ES2208685T3 - Inhibidores de indolizina spla2. - Google Patents

Inhibidores de indolizina spla2.

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ES2208685T3
ES2208685T3 ES95927422T ES95927422T ES2208685T3 ES 2208685 T3 ES2208685 T3 ES 2208685T3 ES 95927422 T ES95927422 T ES 95927422T ES 95927422 T ES95927422 T ES 95927422T ES 2208685 T3 ES2208685 T3 ES 2208685T3
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Robert D. Dillard
Sanji Hagishita
Mitsuaki Ohtani
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Abstract

SE DESCRIBE UNA NUEVA CLASE DE COMPUESTOS DE INDOLIZINA-1FUNCIONAL E INDOLIZINA-3-FUNCIONAL JUNTO CON EL USO DE DICHOS COMPUESTOS DE INDOLIZINA PARA INHIBIR LA LIBERACION MEDIADA DE SPLA{SUB,2} DE ACIDOS GRASOS PARA TRATAMIENTO DE CONDICIONES COMO CHOQUE SEPTICO. LOS COMPUESTOS SON INDOLIZINA-1-ACETAMIDAS, HIDRACIDOS DE ACIDO INDOLIZINA-1-ACETICO, INLOLIZINA-1GLICOXILAMIDAS, INDOLIZINA-3-ACETAMIDAS, HIDRACIDOS DE ACIDO INDOLIZINA-3-ACETICO E INDOLIZINA-3-GLICOXILAMIDAS.

Description

Inhibidores de indolizina sPLA_{2}.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de indolizina útiles para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} para afecciones tales como choque séptico.
La estructura y las propiedades físicas de la fosfolipasa A_{2} secretoria no pancreática humana (denominada en lo sucesivo "sPLA_{2}") se han descrito minuciosamente en dos artículos, llamados "Cloning and Recombinant Expression of Phospholipase A_{2} Present in Rheumatoid Arthritic Synovial Fluid" por Seilhamer, Jeffrey J.; Pruzanski, Waldemar; Vadas Peter; Plant, Shelley; Miller, Judy A.; Kloss, Jean; y Johnson, Lorin K.; The Journal of Biological Chemistry,
Vol. 264, Nº 10, emitido el 5 de abril, págs 5335-5338, 1989; y "Structure and Properties of a Human Non-pancreatic Phospholipase A_{2}" por Kramer, Ruth M.; Hession, Catherine; Johansen, Berit; Hayes, Gretchen; McGray, Paula; Chow, E. Pingchang; Tizard, Richard; y Pepinsky, R. Blake; The Journal of Biological Chemistry, Vol. 264, Nº 10, emitido el 5 de abril, págs 5768-5775, 1989;
Se cree que sPLA_{2} es una enzima limitadora de la velocidad en la cascada de ácido araquidónico que hidroliza los fosfolípidos de membrana. De esta manera, es importante desarrollar compuestos que inhiban la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} (por ejemplo, ácido araquidónico). Tales compuestos serían de valor en el tratamiento general de afecciones inducidas y/o mantenidas por la sobreproducción de sPLA_{2}; tales como choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rintitis alérgica, artritis reumatoide, gota, glomerulonefritis, etc.
La Patente de Estados Unidos Nº 2.825.734 describe la preparación de 3-(2-amino-1-hidroxietil)indoles usando intermedios de 3-indol-glioxilamida tales como 1-fenetil-2-etil-6-carbonil-N-propil-3-indologlioxilamida (véase el Ejemplo 30).
La Patente de Estados Unidos Nº 2.890.233 describe varios derivados de amida de ácidos 3-indolacéticos.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 3.196.162; 3.242.162; 3.242.163; y 3.242.193 (véase Col. 3, líneas 55-60, Ejemplo 56) describen ácidos indolil alifáticos junto con sus ésteres y amidas relacionados.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.271.416 describe ácidos indolil alifáticos como matizadores solares e intermedios. Estos ácidos pueden estar sustituidos con NH_{2}.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.351.630 describe compuestos del ácido 3-indolilacético alfa-sustituidos y su preparación global de intermedios glioxilamida.
La Patente de Estados Unidos Nº 3.449.363 describe trifluorometilindoles que tienen grupos glioxilamida en la posición 3 del núcleo indol. Estos compuestos se declaran como analgésicos.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.132.319 describe ciertos derivados de 1-(hidroxilaminoalquil)indoles como inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos.
El artículo "Structure-activity relationships leading to WAY-121,520, a tris aril-type, indomethacin-based, phospholipase A_{2} (PLA_{2})/leukotriene biosynthesis inhibitor", por A Kreft, y col., Agents and Actions, Special Conference Issue Vol. 39 (1993), pags C33-C35, ISSN 0065-4299, publicado por Birkhauser Velag, Basel Suiza; (Proceedings of the Sixth International Conference of the Inflammation Research Association, Septiembre 20-24, 1992, at White Haven, PA/Estados Unidos, Editores Guest, D.W. Morgan y A. K. Welton) describe la inhibición de fosfolipasa A_{2} por análogos de indometacina. Se describen compuestos de indol que tienen bencilo y sustituyentes ácidos.
El artículo, (Short communication) titulado, "Indolizine derivatives with biological activity VI 1-(2-aminoethyl)-3-benzyl-7-methoxy-2-methylindolizine, benanserin structural analogue" por GM Cingolani, F. Claudi, M. Massi, y F. Venturi, Eur. J. Med. Chem. (1990) 25, págs. 709-712, publicado por Elsevier, París, describe inolizinas y su actividad en el músculo liso.
El artículo, "Indolizine Analogues of Indomethacin" por C. Casagrande, A. Invernizzi, R. Ferrini, y G. Miragoli, II Farmaco - Ed. Sc. -Vol. 26 - fasc. 12, págs. 1059-1073, describe ensayos farmacológicos con análogos de indometacina seleccionadas.
La solicitud de patente europea Nº 0 519 353 (solicitud Nº 92109968.5) describe derivados de indolizina que tienen acitividades farmacológicas tales como actividad inhibidora sobre la testosterona reductasas.
La solicitud de patente europea Nº 0 620 214 (solicitud Nº 94302646.8) describe derivados de hidrazida de indoles que tienen actividad inhibidora de sPLA_{2}.
Esta invención es un nuevo uso de compuestos de indolizina que tienen el núcleo y el sustituyente con los números de posiciones mostrados en la siguiente fórmula:
1
Además, esta invención es una clase de nuevos compuestos de indolizina que tienen dos configuraciones generales que se muestran en las siguientes fórmulas estructurales ``A'' y "B":
2
En la configuración "A", está presente un resto acetamida, ácido acético, hidrazida o glioxilamida en la posición 1, un grupo orgánico (por ejemplo, carbocíclico) grande (C_{7}-C_{30}) está presente en la posición 3 y un grupo ácido está presente en las posiciones 7 u 8.
3
En la configuración "B", un resto acetamida, ácido acético, hidrazida o glioxilamida está presente en la posición 3, un grupo orgánico (por ejemplo, carbocíclico) grande (C_{7}-C_{30}) está presente en la posición 1 y un grupo ácido está presente en las posiciones 5 ó 6.
Estos compuestos indolizina-1-funcional e indolizina-3-funcional de la invención son eficaces en la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} humana.
Esta invención también es una composición farmacéutica que contiene grupos indolizina-1-funcional o indolizina-3-funcional seleccionados entre el grupo constituido por los nuevos compuestos de indolizina representados por las fórmulas generales "A" y "B" y mezclas de los mismos.
Esta invención también es el uso de compuestos indolizina-1-funcional e indolizina-3-funcional seleccionados entre el grupo constituido por los nuevos compuestos de indolizina representados por las fórmulas generales "A" o "B" y mezclas de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de choque séptico, síndrome de insificiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rintitis alérgica, artritis reumatoide, gota, glomerulonefritis y enfermedades relacionadas.
Definiciones
Las acetamidas de indolizina, hidrazidas de ácido acético (en lo sucesivo denominadas "hidrazidas") y las glioxilamidas de la invención emplean ciertos términos de definición como se indica a continuación:
El término "alquilo" en sí mismo o como parte de otro sustituyente significa, a menos que se defina otra cosa, un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, butilo terciario, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
\newpage
El término "alquenilo" empleado sólo o en combinación con otros términos significa un grupo hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que tiene el intervalo de átomos de carbono definido y tipificado por grupos tales como vinilo, propenilo, crotonilo, isopentenilo y diversos isómeros butenilo.
El término "hidrocarbilo" significa un grupo orgánico que contiene únicamente carbono e hidrógeno.
El término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos del anillo (diferentes de hidrógeno) son únicamente átomos de carbono.
El término "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos monocíclicos o policíclicos, saturados o insaturados, sustituidos o no sustituidos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre. Los radicales heterocíclicos típicos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, fenilimidazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, indolilo, carbazolilo, norarmanilo, azaindolilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tianafteneílo, dibenzotiofenilo, indazolilo, imidazo(1.2-A)piridinilo, benzotriazolilo, antranililo, 1,2-bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, purinilo, piridinilo, dipiridinilo, fenilpiridinilo, bencilpiridinilo, pirimidinilo, fenilpirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo.
Los radicales carbocíclicos típicos son cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norboranilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
4
en la que n es un número de 1 a 8.
El término "sustituyente no interferente" se refiere a radicales que no previenen o reducen significativamente la inhibición de la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2}. Los sustituyentes no interferentes son adecuados para la sustitución en las posiciones 5, 6, 7 y/u 8 sobre el núcleo de indolizina (como se representará en lo sucesivo en la Fórmula IA) y para el(los) radical(es) adecuado(s) para la sustitución sobre el radical heterocíclico y el radical carbocíclico como se ha definido anteriormente. Los radicales no interferentes ilustrativos son alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
El término "grupo ácido" significa un grupo orgánico que cuando se une a un núcleo de indolizina a través de átomos de unión adecuados (en lo sucesivo definidos como "engarce ácido"), actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno. Los grupos ácidos ilustrativos son los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
5
500
6
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}.
La expresión "engarce ácido" se refiere a un grupo de unión divalente simbolizado como -(L_{a})-, que tiene la función de unir los núcleos de indolizina al grupo ácido en la relación general:
7
La expresión "longitud del engarce ácido" se refiere al número de átomos (excluyendo los de hidrógeno) en la cadena más corta del grupo de unión -(L_{a})- que conectan el núcleo de indolizina con el grupo ácido. La presencia de un anillo carbocíclico en -(L_{a})- cuenta como el número de átomos aproximadamente equivalente al diámetro calculado del anillo carbocíclico. De esta manera, un anillo de benceno o ciclohexano en el engarce ácido cuenta como 2 átomos en el cálculo de la longitud de -(L_{a})-. Los grupos de engarce ácido ilustrativos son;
8
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donde los grupos (a), (b) y (c) tienen longitudes del engarce ácido de 5, 7 y 2, respectivamente.
El término "amina" incluye aminas primarias, secundarias y terciarias.
Compuestos de indolizina con configuración de tipo "A" de la invención
Hay tres tipos de configuraciones de compuestos de indolizina de tipo "A" de la invención que se representan mediante las fórmulas estructurales (IA), (IIA) y (IIIA) a continuación: Las indolizina-1-acetamidas se representan mediante la fórmula (IA), a continuación:
11 
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en la que X es oxígeno y cada R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo y todos los demás grupos son como en este documento más adelante.
Las indolizina-1-hidrazidas se representan mediante la fórmula (IIA), como se indica a continuación:
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en la que X es oxígeno y cada R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo y todos los demás grupos son como se definen en este documento más adelante.
Las indolizina-1-glioxiamidas se representan mediante la fórmula (IIIA), como se indica a continuación:
13
en la que X es oxígeno y todos los demás grupos son como se definen en este documento más adelante.
Para las fórmulas (IA), (IIA) y (IIIA) anteriores los grupos restante se definen como se indica a continuación:
R_{13} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
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en la que n es un número de 1 a 8;
R_{12} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{17} y R_{18} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
15
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donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes.
Subgrupos preferidos de compuestos de indolizina de tipo "A" de la invención
Se prefieren particularmente los compuestos en los que R_{13} se selecciona entre el grupo constituido por
19 
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y
20
donde R_{10} es un radical seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, -S-(alquilo C_{1}-C_{10}) y haloalquilo C_{1}-C_{10}, q es un número de 0 a 4 y t es un número de 0 a 5.
Otras subclases preferidas de compuestos de fórmulas (IA), (IIA) y (IIIA) son aquellas en las que R_{18} es un sustituyente que tiene un engarce ácido con una longitud del engarce ácido de 2 ó 3.
Otras subclases preferidas de compuestos de fórmulas (IA), (IIA) y (IIIA) son aquellas en las que R_{18} comprende un grupo ácido y el engarce ácido del grupo ácido tiene una longitud del engarce ácido de 2 ó 3 y el grupo engarce ácido -(L_{a})- para R_{18} se selecciona entre el grupo representado mediante la fórmula;
21
en la que Q se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R_{18} se selecciona entre los grupos específicos;
22
23
en los que R es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
Otras subclases preferidas de compuestos de fórmulas (IA), (IIA) y (IIIA) son aquellas en las que R_{17} comprende un grupo ácido y el engarce ácido del grupo ácido R_{17} tiene un engarce ácido con una longitud del engarce ácido de 3 a 10 átomos y el grupo engarce ácido -(L_{a})- para R_{17} se selecciona entre;
24
donde r es un número de 1 a 7, s es 0 ó 1 y Q se selecciona entre el grupo - (CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R_{17} se selecciona entre los grupos específicos:
25 
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2600
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28
donde; R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo.
Se prefieren particularmente compuestos los que el grupo ácido de R_{17} y R_{18} se selecciona entre;
-CO_{2}H,
-SO_{3}H,
-P(O)(OH) _{2},
o una sal y profármaco (por ejemplo, éster) derivados de los mismos. El grupo carboxilo es el grupo ácido más preferido. Se prefiere aún más que únicamente uno de R_{17} o R_{18} contenga un grupo ácido.
Cada uno de R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes, seleccionándose los sustituyentes no interferentes entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, fluoro, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
B) Compuestos de indolizina-3-acetamida de Tipo "B" de la invención que tienen la fórmula general (IB)
A) Las indolizina-3-acetamidas se representan mediante la fórmula (IB), a continuación
29
en la que cada R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo; X es oxígeno; y todos los demás grupos son como se definen en este documento más adelante.
B) Las indolizina-3-hidrazidas se representan mediante la fórmula (IIB), a continuación
30
cada R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo; X es oxígeno; y todos los demás grupos son como se definen en este documento más adelante.
C) Las indolizina-3-glioxilamidas se representan mediante la fórmula (IIIB), a continuación
31
en la que cada X es oxígeno y todos los demás grupos son como se definen en este documento más adelante.
Para las fórmulas (IB), (IIB) y (IIIB) anteriores los grupos restantes son como se definen a continuación:
R_{1} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a)
es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radicales carbocíclicos o radicales heterocíclicos, o
(b)
es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c)
es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} es un grupo seleccionado entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
32
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{2} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})-(grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el núcleo de indolizina con dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos un de R_{5} y R_{6} debe ser el grupo -(L_{a})-(grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
33
330 
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34 
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35 
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36
3600
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes.
Subgrupos preferidos de compuestos de indolizina de Tipo "B" de la invención
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por
360
donde R_{10} es un radical seleccionado independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, -S-(alquilo C_{1}-C_{10}) y haloalquilo C_{1}-C_{10}, q es un número de 0 a 4 y t es un número de 0 a 5.
Otras subclases preferidas de los compuestos de fórmulas (IB), (IIB) y (IIIB) son aquellas en las que R_{5} es un sustituyente que tiene un engarce ácido con una longitud del engarce ácido de 2 ó 3.
Otras subclases de los compuestos de fórmulas (IB), (IIB) y (IIIB) son aquellas en las que R_{5} comprende un grupo ácido y el engarce ácido para el grupo ácido tiene una longitud del engarce ácido de 2 ó 3 y el grupo enlace ácido -(L_{a})- para R_{5} se selecciona entre el grupo representado por la fórmula;
37
en la que Q se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R_{5} se selecciona entre los grupos específicos;
38
39
40
donde R es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
Otras subclases preferidas de los compuestos de fórmulas (IB), (IIB) y (IIIB) son aquellas en las que R_{6} comprende un grupo ácido y el engarce ácido del grupo ácido R_{6} tiene una longitud del engarce ácido de 3 a 10 átomos y el grupo engarce ácido -(L_{a})- para R_{6} se selecciona entre:
41
donde r es un número de 1 a 7, s es 0 ó 1 y Q se selecciona entre el grupo - (CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo. Los compuestos más preferidos son aquellos en los que el engarce ácido -(L_{a})- para R_{6} se selecciona entre los grupos específicos:
42
43
44
45
donde; R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de R_{84} y R_{85} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo.
Los compuestos particularmente preferidos son aquellos en los que el grupo ácido para R_{5} y/o R_{6} se selecciona entre;
-CO_{2}H,
-SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2},
o una sal y profármaco (por ejemplo, éster) derivados de los mismos. El grupo carboxilo es el más preferido de los grupos ácidos. También se prefieren aún más aquellos en los que únicamente uno de R_{5} y R_{6} contienen un grupo ácido.
Cada uno de R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes, seleccionándose los sustituyentes no interferentes entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
Los compuestos específicos preferidos (incluyendo todas las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables derivados de los mismos) de la invención se representan mediante las fórmulas mostradas en las Secciones (AA), (AB) y (AC) a continuación:
(AA) Compuestos de indolizina de tipo "A" que tienen funcionalidad acetamida
46
47
48 
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49
50
51
52
y mezclas de los compuestos anteriores.
(AB) Compuestos de indolizina de tipo "A" - con funcionalidad glioxilamida 
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53 
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58
59
60
61
62
63 
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65 
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67
68
69
70
71
72
73
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75 
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77 
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78
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80 
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87 
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99 
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100 
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302 
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107 
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y las mezclas de los compuestos anteriores.
(AC) Compuestos de indolizina de tipo "B" - con funcionalidad glioxilamida
Un compuesto funcional indolizina-3-acetamida y una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable derivado del mismo; donde dicho compuesto se selecciona entre el grupo representado mediante las siguientes fórmulas:
108
y mezclas de los compuestos anteriores.
Las sales de los compuestos indolizina-1-funcional e indolizina-3-funcional anteriores representados mediante las fórmulas (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) y (IIIB) y las fórmulas individuales de las Secciones (AA), (AB) y (AC), supra, son un aspecto adicional de la invención. En aquellos casos en los que los compuestos de la invención posean grupos funcionales ácidos o básicos pueden formarse diversas sales que son más solubles en agua y adecuadas fisiológicamente que el compuesto parental. Las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero sin limitación, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio. Las sales se preparan convenientemente a partir del ácido libre tratando el ácido en una solución con una base o exponiendo el ácido a una resina de intercambio de iones.
En la definición de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de bases no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, amonio, amonio cuaternario y cationes amina, derivados de bases nitrogenosas de suficiente basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención (véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: págs 1-19 (1977)). Además, el grupo o los grupos básicos de los compuestos de la invención pueden reaccionar con ácidos orgánicos o inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, bromuro, cloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, malseato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros quirales y de esta manera pueden existir en formas ópticamente activas. Asimismo, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas isoméricas cis- y trans- de los compuestos. Los isómeros R- y S- y las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas así como las mezclas de isómeros cis- y trans, se contemplan por esta invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos pretenden incluirse en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, éste puede prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contengan los centros asimétricos y que ya estén resueltos o, como alternativa mediante procedimientos que conduzcan a las mezclas de los estereoisómeros y a la posterior resolución mediante procedimientos conocidos.
Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos escindibles química o mecánicamente y que se convierten mediante solvolisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Normalmente, la forma de derivado del profármaco ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejidos o liberación tardía en un organismo de mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, págs 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácidos bien conocidos por los especialistas en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido parental con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido parental con una amina adecuada. Los ésteres alifáticos o aromáticos derivados de grupos ácidos que dependen de los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos se desea preparar profármacos de tipo éster doble tales como (aciloxi)alquil ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.
Procedimientos de síntesis
Las siguiente abreviaturas se usan a lo largo de los Esquemas y Ejemplos de Síntesis
Bn bencilo
THF tetrahidrofurano
LaH hidruro de aluminio litio
LDA diisopropilamina de litio
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-ona
Esquema 1 - parte 1
300
El anión de 2-metil-5-metoxipiridina se forma en THF usando diisopropilamida de litio y se hace reaccionar con benzonitrilo para producir 2. La alquilación del nitrógeno de 2 mediante 1-bromo-2-butanona seguido de ciclación catalizada con una base forma 3 que se reduce mediante LAH a 4. El tratamiento secuencial de 4 con cloruro de oxalilo y amoniaco da 8. Como alternativa, 4 se acilata con cloruro de etiloxalilo, dando 5 que se convierte en 6 con hidróxido de litio y después en 8 mediante tratamiento secuencial con cloroformiato de etilo e hidróxido amónico.
La desmetilación de 8 mediante BBr_{3} produce 9 que se O-alquilata usando una base y 4-bromobutirato de etilo, formando 10. La hidrólisis de 10 mediante una base acuosa produce 11.
\newpage
Esquema 2 - parte 1
109
110
El compuesto 12 (N. Desidiri, A. Galli, I. Sestili y M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim) 325, 29, (1992)) se reduce mediante hidrógeno en presencia de Pd/C a 14 que da 15 después de la amonolisis usando hidróxido amónico. La O-alquilación de 15 usando cloruro de bencilo y una base produce 16. La alquilación del átomo de nitrógeno de 13 o 16 mediante 1-bromo-2-cetonas seguido de la ciclación catalizada con una base produce las indolizinas 17 que se acilatan mediante haluros de aroílo, formando 18.
Esquema 2 - parte 2
111
112
La reducción de 18 mediante borohidruro de terc-butilamina y cloruro de aluminio produce 19 que se reduce mediante hidrógeno en presencia de Pd/C, dando 20. La O-alquilación de 20 mediante bromoacetato de bencilo y una base forma 21 que se convierte en el ácido 22 mediante desbencilación usando hidrógeno en presencia de Pd/C.
Esquema 3 - parte 1
113
114
El compuesto 23 (N. Desideri F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeelli y E. Marmo, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 18, 295, (1983)) se O-alquilata usando hidruro sódico y cloruro de bencilo, dando 24. La N-alquilación de 24 mediante 1-bromo-butanona o clorometilciclopropilcetona y la posterior ciclación catalizada con una base da 25 que se acilata mediante haluro de aroílo, dando 26. La hidrólisis de la función éster de 26 seguido de la acidificación forma un ácido que se descarboxilata térmicamente, dando 27. La reducción de la función cetona de 27 mediante LAH produce las indolizinas 28.
Esquema 3 - parte 2
115
116
Calentando una mezcla de 3-bromo-4-fenil-butan-2-ona o 3-bromo-4-ciclohexil-butan-2-ona y piridina-2-acetato de etilo, o un derivado sustituido, en presencia de una base se produce la indolizina 31. El tratamiento de 31 con una base acuosa en DMSO a temperatura elevada seguido de acidificación da 32 que se descarboxilata térmicamente a 33.
Esquema 4 - parte 1
117
118
El tratamiento secuencial de 28 ó 33 con cloruro de oxalilo e hidróxido amónico forma 35 que se desbencilata mediante hidrógeno en presencia de Pd/C, dando 36. Las indolizinas 36 se O-alquilatan usando hidruro sódico y ésteres de ácido bromoacético, formando 37, 38 ó 39 que se convierten en indolizinas 40 mediante hidrólisis con una base acuosa seguido de acidificación.
Esquema 4 - parte 2
119
La O-alquilación de 36 horas produce el nitrilo 41 que se convierte en 42 después de la reacción con azida de trialquilestaño.
Esquema 5
120
121 
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122
123
124
125
La hidroxipiridina se O-alquilata, dando 44 que se calienta con 2-halocetonas, produciendo 45. El tratamiento de 45 con una base provoca la ciclación en 46 que después del calentamiento con cloruros de ácido produce las acilidolizinas 47 que se reducen mediante hidruro de aluminio en las correspondientes alquilindolizinas 48. El tratamiento secuencial de 48 con cloruro de oxalilo y después con amoniaco da 49. La escisión de la funcionalidad de éter de 49 produce 50. Los derivados de éster oxiacético 51 se forman mediante O-alquilación de 50 y después se hidrolizan en los ácidos oxiacéticos 52.
Esquema 6 - parte 1
126
127
128
La piridina 43 se O-alquilata, produciendo 53. Calentando 53 con 2-halocetonas se dan los compuestos de piridinio intermedios N-alquilados que se ciclan en 54 después del tratamiento con una base. Calentando 54 con cloruros de acilo se dan las acilindolizinas 55 que se reducen en las alquilindolizinas 56 mediante borohidruro sódico-cloruro de alumino. Como alternativa, 56 se produce mediante C-alquilación de 54 usando haluros de alquilo. El tratamiento secuencial de 56 con cloruro de oxalilo y después con amoniaco da 57 que se hidroliza, produciendo 58. El compuesto 58b se convierte en su sal sódica 59ª que produce 59b-k después de la reacción con el haluro de alquilo apropiado.
Esquema 6 - parte 2
129
1290
El compuesto 36b se O-alquilata, dando 591-p.
Esquema 7
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130
131
La piridina 60 se N-alquilata mediante 2-halocetonas, produciendo los compuestos de piridinio intermedios que se ciclan mediante una base, dando 61. La reacción de 61 con cloruros de acilo produce 62 que se reduce a 63 mediante terc-butilamina-borano y cloruro de aluminio. El tratamiento secuencial de 63 con cloruro de oxalilo y después con amoniaco produce 64 que se O-desmetila mediante BBr_{3}, dando 65. La sal sódica de 65 se hace reaccionar con 4-bromobutirato de etilo, dando 66 que se hidroliza en el ácido 67.
Esquema 8
132
Los compuestos 36d y 65c se O-alquilatan mediante ésteres omega-bromocarboxílicos, dando 68 que se hidroliza en los ácidos 69. Los compuestos 36d y 65c producen 70 después del tratamiento con propiolactona y una base.
Esquema 9
133
Los compuestos 66 se reducen en 71 mediante terc-butilamina-borano y cloruro de aluminio.
Esquema 10
134
1340
136
137
La piridina 44b reacciona con bromoacetato de etilo, produciendo 72 que se trata con CS_{2} y una base y después con acrilato de etilo, formando 73. La reacción de 73 con una base y bromoacetato de etilo produce una mezcla de regioisómeros 74a+b, compuestos 6- y 8-benciloxi. El tratamiento con una base de 74ª+b elimina el acrilato de etilo, formando 75 que se separa del isómero del derivado 6-benciloxi y se S-alquilata, dando 76. La hidrólisis de 76 forma 77 que se descarboxilata térmicamente, produciendo 78. El compuesto 78 se C-alquilata, dando 79 que después del tratamiento secuencial con cloruro de oxalilo y después con amoniaco forma 80. La escisión de éter de 80 da 81 cuya sal sódica se alquilata mediante bromoacetato de metilo, formando 82 que se hidroliza en los ácidos 83.
\newpage
Esquema 11 - parte 1
138
La aminopicolina 84 se convierte en su derivado N-CBZ 85 cuyo anión se alquilata mediante bromoacetato de metilo, produciendo 86. La reacción de 86 con metil-alfa-bromoalquilcetonas en presencia de una base produce 87. El tratamiento secuencial de 87 con cloruro de oxalilo y después con amoniaco da 88 que se convierte en 89 mediante hidrogenólisis de la función N-CBZ. La hidrólisis de 89 produce los ácidos 90.
Esquema 11 - parte 2
141
Los compuestos 88 se reducen mediante terc-butilamina-borano y cloruro de aluminio en 91 que se hidroliza en los ácidos 92.
\newpage
Esquema 12
143
144
145
La piridina 24 se N-alquilata mediante bromoacetato de metilo, se cicla con una base y se o-metila usando sulfato de dimetilo, dando 94. La hidrólisis de la función éster de 94 seguido de la descarboxilación térmica produce 2-metoxi-8-benciloxiindolizina que se C-alquilata en la posición 3 y después reacciona secuencialmente con cloruro de oxalilo y amoniaco, produciendo 95. La hidrogenólisis del grupo 8-benciloxi seguido de la O-alquilación da 96 que se hidroliza en 97.
Ejemplos
Los números de referencia de los siguientes Ejemplos se refieren a los compuestos mostrados en los Esquemas precedentes.
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Ejemplo 1
Parte A
Preparación de 5-Metoxi-2-fenacil-piridina 2
Una solución de n-butillitio en hexano (1,6 M, 11,4 ml, 18,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamina (1,81 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -60--70ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 5-metoxi-2-metilpiridina (1, L. Marion y W. F. Cockburn, J. Am. Chem. Soc., 71, 3402 (1949)) (2,20 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una solución de benzonitrilo (1,84 g, 17,9 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas y se vertió en cloruro amónico acuoso enfriado con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con éter. Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con ácido clorhídrico diluido. Los extractos se lavaron con éter, se basificaron con hidróxido sódico acuoso al 10% y se extrajeron con éter. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (3:2) y se cristalizó en benceno:hexano, dando 2,32 g (rendimiento del 57,0%) del compuesto del título.
La RMN mostró que era una mezcla de los tautómeros ceto y enol. IR \nu_{máx} (nujol) 1685, 1630 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,84-3,88 (3H, m), 4,45 (2H, m), 7,0-7,3 (3H, m), 7,82 (1H, m), 8,07 (2H, m), 8,27 (1H, m). Análisis: calculado para C_{14}H_{13}NO_{2}: C, 73,99; H, 5,77; N, 6,16. Encontrado: C, 74,08; H, 5,85; N, 6,20.
Parte B
Preparación de 1-benzoil-2-etil-6-metoxiindolizina 3
Una mezcla del derivado de piridina (2, 2,146 g, 9,44 mmol), 1-bromo-2-butanona (2,14 g, 14,2 mmol) e carbonato ácido sódico (1,60 g, 19 mmol) en acetona (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en benceno:hexano, dando 2,39 g (rendimiento del 90,7%) del compuesto del título, p.f. 138-139ºC.
IR \nu_{máx} (nujol) 1600, 1592, 1505 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J= 7,4 Hz), 3,80 (3H, s), 6,69 (1H, dd, J= 2,0, 9,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,26 (1H, d, J= 9,6 Hz), 7,35-7,55 (4H, m), 7,67 (2H, m). Análisis: calculado para C_{14}H_{14}NO_{2}: C, 77,40; H, 6,13; N, 5,01. Encontrado: C, 77,53; H, 6,27; N, 5,06.
Parte C
Preparación de 1-bencil-2-etil-6-metoxiindolizina 4
El derivado de benzoílo (3, 1,37 g, 4,90 mmol) se añadió en pequeñas porciones a una suspensión de hidruro de aluminio litio (1,03 g, 27,1 mmol) en éter (100 ml) con enfriamiento en hielo en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en hidróxido sódico acuoso al 5% enfriado con hielo y se extrajo con éter. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se retiró a presión reducida, dando 1,23 g (rendimiento del 94,5%). El residuo oleoso se usó en la siguiente preparación sin purificación adicional debido a su inestabilidad.
IR \nu_{máx} (película) 1642, 1550, 1218 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,57 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,06 (2H, s), 6,38 (1H, dd, J= 9,6, 2,2 Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 7,39 (1H, d, J= 2,2 Hz).
Parte D
Preparación de (1-bencil-2-etil-6-metoxiindolizin-3-il)glioxilato de etilo 5
Una solución de cloruro de etiloxalilo (0,67 g, 4,91 mmol) en benceno (10 ml) se añadió gota a gota a una solución del compuesto de indolizina (4, 1,23 g, 4,64 mmol) en benceno (20 ml) con enfriamiento en hielo en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se lavó con carbonato ácido sódico acuoso y después con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre alúmina (grado II) eluyendo con hexano:EtOAc (10:1), dando 1,66 g (rendimiento del 98,5%) del compuesto del título.
IR \nu_{máx} (película) 1732, 1582, 1530, 1224 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,12 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,42 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,71 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,87 (3H, s), 4,07 (2H, s), 4,42 (2H, c, J= 7,1 Hz), 7,00 (1H, dd, J= 1,8, 9,4 Hz), 7,05-7,3 (6H, m), 9,77 (1H, d, J= 1,8 Hz).
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Parte E
Preparación de (1-bencil-2-etil-6-metoxiindolizin-3-il)glioxilato de litio 6 y del ácido carboxílico 7
Una solución de LiOH 1H_{2}O (1,0 g) en agua (10 ml) se añadió a una solución del éster (1,46 g) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua y con éter y se secó, dando la sal (670 mg), p.f. >300ºC. IR \nu_{máx} (nujol) 1608, 1579, 1530, 1372 cm^{-1}. El filtrado se acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con éter. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el ácido carboxílico del título que fue inestable tras el reposo a temperatura ambiente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,89 (2H, c, J= 7,4 Hz), 3,86 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,0-7,3 (7H, m), 9,72 (1H, d, J= 1,6 Hz).
Parte F
Preparación de (1-bencil-2-etil-6-metoxiindolizin-3-il)glioxilamida 8
1) Una solución de clorocarbonato de etilo (220 mg, 2,03 mmol) en acetona (3 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de la sal (7,569 mg, 1,66 mmol) en agua (2 ml) y acetona (5 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y se vertió en hidróxido amónico al 28%. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1), dando el compuesto del título, p.f. 159-160ºC.
IR \nu_{máx} (nujol) 3342, 3166, 1664, 1571 cm^{-1}.
2) Una solución del compuesto de indolizina (4, 1,288 g, 4,85 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota a una solución de cloruro de oxalilo (3,18 g, 25 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó en acetato de etilo:benceno, dando 1,27 g (rendimiento del 73,6%) del compuesto del título.
Parte G
Preparación de (1-bencil-2-etil-6-hidroxiindolizin-3-il)glioxilamida 9
Una solución de tribromuro de boro (976 mg, 3,89 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a una solución del compuesto metoxi (8, 437 mg, 1,30 mmol) en diclorometano (50 ml) a -20ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se vertió en agua enfriada con hielo. Se añadió una pequeña cantidad de metanol. La fase orgánica se separó y se lavó con agua. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó en diclorometano, p.f. 219-220ºC (desc.).
IR \nu_{máx} (nujol) 3388, 3261, 3193, 1678, 1530 cm^{-1}.
Parte H
Preparación de (1-bencil-6-(3-carbetoxipropiloxi)-3-etilindolizin-3-il)glioxilamida 10
Se añadió hidruro sódico al 60% (52 mg, 1,32 mmol) a una solución del alcohol (9, 213 mg, 0,661 mmol) y 4-bromo-2-butirato de etilo (283 mg, 1,45 mmol) en dimetilformamida (5 ml) con enfriamiento en hielo en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8,5 horas, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:2) y se recristalizó en benceno, dando 162 mg (rendimiento del 56,2%) del compuesto del título, p.f. 143-144ºC.
Parte I
Preparación de (1-bencil-6-(3-carboxipropiloxi)-2-etilindolizin-3-il)glioxilamida 11
Una mezcla del éster (10, 125 mg, 0,286 mmol) en metanol (1,2 ml) e hidróxido de litio acuoso al 10% (1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo:metanol (10:1) y se recristalizó en acetato de etilo, dando 58,4 mg (rendimiento del 49,9%) del compuesto del título, p.f. 176-178ºC.
Ejemplo 2
Parte A
Preparación de 3-(3-benciloxi-2-piridinil)propanoato de etilo 13
Una mezcla de 3-(3-benciloxi-2-piridinil)propenoato de (E)-etilo (12, N. Desideri, A. Galli, I. Sestili y M. L. Stein, Arch. Pharm. (Weinheim) 325, 29 (1992) (12,2 g, 43,0 mmol) y paladio al 10%-carbono (0,5 g) en acetato de etilo (250 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno hasta que no quedó material de partida. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (2:1) y (1:2). La fracción del mayor valor Rf (6,0 g (rendimiento del 48,8%)) fue el compuesto del título.
Parte B
Preparación de 3-(3-hidroxi-2-piridinil)propanamida 15
Una solución del éster (14, 7,47 g) en hidróxido amónico al 28% (50 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche y los materiales volátiles se retiraron por destilación a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, dando 6,49 g (rendimiento del 94,7%) del compuesto del título, p.f. 130-134ºC.
Parte C
Preparación de 3-(3-benciloxi-2-piridinil)propanamida 16
Una mezcla del compuesto hidroxi (15, 4,85 g, 29,2 mmol), cloruro de bencilo (4,06 g, 32,1 mmol) y carbonato potásico (8,07 g, 58,4 mmol) en metiletilcetona (100 ml) se calentó a reflujo durante 9 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente, el residuo se cristalizó en benceno, dando 5,10 g (rendimiento del 68,2%) del compuesto del título, p.f. 126-127ºC.
Parte D-1
Preparación de 2-(8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)acetato de etilo 17a
Una mezcla del éster (13, 1,0 g, 3,51 mmol), 1-bromo-2-butanona (0,79 g, 5,23 mmol) y carbonato ácido sódico (0,70 g, 8,23 mmol) en metiletilcetona (10 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. El sólido se retiró por filtración. Después de retirar el disolvente del filtrado a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (5:1), dando 283 mg, (rendimiento del 23,9%) del compuesto del título en forma de un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,25 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,61 (2H, c, J= 7,6 Hz), 3,97 (2H, s), 4,04 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,11 (2H, s), 5,93 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,23 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,08 (1H, s), 7,3-7,5 (6H, m).
Parte D-2
Preparación de 2-(8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)acetamida 17b y 2-82-etil-8-(2-oxobutiloxi)-indolizin-1-il)acetamida 17c
Una mezcla del derivado de piridina (16, 4,00 g, 15,6 mmol), 1-bromo-2-butanona (3,53 g, 23,4 mmol) y carbonato ácido sódico (6,55 g, 78 mmol) en metiletilcetona (30 ml) se calentó a reflujo durante 60 horas. El sólido se retiró por filtración. Los materiales volátiles se retiraron por destilación a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:2) y con acetato de etilo. La primera fracción se cristalizó en benceno:hexano, dando 2,32 g (rendimiento del 48,2%) del compuesto del título 17b, p.f. 117-119ºC.
La segunda fracción se cristalizó en EtOAc:hexano, dando 0,208 g (rendimiento del 4,6%) del compuesto del título 17c, p.f. 156-157ºC.
Parte D-3
Preparación de 2-(8-benciloxi-2-ciclopropilindolizin-1-il)acetamida 17d
Se trató cloroacetilciclopropano mediante el procedimiento descrito anteriormente y se cristalizó en benceno:
hexano (rendimiento del 30,8%), p.f. 128-131ºC.
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Parte E
Procedimiento general para la preparación de 3-(benzoílo sustituido)indolizina 18
El derivado de indolizina (17, 1 equiv.) y cloruro de benzoílo sustituido (1,5 equiv.) en benceno se calentaron a reflujo durante 4 horas, se lavaron con carbonato ácido sódico acuoso y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por recristalización o por cromatografía en columna.
Otras preparaciones
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)-indolizin-1-il)acetato de etilo 18a. Este se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (5:1). Rendimiento del 73,2%. Sólido amorfo.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)-indolizin-1-il)acetamida 18b. Este compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:2). Rendimiento del 71,3%. Sólido amorfo.
2-(8-Benciloxi-3-(m-clorobenzoil)-2-etil-indolizin-1-il)acetamida 18a. P.f. 239-240ºC (desc.) (Benceno). Rendimiento del 96,2%.
2-(3-(m-Clorobenzoil)-2-etil-8-(2-oxobutiloxi)-indolizin-1-il)acetamida 18d. P.f. 191-192ºC (EtOAc-benceno).
Rendimiento del 68,4%.
2-(8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbenzoil)-indolizin-1-il)acetamida 18e. Este compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EtOAc (1:2). Rendimiento del 56,6%. Sólido amorfo.
Parte F
Procedimiento general para la preparación de 3-(bencilo sustituido)indolizina 19
Se añadió en pequeñas porciones complejo de t-butilamina de boro (6 equiv.) a una mezcla de cloruro de aluminio en polvo (3 equiv.) en diclorometano con enfriamiento en hielo. Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se volvió transparente. A la solución se le añadió gota a gota una solución de la cetona (18, 1 equiv.) en diclorometano. La solución de color naranja rojizo se agitó durante 5 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico diluido. La fase orgánica se separó, se lavó sucesivamente con carbonato ácido sódico acuoso y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía o por recristalización.
Otras preparaciones
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)indolizin-3-il)etanol 19a
Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (1:1). Aceite viscoso. Rendimiento del 45,1%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,09 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,61 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,16 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,73 (2H, c, J= 6,3 Hz), 4,10 (2H, s), 5,11 (2H, s), 5,94 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,16 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,66 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,1-7,6 (13H, m).
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 19b. P.f. 134-136ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 59,7%.
2-(3-(m-Clorobencil)-2-etil-8-(2-hidroxibutiloxi)-indolizin-1-il)acetamida 19c. P.f. 131ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 73,0%.
2-(8-Benciloxi-3-(m-clorobencil)-2-etil-indolizin-1-il)acetamida 19d. P.f. 167-168ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 69,7%.
2-(8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 19e. P.f. 208-210ºC (benceno). Rendimiento del 37,9%.
2-(3-Bencil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)acetamida 19f. P.f. 174-176ºC (éter-hexano). Rendimiento del 77,3%.
2-(3-Naftil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)acetamida 19g. P.f. 166-169ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 43,5%.
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Parte I
Procedimiento general para la preparación de compuestos de 8-hidroxi-indolizina 20
Una mezcla del derivado de 8-benciloxi-indolizina (19) y paladio al 10%-carbono en acetato de etilo se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante de 9 horas a 3 días.
Otras preparaciones
2-(3-Bencil-8-hidroxi-2-etilindolizin-1-il)acetamida 20v. P.f. 138-141ºC (éter-hexano). Rendimiento del 45%.
2-(3-Naftil-8-hidroxi-2-etilindolizin-1-il)acetamida 20w. P.f. 138-141ºC (éter-hexano-EtOAc). Rendimiento del 32%.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 20x. Rendimiento del 59,6%.
2-(3-(m-Clorobencil)-2-etil-8-hidroxi-indolizin-1-il)acetamida 20y. Rendimiento del 58,3%.
2-(2-Ciclopropil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 20z. Rendimiento del 55,8%.
Parte H
Procedimiento general para la preparación de compuestos de indolizina-8-oxiacetato 21
Se añadió en pequeñas porciones hidruro sódico al 60% (1,5 equiv.) a una mezcla del compuesto de 8-hidroxiindolizina (20, 1,0 equiv.) y bromoacetato de bencilo, etilo o metilo (3,0 equiv.) en dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4-10 horas. Se añadió ácido clorhídrico diluido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía.
Otras preparaciones
(3-Bencil-1-carbamoilmetil-2-etilindolizin-8-iloxi)acetato de metilo 21v
P.f. 159-163ºC (éter-hexano). Rendimiento del 42,2%. IR \nu_{máx} (nujol) 3402, 3166, 1731, 1678, 1649 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,79 (2H, c, J= 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,35 (1H, s a), 5,82 (1H, d, J= 7,0 Hz), 6,20 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,44 (1H, s a), 7,00-7,29 (6H, m). Análisis: calculado para C_{22}H_{24}N_{2}O_{4} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 68,80; H, 6,40; N, 7,29. Encontrado: C, 68,67; H, 6,40; N, 7,18.
(3-Naftil-1-carbamoilmetil-2-etilindolizin-8-iloxi)acetato de metilo 21w. Espuma. Rendimiento del 38%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3498, 3384, 1754, 1671, 1596 cm^{-1}.
2-(8-(Benciloxicarbonilmetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)acetamida 21x. Rendimiento del 45,4%.
2-(8-(Benciloxicarbonilmetiloxi)-3-(m-clorobencil)-2-etilindolizin-1-il)acetamida 21y. P.f. 157-158ºC (benceno). Rendimiento del 38,8%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 21z. Rendimiento del 43,8%.
Parte I
Preparación de compuestos de ácido indolizina-8-oxiacético 22
Una mezcla del éster bencílico (21) y paladio al 10%-carbono en acetato de etilo se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró y se lavó bien con acetato de etilo. El disolvente del filtrado se retiró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo.
Otras preparaciones
2-(3-Bencil-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)acetamida 22v
P.f. 213-218ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 79%.
IR \nu_{máx} (nujol) 3418, 1735, 1718, 1638, 1618 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD = 7:1) \delta, J= 7,7 Hz), 2,77 (2H, c, J= 7,7 Hz), 3,99 (2H, s), 4,24 (2H, s), 4,69 (2H, s), 5,89 (1H, d, J= 7,0 Hz), 6,23 (1H, t, J= 7,0 Hz), 7,01-7,25 (6H, m). Análisis: calculado para C_{21}H_{22}N_{2}O_{4} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 68,17; H, 6,10; N, 7,57. Encontrado: C, 67,99; H, 6,07; N, 7,65.
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2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(1-naftil)indolizin-1-il)acetamida 22w. P.f. 129-133ºC (hexano-EtOAc). Rendimiento del 65%.
Preparación de 2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)acetamida 22x. P.f. 164-165ºC
(EtOAc). Rendimiento del 61,1%.
2-(8-(Carboximetiloxi)-3-(m-clorobencil)-2-etilindolizin-1-il)acetamida 22y. P.f. 216-219ºC (desc.) (EtOAc). Rendimiento del 57,5%.
2-(8-(Carboximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)-indolizin-1-il)acetamida 22z. Rendimiento del 65,5%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,51 (2H, m), 0,89 (2H, m), 1,76 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,22 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,82 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,16 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,56 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,88 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,11 (1H, dt, J= 7,5, 1,5 Hz), 7,26 (2H, m), 7,3-7,5 (5H, m).
Ejemplo 3
Parte A
Preparación de 3-hidroxi-2-piridinacetato de etilo 24
Se añadió en pequeñas porciones hidruro sódico al 60% (2,69 g, 66,2 mmol) a una solución de 3-hidroxi-2-piridinacetato de etilo (23, 12,0 g, 66,2 mmol) (N. Desideri, F. Manna, M. L. Stein, G. Bile, W. Filippeelli y E. Marmo. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 18, 295 (1983)) en dimetilformamida (200 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 50 minutos. A la mezcla se le añadió gota a gota cloruro de bencilo (8,4 ml, 72,8 mmol) y se agitó durante una noche. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con carbonato ácido sódico al 5% y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:tolueno (de 1:19 a 1:1), dando 16,17 g (rendimiento del 90,0%) del compuesto del título en forma de un aceite.
IR \nu_{máx} (película) 1736, 1446, 1278 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, t, J= 7,2 Hz), 3,93 (2H, s), 4,14 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,10 (2H, s), 7,13-7,22 (2H, m), 7,32-7,43 (5H, m), 8,16 (1H, dd, J= 4,0, 3,0 Hz). Análisis: calculado para C_{16}H_{17}NO_{3}: C, 70,83; H, 6,32; N, 5,16. Encontrado: C, 70,65; H, 6,37; N, 5,20.
Parte B
Preparación de (8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 25a
Una mezcla del derivado de piridina (24, 15,15 g, 55,8 mmol), carbonato ácido sódico (23,45 g, 279 mmol) y 1-bromo-2-butanona (11,4 ml, 113 mmol) en metiletilcetona (250 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (de 1:19 a 1:9), dando 16,66 g, (rendimiento del 92,0%) del compuesto del título en forma de un aceite.
IR \nu_{máx} (película) 1690, 1227, 1092 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,82 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,11 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,22 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,44 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,07 (1H, s), 7,27-7,57 (6H, m). Análisis: calculado para C_{20}H_{21}NO_{3} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 73,87; H, 6,57; N, 4,31. Encontrado: C, 73,75; H, 6,66; N, 4,30.
Preparación de (8-benciloxi-2-ciclopropilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 25b. Rendimiento del 78%.
Parte C
Procedimiento general para la preparación de (8-benciloxi-2-etil-3-(benzoílo sustituido)indolizin-1-il)carboxilato de etilo 26
Una mezcla de la indolizina (25, equiv.), cloruro de benzoílo sustituido (2,0 equiv.) y trietilamina (5,0 equiv.) se calentó a 90ºC (temperatura del baño) durante 2-8 horas. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico diluido y agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc:hexano (1:2) y se recristalizó.
Otras preparaciones
(3-Benzoil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 26a. P.f. 124-125ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 79%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)indolizin-1-il)carboxilato de etilo 26b. P.f. 110-112ºC (éter-hexano). Rendimiento del 46,0%.
(8-Benciloxi-3-(m-clorobenzoil)-2-etilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 26c. P.f. 115,0-116,5ºC (éter-hexano).
Rendimiento del 92%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(m-trifluorometilbenzoil)indolizin-1-il)carboxilato de etilo 26d. P.f. 129,0-129,5ºC (éter-hexano). Rendimiento del 82%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(1-naftoil)indolizin-1-il)carboxilato de etilo 26e. P.f. 169-170ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 59,3%.
(8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbenzoil)indolizin-1-il)carboxilato de etilo 26f. P.f. 143-145ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 52%.
Parte D
Procedimiento general para la preparación de ácido (8-benciloxi-2-etil-3-(benzoílo sustituido)indolizin-1-il)carboxílico y 8-benciloxi-2-etil-3-(benzoílo sustituido)indolizina 27
A una solución del éster (26, 1,0 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió hidróxido potásico acuoso al 50% (3 ml). La mezcla se calentó a 140ºC durante 2-24 horas. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por recristalización, dando el ácido carboxílico. El ácido en tolueno se calentó a reflujo durante 1 hora y el disolvente se retiró por destilación a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización, dando 27.
Otras preparaciones
3-Benzoil-8-benciloxi-2-etil-indolizina 27a
P.f. 92-93ºC (EtOAc-hexano). IR \nu_{máx} (KBr) 2965, 1593, 1571, 1552, 1326, 1275, 1045 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,42 (2H, c, J= 7,4 Hz), 5,21 (2H, s), 6,47 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,62-6,71 (2H, m), 7,25-7,52 (8H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 9,23 (1H, d, J= 7,2 Hz). [EIMS] m/z 355 [M+]. Análisis: calculado para C_{24}H_{21}NO_{2} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 80,69; H, 5,98; N, 3,92. Encontrado: C, 80,67; H, 5,98; N, 3,92.
8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)indolizina 27b. Rendimiento cuantitativo. IR \nu_{máx} (nujol) 1735, 1597, 742 cm^{-1}.
8-Benciloxi-3-(m-clorobenzoil)-2-etil-indolizina 27c. P.f. 95,5-96,5ºC (éter-hexano). Rendimiento del 87%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(m-trifluorometilbenzoil)indolizina 27d. P.f. 97-98ºC (éter-hexano). Rendimiento del 84%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(1-naftoil)indolizina 27e. Rendimiento del 66,1%.
8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbenzoil)indolizina 27f. Rendimiento del 82%.
Parte E
Procedimiento general para la preparación de 8-benciloxi-2-etil-3-(bencilo sustituido)indolizina 28
El compuesto 27 se trató mediante el procedimiento descrito para la preparación de 4.
Otras preparaciones
3-Bencil-8-benciloxi-2-etil-indolizina 28a. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,71 (2H, c, J= 7,4 Hz), 4,22 (2H, s), 5,16 (2H, s), 5,99 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,24 (1H, dd, J= 7,4, 7,4 Hz), 6,61 (1H, s), 7,02-7,51 (11H, m).
8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizina 28b. Rendimiento cuantitativo. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 1525, 1259 cm^{-1}.
8-Benciloxi-3-(m-clorobencil)-2-etil-indolizina 28c. Rendimiento cuantitativo. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 1551, 1258 cm^{-1}.
8-Benciloxi-2-etil-3-(m-trifluorometilbencil)indolizina 28d. P.f. 73-75ºC (hexano). Rendimiento cuantitativo. IR \nu_{máx} (nujol) 1332, 1163, 1114 cm^{-1}.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)carboxilato 28e. P.f. 119-120ºC (hexano). Rendimiento del
89,0%.
8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizina 28f. Rendimiento del 91%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 1527, 1448, 1259 cm^{-1}.
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Parte F
Procedimiento general para la preparación de (3-bencil-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31a, (3-bencil-8-benciloxi-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31b y (3-bencil-8-metoxi-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31c.
Una mezcla de 3-bromo-4-fenil-butan-2-ona (29, F. Bellesia, F. Ghelfi, K. Grandi y M. Ugo, J. Chem. Res. (S), S 428 (1986)) (1,3 equiv.) y piridina-2-acetato de etilo o sus compuestos 3-sustituidos (1,0 equiv.) y carbonato ácido sódico (10 equiv.) se calentaron a 165ºC durante de 1 a 4 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EtOAc (5-2:1).
Otras preparaciones
(3-Bencil-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31a. P.f. 75ºC (hexano). Rendimiento del 37,1%.
(3-Bencil-8-benciloxi-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31b. P.f. 117-118ºC (hexano). Rendimiento del 47,4%.
(3-Bencil-8-metoxi-2-metilindolizin-1-il)carboxilato de etilo 31c. P.f. 105ºC (hexano). Rendimiento del 23,4%.
Parte G
Procedimiento general para la preparación de ácido (3-bencil-2-metilindolizin-1-il)carboxílico 32a y ácido (3-bencil-8-benciloxi-2-metilindolizin-1-il)carboxílico 32b
Al éster 31 (2 mmol) se disolvió en una solución de KOH (0,5 g) en agua (5 ml) y dimetilsulfóxido (5 ml). La solución se calentó a 140ºC (temperatura del baño) durante 5 horas. Se añadió agua. La mezcla se lavó con éter, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó en EtOAc.
Otras preparaciones
Ácido (3-bencil-2-metilindolizin-1-il)carboxílico 32a. P.f. 182-183ºC (desc.). Rendimiento del 60,3%.
Ácido (3-bencil-8-benciloxi-2-metilindolizin-1-il)carboxílico 32b. P.f. 132ºC (desc.). Rendimiento del 68,4%.
Parte H
Procedimiento general para la preparación de 3-bencil-2-metilindolizina 33a y 3-bencil-8-benciloxi-2-metilindolizina 33b
Una mezcla del ácido carboxílico en xileno se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cristalizó o se usó para la siguiente preparación.
Preparación de 3-bencil-2-metilindolizina 33a
P.f. 96-97ºC. Rendimiento cuantitativo.
Preparación de 3-Bencil-8-benciloxi-2-metilindolizina 33b
Rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,34 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,00 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,25 (1H, t, J= 7,1 Hz), 6,56 (1H,s), 7,0-7,5 (11H, m).
Parte J
Procedimiento general para la preparación de (Indolizin-1-il)glioxilamida 34 y 35a-k
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 8 a partir del compuesto 4.
Preparación de (3-bencil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 34. P.f. 198-199ºC (benceno). Rendimiento del 49,3%.
(3-Bencil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 35a. P.f. 188-189ºC. Rendimiento del 63%.
Otras preparaciones
(3-Bencil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N-metilamida 35b. P.f. 190-191ºC. Rendimiento del 80%.
(3-Bencil-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 35c. P.f. 199-200ºC (EtOAc). Rendimiento del 43%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 35d. P.f. 183-185ºC (éter-hexano). Rendimiento del 79,0%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N-metilamida 35e. P.f. 200-201ºC (éter-hexano). Rendimiento del 71%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 35f. P.f. 201-202ºC (éter-hexano). Rendimiento del 88%.
(3-Bencil-8-benciloxi-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 35g. P.f. 212-214ºC. Rendimiento del 96,2%. IR \nu_{máx} (nujol) 3472, 3197, 1678, 1627 cm^{-1}. ^{1} RMN (CDCl_{3}) \delta 2,44 (3H, s), 4,21 (2H, s), 4,75 (1H, s a), 5,13 (2H, s), 6,14 (1H, s a), 6,39 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,51 (1H, t, J= 7,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,20-7,5 (9H, m). Análisis: calculado para C_{25}H_{22}N_{2}O_{3}: C, 75,36; H, 5,57; N, 7,03. Encontrado: 75,12; H, 5,66; N, 7,06.
(8-Benciloxi-3-(m-clorobencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 35h. P.f. 145-148ºC (éter-hexano). Rendimiento del 80%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(m-trifluorometilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 35i. P.f. 182-185ºC (CH_{2}Cl_{2}-hexano).
Rendimiento del 76%.
(8-Benciloxi-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 35j. P.f. 189-190ºC (benceno). Rendimiento del
76,0%.
(8-Benciloxi-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 35k. P.f. 185-186ºC (CH_{2}Cl_{2}-hexano). Rendimiento cuantitativo.
Parte K
Procedimiento general para la preparación de (8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 36a,d-k
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 20 a partir del 19.
Otras preparaciones
(3-Bencil-2-etil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 36a. P.f. 194-195ºC (EtOAc).
Otras preparaciones
(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 36d. P.f. 195-196ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 95,0%.
(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N-metilamida 36e. P.f. 186-189ºC (éter-hexano). Rendi-
miento del 89%.
(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 36f. P.f. 177-180ºC (éter-hexano). Rendimiento del 95%.
(3-Bencil-8-hidroxi-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 36g. P.f. 189-192ºC. Rendimiento del 94,9%.
(3-(m-Clorobencil)-2-etil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 36h. P.f. 144-146ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 88%.
(2-Etil-8-hidroxi-3-(m-trifluorometilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 36i. P.f. 142-146ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 96%.
(2-Etil-8-hidroxi-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 36j. P.f. 176-178ºC (benceno). Rendimiento del
84,5%.
(2-Ciclopropil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 36k. P.f. 189-191ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 95%.
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Parte L
Procedimiento general para la preparación de (8-carboalcoximetiloxi)indolizin-1-il)glioxilamida 37a-d,f,g-j, 38a y 39d,i,k
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 21 a partir del 20.
Otras preparaciones
(3-Bencil-8-(carbetoximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 37a. P.f. 191-192ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 23%.
(3-Bencil-8-(carbetoximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N-metilamida 37b. P.f. 197-198ºC (EtOAc-hexano).
Rendimiento del 72%.
(3-Bencil-8-(carbetoximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 37c. P.f. 140-141ºC (EtOAc-hexano).
(8-(Carbetoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 37d. P.f. 127-129ºC (éter-hexano). Rendimiento del 86,0%.
(8-(Carbetoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 37f. P.f. 109,5-110,0ºC (éter-hexano). Rendimiento del 79%.
(3-Bencil-8-(carbetoximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 37g. P.f. 193-195ºC. Rendimiento del 41,4%.
(8-Carbetoximetiloxi)-3-(m-clorobencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 37h. P.f. 172-175ºC (EtOAc-hexano).
Rendimiento del 73%.
(8-Carbetoximetiloxi-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 37j. Rendimiento del 37,8%. IR \nu_{máx}
(CHCl_{3}) 3513, 3400, 1761, 1698, 1638, 1497 cm^{-1}.
(3-Bencil-8-(t-butoxicarbonilmetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 38a. P.f. 161-162ºC.
(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 39d. P.f. 73-75ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 84%.
(8-(Carbmetoximetiloxi)-2-etil-3-(m-trifluorometilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 39i. P.f. 136-137ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 59%.
(8-(Carbmetoximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 39k. P.f. 178-179ºC (EtOAc-hexano). Rendimiento del 69%.
Parte M
Procedimiento general para la preparación de (8-(carboximetiloxi)indolizin-1-il)glioxilamida 40a-d,f,g-k
Se añadió hidróxido potásico acuoso 1 N (4 ml) a una solución del éster (37-39, 2 mmol) en metanol (21 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se lavó con éter, se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se recristalizó.
Otras preparaciones
(3-Bencil-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 40a
P.f. 244-245ºC (EtOAc-éter). Rendimiento del 42%. IR \nu_{máx} (KBr) 3855, 2974, 2931, 1703, 1660, 1625, 1312, 1092 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,22 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,90 (2H, c, J= 7,4 Hz), 4,27 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,37 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,73 (1H, dd, J= 6,6, 7,8 Hz), 7,06-7,43 (6H, m). [EIMS]m/z 380 [M+]. Análisis: calculado para C_{21}H_{20}N_{2}O_{5}: C, 64,18; H, 5,49; N, 7,13. Encontrado: C, 64,26; H, 5,27; N, 7,05.
(3-Bencil-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N-metilamida 40b. P.f. 212-213ºC (EtOAc). Rendimiento del 47%.
(3-Bencil-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 40d. P.f. 209-212ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 93%. IR \nu_{máx} (nujol) 3316,1704, 1601, 1493 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,01 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,67 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,18 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,41 (1H, d, J= 7,3 Hz), 6,57-6,59 (2H, m), 7,14-7,57 (10H, m), 7,34 (1H, s), 13,09 (1H, s a). Análisis: calculado para C_{27}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 70,21; H, 5,37; N, 6,06. Encontrado: C, 70,17; H, 5,35; N, 5,98.
(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxil-N,N-dimetilamida 40f. P.f. 208-209ºC (éter-hexano). Rendimiento del 93%.
(3-Bencil-8-(carboximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 40g. P.f. 245-246ºC (desc.). Rendimiento del
86,7%. IR \nu_{máx} (nujol) 3417, 1736, 1650, 1629, 1495 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 2,47 (3H, s), 4,24 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,38 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,59 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,10 (2H, m), 7,2-7,3 (3H, m), 7,44 (1H, d, J= 6,9 Hz). Análisis: calculado para C_{20}H_{18}N_{2}O_{5} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 64,93; H, 5,01; N, 7,57. Encontrado: C, 64,87; H, 5,02; N, 7,56.
(8-(Carboximetiloxi)-3-(m-clorobencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 40h. P.f. 230-233ºC (desc.) (éter-hexano). Rendimiento del 79%.
(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(m-trifluorometilbencil) indolizin-1-il)glioxilamida 40i. P.f. 235-237ºC (desc.) (CH_{2}
Cl_{2}-hexano). Rendimiento del 97%.
(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 40j. Rendimiento del 68,4%. IR \nu_{máx} (nujol) 3429, 3338, 1730, 1649, 1612, 1588, 1493 cm^{-1}.
(8-(Carboximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 40k. P.f. 205-207ºC (desc.) (EtOAc-hexano). Rendimiento del 93%.
Ejemplo 4
Parte A
Preparación de (8-(cianometiloxi)-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 41
El compuesto hidroxi (36h) se trató con bromoacetonitrilo mediante el procedimiento citado para la síntesis de 37 a partir de 36. P.f. 212-215ºC (éter). Rendimiento del 45%. IR \nu_{máx} (nujol) 3484, 3226, 1659, 1629, 1497, 1305, 755 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,08 (3H, t, J= 7,1 Hz), 2,80 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,36 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,74-6,85 (2H, m), 7,01 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,21 (1H, s), 7,23-7,39 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,83 (1H, d, J= 6,3 Hz). Análisis: calculado para C_{21}H_{18}N_{3}O_{3}Cl: C, 63,72; H, 4,58; N, 10,62; Cl, 8,96. Encontrado: C, 63,54; H, 4,69; N, 10,79; Cl, 8,69.
Parte B
Preparación de (8-(1H-tetrazol-5-ilmetiloxi)-2-etil-3-(1-naftilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 42
Una mezcla del derivado de nitrilo (41, 100 mg, 0,253 mmol) azida de trimetilestaño (68 mg, 0,329 mmol) en tolueno (2,5 ml) se calentó a reflujo durante 23 horas. El precipitado se recogió por filtración y se suspendió en tolueno (2 ml). Se introdujo gas cloruro de hidrógeno La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y después se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se extrajo con hidróxido potásico 1 N. La fase acuosa se lavó con diclorometano, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en éter. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y al filtrado se le añadió hexano, dando 25 mg (rendimiento del 23%) del compuesto del título, p.f. 140-143ºC (desc.) (éter-hexano).
IR \nu_{máx} (nujol) 3468, 3222, 3153, 1718, 1651, 1612, 1594, 1489 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,88 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,22 (2H, s), 5,65 (2H, s), 6,04 (1H, s), 6,29 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,50 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,92 (1H, s a), 7,06-7,37 (5H, m).
Ejemplo 5
Parte A
Preparación de 3-benciloxi-2-metilpiridina 44a
Una mezcla de 2-metil-3-piridinol (43, 16,4 g, 0,15 mol), hidróxido potásico en polvo (12,72 g, 0,195 mol), bromuro de tetrabutilamonio (2,42 g, 7,5 mmol) y bromuro de bencilo (18,7 ml, 0,158 mol) en tetrahidrofurano 380 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió agua (38 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, se obtuvieron 28,3 g (rendimiento del 90%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,56 (3H, s), 5,11 (2H, s), 7,04-7,16 (2H, m), 7,35-7,45 (5H, m), 8,08 (1H, dd, J= 4,5, 1,5 Hz).
\newpage
Parte B
Preparación de bromuro de 3-metoxi-2-metil-1-(oxobutil)-piridinio 45b
Una mezcla de 3-metoxipicolina (J. Yorgensen, H. C. Nielsen, N. Malhotra y J. Becher, J. Heterocyclic Chem., 29, 1841 (1992) (343 mg, 2,78 mmol) y 1-bromo-2-butanona (504 mg, 3,34 mmol) se calentó a 70ºC durante 10 minutos. El sólido se lavó con acetato de etilo, dando un sólido higroscópico, 711 mg (93,8%). P.f. 157-158ºC.
Parte C-1
Preparación de 8-benciloxi-2-etilindolizina 46a
Una mezcla de 3-benciloxi-2-metilpiridina (44a, 29,7 g, 0,149 mol) en acetato de etilo (17 ml) y 1-bromo-2-butanona (22,5 g, 0,149 mol) se agitó a 70ºC durante 0,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (23 ml) y el sólido se recristalizó en acetato de etilo, dando 47,04 g (90,1%) de 45a. La sal cuaternaria 45a (47,04 g, 0,134 mol) en benceno (150 ml) y DBU (44,2 ml, 0,295 mol) se calentó a reflujo durante 0,75 horas, se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el compuesto oleoso del título 46a, 26,62 g (rendimiento del 79%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J= 7,6 Hz), 2,70 (2H, c, J= 7,6 Hz), 5,16 (2H, s),5,99 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,29 (1H, t, J= 7,1 Hz), 6,48 (1H, s), 7,10-7,52 (7H, m).
Los compuestos 46b-e se prepararon de acuerdo con el procedimiento citado anteriormente.
Parte C-2
Preparación de 2-etil-8-metoxi-indolizina 46b
Una solución de 1, 8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU) (341 mg, 2,24 mmol) en benceno (1 ml) se añadió a una mezcla de la sal (45b, 277 mg, 1,02 mmol) en benceno (4 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con benceno. El filtrado se concentró a presión reducida, dando un aceite, 178 mg (rendimiento cuantitativo). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,28 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,70 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 5,93 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,32 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,40 (1H, s), 7,10 (1H, s), 7,50 (1H, d, J= 6,8 Hz).
Otras preparaciones
8-Benciloxi-2-metilindolizina 46c
Rendimiento del 92%. Aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,31 (3H, s), 5,16 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,28 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,44 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,34-7,55 (6H, m).
2-Ciclopropil-8-metoxiindolizina 46d
Rendimiento del 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,60-0,68 (2H, m), 0,86-0,96 (2H, m), 1,83-1,97 (1H, m), 3,98 (3H, s), 5,92 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,25-6,34 (1H+1H, m), 7,11 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,47 (1H, d, J= 7,0 Hz).
8-Benciloxi-2-ciclopropilindolizina 46e
Rendimiento del 69%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,61-0,69 (2H, m), 0,86-0,96 (2H, m), 1,84-1,97 (1H, m), 5,15 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,25-6,32 (1H+1H, m), 7,12 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,35-7,49 (6H, m).
Parte D
Procedimiento general para la preparación de 8-benciloxi-2-etil-3-(carbonilo sustituido)indolizina 47
Este compuesto se preparó a partir de 46, de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 18 a partir de 17.
Otras preparaciones
8-Benciloxi-2-etil-3-(p-fenilbenzoil)indolizina 47a. P.f. 114-115ºC. Rendimiento del 80%.
8-Benciloxi-3-ciclohexilcarbonil-2-etilindolizina 47b. P.f. 88-89ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 77%.
8-Benciloxi-3-ciclopentilcarbonil-2-etilindolizina 47c. P.f. 63-64ºC (Hexano). Rendimiento del 68%.
8-Benciloxi-3-cicloheptilcarbonil-2-etilindolizina 47d. P.f. 85-86ºC (Hexano). Rendimiento del 74%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(2-oxopentil)indolizina 47e. P.f. 84ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 89%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(1-oxo-2-propilpentil)indolizina 47f. P.f. 137-138ºC (hexano-EtOAc). Rendimiento del 25%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(naft-2-ilcarbonil)indolizina 47g. Rendimiento del 70%.
8-Benciloxi-3-(3,5-di-t-butil)benzoil-2-etilindolizina 47h. P.f. 131ºC (Hexano:EtOAc). Rendimiento del 82%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(1-oxo-2-feniletil)indolizina 47i. P.f. 139-140ºC (Hexano:EtOAc). Rendimiento del 58%.
3-(o-Bencilbenzoil)-8-benciloxi-2-etilindolizina 47j. Aceite amarillo. Rendimiento del 58%. IR \nu_{máx} (neto) 2964, 1590, 1548, 1438, 1302 cm^{-1}.
8-Benciloxi-2-etil-3-(tiofen-2-il)indolizina 47k. P.f. 141-142ºC (Hexano/EtOAc). Rendimiento del 82%.
Otras preparaciones
8-Benciloxi-2-etil-3-(3-(tiofen-2-il)tiofen-2-il)indolizina 47l
Se preparó ácido 3-(tiofen-2-il)tiofeno-2-carboxílico mediante hidrólisis del éster metílico (Y. Hamanaka, S. Fukushima y T. Hiyama, Heterocycles, 30, 303 (1990)). P.f. 137-138ºC (Hexano:EtOAc). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,10 (1H, dd, J= 3,6, 5,0 Hz), 7,26 (1H, d, J= 5,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 1,0, 5,0 Hz), 7,55-7,60 (2H, m). IR \nu_{máx} (KBr) 2845, 2606, 1671, 1273, 1245 cm^{-1}. Análisis: calculado para C_{9}H_{6}O_{2}S: C, 51,41; H, 2,88; N, 30,50. Encontrado: C, 51,39; H, 3,06; N, 30,24.
El cloruro de ácido se trató como antes pero el producto podría no purificarse y usarse para la siguiente preparación sin purificación adicional.
8-Benciloxi-2-etil-3-(m-metoxibenzoil)indolizina 47m. P.f. 64-67ºC. Rendimiento del 77%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(1-oxo-2-(4-n-penticiclohexil)etil)indolizina 47o. P.f. 64-65ºC (Hexano). Rendimiento del
41%.
8-Benciloxi-2-metil-3-(o-fenilbenzoil)lindolizina 47q. P.f. 114-116ºC. Rendimiento del 66,9%.
8-Benciloxi-3-benzoil-2-ciclopropilindolizina 47r. P.f. 144-146ºC. Rendimiento del 81,4%.
3-(p-n-Butilbenzoil)-2-etil-8-metoxiindolizina 47s. P.f. 90-91ºC (hexano). Rendimiento del 72,8%.
8-Benciloxi-2-metil-3-(1-oxo-2-ciclohexiletil)lindolizina 47t. P.f. 105-106ºC (Hexano:EtOAc). Rendimiento del 61%.
3-Ciclohexilcarbonil-2-ciclopropil-8-metoxi-indolizina 47u. P.f. 122-123ºC. Rendimiento de 38,9%.
8-Benciloxi-3-ciclopentilcarbonil-2-metilindolizina 47w. P.f. 93,5-94,5ºC. Rendimiento del 24%.
Parte E
Preparación de 8-benciloxi-3-(metilo sustituido)-2-etilindolizina 48
Procedimiento general 1)
Este compuesto se preparó a partir de 47, de acuerdo con el procedimiento descrito para loa preparación de 28 a partir de 27.
Procedimiento general 2)
Una mezcla de 47, borohidruro sódico (5 equiv. molares) y tricloruro de aluminio en polvo (3 equiv. molares) en tetrahidrofurano se calentó a reflujo durante 45 minutos. Se añadió agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por recristalización o por cromatografía en columna.
Otras preparaciones
8-Benciloxi-2-etil-3-(p-fenilbencil)indolizina 48a
Rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,26 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,74 (2H, c, J= 7,8 Hz), 4,28 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,02 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,28 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,11 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,23-7,71 (14H, m).
8-Benciloxi-3-ciclopentilmetil-2-etilindolizina 48c
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,15-1,34 (5H, m), 1,41-1,74 (6H, m), 2,18 (1H, quintuplete, J= 7,8 Hz), 2,65 (2H, c, J= 7,4 Hz), 2,82 (2H, d, J= 7,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,0 Hz), 6,34 (1H, dd, J= 7,0, 7,4 Hz), 6,53 (1H, s), 7,3-7,5 (6H, m). IR \nu_{máx} (KBr) 2950, 2920, 1550, 1520, 1365, 1250 cm^{-1}.
8-Benciloxi-2-etil-3-(2-propilpentil)indolizina 48f. Rendimiento del 25%.
8-Benciloxi-2-etil-3-(naft-2-ilmetil)indolizina 48g.
8-Benciloxi-3-(o-bencilbencil)-2-etilindolizina 48j. Rendimiento del 91%. IR \nu_{máx} (neto) 2922, 1523, 1371, 1312 cm^{-1}.
8-Benciloxi-2-etil-3-((3-tiofen-2-il)tiofen-2-ilmetil)indolizina 48l. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,63 (2H, c, J= 7,4 Hz), 4,41 (2H, s), 5,06 (2H, s), 5,92 (1H, d, J= 7,0 Hz), 6,17 (1H, dd, J= 7,0, 7,2 Hz), 6,51 (1H, s), 6,91-7,42 (11H, m).
8-Benciloxi-2-etil-3-(m-metoxibencil)indolizina 48m. Rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,72 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,01 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,26 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,58-6,75 (4H, m), 7,11-7,44 (5H, m), 7,46-7,63 (2H, m).
8-Benciloxi-2-etil-3-(4-n-pentilciclohexil)metilindolizina 48o. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,70-1,80 (24H, m), 2,57-2,71 (4H, m), 5,17 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,4 Hz),6,34 (1H, dd, J= 7,0, 7,4 Hz), 6,53 (1H, s), 7,26-7,51 (6H, m).
8-Benciloxi-3-(bifenil-2-ilmetil)-2-metilindolizina 48q. P.f. 98-99ºC. Rendimiento cuantitativo.
3-Bencil-8-benciloxi-2-ciclopropilindolizina 48r. Rendimiento del 94%.
3-(p-n-Butilbencil)-2-etil-8-metoxiindolizina 48s. Procedimiento 2). Aceite. Rendimiento del 67,9%.
8-Benciloxi-2-etil-3-ciclohexilmetilindolizina 48t. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,26 (5H, m), 1,55-2,25 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,68 (2H, d, J= 6,9 Hz), 5,16 (2H, s), 5,98 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,34 (1H, dd, J= 6,9, 7,2 Hz), 6,47 (1H, s), 7,30-7,49 (6H, m).
Parte F
Preparación de 2-(8-benciloxi-2-etil-3-(metilo sustituido)-indolizin-1-il)-glioxilamida 49
Estos compuestos se prepararon a partir de 48, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 35 a partir de 34.
Otras preparaciones
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(p-fenilbencil)indolizina-1-il)glioxilamida 49a. P.f. 196-199ºC. Rendimiento del 61%.
2-(8-Benciloxi-3-ciclohexilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49b. P.f. 176ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 85%.
2-(8-Benciloxi-3-ciclopentilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49c. P.f. 161-162ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 77%.
2-(8-Benciloxi-3-cicloheptilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49d. P.f. 144-145ºC (hexano). Rendimiento del 76%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-oxopentilindolizin-1-il)glioxilamida 49e. P.f. 141-142ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 77%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(2-propilpentil)indolizin-1-il)glioxilamida 49f. P.f. 159-160ºC (Hexano-EtOAc). Rendimiento del 82%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(naft-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 49g. P.f. 209-210ºC (EtOAc). Rendimiento del 77%.
2-(8-Benciloxi-3-(3,5-di-t-butuilbencil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49h. P.f. 230-231ºC (EtOAc). Rendimiento del 59%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(2-feniletil)indolizin-1-il)glioxilamida 49i. P.f. 188-189ºC (EtOAc). Rendimiento del 79%.
2-(8-Benciloxi-3-(o-bencilbencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49j. P.f. 178-179ºC (hexano:EtOAc). Rendi-
miento del 93%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 49k. P.f. 191-192ºC (EtOAc). Rendimiento del 73%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-((3-tiofen-2-il)tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 49l. P.f. 208-209ºC (EtOAc).
Rendimiento del 10% (2 etapas).
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(m-metoxibencil)indolizina-1-il)glioxilamida 49m. P.f. 180-182ºC. Rendimiento del 61%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-(o-nitrobencil)indolizina-1-il)glioxilamida 49n. P.f. 205-208ºC. Rendimiento del 8%.
2-(8-Benciloxi-2-etil-3-((4-n-pentilciclohexil)metil)indolizin-1-il)glioxilamida 49o. P.f. 169-170ºC (EtOAc). Rendimiento del 80%.
2-(3-(Adamant-1-ilmetil)-8-benciloxi-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 49p. P.f. 225-226ºC (EtOAc). Rendimiento del 21% (3 etapas).
2-(8-Benciloxi-3-(bifenil-2-ilmetil)-2-metilindolizin-1-il)-glioxilamida 49q. P.f. 198-200ºC. Rendimiento del
82,7%.
2-(3-Bencil-8-benciloxi-2-ciclopropilindolizin-1-il)-glioxilamida 49r. P.f. 206-207ºC. Rendimiento del 30%.
2-(3-(p-n-Butilbencil)-2-etil-8-metoxiindolizin-1-il)glioxilamida 49s. P.f. 195-196ºC (benceno). Rendimiento del 96,8%.
2-(8-Benciloxi-3-ciclohexilmetil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 49t. P.f. 222-223ºC (EtOAc). Rendimiento del 88%.
2-(8-Benciloxi-3-ciclopenitilmetil-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 49v. Se prepararon 8-benciloxi-3-ciclopentilcarbonil-2-ciclopropilindolizina 47v y 8-benciloxi-3-ciclopentilmetil-2-ciclopropilindolizina 48v mediante el procedimiento anterior y se usaron para la siguiente preparación sin purificación adicional. P.f. 186-187ºC. Rendimiento del 28%.
2-(8-Benciloxi-3-ciclopentilmetil-2-metilindolizin-1il)glioxilamida 49w
Preparación de
El compuesto 48w se preparó mediante el procedimiento general 2) citado anteriormente y se usó en la siguiente preparación sin purificación adicional. P.f. 174-175ºC. Rendimiento del 66%.
Parte G
Procedimientos generales para la preparación de 2-(3-(metilo sustituido)-8-hidroxi-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 50
Procedimiento general 1)
Estos compuestos se prepararon a partir de 49, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 36 a partir de 35.
Procedimiento general 2)
Una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (3,3 equiv. molares) se añadió a una solución de 49 en diclorometano. La mezcla se agitó durante de 3 horas a 1 día. Se añadió agua enfriada con hielo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por recristalización o por cromatografía en columna.
Preparación de 2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizina-1-il)glioxilamida 50a
Rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,93 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,25 (2H, s), 5,76 (1H, s a), 6,39 (1H, s a), 6,70 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,79 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,08-7,78 (10H, m), 12,90 (1H, s).
Otras preparaciones
2-(3-Ciclopentilmetil-2-etil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 50c.
2-(3-Cicloheptilmetil-2-etil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 50d.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-oxopentilindolizin-1-il)glioxilamida 50e.
3-(2,5-Di-t-butilbencil)-8-hidroxi-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 50h.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 50k. P.f. 163-164ºC (hexano:EtOAc). Rendimiento del 40%.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-((3-tiofen-2-il)tiofen-2-ilmetil)indolizina-1- il)glioxilamida 50l.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(m-metoxibencil)indolizina-1-il)glioxilamida 50m. P.f. 140-143ºC. Rendimiento del 86%.
2-(2-Etil-8-hidroxi-3-(o-nitrobencil)indolizina-1-il)glioxilamida 50n. P.f. 174-178ºC (desc.). Rendimiento del 85%.
8-Hidroxi-2-etil-3-(4-n-pentilciclohexilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 50o. P.f. 99-100ºC (hexano:EtOAc).
2-(3-(Bifenil-2-ilmetil)-8-hidroxi-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 50q. P.f. 129-130ºC. Rendimiento del 77,6%.
2-(3-Bencil-2-ciclopropil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 50r. P.f. 188- 190ºC. Rendimiento del 96,7%.
2-(3-(p-n-Butilbencil)-2-etil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 50s. P.f. 145-148ºC (benceno). Rendimiento del 59,3%.
2-(3-Ciclohexilmetil-8-hidroxi-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 50t.
Parte H
Procedimiento general para la preparación de 2-(8-carbometoximetiloxi-2-etil-3-(metilo sustituido)-indolizin-1-il)glioxilamida 51
El compuesto 50 (1 mmol), bromoacetato de metilo (1,1 mmol), K_{2}CO_{3} (3 mmol), KI (0,2 mmol) y DMF (3 ml) se agitaron durante 5 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se purificó por recristalización o por cromatografía en columna.
Otras preparaciones
2-(2-Etil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(o-fenilbencil)indolizina-1-il)glioxilamida 51a. P.f. 221-222ºC. Rendimiento del 54%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclohexilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51b. P.f. 149-150ºC (Hexano-
EtOAc). Rendimiento del 19% a partir de 49b.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclopentilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51c. P.f. 158-159ºC. (EtOAc). Rendimiento cuantitativo.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-3-cicloheptilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51d. P.f. 147-148ºC (EtOAc). Rendimiento del 79%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-oxopentilindolizin-1-il)glioxilamida 51e. P.f. 140-141ºC (Hexano-EtOAc).
Rendimiento del 36%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(2-propilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 51f. P.f. 114-115ºC (Hexano-
EtOAc). Rendimiento del 84%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(naft-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 51g. P.f. 195-196ºC (EtOAc). Rendimiento cuantitativo.
2-(8-(Carbometiloxi)-3-(3,5-di-t-butil)bencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51h. P.f. 186-187ºC (EtOAc). Rendimiento del 83% (2 etapas).
2-(8-(Carbometoximetiloxi-2-etil-3-(2-feniletil)indolizin-1-il)glioxilamida 51i. P.f. 175-176ºC (EtOAc). Rendi-
miento del 47% (2 etapas).
2-(3-o-Bencilbencil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51j. P.f. 190-191ºC (EtOAc). Rendimiento del 65% (2 etapas).
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(tiofen-2-il)indolizin-1-il)glioxilamida 51k. P.f. 182ºC (hexano:EtOAc). Rendimiento del 75%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-((3-tiofen-2-il)tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 51l. P.f. 176-177ºC.
2-(2-Etil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(m-metoxibencil)indolizina-1-il)glioxilamida 51m. P.f. 155-157ºC. Rendi-
miento del 85%.
2-(2-Etil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(o-nitrobencil)indolizina-1-il)glioxilamida 51n. P.f. 156-157ºC. Rendimiento del 96%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-((4-n-pentilciclohexil)metilindolizin-1-il)glioxilamida 51o. P.f. 175-176ºC
(hexano:EtOAc). Rendimiento del 92% (2 etapas).
2-(3-(Adamant-1-ilmetil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 51p. P.f. 191-192ºC (EtOAc). Rendimiento del 38% (2 etapas).
2-(3-Bencil-8-carbometoximetiloxi-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 51r. P.f. 186-188ºC. Rendimiento del 74,5%.
2-(3-(p-n-Butilbencil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 51s. P.f. 174-176ºC (EtOAc:ben-
ceno). Rendimiento del 70,9%.
2-(8-(Carbometoximetiloxi-3-ciclohexilmetil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 51t. P.f. 177-178ºC (hexano:
EtOAc). Rendimiento del 68% (2 etapas).
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclopropilmetil-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 51v. Se preparó 2-(3-Ciclopentilmetil-2-ciclopropil-8-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 50v mediante el procedimiento general 2) citado anteriormente y se usó para la siguiente preparación sin purificación adicional. P.f. 175-176ºC. Rendimiento del 70,4%
2-(8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclopentilmetil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 51w.
Otras preparaciones
El compuesto 50 se preparó mediante el procedimiento general 2) citado anteriormente y se usó en la siguiente preparación sin purificación adicional. P.f. 149-150ºC. Rendimiento del 63%.
Parte I
Procedimiento general para la preparación de 2-(8-carboximetiloxi-2-etil-3-(metilo sustituido)-indolizin-1-il)glioxilamida 52
La hidrólisis de 51 se realizó mediante el procedimiento descrito para la preparación de 22 con hidróxido de litio.
Otras preparaciones
2-(2-Etil-8-(carboximetiloxi)-3-(p-fenilbencil)indolizina-1-il)glioxilamida 52a
P.f. 229-234ºC (desc.). Rendimiento del 84%. IR \nu_{máx} (nujol) 3417, 1734, 1653, 1629, 1496, 1237 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,14 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,83 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,36 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,44 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,70 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,20 (2H, d, J= 8,4 Hz), 7,30-7,36 (2H, m), 7,43 (2H, t, J= 7,5 Hz), 7,55-7,64 (4H, m), 7,67 (1H, s a), 7,73 (1H, d, J= 6,6 Hz), 12,80-13,60 (1H, a). Análisis: calculado para C_{27}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 70,76; H, 5,32; N,6,11. Encontrado: C, 70,53; H, 5,40; N, 6,19.
2-(8-Carboximetiloxi-3-ciclohexilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 52b
P.f. 224-225ºC (EtOAc).
Sal Na: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 1,0-1,15 (8H, m), 1,5-1,66 (6H, m), 2,6-2,7 (4H, m), 4,1 (2H, s), 6,46 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,76 (1H, dd, J= 6,6, 7,5 Hz),7,8 (1H, d, J= 6,6 Hz).
2-(8-Carboximetiloxi-3-ciclopentilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 52c
Rendimiento del 43%. IR \nu_{máx} (KBr) 3461, 2952, 1703, 1636, 1583, 1536, 1306, 1262 cm^{-1}.
Calculado para C_{20}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 63,28; H, 6,58; N, 7,38. Encontrado: C, 63,25; H, 6,40; N, 7,28.
Sal Na: IR \nu_{máx} (KBr) 3450, 1664, 1618, 1489 cm^{-1}.
2-(8-Carboximetiloxi-3-cicloheptilmetil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 52d
Rendimiento del 76%. IR \nu_{máx} (KBr) 3474, 2924, 1724, 1623 cm^{-1}.
Sal Na: IR \nu_{máx} (KBr) 3474, 2924, 1675, 1618, 1493 cm^{-1}.
Calculado para C_{22}H_{27}N_{2}NaO_{5} \cdot 1,5 H_{2}O: C, 58,79; H, 6,73; N, 6,23; Na, 5,11. Encontrado: C, 58,86; H, 6,70; N, 6,34; Na, 5,13.
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-pentilindolizin-1-il)glioxilamida 52e
P.f. 232-233ºC (acetona:EtOAc). Rendimiento del 37%. IR \nu_{máx}(KBr) 3476, 2931, 1709, 1638, 1613 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 0,87-0,95 (3H, m), 1,19 (3H, t, J= 7,6 Hz), 1,32-1,62 (6H, m), 2,73-2,86 (4H, m), 4,74 (2H, s), 6,36 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,70 (1H, dd, J= 7,6 Hz), 7,61 (1H, d, J= 6,6 Hz). [MS] m/z 360 [M]^{+}.
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(2-propilpentil)indolizin-1-il)glioxilamida 52f
P.f. 176-177ºC (hexano:EtOAc). Rendimiento del 81%. IR \nu_{máx} (KBr) 3388, 2931, 2871, 1736, 1644, 1619, 1237 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 0,85-0,90 (6H, m), 1,15-1,5 (11H, m), 1,70 (1H, m), 2,72-2,83 (4H, m), 4,72 (2H, s), 6,36 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,68 (1H, dd, J= 6,9, 7,8 Hz), 7,58 (1H, d, J= 6,9 Hz). [MS]^{-} m/z 402 [M]^{+}. Calculado para C_{22}H_{30}N_{2}O_{5} \cdot 1,1 H_{2}O: C, 62,57; H, 7,69; N, 6,63. Encontrado: C, 62,57; H, 7,28; N, 6,59.
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(naft-2-il)indolizin-1-il)glioxilamida 52g
P.f. 236-237ºC (EtOAc). Rendimiento del 33%. IR \nu_{máx} (KBr) 3441, 1730, 1643, 1619, 1500, 1243 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz), 2,94 (2H, c, J= 7,4 Hz), 6,52 (1H, dd, J= 7,0, 7,4 Hz), 7,25-7,82 (13H, m). [MS] m/z 430 [M]^{+}. Calculado para C_{25}H_{22}N_{2}O_{5} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 68,05, h, 5,30; N, 6,35. Encontrado: C, 67,94; H, 5,18; N, 6,33.
2-(8-(Carbometiloxi)-3-(3,5-di-t-butilbencil)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamina 52h
P.f. 144-145ºC (hexano:EtOAc). Rendimiento del 43%.
2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(2-feniletil)indolizin-1-il)glioxilamida 52i
P.f. 233-234ºC (EtOAc). Rendimiento del 48%. IR \nu_{máx} (KBr) 3477, 1707, 1637, 1491 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}
OD) \delta 1,13 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,71 (2H, c, J= 7,4 Hz), 2,84-2,92 (2H, m), 3,10-3,18 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,38 (1H,d, J= 7,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 6,8, 7,4 Hz), 7,15-7,33 (5H, m), 7,60 (1H, d, J= 6,8 Hz). [MS] m/z 394 [M]^{+}. Análisis: Calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 66,99; H, 5,92; N, 7,1. Encontrado: C, 66,85; H, 5,73; N, 7,01.
2-(8-(Carboximetiloxi)-3-o-bencilbencil-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 52j
P.f. 220-221ºC (EtOAc). Rendimiento del 42%. IR \nu_{máx} (KBr) 3438, 1731, 1620, 1494, 1217 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,72 (2H, c, J= 7,4 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,30 (1H, d, J= 6,8 Hz), 6,38 (1H, dd, J= 6,8, 7,8 Hz), 6,54 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,71 (1H, d, J= 5,8 Hz), 7,0-7,36 (8H, m). [MS] m/z 470 [M]^{+}. Análisis: calculado para C_{28}H_{26}N_{2}O_{5}: C, 71,48; H, 5,57; N, 5,95. Encontrado: C, 71,27; H, 5,94; N, 5,92.
2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 52k
P.f. 251-252ºC (EtOAc). Rendimiento del 32%. IR \nu_{máx} (KBr) 3422, 1702, 1659, 1625, 1534, 1494 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,14 (3H, t, J= 6,8 Hz), 2,80 (2H, c, J= 6,8 Hz), 4,50 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,45 (1H, d, J= 8,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J= 6,8, 8,0 Hz), 6,90-6,94 (2H, m), 7,29-7,32 (2H, m), 7,67 (1H, s a), 7,82 (1H, d, J= 6,8 Hz). [MS] m/z 386 [M]^{+}. Análisis: calculado para C_{19}H_{18}N_{2}O_{5}S \cdot 0,6 H_{2}O: C, 57,45; H, 4,87; N, 7,05; S, 8,07. Encontrado: C, 57,50; H, 4,71; N, 6,89; S, 8,11.
2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-((3-tiofen-2-il)tiofen-2-ilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 52l
P.f. 209-210ºC. Rendimiento del 54,5%. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,4 Hz), 2,75 (2H, c, J= 7,4 Hz), 4,60 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,45 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 7,0, 7,4 Hz), 7,20-7,34 (4H, m), 7,46-7,65 (4H, m). IR \nu_{máx} (KBr) 3400, 1645, 1591 cm^{-1}. Análisis: calculado para C_{23}H_{20}N_{2}O_{5}S_{2}: C, 58,96; H, 4,30; N, 5,98; S, 13,69. Encontrado: C, 58,59; H, 4,31; N, 5,92; S, 13,45.
2-(2-Etil-8-(carboximetiloxi)-3-(m-metoxibencil)indolizina-1-il)glioxilamida 52m
P.f. 219-221ºC (desc.). Rendimiento del 80%. IR \nu_{máx} (nujol) 3310, 3173, 1703, 1596, 1492 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,80 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,43 (1H,d, J= 7,5 Hz), 6,60-6,81 (4H, m), 7,18 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,32 (1H, s a), 7,63-7,72 (2H, m), 12,70-13,30 (1H, a). Análisis: calculado para C_{22}H_{22}N_{2}O_{6} \cdot 0,8 H_{2}O: C, 62,20; H, 5,60; N, 6,59. Encontrado: C, 62,00; H, 5,37; N, 6,54.
2-(2-Etil-8-(carboximetiloxi)-3-(o-nitrobencil)indolizina-1-il)glioxilamida 52n
P.f. 208-210ºC (desc.). Rendimiento del 69%. IR \nu_{máx} (nujol) 3350, 1750, 1600, 1493, 1344, 1308, 1235 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,04 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,72 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,64 (2H, s), 4,73 (2H, s), 6,46 (1H,d, J= 7,5 Hz), 6,56-6,61 (1H, m), 6,68 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,36 (1H, s a), 7,45-7,59 (2H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 8,10-8,16 (1H, m), 12,80-13,40 (1H, a). Análisis: calculado para C_{21}H_{19}N_{3}O_{7} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 58,55; H, 4,59; N, 9,75. Encontrado: C, 58,57; H, 4,77; N, 9,47.
2-(8-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(4-n-pentilciclohexilmetil)indolizin-1-il)glioxilamida 52o
P.f. 224-225ºC (EtOAc). Rendimiento del 59% (a partir de la sal Na). IR \nu_{máx} (KBr) 3472, 2922, 1706, 1636, 1489 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,70-1,80 (24H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 4,70 (2H, s), 6,41 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,74 (1H, dd, J= 6,6, 7,8 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,62 (1H, s a), 7,89 (1H, d, J= 6,6 Hz). [MS] m/z 479 [M+H]^{+}, 501 [M+Na]^{+}. Análisis: calculado para C_{26}H_{36}N_{2}O_{5} \cdot 0,7 H_{2}O: C, 66,56; H, 8,03; N, 5,97. Encontrado: C, 66,42; H, 7,65; N, 5,93.
Sal Na: Rendimiento del 89%. IR \nu_{máx} (KBr) 3469, 2921, 1619, 1490 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,80-1,80 (24H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 4,14 (2H, s), 6,21 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J= 6,6, 7,8 Hz), 7,16 (1H, s a), 7,75 (1H, d, J= 6,6 h), 7,90 (1H, s a).
2-(3-(Adamant-1-ilmetil)-8-(carboximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 52p. P.f. 237-238ºC (EtOAc).
Rendimiento del 60%.
2-(3-Bencil-8-carboximetiloxi-2-ciclopropilindolizin-1-il)-glioxilamida 52r. P.f. 235-237ºC. Rendimiento del
74,6%.
IR \nu_{máx} (nujol) 3414, 3304, 2722, 2600, 2530, 1727, 1647 (sh), 1623, 1605 (sh) cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,47-0,55 (2H, m), 0,90-1,00 (2H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 4,43 (2H, s), 4,75 (2H, s), 6,27 (1H, s a), 6,41 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,59 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,02-7,06 (2H+1H, m+s a), 7,25-7,36 (4H, m). Análisis: calculado para C_{22}H_{20}N_{2}O_{5} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 66,73; H, 5,19; N, 7,07. Encontrado: C, 66,77; H, 5,20; N, 7,13.
2-(3-(p-n-Butilbencil)-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 52s
P.f. 217-220ºC (EtOAc). Rendimiento del 92,4%. IR \nu_{máx} (nujol) 3422, 1735, 1653, 1630, 1497 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 0,91 (3H, t, J= 7,4 Hz), 1,22 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,44 (2H, m), 1,56 (2H, m), 2,56 (2H, t, J= 7,8 Hz),2 ,88 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,21 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,35 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,56 (1H, t, J= 6,9 Hz), 6,99 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 6,9 Hz). Análisis: calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{3} \cdot 0,1 H_{2}O: C, 72,65; H, 6,94; N, 7,37. Encontrado: C, 72,57; H, 6,93; N, 7,39.
2-(8-(Carboximetiloxi)-3-ciclohexilmetil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 52t
P.f. 235-236ºC (hexano:EtOAc). IR \nu_{máx} (KBr) 3475, 2924, 1703, 1637, 1602, 1488, 1301 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 1,00-1,80 (11H, m), 2,25 (3H, s), 2,75 (2H, d, J= 6,2 Hz), 4,7 (2H, s), 6,42 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J= 7,0, 7,4 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,60 (1H, s a), 7,90 (1H, d, J= 7,0 Hz). [MS] m/z 372 [M]^{+}. Análisis: calculado para C, 62,02; H, 6,40; N, 6,98.
Sal Na: Rendimiento del 76%. IR \nu_{máx} (KBr) 3447, 2923, 1665, 1619, 1489, 1409 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,95-1,75 (11H, m), 2,22 (3H, s), 2,72 (2H, d, J= 6,3 Hz), 4,15 (2H, s), 6,22 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J= 6,9, 7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J= 6,9 Hz). [MS] m/z 395 [M+H]^{+}, 417 [M+Na]^{+}.
2-(8-Carboximetiloxi)-3-ciclopentilmetil)-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 52v. P.f. 237-238ºC. Rendimiento del 20%. IR \nu_{máx} máx (KBr) 3430, 2951, 1730, 1647, 1623, 1499, 1240 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,38-0,44 (2H, m), 0,78-0,90 (2H, m), 1,16-1,90 (9H, m), 2,16 (1H, m), 2,96 (2H, d, J= 7,4 Hz), 4,69 (2H, s), 6,33 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,69 (1H, dd, J= 6,6, 7,8 Hz), 7,33 (1H, s a), 7,67 (1H, s a), 7,88 (1H, d, J= 6,6 Hz). Análisis: calculado para C_{21}H_{24}N_{2}O_{5}: C, 65,61; H, 6,29; N, 7,29. Encontrado: C, 65,33; H, 6,20; N, 7,28.
2-(8-(Carboximetiloxi)-3-ciclopentilmetil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 52w. P.f. 249-251ºC (desc.). Rendimiento del 85%. IR \nu_{máx} (nujol) 3470, 3254, 1704, 1636, 1598, 1537, 1488, 1302 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16- 1,31 (2H, m), 1,42-1,73 (6H, m), 2,03-2,20 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,87 (2H, d, J= 7,5 Hz), 4,71 (2H, s), 6,43 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,75 (1H, t, J= 7 ,2 Hz), 7,29 (1H, s a), 7,61 (1H, s a), 7,95 (1H, d, J= 6,9 Hz), 12,70-13,38 (1H, s a). Análisis: calculado para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5:} C, 63,68; H, 6,19; N, 7,82. Encontrado: C, 63,42; H, 6,18; N, 7,69.
Sal Na: p.f. >250ºC. IR \nu_{máx} (nujol) 3221, 1677, 1653, 1499, 1415 cm^{-1}. Análisis: calculado para C_{19}H_{21}N_{2}O_{5}Na: C, 60,00; H, 5,57; N, 7,36; Na, 6,04. Encontrado: C, 60,28; H, 5,70; N, 7,30; Na, 6,06.
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Ejemplo 6
Parte A
Preparación de 3-(carbometoximetiloxi)-2-metilpiridina 53
Una solución de bromoacetato de metilo (1,31 g, 8,56 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-hidroxi-2-metilpiridina (0,793 g, 7,27 mmol), hidróxido potásico en polvo (0,768 g, 11,8 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (30 mg, 0,09 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25 g) en acetato de etilo:hexano (2:1), dando un aceite, 791 mg (60,1%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,55 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,97 (1H, dd, J= 8,2 Hz), 7,09 (1H, dd, J= 8,2, 4,8 Hz), 8,14 (1H, dd, J= 1,4, 4,6 Hz).
Preparación de (8-carbometoximetiloxi)-2-metilindolizina 54a
Se calentaron éster metílico del ácido (2-metilpiridin-3-iloxi)acético (53, 1,75 g, 9,66 mmol) y cloroacetona (0,77 ml, 9,66 mmol) a 95ºC en una atmósfera de N_{2} durante 2 horas. A la sal se le añadió el DBU (3,2 ml, 21,3 mmol) en benceno (11 ml). Después, la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de N_{2} durante 1 hora, se vertió en agua enfriada con hielo y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}. Después de retirar los disolventes a presión reducida, el residuo se recristalizó en éter-hexano, dando 804 mg (rendimiento del 40%) del compuesto del título. P.f. 59-62ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,30 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,82 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,26 (1H, t, J= 6,9 Hz), 6,46 (1H, s), 7,08 (1H, s), 7,51 (1H, d, J= 6,6 Hz).
Parte B
Preparación de 8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizina 54b
Una solución de 1-bromo-2-butanona (470 mg, 3,12 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se añadió a una solución de 53 (565 mg, 3,12 mmol) en acetato de etilo (5 ml). La solución se calentó a reflujo durante 1 hora y los materiales volátiles se retiraron por destilación a presión reducida, dando un aceite.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,63 (3H, s), 2,87 (2H, c, J= 7,2 Hz), 3,84 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,16 (2H, s), 7,84 (1H, dd, J= 8,4, 6,0 Hz), 8,02 (1H, dd, J= 8,8, 1,0 Hz), 8,78 (1H, dd, J= 6,4, 1,0 Hz).
Una mezcla de la sal y DBU (1,20 g) en benceno (5 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (40 g) en hexano:acetato de etilo (3:2), dando un aceite, 601 mg (82,6% a partir de 53). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,29 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,70 (2H, c, J= 7,8 Hz), 3,81 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,86 (1H, d, J= 6,9 Hz), 6,30 (1H, t, J= 7,1 Hz), 6,51 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,56 (1H, d, J= 4,2 Hz).
Otras preparaciones
Éster metílico del ácido (2-isopropilindolizin-8-iloxi)acético 54c
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento citado anteriormente. Rendimiento del 59%. Aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,30 (6H, d, J= 6,6 Hz), 3,02 (1H, septuplete, J= 6,6 Hz), 3,81 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,82 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,27 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,12 (1H, s), 7,53 (1H, d, J= 7,0 Hz).
8-(Carbometoximetiloxi)-2-ciclopropilindolizina 54d
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento citado anteriormente. Aceite. Rendimiento del 76%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,65 (2H, m), 0,92 (2H, m), 1,90 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,82 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,28 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,28 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,34 (1H, s), 7,13 (1H, d, J= 1,4 Hz), 7,50 (1H, d, J= 6,8 Hz).
2-t-Butil-8-(carbometoximetiloxi)indolizina 54e
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento citado anteriormente. Aceite. Rendimiento del 48,0%.
8-(Carbometoximetiloxi)-2-ciclopentilindolizina 54f
Este compuesto se preparó mediante el procedimiento citado anteriormente. Aceite. Rendimiento del 14,3%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,6-2,2 (8H, m), 3,11 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,84 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,29 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,53 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,34 (1H, d, J= 7,2 Hz).
Parte C
Preparación de 8-(carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbenzoil)indolizina 55b
Este compuesto se preparó a partir de 54b, de acuerdo con el procedimiento citado para la preparación de 48 a partir de 46. Rendimiento del 83%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,05 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,07 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,82 (3H, s), 4,74 (2H, s), 6,31 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,49 (1H, d, J= 0,6 Hz), 6,65 (1H, t, J= 7,4 Hz), 7,10-7,25 (3H, m), 7,30-7,40 (2H, m),7,42-7,58 (5H, m), 9,40 (1H, d, J= 7,4 Hz).
Preparación de 8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclohexanocarbonil-2-ciclopropilindolizina 55d
Este compuesto se preparó a partir de 54d, de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 47 a partir de 46. P.f. 110-111,5ºC. Rendimiento del 74%.
Parte D
Procedimiento general para la preparación de 2-alquil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(metilo sustituido)indolizina 56
Una solución de 54 (1,30 mmol) y yoduro de alquilo (1,56 mmol) en benceno (5 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con carbonato ácido sódico, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en hexano:benceno (1:2).
Otras preparaciones
8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizina 56b. Rendimiento del 56%. Aceite. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,25 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,64 (2H, c, J= 7,5 Hz),3,81 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,72 (2H, s), 5,80 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,17 (1H,t, J= 7,2 Hz), 6,59 (1H, s), 6,68 (1H, d, J= 7,3 Hz), 6,95 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,1- 7,55 (7H, m).
(3-(Bifenil-2-ilmetil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-isopropilindolizina 56c. P.f. 115-117ºC. Rendimiento del 37%.
8-(Carbometoximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizina 56d. P.f. 130-131ºC (hexano). Rendimiento del 33%.
2-t-Butil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(o-fenilbencil)indolizina 56e. P.f. 155-157ºC (hexano). Rendimiento del
22,5%.
8-(Carbometoximetiloxi-2-ciclopentil-3-(o-fenilbencil)indolizina 56f. P.f. 145-148ºC (hexano). Rendimiento del 26,2%.
8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(m-fenilbencil)indolizina 56g
El producto podría no aislarse a partir de indolizina 1,3-disustituida y usarse en la siguiente preparación sin purificación adicional.
8-(Carbometoximetiloxi)-2-etil-3-(3-fenil-2-propenil)indolizina 56h
El producto podría no aislarse a partir de indolizina 1,3-disustituida y usarse en la siguiente preparación sin purificación adicional.
8-(Carbometoximetiloxi)-2-ciclopropil-3-(1-naftilmetil)indolizina 56j
El producto podría no aislarse a partir de indolizina 1,3-disustituida y usarse en la siguiente preparación sin purificación adicional.
8-(Carbometoximetiloxi)-3-ciclohexilmetil-2-ciclopropilindolizina 56k
Rendimiento del 42,8%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,64-0,69 (2H, m), 0,88-0,94 (2H, m), 1,04-1,17 (5H, m), 1,62-1,74 (6H, m), 1,80-1,89 (1H, m), 2,80 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,81 (3H, s), 4,72 (2H, s), 5,81 (1H, d, J= 6,9 Hz), 6,22 (1H, s), 6,33 (1H, t, J= 7,1 Hz), 7,40 (1H, d, J= 7,2 Hz).
Parte E
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-alquil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 57
Estos compuestos se prepararon a partir de 56, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 34.
Preparación de 2-(3-(bifenil-2-ilmetil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 57a
P.f. 150-152ºC. Rendimiento del 91%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3502, 3390, 1759, 1695, 1630 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,40 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,71 (2H, s), 5,65 (1H, s a), 6,23 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,44 (1H, d, J= 7,6 Hz), 6,64 (1H, s a), 6,81 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,05 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,14-7,25 (1H, m), 7,26-7,50 (7H, m). Análisis: calculado para C_{27}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 70,48; H, 5,35; N, 6,09. Encontrado: C, 70,55; H, 5,37; N, 6,10.
Otras preparaciones
2-(3-(Bifenil-2-ilmetil)-8-(carbometoximetiloxi)-2-isopropilindolizin-1-il)glioxilamida 57c. P.f. 124-130ºC. Rendimiento del 48,6%.
2-(2-t-Butil-8-carbometoximetiloxi-3-(o-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 57e. P.f. 206-207ºC (EtOAc). Rendimiento del 77,6%.
2-(8-Carbometoximetiloxi-2-ciclopentil-3-(o-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 57f. P.f. 119-121ºC (benceno). Rendimiento del 77,6%.
2-(8-Carbometoximetiloxi-2-etil-3-(m-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 57g. P.f. 204-205ºC (EtOAc). Rendimiento del 11,5%.
2-(8-Carbometoximetiloxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propenil)indolil-1-il)glioxilamida 57h. P.f. 260-262ºC (EtOAc). Rendimiento del 73,7%.
Preparación de 2-(8-carbometoximetiloxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propanili)indolil-1-il)glioxilamida 57i
Una mezcla de la olefina (180 mg, 0,428 mmol) y paladio al 10%-carbono (13 mg) en acetato de etilo (15 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El catalizador se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo. P.f. 167ºC, 103 mg (56,9%).
2-(8-Carbometoximetiloxi-2-ciclopropil-3-(1-naftilmetil)indolil-1- il)glioxilamida 57j. Amorfo. Rendimiento del 44,3%.
2-(8-Carbometoximetiloxi-3-ciclohexilmetil-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 57k. P.f. 153-157ºC. Rendimiento del 53,7%.
Parte F
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-alquil-8-(carbometoximetiloxi)-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 58
Este compuesto se preparó mediante la hidrólisis de 57 con hidróxido de litio citada anteriormente.
Otras preparaciones
2-(3-(Bifenil-2-ilmetil)-8-carbometoxil-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 58a
P.f. 221-224ºC. Rendimiento del 62,1%. IR \nu_{máx} (nujol) 3448, 3344, 1735, 1635 (sh), 1615 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,40 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,74 (2H, s), 6,38 (1H, d, J= 8,1 Hz), 6,54 (1H, t, J= 6,9 Hz), 6,81 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,05-7,53 (8H, m). Análisis: calculado para C_{26}H_{22}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 69,17; H, 5,13; N, 6,20. Encontrado: C, 69,07; H, 5,06; N, 6,17.
2-(3-(Bifenil-2-ilmetil)-8-carbometoximetiloxi-2-isopropilindolizin-1-il)glioxilamida 58c. P.f. 139-141ºC. Rendimiento del 59%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3462, 3382, 3292, 1737, 1686, 1639 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,32 (6H, d, J= 7,0 Hz), 3,42 (1H, septuplete, J= 7,0 Hz), 4,19 (2H, s), 4,59 (2H, s), 6,23 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,45 (1H, t, J= 7,0 Hz), 6,69 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,91 (1H, s a), 7,03- 7,58 (11H, m). Análisis: calculado para C_{28}H_{26}N_{2}O_{5} \cdot 1,3 H_{2}O: C, 68,09; H, 5,84; N, 5,67. Encontrado: C, 68,02; H, 5,74; N, 5,65.
2-(2-t-Butil-8-carboximetoxil-3-(o-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 58e
P.f. 221-222ºC (EtOAc). Rendimiento cuantitativo. IR \nu_{máx} (nujol) 3417, 3378, 1732, 1679, 1650, 1542, 1305, 1238 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 1,39 (9H, s), 4,30 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,09 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,38 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,67 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,08 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,17 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,35-7,5 (4H, m). Análisis: calculado: C_{29}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 0,6 C_{6}H_{6}: C, 73,68; H, 5,99; N, 5,27. Encontrado: C, 73,53; H, 6,28; N, 5,04.
2-(8-Carboximetiloxi-2-ciclopentil-3-(o-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 58f
P.f. 147-148ºC (EtOAc). Rendimiento del 73,4%. IR \nu_{máx} (nujol) 3428, 1739, 1655 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,65 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,97 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,16 (2H, s), 4,69 (2H, s), 6,29 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,48 (1H, t, J= 6,6 Hz), 6,74 (1H, d, J= 8,1 Hz), 7,05 (1H, s a), 7,07 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,11 (1H, dt, J= 7,5, 1,8 Hz), 7,18 (1H, s a), 7,29 (2H, m), 7,4-7,55 (5H, m).
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(m-fenilbencil)indolil-1-il)glioxilamida 58g
P.f. 241-244ºC (EtOAc). Rendimiento del 73,5%. IR \nu_{máx}(nujol) 3314, 3180, 1702, 1600, 1492 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,26 (3H, t, J= 7,3 Hz), 2,93 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,33 (2H, s), 4,72 (2H, s), 6,37 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,59 (1H, t, J= 7,6 Hz), 7,03 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,3-7,6 (9H, m).
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propenil)indolil-1-il)glioxilamida 58h
P.f. 222-224ºC (EtOAc). Rendimiento del 71,3%. IR \nu_{máx} (nujol) 3429, 3334, 1729, 1644, 1619, 1501 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,23 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,85 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,79 (2H, d, J= 5,4 Hz), 4,74 (2H, s), 6,23 (1H, dt, J= 15,9, 5,4 Hz), 6,30-6,42 (2H, m), 6,67 (1H, t, J= 7,5 Hz), 7,2-7,35 (5H, m), 7,65 (1H, d, J= 7,2 Hz). Análisis: calculado: C_{23}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 67,97; H, 5,46; N, 6,89. Encontrado: C, 67,84; H, 5,50; N, 6,82.
2-(8-Carboximetiloxi-2-etil-3-(3-fenil-2-propanil)indolil-1-il)glioxilamida 58i
P.f. 215-217ºC. Rendimiento del 93,1%. IR \nu_{máx} (nujol) 3469, 3252, 1703, 1637, 1596, 1535, 1487 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,17 (3H, t, J= 7,8 Hz), 1,91 (2H, m), 2,7-2,9 (6H, m), 4,71 (2H, s), 6,35 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,64 (1 H, t, J= 6,6 Hz), 7,2-7,45 (6H, m). Análisis: calculado: C_{23}H_{24}N_{2}O_{5} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 66,46; H, 6,01; N, 6,74. Encontrado: C, 66,32; H, 5,88; N, 6,72.
2-(8-Carboximetoxil-2-ciclopropil-3-(1-naftilmetil)indolil-1-il)glioxilamida 58j
P.f. 205-207ºC (EtOAc). Rendimiento del 70,7%. IR \nu_{máx} (nujol) 3439, 3341, 1737, 1648, 1621, 1597, 1495 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,48 (2H, m), 0,88 (2H, m), 2,13 (1H, m), 4,76 (2H, s), 4,81 (2H, s), 6,42 (1H, d, J= 7,2 Hz), 6,55 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,30 (1H, s a), 7,07 (1H, s a), 7,2-7,3 (2H, m), 7,55-7,7 (2H, m), 7,76 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,94 (1H, d, J= 6,9 Hz), 8,25 (1H, d, J= 8,4 Hz). Análisis: calculado: C_{26}H_{22}N_{2}O_{5} \cdot 0,4 H_{2}O: C, 69,45; H, 5,11; N, 6,23. Encontrado: C, 69,33; H, 5,14; N, 6,21.
2-(8-Carbometoxil-3-ciclohexilmetil-2-ciclopropilindolizin-1-il)glioxilamida 58k
P.f. 229-234ºC. Rendimiento del 79%. IR \nu_{máx} (nujol) 3434, 3334, 1731, 1650 (sh), 1620, 1593 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,41- 0,46 (2H, m), 0,91-1,01 (2H, m), 1,08-1,79 (11H, m), 1,89-2,05 (1H, m), 2,85 (2H, d, J= 6,6 Hz), 4,73 (2H, s), 6,38 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,59 (1H, s a), 6,71 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,00 (1H, s a), 7,59 (1H, d, J= 7,0 Hz).
Parte G-1
Preparación de sal sódica de 2-(3-(bifenil-2-il-metil-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 59a
P.f. >250ºC. Rendimiento del 86%. IR \nu_{máx} (nujol) 3240, 1644, 1496, 1409, 1277 cm^{-1}.
Otras preparaciones
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-8-(1-metoxicarboniloxietoxicarbonilmetoxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 59b. Rendi-
miento del 20%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3500, 3390, 1764, 1731, 1697, 1630 cm^{-1}.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-2-etil-8-(1-isopropiloxicarboniloxietoxicarbonilmetoxi)indolizin-1-il)glioxilamida 59c. Rendimiento del 44%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3674, 3500, 3390, 1755, 1693, 1631 cm^{-1}.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil-8-(t-butoxicarbonilmetiloxicarbonilmetiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 59d. P.f.
102-104ºC. Rendimiento del 36%. IR \nu_{máx} (nujol) 3408, 3306, 3169, 1771, 1692, 1672, 1630, 1603 cm^{-1}.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil-8-(1-ciclohexiloxicarboniletiloxicarbonilmetiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 59e.
P.f. 80-82ºC (desc.). Rendimiento del 57%. IR \nu_{máx} (nujol) 3471, 3356, 1753, 1693, 1630, 1496, 1261, 1077 cm^{-1}.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-8-(1-ciclopentiloxicarboniloximetiloxi-carbamoanocarbonil-2-etilindolizin-1-il)glioxilami- da 59f. P.f. 80-85ºC. Rendimiento de 35%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3666, 3498, 3390, 1754, 1694, 1629 cm^{-1}.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-8-(1-ciclopentiloxicarboniloxietiloxicarbonilmetiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 59g. P.f. 74-80ºC. Rendimiento del 25%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3674, 3500, 3390, 1760 (sh), 1745, 1695, 1629 cm^{-1}.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-2-etil-8-(1-metilciclopentiloxicarboniletiloxicarbonil-metiloxi)-indolizin-1-il)glioxilamida 59h. Rendimiento del 15,7%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 3500, 3390, 1772, 1737, 1694, 1631 cm^{-1}.
\newpage
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(2-morfolinoetiloxicarbonilmetiloxi)indolizina-1-il)glioxilamida 59i. P.f. 113-
120ºC (desc.). Rendimiento del 75%. IR \nu_{máx} (nujol) 3367, 1754, 1679, 1629, 1535, 1494, 1309, 1197 cm^{-1}.
Diglicolato de 2-(3-(bifenil-2-il-metil)-8-(carboximetiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 59j. P.f. 185-188ºC. Rendimiento del 59%. IR \nu_{máx} (nujol) 3441, 3228, 1762, 1724, 1685, 1643, 1501, 1200 cm^{-1}.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(2-oxopropiloxicarbonilmetoxi)indolizina-1-il)glioxilamida 59k. P.f. 159-162ºC. Rendimiento del 77%. IR \nu_{máx} (nujol) 3417, 3302, 3169, 1727, 1691, 1672, 1630, 1601, 1306 cm^{-1}.
Parte G-2
Procedimiento general para la preparación de 2-(3-(bifenil-2-ilmetil)-2-etil-8-(metiloxi sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 591-p
Se trató 2-(3-(bifenil-2-ilmetil)-2-etil-8-(hidroximetiloxi)indolizin-1-il)glioxilamida 36d con el mismo procedimiento de la preparación de 51 a partir de 50.
Otras preparaciones
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(1-tritritetrazol(-5-il)metiloxi)indolizina-1-il)glioxilamida 59l. P.f. 119-121ºC.
Rendimiento del 66%. IR \nu_{máx} (nujol) 3439, 3363, 3166, 1734, 1685, 1607, 1495, 1249 cm^{-1}.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-2-etil-8-(1H-tetrazol-5-ilmetiloxi)indolizina-1-il)glioxilamida 59m. P.f. 206-209ºC (desc.). Rendimiento del 6%. IR \nu_{máx} (nujol) 3488, 3437, 3322, 1681, 1631, 1530, 1496, 1309 cm^{-1}.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-2-metil-8-(piridin-2-ilmetoxi)-indolizin-1-il)-glioxilamida 59n. P.f. 196-197ºC (hexano-
EtOAc). Rendimiento del 4,2%.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-2-metil-8-(piridin-4-ilmetoxi)-indolizin-1-il)-glioxilamida 59o. P.f. 195-197ºC (hexano-
EtOAc). Rendimiento del 3,4%.
2-(3-Bifenil-2-ilmetil-2-metil-8-(quinolin-2-ilmetoxi)-indolizin-1-il)-glioxilamida 59p. P.f. 165-167ºC (hexano-
EtOAc). Rendimiento del 3,4%.
Ejemplo 7
Parte A
Preparación de 2-etil-7-metoxiindolizina 61a y 2-ciclopropil-7-metoxiindolizina 61b
Se trató 4-metoxipicolina con el mismo procedimiento de la preparación de 45 a partir de 44.
61a: Rendimiento del 29,4%. IR \nu_{máx} (KBr) 2962, 1648 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,27 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,67 (2H, c, J= 7,4 Hz), 3,77 (3H, s), 6,06 (1H, s), 6,14 (1H, dd, J= 7,6, 2,6 Hz), 6,52 (1H, d, J= 2,4 Hz), 6,94 (1H, s), 7,66 (1H, d, J= 7,6 Hz). m/z 175,0982 [M]^{+}.
61b: P.f. 101-102ºC (hexano). Rendimiento del 27,3%. IR \nu_{máx} (KBr) 3073, 3059, 2994, 2963, 2939, 2829, 1649 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,76 (3H, s), 5,12 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J= 2,7, 7,2 Hz), 6,49 (1H, d, J= 2,7 Hz),6,95 (1H, d, J= 1,2 Hz), 7,64 (1H, d, J= 7,2 Hz). Análisis: calculado para C_{12}H_{13}NO: C, 76,98; H, 7,00; N, 7,48. Encontrado: C, 76,81; H, 7,09; N, 7,47.
Parte B
Preparación de 2-alquil-7-metoxi-3-(carbonilo sustituido)indolizina 62
El compuesto de indolizina 61 se convirtió en 62 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 18 a partir de 17.
3-Benzoil-2-etil-7-metoxiindolizina 62a. P.f. 105-106ºC (hexano). Rendimiento del 70,5%. IR \nu_{máx} (KBr) 3057, 2966, 2926, 2868, 1645 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,02 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,17 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 6,23 (1H, s), 6,54 (1H, dd, J= 2,7, 7,8 Hz), 6,72 (1H, d, J= 2,1 Hz), 7,40-7,49 (3H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 9,67 (1H, d, J= 7,5 Hz). Análisis: calculado para C_{18}H_{17}NO_{2} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 74,98; H, 6,29; N, 4,86. Encontrado: C, 74,77; H, 6,10; N, 5,02.
\newpage
Otras preparaciones
2-Ciclopropil-7-metoxi-3-(o-fenilbenzoil)indolizina 62b. Un aceite amarillo. Rendimiento cuantitativo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,48-0,69 (2H, m), 1,11 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,71 (1H, s), 6,45 (1H, dd, J= 2,8, 7 ,6 Hz), 6,57 (1H, d, J= 2,6 Hz), 7,15-7,54 (9H, m), 9,76 (1H, d, J= 7,6 Hz).
2-Etil-7-metoxi-3-(o-fenilbenzoil)indolizina 62c. P.f. 140-141ºC (éter). Rendimiento del 90,2%.
3-Ciclohexilcarbonil-2-etil-7-metoxiindolizina 62d. P.f. 112-113ºC (hexano). Rendimiento del 41,1%.
Parte C
Preparación de 2-alquil-7-metoxi-3-(metilo sustituido)indolizina 63
El compuesto de indolizina 62 se convirtió en 62 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 48 a partir de 47.
Otras preparaciones
3-Bencil-2-etil-7-metoxiindolizina 63a
Sólido amorfo. Rendimiento del 22,0%. IR \nu_{máx} (KBr) 3002, 2956, 2926, 1646 cm^{-1}.
2-Ciclopropil-7-metoxi-3-(o-fenilbencil)indolizina 63b
P.f. 109-110ºC (hexano). Rendimiento del 44,3%.
2-Etil-7-metoxi-3-(o-fenilbencil)indolizina 63c. P.f. 100-101ºC (hexano). Rendimiento del 39,2%. IR \nu_{máx} (KBr) 2964, 2927, 1645 cm^{-1}.
3-Ciclohexilmetil-2-etil-7-metoxiindolizina 63d
Sólido amarillo amorfo. Rendimiento del 48,2%. IR \nu_{máx} (CHCl_{3}) 2988, 2956, 2920, 2846, 1645 cm^{-1}.
Parte D
Preparación de (2-alquil-7-metoxi-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 64
El compuesto de indolizina 63 se convirtió en 64 mediante el mismo procedimiento citado en la preparación 49 a partir de 48.
Otras preparaciones
2-(3-Bencil-2-etil-7-metoxiindolizin-1-il)glioxilamida 64a
Sólido amorfo. Rendimiento del 78,9%. IR \nu_{máx} (KBr) 3500, 3386, 3004, 2962, 1689, 1644, 1601 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,23 (3H, dt, J= 7,5, 1,2 Hz), 2,98 (2H, c, J= 7,8 Hz), 3,87 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,57 (1H, s a), 6,42 (1H, dd, J= 2,7, 7,5 Hz), 6,79 (1H, s a), 7 ,08 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,21 (3H, m), 7,51 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,82 (1H, d, J= 2,7 Hz).
2-(2-Ciclopropil-7-metoxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 64b. P.f. 194-195ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 50,1%.
2-(2-Etil-7-metoxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 64c. P.f. 101-106ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 75,9%.
2-(3-Ciclohexilmetil-2-etil-7-metoxiindolizin-1-il)glioxilamida 64d. P.f. 178-180ºC (THF-hexano). Rendimiento del 50,4%.
Parte E
Preparación de 2-(2-alquil-7-hidroxi-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 65
El compuesto de indolizina 64 se convirtió en 65 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 50 a partir de 49.
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Otras preparaciones
2-(3-Bencil-2-etil-7-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 65a
Procedimiento con BBr_{3}. Un sólido amorfo: Rendimiento del 49%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,86 (2H, t, J= 7,2 Hz), 4,24 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J= 2,1, 7,5 Hz), 7,08-7,30 (6H, m), 7,43 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,92 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,98 (1H, s).
2-(2-Ciclopropil-7-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 65b. Sólido amorfo. Rendimiento del
12,6%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,50-0,54 (2H, m), 0,86-0,91 (2H, m), 2,26 (1H, m), 4,21 (2H, s), 6,40 (1H, dd, J= 2,4, 7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,08-7,51 (9H, m), 7,67 (1H, d, J= 2,8 Hz).
2-(2-Etil-7-hidroxi-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 65c. P.f. 125-129ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 36,9%.
2-(3-Ciclohexilmetil-2-etil-7-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 65d
Sólido amorfo. Rendimiento del 28,0%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 1,00-1,20 (5H, m), 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,44-1,76 (6H, m), 2,64 (2H, d, J= 7,2 Hz), 2,83 (2H, m), 6,60 (1H, dd, J= 2,1, 6,9 Hz), 7,49 (1H, s a), 7,77 (1H, d, J= 7,2 Hz).
Parte F
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-alquil-7-(3-carbetoxipropiloxi)-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 66
El compuesto de indolizina 65 se convirtió en 66 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 51 a partir de 50.
Otras preparaciones
2-(3-Bencil-7-(3-carbetoxipropiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 66a
P.f. 146-149ºC. Rendimiento del 54%. IR \nu_{máx} (KBr) 3430, 3170, 2958, 2928, 1731, 1674, 1645 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,25 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,13 (2H, m), 2,49 (2H, c, J= 7,2 Hz), 2,97 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,08 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,14 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,21 (2H, s), 5,56 (1H, s a), 6,40 (1H, dd, J= 2,7, 7,2 Hz), 6,78 (1H, s a), 7,08 (2H, d, J= 7,8 Hz), 7,21-7,29 (3H,m), 7,50 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,78 (1H, d, J= 2,7 Hz). Análisis: calculado para C_{25}H_{28}N_{2}O_{3} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 68,23; H, 6,50; N, 6,37. Encontrado: C, 68,30; H, 6,52; N, 6,52.
2-(7-(3-Carbetoxipropiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 66b. Sólido amorfo. Rendimiento del 84,2%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,47-0,52 (2H, m), 0,85-0,91 (2H, m), 1,25 (3H, t, J= 6,9 Hz), 2,08-2,17 (3H, m), 2,48 (2H, td, J= 7,2 Hz), 4,06 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,14 (2H, c, J= 6,9 Hz), 4,23 (2H, s), 5,52 (1H, s a), 6,35 (1H, dd, J= 2,7, 7,5 Hz), 6,58 (1H, s a), 6,67 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,11-7,54 (9H, m), 7,72 (1H, d, J= 2,1 Hz).
2-(7-(3-Carbetoxipropiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 66c. P.f. 131-133ºC (benceno-hexano). Rendimiento del 70,9%.
2-(7-(3-Carbetoxipropiloxi)-3-ciclohexilmetil-2-etil-hidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 66d. P.f. 150-151ºC (THF-hexano). Rendimiento del 87,0%.
Parte G
Procedimiento general para la preparación de 2-(2-alquil-7-(3-carboxipropiloxi)-3-(metilo sustituido)indolizin-1-il)glioxilamida 67
El compuesto de indolizina 66 se convirtió en 67 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 52 a partir de 51.
Otras preparaciones
2-83-Bencil-7-(3-carboxilpropiloxi)-2-etilindolizin-1-il)glioxilamida 67a
P.f. 178-183ºC (desc.). Rendimiento del 77,0%. IR \nu_{máx} (KBr) 3700-2400, 3085, 2925, 1710, 1644 cm^{-1}. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 1,22 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,14 (2H, t, J= 6,9 Hz), 2,97 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,11 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,20 (2H, s), 6,38 (1H, s a), 6,41 (1H, dd, J= 7,2, 2,4 Hz), 6,96 (2H, s a), 7,08 (2H, d, J= 6,9 Hz), 7,23-7,26 (3H, m), 7,51 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7 ,75 (1 H, d, J= 2,7 Hz). Análisis: calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{3} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 66,75; H, 5,99; N, 6,77. Encontrado: C, 66,71; H, 5,91; N, 6,77.
2-(7-(3-Carboxipropiloxi)-2-ciclopropil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 67b
P.f. 112-121ºC (desc.). Rendimiento del 69,6%. IR \nu_{máx} (KBr) 3700-2400, 3081, 3019, 2927, 1710, 1644 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,50 (2H, m), 0,88 (2H, m), 2,49 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,10 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,37 (1H, d, J= 6,9 Hz), 6,67 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,11-7,54 (9H, m), 7,74 (1H, s). Análisis: calculado para C_{30}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 1,2 H_{2}O: C, 69,54; H, 5,91; N, 5,41. Encontrado: C, 69,43; H, 5,93; N, 5,35.
2-(7-(3-Carboxipropiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 67c
P.f. 112-116ºC (desc.). Rendimiento del 67,0%. IR \nu_{máx} (KBr) 3700-2400, 2967, 2931, 1709, 1644 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,17 (2H, t a), 2,53 (2H, t a), 2,92 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,07 (2H, s a), 6,35 (1, dd, J= 1,8, 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,98 (1H, s a), 7,12-7,31 (4H, m), 7,42-7,53 (5H, m), 7,70 (1H, s a). Análisis: calculado para C_{29}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 0,9 H_{2}O: C, 69,56; H, 6,00; N, 5,59. Encontrado: C, 69,57; H, 5,87; N, 5,44.
2-(7-(3-Carboxipropiloxi)-3-ciclohexilmetil-2-etilhidroxiindolizin-1-il)glioxilamida 67d.
P.f. 201-202,5ºC. Rendimiento del 92,4%. IR \nu_{máx} (KBr) 3700-2400, 2923, 2849, 1716, 1646 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,95-1,19 (5H, m), 1,17 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,43-1,75 (6H, m),2 ,14 (2H, m), 2,53 (2H, t, J= 7 ,2 Hz), 2,65 (2H, d, J= 6,9 Hz), 2,86 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,12 (2H, t, J= 6,3 Hz), 6,57 (2H, d, J= 2,4, 7,5 Hz), 4,12 (2H, t, J= 6,3 Hz), 6,57 (2H, dd, J= 2,4, 7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J= 2,4 Hz), 7,75 (1H,d , J= 7,5 Hz). Análisis: calculado para C_{23}H_{30}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 65,79; H, 7,34; N, 6,67. Encontrado: C, 65,83; H, 7,36; N, 6,78.
Parte H-1
Preparación de 2-(7-(carboximetilenoxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 69, 70, 71
1) El compuesto de indolizina 50a o 65c se convirtió en 68 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 51 a partir de 50.
Otras preparaciones
2-(8-(3-Carbometoxipropiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 68a
P.f. 126-127ºC. Rendimiento del 42%. IR \nu_{máx} (nujol) 3396, 3221, 1737, 1725, 1698, 1639, 1310, 1188 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13-1,34 (6H, m), 2,17 (2H, quintuplete, J= 6,9 Hz), 2,54 (2H, t, J= 7,4 Hz), 2,79 (2H, c, J= 7,6 Hz), 4,03-4,20 (6H, m), 5,66 (1H, s a), 6,31 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,46 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,70-6,84 (2H, m), 7,02 (1H, d, J= 6,4 Hz), 7,08-7,20 (1H, m), 7,21-7,35 (2H, m), 7,37-7,58 (5H, m). Análisis: calculado para C_{31}H_{32}N_{2}O_{5} \cdot 0,5 H_{2}O: C, 71,38; H, 6,38; N, 5,37. Encontrado: C, 71,12; H, 6,57; N, 5,00.
2-(7-(Carboetoximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1- il)glioxilamida 68b
P.f. 119-121ºC (THF-hexano. Rendimiento del 86,6%. IR \nu_{máx} (KBr) 3434, 3356, 3180, 3060, 2969, 2929, 1765, 1682, 1643, 1627 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,32 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,94 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,09 (2H, s), 4,29 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,66 (2H, s), 5,50 (1H, s a), 6,48 (1H, dd, J= 2,4, 7,5 Hz), 6,77 (1H, s a), 6,79 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J= 7,8 Hz). Análisis: calculado para C_{29}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 71,09; H, 5,88; N, 5,72. Encontrado: C, 71,11; H, 6,02; N, 5,86.
2-(7-(5-Carboetoxipentiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 68c
P.f. 122-123ºC (MeOH-Et_{2}O-hexano). Rendimiento del 81,0%. IR \nu_{máx} (KBr) 3406, 3351, 3207, 2967, 2931, 2871, 1724, 1684, 1645 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,20 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25 (3H, t, J= 7,2 Hz), 1,77-1,85 (4H, m), 2,37 (2H, t, J= 6,9 Hz), 2,93 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,03 (2H, t, J= 5,8 Hz), 4,08 (2H, s), 4,12 (2H, c, J= 7,5 Hz), 5,57 (1H, s a), 6,35 (1H, dd, J= 2,7, 7,5 Hz), 6,76 (1H, s a) 6,80 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,12-7,32 (4H, m), 7,40-7,54 (5H, m). Análisis: calculado para C_{32}H_{34}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 72,24; H, 6,55; N, 5,27. Encontrado: C, 72,16; H, 6,55; N, 5,40.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(carboxipropiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 69a
P.f. 185-187ºC. Rendimiento del 71%. IR \nu_{máx} (nujol) 3475, 1729, 1666, 1628, 1497, 1308 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,19 (2H, quintuplete, J= 7,3 Hz), 2,51 (2H, t, J= 7,5 Hz), 2,80 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,04-4,16 (4H, m), 6,34 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,48 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,94-7,06 (2H, m), 7,10-7,19 (1H, m), 7,22-7,34 (2H, m), 7,38- 7,55 (6H, m). Análisis: calculado para C_{29}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 71,09; H, 5,88; N, 5,72. Encontrado: C, 70,87; H, 5,83; N, 5,75.
2-(7-(Carboximetiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1il)glioxilamida 69b
P.f. 226ºC (desc.). Rendimiento del 81,0%.
2-(7-(5-Carboxipentiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 69c
P.f. 84-94ºC (desc.). Rendimiento del 72,0%.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(carboxietiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 70a
P.f. 185-187ºC. Rendimiento del 11%. IR \nu_{máx} (nujol) 3388, 3215, 1730, 1644, 1600, 1585, 1498 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,99 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,63 (2H, c, J= 7,2 Hz), 2,81 (2H, t, J= 6,9 Hz), 4,16 (2H, s), 4,23 (2H, t, J= 6,9 Hz), 6,56-6,63 (2H, m), 6,67 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,13-7,22 (1H, m), 7,24-7,34 (3H, m), 7,35-7,49 (2H, m), 7,50-7,59 (4H, m), 7,63 (1H, s a).
Otras preparaciones
2-(7-(2-Carboetoxietiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 70b
Se añadió gota a gota propiolactona (25 g, 0,336 mmol) a una solución de 65c (133,7 mg, 0,336 mmol) y t-butóxido potásico (37,6 mg, 0,336 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 21 horas. Se añadió agua. La mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico. El precipitado se recogió por filtración, dando 70b, 96,2 mg (60,9%). P.f. 99-108ºC (desc.). IR \nu_{máx} (KBr) 3700-2400, 3182, 2968, 2931, 1719, 1677, 1644 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,19 (3H, t, J= 7,5 Hz), 2,80 (2H, t, J= 6,3 Hz), 2,92 (2H, c, J= 7,5 Hz), 4,08 (2H, s), 4,30 (2H, t, J= 6,3 Hz), 6,35 (1H, dd, J= 2,7, 7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J= 7,8 Hz), 7,12-7,53 (9H, m), 7,72 (1H, d, J= 2,7 Hz). Análisis: calculado para C_{28}H_{26}N_{2}O_{5} \cdot 1,2 H_{2}O: C, 68,34; H, 5,82; N, 5,69. Encontrado: C, 68,40; H, 5,76; N, 5,43.
2-(3-(Bifenil-2-il-metil)-8-(2-carbometoxietiloxi)-2-etilindolizina-1-il)glioxilamida 70c
P.f. 159-162ºC. Rendimiento del 6%. IR \nu_{máx} (nujol) 3434, 3323, 1739, 1709, 1621, 1497 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,18 (3H, t, J= 75, Hz), 2,79 (2H, c, J= 7,5 Hz), 2,89 (2H, t, J= 6,3 Hz), 3,73 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,36 (2H, t, J= 6,3 Hz), 5,45 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,48 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,70 (1H, s a), 6,78 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,03 (1H, d, J= 6,9 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,22-7,33 (2H, m), 7,39-7,55 (5H, m). Análisis: calculado para C_{29}H_{28}N_{2}O_{5} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 71,09; H, 5,88; N, 5,72. Encontrado: C, 70,93; H, 6,05; N, 5,50.
Parte H-2
Preparación de 2-(7-(3-carbetoxipropiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)acetamida 71a
Se añadió complejo de borano-t-butilamina (125 mg, 1,44 mmol) a una mezcla de tricloruro de aluminio (13 mg, 0,097 mmol) en tolueno (10 ml) con enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos. A la solución se le añadió una solución de la glioxilamida (66c, 246 mg, 0,48 mmol) en tolueno (5 ml). La solución se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la solución se vertió en ácido clorhídrico diluido enfriado con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en acetato de etilo:hexano (4:1) y se recristalizó en hexano, 190 mg (79,4%). P.f. 128-130ºC.
IR \nu_{máx} (KBr) 3458, 3132, 2964, 2932, 1730, 1682, 1648 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,5 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,10 (2H, m), 2,48 (2H, t, J= 7,2 Hz), 2,59 (2H, c, J= 7,5 Hz), 3,64 (2H, s), 3,94 (2H, t, J= 6,3 Hz), 4,10 (2H, s), 4,14 (1H, c, J= 7,2 Hz), 5,42 (1H, s a), 5,63 (1H, s a), 6,06 (1H, dd, J= 7,5, 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J= 2,4 Hz), 6,68 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,07-7,51 (9H, m). Análisis: calculado para C_{31}H_{34}N_{2}O_{4} \cdot 0,6 H_{2}O: C, 73,09; H, 6,96; N, 5,50. Encontrado; C, 73,05; H, 7,00; N, 5,49.
Preparación de 2-(7-(3-carboxipropiloxi)-2-etil-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)acetamida 71b
P.f. 105-120ºC (desc.). Rendimiento del 62,0%.
Ejemplo 8
Parte A
Preparación de 2-(3-benciloxipiridinio)-3-tioniohept-4-tia-2-enoato de dietilo 73
Una solución de benciloxipiridina (21,73 g, 0,117 mol) y bromoacetato de etilo (19,6 g, 0,117 mol) en benceno (85 ml) se agitó a 65ºC durante 2 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con acetato de etilo. Se añadió gota a gota una solución de hidróxido sódico acuoso (11,80 g, 0,295 mol, 35 ml) a una solución del residuo, disulfuro de carbono (10,8 g, 0,142 mol), agua (24 ml) y etanol (120 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota acrilato de etilo (11,8 g, 0,118 mol). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua enfriada con hielo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó (10,9 g, 20,8%) y se recristalizó en cloroformo-éter. P.f. 162- 164ºC.
IR \nu_{máx} (nujol) 1719, 1644 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,16 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,80 (2H, t, J= 7,5 Hz), 3,58 (2H, t, J= 7,5 Hz), 4,13 (2H, c, J= 6,9 Hz), 4,15 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,21 (2H, s), 7,42 (5H, s), 7,73 (1H, dd, J= 9,0, 6,0 Hz), 7,87 (1H, ddd, J= 8,7, 2,4, 1,2 Hz), 8,12 (1H, dt, J= 6,0, 1,2 Hz), 8,22 (1H, dd, J= 2,1, 0,9 Hz). Análisis: calculado para C_{22}H_{25}NO_{5}S_{2} \cdot 0,05 CHCl_{3} \cdot 0,3 H_{2}O: C, 57,51; H, 5,63; N, 3,05; S, 13,97; Cl, 1,16. Encontrado: C, 57,59; H, 5,52; N, 3,18; S, 14,08; Cl, 1,14.
Parte B
Preparación de 8- y 6-benciloxi-1,3-dicarbetoxi-2-(2-carbetoxietiltio)indolizina 74a+74b de trietilo
Una solución de bromoacetato de etilo (2,70 g, 16,2 mmol) y la sal (73, 6,03 g, 13,5 mmol) en cloroformo (40 ml) se dejó en reposo durante 3 días y se enfrió en hielo. Se añadió una solución de DBU (2,47 g, 16,2 mmol) y cloranilo (3,32 g, 13,5 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas y se cromatografió sobre gel de sílice (120 g) en cloroformo, dando una mezcla aproximadamente 10:1 de 62a y 62b, (6,0 g, 89,1%) en forma de un aceite.
Parte C
Preparación de 8- y 6-benciloxi-1,3-dicarbetoxi-2-mercaptoindolizina de dietilo 75a y 75b
Se añadió en pequeñas porciones t-butóxido potásico (2,73 g, 24,3 mmol) a una solución del éster (74a+b, 9,88 g, 19,8 mmol) en DMF (25 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a 50ºC durante 5 horas. Se añadió agua enfriada con hielo y después ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (200 g) en hexano:acetato de etilo (2:1). Las dos fracciones de mayor y menor valor Rf se cristalizaron en benceno-hexano.
Preparación de 75a: La fracción de mayor valor Rf: p.f. 125-127ºC. 1,12 g (16,7%). IR \nu_{máx} (nujol) 1661, 1508 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J= 7,5 Hz), 4,42 (2H, c, J= 6,9 Hz), 4,46 (2H, c, J= 7,2 Hz), 5,09 (2H, s), 7,04 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J= 9,9, 2,4 Hz), 7,3-7,55 (5H, m), 8,09 (1H, dd, J= 9,6, 0,6 Hz), 9,41 (1H, s). Análisis: calculado para C_{21}H_{21}NO_{5}S: C, 63,14; H, 5,30; N, 3,51; S, 8,03. Encontrado: C, 62,98; H, 5,42; N, 3,50; S, 7,97.
Preparación de 75b: La fracción de menor valor Rf: p.f. 81-82ºC. 4,59 g (58,1%). IR \nu_{máx} (nujol) 1686, 1655, 1543, 1493 cm^{-1}.
Parte D
Preparación de 8-benciloxi-1,3-dicarbetoxi-2-metiltioindolizina de dietilo 76
76: Se añadió hidruro sódico al 60% (76 mg) a una solución del tiol (75a, 690 mg, 1,73 mmol) en DMF (4 ml) con enfriamiento en hielo en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla se le añadió gota a gota una solución de yodometano (295 mg, 2,08 mmol) en DMF (1 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice en hexano:acetato de etilo (de 5:1 a 3:2), dando un aceite, 732 mg (rendimiento cuantitativo).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,13 (3H, t, J= 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,47 (3H, s), 4,00 (2H, c, J= 7,2 Hz), 4,45 (2H, c, J= 7,5 Hz), 5,13 (2H, s), 6,46 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,70 (1H, t, J= 7,2 Hz), 7,3-7,5 (5H, m), 9,06 (1H, dd, J= 6,9, 0,6 Hz).
Parte E
Preparación de 8- y 6-benciloxi-2-metiltioindolizina 78
Se añadió hidróxido potásico acuoso al 10% (5 ml) a una solución del diéster (76, 337 mg, 0,815 mmol) en DMSO (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido con enfriamiento en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a PRESIÓN REDUCIDA, dando una mezcla de 77 y 78.
El sólido en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25 g) en hexano:acetato de etilo (5:1) y se cristalizó en hexano, 191 mg (87,0%). P.f. 94ºC.
IR \nu_{máx} (nujol) 1541, 750 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,47 (3H, s), 5,17 (3H, s), 6,03 (1H, d, J= 7,4 Hz), 6,34 (1H, t, J= 7,2 Hz), 6,61 (1H, dd, J= 1,8, 1,0 Hz), 7,22 (1H, d, J= 1,6 Hz), 7,3-7,5 (6H, m). Análisis: calculado para C_{16}H_{15}NOS \cdot 0,05 C_{6}H_{6}: C, 71,809; H, 5,43; N, 5,14; S, 11,76. Encontrado: C, 71,83; H, 5,83; N, 5,08; S, 11,78.
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Parte F
Preparación de 2-(8- y 6-benciloxi-2-metiltio-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 80
80: Una solución de 2-yodometilbifenilo (197 mg, 0,676 mmol) y la indolizina (78, 191 mg, 0,644 mmol) en benceno (2 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió carbonato ácido sódico acuoso. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25 g) en hexano:acetato de etilo, dando una mezcla de 8-benciloxi-2-metiltio-3-(o-fenilbenciloxi)indolizina 79 y del material de partida, 265 mg. Se añadió gota a gota una solución del residuo en tetrahidrofurano (3 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (0,5 ml) en tetrahidrofurano (1 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió gota a gota a hidróxido amónico concentrado (10 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo. Los materiales insolubles se retiraron por filtración. La fase orgánica se separó del filtrado, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (25 mg) en hexano:acetato de etilo (1:1) y se cristalizó en benceno:hexano, 96 mg (28,5% de 78). P.f. 199-201ºC.
IR \nu_{máx} (nujol) 3419, 3160, 1703, 1640, 1498 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,42 (3H, s), 4,40 (2H, s), 4,77 (1H, s a), 5,10 (2H, s), 6,28 (1H, s a), 6,33 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,44 (1H, t, J= 6,6 Hz), 6,79 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J= 6,0 Hz), 7,15 (1H, dt, J= 7,2, 1,8 Hz), 7,2-7,55 (12H, m). Análisis: calculado para C_{31}H_{26}N_{2}O_{3}S: C, 73,50; H, 5,17; N, 5,53; S, 6,33. Encontrado: C, 73,65; H, 5,21; N, 5,45; S, 6,18.
Parte G
Preparación de 2-(8-(Carbometoximetiloxi)-2-metiltio-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)glioxilamida 82
81: Una solución 1 N de tribromuro de boro en diclorometano (0,7 ml, 0,7 mmol) se añadió a una solución del benciléter (80, 85 mg, 0,168 mmol) en diclorometano (1 ml) con enfriamiento en hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano:metanol. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en acetato de etilo, p.f. 138-142ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}+CD_{3}OD) \delta 2,31 (3H, s), 4,41 (2H, s), 6,65-6,80 (3H, m), 7,01 (1H, dd, J= 6,2, 1,2 Hz), 7,17 (1H, m), 7,3-7,6 (7H, m).
82: Una mezcla de los cristales 81, bromoacetato de metilo (33 mg, 0,216 mol), carbonato potásico (90 mg, 0,65 mmol) y una pequeña pieza de yoduro potásico en DMF (1,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) en acetato de etilo y se cristalizó en benceno:hexano, 35 mg (41,3%). P.f. 88-91ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,44 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,41 (2H, s), 4,70 (2H, s), 5,69 (1H, s a), 6,20 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,44 (1H, t, J= 6,9 Hz), 6,79 (1H, s a), 6,79 (1H, d, J= 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, J= 7,5 Hz), 7,16 (1H, dt, J= 7,5, 1,8 Hz), 7,1-7,55 (7H, m).
Preparación de 81b: p.f. 271-273ºC (desc.). Rendimiento del 86,5%.
Preparación de 2-(8-(carboximetiloxi)-2-metiltio-3-(o-fenilbencil)indolizin-1-il)-glioxilamida 83
83: P.f. 200-205ºC. Rendimiento del 65,4%. IR \nu_{máx} (nujol) 3392, 3220, 1745, 1620, 1305 cm^{-1}.
Preparación de 3-(N-benciloxicarbonil)-2-metilpiridina 85
Una mezcla de 3-aminopicolina (84, 0,60 g, 5,5 mmol), (N-benciloxicarbonil)succinimida (2,1 g, 8,3 mmol) y DMF (2 ml) se dejó en reposo durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano, dando 85 (0,92 g, 68%), p.f. 76-78ºC. IR \nu_{máx} (nujol) 1725, 1551, 1227, 1061 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,49 (3H, s), 5,22 (3H, s), 7,16 (1H, m, J= 8,7 Hz), 7,36-7,45 (5H, m), 8,15-8,27 (2H, m). Análisis: calculado para C_{14}H_{14}N_{2}O_{2}: C, 69,41; H, 5,82; N, 11,56. Encontrado: C, 69,62; H, 5,89; N, 11,31.
Ejemplo 9
Parte A
Preparación de 3-(N-benciloxicarbonil-N-metoxicarbonilmetil)amino-2-metilpiridina 86
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,17 g, 4,2 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 85 (0,92 g, 3,8 mmol) en DMF (5 ml) a 0ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno. La agitación se continuó durante 1 hora, momento en el que se añadió bromoacetato de metilo (0,40 ml, 4,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se retiró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano (1:1), produciendo 86 (1,07 g, 90%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,43 (3/4H, s), 2,51 (1/4H, m), 3,68 (1/4H, m), 3,76 (3/4H, s), 3,85 (1H, d, J= 18 Hz), 4,69 (1H, d, J= 18 Hz), 5,06-5,21 (3/2H, m), 5,22 (1/2H, s), 7,13-7,37 (6H, m), 7,73 (1H, m), 8,45 (1H, m).
Parte B
Preparación de 3-bencil-8-(N-benciloxicarbonil-N-metoxicarbonilmetil)amino-2-metil-indolizina 87a
El compuesto 86 se convirtió en 87a mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 31 a partir de 29 y 24. Rendimiento del 42%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,34 (3H, s), 3,67-3,77 (3H, m), 4,21-4,46 (4H, m), 5,15 (2/3H, s), 5,25 (1/3H, s), 6,28-6,37 (2H, m), 6,77 (1H, m), 7,04-7,50 (11H, m).
Preparación de 8-(N-benciloxicarbonil-N-metoxicarbonilmetil)amino-3-ciclohexilmetil-2-metil-indolizina 87b
Rendimiento del 31%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,82-1,80 (11H, m), 2,25 (3H, s), 2,70 (2H, d, J= 7 Hz), 3,66 (3/4H, s), 3,79 (9/4H, s), 4,10-4,55 (2H, m), 5,15 (3/2H, s), 5,23 (1/2H, s), 6,19 (3/4H, s), 6,23 (1/4H, s), 6,43 (1H, m), 6,73 (3/4H, d, J= 7 Hz), 6,79 (1/4H, d, J= 7 Hz), 7,12- 7,42 (5H, m), 7,64 (1H, d, J= 7 Hz).
Parte C
Preparación de 2-(3-bencil-8-(N-benciloxicarbonil-N-metoxicarbonilmetil)amino-2-metil-indolizin-1-il)-glioxilamida 88a
El compuesto 87a se convirtió en 88a mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 34 a partir de 28. Rendimiento del 66%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,44 (1H, s), 2,45 (2H, s), 3,67 (1H, s), 3,73 (2H, s), 3,80 (1H, d, J= 18 Hz), 4,24 (2H, s), 4,71 (1H, d, J= 18 Hz), 5,00- 5,31 (2H, m), 6,64 (1H, m), 7,04-7,42 (11H, m), 7,62 (1H, m).
Preparación de 2-(8-(N-benciloxicarbonil-N-metoxicarbonilmetil)amino-3-ciclohexilmetil-2-metil-indolizin-1-il)-glioxilamida 88b
Rendimiento del 72%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,26 (4H, m), 1,50-1,78 (7H, m), 2,32 (1H, s), 2,33 (2H, s), 2,70 (2H, d, J= 7 Hz), 3,67 (1H, s), 3,73 (2H, s), 3,78 (2/3H, d, J= 18 Hz), 3,79 (1/3H, d, J= 18 Hz), 4,60 (1/3H, d, J= 18 Hz), 4,69 (2/3H, d, J= 18 Hz), 5,03 (2/3H, d, J= 13 Hz), 5,19 (1/3H, d, J= 13 Hz), 5,23 (2/3H, d, J= 13 Hz), 5,25 (1/3H, d, J= 13 Hz), 6,73 (2/3H, t, J= 7 Hz), 6,79 (1/3H, t, J= 7 Hz), 7,14-7,43 (6H, m), 7,79 (1H, m).
Parte D
Preparación de 2-(3-bencil-8-metoxicarbonilmetilamino-2-metil-indolizin-1-il)-glioxilamida 89a
Una mezcla de la indolizina (88a, 88 mg, 0,17 mmol) y paladio al 10%-carbono (0,02 g) en acetato de etilo (5 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La cristalización del residuo en tetrahidrofurano-éter produjo 89a (51 mg, 78%). P.f. 186-188ºC. IR \nu_{máx} (nujol) 3410, 3149, 1750, 1689, 1566, 1221 cm^{-1}.
Preparación de 2-(8-metoxicarbonilmetilamino-3-ciclohexilmetil-2-metilindolizin-1-il)-glioxilamida 89b
P.f. 173-177ºC. (metanol:éter:hexano). Rendimiento del 90%.
Parte E
Preparación de 2-(3-bencil-8-carboximetilamino-2-metil-indolizin-1-il)-glioxilamida 90a
El compuesto 89a se convirtió en 90a mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 52 a partir de 51. P.f. 293ºC (desc.) (metanol:éter). Rendimiento del 61%.
IR \nu_{máx} (nujol) 1722, 1670, 1621, 1535, 1219 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d^{6}-DMSO) \delta 2,56 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,87 (2H, s), 7,10-7,36 (7H, m), 8,23 (1H, d, J= 7 Hz).
Preparación de 2-(8-carboximetilamino-2-ciclohexilmetil-2-metil-indolizin-1-il)-glioxilamida 90b
P.f. >300ºC (metanol:éter). Rendimiento del 47%. IR \nu_{máx} (nujol) 3450, 1656, 1623, 1604, 1524 cm^{-1}. ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,95-1,35 (5H, m), 1,51-1,80 (6H, m), 2,43 (3H, s), 2,85 (2H, d, J= 7 Hz), 4,42 (2H, s), 7,00 (1H, d, J= 7 Hz), 7,12 (1H, t, J= 7 Hz),8,32 (1H, d, J= 7 Hz). IR \nu_{máx} (KBr) 1722, 1670, 1621, 1535, 1219 cm^{-1}.
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Parte F
Preparación de 2-(3-bencil-8-metoxicarbonilmetilamino-2-metil-indolizin-1-il)-acetamida 91
El compuesto 88a se convirtió en 91 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 71a a partir de 66c. P.f. 147-150ºC (desc.) (etanol:éter:hexano). Rendimiento del 55%. IR \nu_{máx} (nujol) 3450, 3151, 1747, 1691, 1221 cm^{-1}.
Parte G
Preparación de 2-(3-bencil-8-carboximetilamino-2-metil-indolizin-1-il)-acetamida 92
El compuesto 91 se convirtió en 92 mediante el mismo procedimiento citado para la preparación de 52 a partir de 51. Rendimiento del 60%. IR \nu_{máx} (nujol) 3431, 3303, 1714, 1670, 1545, 1141 cm^{-1}.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 2,31 (3H, s), 3,79-3,90 (2H, m), 4,19 (2H, s), 5,36 (1H, s), 5,49 (1H, d, J= 7 Hz), 6,29 (1H, t, J= 7 Hz), 7,00-7,27 (7H, m).
Parte H
Preparación de 8-benciloxi-1-carbetoxi-2-metoxiindolizina 94
Una mezcla de (1) (1 g, 3,69 mmol) y bromoacetato de metilo (10 ml) se agitó a 50ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla dereacción se le añadió éter dietílico. El aceite insoluble se lavó con éter dietílico y se secó a presión reducida. Una mezcla de la sal de piridinio y carbonato potásico (4,2 g, 36,85 mmol) se agitó en 2-butanona (17 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió sulfato de dimetilo (2,5 ml, 26,38 mmol) en 2-butanona (3 ml) y después la mezcla se calentó a 60ºC. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en hexano/acetato de etilo = 5/1. Se obtuvieron 382 mg (rendimiento del 32%) del compuesto del título. IR \nu_{máx} (neto) 2970, 1693, 1555, 1527, 1452, 1370, 1304, cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,11 (3H, t, J= 7,0 Hz), 3,86 (3H, s), 4,12 (2H, c, J= 7,0 Hz), 5,15 (2H, s), 6,30 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,46 (1H, dd, J= 6,6, 7,8 Hz), 7,26-7,54 (5H, m).
Parte I
Preparación de 2-(8-benciloxi-3-(bifenil-2-il)-2-metoxiindolizin-1-il)glioxilamida 95
Una mezcla de 94 (915 mg, 2,81 mmol) e hidróxido sódico acuoso al 50% (5 ml) en dimetilsulfóxido (40 ml) se calentó a 140ºC durante 4 horas. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla se acidificó cuidadosamente con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, se obtuvo el ácido carboxílico. La mezcla del ácido carboxílico en tolueno (3 ml) se agitó a 80ºC durante 2,5 horas. Después de enfriar, se añadió o- yodometilbifenilo (909 mg, 3,09 mmol) en tolueno (4 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 4 días. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en hexano/acetato de etilo = 20/1.
El aceite purificado en tetrahidrofurano (4 ml) se añadió gota a gota a cloruro de oxalilo (3 ml) en tetrahidrofurano (6 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió a hidróxido amónico acuoso al 28% (40 ml) a 0ºC. Después de diluir con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en tolueno/acetato de etilo. Se obtuvieron 316 mg (rendimiento del 23%, 5 etapas) del compuesto del título, p.f. 183-184ºC (hexano/acetato de etilo). IR \nu_{máx} (KBr) 3395, 1692, 1605, 1535, 1494, 1304, 1017 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,89 (3H, s), 4,14 (2H,s), 5,10 (3H, m), 6,23 (1H, s a), 6,35-6,48 (2H, m), 6,91-6,98 (2H, m), 7,12-7,52 (13H, m). Análisis: calculado para C_{31}H_{26}N_{2}O_{4} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 75,35; H, 5,38; N,5,67. Encontrado: C, 75,31; H, 5,48; N, 5,82.
Parte J
Preparación de 2-(3-(bifenil-2-il)-8-(carbometoximetiloxi)-2-metilindolizin-1-il)glioxilamida 96
Una mezcla de 95 (290 mg, 0,59 mmol) y paladio al 10%-carbono (210 mg) en metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 10 horas. El catalizador se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró a presión reducida. Una mezcla del compuesto, bromoacetato de metilo (0,28 ml, 2,96 mmol), carbonato potásico (247 mg, 1,77 mmol) y yoduro potásico (110,8 mg, 0,66 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó a 0ºC con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice en tolueno/acetato de etilo = 1:1. Se obtuvieron 156 mg (rendimiento del 56%, 2 etapas) del compuesto del título, p.f. 188-189ºC (hexano/acetato de etilo). IR \nu_{máx} (KBr) 3395, 3175, 1761, 1685, 1589, 1490, 1310, 1208 cm^{-1}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,70 (2H, s), 5,56 (1H, s a), 6,27 (1H, d, J= 7,8 Hz), 6,47 (1H, dd, J= 6,6 Hz, 7,8 Hz), 6,63 (1H, s a), 6,97 (2H, d, J= 6,6 Hz), 7,14-7,49 (8H, m). Análisis: calculado para C_{27}H_{24}N_{2}O_{6} \cdot 0,2 H_{2}O: C, 68,12; H, 5,17; N, 5,88. Encontrado: C, 68,23; H, 5,26; N, 5,97.
Parte K
Preparación de 2-(3-(bifenil-2-il)-8-(carboximetiloxi)-2-metoxiindolizin-1-il)glioxilamida 97
Una mezcla de 96 (86,6 mg, 0,183 mmol) e hidróxido sódico al 30% (2 ml) en metanol (40 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}). Después de retirar el disolvente a presión reducida, el residuo se recristalizó en acetato de etilo. Se obtuvieron 26,5 mg (rendimiento del 32%) del compuesto del título. P.f. 197-198ºC (acetato de etilo). IR \nu_{máx} (KBr) 3461, 3351, 1731, 1639, 1618, 1496, 1238 cm^{-1}. ^{1}H RMN (DMSO) \delta 3,74 (3H, s), 4,15 (2H, s), 4,71 (2H, s), 6,49 (1H, d, J= 7,9 Hz), 6,67-6,77 (2H, m), 7,23-7,72 (11H, m). Análisis: calculado para C_{26}H_{22}N_{2}O_{6}: C, 68,12; H, 4,84; N, 6,11. Encontrado: C, 67,89; H, 4,96; N, 6,12.
Uso terapéutico de compuestos de indolizina
Se cree que los compuestos de indolizina-1-funcional e indolizina-3-funcional de la invención alcanzan su acción terapéutica beneficiosa principalmente por inhibición directa de sPLA_{2} humana y no actuando como antagonistas para el ácido araquidónico ni como otros agentes activos por debajo ácido araquidónico en la cascada de ácido araquidónico, tales como 5-lipoxigenasas, ciclooxigenasas, etc.
El uso de la invención comprende el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto correspondiente a las fórmulas (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) o (IIIB) o de una sal o profármaco derivado del mismo para la fabricación de un medicamento para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} en un mamífero, incluyendo un ser humano, que padece o es susceptible a una enfermedad en la que la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} es una causa.
Los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) para aliviar los efectos patológicos de choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rintitis alérgica y artritis reumatoide; donde el uso comprende el uso de al menos un compuesto representado por las fórmulas (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) o (IIIB) o cualquier combinación de los mismos en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} y, por lo tanto, para inhibir o prevenir la cascada de ácido araquidónico y sus productos nocivos. La cantidad terapéutica de compuesto de la invención necesaria para inhibir sPLA_{2} puede determinarse fácilmente tomando una muestra de fluido corporal y ensayándola con respecto a su contenido de sPLA_{2} por procedimientos convencionales.
Formulaciones farmacéuticas de la invención
Como se ha indicado previamente, los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2} tales como ácido araquidónico. Por el término "inhibir" se entiende la prevención o reducción terapéuticamente significativa en la liberación de ácidos grasos iniciados por sPLA_{2} mediante los compuestos de la invención. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende el vehículo, diluyente o excipiente que debe ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no nocivos para su receptor.
La dosis específica de un compuesto administrada de acuerdo con esta invención para obtener efectos terapéuticos o profilácticos se determinará, por supuesto, según las circunstancias particulares que rodan el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto administrado, la vía de administración y la afección a tratar. Las dosis diarias típicas contendrán un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo de esta invención.
Preferiblemente, la formulación farmacéutica es una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula o un comprimido, o el número apropiado de cualquiera de éstos. La cantidad de ingrediente activo en una dosis unitaria de composición puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 miligramos o más de acuerdo con el tratamiento particular implicado. Debe apreciarse que puede ser necesario realizar variaciones rutinarias a la dosificación dependiendo de la edad y de la afección del paciente. La dosificación también dependerá de la vía de administración.
El compuesto puede administrarse mediante varias vías incluyendo oral, aerosol, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de indolizina-1-funcional e indolizina-3-funcional de la invención (representados por las fórmulas (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) o (IIIB)) junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las presentes formulaciones farmacéuticas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
En la fabricación de composiciones de la presente invención, el ingrediente activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se diluirá mediante un vehículo, o se incluirá en un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semi-sólido o líquido que actúa como un vehículo, o puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un sólido o en un medio líquido) o pomada, que contiene, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente antes de la administración.
Para las formulaciones farmacéuticas, puede usarse cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser de una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, aglutinantes, agentes disgregantes de comprimidos y material de encapsulación.
Los comprimidos para administración oral pueden contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes disgregantes, tales como maíz, almidón o ácido algínico y/o aglutinantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco.
En los polvos, el vehículo es un sólido dividido finamente que se mezcla con el ingrediente activo dividido finamente. En los comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de aproximadamente del 1 a aproximadamente el 99 por ciento en peso del ingrediente activo que es el compuesto nuevo de esta invención. Los vehículos sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa de azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, ceras de baja fusión y manteca de cacao.
Las formulaciones de forma líquida estériles incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El ingrediente activo puede disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico o una mezcla de ambos. Normalmente, el ingrediente activo puede disolverse en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Pueden fabricarse otras composiciones dispersando el ingrediente activo dividido finamente en almidón acuoso o en una solución de carboximetilcelulosa sódica o en un aceite adecuado.
Las siguientes formulaciones farmacéuticas 1 a 8 son sólo ilustrativas y no intentan limietar de forma alguna el alcance de la invención. "Ingrediente activo" se refiere a un compuesto de acuerdo con las fórmulas (IA), (IIA), (IIIA), (IB), (IIB) o (IIIB) o a una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Formulación 1
Las cápsulas de gelatina dura se preparan usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 250
Almidón, seco 200
Estearato de magnesio \hskip1mm 10
Total \hskip3mm \overline{460 \; mg}
Formulación 2
Un comprimido se prepara usando los siguientes ingredientes:
Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 250
Celulosa, microcristalina 400
Dióxido de silicona, sin volátiles \hskip1mm 10
Ácido esteárico \hskip2mm 5
Total \hskip3mm \overline{665 \; mg}
Los componentes se mezclan y se comprimen para formar comprimidos que pesan 665 mg cada uno.
Formulación 3
Una solución en aerosol se prepara conteniendo los siguientes componentes:
Peso
Ingrediente activo 0,25
Etanol 25,75
Propellant 22 (Clorodifluorometano) 74,00
Total \overline{100,00}
El compuesto activo se mezcla con etanol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfria a -30ºC y se transfiere a un dispositivo de rellenado. Después, la cantidad requerida se introduce en un recipiente de acero inoxidablesin estaño y se diluye con el resto del propulsor. Después, las unidades de las válvulas se ajustan al contenedor.
Formulación 4
Los comprimidos, que contienen cada uno 60 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo \hskip-2mm 60 mg
Almidón \hskip-2mm 45 mg
Celulosa microcristalina \hskip-2mm 35 mg
Polivinilpirrolidona (en forma de una solución al 10% en agua) 4 mg
Carboximetil almidón sódico 4,5 mg
Estearato de magnesio 0,5 mg
Talco 1 mg
Total \hskip-5mm \overline{150 \;\;\;} mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla US Nº 45 y se mezclan minuciosamente. La solución acuosa que contiene la polivinilpirrolidona se mezcla con el polvo resultante y después la mezcla se pasa a través de un tamiz de malla US Nº 14. Los gránulos producidos de esta manera se secan a 50ºC y se pasan a través de un tamiz de malla US Nº 18. Después, carboximetil almidón sódico, estearato de magnesio y el talco, pasados previamente a través de un tamiz de malla US Nº 60, se añaden a los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina de comprimidos, produciendo comprimidos que pesan 150 mg cada uno.
Formulación 5
Las cápsulas, que contienen cada una 80 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 80 mg
Almidón 59 mg
Celulosa microcristalina 59 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Total \overline{200} mg
El ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato de magnesio, se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla US Nº 45 y se rellenan en cápsulas de gelatina duras en cantidades de 200 mg.
Formulación 6
Los supositorios, que contienen cada uno 225 mg de ingrediente activo, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 225 mg
Glicéridos de ácido graso saturados 2.000 mg
Total \overline{2\text{.}225} mg
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla US Nº 60 y se suspende en los glicéridos de ácido graso saturados fundidos previamente usando el mínimo calor necesario. Después, la mezcla se vierte en un molde de supositorios de capacidad nominal 2 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación 7
Las suspensiones, que contienen cada una 50 mg de ingrediente activo por cada 5 ml de dosis, se fabrican como se indica a continuación:
Ingrediente activo 50 mg
Carboximetilcelulosa sódica 50 mg
Jarabe 1,25 ml
Solución de ácido benzoico 0,10 ml
Aromatizante c.v.
Colorante c.v.
Agua purificada hasta un total 5 ml
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla US Nº 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa sódica y el jarabe para formar una pastas suave. La solución de ácido benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con una porción del agua y se añaden con agitación. Después, se añade suficiente agua para producir el volumen requerido.
Formulación 8
Una formulación intravenosa puede prepararse como se indica a continuación:
Ingrediente activo 100 mg
Solución salina isotónica 1.000 ml
La solución de los ingredientes anteriores se administra generalmente por vía intravenosa a un sujeto a una velocidad de 1 ml por minuto.
Experimentos de ensayo
Ensayo 1
El siguiente procedimiento de ensayo cromogénico se usó para identificar y evaluar los inhibidores de la fosfolipasa secretada humana recombinante A_{2}. El ensayo descrito en este documento se ha adaptado para una selección de alto volumen usando placas de microtitulación de 96 pocillos. Una descripción general de este procedimiento de ensayo se encuentra en el artículo "Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A_{2} on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometric Assay Suitable for a Microtiterplate Reader", por Laure J. Reynolds, Lori L. Hughes y Edward A Dennis, Analytical Biochemistry, 204, págs 190-197, 1993 (cuya descripción se incorpora en este documento como referencia):
Reactivos
TAMPÓN DE REACCIÓN
CaCl_{2} \cdot 2 H_{2}O (1,47 g/l)
KCl (7,45 g/l)
Albúmina de Suero Bovino (libre de ácidos grasos) (1 g/l)
(Sigma A-7030, producto de Sigma Chemical Co. St. Louis MO, Estados Unidos)
TRIS HCl (3,94 g/l)
pH 7,5 (ajustado con NaOH)
TAMPÓN DE ENZIMA
0,05 NaOAc \cdot 3 H_{2}O, pH 4,5
0,2 NaCl
pH ajustado a 4,5 con ácido acético
DTNB - ácido 5,5'-ditiobis-2-nitrobenzoico
DIHEPTANOILTIO RACÉMICO - PC
1,2-bis(heptanoiltio)-1,2-dideoxi-sn-glicero-3-fosforilcolina racémica
TRITON X-100^{TM} preparado a 6,249 mg/ml en tampón de reacción hasta 10 \muM.
Mezcla de reacción
Un volumen medido de diheptanoiltio PC suministrado en cloroformo a una concentración de 100 mg/ml se recogió a sequedad y se disolvió de nuevo en una solución acuosa detergente no iónica 10 milimolar de TRITON X-100^{TM}. A la solución se le añade el Tampón de Reacción y después DTNB, dando la Mezcla de Reacción.
La mezcla de reacción obtenida de esta manera contiene sustrato de diheptanoiltio-PC 1 mM, 0,29 mm de detergente de Triton X-100^{TM} y 0,12 mm de DTMB en una solución acuosa tamponada a pH 7,5.
Procedimiento de ensayo
1. Añadir 0,2 ml de mezcla de reacción a todos los pocillos;
2. Añadir 10 \mul de compuesto de ensayo (o disolvente vacío) a los pocillos apropiados, mezclar 20 segundos;
3. Añadir 50 nanogramos de sPLA_{2} (10 microlitros) a los pocillos apropiados;
4. Incubar la placa a 40ºC durante 30 minutos;
5. Leer la absorbancia de los pocillos a 405 nanometros con un lector de placas automático.
Todos los compuestos se ensayaron por triplicado. Típicamente, los compuestos se ensayaron a una concentración final de 5 \mug/ml. Los compuestos se consideraron activos cuando presentaron una inhibición del 40% o superior comparada con las reacciones de control no inhibidoras cuando se midieron a 405 nanometros. La falta de desarrollo de color a 405 nanometros probó la inhibición. Los compuestos que eran activos inicialmente se ensayaron de nuevo para confirmar su actividad y, si eran suficientemente activos, se determinaron sus valores CI_{50}. Típicamente, los valores CI_{50} (véase la Tabla I que se muestra más adelante) se determinaron diluyendo el compuesto de ensayo en series de dos veces para que la concentración final en la reacción variase de 45 \mug/ml a 0,35 \mug/ml. Los inhibidores más potentes requirieron una dilución significativamente mayor. En todos los casos, se determinó el % de inhibición medido a 405 nanometros generado por las reacciones de enzimas que contenían inhibidores relativos a las reacciones de control no inhibidas. Cada muestra se valoró por triplicado y los resultados se promediaron para trazar y calcular los valores CI_{50}. Las CI_{50} se determinaron trazando la concentración logarítmica frente a los valores de inhibición en el intervalo de inhibición de 10-90%.
Los resultados de los ensayos de Inhibición de Fosfolipasa Secretada Humana A_{2} se muestran en la siguiente Tabla:
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA Datos del ensayo cromogénico de sPLA_{2}
146
Ensayo 2
Efecto de indolizinas sobre pancreatitis inducida por PLA_{2} en ratas Protocolo Experimental
Se tuvieron en ayunas ratas Wistar macho de 220-270 g durante una noche. Con anestesia por pentobarbital (40 mg/kg, intraperitonealmente), se realizó la laparotomía y se indujo la pancreatitis mediante la infusión retrógrada de una mezcla de PLA_{2} de páncreas porcino (300 U/rata) y taurocolato sódico (10 mg/rata) en el conducto biliar común en un volumen de 0,2 ml. Se comprobó la relación de supervivencia 12 horas después de la inducción de la pancreatitis.
El compuesto 39d se suspendió en una solución de goma arábiga al 0,6% usada como vehículo. Se usaron de once a doce animales en cada grupo de ensayo.
Resultados
El compuesto 39d (1, 3, 10 mg/kg) mejoró significativamente la relación de supervivencia de los animales a las 12 horas. La supervivencia de las ratas (%) para (vehículo), (1), (3) y (1) mg/kg el grupo del compuesto 39d fue de 33,3, 81,8*, 91,7** y 91,7**, respectivamente (*P<0,05, **P<0,01, ensayo de chi cuadrado).
147
Aunque que la presente invención se ha ilustrado anteriormente mediante ciertas realizaciones específicas, no se pretende que estos ejemplos específicos limiten el alcance de la invención como se describe en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. Un compuesto de indolizina-1-acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IA);
148
en la que;
X es oxígeno;
cada R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo;
R_{13} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores de anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
149
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{12} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{17} y R_{18} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
150 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
151 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
152
153
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
2. Un compuesto de hidrazida del ácido indolizina-1-acético o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IIA);
154
en la que
X es oxígeno;
cada R_{11} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo;
R_{13} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores del anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
155
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{12} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{17} y R_{18} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
156
157
158
159
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
3. Un compuesto de indolizina-1-glioxilamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IIIA);
160
en la que
X es oxígeno;
R_{13} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores del anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
161
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{12} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{17} y R_{18} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{17} y R_{18} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
162 
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163 
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164
165
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
4. Un compuesto de indolizina-3-acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IB), como se muestra a continuación;
166
en la que;
X es oxígeno;
cada R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo;
R_{1} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores de anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, y antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
\vskip1.000000\baselineskip
167 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{2} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{5} y R_{6} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
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168
169
170
171
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, - SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
5. Un compuesto de indolizina-3-hidrazida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IIB), como se muestra a continuación:
172
en la que;
X es oxígeno;
cada R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo;
R_{1} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores del anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
173
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{2} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde - (L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{5} y R_{6} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
174 
\vskip1.000000\baselineskip
175 
\vskip1.000000\baselineskip
176 
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177
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6},hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
6. Un compuesto de indolizina-3-glioxilamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto está representado por la fórmula (IIIB), como se muestra a continuación:
178
donde;
cada X es oxígeno
cada R_{3} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3} o halo;
R_{1} se selecciona entre los grupos (a), (b) y (c) donde;
(a) es alquilo C_{7}-C_{20}, alquenilo C_{7}-C_{20}, alquinilo C_{7}-C_{20}, radical carbocíclico o radical heterocíclico, donde el término "radical carbocíclico" se refiere a radicales derivados de un núcleo orgánico saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, de 5 a 14 miembros, cuyos átomos formadores de anillo (diferentes de hidrógeno) son átomos de carbono y el término "radical heterocíclico" se refiere a radicales derivados de núcleos heterocíclicos, que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo y que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; o
(b) es un miembro de (a) sustituido con uno o más sustituyentes no interferentes seleccionados independientemente; o
(c) es el grupo -(L)-R_{80}; donde -(L)- es una cadena alquileno de 1 ó 2 átomos de carbono y donde R_{80} se selecciona entre el grupo constituido por cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, naftilo, norbornanilo, bicicloheptadienilo, toluílo, xilenilo, indenilo, estilbenilo, terfenililo, difeniletilenilo, fenil-ciclohexenilo, acenaftilenilo, antracenilo, bifenilo, bibencililo y los homólogos de bibiencililo relacionados representados por la fórmula (bb),
\vskip1.000000\baselineskip
179 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n es un número de 1 a 8;
R_{2} se selecciona entre el grupo; halo, ciclopropilo, metilo, etilo y propilo;
R_{5} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, un sustituyente no interferente o el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); donde -(L_{a})- es un grupo de unión divalente que enlaza el grupo de indolizina a dicho grupo ácido y que tiene una longitud del engarce ácido de 1 a 10; y dicho grupo ácido es un grupo orgánico que, cuando se une al núcleo de indolizina a través de dicho grupo de unión, actúa como un donador de protones capaz de unirse a hidrógeno, y con la condición de que al menos uno de R_{5} y R_{6} debe ser el grupo -(L_{a})- (grupo ácido); y dicho grupo ácido se selecciona entre:
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180
181
182
183
donde n es de 1 a 8, R_{89} es un metal o alquilo C_{1}-C_{10} y R_{99} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
cada uno de R_{7} y R_{8} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y sustituyentes no interferentes;
y donde el término "sustituyentes no interferentes" se refiere a sustituyentes que se seleccionan entre el grupo constituido por los siguientes: alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{12}, alcarilo C_{7}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, fenilo, toluílo, xilenilo, bifenilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alquiniloxi C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo C_{2}-C_{12}, alcoxialquiloxi C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilcarbonilamino C_{2}-C_{12}, alcoxiamino C_{2}-C_{12}, alcoxiaminocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilamino C_{1}-C_{12}, alquiltio C_{1}-C_{6}, alquiltiocarbonilo C_{2}-C_{12}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, -C(O)O(alquilo C_{1}-C_{6}), -(CH_{2})_{n}-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), benciloxi, fenoxi, feniltio, -(CONHSO_{2}R), -CHO, amino, amidino, bromo, carbamilo, carboxilo, carbalcoxi, -(CH_{2})_{n}-CO_{2}H, cloro, ciano, cianoguanidinilo, flúor, guanidino, hidrazida, hidrazino, hidrazido, hidroxi, hidroxiamino, yodo, nitro, fosfono, -SO_{3}H, tioacetal, tiocarbonilo y carbonilo C_{1}-C_{6}; donde n es de 1 a 8.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que,
(A) para (iii), el grupo R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por
184
donde R_{10} es un radical seleccioando independientemente entre halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, -S-(alquilo C_{1}-C_{10}) y haloalquilo C_{1}-C_{10}, q es un número de 0 a 4 y t es un número de 0 a 5; y
(B) para (iii), el grupo de unión -(L)- de R_{1} se selecciona entre el grupo constituido por:
-C\equiv C-,
-CH=CH-,
-CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{s}-S-,
-(CH_{2})_{s}-O-,
y
---(CH_{2})_{s}---
\melm{\delm{\dpara}{O}}{S}{\uelm{\dpara}{O}}
---,
donde s es 0 ó 1;
\newpage
(C) para (iv) el (grupo ácido) de R_{5} o R_{6} se selecciona entre:
-CO_{2}H,
-SO_{3}H,
-P(O)(OH)_{2},
8. El compuesto de la reivindicación 6, donde R_{5} comprende un grupo ácido y tiene un engarce ácido con una longitud de engarce ácido de 2 ó 3 y el grupo de engarce ácido, -(L_{a})-, para R_{5} se representa por la fórmula;
185
en la que Q se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R_{5} comprende un grupo ácido y el grupo de engarce ácido, -(L_{a})-, para R_{5} se selecciona entre el grupo constituido por;
\vskip1.000000\baselineskip
186
187
donde R es H o alquilo C_{1}-C_{4}.
10. El compuesto de la reivindicación 6, donde R_{6} comprende un grupo ácido y el engarce ácido con una longitud del engarce ácido de 3 a 10 átomos y el grupo engarce ácido -(L_{a})- para R_{6} se selecciona entre:
188
donde r es un número de 1 a 7, s es 0 ó 1 y Q se selecciona entre el grupo -(CH_{2})-, -O-, -NH- y -S- y cada uno de R_{84} y R_{85} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo.
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde el enlace ácido, -(L_{a})-, para R_{6} se selecciona entre el grupo constituido por:
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191
192
donde; R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, cada uno de R_{84} y R_{85} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcarilo C_{1}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{10}, carboxi, carbalcoxi y halo.
12. Un compuesto funcional de indolizina-1-acetamida o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo representado por las siguientes fórmulas:
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y mezclas de los compuestos anteriores.
13. Un compuesto funcional de indolizina-1-glioxilamida y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo representado por las siguientes fórmulas:
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y mezclas de los compuestos anteriores.
14. Un compuesto funcional de indolizina-3-acetamida y una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que dicho compuesto se selecciona entre el grupo representado por la siguiente fórmula:
253
15. Una formulación farmacéutica que comprende la indolizina reivindicada en la reivindicación 1 ó 4 ó 5 ó 12 ó 13 ó 14 junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable para la misma.
16. Uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 ó 5 ó 12 ó 13 ó 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del choque sépticémico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, pancreatitis, trauma, asma bronquial, rinitis alérgica y artritis reumática.
17. Uso de un compuesto reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4 ó 5 ó 12 ó 13 ó 14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por la liberación de ácidos grasos mediada por sPLA_{2}.
18. Un derivado de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 12 ó 13 ó 14 que tiene al menos un grupo química o metabólicamente escindible y se convierte por solvolisis o en condiciones fisiológicas en un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 ó 3 ó 4 ó 5 ó 6 ó 12 ó 13 ó 14.
19. Un derivado de acuerdo con la reivindicación 18 que es un derivado de ácido.
20. Un derivado de acuerdo con la reivindicación 19 que es un éster o una amida.
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