56 (1H,
s) , 7,0-7,5 (UH, m) .
J) Általános eléjárás az (indolizin-l-il)-glioxil-amid-származékok (34 és 35a-k) előállítására
Ezeket a vegyületeket a (8) vegyületnek (4) vegyületből történő szintézisénél leírt eljárás szerint állítjuk elő.
(3-Benzil-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (34)
Op.: 198-199°C (benzol).
Hozam: 49,3 %.
(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (35a)
Op.: 188-189°C.
(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-N-metil-amid (35b)
Op.: 190-191°C.
Hozam: 80 %.
(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-N,N-dimetil-amid (35c)
Op.: 199-200°C (etil-acetát).
Hozam: 43 %.
(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (35d)
Op.: 183-185°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 79,0 %.
• ·
- 68 (8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-glioxil-N-metil-amid (35e)
Op.: 200-201°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 71 %.
(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-glioxil-N,N-dimetil-amid (35f)
Op.: 201-202°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 88 %.
(3-Benzil-8-benzil-oxi-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (35g)
Op. : 212-214°C.
Hozam: 96,2 %.
IR-spketrum vmax (nujol) : 3472, 3197, 1678, 1627 cm1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,44 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,75 (1H, széles s),
5,13 (2H, s), 6,14 (1H, széles s) , 6,39 (1H, d, J =
7,4 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m) ,
7,20-7,5 (9H, m).
Elemanalízis a C25H22N2O3 képlet alapján:
számított: C: 75,36, H: 5,57, N: 7,03 %;
mért: C: 75,12, H: 5,66, N: 7,06 %.
(8-Benzil-oxi-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (35h)
Op.: 145-148°C (dietil-éter/hexán).
o, o .
Hozam: 80 « ···
- 69 ·· (8-Benzil-oxi-2-etil-3-(m-trifluor-metil-benzil)-indolizin-l-il) -glioxil-amid (35i)
Op.: 182-185°C (CH2Cl2-hexán) .
Hozam: 76 %.
(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (35j)
Op.: 189-190°C (benzol).
Hozam: 76,0 %.
(8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-1-il)-glioxil-amid (35k)
Op.: 185-186°C (CH2Cl2-hexán) .
Kvantitatív hozam.
K) Általános eljárás a (8-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amidok (36a, d-k) előállítására
Ezeket a vegyületeket a (20) vegyületnek a (19) vegyületből történő szintézisénél leírtak szerint állítjuk elő.
(3-Benzil-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (36a)
Op.: 194-195°C (etil-acetát).
[ 2-Etil-8-hidroxi-3-o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (36d)
Op.: 195-196°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 95,0 %.
[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-N-metil-amid (36e)
Op.: 186-189°C (dietil-éter/hexán).
• · ♦·
- 70 Hozam: 89 %.
[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-N,N-dimetil-amid (36f)
Op.: 177-180 (dietil-éter/hexán).
Hozam: 95 %.
(3-Benzil-8-hidroxi-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (36g)
Op.: 189-192°C.
Hozam: 94,9 % .
[ 3-(m-Klór-benzil)-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (36h)
Op.: 144-146°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 88 %.
[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(m-trifluor-metil-benzil)-indolizin— 1 —il] -glioxil-amid (361)
Op.: 142-146°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 95 %.
[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (36j)
Op.: 176-178°C (benzol).
Hozam: 84,5 %.
[ 2-Ciklopropil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-1-il] -glioxil-amid (36k)
Op.: 189-191°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 95 %.
L) Általános eljárás a [ 8- (karboalkoxi-metil-oxi)-indolizin·♦·· • ·
- 71 -1-il] -glioxil-amid-származékok (37a-d, f, g-j, 38a és 39 d, i, k) előállítására
I
Ezeket a vegyületeket a (21) vegyületnek (20) vegyületből történő szintézisénél leírt eljárás szerint állítjuk elő.
[ 3-Benzil-8-(karbetoxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-2-il] -glioxil-amid (37a)
Op.: 191-192°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 23 %.
[ 3-Benzil-8- (karbetoxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-N-metil-amid (37b)
Op.: 197-198°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 72 %.
[ 3-Benzil-8-(karbetoxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-N,N-dimetil-amid (37c)
Op.: 140-141°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 39 %.
[ 8-(Karbetoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (37d)
Op.: 127-129°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 86,0 %.
[ 8-(Karbetoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-N,N-dimetil-amid (37f)
Op.: 109,5-110,0°C (dietil-éter/hexán).
Hozam: 79 %.
[ 3-Benzil-8-(karbetoxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (37g) • ···
- 72 ·« ·· · ··
Op.: 193-195°C.
Hozam: 41,4 % .
[ 8-(Karbetoxi-metil-oxi)-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (37h)
Op.: 172-175°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 73 %.
[ 8-Karbetoxi-metil-oxi-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (37j)
Hozam: 37,8 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3513, 3400, 1761, 1698, 1638,
1497 cm'1.
[ 3-Benzil-8-(terc-butoxi-karbonil-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (38a)
Op.: 161-162°C.
[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (39d)
Op.: 73-75°C (bomlik (dietil-éter/hexán).
Hozam: 84 %.
[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(m-trifluor-metil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (391)
Op.: 136-137°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 59 %.
[ 8- (Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (39k)
Op.: 178-179°C (etil-acetát/hexán).
Hozam: 69 %.
• ··
- 73 ··
M) Általános eljárás a [ 8-(karboxi-metil-oxi)-indolizin-1-il)-glioxil-amid-származékok (40a-d, f, g-k) előállítására ml 1 normál kálium-hidroxid-vizes oldatot hozzáadunk 2 mmól (37-39) észter 21 ml metanolban készült oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 40 percen át, dietil-éterrel mossuk, 2 normál sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után, a bepárlási maradékot átkristályosítjuk.
[ 3-Benzil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (40a)
Op.: 224-245°C (etil-acetát/éter).
Hozam: 42 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3855, 2974, 2931, 1703, 1660, 0625,
1312, 1092 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,22 (3H , t, J = 7 ,4 Hz) , 2,90 (2H, q, J = 7,4 Hz) ,
4,27 (2H , s) , 4,73 (2H, s), 6,37 (1H, d, J = 7, ,8 Hz),
6, 73 (1H , dd, J = 6,6, 7,8 Hz), 7,06-7,43 (6H, m) .
El-tömegspektrum, m/ z : 380 (M+) .
Elemanalízis a C2il H^2 5.0,7 H2O képlet alapján:
számított: C: 64,18, H: 5,49, N: 4,13 %;
mért: C: 64,26, H: 5,27, N: 7,05 %.
[ 3-Benzil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] • · • · ·· *· ·«
- 74 -glioxil-amid (40b)
Op.: 212-213°C (etil-acetát).
Hozam: 47 %.
[ 3-Benzil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il-glioxil-N,N-dimetil-amid (40c)
Op.: 166-167°C (etil-acetát).
Hozam: 49 %.
[ 8-(Karboxi-metil-oxi) -2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40d)
Op.: 209-212°C (bomlik) (dietil-éter/hexán).
Hozam: 93 %.
IR-spektrum vmax (nujol): r 3316, 1704, 1601, 1493 cm'1
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
1,01 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 2,67 (2H, q, J =
4,18 (2H, s), 4,71 (2H, s9, 6,41 (1H, d, J = 7,3 Hz),
6,57-6, 59 (2H, m) , 7,14-7,57 (10H, m) , 7,34 (1H, s) ,
13,09 (1H, széles s).
Elemanalízis a C27H24N2O5.0,3 H2O képlet alapján:
számított: C: 70,21, H: 5,37, N: 6,06 %;
mért: C: 70,17, H: 5,35, N: 5,98 %.
[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-N,N-dimetil-amid (40f)
Op.: 208-209°C (dietil-éter/hexán).
[ 3-Benzil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40g)
Op. : 245-246°C (bomlik) .
< · · · · « «' · - ·»' *-*-«· · - - - ·» ···· ·» ·» 4 ··
Hozam: 8 6,7 % .
IR-spektrum vmax (nujol) : 3417, 1736, 1650, 1629, 1495 cm’1. 1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
2,47 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,38 (1H,
d, J = 7,5 Hz) , 6, 59 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,10
m) , 7,2-7,3 (3H, m) , 7,44 (1H, d, J = = 6,9 Hz) .
Elemanalízis a C20H18N2O5.0, 2H2O képlet alapján:
számított: C: 64,93, H: 5,01, N: 7,57 %;
mért: C: 6,87, H: 5,02, N: 7,56 %.
[ 8-(Karoxi-metil-oxi)-3-(m-klór-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40h)
Op.: 230-233°C (bomlik) (dietil-éter/hexán).
Hozam: 79 %.
[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(m-trifluor-metil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40i)
Op.: 235-237°C (bomlik) (CH2Cl2/hexán.
Hozam: 97 %.
[ 8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40j)
Hozam: 68,4 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3429, 3338, 1730, 1649, 1612, 1588,
93 cm 1.
[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (40k)
Op.: 205-207°C (bomlik) (etil-acetát/hexán).
Hozam: 93 % .
»
- 76 ··
4. példa
A) [ 8-(Ciano-metil-oxi)-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (41) előállítása
A (36h) hidroxi-vegyületet bróm-acetonitrillel reagáltatjuk a (37) vegyületnek (36) vegyületből történő szintézisénél leírt eljárás szerint.
Op.: 212-215°C (éter).
Hozam: 45 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3484, 3226, 1695, 1629, 1497, 1305,
755 cm'* 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,2 Hz),
4,36 (2H, s), 5,18 (2H, s) , 6,74-6,85 (2H, m) , 7,01 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,21 (1H, s) , 7, 23-7,39 (3H,
m) , 7,78 (1H, s) , 7,83 (1H, d, J = 6,3 Hz).
Elamanalízis a C21H18N3O3C1 képlet alapján: számított: C: 63,72, H: 4,58, N: 10,62, Cl: 8,96 %;
mért: C: 63,54, H: 4,69, N: 10,79, Cl: 8,69 %.
B) [ 8-(lH-Tetrazol-5-il-metil-oxi)-2-etil-3-(1-naftil-metil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (42) előállítása
100 mg (0,253 mmól) (41) nitril-származékot és 68 mg (0,329 mmól) trimetil-ón-azidot 2,5 ml toluolban forralunk visszafolyató hűtő alatt 23 órán át. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 2 ml toluolban szuszpendáljuk. Hidrogén-klo- 77 • « « ·«* · • · ·· · · «« ♦ ··· ·» «· » ·« rid gázt vezetünk a szuszpenzióhoz, a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 20 percen át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Etil-acetátot hozzáadva, 1 normál kálium-hidroxid-oldattal extrahálunk. A vizes fázist diklór-metánnal mossuk, híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a bepárlási maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szürlethez hexánt adva, 28 mg (23 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 140-143°C (bomlik) (dietil-éter/hexán).
IR-spektrum vmax (nujol): 3468, 3222, 3153, 1718, 1651, 1612,
1594, 1489 cm'1.
^-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,88 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,22 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,04 (1H, s) , 6,29 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,50 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (1H, széles s), 7,06-7,37 (5H, m).
5. példa
A) A 3-benzil-oxi-2-metil-piridin (44a) előállítása
16,4 g (0,15 mól) (43) 2-metí1-3-piridinolt, 12,72 g (0,195 mól) elporított kálium-hidroxidot, 2,42 g (7,5 mmól) tetrabutil-ammónium-bromidot és 18,7 ml (0,158 mól) benzil-bromidot 380 ml tetrahidrofuránban kevertetünk szobahőmérsékleten 1,5 órán át. A reakciókeverékhez hozzaádunk 38 ml vizet, ·«*· • ·
- 78 csökkentett nyomáson betöményítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, 28,3 g (90 %) kívánt vegyületet nyerünk.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,56 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,04-7,16 (2H, m),
7,35-7,45 (5H, m) , 8,08 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz).
B) A 3-metoxi-2-metil-l-(2-oxo-butil)-piridínium-bromid (45b) előállítása
343 mg (2,78 mmól) 3-metoxi-pikolint (J. Yorgensen, H. C. Nielsen, N. Malhotra és J. Becher, J. Heterocyclic Chem., 29: 1841 (1991) és 504 mg (3,34 mmól) l-bróm-2-butanont 70°C hőmérsékleten melegítünk 10 percen át. A szilárd anyagot etil-acetáttal mosva, 711 mg (93,8 %) terméket kapunk nedvszívó szilárd anyag alakjában.
Op.: 157-158°C.
C-l) A 8-Benzil-oxi-2-etil-indolizin (46a) előállítása
29,7 g (0,149 mól) (44a) 3-benzil-oxi-2-metil-piridint 17 ml etil-acetátban 22,5 g (0,149 mól) l-bróm-2-butanonnal kevertetünk 70°C hőmérsékleten 0,5 órán át. 23 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez és a szilárd anyagot etil-acetátban átkristályosítva 47,04 g (90,1 %) (45a) · vegyületet nyerünk. 47,04 g (0,134 mól) (45a) kvaterner sót 150 ml benzol és 44,2 ml (0,295 mól) DBU elegyében forralunk visszafolyató
- 79 hűtő alatt 0,75 órán át. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után 26,62 g (79 %) (46a) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,6 Hz),
5,16 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,29 (1H, t, J = 7,1 Hz) , 6,4 8 (1H, s) , 7,10-7,52 (7H, m) .
A (46b-e) vegyületeket a fenti eljárás szerint állítjuk elő.
C-2) A 2-etil-8-metoxi-indolizin (46b) előállítása
341 mg (2,24 mmól) 1,8-diazabiciklo[ 5.4.0] -7-undecén (DBU) 1 ml benzolban készült oldatát hozzáadjuk 4 ml benzolban lévő 277 mg (1,02 mmól) (45b) sóhoz. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órán át nitrogéngáz alatt. Lehűlés után a reakciókeveréket szűrjük és benzollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepárolva 178 mg (kvantitatív hozam) kívánt vegyületet kapunk olaj alakjában. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz),
3,91 (3H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,32 (1H, t,
J = 7,0 Hz), 6,40 (1H, s) , 7,10 (1H, s) , 7,50 (1H, d, J = 6,8 Hz) .
8-Benzil-oxi-2-metil-indolizin (46c) *·'·· ·»
- 80 Hozam: 92 % (olaj) .
^-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,31 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,28 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,44 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,34-7,55 (6H, m).
2-Ciklopropil-8-metoxi-indolizin (4 6d)
Hozam: 72 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0, 60-0,68 (2H, m) , 0,86-0,96 (2H, m) , 1,83-1,97 (1H, m), 3,89 (3H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,25-6,34 (1H+1H, m) , 7,11 (1H, d, J = 1,6 Hz),
7, 47 (1H, d, J = 7,0 Hz) .
8-Benzil-oxi-2-ciklopropil-indolizin (4 6e)
Hozam: 69 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,61-0,69 (2H, m) , 0,86-0,96 (2H, m), 1,84-1,97
(1H, m) , 5,15 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 7,6 Hz) ,
6,25-6, 32 (1H+1H, m) , 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz),
7,35-7,49 (6H, m).
D) A 8-benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált karbonil)-indolizinek (47) általános előállítása
A vegyületeket a (46) vegyületből állítjuk elő a (18) vegyületnek (17) vegyületből történő előállításánál leírt eljárás szerint.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(p-fenil-benzoil)-indolizin (47a) •••e ··
- 81 Op.: 114-115°C.
Hozam: 80 %.
8-Benzil-oxi-3-ciklohexil-karbonil-2-etil-indolizin (47b) Op.: 88-89°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 77 %.
8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-karbonil-2-etil-indolizin (47c) Op.: 63-64°C (hexán).
Hozam: 68 %.
8-Benzil-oxi-3-cikloheptil-karbonil-2-etil-indolizin (47d) Op.: 85-86°C (hexán).
Hozam: 74 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(2-oxo-pentil)-indolizin (47e)
Op.: 84°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 89 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(l-oxo-2-propil-pentil)-indolizin (47f)
Op.: 137-138°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 25 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(naft-2-il-karbonil)-indolizin (47g)
Hozam: 70 %.
8-Benzil-oxi-3-(3,5-di-terc-butil)-benzoil-2-etil-indolizin (47h)
Op.: 131°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 82 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-)l-oxo-2-fenil-etil)-indolizin (47i) Op.: 139-140°C (hexán/etil-acetát).
»19 · • · · · · · • · « · · · · • · · · · · ·
- 82 Hozam: 58 % .
3-(o-Benzil-benzoil)-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin (4 7j) Hozam: 58 % (sárga olajos termék).
IR-spektrum vmax (neat) : 2964, 1590, 1548, 1438, 1302 cm'1. 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(tiofén-2-il)-índolizin (47k)
Op.: 141-142°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 82 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-[ (tiofén-2-il) -tiofén-2-il] -indolizin (471)
A 3-(tiofén-2-il)-tiofén-2-karbonsavat a metil-észter [Y. Hamanaka, S, Fukushima és T. Hiyama, Heterocycles, 30, 303 (1990)] hidrolízisével állítjuk elő.
Op.: 137-138°C (hexán/etil-acetát).
^-NMR-spektrum (CDC13) , 5:
7,10 (1H, dd, J = 3,6, 5,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 5,0
Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,0, 5,0 Hz), 7,55-7, 60 (2H,
m) .
IR-spektrum vmax (KBr) : 2845, 2606, 1671, 1273, 1245 cm-1.
Elemanalízis a C9H6O2S képlet alapján:
számított: C: 51,41, H: 2,88, N: 30,50 %;
mért: c: 51,39, H: 3,06, N: 30,24 %.
A savkloridot a fentiek szerint reagáltatjuk, de a terméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez .
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(m-metoxi-benzoil)-índolizin (47m)
Op.: 64-67°C.
-----·-»·---Ί ·« · ·*·· ·· ···· • *. · · · · • · · · · · · • · · · ·· ·· · ··
- 83 Hozam: 77 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-[ l-oxo-2-(4-n-pentil-ciklohexil)-etil] -indolizin (47o)
Op. : 64-65°C (hexán).
Hozam: 41 %.
8-Benzil-oxi-2-metil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin (47q) Op.: 114-116°C.
Hozam: 66,9 %.
8-Benzil-oxi-3-benzoil-2-ciklopropil-indolizin (47r)
Op. : 144-146°C.
Hozam: 81,4 %.
3-(p-N-Butil-benzoil)-2-etil-8-metoxi-indolizin (47s)
Op.: 90-91°C (hexán).
Hozam: 72,8 %.
8-Benzil-oxi-2-metil-3-(l-oxo-2-ciklohexil-etil)-indolizin (47t)
Op.: 105-106°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 61 %.
3-Ciklohexil-karboni1-2-ciklopropil-8-metoxi-indolizin (47u)
Op.: 122-123°C.
Hozam: 38,9 %.
8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-karbonil-2-metil-indolizin (47w)
Op.: 93,4-94,5°C.
Hozam: 24 • · · • · · · • · · · ·
- 84 Ε) A 8-benzil-oxi-3-(szubsztituált metil)-2-etil-indolizinek (48) előállítása
1) Általános eljárás
A vegyületeket a (47) vegyületből állítjuk elő a (28) vegyületnek a (27) vegyületből történő előállításánál leírtak alapj án.
2) Általános eljárás
A (47) vegyületet 5 egyenértéksúlynyi nátrium-bór-hidridet és 3 egyenértéksúlynyi elporított alumínium-trikloridot tetrahidrofuránban forralunk visszafolyató hűtő alatt 45 percen át. Jeges vizet adunk a reakcióelegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a bepárlási maradékot átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(p-fenil-benzil)-indolizin (48a)
Kvantitatív hozam.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7,8 Hz) ,
4,28 (2H, s) , 5,18 (2H, s), 6, 02 (1H, d, J = 7, 2 Hz) ,
6,28 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz) ,
7,23- 7,71 (14H, m).
8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-metil-2-etil-indolizin (48c) 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,15-1,34 (5H, m), 1,41-1,74 (6H, m) , 2,18 (1H, • · ···· ···«
- 85 kvintet, J = 7,8 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,82 (2H, d, J = 7,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,98 (ÍH, d,
J = 7,0 Hz), 6,34 (ÍH, dd, J = 7,0, 7,4 Hz), 6,53 (ÍH, s) , 7,3-7,5 (6H, m) .
8-Benzil-oxi-2-etil-3-pentil-indolizin (4 8e)
IR-spektrum vmax (KBr) : 2950, 2920, 1550, 1520, 1365, 1250 cm-1
Benzil-oxi-2-etil-3-(2-propil-pentil)-indolizin (4 8f)
Hozam: 25 % .
8-Benzil-oxi-2-etil-3-(naft-2-il-metil)-indolizin (48g) 8-Benzil-oxi-3-(o-benzil-benzil)-2-etil-indolizin (48j)
Hozam: 91 %.
IR-spektrum vmax (neat) : 2922, 1523, 1371, 1312 cm 1.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-[ (3-tiofén-2-il)-tiofén-2-il-metil] -indolizin (481) 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,22 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,
4,41 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,92 (ÍH, d, J =
6,17 (ÍH, dd, J = 7,0, 7,2 Hz), 6,51 (ÍH, s),
- 7, 42 (UH, m) .
Hz) ,
7,0 Hz),
6, 918-Benzil-oxi-2-etil-3- (m-metoxi-benzil)-indolizin (48m)
Kvantitatív hozam.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2, 72 (2H, q, J = 7,5 Hz) ,
3, 72 (3H, s), 4,21 (2H, s) / 5,17 (2H, s), 6,01 (ÍH,
d, J = 7, 2 Hz) , 6,26 (ÍH, t, J = 7,2 Hz), 6,58- -6,75
• « • · · ·
- 86 • · · · * ·· (4Η, m) , 7,11-7,44 (5H, m) , 7,46-7,63 (2H, m) . 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(4-n-pentil-ciklohexil)-metil-indolizin (48o) 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,70-1, 80 (24H, m) , 2,57-2,71 (4H, m) , 5,17 (2H, s) ,
5,98 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 7,0, 7,4
Hz), 6,53 (1H, s) , 7,26-7,51 (6H, m) .
8-Benzil-oxi-3- (bifenil-2-il-metil)-2-metil-indolizin (48q)
Op.: 98-99°C.
Kvantitatív hozam.
3-Benzil-8-benzil-oxi-2-ciklopropil-indolizin (4 8r)
Hozam: 94 %.
3-(p-n-Butil-benzil)-2-etil-8-metoxi-indolizin (48s) (2) élj árás (olaj) .
Hozam: 67,9 %.
8-Benzil-oxi-2-etil-3-ciklohexil-metil-indolizin (4 8t) 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,00-1,26 (5H, m), 1,55-2,25 (6H, m), 2,25 (3H,
s) , 2,68 (2H, d, J = 6,9 Hz), 5,16 (2H, s), 5,98 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J = 6,9, 7,2 Hz),
6,47 (1H, s), 7,30-7,49 (6H, m).
F) A 2-[ 8-benzil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok (49) előállítása • · · • · ·
- 87 Ezeket a vegyületeket a (48) vegyületből állítjuk elő a (35) vegyületnek (34) vegyületből történő szintézisénél leírt eljárás szerint.
2-(8-Benzil-oxi-2-etil-3-(p-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxi-amid (49a)
Op.: 196-199°C.
Hozam: 61 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-ciklohexil-metil-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (49b)
Op.: 176°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 85 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-metil-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (49c)
Op.: 161-162°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 77 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-cikloheptil-metil-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (49d)
Op.: 144-145°C (hexán).
Hozam: 76 %.
2-(8-Benzil-oxi-2-etil-3-oxo-pentil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (49e)
Op.: 141-142°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 77 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(2-propil-pentil) -indolizin-1-il] -glioxil-amid (49f)
Op.: 159-160°C (hexán/etil-acetát).
• · ·
- 88 Hozam: 82 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(naft-2-il-metil)-indolizin-1-il] -glioxil-amid (49g)
Op.: 209-210°C (etil-acetát).
Hozam: 77 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-3-(3,5-di-terc-butil-benzil-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (49h)
Op.: 230-230°C (etil-acetát).
Hozam: 59 %.
2-[ 8-Benzíl-oxi-2-etil-3-(2-fenil-etil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (49i)
Op.: 188-189°C (etil-acetát).
Hozam: 79 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-3-(o-benzil-benzil)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (49j )
Op.: 178-179°C (hexán/etil-acetát) .
Hozam: 93 %.
8-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-2-(tiofén-2-il-metil)-indolizin-1-il] -glioxil-amid (49k)
Op.: 191-192°C (etil-acetát).
Hozam: 73 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-[ (3-tiofén-2-il)-tiofén-2-il-metil] -indolizin-l-il] -glioxil-amid (491)
Op.: 208-209°C (etil-acetát).
Hozam: 10 % (2 lépés).
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-(m-metoxi-benzil)-indolizin-1·'· · ·
- 89 -il] -glioxil-amid (49m)
Op.: 180-182°C.
Hozam: 61 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil)-3-(o-nitro-benzil) -indolizin-1-il] -glioxil-amid (49n)
Op.: 205-208°C.
Hozam: 8 %.
2-[ 8-Benzil-oxi-2-etil-3-[ (4-n-pentil-ciklohexil)-metil] -indolizin-l-il] -glioxil-amid (49o)
Op.: 169-170°C (etil-acetát).
Hozam: 80 %.
2-[ 3-(Adamant-l-il-metil)-8-benzil-oxi-2-etil-indolizin— 1 —il] -glioxil-amid (49p)
Op.: 225-226°C (etil-acetát).
Hozam: 21 % (3 lépés).
2-[ 8-Benzil-oxi-3- (bifenil-2-il-metil)-2-metil-indolizin-1-il] -glioxil-amid (49q)
Op.: 198-200°C.
Hozam: 82,7 % .
2- (3-Benzil-8-benzil-oxi-2-ciklopropil-indolizin-l-il) -glioxil-amid (49r)
Op.: 206-207°C.
Hozam: 30 %.
2-[ 2-(p-n-Butil-benzil)-2-etil-8-metoxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (49s)
Op.: 195-196°C (benzol).
• · · · · · • · · · * · · • · ·· ·· ·· · ······ ·· · ·«
- 90 Hozam: 96,8 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (49t)
Op.: 222-223°C (etil-acetát).
Hozam: 88 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-metil-2-ciklopropil-indolizin-l-il )-glioxil-amid (49v)
A 8-benzil-oxi-3-ciklopentil-karbonil-2-ciklopropil-indolizint (47v) és a 8-benzil-oxi-3-ciklopentil-metil-2-ciklopropil-indolizint (48v) a fenti eljárás szerint állítjuk elő és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez .
Op.: 186-187°C.
Hozam: 28 %.
2-(8-Benzil-oxi-3-ciklopentil-metil-2-meti1-indolizin-1-il)-glioxil-amid (49w)
A (48w) vegyületet a fenti 2. általános eljárás szerint állítjuk elő, és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Op.: 174-175°C.
Hozam: 66%.
G) Általános eljárás a 2-(3-szubsztituált metil)-8-hidroxi-2-etil-indolizirÍ-l-il)-glioxil-amidok (50) előállítására
1) Általános eljárás • · · · • ·
- 91 Ezeket a vegyületeket a (49) vegyületből állítjuk elő a (36) vegyületnek a (35) vegyületből történő szintézisénél leírt eljárás alapján.
2) Általános eljárás
M bór-tribromid diklór-metános oldatot (3,3 egyenértéksúly) hozzáadunk a (49) vegyület diklór-metánban készült oldatához. A reakcióelegyet 3 órától 1 napig terjedő ideig kevertetjük. Vizes jeget adva a reakcióelegyhez, a szerves fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson történő eltávolítása után a bepárlási maradékot átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk.
2-[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (50a)
Kvantitatív hozam.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1.25 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,5 Hz),
4.25 (2H, s) , 5,76 (1H, széles s), 6,39 (1H, széles
s), 6,70 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 7,1
Hz), 7,08-7,78 (10H, m), 12,90 (1H, s).
2-(3-Ciklopentil-metil-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (50c)
2-(3-Cikloheptil-metil-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (50d)
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-oxo-pentil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (50e) • · · ·
- 92 3-(2,5-di-terc-Butil-benzil)-8-hidroxi-2-etil-indolizin-1-il-glioxil-amid (50h)
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(tiofén-2-il-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (50k)
Op.: 163-164°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 40 %.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-[ (3-tiofén-2-il)-tiofén-2-il-metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (501)
2-[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(m-metoxi-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (50m)
Op.: 140-143°C.
Hozam: 86 %.
2-[ 2-Etil-8-hidroxi-3-(o-nitro-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (50n)
Op. : 174-178°C (bomlik) .
Hozam: 85 %.
8-Hidroxi-2-etil-3-(4-n-pentil-ciklohexil-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (50o)
Op.: 99-100°C (hexán/etil-acetát).
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil)-8-hidroxi-2-metil-indolizin-8-il] -glioxil-amid (50q)
Op. : 129-130°C.
Hozam: 77,6 %.
2-(3-Benzil-2-ciklopropil-8-hidroxi-inolizin-l-il) -glioxil-amid (50r)
Op.: 188-190°C.
- 93 Hozam: 96,7 % .
2-[ 3-(p-n-Butil-benzil)-2-etil-8-hidroxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (50s)
Op.: 145-148°C (benzol).
Hozam: 59,3 %.
2- (3-Ciklohexil-metil-8-hidroxi-2-metil-indolizin-l-il) -glioxil-amid (50t)
H) Általános eljárás a 2-[ karbometoxi-metil-oxi-2-etil-3-(szubsztituált metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok_(51) előállítására mmól (50) vegyületet, 1,1 mmól metil-bróm-acetátot, 3 mmól kálium-karbonátot, 0,2 mmól kálium-jodidot, 3 ml dimetil-formamidban kevertetünk 5 órán át. A reakcióelegyhez vizet adunk és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson történő bepárlása után a bepárlási maradékot átkristályosítással vagy oszlopkromatografálással tisztítjuk .
2-[ 2-Etil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51a)
Op. : 221-222°C.
Hozam: 54 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-ciklohexil-metil-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51b)
Op.: 149-150°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 19 % (49b-ből).
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-ciklopentil-metil-2-etil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51c)
Op.: 158-159°C (etil-acetát).
Kvantitatív hozam.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-cikloheptil-metil-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51d)
Op.: 147-148°C (etil-acetát).
Hozam: 79 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-oxo-pentil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51e)
Op.: 140-141°C (hexán/etil-acetát) .
Hozam: 36 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(2-propil-pentil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51f)
Op.: 114-115°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 84 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(naft-2-il-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51g)
Op.: 195-196°C (etil-acetát).
Kvantitatív hozam.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-(3,5-di-terc-butil)-benzil)-2-etil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51h)
Op.: 186-187°C (etil-acetát).
Hozam: 83 % (2 lépés).
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(2-fenil-etil)95 -indolizin-l-il]-glioxil-amid (511)
Op.: 175-176°C (etil-acetát).
Hozam: 47 % (2 lépés).
2- (3-o-Benzil-benzil)-8-(karbometoxi-metil-oxi) -2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (51j )
Op.: 190-191°C (etil-acetát).
Hozam: 65 % (2 lépés).
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(tiofén-2-il)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51k)
Op.: 182°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 75 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi) -2-etil-3-[ (3-tiofén-2-il)-tiofén-2-il-metil] -indolizin-l-il] -glioxil-amid (511)
Op.: 176-177°C.
2-[ 2-Etil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(m-metoxi-benzil) -indolizin-l-il] -glioxil-amid (51m)
Op.: 155-157°C.
Hozam: 85 %.
2-[ 2-Etil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(o-nitro-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51n) .
Op.: 156-157°C.
Hozam: 96 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(4-n-pentil-ciklo hexil)-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51o)
Op.: 175-176°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 92 % (2 lépés).
2-[ 3-(Adamant-l-il-metil)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (51p)
Op.: 191-192°C (etil-acetát).
Hozam: 38 % (2 lépés) .
2-(3-Benzil-8-karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51r)
Op.: 186-188°C.
Hozam: 74,5 %.
2-[ 3-(p-n-Butil-benzil)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-etil -indolizin-l-il] -glioxil-amid (51s)
Op.: 174-176°C (etil-acetát/benzol).
Hozam: 70,9 %.
2-[ 8-(Karbometoxi-metoxi-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (51t)
Op.: 177-178°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 68 % (2 lépés).
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-ciklopentil-metil-2-ciklopropil-indolizin-i-il] -glioxil-amid (51v)
2-(3-ciklopentil-metil-2-ciklopropil-8-hidroxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (50v)
A fenti 2. általános eljárás szerint állítjuk elő tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. Op.: 175-176°C.
Hozam: 70,4 % .
2-[ 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-ciklopentil-metil-2-metil -indolizin-l-il] -glioxil-amid (51w) • ·
Az (50w) vegyületet a fenti 2. általános eljárás szerint állítjuk elő és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Op.: 149-150°C.
Hozam: 63 %.
I) Általános eljárás a 2-[ (8-karboxi-metil-oxi-2-etil-3- (szubsztituált metil)-indolizin-l-il]-glioxil-amidok. (52) előállítására
Az (51) vegyület hidrolízisét a (22) vegyület előállításánál leírtak szerint végezzük lítium-hidroxiddal.
2-(2-etil-8-(karboxi-metil-oxi)-3-(p-fenil-benzil)-indolizin-l-il ) -glioxil-amin (52a)
Op.: 229-234°C (bomlik).
Hozam: 84 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3417, 1734, 1653, 1629, 1496,
1237 cm-1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-D6) , δ:
1,14 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 2,83 (2H, q. J = 7,5 Hz) ,
4,36 (2H, s), 4,72 (2H, s) , 6,4 4 (1H f d, J - 7, 5 Hz) ,
6, 70 (1H, t, J = 7,2 Hz) , 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz) ,
7,30- 7,36 (2H, m) , 7,43 (2H, t, J = 7, 5 Hz) , 7, 55-
- 7,64 (4H, m), 7,67 (1H, széles s), 7,73 (1H, d,
J = 6,6 Hz), 12,80-13,60 (1H, széles s).
• · · · • ·
- 98 Elemanízis a C27H24N2O5.0,1 H20 képlet alapján: számított: C: 70,76, H: 5,32, N: 6,11 %;
mért: C: 70,53, H: 5,40, N: 6,19 %.
2-(8-Karboxi-metil-oxi-3-ciklohexil-metil-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52b)
Op.: 224-225°C (etil-acetát).
NMR (DMSO-d6) , δ:
1,0- -1,15 (8H, m) , 1,5-1,66 (6H, m) , 2,6-2,7 (4H, m)
4,1 (2H, s), 6,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,76 (1H, dd
J = 6,6, 7,5 Hz) , 7, 8 (1H, d, J = 6, 6 Hz) .
2- (8-Karboxi-metil-oxi-.
lizin-l-il)-glioxil-amid (52
Hozam: 43 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3461, 1306, 1262 cm'1.
Elemanalízis a C20H24N2O5.0,4 számított: C: 63,28, H:
mért: 0:63,25, H:
Na-só: IR-spektrum vmax (KBr)
-ciklopentil-metil-2-etil-indo:)
2952, 1703, 1636, 1583, 1536,
H2O képlet alapján:
6, 58, N: 7,38 %;
6,40, N: 7,28 %.
: 3450, 1664, 1618,
2-(8-Karboxi-metil-oxi-3-cikloheptil-metil-2-etil-indolizin-l-il ) -glioxil-amid (52d)
Hozam: 76 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3474, 2924, 1724, 1623 cm 1.
Na-só: IR-spektrum vmax (KBr) : 3474, 2924, 1618, 1493 cm 1. Elemanalízis a C22H27N2NaO5.1, 5 H2O képlet alapján:
• · · «
- 99 számított: C: 58,79, H: 6,73, N: 6,23, Na: 5,11 %;
mért: C: 58,86, H: 6,70, N: 6,34, Na: 5,13 %.
2-(8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-pentil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52e)
Op.: 232-233°C (aceton/etil-acetát) .
Hozam: 37 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3476, 2930, 1709, 1638, 1613 cm’1.
1H-NMR (CDC13 + CD3OD) , δ:
0,87-0,95 (3H, m) , 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,32- 1,62 (6H, m) , 2,73-2,86 (4H, m) , 4,74 (2H, s) ,
6,36 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 6,6, 7,6
Hz) , 7,61 (1H, d, J = 6, 6 Hz) .
MS-spektrum m/z: 360 (M)+.
2-(8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-propil-pentil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52f)
Op.: 176-177°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 81 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3388, 2931, 2871, 1736, 1644, 1619,
1237 cm1.
1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ;
0,85-0, 90 (6H, m) , 1,15-1,5 (UH, m) , 1,70 (1H, m),
2,72-2, 83 (4H, m) , 4,72 (2H, s) , 6,36 (1H, d, J = 7, 8
Hz), 6, 68 (1H, dd, J = 6,9, 7,8 Hz), 7,58 (1H, d,
J = 6,9 Hz).
MS-spektrum m/z: 402 (M+) .
- 100Elemanalízis a C22H30N2O5.1,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,57, H: 7,69, N: 6,63 %;
mért: C: 62,57, H: 7,28, N: 6.59 %.
2-[ 8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-(naft-2-il)-indolizin-1-il] -glioxil-amid (52g)
Op.: 236-237°C (etil-acetát).
Hozam: 33 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3441, 1730, 1643, 1619, 1500, 1243 cm 1 H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,94 (2H, q, J = 7,4 Hz),
3,80 (3H, s), 4,42 (2H, s) , 4,73 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 7,0, 7,4 Hz),
7,25-7,82 (13H, m).
MS-spektrum m/z: 420 (M+) .
Elemanalízis a C25H22N2O5.0, 6 H2O képlet alapján:
számított: C: 68,05, H: 5,30, N: 6,35 %;
mért: C: 67,94, H: 5,18, N: 6,33 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-(3,5-di-terc-butil-benzil·)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52h)
Op.: 144-145°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 43 %.
2-[ 8- (Karboxi-metoxi)-2-etil-3-(2-fenil-etil) -indolizin-1-il] -glioxil-amid (52i)
Op.: 233-234°C (etil-acetát).
Hozam: 48 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3477, 1707, 1637, 1491 cm 1.
• · · · · · • . · · ··· · • · * · · · Λ Λ Λ
- 101 xH-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,13 (3Η, t, J = 7,4 Hz), 2,71 (2H, q, J = 7,4 Hz),
2,84-2,92 (2H, m) , 3,10-3,18 (2H, m) , 4,73 (2H, s),
6,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 6,8, 7,4
Hz), 7,15-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 6,8 Hz). MS-spektrum m/z : 394 (M+) .
Elemanalízis a C22H22N2O5 képlet alapján:
számított: C: 66,99, H: 5,62, N: 7,1 %;
mért: C: 66,85, H:5,73, N: 7,01 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-o-benzil-benzil-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52j)
Op.: 220-221°C (etil-acetát).
Hozam: 42 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3438, 1731, 1620, 1494, 1217 -1 cm .
1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,72 (2H, q , J = 7,4 Hz) ,
4,07 (2H, s), 4,19 (2H, s) , 4,69 (2H, s) , 6,30 (1H,
d, J =6,8 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 6,8 , 7,8 Hz) , 6,54
(1H, d, J = 7,4 Hz), 6,71 (1H, d, J = 5,8 Hz) , 7,00
- 7,36 (8H, m) .
MS-spektrum m/z: 470 (M+) .
Elemanalízis a C28H26N2O5 képlet alapján:
számított: C: 71,48, H: 5,57, N: 5,95 %%;
mért: C: 71,27, H: 5,64, N: 5,92 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(tiofén-2-il-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52k)
IP 9 7 Ο Ο 1 7 9
- 102Op.: 251-252°C (etil-acetát).
Hozam: 32 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 3422, 1702, 1659, 1625, 1535, 1494 cm' 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
1,14 (3H, t, J = 6, 8 Hz), 2, , 80 (2H, q, J = 6,8 Hz) ,
4,50 (2H, s) , 4,71 (2H, s), 6, 45 (1H, d, J = 8,0
Hz) , 6, 72 (1H, dd, J = 6,8, 8, 0 Hz) , 6, 90-6,94 (2H,
m) , 7,29-7 ,32 (2H, m) , 7,67 (1H, széles s), 7,82
(1H, d, J = 6,8 Hz)
MS-spektrum m/z : 386 (M+) .
Elemanalízis a C19H18N2O5S . 0, 6 H2O képlet alapján:
számított: C: 57,45, H: 4,87, N: 7,05, S: 8,07 %;
mért: C: 57,50, H: 4,71, N: 6,89, S: 8,11 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-[ (3-tiofén-2-il)-tiofén-2-il-metil] -indolizin-l-il] -glioxil-amid (521)
Op.: 209-210°C.
Hozam: 54,5 %.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d5), δ:
1,11 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,75 (2H, q, J = 7,4 Hz) ,
4,60 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 7, 4 Hz)
6, 69 (1H, dd, J = 7,0, 7,4 Hz), 7,20-7,34 (4H, m) ,
7, 46- 7, 65 (4H, m).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3400, 1645, 1591 cm
Elemanalízis a C23H20N2O5S2 képlet alapján:
számított:
C: 58,96, H: 4,30, N: 5,98,
S: 13,69 %;
• · · ·
- 103mért: C: 58,59, H: 4,31, N: 5,92, S: 13,45 %.
2-[ 2-Etil-8-(karboxi-metil-oxi)-3-(m-metoxi-benzil)-indo lizin-l-il]-glioxil-amid (52m)
Op.: 219-221°C (bomlik).
Hozam: 80 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3310, 3173, 1703, 1596, 1492 cm 1. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
1, 11 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7 ,5 Hz) ,
3, 70 (3H, s), 4,28 (2H, s) , 4,71 (2H, s) , 6/ 43 (1H,
d, J = 7, 5 Hz), 6,60-6,81 (4H, m), 7,18 (1H, t, J =
7, 8 Hz) , 7,32 (1H, széles s), 7,63-7,72 (2H, m) f
12 ,70-13, 30 (1H, széles) .
Elemanalízis a C22H22N2O6 · 0' θ H2O képlet alapján:
számított: C: 62,20, H: 5,60, N: 6,59 %;
mért: C: 62,00, H: 5,37, N: 6,54 %.
2-[ 2-Etil-8-(karboxi-metil-oxi)-3-(o-nitro-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52n)
Op.: 208-210°C (bomlik).
Hozam: 69 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3350, 1750, 1600, 1493, 1344, 1308,
1235 cm'1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, q, J = 7,5 Hz),
4,64 (2H, s), 4,73 (2H, s) , 6,46 (1H, d, J = 7,5 Hz)
6,56-6,61 (1H, m) , 6,68 (1H, t,J = 7,5 Hz), 7,36 • · · · • · • ·
- 104(1Η, széles s) , 7,45-7,59 (2H, m) , 7,64-7,75 (2H, m)
8,10-8,16 (1H, m), 12,80-13,40 (1H, széles).
Elemanalízis a C21H19N3O7.3H2O képlet alapján:
számított: C: 58,55, H: 4,59, N: 9,75 %;
mért: C: 58,57, H: 4,77, N: 9,47 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(4-n-pentil-ciklohexil-metil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52o)
Op.: 224-225°C (etil-acetát).
Hozam: 59 % (Na-só).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3472, 2922, 1706, 1636, 1489 cm 1. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , 5:
0,70 -1,80 (24H, m) , 2,60-2,80 (4H, m) , 4,70 (2H, s) ,
6,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 6,6, 7,8
Hz) , 7,29 (1H, széles s), 7,62 (1H, széles s) , 7, 89
(1H, d, J = 6,6 Hz) .
MS-spektrum m/z: 479 (M+H)+.
Elemanalízis a C26H36N2O5.0,7 H2O képlet alapján: számított: C: 66,56, H: 8,03, N: 5,97 %;
mért: C: 66,42, H: 7,65, N: 5,93 %.
Na-só: Hozam: 89 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3469, 2921, 1619, 1490 cm 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
0,80- -1,80 (24H, m) , 2,60-2,80 (4H, m) , 4,14 (2H, s) ,
6,21 (1H, d, J — 7,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 6, 6, 7,8
Hz) , 7, 16 (1H, széles s), 7,75 (1H, d, J = 6, 6 Hz),
• · ·
- 1057, 90 (1Η, széles s).
2-[ 3-(Adamant-l-il-metil)-8-(karboxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52p)
Op.: 237-238°C (etil-acetát).
Hozam: 60 %.
2-(3-Benzil-8-karboxi-metil-oxi-2-ciklopropil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (52r)
Op.: 235-237°C.
Hozam: 74,6 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3414, 3304, 2722, 2600, 2530, 1727,
1647 (sh), 1623, 1605 (sh) cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,47-0,55 (2H, m) , 0,90-1, 00 (2H, m) , 2,05-2,18 (1H,
m), 4,43 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,27 (1H, széles s),
6,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J - 7,1 Hz),
7, 02-7,06 (2H + 1H, m+széles s) , 7,25-7,36 (4H, m) . Elemanalízis a C22H2oN205 · 0,2 H2O képlet alapján: számított: C: 66,73, H: 5,19, N: 7,07 %;
mért: C: 66,77, H: 5,20, N: 7,13 %.
2-[ 3-(p-n-Butil-benzil)-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52s)
Op.: 217-220°C (etil-acetát).
Hozam: 92,4 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3422, 1735, 1653, 1630, 1497 cm 1. 1H-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
• ·
- 106-
0, 91 (3H, t, J ~ 7,4 Hz) , 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz) ,
1,44 (2H, m) , 1, 56 (2H, m) , 2,56 (2H, t, J = 7,8 Hz)
2,88 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,21 (2H, s) , 4,72 (2H, s)
6,35 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6,56 (1H, t, J = 6,9 Hz) ,
6, 99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,1 Hz) ,
7,40 (1H, d, J = 6,9 Hz).
Elemanalízis a ^23^26^03.0 , ,1 H2O képlet alapján:
számított: C: 72,65, H: 6,94, N: 7,37 %;
mért: C: 7 ,57, H: 6,93, N: 7,39 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (52t)
Op.: 235-236°C (hexán/etil-acetát).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3475, 2924, 1703, 1637, 1602, 1488,
1301 cm-1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ:
1,00-1,80 (UH, m) , 2,25 (3H, s) , ,75 (2H, d, J =
6,2 Hz) , 4,7 (2H, s) , 6,42 (1H, d, J = 7,4 Hz) , 6, 75
(1H, dd, J = 7,0, 7,4 Hz), 7,29 (1H, széles s), 7, 60
(1H, széles s), 7,90 (1H, d, J = : 7,0 Hz) .
MS-spektrum m/z: 372 (M+) .
Elemanalízis a Ο20Η24Ν2θ5 · 0> θ H2O képlet alapján:
számított: C: 62,10, H: 6,67, N: 7,24 %;
mért: C: 62,02, H: 6,40, N: 6,98 %.
Na-só: Hozam: 76 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3447, 2923, 1665, 1619, 1489, 1409 cm • ·
• ·
- 1071H-NMR-spektrum (DMSO-dg), δ:
0,95-1,75 (UH, m) , 2,22 (3H, s), 2,72 (2H, d, J =
6,3 Hz), 4,15 (2H, s) , 6,22 (1H, d, J = 7,5 Hz),
6.68 (1H, dd, J = 6,9, 7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J =
6,9 Hz) .
MS-spektrum m/z: 395 (M+H)+, 417 (M+Na)+.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-ciklopentil-metil-2-ciklopropil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52v)
Op.: 237-238°C.
Hozam: 20 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3430, 2951, 1730, 1647, 1623, 1499,
1240 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,38-0, 44 (2H, m) , 0,78-0,90 (2H, m) , 1,16-1,90 (9H, m) , 2,16 (1H, m) , 2,96 (2H, d, J = 7,4 Hz),
4.69 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 6,6, 7,8 Hz), 7,33 (1H, széles s), 7,67 (1H, széles s), 7,88 (1H, d, J = 6,6 Hz). Elemanalízís a C21H24N2O5 képlet alapján: számított: C: 65,61, H: 6,29, N: 7,29 %;
mért: C: 65,33, H: 6,20, N: 7,28 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-3-ciklopentil-metil-2-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (52w)
Op.: 249-251°C (bomlik).
Hozam: 85 • · ♦
- 108IR-spektrum vmax (nujol)
3470, 3254, 1704, 1636, 1598, 1537,
1488, 1302 cm
spektrum i :cdci3) , δ:
M16-1, 31 (2H, m) , 1,42-1,73 (6H, m), 2, 03-2,20
(ÍH, m) , 2,28 (3H, s), 2,87 ( 2H, d, J = 7,5 Hz), 4,71
(2H, s) , 6,43 (ÍH, d, J = 7,2 Hz), 6,75 (ÍH, t, J =
7,2 Hz) , 7,29 (1H, széles s), 7,61 (ÍH, széles s),
7,95 (ÍH, d, J = 6,9 Hz), 12,70-13, 38 (ÍH, széles s) . Elemanalízis a C19H22N2O5 képlet alapján:
számíott:
mért:
Na-só: Op
C: 63,68, H: 6,19, N
C: 63,42, H: 6,18, N > 250°C.
7,82 %;
7,69 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3221, 1677, 1653
1499, 1415 cm'1.
Elemanalízis a C19H2iN2O5Na képlet alapján: számított: C: 60,00, H: 5,57, N: 7,36, mért: C: 60,28, H: 5,70, N: 7,30,
Na: 6,04 %;
Na: 6,60 %.
6. példa
A) A 3-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-metil-piridinek (53) előállítása
1,31 g (8,56 mmól) metil-bróm-acetát 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 10 ml tetrahidrofuránban lévő 0,793 g (7,27 mmól) 3-hidroxi-2-metil-piridin, 0,768 g (11,8 mmól) elporított kálium-hidroxid és 30 mg (0,09 mmól) tetrabutil-ammónium-bromid keverékéhez. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd jeges • · · · • · • ·
- 109vizet adunk hozzá és diklór-metánnal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán, 2:1 arányú elegyét használva. 791 mg (60,1 %) kívánt terméket kapunk olaj alakjában.
^-NMR (CDC13) , δ:
2,55 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 4,67 (2H, s) , 6,97
(1H, d, J = 8, 2 Hz), 7, 09 (1H, dd, J =8,2, 4,8 Hz),
8, 14 (1H, dd, J = 1,4, 4,6 Hz)
A 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin (54a) előállítása
1,75 g (9,66 mmól) (53) (2-metil-piridin-3-il-oxi)-ecetsav-metil-észtert és 0,77 ml (9,66 mmól) klór-acetont 95°C hőmérsékleten nitrogéngáz alatt melegítünk 2 órán át. 11 ml benzolban 3,2 ml (21,3 mmól) DBU-t adunk a sóhoz, és a reakcióelegyet nitrogéngáz alatt forraljuk visszafolyató hűtő alatt 1 órán át. A reakcióelegyet jeges vízhez öntjük és etilacetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után a bepárlási maradékot dietiléter/hexán elegyében kris- tályosítva 804 mg (40 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 59-62°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,30 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,82 • · • ·
- 110(1Η, d, J = 7,5 Hz), 6,26 (1H, t, J = 6,9 Hz),
6,46 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,51 (1H, d, J =
6,6 Hz).
B) A 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin (54b) előállítása
470 mg (3,12 mmól) l-bróm-2-butanon 3 ml etil-acetátban készült oldatát hozzáadjuk 565 mg (3,12 mmól) (53) vegyület 5 ml etil-acetátban készült oldatához. Az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át és az illékony anyagot csökkentett nyomáson elpároljuk. Termékként egy olajos anyagot kapunk.
xH-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1, 17 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 2,63 (3H, s) , 2,87 (2H,
q, J = 7,2 Hz), 3,84 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,16
(2H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,6, 6,0 Hz) , 8,02 (1H,
dd, J - 8, 8, 1,0 Hz), 8,78 (1H, dd, J = 6,4, 1,0 Hz) .
A sót és 1,20 g DBU-t 5 ml benzolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át, majd vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, a bepárlási maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 3:2 arány elegyét használva. 601 mg (82,6 % az (53) vegyületből) kívánt terméket kapunk olaj alakjában.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,70 (2H, q, J = 7,8 Hz),
- 111 -
3,81 (3H, s) , 4,74 (2H, s) , 5,86 (1H, d, J = 6,9 Hz),
6,30 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,51 (1H, s), 7,11 (1H, s),
7,56 (1H, d, J = 4,2 Hz) .
(2-Izopropil-indolizin-8-il-oxi)-ecetsav-metil-észtér (54c)
A vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő. Hozam: 59 % (olaj).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,30 (6H, d, J = 6, 6 Hz) , 3,02 (1H, sept, J = 6,
Hz) , 3, 81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,82 (1H, d, J
7,4 Hz) , 6,27 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,53 (1H, s) ,
7,12 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 7, 0 Hz) .
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklpropil-indolizin (54d) A vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő.
Hozam: 76 % (olaj).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0, 65 (2H, m), 0,92 (2 H, m) , 1, 90 (1H, m) , 3, 81
(3H, s) , 4,71 (2H, s) , 5,8 2 (1H, d, J = 7, 4 Hz) ,
6,28 (1H, d, J = 7 ,4 Hz) , 6,28 (1H, d, J = 7 ,4 Hz),
6,28 (1H, t, J = 7 ,2 Hz) , 6,34 (1H, s), 7,13 (1H,
d, J = 1, 4 Hz), 7, 50 (1H, d, J = 6, 8 Hz) .
2-terc-Butil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-indolizin (54e)
A vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő.
Hozam: 48,0 % (olaj).
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopentil-indolizin (54f) A vegyületet a fenti eljárás szerint állítjuk elő.
- 112Hozam: 14,3 % (olaj).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
Ι,β-2,2 (8H, m), 3,11 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,29 (1H, t, J =
7,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,34 (1H, d,
J = 7,2 Hz) .
C) A 8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin (55b) előállítása
Ezt a vegyületet az (54b) vegyületből állítjuk elő a (47) vegyületnek a (46) vegyületből történő előálításánál leírtak szerint.
Op.: 110-111,5°C.
Hozam: 74 %.
D) Általános eljárás a 2-alkil-8-(karbometoxi-metil-oxi)3-(szubsztituált metil)-indolizinek (56) előállítására
1,30 mmól (54) vegyület és 1,56 mmól alkil-jodid 5 ml benzolban készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 2 napon át. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, nátriumhidro- gén-karbonát oldatával és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/benzol, 1:2 arányú elegyét használva.
8-[ Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (56b)
- 113• * VJ)· W* V·· · • - ». « · V *» · • · ···»·» trtt .· ·· ' *»·
Hozam: 56 5 (olaj).
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,25 (3H, t, J ' = 7,5 Hz) , 2, 64 (2H, q, J = 7,5 Hz) ,
3, 81 (3H, s) , 4,11 (2 Ή, s ), 4,72 (2H, s) , 5,80 (1H,
d, J = 7, 2 Hz) , 6,17 (1H, t, J = 7,2 Hz) , 6,59 (1H,
s) , 6 , 68 (1H, d, J = 7,8 Hz) , 6, 95 (1H, d, J = 6, 9
Hz) , 7,1- 7, 55 (7H, m)
[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-izopropil-indolizin (56c)
Op.: 115-117°C.
Hozam: 37 %.
8-[ Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (56d)
Op.: 130-131°C (hexán).
Hozam: 33 %.
2-terc-Butil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (56e)
Op.: 155-157°C (hexán).
Hozam: 22,5 %.
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopentil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (56f)
Op.: 145-148°C (hexán).
Hozam: 26,2 %.
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(m-fenil-benzil)-indolizin (56g)
- 114• · · · · • · · · · · · ···· ·· ·· · · ·
A terméket nem lehet az 1,3-diszubsztituált indolizintől elválasztani, tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(fenil-2-propenil)-indolizin (56h)
A terméket nem lehet az 1,3-diszubsztituált indolizintől elválasztani, tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-2-ciklopropil-3-(1-naftil-metil)-indolizin (56j)
A terméket nem lehet az 1,3-diszubsztituált indolizintől elválasztani, tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
8-(Karbometoxi-metil-oxi)-3-ciklohexil-metil-2-ciklopropil-indolizin (56k)
Hozam: 42,8 %.
1H-NMR-sepktrum (CDC13) , δ:
0, 6 4-0,69 (2H, m) , 0, 88- 0, 94 (2H, m) , 1, 04--1, 17 (5H
m) , 1,62-1 ,74 (6H, m) , 1 , 80-1 ,89 ( 1H, m) , 2,80 (2H,
d, J = 6,6 Hz) , 3, 81 (3H , s) , 4,72 (2H, s) , 5, 81 (1H
d, J = 6,9 Hz) , 6, 22 (1H , s) , 6, 33 (1H, t, J = 7,1
Hz) , 7,40 (1H, d, J = : 7, 2 Hz) •
E) Általános eljárás a 2-[ 2-alkil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(szubsztituált metil)-indolizin-1-] -glioxil-amidok (57) előállítására • · ·
- 115Ezeket a vegyületeket az (56) vegyületből állítjuk elő a (34) vegyület szintézisénél leírt eljárás szerint.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (57a)
Op.: 150-152°C.
Hozam: 91 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3502, 3390, 1759, 1695, 1630 cm-1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,40 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,71 (2H,
s), 5,65 (1H, széles s), 6,23 (1H, d, J = 7,4 Hz),
6,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, széles s), 6,81 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,2 Hz),
7,14-7,25 (1H, m).
Elemanalízis a C27H24N2O5.0,2H2O képlet alapján:
számított: C: 70,48, H: 5,35, N: 6,09 %;
mért: C: 70,55, H: 5,37, N: 6,10 %.
2-[ 3(Bifenil-2-il-metil)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-izopropil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (57c)
Op.: 124-130°C.
Hozam: 48,6 %.
2-[ 2-terc-Butil-8-karbometoxi-metil-oxi-3-(o-fenil-benzil) -indolin-l-il)-glioxil-amid (57e)
Op.: 206-207°C (EtOAc).
Hozam: 77,6 %.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-2-ciklopentil-3-(o-fenil-benzil) -indolin-l-il] -glioxil-amid (57f) • · · · ·
- 116Op.: 119-121°C (benzol).
Hozam: 77,6 %.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-2-etil-3-(m-fenil-benzil)-indolin-l-il )-glioxil-amid (57g)
Op.: 204-205°C (EtOAc).
Hozam: 11,5 %.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propenil)-indolin-l-il)-glioxil-amid (57h)
Op.: 260-262°C (EtOAc).
Hozam: 73,7 %.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propanil)-indolin-l-il]-glioxil-amid (57i) előállítása
180 mg (0,428 mmól olefint és 13 mg 10 %-os palládium/ /szén katalizátort 15 ml etil-acetátban kevertetünk hidrogéngáz alatt 4 órán át. A katalizátort kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk. 103 mg (56,9 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 167°C.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-2-ciklopropil-3-(1-naftil-metil) -indolin-l-il)-glioxil-amid (57j )
Amorf anyag.
Hozam: 44,3 %.
2-[ 8-Karbometoxi-metil-oxi-3-ciklohexil-metil-2-ciklopropil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (57k)
Op.: 153-157°C.
- 117Hozam: 53,7 %.
F) Általános eljárás a 2-[ 2-alkil-8-(karbometoxi-metil-oxi)-3-(szubsztituált metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok (58) előállítására
Ezeket a vegyületeket az (57) vegyületek lítium-hidroxiddal történő, fentebb ismertetett hidrolízisével állítjuk elő.
2-[ 3-(Bifeníl-2-il-metil)-8-karboxi-metoxi-2-metil-indolizin-l-il]-glioxil-amid (58a)
Op.: 221-224°C.
Hozam: 62,1 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3448, 3344, 1735, 1635 (sh), 1615 cm* 1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,40 (3H, s) , 4,14 (2H, s) , 4,74 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,54 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,05-7,53 (8H, m) .
Elemanalízis a C26H22N2O5.0,5H2O képlet alapján: számított: C: 69,17, H: 5,13, N: 6,20 %;
mért: C: 69,07, H: 5,05, N: 6,17 %.
2-[ 3-(Bifení1-2-il-metil)-8-karboxi-metil-oxi-2-izopropil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (58c)
Op.: 138-141°C.
Hozam: 59 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3462, 3382, 3292, 1737, 1686,
163 9 cm1.
• · · · · • · · ··
- 1181H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,32 (6H, d, J = 7,0 Hz), 3,42 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, s), 4,59 (H, s), 6,23 (1H, d, J =
7,4 Hz), 6,45 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,69 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, széles s), 7,03-7,58 (UH,
m) .
Elemanalízis a C28H26N2O5.1, 3H2O képlet alapján:
számított: C: 68,09, H: 5,84, N: 5,67 %;
mért: C: 68,02, H:5,74, N: 5,65 %.
2-[ 2-terc-Butil-8-karboxi-metoxi-3-(o-fenil-benzil)-indolin-l-il] -glioxil-amid (58e)
Op.: 221-222°C (EtOAc).
Kvantitatív hozam.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3417, 3378, 1732, 1679, 1650,
1542, 1305, 1238 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,39 (9H, s), 4,30 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,09
(1H, d, J =7,5 Hz), 6,38 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,67
(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 6,9 Hz),
7,17 (2H, m) , 7,2-7,3 (2H, m) , 7, 35-7,5 (4H, m).
Elemanalízis a C29H28N2O5.0, 6 C6H6 képlet alapján:
számított: C: 73,68, H: 5,99, N: 5,27 %;
mért: C: 73,53, H: 6,28, N: 5,04 %.
2-[ 8-Karboxi-metii-oxi-2-ciklopentil-3-(o-fenil-benzil)-indolin-l-il)-glioxil-amid (58f)
Op.: 147-148°C (EtOAc).
• · · • ·
- 119Hozam: 74 %.
IR-spektrum vraax (nujol): 3428, 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,65 (2H, m) , 1,79
(1H, m) , 4, 16 (2H
J = 7,5 Hz) , 6,48
J = 8,1 Hz) , 7,05
7,2 Hz) , • 7, 11 (1H
1739, 1655 cm1.
(4H, m) , 1,97 (2H, m) , 3, 42 s9, 4,69 (2H, s) , 6,29 (1H, d, (1H, t, J = 6,6 Hz), 6,74 (1H, d, (1H, széles s), 7,07 (1H, d, J = dt, J = 7,5, 1,8 Hz) , 7,18 (1H,
7,4-7,55 (5H, m) .
széles s), 7,29 (2H, m),
2-[ 8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-(m-fenil-benzil)-indolin— 1 —11] -glioxil-amid (58g)
Op.: 241-244°C (EtOAc).
Hozam: 73,5 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3314, 3180, 1702, 1600, 1492 cm1. 1H-NMR-spketrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,26 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2
Hz), 4,33 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,37 (1H, d, J =
7,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J =
8,2 Hz), 7,3-7,6 (9H, m).
2-[ 8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propenil)-indolin-l-il] -glioxil-amid (58h)
Op.: 222-224°C (EtOAc).
Hozam: 71,3 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3429, 3334, 1728, 1644, 1619,
1501 cm'1.
♦ ··
- 120^-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85 (2H, q, J = 7,5 Hz),
3,79 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,74 (2H, s), 6,23 (1H, dt, J= 15,9, 5,4 Hz), 6,30-6, 42 (2H, m) , 6,67 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,2-7,35 (5H, m) , 7,65 (1H, d, J 7,2 Hz) .
Elemanalízis a C23H22N2O5 képlet alapján:
számított: C: 67,97, H: 5,46, N: 6,89 %;
mért: C: 67,84, H: 5,50, N: 6,82 %.
2-[ 8-Karboxi-metil-oxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propanil)-indolin-l-il] -glioxil-amid (58i)
Op.: 215-217°C.
Hozam: 93,1 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3469, 3252, 1703, 1637, 1596, 1535
87 cm-1.
spektrum (CDC13) , δ:
1,17 (3H, t, J = 7,8 Hz) , 1,91 (2H, m) , 2,7-2,9
(6H, m) , 4,71 (2H, s) , 6, 35 (1H, d, J - 7,5 Hz),
6, 64 (1H, t, J = 6,6 Hz) , 7,2-7,45 (6H, m) .
Elemanalízis a C23H24N2O5.0, 4H2O képlet alapján:
számított: C: 66,46, H: 6,01, N: 6,74 %;
mért: C: 66,32, H: 5,88, N: 6,72 %.
2-[ 8-karboxi-metoxi-2-ciklopropil-3-(1-naftil-metil)-indolin-l-il] -glioxil-amid (58j)
Op. : 205-207°C (etil-acetát).
···
- 121 Hozam: 70,7 % .
IR-spektrum vmax (nujol) : 3439, 3341, 1737, 1648, 1621, 1597,
1495 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,48 (2H, m) , 0, 88 (2H, m) , 2, 13 (1H, m), 4,76 (2H,
s) , 4,81 (2H, s) , 6,42 (1H, d, J = 7,2 Hz) , 6, 55
(1H, t, J = 7,2 Hz), 6,30 (1H, széles s), 7,07 (1H,
szél es s) , , 7,2-7 , 3 (2H, m), 7, 55-7,7 (2H, m) , 7,76
(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 6, 9 Hz) , 8,25
(1H, d, J = 8,4 Hz) .
Elemanalízis a C26H22N2O5.0, 4H2O képlet alapján_ számított: C: 69,45, H: 5,11, N: 6,23 %;
mért: C: 69,33, H: 5,14, N: 6,21 %.
2-(8-Karboxi-metoxi-3-ciklohexil-metil-2-ciklopropil-idolizin-l-il)-glioxil-amid (58k)
Op.: 229-234°C.
Hozam: 79 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3434, 3334, 1731, 1650 (sh) , 1620,
1593 cm”1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,41-0,46 (2H, m) , 0,91-1,01 (2H, m) , 1,08-1,79 (UH,
m) , 1, 89-2, 05 (1H, m) , 2,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,73 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,59 (1H, széles
s) , 6,71 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,00 (1H, széles s) ,
7,59 (1H, d, J = 7,0 Hz) .
• · · ·
- 122G-l) A 2-[ 3-(bifenil-2-il-metil-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid-nátriumsó (59a) előállítása
Op. : > 250°C.
Hozam: 86%.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3240, 1644, 1496, 1409, 1277 cm’1.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil-8-(1-metoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-metoxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59b)
Hozam: 20 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3500, 3390, 1764, 1731, 1697,
1630 cm’1.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil-2-etil-8-(1-izopropil-oxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-metoxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59c)
Hozam: 44 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3674, 3500, 3390, 1755, 1693,
1631 cm’1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil-8-(terc-butoxi-karbonil-metil-oxi-karbonil-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59d)
Op.: 102-104°C.
Hozam: 36 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3408, 3306, 3169, 1771, 1692, 1672, 1630, 1603 cm’1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil-8-(1-ciklohexil-karbonil-etil- 123-oxi-karbonil-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59e)
Op.: 80-82°C (bomlik).
Hozam: 57 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3471, 3356, 1753, 1693, 1630, 1496, 1261, 1077 cm-1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil-8-(1-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-oxi)-karbamoán-karbonil-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59f)
Op.: 80-85°C.
Hozam: 35 %.
IR-spektrum vmax (CHC3) : 3666, 3498, 3390, 1754, 1694,
1629 cm-1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil-8-(1-ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-etil-oxi-karbonil-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59g)
Op.: 74-80°C (bomlik).
Hozam: 25 %.
IR-spektrum vinax (CHC13) : 3674, 3500, 3390, 1760 (sh), 1745, 1695, 1628 cm1.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil-2-etil-8-(1-metil-ciklopentil-oxi-karbonil-etil-oxi-karbonil-metil-oxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59h)
Hozam: 15,7 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 3500, 3390, 1772, 1737, 1694,
- 1241631 cm .
2-[ 3- (Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(2-morfolino-etil-oxi-karbonil-metil-oxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59i)
Op.: 113-120°C (bomlik).
Hozam: 75 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3367, 1754, 1679, 1628, 1535, 1494, 1309, 1197 cm1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(karboxi-metil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid-diglikolát (5 9j)
Op.: 185-188°C.
Hozam: 59 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3441, 3228, 1762, 1724, 1685, 1643, 1501, 1200 cm1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(-oxo-propil-oxi-karbonil-metoxi)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (59k)
Op.: 159-162°C.
Hozam: 77 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3417, 3302, 3169, 1727, 1691, 1672, 1630, 1601, 1306 cm'1.
G-2) Általános eljárás a 2-[ (3-Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(szubsztituált metil-oxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok (59 1-p)
A (36d) 2-[ 3-(bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(hidroxi-me til-oxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amidot ugyanúgy reagáltatjuk • ·
- 125mint ahogy az (51) vegyületet állítjuk elő az (50) vegyü létből.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(1-tritil-tetrazol-(5-il)-metil-oxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (59 1)
Op.: 119-121°C.
Hozam: 66 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3439, 3363, 3166, 1734, 1685,
1607, 1495, 1249 cm'1.
2-[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil8-(lH-tetrazol-5-il-metil-oxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59m)
Op.: 206-209°C (bomlik).
Hozam: 60 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3488, 3437, 3322, 1681, 1631, 1530, 1496, 1309 cm'1.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil-2-metil-8-(piridin-2-il-metoxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59n)
Op.: 196-197°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 4,2 %.
2-( 3-(Bifenil-2-il-metil-2-metil8-(piridin-4-il-metoxi)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (59o)
Op.: 195-197°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 3,4 %.
2-[ 3-Bifenil-2-il-metil-2-metil-8-(kinolin-2-il-metoxi) -indolizin-l-il] -glioxil-amid (59p)
Op.: 165-167°C (hexán/etil-acetát).
Hozam: 3,4
- 126Ί. példa
A) A 2-etil-7-metoxi-indolizin (61a) és a
2-ciklopropil-7-metoxi-indolizin (61b) előállítása
4-metoxi-pikolint reagáltatunk ugyanolyan módon, ahogy azt a (45) vegyületnek a (44) vegyületből történő előállításánál leírtuk.
(61a): Hozam: 29,4 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 2962, 1648 cm’* 1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67 (2H, g, J = 7,4 Hz),
3,77 (3H, s), 6,06 (ÍH, s) , 6,14 (ÍH, dd, J = 7,6,
2,6 Hz), 6,52 (lH,d, J = 2,4 Hz), 6,94 (ÍH, s), 7,66 (ÍH, d, J = 7,6 Hz) . m/z: 175,0982 (M)+.
(61b): Op.: 101-102°C (hexán).
Hozam: 27,3 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3073, 3059, 2994, 1963, 2939, 2829,
164 9 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
3,76 (3H, s), 5,12 (ÍH, s), 6,13 (ÍH, dd, J = 2,7,
7,2 Hz), 6,49 (ÍH, d, J = 2,7 Hz), 6,95 (ÍH, d,
J = 1,2 Hz), 7,64 (ÍH, d, J = 7,2 Hz).
Elemanalízis a C12H13NO képlet alapján:
számított: C: 76,98, H: 7,00, N: 7,48 %;
- 127mért: C: 76,81, H: 7,09, N: 7,47 %.
B) A 2-alkil-7-metoxi-3-(szubsztituált-karbonil)-indolizinek (62) előállítása
A (61) indolizint ugyanolyan módon alakítjuk át a (62) vegyületekké, ahogyan azt a (18) vegyületeknek a (17) vegyületekből történő előállításánál már leírtuk.
3-Benzoil-2-etil-7-metoxi-indolizin (62a)
Op.: 105-106°C (hexán).
Hozam: 70,5 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 3057, 2966, 2926, 2868, 1645 cm-1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,02 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 6,23 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,7,
7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,40-7,49 (3H, m),
7,56-7, 60 (2H, m) , 9,67 (1H, d, J = 7,5 Hz). Elemanalízis a C18H17NO2.0,5H2O képlet alapján: számított: C: 74,98, H: 6,29, N: 4,86 %;
mért: C: 74,77, H: 6,10, N: 5,02 %.
2-Ciklopropil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzoil)-indolizin (62b)
Sárga olaj .
Kvantitatív hozam.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,48-0,69 (2H, m) , 1,11 (1H, m) , 3,82 (3H, s), 5,71 (1H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,8, 7,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,15-7,54 (9H, m) , 9,76 (1H, d, J = f · « « «
- 1287, 6 Hz) .
2- Etil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzoil) -indolizin (62c)
Op.: 140-141 (éter).
Hozam: 90,2 %.
3- Ciklohexil-karbonil-2-etil-7-metoxi-indolizin (6 2d)
Op.: 112-113°C (hexán).
Hozam: 41,1 %.
C) A 2-alkil-7-metoxi-3-(szubsztituált metil)-indolizinek (63) elállítása
A (62) indolizineket ugyanúgy alakítjuk át a (63) vegyületekké, ahogyan azt a (48) vegyületnek a (47) vegyületből történő előállításánál leírtuk.
3-Benzil-2-etil-7-metoxi-indolizin (63a)
Amorf szilárd anyag
Hozam: 22,0 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 3002, 2956, 2926, 1646 cm'1 2 3.
2-Ciklopropil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (63b) Op.: 109-110°C (hexán).
Hozam: 44,3 %.
2- Etil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin (63c)
Op.: 100-101°C (hexán).
Hozam: 39,2 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 2964, 2927, 1645 cm'1.
3- Ciklohexil-metil-2-etil-7-metoxi-indolizin (63d)
Amorf, sárga szilárd anyag.
• ··
- 129····
Hozam: 48,2 %.
IR-spektrum vmax (CHC13) : 2988, 2956, 2920, 2846, 1645 cm’1.
D) A [ 2-alkil-7-metoxi-3-(szubsztituált metil)-indolizin-1-il] -glioxil-amidok (64) előállítása
A (64) vegyületeket a (63) vegyületekből állítjuk elő azonos módon, mint ahogy azt a (49) vegyületnek a (48) vegyületből történt előállításánál leírtuk.
2-(3-Benzil-2-etil-7-metoxi-indolizín-l-il)-glioxil-amid (64a)
Amorf szilárd anyag.
Hozam: 78,9 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3500, 3386, 3004, 2962, 1689, 1644,
1601 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,23 (3H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz) , 2,98 (2H, q, J = 7,8
Hz) , 3, 87 (3H, s) , 4,21 (2H, s) , 5,57 (1H, széles s),
6, 42 (1H, dd, J = 2,7, 7,5 Hz) , 6,79 (1H, széles s),
7, 08 (1H, d, J = 6, 9 Hz) , 7,21 (3H, m) , 7, 51 (1H,
d, J = : 7,5 Hz), 7, 82 (1H, d, J = 2,7 Hz) .
2-[ 2-Ciklopropil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzil)-idolizin-1— il] -glioxil-amid (64b)
Op.: 194-195°C (benzol/hexán).
Hozam: 50,1 %.
2-[ 2-Etil-7-metoxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (64c) ••·· ·· ·*» *
- 130Op.: 101-106°C (benzol/hexán).
Hozam: 75,9 %.
2- (Ciklohexil-metil-2-etil-7-metoxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (64d)
Op.: 178-180°C (tetrahidrofurán/hexán).
Hozam: 50,4 %.
E) A 2-[ 2-alkil-7-hidroxi-3-(szubsztituált metil)-indolizin-1-il]-glioxil-amidok (65) előállítása
A (64) indolizineket ugyanúgy alakítjuk át a (65) vegyületekké, ahogyan azt az (50) vegyületnek a (49) vegyületből történő előállításánál már leírtuk.
2- (3-Benzil-2-etil-7-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (65a)
BBr3-os módszer. Amorf szilád anyag.
Hozam: 49 %.
XH-NMR (CDC13) , δ:
1,11 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,2 Hz) ,
4,24 (2H, s) , 6,52 (1H, dd, J = 2,1 , 7,5 Hz) ,
7, 08 -7,30 (6H, m) , 7, 43 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 51
(1H, s) , 7,92 (1H, d, J = 6, 9 Hz) , 7,98 (1H, s)
2-[ 2-Ciklopropil-7-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-1-il]-glioxil-amid (65b)
Amorf szilárd anyag.
Hozam: 12,6 %.
XH-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
- 131 0,50-0,54 (2Η, m), 0,86-0,91 (2H, m) , 2,26 (1H, m) , 4,21 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J = 2,4, 7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,08-7,51 (9H, m) , 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz) .
2-[ 2-Etil-7-hidroxi-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (65c)
Op.: 125-129 (hexán).
Hozam: 36,9 %.
2-[ 3- (Ciklohexil-metil-2-etil-7-hidroxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (65d)
Amorf szilárd anyag.
Hozam: 28,0 %.
XH-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
1,00-1,20 (5H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 - 1,76 (6H, m) , 2,64 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,83 (2H,
m) , 6,60 (1H, dd, J = 2,1, 6,9 Hz), 7,49 (1H, széles
s) , 7,77 (1H, d, J = 7,2 Hz) .
F) Általános eljárás a 2-[ 2-alkil-7-(3-karbetoxi-propil-oxl·)-3-(szubsztituált metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok (66) előállítására
A (65) indolizin-vegyületeket ugyanúgy alakítjuk át a (66) vegyületekké, ahogyan azt a (51) vegyületnek az (50) vegyületből történő előllításánál leírtuk.
2-[ 3-Benzil-7-(3-karbetoxi-propil-oxi)-2-etil-indolizin-1-il] -glioxil-amid (66a)
- 132··' «·ί· ·<·'·' *· ··*'·’ * « » 4 · · ♦ 9 V ·*· 9 • « · « ·· ·· · ··«· ·· ·« * ·#
Op.: 146-149°C.
Hozam: 54 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3430, 3170, 2958, 2928, 1731, 1674, 1645 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,22 (31 [, t, J = 7 ,5 Hz) , 1,25 (3H, t, J = 7 ,2 Hz) f r
2,13 (21 [, m) , 2,49 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, q<
J = 7,5 Hz) , 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,14 (2H, q
J = 7,2 Hz) , 4,21 (2H, s), 5,56 (1H, széles s) , 6, 40
(1H, dd, J = 2,7, 7,2 Hz), 6,78 (1H, széles s), 7, 08
(2H, d, J = 7,8 Hz ), 7,21-7,29 (3H, m) , 7,50 (1H, d,
J = 7,2 Hz) , 7,78 (1H, d, J = 2,7 Hz) .
Elemanalízis a C25H23N2O3.0,2H2O képlet alapján:
számított: C: 68,23, H: 6,50, N: 6,37 %;
mért: C: 68,30, H: 6,52, N: 6,52 %.
2-[ 7-(3-Karbetoxi-propil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (66b)
Amorf szilárd anyag.
Hozam: 84,2 %.
LH-NMR-spektrum (CDC13) , 5:
0,47-0,52 (2H, m) , 0,85-0,91 (2H, m) , 1,25 (3H, t,
J = 6,9 Hz) , 2 ,08-2,17 (3H, m) , 2,48 (2H, dt, J =
7,2 Hz) , 4,06 (2H, t, J = 6 ,3 Hz), 4,14 (2H, q, J =
6, 9 Hz) , 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, széles s) , 6,35 (1H,
dd, J = 2,7, 7 ,5 Hz) , 6, 58 (1H, széles s) , 6,67 (1H,
d, J = 7,2 Hz), 7,11-7,54 (9H, m) , 7,72 (1H, d, J = • ··’ ··· » « · · · · ·» * ··
- 1332,1 Hz) .
2-[ 7-(3-Karbetoxi-propil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-idolizin-l-il]-glioxil-amid (66c)
Op.: 131-133°C (benzol/hexán).
Hozam: 70,9 %.
2-[ 7-(3-Karbetoxi-propil-oxi)-3-ciklohexil-metil-2-etil-hidroxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (66d)
Op.: 150-151°C (tetrahidrofurán/hexán).
Hozam: 87,0 %.
G) Általános eljárás a 2-[ alkil-7-(3-karboxi-propil-oxi)-3-(szubsztituált metil)-indolizin-l-il] -glioxil-amidok (67) előállítására
A (66) indizineket ugyanúgy alakítjuk át (67) vegyületekké, ahogyan azt az (52) vegyületnek az (51) vegyületből történő előállításánál már leírtuk.
2-[ 3-Benzil-7- (3-karboxil-propil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (67a)
Op.: 178-183°C (bomlik).
Hozam: 77,0 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3700-2400, 3085, 2925, 1710, 1644 cm'1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,22 (3H, t, J = 7 ,5 Hz) , 2,14 (2H, t, J = 6,9 Hz),
2, 97 (2H, q. J = 7 , 5 Hz) , 4,11 (2H, t, J = 6,3 Hz) ,
4,20 (2H, s) , , 6, 38 (1H, széles s) , 6,41 (1H, dd,
J = 7 ,2, 2,4 Hz) r 6,96 (2H, széles s) , 7,08 (2H, d,
- 134(1H, d, J =
J - 6,9 Hz), 7,23-7,26 (3H, m) , 7,51
7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J = 2 Hz).
Elemanalízis a C23H24N2O3.0, 3H2O képlet alapján: számított: C: 66,75, H: 5,99, N: 6,77 %;
mért: C: 66,71, H: 5,91, N: 6,77 %.
2-[ 7-(3-Karboxi-propil-oxi)-2-ciklopropil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (67b)
Op.: 112-121°C (bomlik).
Hozam: 69,6 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 3700-2400, 3019, 2927, 1710, 1644 cm’1. ^-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0, 50 (2H , m) , 0,88 (2H, m) , 2,49 (2H, t, J = 6/ 3 Hz) ,
4,10 (2H , m) , 4,23 (2H, s) , 6,37 (1H, d, J = 6, 9 Hz) ,
6, 67 (1H , d, J = 7,5 Hz), 7,11-7,54 (9H, m) , 7, 74
(1H, s) .
Elemanalízis a C30H28N2O5.1,2H2O képli et alapján:
számított: C: 69,54, H: 5,91, N: 5,41 %;
mért: C: 69, 43, H: 5,93, N: 5,35 %.
2-[ 7-(3-Karboxi-propil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (67c)
Op.: 112-116°C (bomlik).
Hozam: 67,0 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3700-2400, 2967, 2931, 1709, 1644 cm’1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,17 (2H, széles t) , 2,53 « · • ··« • · a
135(2H, széles t), 2,92 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,07 (2H, széles s), 6,35 (ÍH, dd, J = 1,8, 7,5 Hz), 6,79 (ÍH, d, J = 7,5 Hz), 6,98 (ÍH, széles s), 7,12-7,31 (4H, m) , 7,42-7,53 (5H, m), 7,70 (ÍH, széles s) .
Elemanalízis a C29H28N2O5.0, 9H2O képlet alapján:
számított: C: 69,56, H: 6,00, N: 5,59 %;
mért: C: 69,57, H: 5,87, N: 5,44 %.
2-[ 7-(3-Karboxi-propil-oxi)-3-ciklohexil-metil-2-etil-hidroxi-indolizin-l-il] -glioxil-amid (67d)
Op.: 201-202,5°C.
Hozam: 92,5 %.
IR-spektrum vmax (KBr): 3700-2400, 2923, 2849, 1716, 1646 cm1. iH-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,95-1,19 (5H, m) , 1,17 (3H, t, J - 7,2 Hz), 1,43-
- Ί, 75 (6H, m) , 2, 14 (2H, m) , 2,53 (2H, t,
Hz) , 2, 65 (2H, d, J = 6, 9 Hz), 2,86 (2H, g,
Hz) , 4, 12 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,57 (2H, dd
7,5 Hz) , 7,68 (ÍH, d, J - 2,4 Hz), 7,75 (ÍH
7,5 Hz .
Elemanalízis a C23H30N2O5.0,3H2O képlet alapján:
számított: C: 65,79, H: 7,34, N: 6,67 %;
mért: C: 65,83, H: 7,36, N: 6,78 %.
H-l) A 2-[ 7-(karboxi-metilén-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (69, 70, 71) előállítása
- 1361) Az (50a) vagy (65c) indolizin vegyületetté ugyanúgy alakítjuk át a (68) vegyületekké, ahogyan azt az (51) vegyületeknek az (50) vegyületekből történő előállításánál leírtuk.
2-[ 8-(3-Karbometoxi-propil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (68a)
Op.: 126-127°C.
Hozam: 42 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3396, 3221, 1737, 1725, 1698, 1639, 1310, 1188 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1, 13- 1,34 (6H, m) , 2, 17 (2H, kvint., J = 6,9 Hz) ,
2,54 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2, 79 (2H, q, J = 7 ,6 Hz),
4, 03- 4,20 (6H, m) , 5, 66 (1H, széles s) , 6,31 (1H,
d, J = 7,4 Hz) , 6,46 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6, 70-6,84
(2H, m) , 7,02 (1H, d, J = 6, 4 Hz), 7,08-7,20 (1H,
m) , 7 ,21-7,35 (2H, m) 7,58 (5H, m) .
Elemanalízis a C31H32N2O5.0,5H2O képlet alapján:
számított: C: 71,38, H: 6,38, N: 5,37 %;
mért: C: 71,12, H: 6,57, N: 5,00 %.
2-[ 7-(Karboetoxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (68b)
Op.: 119-121°C (tetrahidrofurán/hexán) .
Hozam: 86,6 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3434, 3356, 3180, 3060, 2969, 1765, 1682, 1643, 1627 cm1.
1371H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz) , 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz) r
2, 94 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,09 (2H, s), 4,29 (2H, q.
J = 7,2 Hz), 4, 66 (2H, s) , 5,50 (1H, széles s), 6, 48
(1H, dd, J = 2, 4, 7,5 Hz) , 6, 77 (1H, széles s), 6, 79
(1H, d, J = 7, 8 Hz), 7,75 (1H, i d, J = 7,8 Hz) .
Elemanalízis a C29H28N2O5.0, 3H2O képlet alapján:
számított: C: 71,09, H: 5,88, N: 5,72 %;
mért: C: 71,11, H: 6,02, N: 5,86 %.
2-[ 7-(5-Karboetoxi-pentil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-glioxil-amid (68c)
Op.: 122-123°C (MeOH/Et2O/hexán) .
Hozam: 81,0 %.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3406, 3351, 3207, 2967, 2931, 2871, 1724, 1684, 1645 cm1.
^-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,77-1,85 (4H, m) , 2,37 (2H, t, J = 6, 9 Hz), 2,93
(2H, q, J = 7,5 Hz) , 4,03 (2H, t, J = 5, 8 Hz), 4,08
(2H, S), 4, 12 (2H, q, J = 7,5 Hz) , 5,57 (1H, széles
s) , 6,35 (1H, dd, J = 2,7, 7,5 Hz) , 6,76 (1H, széles
s) , 6,80 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12-7,32 (4H, m),
7,40-7,54 (5H, m).
Elemanalízis a C32H34N2O5.0,3H2O képlet alapján:
számított: C: 72,24, H: 6,55, N: 5,27 %;
mért: C: 72,16, H:6,55, N:5,40%.
- 1382-[ 3-Bifenil-2-il-metil)-8-(karboxi-propil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (69a)
Op.: 185-187°C.
Hozam: 71 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3475, 1729, 1666, 1628, 1497,
130 8 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (2H, kvint. , J = 7,3
Hz), 2,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, q, J = 7,5
Hz), 4,04-4,16 (4H, m) , 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz),
6,48 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6,94-7,06 (2H, m) , 7,10-7,19 (1H, m) , 7,22-7,34 (2H, m), 7,38-7,55 (6H, m).
Elemanalizis a C29H28N2O5.0,3H2O képlet alapján:
számított: C: 71,09, H: 5,88, N: 5,72 %;
mért: C: 70,87, H: 5,83, N: 5,75 %.
2-[ 7-(Karboxi-metil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (69b)
Op.: 226°C (bomlik).
Hozam: 81,0 %.
2-[ 7-(5-Karboxi-pentil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil) -indolizin-l-il]-glioxil-amid (69c)
Op.: 84-94°C (bomlik).
Hozam: 72,0 %.
···· ····
- 1392-[ 3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(karboxi-etil-oxi)-2-etil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (70a)
Op.: 185-187°C.
Hozam: 11 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3388, 3215, 1730, 1644, 1600, 1585,
98 cm'1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
0,99 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, s9, 4,23 (2H, t,
J = 6,9 Hz), 6,56-6, 63 (2H, m) , 6,67 (1H, t, J = 7,2
Hz), 7,13-7,22 (1H, m) , 7,24-7, 34 (3H, m) , 7,35-7,49 (2H, m) , 7,50-7,59 (4H, m) , 7,63 (1H, széles s) .
A 2-[ 7-(2-karboetoxi-etil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (70b) előállítása
133,7 mg (0,336 mmól) (65c) vegyület és 37,6 mg (0,336 mmól) kálium-terc-butoxid 4 ml tetrahidrofuránban készült oldatához nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadunk 25 mg (0,336 mmól) propiolaktont. A reakcióelegyet 21 órán át kevertetjük, majd vizet adunk hozzá. Etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, és a csapadékot szűréssel összegyűjtve, 96,2 mg (60,9 %) (70b) vegyületet nyerünk.
Op.: 99-108°C (bomlik).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3700-2400, 3182, 2968, 2931, 1719,
1677, 1644 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13), 5:
• · · 9 · · ··»' ··· > .
- 140-
1/19 (3H, t, J -- = 7,5 Hz) , 2, 80 (2H, t, J = 6,3 Hz),
2, 92 (2H, q, J = = 7,5 Hz) , 4, 08 (2H, S) , , 4,30 (2H,
t, J = 6,3 Hz) , 6, 35 (1H, dd ., J = 2, ,7, 7,8 Hz), 6,84
(1H, d, J = 7, 8 Hz) , 7,12 -7, 53 (9H, m) , , 7,72 (1H, d,
J = 2,7 Hz.
Elemanalízis a Ο28Η26Ν2Ο5.1, 2H2O képlet alapján:
számított: C: 68,34, H: 5,82, N: 5,69 %;
mért: C: 68,40, H: 5,76, N: 5,43 %.
2-[ 3- (Bifenil-2-il-metil) -8- (2-k.arbometoxi-etil-oxi) -2-etil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (70c)
Op. : 159-162°C.
Hozam: 6 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3434, 3323, 1739, 1709, 1621,
97 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,18 (3H, t, J = 7, 5 Hz) , 2,79 (2H, q, J = 7,5 Hz) ,
2, 89 (2H, t, J = 6, 3 Hz) , 3,73 (3H, s), 4,11
(2H, s), 4,36 (2H, t, J = 6,3 Hz) , 5,45 (1H,
széles s), 6, 36 (1H / d, J = 7,8 Hz) , 6,48 (1H, t,
J = 7,2 Hz), 6,70 (1H, széles s), 6,78 (1H, d, J =
7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,11-7,19 (1H,
m) , 7,22-7,33 (2H, m) , 7,39-7,55 (5H, m) . Elemanalízis a C29H28N2O5.0, 3H2O képlet alapján: számított: C: 71,09, H: 5,88, N: 5,72 %;
o o .
mért:
C: 70,93, H: 6,05, N: 5,50
-V . < · e · k · · '*
- 141H-2) A 2-[ 7-(3-Karbetoxi-propil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-acetamid (71a) előállítása
125 mg (1,44 mmól) borán-terc-butil-amin komplexet jeges hűtés mellett hozzáadjuk 10 ml toluolban lévő 13 mg (0,097 mmól) alumínium-trikloridhoz. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd 246 mg (0,48 mmól) (66c) glioxil-amid 5 ml toluolban készült oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 60°C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd lehűlés után jéghideg híg sósavhoz öntjük. Diklór-metánnal extrahálunk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A megszárított extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografál juk etil-acetát/hexán, 4:1 arányú elegyét használva eluensként, majd hexánból átkristályosítjuk. 190 mg (79,4 %) kívánt terméket kapunk.
Op.: 128-130°C.
IR-spektrum vmax (KBr) : 3458, 3132, 2964, 2932, 1730, 1682,
1648 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,11 (3H, t, J = 7 ,5 Hz) , 1,26 (3H, t, J = 7, 2 Hz) ,
2, 10 (2H, m), 2,48 (2 :h, t, J = 7,2 Hz) , 2, 59 (2 ;h,
q, J = 7,5 Hz), 3, 64 (2H , s), 3,94 (2H, t, J = 6,3
Hz) , 4,10 (2H, s), 4, 14 (1H, q, J = 7,2 Hz ) , 5, 42
(1H, széles s), 5, 63 (1H , széles s) , 6, 06 (1H / dd,
J = 7,5, 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,68
- 142(1Η, d, J = 7,5 Hz), 7,07-7,51 (9H, m) .
Elemanalízis a C31H34N2O4.0, 6H2O képlet alapján: számított: C: 73,09, H: 6,96, N: 5,50 %;
mért: C: 73,05, H: 7,00, N: 5,49 %.
2-[ 7-(3-Karboxi-propil-oxi)-2-etil-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il)-acetamid (71b)
Op.: 105-120°C (bomlik).
Hozam: 62,0 %.
8. példa
A) A dietil-[ 2-(3-benzil-oxi-pridínium)-3-tionium-hept-4-tia-2-enoát] (73) előállítása
21,73 g (0,117 mól) benzil-oxi-piridin és 19,6 g (0,117 mól) etil-(bróm-acetát) 85 ml benzolban készült oldatát 65°C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal mossuk. 11,80 g (0,295 mól) 35 ml vízben készült nátrium-hidroxid-oldatát cseppenként adjuk hozzá a maradék és 10,8 g (0,142 mól) szén-diszulfid 24 ml víz és 120 ml etanol elegyében készült oldatához. A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd 11,8 g (0,118 mól) etil-akrilátot adunk cseppenként hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük, majd jeges vizet adunk hozzá. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk (10,9 g, 20,8 %), majd kloroform/dietil-éter elegyében átkristályosítjuk.
Op.: 162-164°C.
143IR-spektrum vmax (nujol): 1719, 1644 cm1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,16 (3H, t, J = 6, 9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz ) ,
2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz ) ,
4, 13 (2H, q, J = 6, 9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz ) ,
5,21 (2H, s), 7,42 ( 5H, s) , 7,7 3 (1 H, dd, J - 9, 0,
6, o : Hz), 7,87 (1H, d' dd, J - 8,7 , 2,4 , 1,2 Hz) , 8, 12
(1H, dt, J = 6,0, 1, 2 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 2 , 1, 0
Hz) .
Elemanalízis a C22H25NO5S2O . 0,05 CHCl3.0,3H2O képlet alapján: számított: C: 57,51, H: 5,63, N: 3,05, S: 33,97,
Cl: 1,16 %;
mért: C: 57,59, H: 5,52, N: 3,18, S: 14,08,
Cl: 1,14 %.
B) A Trietil-8- és 6-benzil-oxi-l,3-dikarbetoxi-2-(2-karbetoxi-etil-tio)-indolizinek (74a + 74b) előállítása
2,70 g (16,2 mmól) etil-(bróm-acetát) és 6,03 g (13,5 mmól) (73) só 40 ml kloroformban készült oldatát 3 napon át hagyjuk állni és jégben hűtjük. 2,47 g (16,2 mmól) DBU és 3,32 g (13,5 mmól) kloranil oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 0°C hőmérsék- létén kevertetjük 6 órán át és 120 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot használva.
6,0 g (89,1 %) olajos terméket kapunk, ami körülbelül 10:1 arányú keveréke a (62a) és (62b) vegyületeknek.
- 144C) Dietil-8- és 6-benzil-oxi-l,3-dikarbetoxi-2-merkapto-indolizin (75a és 75b) előállítása
2,73 g (24,3 mmól) kálium-terc-butoxidot kis adagokban hozzáadjuk 9,88 g (19,8 mmól) (74a+b) észter 25 ml dimetil-formamidban készült oldatához jeges hűtés mellett. A rekacióelegyet 50°C hőmérsékleten kevertetjük 5 órán át. Jeges vizet, majd híg sósavat adunk a reakcióelegyhez és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 2:1 arányú elegyét használva. A nagyobb és kisebb Rf értékű frakciókat egyaránt benzol/hexán elegyében kristályosítjuk.
A nagyobb Rf értékű (75a) vegyület:
Op.: 125-127°C. 1,12 g (16,7 %) .
IR-spektrum vmax (nujol): 1661, 1508 cm-1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,46 (3H, t, J - 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,5 Hz),
4,42 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz),
5,09 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 9,9,
2,4 Hz), 7,3-7,55 (5H, m) , 8,09 (1H, dd, J = 9,6, 0,6
Hz) , 9,41 (1H, s) .
Elemanalízis a C21H21NO5S képlet alapján:
számított: C: 63,14, H: 5,30, N: 3,51, S: 8,03 %;
mért: C: 62,98, H: 5,42, N: 3,50, S: 7,97 %.
A kisebb Rf értékű (75b) vegyület:
- 145Ορ.: 81-82°C. 4,59 g (58,1 %).
IR-spektrum vmax (nujol): 1686, 1655, 1543, 1493 cm-1.
D) A_dieti1-8-benzil-oxi-1,3-dikarbetoxi-2-metil-tio-indolizin (76) előállítása
690 mg (1,73 mmól) (75a) tiol 4 ml dimetil-formamidban készült oldatához jeges hűtés mellett és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 76 mg 60 %-os nátrium-hidridet. A reakcióelegyhez jeges hűtés mellett cseppenként hozzáadjuk 295 mg (2,08 mmól) jód-metán 1 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, híg sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyét használva, melyben a nevezett oldószerek 5:1 arányát 3:2 arányúra változtatjuk. 732 mg (kvantitatív hozam) olajos terméket kapunk. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,13 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,47 (3H, s), 4,00 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,70 (1H, t,
J = 7,2 Hz), 7,3-7,5 (5H, m) , 9,06 (lH,dd, J = 6,9,
0,6 Hz).
E) A 8- és 6-benzil-oxi-2-metil-tio-indolizinek (78) előállítása
- 146337 mg (0,815 mmól) (76) diészter 5 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához hozzáadunk 5 ml 10 %-os kálium-hidroxid vizes oldatot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet híg sósavval megsavanyítjuk jeges hűtés mellett, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva megkapjuk a (77) és a (78) vegyületek keverékét.
A szilárd anyagot 5 ml toluolban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órán át és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát 5:1 arányú elegyét használva. Hexánban történő kristályosítás után 191 mg (87,0 %) terméket kapunk.
Op.: 94°C.
IR-spektrum vmax (nujol) : 1541, 750 cm 1. 1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,47 (3H, s), 5,17 (3H, s) , 6,03 (1H, d
6, 34 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,61 (1H, dd,
Hz) , 7,22 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,3-7,5
Elemanalízís a C16H15NOS . 0, 05 C6H6 képlet alapján:
számított: C: 71,80, H: 5,43, N: 5,14, S:
mért: C: 71,83, H: 5,83, N: 5,08, S:
, J = 7,4
J = 1,8, (6H, m) .
11,76 % ;
11,78 %.
Hz) ,
1,0 ···· ·· ·· ·
- 147F) A 2-(8- és 6-benzil-oxi-2-metil-tio-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il) -glioxil-amid (80) előállítása
197 mg (0,676 mmól) 2-jód-metil-difenil és 191 mg (0,644 mmól) (78) indolizin 2 ml benzolban készült oldatát szobahőmérsékleten hagyjuk állni 3 napon át. Az oldathoz nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát adjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát elegyét használva. 265 mg terméket kapunk, ami a 8-benzil-oxi-2-metil-tio-3-(o-fenil-benzil-oxi)-indolizin (79) és a kiindulási anyag keveréke. E maradék 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,5 ml oxalil-klorid 1 ml tetrahidrofuránban készült oldatához jeges hűtés mellett. A reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük, majd cseppenként jeges hűtés melett 10 ml tömény ammónium-hidroxidhoz adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd etil-acetátot adunk hozzá. A nem oldódó anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 1:1 arányú elegyét használva. Benzol/hexán elegyében történő kristályosítás után 96 mg (28,5 % a (78) vegyületből) terméket kapunk.
Op.: 199-201°C.
- 148• · .·--·· · • · · · · · · « · · · ·· · · · ···· ·· ·· · ··
IR-spektrum vmax (nujol) : 3419, 3160, 1703, 1640, 1498 cm'
1H-NMR-spektrum (CDC13) , Ö:
2,42 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,77 (1H, széles s) ,
5,10 (2H, s), 6,28 (1H, széles s) , 6, 33 (1H, d, J =
7, 8 Hz) , 6,44 (1H, t, J = 6,6 Hz) , 6, 79 (1H, d, J =
7,8 Hz) , 6,96 (1H, d, J = 6,0 Hz) , 7, 15 (dt, J = 7,2,
1, 8 Hz) , 7,2-7,55 (12H, m) . Elemanalízis a C31H26N2O3S képlet alapján:
számított: C: 73,50, H: 5, 17, N: 5,53, S : 6,33 %;
mért: C: 73,65, H: 5,21, N: 5, 45, S : 6,18 %.
G) A 2-[ 8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-metil-tio-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il] -glioxil-amid (82) előállítása
0,7 ml (0,7 mmól) 1 normál bór-tribromid diklór-metánban készült oldatát jeges hűtés mellett hozzáadjuk 85 mg (0,168 mmól) (80) benzil-éter 1 ml diklór-metánban készült oldatához. A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten kevertetjük 1 órán át. Jeges vizet adunk a reakcióelegyhez és diklór-metán/metanol elegyével extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban átkristályosítva kapjuk az (81) vegyületet.
Op.: 138-142°C.
^-NMR-spektrum (CDC13 + CD3OD) , δ:
2,31 (3H, s), 4,41 (2H, s) , 6, 65-6,80 (3H, m) , 7,01 (1H, dd, J = 6,2, 1,2 Hz), 7,17 (1H, m) , 7,3-7,6 • · ·
- 149(7Η, m) .
Az (81) kristályos terméket 33 mg (0,216 mmól) metil-bróm-acetáttal, 90 ml (0,65 mmól) kálium-karbonáttal és néhány kristály kálium-jodúddal 1,2 ml dimetil-formamidban keveretjük szobahőmérsékleten 18 órán át. Vizet adva a reakcióelegyhez, etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használva. Benzol/hexán elegyében kristályosítva, 35 mg (41,3 %) (82) vegyületet kapunk.
Op.: 88-91°C.
1H-NMR-spektrum (CDC13), δ:
2.44 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,41 (2H, s), 4,70 (2H, s) , 5,69 (1H, széles s) , 6,20 (1H, d, J = 7,8 Hz),
6.44 (1H, t, J = 6,9 Hz), 6,79 (1H, széles s) , 6,79 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,16 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,1-7,55 (7H, m) .
(81b): Op.: 271-273°C (bomlik); hozam: 86,5 %.
2-[ 8-(Karboxi-metil-oxi)-2-metil-tio-3-(o-fenil-benzil)-indolizin-l-il]-glioxil-amid (83)
Op.: 200-205+C.
Hozam: 64,5 %.
IR-spektrum vraax (nujol): 3392, 3220, 1745, 1620, 1305 cm'1.
A 3-(N-benzil-oxi-karbonil)-2-metil-piridin (85) előállítása • · ·
- 1500,60 g (5,5 mmól) (84) 3-amino-pikolint, 2,1 g (8,3 mmól) (N-benzil-oxi-karbonil)-szukcinimidet 2 ml dimetil-formamidban hagyunk állni 2 napon át. A reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán elegyét használva. 0,92 g (68 %) (85) vegyületet kapunk.
Op.: 76-78°C.
IR-spektrum vmax (nujol): 1725, 1551, 1227, 1061 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,49 (3H, s), 5,22 (3H, s), 7,16 (1H, m, J = 8,7 Hz),
7,36-7,45 (5H, m) , 8,15-8,27 (2H, m) .
Elemanalízis a C41H14N2O2 képlet alapján:
számított: C: 69,41, H: 5,82, N: 11,56 %;
mért: C: 69,62, H: 5,89, N: 11,31 %.
9, példa
A) A 3- (N-benzil-oxi-karbonil-N-metoxi-karbonil-metil)-amino-2-metil-piridin (86) előállítása
0,17 g (4,2 mmól) nátrium-hidrid 60 %-os olajos diszperzióját 3 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz 0°C hőmérsékleten kevertetés mellett és nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,92 g (3,8 mmól) (85) vegyület 5 ml dimetil-formamidban készült oldatát. A kevertetést 1 órán át folytatjuk, mely idő alatt 0,40 ml (4,2 mmól) metil-bróm-acetátot t < 1 »
- 151 adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük további 2,5 órán át. A reakcióelegyet vízhez öntjük, etil-acetáttal extrahálunk, az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a bepárlási maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán, 1:1 arányú elegyét használva. 1,07 g (90 %) (86) vegyületet kapunk sárga olaj alakjában.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,43 (3/4 H, s), 2,51 (1/4H, m), 3,68 (1/6H, m),
3,76 (3/4H, s), 3,85 (1H, d, J = 18 Hz), 4,69 (1H, d, J = 18 Hz), 5,06-5,21 (3/2H, m) , 5,22 (1/2H, s) ,
7,13-7,37 (6H, m) , 7,73 (1H, m) , 8,45 (1H, m) .
B) A_benzil-8-(N-benzil-oxí-karbonil-N-metoxi-karbonil-metil)-amino^-metil-indolizin (87a) előállítása
A (86) vegyületet ugyanazzal az eljárással alakítjuk a (87a) vegyületté, mint amelyet a (31) vegyületnek a (29) és (24) vegyületekből történő előállításánál már leírtunk.
Hozam: 42 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2,34 (3H, s) , 3,67-3,77 (3H, m) , 4,21-4,46 (4H, m) ,
5,15 (2/3H, s), 5,25 (1/3H, s), 6,28-6,37 (2H, m) ,
6,77 (1H, m) , 7,04-7,50 (UH, m) .
A 8-(N-Benzil-oxi-karbonil-N-metoxi-karbonil-metil)-amino-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin (87b) • · ·
- 152Hozam: 31 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
0,82-1,80 (UH, m) , 2,25 (3H, s) , 2,70 (2H, d, J =
Hz), 3,66 (3/4H, s), 3,74 (9/4H, s), 4,10-4,55 (2H, m) , 5,15 (3/2H, s) , 5,23 (1/2H, s), 6,19 (3/4H, s), 6,23 (1/4H, s), 6,43 (1H, m) , 6,73 (3/4H, d, J = 7 Hz), 6,79 (1/4H, d, J = 7 Hz), 7,12-7,42 (5H, m) ,
7, 64 (1H, d, J = 7 Hz) .
C) A 2-[ 3-benzil-8-(N-benzil-oxi-karbonil-N-metoxi-karbonil-metil)-amino-2-metil-índolizin-l-il)-glioxil-amid (88a) előállítása
A (87a) vegyületet ugyanazzal az eljárással alakítjuk a (88a) vegyületté, mint amit a (34) vegyületnek a (28) vegyületből történő előállításánál leírtunk.
Hozam: 66 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
2, 44 (1H, s) , 2,45 (2H, s), 3,67 (1H, s), 3,73 (2H,
s) , 3,80 (1H, d, J = 18 Hz), 4,24 (2H, s), 4,71 (1H,
d, J = 18 Hz), 5,00-5,31 (2H, m), 6, 64 (1H, m) ,
7, 04-7,42 (UH, m) , 7,62 (1H, m).
2-[ - (N-benzil-oxi-karboníl-N-metoxi-karbonil-metil)-amino-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il] -glioxil-amid (88b)
Hozam: 72 %.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,00-1,26 (4H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 2,32 (1H, s),
- 153• » • « ···· · ·
2,33 (2H, s) , 2,70 (2H, d, J = 7 Hz), 3, 67 (1H , s) ,
3, 73 (2H, s) , 3, 78 (2/3H, d, J = 18 Hz), 3,79 (1/3H,
d, J = 18 Hz) , 4,60 (1/3H, d, J = 18 Hz) , 4,69 (2&3H
d, J = 18 Hz) , 5,13 (2/3H, d, J = 13Hz), 5,19 (1/3H,
d, J = 13 Hz) , %,23 (2/3H, d, J = 13 Hz) , 5, 25 (1/3H
d, J = 13 Hz) , 6,73 (2/3H, t, J = 7 Hz), 6,79 (1/3H,
t, J = 7 . Hz) , 7, 14- 7,43 (6 H, m) , 7,79 (1 H, m) .
D) A 2-(3-benzil-8-metoxi-karbonil-metil-amino-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (89a) előállítása mg (0,17 mmól) (88a) indolizint és 0,02 g 10 %-os palládium/szén katalizátort 5 ml etil-acetátban kevertetünk hidrogéngáz alatt 3 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot tetrahidrofurán/dietil-éter elegyében átkristályosítva 51 mg (78 %) (89a) vegyületet kapunk.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3410, 3149, 1750, 1689, 1566,
1221 cm’1'
2-(8-Metoxi-karbonil-metil-amino-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (89b)
Op.: 173-177°C (metanol:éter:hexán).
Hozam: 90 %.
F) A 2- (3-benzil-8-karboxi-metil-amino-2-metil-indolizin-1-il)-glioxil-amid (90a) előállítása ·«·· ·«»·
- 154A (89a) vegyületet ugyanazzal az eljárással alakítjuk a (90a) vegyületté, mint ahogyan azt a (52) vegyületnek (51) vegyületből történő előállításánál leírtuk.
Op.: 293°C (bomlik).
IR-spektrum vmax (nujol): 1722, 1670, 1621, 1535, 1219 cm'1. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , 5:
4,43 (2H, s), 4,87 (2H, s) , 7,10-7,36 (7H, m) , 8,23 (1H, d, J = 7 Hz) .
2-(8-Karboxi-metil-amino-3-ciklohexil-metil-2-metil-indolizin-l-il)-glioxil-amid (90b)
Op.: > 300°C (metanol/éter).
Hozam: 47 %.
IR-spektrum vmax (nujol): 3450, 1656, 1623, 1604, 1524 cm-1. 1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
0,95-1,35 (5H, m) , 1,51-1,80 (6H, m) , 2,43 (3H, s) ,
2,85 (2H, d, J = 7 Hz), 4,42 (2H, s), 7,00 (1H, d,
J = 7 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7 Hz), 8,32 (1H, d, J =
Hz) .
IR-spektrum vmax (KBr): 1722, 1670, 1621, 1535, 1219 cm-1.
F) A 2-Q-benzil-S-metoxi-karbonil-metil-amino^-metil-indolízin-l-il)-acetamid (91) előállítása
A (88a) vegyületet ugyanazzal az eljárással alakítjuk a (91) vegyületté, mint ahogyan azt a (71a) vegyületnek a (66c) vegyületből való előállításánál leírtuk.
- 155• «·ν ···· • « · φ ··
Hozam: 55 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3450, 3151, 1747, 1691, 1221 cm
G) A 2-(3-benzil-8-karboxi-metil-amino-2-metil-indolizin-l-il)-acetamid (92) előállítása
A (91) vegyületet ugyanazzal az eljárással alakítjuk a (92) vegyületté, mint ahogyan azt az (52) vegyületnek a (51) vegyületből történő előállításánál leírtuk.
Hozam: 60 %.
IR-spektrum vmax (nujol) : 3431, 3303, 1714, 1670, 1545,
1141 cm-1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-d6) , 5:
2, 31 (3H, s), 3,79-3,90 (2H, m), 4,19 (2H, s),
5, 36 (1H, s), 5,49 (1H, d, J = 7 Hz) , 6,29 (1H,
t, J = 7 Hz), 7,00-7,27 (7H, m).
H) A 8-benzil-oxi-l-karboetoxi-2-metoxi-indolizin (94) előállítása ml metil-bróm-acetátban 1 g (3,69 mmól) (1) vegyületet kevertetünk 50 °C hőmérsékleten 18 órán át hidrogéngáz alatt. Dietil-étert adunk a reakcióelegyhez, a nem oldódó olajat dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A piridínium sót és 4,2 g (36,85 mmól) kálium-karbonátot 17 ml 2-butanonban kevertetjük szobahőmérsékleten 4 órán át. 3 ml 2• 99 ν
9 9 9 * «· ·»
- 156···· ·*
-butanonban 2,5 ml (26,38 mmól) dimetil-szulfátot adunk a reakcióelegyhez és 60°C hőmérsékleten melegítjük. Víz hozzáadása után etil-acetáttal extrahálunk, az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 5:1 arányú elegyet használva. 1,382 mg (32 %) kívánt vegyületet kapunk.
IR-spektrum vmax (neat): 29760, 1693, 1555, 1527, 1452, 1370,
1304 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 3, 86 (3H, s) , 4,12 (2H,
q, J -7,0 Hz) , • 5,15 (2H, s) , 6 , 30 (1H, d, J = 7, 8
Hz) , 6,46 (1H, dd, J = 6, 6, 7,8 Hz) , 7,; 26-7,54
(5H, m) .
I) A 2-[ 8-benzil-oxi-3-(bifenil-2-il)-2-metoxi-indolizin-l— il] -glioxil-amid (95) előállítása
915 mg (2,81 mmól) (94) vegyületet és 5 ml 50 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot 40 ml dimetil-szulfoxidban melegítünk 140°C hőmérsékleten 4 órán át. 0°C hőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet 1 normál sósavval óvatosan mesavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlásával megkapjuk a karbonsavat. A karbonsavat 3 ml toluolban kevertetjük 80°C hőmérsékleten 2,5 órán át. Lehűlés után 4 ml toluolban 909 mg (3,09 mmól) o-jód- 157* * · · · · • · · ··· · • · · · ·· ·· · ···· #· *r » *·
-metil-bifenilt adunk szobahőmérsékleten és nitrogéngáz alatt a reakcióelegyhez, majd 4 napon át kevertetjük. Víz hozzáadása után etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán/etil-acetát, 20:1 arányú elegyét használva.
A 4 ml tetrahidrofuránban lévő tisztított olajos termékhez 0°C hőmérsékleten és nitrogéngáz alatt cseppenként hozzáadjuk 3 ml oxalil-klorid 6 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át kevertetjük. 0°C hőmérsékleten 40 ml 28 %-os vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, majd vízzel történő hígítás után etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát elegyét használva. 316 mg (23 %, 5 lépésben) kívánt terméket kapunk.
Op.: 183-184°C (hexán/etil-acetát).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3395, 1692, 1605, 1535, 1494, 1304,
1017 cm'1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
3,89 (3H, s), 4,14 (2H, s) , 5,10 (3H, m) , 6,23 (1H, széles s) , 6, 35-6,48 (2H, m) , 6,91-6,98 (2H, m) ,
7,12-7,52 (13H, m).
Elemanalízis a C31H26N2O4.0,2H2O képlet alapján:
- 158• · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · • · · · ·· ·· · ·· számított: C: 75,35, Η: 5,38, N: 5,67 %;
mért: C; 75,31, H: 5,48, N:5,82%.
J) A 2-[ 3-(bifenil-2-il)-8-(karbometoxi-metil-oxi)-2-metoxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (96) előállítása
290 mg (0,59 mmól) (95) vegyületet és 210 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort 10 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében kevertetünk hidrogéngáz alatt 10 órán át. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és metanollal mossuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyert terméket 0,28 ml (2,96 mmól) metil-(bróm-acetát)ot, 247 mg (1,77 mmól) kálium-karbonátot és 110,8 mg (0,66 mmól) kálium-jodidot 4 ml dimetil-formamidban kevertetünk szobahőmérsékleten 16 órán át.
A reakciót O°C hőmérsékletű 1 normál sósav hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol/etil-acetát, 1:1 arányú elegyét használva. 156 mg (56 %, 2 lépésben) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 188-189°C (hexán/etil-acetát).
IR-spektrum vmax (KBr) : 3395, 3175, 1761, 1685, 1589, 1490,
1310, 1208 cm’1.
1H-NMR-spektrum (CDC13) , δ:
3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,70 (2H, s) , 5,56 (1H, széles s), 6,27 (1H, d, J = 7,8 ··· ·
.....·’«·'···'·········'··· • · · · « · • · · · · · · • « ·· · · · · · • · « · ·· ·· · ··
- 159Ηζ), 6,47 (1Η, dd, J = 6,6 Hz, 7,8 Hz), 6,63 (1H, széles s) , 6,97 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,14-7,49 (8H, m).
Elemanalízis a C27H24N2O6.0,2H2O képlet alapján:
számított: C: 68,12, H: 5,17, N: 5,88 %;
mért: C: 68,23, H: 5,26, N: 5,97 %.
K) A_2-(3-bifenil-2-il)-8-(karboxi-metil-oxi)-2-metoxi-indolizin-l-il)-glioxil-amid (97) előállítása
86,8 mg (0,183 mmól) (96) vegyületet és 2 ml 30 %-os nátrium-hidroxid vizes oldatot 40 ml metanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében kevertetjük szobahőmérsékleten 17 órán át. A reakciót 1 normál sósavval leállítjuk, a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószer csökkentett nyomáson történő elpárlása után a bepárlási maradékot etil-acetátban átkristályosítjuk. 36,5 mg (32 %) kívánt vegyületet kapunk.
Op.: 197-198°C (etil-acetát).
IR-spektrum vmax (KBr); 3461, 3351, 1731, 1639, 1618, 1496,
1238 cm 1.
1H-NMR-spektrum (DMSO), δ:
3,74 (3H, s) , 4,15 (2H, s), 4,71 (2H, s) , 6,49 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,76-6,77 (2H, m) , 7,23-7,72 (UH,
m) .
Elemanalízis a C26H22N2O6 képlet alapján:
számított:
C: 68,12, H: 4,84, N: 6,11 %;
• · · · • · · · · ·♦ · ··
- 160mért: C: 67,89, H: 4,96, N: 6,12 %.
A következő példákban a „hatóanyag az (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) vagy (IIIB) általános képletü vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, szolvátját vagy előhatóanyagként szolgáló származékát jelenti.
9. példa
A szilárdzselatin kapszula töltelékének összetétele:
mg/kapszula hatóanyag 250 keményítő, szárított 200 magnézium-sztearát 10 összesen: 460 mg
10. példa
A tabletta összetétele mg/tabletta hatóanyag 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilícium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5 összesen: 665 mg
Az alkotórészeket összekeverjük és 665 mg-os tablettákká saj toljuk.
- 16111. példa
Az aroszol oldatának összetétele
tömegrész
hatóanyag 0,25
etanol 25, 75
Propellant 22 (klór-difluor-metán) 74,00
összesen: 100,00
A hatóanyagot az etanollal összekeverjük és hozzáadjuk a Propellant 22 egy részéhez. -30°C hőmérsékletre hűtve a töltő készülékbe visszük. A rozsdamentes acéltartályokba betöltjük a kívánt mennyiséget és meghígítjuk a Propellant 22 maradékával, majd felhelyezzük a szelepet a tartályra.
12. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletták elkészítése alkotórészek:
hatóanyag 60 mg
keményítő 4 5 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pírrólidőn
(10 %-os vizes oldat) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 mg
150 mg összesen:
- 162-«·# m'T'vr·'·—·«—-w-»-··* • · · * · * • · · · ·· · ···· · · ·· · ··
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át és alaposan elkeverjük. A kapott porhoz hozzákeverjük a polivinil-pirrolidon vizes oldatát és a keveréket egy 14 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át. A kapott szemcséket 50°C hőmérsékleten szárítjuk és átengedjük egy 18 mesh U.S. szitaszámú szitán. Az előzőleg egy 60 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, összekeverjük és 150 mg-os tablettákká sajtoljuk.
13. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula töltelékének összetétele hatóanyag 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és a magnézium-sztrerátot összekeverjük, 45 mesh U.S. szitaszámú szitán átengedjük, és 200 mg keveréket töltünk egy szilárdzselatin kapszulába.
14. példa
- 163'·' ·..... · *·'* TíTi----ne----·τ» w • · · · · · • · · · · · ·
MM · · ·· « ··
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúp elkészítése hatóanyag 225 mg telített zsírsavak gliceridjei 2000 mg 2225 mg
A hatóanyagot átengedjük egy 60 mesh U.S. szitaszámú szitán és a szükséges minimális hőmérsékleten előzetesen megolvasztott zsírsav-gliceridek olvadékába szuszpendáljuk. A keveréket 2 g névleges kapacitású öntőmintákba töltjük és hagyjuk kihűlni.
15. példa ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió elkészítése hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesav oldat ízesítő mg 50 mg
1,25 ml
0,10 ml tetszés szerint színező tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml össztérfogatra
A hatóanyagot egy 45 mesh U.S. szitaszámú szitán engedjük át és a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal, valamint a sziruppal összekeverve egy homogén pasztát készítünk. A benzoesav oldatot, az ízesítő- és színezőanyagokat a víz egy részében hígítjuk és hozzákeverjük a pasztához, majd megfelelő víz hozzáadásával beállítjuk a kívánt térfogatot.
• ·
- 16416. példa
Intravénás bevitelre hatóanyag izotóniás oldat
A fenti oldatot alkalmas készítmény
100 mg
1000 ml általában intravénásán adjuk be 1 ml/perc sebességgel.

Claims (19)

1. (IA) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R13 jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) -(L)-R8o általános képletű csoport, melyen belül -(íjjelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok bármelyike;
R12 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens vagy — (La) — (savas csoport) általános
- 166·····' ·* f··^ • 9 9- · * ’ • · · · · képletű csoport, melyen belül -(La)- jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy az R17 és R18 csoportok legalább egyikének -(La)- (savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített heterociklusos csoport indolizin-l-acetamid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka .
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol (i) mindkét X jelentése oxigénatom:
(ii) R12 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, vagy propilcsoport;
(iii) R13 c soporton belül - (L)- kötőcsoport jelentése 1-2 szénatomos alkilénlánc és R80 jelentése cikloalkil-, cikloalkenil·-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, toluoil-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilénil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil- és antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy (bb) általános képletű bibenzililcsoport homológ, melyen belül n jelentése 1-8;
- 167(iv) R17 vagy R18 csoportnál az -(La)-(savas csoport) általános képletü csoportban a (savas csoport) jelentése -5-tetrazolil-, -SO3H, -COOH, (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (XXXVIII) képletü, illetve általános képletü csoport, melyeken belül n jelentése 1-8; R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és
R99 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és (v) R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy nem-zavaró szubsztituens, ami lehet
1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil·-, fenil-, tőül-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-,
2- 12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilkarbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilamino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos akil-tiokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
C (0)-0(1-6 szénatomos alkil) általános képletü, - (CH2) n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletü csoport, benzil-oxi-,
- 168fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű, -CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfonocsoport, -SO3H képletű csoport, tioacetál-, tiokarbonilcsoport, karbonilcsoportot tartalmazó, 1-6 szénatomos csoport; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8, vagy bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.
3. A (IIA) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R13 jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) -(L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül -(lejelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok bármelyike;
·· ···· ···· ·· ···· • · · · · · • · · · · · · ···· ·« ·* « ·«
- 169R12 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), —S—(1—2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül - (La) - jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy az R17 és R18 csoportok legalább egyikének -(La)- (savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített heterociklusos csoport indolizin-l-acetil-hidrazid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka.
4. (IIIA) általános képletű - ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R13 jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy
- 170• · • ··· (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) - (L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül - (L)jelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok bármelyike;
R12 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R17 és R18 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens vagy -(La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül -(La)- jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy az R17 és R18 csoportok legalább egyikének - (La) - (savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R15 és R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített heterociklusos csoport - 171 indolizin-l-glioxil-amid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol (i) X jelentése oxigénatom:
(ii) R12 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, vagy propilcsoport;
(iii) R13 csoporton belül - (L)- kötőcsoport jelentése 1-2 szénatomos alkilénlánc és R80 jelentése cikloalkil-, cikloalkenil·-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, toluoil-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilénil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil- és antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy (bb) általános képletű bibenzililcsoport homológ, melyen belül n jelentése 1-8;
(iv) R17 vagy R18 csoportnál az - (La) - (savas csoport) általános képletű csoportban a (savas csoport) jelentése -5-tetrazolil-, -SO3H, -COOH, (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (XXXVIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyeken belül n jelentése 1-8; R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és
R99 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és (v) R15 és R1S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy nem-zavaró szubsztituens ami lehet
- 1721-
6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tolil-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-,
2- 12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilkarbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilamino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos akil-tiokarboníl-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
C (0)-0(1-6 szénatomos alkil) általános képletű, - (CH2) n-0-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű, -CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hídrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfonocsoport, -SO3H képletű csoport, tioacetál·-, tiokarbonilcsoport, karbonilcsoportot tartalmazó, 1-6 szénatomos csoport; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8, vagy bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.
- 1736. (IB) általános képletű - ahol X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) -(L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül - (L)jelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok bármelyike;
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül -(La)- jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy ··
- 174az R5 és R6 csoportok legalább egyikének -(La) -(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R7 és R§ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített heterociklusos csoport indolizin-3-acetamid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka.
7. (IIB) általános képletű - ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
Rx jelentése (a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) - (L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül - (L) jelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok • · • ···
- 175bármelyike;
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-,
3-4 szénatomos cikloalkil-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), —S—(1 —2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nera-zavaró szusztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül -(La)- jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy az R5 és Rs csoportok legalább egyikének -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített heterociklusos csoport indolizin-3-hidrazid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka.
8. (Illb) általános képletű - ahol
X jelentése oxigén- vagy kénatom;
R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R: jelentése
- 176(a) 7-20 szénatomos alkil-, 7-20 szénatomos alkenil-, 7-20 szénatomos alkinilcsoport, széngyűrűs vagy heterociklusos csoport; vagy (b) az (a) pontban felsorolt csoportok egy vagy több egymástól függetlenül kiválasztott nem-zavaró szubsztituenssel helyettesítve;
vagy (c) -(L)-R80 általános képletű csoport, melyen belül - (L)jelentése 1-12 atomos, kétértékű kapcsoló csoport és R80 jelentése az (a) vagy (b) pontokban felsorolt csoportok bármelyike;
R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos cikloalkil·-, 3-4 szénatomos cikloalkenil-,
-0-(1-2 szénatomos alkil), -S-(l-2 szénatomos alkil) általános képletű csoport vagy 1-3 hidrogénatomtól eltérő atomot tartalmazó, nem-zavaró szubsztituens;
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szusztituens vagy - (La)-(savas csoport) általános képletű csoport, melyen belül -(La)- jelentése 1-10 atomhosszuságú savkapcsoló csoport; azzal a feltétellel, hogy az R5 és R6 csoportok legalább egyikének - (La)-(savas csoport) általános képletű csoportnak kell lennie; és
R? és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nem-zavaró szubsztituens, széngyűrűs csoport, nem-zavaró szubsztituensekkel helyettesített széngyűrűs csoport, heherociklusos csoport vagy nem-zavaró szubsztituensekkel • · • · 9 ··· · * · ·· ·· « · · ·♦·· ·» ·* · ··
- 177helyettesített heterociklusos csoport indolizin-3-glioxil-amid vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója,szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka.
9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol (i) X jelentése oxigénatom;
(ii) R2 jelentése halogénatom, ciklopropil-, metil-, etil-, vagy propilcsoport;
(iii) Rx csoporton belül - (L)- kötőcsoport jelentése 1-2 szénatomos alkilénlánc és R80 jelentése cikloalkil-, cikloalkenil-, fenil-, naftil-, norbornanil-, bicikloheptadienil-, toluoil-, xilil-, indenil-, sztilbenil-, terfenilil-, difenil-etilénil-, fenil-ciklohexenil-, acenaftilenil- és antracenil-, bifenil-, bibenzilil-csoport vagy (bb) általános képletű bibenzililcsoport homológ, melyen belül n jelentése 1-8;
(iv) R5 vagy R6 csoportnál az -(La)-(savas csoport) általános képletű csoportban a (savas csoport) jelentése -5-tetrazolil·-, -SO3H, -COOH, (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (XXXVIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyeken belül n jelentése 1-8; R89 jelentése fématom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport és
R99 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és (v) R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
- 178** ··»· ·* ···· * 4 « a • « ·-»· · • · · · · « · • ·♦ * a· vagy nem-zavaró szubsztituens, ami lehet
1- 6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 1-6 szénatomos alkinil-, 7-12 szénatomos aralkil-, 7-12 szénatomos alkaril-,
3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, tőül-, xilil-, bifenil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkenil-oxi-, 1-6 szénatomos alkinil-oxi-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-, 2-12 szénatomos alkoxi-alkil-oxi-,
2- 12 szénatomos alkil-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilkarbonil-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-, 2-12 szénatomos alkoxi-amino-karbonil-, 2-12 szénatomos alkilamino-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-12 szénatomos akil-tiokarbonil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkoxi-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos halogénezett alkil-, 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-csoport,
C (0)-0(1-6 szénatomos alkil) általános képletű, - (CH2) n-O-(1-6 szénatomos alkil) általános képletű csoport, benzil-oxi-, fenoxi-, fenil-tio-, -(CONHSO2R) általános képletű, -CHO képletű csoport, amino-, amidino-, karbamil-, karboxil-, karbalkoxi-, -(CH2)n-CO2H általános képletű csoport, ciano-, ciano-guanidinil-, guanidino-, hidrazid-, hidrazino-, hidrazido-, hidroxil-, hidroxi-amino-, nitro-, foszfonocsoport, -SO3H képletű csoport, tioacetál-, tiokarbonilcsoport, karbonilcsoportot tartalmazó, 1-6 szénatomos csoport; ahol az általános képletekben n jelentése 1-8, vagy bróm-, klór-, fluor- vagy jódatom.
- 179·»*· ···* ·» ···« • · « » • « ··* « • · · · · » « · ·· ·♦ · ··
10. A 9. igénypont szerinti vegyület, ahol
A) az (iii) pontban Rx jelentése (XXI) vagy (XXII) általános képletű csoport, melyeken belül R10 jelentése egymástól függetlenül halogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, —S—(1—10 szénatomos alkil) általános képletű csoort, 1-10 szénatomos, halogénezett alkilcsoport, q jelentése 0-4, t jelentése 0-5;
B) az (iii) pontban az Rx csoport - (L)- általános képletű kapcsolócsoportjának jelentése (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) vagy (XX) képletű, illetve általános képletű csoport, melyeken belül s jelentése 0 vagy 1;
c) az (iv) pontban az R5 vagy R6 szubsztituens (savas csoport)-jának jelentése -CO2H, -SO3H vagy -P(O) (OH)2 képletű csoport.
11. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol R5 szubsztituens egy savas csoportot tartalmaz, mely egy 2 vagy 3 atomhosszúságú, - (La) - kapcsolócsoporton keresztül kapcsolódik, melynek jelentése (XXIII) általános képletű csoport, melyen belül Q jelentése -(CH2)-, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport; R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom.
- 18012. A 11. igénypont szerinti vegyület, ahol az R5 szubsztituens egy savas csoportból és egy -(La)- kapcsolócsoportból áll, ahol az (La) - kapcsolócsoport jelentése (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII) vagy (XIII) képletű, illetve általános képletű csoport, melyen belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
13. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az R6 szubsztituens egy savas csoportot tartalmaz, mely egy 3-10 atomhosszúságú, (La)- kapcsolócsoporton keresztül kapcsolódik, melynek jelentése (XXIX) általános képletű csoport, melyen belül r jelentése 1-7, s jelentése 0 vagy 1, Q jelentése (CH2)~, -0-, -NH- vagy -S- képletű csoport, R84 és R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos aralkil-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom.
14. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol az R6 szubsztituensben szereplő - (La) - savkapcsoló csoport jelentése (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII), (XXXIV), (XXXV), (XXXVI) vagy (XXXVII) általános képletű csoport, melyeken belül R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R84 é R85 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, aril-, 1-10 szénatomos alkaril-, 1-10 szénatomos aralkil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-csoport vagy halogénatom.
- 181 *··· ·«·· • · «·
15. Indolizin-l-acetamid-származék, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka, ahol a nevezett vegyület a (22v), (22w), (22x) (22y) , (22z) , (92, ()71b) képletű vegyület vagy ezek keveréke.
16. Indolizin-l-glioxil-amin-származék, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka, ahol a nevezett vegyület a (40a), (40d), (40g), (40h), (401), (40j), (40k), (401), (42), (52a) (52c), (52d), (52f), (52g), (52h), (521), (52 j) (52m), (52n), (52o), (52p), (52r), (52s), (52t), (52v) (58a), (58c), (58e), (58f), (58g), (58h), (58i), (58j), (58h), (67a), (67b), (67d), (69a), (69b), (69c), (70a), (70b), (71b), (83), (90b), (97) képletű vegyület vagy ezek keveréke.
(52b), (52k), (521), (52w),
17. Indolizin-3-acetamid-származék, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, szolvátja vagy előhatóanyagként szolgáló származéka, ahol a nevezett vegyület a (11) képletű vegyület.
18. Gyógyszerkészítmény, mely az 1., 3., 4., 6., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti indolizint tartalmazza gyógyászati szempontból alkalmazható vivöanyag vagy hígító kíséretében.
- 182- .· „ ···: ···: .··
19. Az 1., 3., 4., 6., 7. vagy 8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása szeptikus sokk, felnőttkori légzési bántalmak, hasnyálmirigy-gyulladás, trauma, légcsőasztma, szénanátha és rheumatoid arthritis kezelésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
20. Az 1., 3., 4., 6., 7. vagy 8. igényontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása az sPLA2 enzim kiváltotta zsírsavfelszabadulással kapcsolatos betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer ipari előállítására.
HU9700179A 1994-07-21 1995-07-20 sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77867A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27844594A 1994-07-21 1994-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9700179D0 HU9700179D0 (en) 1997-03-28
HUT77867A true HUT77867A (hu) 1998-09-28

Family

ID=23065002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700179A HUT77867A (hu) 1994-07-21 1995-07-20 sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6645976B1 (hu)
EP (1) EP0772596B1 (hu)
JP (1) JPH10505584A (hu)
KR (1) KR970704695A (hu)
CN (1) CN1158121A (hu)
AT (1) ATE251158T1 (hu)
AU (1) AU3145995A (hu)
BR (1) BR9508298A (hu)
CA (1) CA2195570A1 (hu)
DE (1) DE69531864T2 (hu)
ES (1) ES2208685T3 (hu)
HU (1) HUT77867A (hu)
MX (1) MX9700511A (hu)
WO (1) WO1996003383A1 (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177440B1 (en) 1996-10-30 2001-01-23 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
US6713645B1 (en) * 1996-10-30 2004-03-30 Eli Lilly And Company Substituted tricyclics
WO1998047507A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of stroke using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
EP1011670A4 (en) * 1997-08-28 2004-10-27 Lilly Co Eli PROCESS FOR TREATING NON-RHUMATOID POLYARTHRITIS
WO1999024033A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 Shionogi & Co., Ltd. Method for the treatment of disorders associated with apoptosis using n-heterocyclic glyoxylamide compounds
KR20010042307A (ko) * 1998-03-31 2001-05-25 시오노 요시히코 피롤로[1,2-ａ]피라진 ｓＰＬＡ2 억제제
IL129484A0 (en) * 1998-04-17 2000-02-29 Lilly Co Eli Substituted tricyclics
JP4544446B2 (ja) * 1998-05-21 2010-09-15 塩野義製薬株式会社 ｓＰＬＡ２阻害作用を有するピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
DE69931963D1 (de) 1998-10-14 2006-07-27 Shionogi & Co Spla2-inhibitoren zur behandlung von ischämischen reperfusionsschäden
WO2001005789A1 (fr) * 1999-07-19 2001-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Composes tricycliques a action inhibitrice a l'encontre de spla¿2?
AU6023200A (en) * 1999-08-02 2001-02-19 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds having spla2-inhibitory activities
WO2001014378A1 (fr) 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
WO2001026653A1 (fr) * 1999-10-15 2001-04-19 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs spla2 du type v et/ou du type x
US6756376B1 (en) 1999-11-15 2004-06-29 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities
WO2002000621A1 (fr) * 2000-06-29 2002-01-03 Shionogi & Co., Ltd. Composes inhibiteurs de la spla2 de type x
US6967200B2 (en) 2000-06-29 2005-11-22 Shionogi & Co., Ltd. Remedies for cirrhosis
TWI314457B (hu) 2001-03-19 2009-09-11 Shionogi & Co
US20040116462A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-17 Mitsunori Ono Indolizine compounds
WO2004024727A2 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Synthesis of indolizines
JP2007523145A (ja) * 2004-02-20 2007-08-16 アストラゼネカ アクチボラグ ゴナドトロピン放出ホルモン（ｇｎｒｈ）アンタゴニストとしてのピロール誘導体
NZ563397A (en) 2005-05-18 2010-04-30 F2G Ltd Antifungal agents comprising indolizinyl derivatives
GB0518783D0 (en) * 2005-09-14 2005-10-26 Argenta Discovery Ltd Indolizine compounds
GB0623209D0 (en) * 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
US8993574B2 (en) 2008-04-24 2015-03-31 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
GB0809773D0 (en) * 2008-05-29 2008-07-09 F2G Ltd Antifungal combination therapy
US20150025105A1 (en) * 2012-02-09 2015-01-22 Praveen Rao Perampalli Nekkar Indolizine derivatives
SI3221308T1 (sl) 2014-11-21 2018-12-31 F2G Limited Antimikotiki
GB201609222D0 (en) 2016-05-25 2016-07-06 F2G Ltd Pharmaceutical formulation
US11819503B2 (en) 2019-04-23 2023-11-21 F2G Ltd Method of treating coccidioides infection
CN111393437B (zh) * 2020-04-13 2022-11-22 深圳职业技术学院 三取代吲嗪类化合物及其制备方法
CN111440165B (zh) * 2020-04-13 2023-06-16 深圳职业技术学院 取代吲嗪类衍生物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1174124A (en) * 1967-06-30 1969-12-10 Beecham Group Ltd Pharmacologically Active Indolizine Compounds
US3717644A (en) * 1970-06-01 1973-02-20 L Walter 1-(di-lower alkyl amino lower alkyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizines

Also Published As

Publication number Publication date
MX9700511A (es) 1997-04-30
BR9508298A (pt) 1998-11-03
WO1996003383A1 (en) 1996-02-08
CA2195570A1 (en) 1996-02-08
DE69531864T2 (de) 2004-07-22
ATE251158T1 (de) 2003-10-15
HU9700179D0 (en) 1997-03-28
EP0772596B1 (en) 2003-10-01
KR970704695A (ko) 1997-09-06
AU3145995A (en) 1996-02-22
ES2208685T3 (es) 2004-06-16
EP0772596A4 (en) 1999-01-13
EP0772596A1 (en) 1997-05-14
US6645976B1 (en) 2003-11-11
CN1158121A (zh) 1997-08-27
DE69531864D1 (de) 2003-11-06
JPH10505584A (ja) 1998-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0772596B1 (en) INDOLIZINE sPLA2 INHIBITORS
US5641800A (en) 1H-indole-1-functional sPLA2 inhibitors
US5665881A (en) Quinoline compounds
AU753436B2 (en) Substituted tricyclics
CZ256795A3 (en) Derivatives of cycloalkanoindole and cyclalkanoazaindole, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use
EP0757682A1 (en) Benzofuran derivatives useful as inhibitors of bone resorption
EP0914321B1 (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
EP0769940B1 (en) INDENE sPLA2 INHIBITORS
JP2002519325A (ja) 二環性ｓＰＬＡ２インヒビター
JP2002522386A (ja) インドールｓＰＬＡ２インヒビター
JP2002522385A (ja) インドールｓＰＬＡ２インヒビター
AU2014228973A1 (en) Lactam compounds as EP4 receptor-selective agonists for use in the treatment of EP4-mediated diseases and conditions
US6730694B1 (en) sPLA2 inhibitors
SK9312000A3 (en) N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them
US6391908B1 (en) Oxime amide indole type sPLA2 inhibitors
US20030158245A1 (en) Fused heterocyclic derivatives, their production and use
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
EP1140943B1 (en) Substituted pyrroloindoles
US6756376B1 (en) Tricyclic azaindolizine derivatives having an sPLA2-inhibitory activities
EP1307461A2 (en) Substituted pyrrole compounds and their use as spla2 inhibitors
US5985905A (en) Indole derivatives for the treatment of osteoporosis
US20090111849A1 (en) Crystalline salt of montelukast
CZ127293A3 (en) Biphenylquinuclidines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP1358156B1 (en) Benz(g) indoles and their use as spla2 inhibitors
Cliffe et al. Rearrangements of pyrimido-and diazepino-[1, 2-a] indoles: syntheses of 1, 5-benzodiazocines and 1, 6-benzodiazonines