ES2321230T3 - Agentes antifungicos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica: ** ver fórmula** en la que: X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO 2-; X I es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 y R8 representan independientemente hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR'' y -Y-Z; o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, aromático o no aromático, sin sustituir o sustituido; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; L1 es un enlace, -NR''-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR''R'''' o -CONR''R''''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; A2 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o heterociclilo de 5 a 12 miembros; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, o halógeno; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR'', -CO 2R'', -CONR''R'''', -COR'', -CN, -NO 2, -NR''R'''', CF 3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR'', -CO2R'' -CONR''R'''', -COR'', -CN, -NO2, -NR''R'''', CF3 o -Y-Z; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR'', -SR'', -SOR'', -SO2R'', -SO2NR''R'''', -SO3H, -NR''R'''', -NR''COR'''', -CO2R'', -CONR''R'''', -COR'', -OCOR'', -CN, -CF3 -NSO2R'', -OCONR''R'''' o -CR''=NOR''''; y R'' y R'''' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.

Description

Agentes antifúngicos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de indolizina y a su uso terapéutico en la prevención o tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere al uso de los compuestos como fungicidas agrícolas.

Antecedentes de la invención

Las infecciones fúngicas invasivas están bien reconocidas como enfermedades de los hospedadores inmunocomprometidos. En los últimos vente años se han producido aumentos significativos en el número de casos registrados de infección fúngicas (Groll et al., 1996. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 33, 23-32). Esto se debe en parte a un mayor conocimiento y un mejor diagnóstico de infecciones fúngicas. Sin embargo, la principal causa de esta incidencia aumentada es el enorme aumento en el número de individuos susceptibles. Esto se debe a varios factores que incluyen terapias inmunosupresoras nuevas y agresivas, el aumento de la supervivencia en cuidados intensivos, el aumento del número de procedimientos de transplante y el mayor uso de antibióticos en todo el mundo.

En ciertos grupos de pacientes, las infecciones fúngica sucede con elevada frecuencia; los receptores de transplante de pulmón tienen una frecuencia de hasta el 20% de colonización e infección con un organismo fúngico y de infecciones fúngicas en receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas es tan alta como el 15% (Ribaud et al., 1999, Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis. 28: 322-30).

Actualmente sólo hay disponibles cuatro clases de fármacos antifúngicos para tratar infecciones fúngicas sistémicas. Estas son los polienos (por ejemplo, anfotericina B), los azoles (por ejemplo, ketoconazol o itraconazol), las equinocandinas (por ejemplo, caspofungina) y la flucitosina.

Los polienos son la clase más antigua de agente antifúngico que se introdujo por primera vez en los años 50. El modo de acción exacto sigue sin conocerse pero los polienos sólo son eficaces contra organismos que contienen esteroles en sus membranas externas. Se ha propuesto que la anfotericina B interacciona con esteroles de membrana para producir poros que permitan la fuga de componentes citoplásmicos y posterior muerte celular.

Los azoles actúan por inhibición de la 14\alpha-desmetilasa a través de un mecanismo dependiente del citocromo P450. Esto conduce a una reducción del esterol de membrana ergosterol y a la acumulación de precursores de esterol dando como resultado una membrana plasmática con fluidez y estructura alteradas.

Las equinocandinas actúan mediante la inhibición de la enzima de síntesis de la pared celular \beta-glucano sintasa. Esto conduce a una formación anormal de la pared celular, sensibilidad osmótica y lisis celular.

La flucitosina es un análogo de pirimidina que interfiere con el metabolismo celular de la pirimidina, así como con la síntesis de ADN, ARN y proteínas. Sin embargo, la resistencia generalizada a la flucitosina limita su uso terapéutico.

Puede observarse que hasta la fecha los agentes antifúngicos disponibles actualmente actúan principalmente contra dos únicas dianas celulares; esteroles de membrana (polienos y azoles) y \beta-glucano sintasa (equinocandinas).

Se ha informado ampliamente de la resistencia tanto a azoles como a polienos, dejando únicamente las equinocandinas recientemente introducidas para combatir las infecciones fúngicas invasivas. A medida que aumente el uso de equinocandinas, aparecerá inevitablemente resistencia en hongos.

Se requiere la identificación de nuevas clases de agentes antifúngicos para ofrecer a los pacientes la promesa de resultados terapéuticos positivos.

El documento WO 2004082606 describe ciertas 2-indolizin-3-il-2-oxo-acetamidas como inhibidores de TNF\alpha y/o PDE4, que pueden usarse para el tratamiento del cáncer, trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunes. Estos compuestos difieren de la presente invención en que la posición 2 de la indolizina (es decir, R2 en esta invención) no está sustituida.

Los documentos US 6645976, WO 9603383 y J. Med. Chem. 1996, 39, (19), 3636 describen la preparación de (1-bencil-6-(3-carboxipropiloxi)-2-etil-indolizin-3-il)glioxilamida y su uso como inhibidor de sPLA_{2}. Este compuesto y sus intermedios difieren de la presente invención en que contienen un grupo bencilo en la posición 1 de la indolizina (es decir, R7 en esta invención).

Dick et al, Journal of Chemical Society, Perkin 1 (1972-1999) (1981) (12) 3510-7 y James et al, Journal of The Chemical Society, Abstracts (1959), 620-2 son publicaciones de investigación que mencionan la estructura, síntesis y características de ciertas indolizinas, pero no mencionan los posibles usos terapéuticos de dichos compuestos.

Los siguientes compuestos que pueden usarse en la presente invención están disponibles en el mercado y se comercializan sin mención de uso:

alfa-Oxo-2-fenil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotiazolil)-3-indolizinaacetamida,

N-Ciclohexil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2,4-Dimetil-5-nitrofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[3-[(Dietilamino)sulfonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3-[[Oxo-(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 2-cloro-4-fluoro-benzoico,

N-[2-(1,1-Dimetiletil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Bromofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3,5-Dimetil-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-piperidina,

N-(2-Hidroxietil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[(4-Nitrobenzoil)oxi]etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

(2-Fluorofenil)metil éster de ácido 2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

2-[[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]amino]etil éster del ácido 4-fluoro-benzoico,

1-[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]hexahidro-1H-azepina,

Ciclopentil éster del ácido 2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

2-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxietil)-alfa-oxo-3-indolizinaacetamida,

2-[[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]amino]etil éster del ácido 4-(1,1-dimetiletil)-benzoico,

1-[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-4-fenil-piperazina,

2,6-Dimetil-4-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-morfolina,

N-1,3-Benzodioxol-5-il-2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Etoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2,4-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Hidroxipropil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[3-[(Dietilamino)sulfonil]-4-metilfenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(6-Metoxi-3-piridinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Metoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[4-Metil-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Cloro-2-metoxi-5-metilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2-Cloro-3-piridinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[[(4-Clorofenil)amino]carbonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[5-[(Dietilamino)sulfonil]-2-(4-morfolinil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-(3-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 4-cloro-2-nitro-benzoico,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3-[(2,6-dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-benzoico,

N-(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3,5-Dimetoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[4-[(Dietilamino)sulfonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3,4-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-(2-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[5-(1,1-Dimetiletil)-2-metoxifenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

N-(2,3-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-2-Naftalenil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-Cloro-5-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 2,3-dicloro-benzoico,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3,4-dicloro-benzoico,

N-(2,4-Dimetoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

2-(4-Clorofenil)-alfa-oxo-N-fenil-3-indolizinaacetamida,

4-[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]-morfolina,

N-Etil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

Éster metílico del ácido 4-[[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]-benzoico,

N,N-Dietil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-(Dimetilamino)etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

ácido 2-metil-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

N-(2-Metoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-1-Naftalenil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

1,2,3,4-Tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-isoquinolina,

N-(1-Ciano-1-metiletil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-(2-feniletil)-3-indolizinaacetamida,

Hexahidro-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-1H-azepina,

alfa-Oxo-2-fenil-N-4H-1,2,4-triazol-4-il-3-indolizinaacetamida,

1,2,3,4-Tetrahidro-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-quinolina,

N-(6-Metoxi-2-benzotiazolil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-2-tiazolil-3-indolizinaacetamida,

N-[(4-Metoxifenil)metil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[(4-Bromofenil)metil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(1,1-Dimetiletil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Butil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-[(3-fenoxifenil)metil]-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Etil-alfa-oxo-N,2-difenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N,2-difenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-(fenilmetil)-3-indolizinaacetamida,

4-[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-morfolina,

N-(4-Metilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

Éster etílico del ácido 2-metil-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

N,N-Dimetil-2-fenil-3-indolizinaglioxilamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida,

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-propano-1,2-diona,

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-propano-1,2-diona 1-oxima,

1-(2,5-dimetil-indolizin-3-il)-2-fenil-etano-1,2-diona 1-oxima,

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-fenil-etano-1,2-diona 1-oxima,

1-(2,5-dimetil-indolizin-3-il)-propano-1,2-diona 1-oxima,

2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il) acetamida, y

N,N-dimetil-2-oxo-(2-fenilindolizin-3-il) acetamida.

Sumario de la invención

Los inventores de la presente invención han descubierto que ciertos compuestos de indolizina son antifúngicos. En particular, los compuestos inhiben el crecimiento de hongos patógenos humanos tales como Aspergillus y por lo tanto pueden usarse para tratar infecciones y enfermedades fúngicas.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica:

1

en la que:

\quad

X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;

\quad

X^{1} es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido;

\quad

R1 y R8 representan independientemente hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z;

\quad

o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, aromático o no aromático, sin sustituir o sustituido;

\quad

A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido;

\quad

L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-;

\quad

L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido;

\quad

A2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sustituido o sin sustituir;

\quad

R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, o halógeno;

\quad

R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z;

\quad

R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z;

\quad

Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8;

\quad

Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -SO_{3}H, -NR'R'', -NR'COR', NO_{2}, -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF_{3}, -NSO_{2}R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR''; y

\quad

R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.

Descripción detallada de la invención

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquilo C1-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico, pero preferiblemente es lineal. Preferiblemente, un grupo C1-C6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4 y aún más preferiblemente un grupo alquilo C1-C3. Dichos grupos y restos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, así como pentilo, hexilo, heptilo y octilo e isómeros de los mismos.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquenilo C2-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico, pero preferiblemente es lineal. Contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Preferiblemente, es un grupo alquenilo C2-C6, más preferiblemente un grupo alquenilo C2-C4 y aún más preferiblemente un grupo alquilo C2-C3. Dichos grupos y restos alquenilo adecuados incluyen vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo e isómeros de los mismos.

Como se usa en este documento, un grupo o resto alquinilo C2-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico, pero preferiblemente es lineal. Contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Preferiblemente, es un grupo alquinilo C2-C6, más preferiblemente un grupo alquinilo C2-C4 y aún más preferiblemente un grupo alquinilo C2-C3. Dichos grupos y restos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo e isómeros de los mismos.

Un grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Típicamente, tiene hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno tal como flúor, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4 tal como metoxi o etoxi, -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C1-C4). Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen halógeno tal como flúor, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino y alcoxi C1-C4 tal como metoxi o etoxi.

Como se usa en este documento, un grupo cicloalquilo C3-C6 es típicamente un grupo cicloalquilo C5 o C6. Típicamente, un grupo cicloalquilo está sin sustituir o sustituido hasta con tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z donde Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento. Típicamente, un grupo cicloalquilo está sin sustituir.

Cuando cualquiera de R1 a R6 o R8 es (alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heterociclilo, el resto alquileno C1-C4 es preferiblemente metileno, etileno, n-propileno o i-propileno, estando cada uno sin sustituir o sustituido con uno o dos, por ejemplo un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C1-C4). En una realización, el resto alquileno C1-C4 es metileno.

Cuando R1 o R8 es -(alquenileno C2-C4)-arilo o -(alquenileno C2-C4)-heterociclilo, el resto alquenileno C2-C4 es preferiblemente etenileno.

Cuando Y es alquileno C1-C8, preferiblemente es alquileno C1-C4, más preferiblemente metileno o etileno.

Cuando Y es alquenileno C2-C8, preferiblemente es alquenileno C2-C4, más preferiblemente etenileno.

Cuando Y es alquinileno C2-C8, preferiblemente es alquinileno C2-C4, más preferiblemente etinileno.

Cuando R' o R'' es alquilo C1-C8, preferiblemente es alquilo C1-C4, más preferiblemente metilo o etilo.

Cuando R' o R'' es alquenilo C2-C8, preferiblemente es alquenilo C2-C4, más preferiblemente etenilo.

Cuando R' o R'' es alquinilo C2-C8, preferiblemente es alquinilo C2-C4, más preferiblemente etinilo.

Como se usa en este documento, un grupo o resto arilo es típicamente fenilo o naftilo.

Como se usa en este documento, un grupo o resto heterociclilo es un sistema de anillos de 5 a 12 miembros, saturado o insaturado, en el que el anillo contiene al menos un heteroátomo. Típicamente, el anillo contiene hasta tres o cuatro heteroátomos, por ejemplo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre O, S y N. Por lo tanto, un grupo o resto heterociclilo es típicamente un anillo de 5 a 12 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Dichos grupos y restos heterociclilo adecuados incluyen, por ejemplo, anillos monocíclicos, saturados, de 5 a 8 miembros, tales como tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidonilo, azepanilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo, por ejemplo, piperidinilo; anillos monocíclicos, insaturados, de 5 a 8 miembros, tales como furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y di- y tetrahidropiridinilo, por ejemplo furanilo, tiofenilo o piridinilo; sistemas de anillos bicíclicos, de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, purinilo y ciclopentapiridinas que opcionalmente pueden estar parcialmente insaturadas; y sistemas de anillos tricíclicos de 11 ó 12 miembros, tales como acridinilo, pteridinilo y benzatiazinilo. Los ejemplos particulares de dichos grupos y restos heterociclilo incluyen anillos monocíclicos, saturados, de 5 a 8 miembros, tales como tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo, por ejemplo, piperidinilo; anillos monocíclicos, insaturados, de 5 a 8 miembros, tales como furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y di- y tetrahidropiridinilo, por ejemplo furanilo, tiofenilo o piridinilo; sistemas de anillos bicíclicos, de 9 a 10 miembros, tales como indolilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, purinilo y ciclopentapiridinas que opcionalmente pueden estar parcialmente insaturadas; y sistemas de anillos tricíclicos, de 11 ó 12 miembros, tales como acridinilo, pteridinilo y benzatiazinilo.

Un grupo o resto heterociclilo o arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cada átomo del anillo puede estar sin sustituir o puede tener uno o dos sustituyentes. Si se desea, un átomo de nitrógeno puede estar disustituido y un átomo de azufre puede estar sustituido, proporcionando un heteroátomo cargado. Típicamente, un grupo o resto heterociclilo o arilo tiene hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. El heterociclo puede estar conectado al resto de la molécula por un enlace a cualquiera de sus posiciones de anillo disponibles.

Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo sin sustituir, Z y -Y-Z donde Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento. Los sustituyentes preferidos en un grupo o resto arilo o heterociclilo son sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'' y -CR'=NOR'' o grupos alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano, -COR' y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes en dicho sustituyente alquilo o alcoxi se seleccionan en un aspecto de la invención entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

Los ejemplos de sustituyentes en un grupo o resto arilo o heterociclilo son sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo, ciano y fenilo, en particular halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

Típicamente no está presente ninguno o está presente un sustituyente ciano. Típicamente no está presente ninguno, o está presente uno o dos, por ejemplo ninguno o un sustituyente fenilo.

Como se usa en este documento, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo, y preferiblemente es cloro, flúor o bromo.

En una realización de la invención, X es -NR8-, -O- o -S-, preferiblemente -NR8- o -O-, aún más preferiblemente -NR8-.

En una realización de la invención, X^{1} es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C1-C4). Preferiblemente, R9 es un grupo alquilo C1-C4 lineal que está sin sustituir o sustituido con un solo sustituyente en el átomo de carbono terminal. Los sustituyentes preferidos son di(alquil C1-C4)amino y -CO_{2}H. En otra realización, X^{1} es O.

En una realización de la invención, R1 es distinto de hidrógeno, tiazolilo o 4-hidroxi-fenilo. En otra realización, R1 es distinto de piridilo, en particular distinto de metoxi-piridilo, por ejemplo 6-metoxi-piridilo. En otra realización, R1 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros, que contiene un heteroátomo, cicloalquilo C5-C6, (alquileno C1-C2 sin sustituir)-fenilo o alquilo C1-C4.

En una realización preferida, R1 es fenilo, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C5-C6, alquilo C1-C4, -A1-L1-A2 o -L2-A2 donde A1 es fenilo, L1 es un enlace, -NR'- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupos y restos alquilo C1-C4, L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquil C1-C4) y A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

Los grupos o restos fenilo y heterociclilo R1, A1 y A2 están típicamente sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'' y -CR'=NOR'', y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano, -COR' y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Preferiblemente, los sustituyentes en los grupos o restos fenilo y heterociclilo R1, A1 y A2 se seleccionan entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo, ciano,
-NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'', -CR'=NOR'' y -CF_{3}, y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano, -COR' y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. En un aspecto de la invención, los sustituyentes alquilo y alcoxi en los grupos o restos fenilo y heterociclilo R1, A1 y A2 tienen opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano y -CO_{2}R', por ejemplo entre hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

Preferiblemente, el grupo A1 es fenilo sin sustituir, o fenilo sustituido con un grupo -NR'R'', donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En una realización A1 es fenilo sin sustituir. Los sustituyentes preferidos en el grupo A2 son alquilo C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4).

En otra realización, los grupos o restos fenilo y heterociclilo R1 están típicamente sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano y fenilo, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. En esta realización, los sustituyentes en los grupos o restos fenilo y heterociclilo son preferiblemente grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

Los grupos y restos cicloalquilo y alquilo R1 están típicamente sin sustituir o sustituidos con uno o dos grupos sin sustituir seleccionados entre alcoxi C1-C4, halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino o CO_{2}(alquilo C1-C4), por ejemplo alcoxi C1-C4, halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino o di(alquil C1-C4)amino.

En una realización preferida de la invención, R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde A1 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo -NR'R'' (por ejemplo, A1 es fenilo sin sustituir), L1 es un enlace, -NH- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan individualmente entre grupos y restos hidrógeno y alquilo C1-C4, L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4), y A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En esta realización, los grupos arilo y heterociclilo R1 y A2 están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'', -CR'=NOR'' y CF_{3}, y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano, -COR' y -CO_{2}R' (por ejemplo, seleccionado entre hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano y -CO_{2}R'), donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Típicamente, sólo está presente un sustituyente ciano.

En otra realización de la invención, R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, bencilo o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4. En esta realización, los grupos fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo y bencilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Típicamente, sólo está presente un sustituyente ciano.

En otra realización, cuando X es -NR8- y R8 es hidrógeno o metilo, R1 es fenilo, fenol, éster metílico del ácido benzoico, piridilo, dimetoxifenilo, éster butílico del ácido benzoico, dimetoxifenilo, cianofenilo, metoxipiridilo, éster metílico del ácido tienilcarboxílico, N,N-dimetilbenzamida, N-metilbenzamida, benzamida, ciclohexilo, isopropilo, metilo, metoxietilo o tolilo.

Típicamente, R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Como alternativa, cuando X es NR8, R1 y R8 forman juntos un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, por ejemplo un anillo heterociclilo monocíclico, saturado, de 5 a 8 miembros, que típicamente está sin sustituir. El grupo heterociclilo es típicamente piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o dihidroindolilo, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo o azepanilo, preferiblemente piperidinilo.

Típicamente, R2 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros alquilo C1-C8 sin sustituir. Los grupos fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' o ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Típicamente, sólo está presente un sustituyente ciano.

En otra realización, R2 es fenilo sin sustituir o sustituido, piridinilo sin sustituir o sustituido o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir o ciano, por ejemplo halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. En esta realización, R2 es, por ejemplo, fenilo sin sustituir o sustituido o piridinilo, tiofenilo o furanilo sin sustituir.

En una realización, cuando R1 es 6-metoxi-piridinilo, R2 no es piridilo. En esta realización, típicamente cuando R1 es metoxi-piridilo, R2 es fenilo sin sustituir o sustituido o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Por ejemplo, cuando R1 es piridilo, R2 puede ser fenilo sin sustituir o sustituido o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir.

Típicamente, cuando R3, R4, R5 o R6 es arilo, heterociclilo, -(alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heteroarilo, es fenilo, bencilo o piridilo. Típicamente, ninguno, uno o dos, preferiblemente ninguno o uno, de R3, R4, R5 y R6 es arilo, heterociclilo, -(alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heterociclilo. Preferiblemente, no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es NO_{2}, y no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es CN. R3, R4, R5 y R6 están típicamente sin sustituir.

En una realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 y donde sólo uno o dos de R3, R4, R5 y R6 se selecciona entre fenilo, bencilo y piridilo.

En otra realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización más, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4, por ejemplo hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente hidrógeno.

Típicamente, R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización, R7 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente hidrógeno. Típicamente, R7 está sin sustituir.

Típicamente, Z es halógeno, OR', SR', -NR'R', -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', - OCOR' o CN, donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.

En una realización de la invención, el derivado de indolizinilo no es

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida

S-(2-metoxi-fenil) éster del ácido oxo-(2-fenil-indolizin-3-il)-tioacético

N-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

Ácido (2-metil-indolizin-3-il)-oxo-acético,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-tiazol-2-il-acetamida,

N-Ciclohexil-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-Metil-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-isopropil-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-Bencil-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

1-Piperidin-1-il-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona N,N-Dimetil-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

2-(8-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida

2-(8-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida

2-(8-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida

2-(7-Metil-2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(7-metil-2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida

2-(7-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida

N-(4-Acetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida

1-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona

N-(4-Acetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-(4-Metanosulfonilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

Éster etílico del ácido 2-[2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico

N-(2,6-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

\global\parskip0.970000\baselineskip

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(4-sulfamoil-fenil)-acetamida

N-(3-Hidroxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

N-(2,6-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(8-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(7-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida

N-[3-(3-Dimetilamino-propoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

N-(4-Acetil-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida

Ácido 4-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-butírico

N-(2-Mercapto-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

N-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

N-(3-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida

2-Oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

2-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil éster del ácido dietil-carbámico

2-(6-Ciano-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida

Ácido 2-metoxi-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico

N-(4-Metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(6-Acetil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida o

N-[6-(2-Dietilaminometil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización de la invención, el derivado de indolizinilo es un derivado de fórmula (I) en la que:

\quad

X es -NR8- o -O-;

\quad

X^{1} es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C1-C4);

\quad

R1 es fenilo, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, cicloalquilo C5-C6, alquilo C1-C4, -A1-L1-A2 o -L2-A2;

\quad

A1 es fenilo;

\quad

L1 es un enlace, -NR'- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre grupos y restos hidrógeno y alquilo C1-C4;

\quad

L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4);

\quad

A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

\quad

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

\quad

o cuando X es NR8, R1 y R8 pueden formar juntos un anillo heterociclilo de 5 a 12 miembros;

\quad

R2 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros o alquilo C1-C8 sin sustituir, donde

\quad

los grupos fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

\global\parskip1.000000\baselineskip

\quad

R3, R4, R5 y R6 representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; y R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

\quad

donde los grupos alquilo y cicloalquilo R1 están sin sustituir o sustituidos con uno o dos grupos sin sustituir seleccionados entre alcoxi C1-C4, halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino o CO_{2}(alquilo C1-C4); y

\quad

los grupos o restos fenilo y heterociclilo R1, A1 y A2 están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', - O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'' y -CR'=NOR'', y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano, -COR' y -CO_{2}R' (por ejemplo, seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano y -CO_{2}R'), donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

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En otra realización de la invención,

X es -NR8- o -O-;

X^{1} es O o NOR9, donde R9 es un grupo alquilo C1-C4 lineal que está sin sustituir o sustituido con un solo sustituyente en el átomo de carbono terminal, seleccionándose el sustituyente entre di(alquil C1-C4)amino y -CO_{2}H;

R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde los grupos arilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'', -CR' =NOR'' y CF_{3}, y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano, -COR' y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; A1 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

L1 es un enlace, -NH- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre grupos y restos hidrógeno y alquilo C1-C4;

L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4);

A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 y CO_{2}(alquilo C1-C4);

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros seleccionado preferiblemente entre piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o dihidroindolilo;

R2 es fenilo sin sustituir o sustituido, piridinilo sin sustituir o sustituido, o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir y ciano;

R3 a R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir y alcoxi C1-C4 sin sustituir; y R7 es hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

En un aspecto de esta realización, R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde los grupos arilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'', -CR'=NOR'' y CF_{3}, y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo sin sustituir seleccionado entre hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

A1 es fenilo sin sustituir;

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A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo C1-C4 o CO_{2}(alquil C1-C4); R2 es fenilo sin sustituir o sustituido o piridinilo, tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir y ciano; y X, X', L1, L2, y R3 a R8 son como se han definido anteriormente.

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En otra realización de la invención, el derivado de indolizinilo es un derivado de fórmula (I) en la que:

X es -NR8- o -O-;

X^{1} es O;

R1 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros, que contiene un heteroátomo, cicloalquilo C5-C6, (alquileno C1-C2 sin sustituir)-fenilo o alquilo C1-C4, donde los grupos fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4, y donde los grupos cicloalquilo y alquilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos grupos sin sustituir seleccionados entre alcoxi C1-C4, halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino o di(alquil C1-C4)amino;

R2 es como se ha definido anteriormente con la condición de que cuando R1 es 6-metoxi piridinilo, R2 no sea piridinilo; y R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se han definido anteriormente.

\vskip1.000000\baselineskip

En otra realización de la invención,

X es -NR8- o -O-;

X^{1} es O;

R1 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros que contiene un heteroátomo, cicloalquilo C5-C6, (alquileno C1-C2 sin sustituir)-fenilo, o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con C1-C4 alcoxi;

R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8;

o cuando X es NR8, R1 y R8 pueden formar juntos un anillo heterociclilo monocíclico, saturado, de 5 a 8 miembros, sin sustituir;

R2 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado, de 5 a 8 miembros o alquilo C1-C8 sin sustituir;

R3, R4, R5 y R6 representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; y

R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4;

donde los grupos o restos fenilo y heterociclilo de R1 y R2 están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

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En otra realización de la invención, el derivado de indolizinilo es de fórmula (IA):

2

en la que:

X es -NR8- o -O-; preferiblemente -NR8-;

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R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, bencilo o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4, donde los grupos fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo o bencilo están sin sustituir o sustituidos con uno o dos sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

R2 es fenilo sin sustituir o sustituido o piridinilo, tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir; y

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo monocíclico, saturado, de 5 a 8 miembros, sin sustituir, seleccionado preferiblemente entre piperidinilo, morfolinilo o azepanilo.

\vskip1.000000\baselineskip

En esta realización, cuando R1 es 6-metoxi-piridinilo, R2 es típicamente fenilo sin sustituir o sustituido o tiofenilo o furanilo sin sustituir. En un aspecto alternativo de esta realización, R2 es fenilo sin sustituir o sustituido o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir.

La invención proporciona específicamente los siguientes derivados de indolizina de fórmula (I) así como sus sales farmacéutica y agrícolamente aceptables:

N-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster metílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

2-Oxo-N-fenil-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster propílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster propílico del ácido 4-[2-oxo-2-(-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster butílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Ciano-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-4-il-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-3-il-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida,

Ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

4-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N-Metil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N,N-Dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamino]-benzamida,

Ester metílico del ácido 5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-tiofeno-3-carboxílico,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-furan-2-il-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster metílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetoxi]-benzoico,

N-Ciclohexil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-lsopropil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2-Metoxi-etil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Bencil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N,N-Dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

1-(2-Fenil-indolizin-3-il)-2-piperidin-1-il-etano-1,2-diona,

\vskip1.000000\baselineskip

Además, la invención proporciona específicamente los siguientes derivados de indolizina de fórmula (I) así como sus sales farmacéutica y agrícolamente aceptables:

N-(2-Metoxi-etil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-N-fenil-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-N-fenil-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(5-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

2-(7-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(8-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(6-Metil-2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-o-tolil-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-m-tolil-acetamida,

N-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster etílico del ácido 2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

N-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-o-tolil-acetamida,

N-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-m-tolil-acetamida,

N-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

1-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona,

N-(4-Metanosulfonilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamida,

N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-Metoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-m-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(8-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Ciano-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-p-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(1-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(4-{1-[(E/Z)-Metoxiimino]-etil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Ciano-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido {3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-acético,

N-(2-Aliloxi-4-fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-propiónico,

Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-3-fenil-propiónico,

N-(4-{1-[(E/Z)-Hidroxiimino]-etil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida,

N-(4-Morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-lsopropil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-2-Dimetilamino-etoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-3-Dimetilamino-propoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Alil-4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(1-Metil-1H-indol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido 4-[1-(4-Metoxi-fenilcarbamoil)-1-(2-fenil-indolizin-3-il)-met-(E/Z)-ilidenoaminooxi]-butírico,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(2,3,4-trimetil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida,

N-(1-Metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Bencil-N-metil-3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N-[4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

3-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil éster del ácido dietil-carbámico,

N-(3-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

1-Metil-4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io,

N-(4-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(2-metoxi-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-3-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido 2-dimetilamino-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidina-2-carboxílico,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(pirimidin-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Dimetilaminometil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Acetil-4-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-2-oxo-N-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[4-(2-oxo-propil)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[6-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-piridin-3-il]-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dipropilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dietilamino-3-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Oxazol-5-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-3-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiazol-2-il-fenil)-acetamida.

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Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros. Para evitar cualquier duda, los compuestos de la invención pueden usarse, si se desea, en forma de solvatos. Además, para evitar cualquier duda, los compuestos de la invención pueden usarse en cualquier forma tautomérica.

Como se usa en este documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquil aminas, aralquil aminas y aminas heterocíclicas.

La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la invención. Un profármaco es un análogo de un compuesto de la invención que se convertirá in vivo en el compuesto activo deseado. Los ejemplos de profármacos adecuados incluyen compuestos de fórmula (I) que se han modificado en un grupo hidroxilo o ácido carboxílico para formar un éster. Otros profármacos adecuados incluyen aquellos en los que un átomo de nitrógeno de un compuesto de fórmula (I) se cuaterniza mediante la adición de un grupo éster o alquil éster. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno de un grupo amina o anillo heterociclilo en un sustituyente R_{1} o R_{2} puede cuaternizarse mediante la adición de un grupo -CH_{2}-O-COR, donde R es típicamente metilo o terc-butilo.

Ciertos derivados de indolizinilo de fórmula (I) son nuevos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un derivado de indolizinilo de fórmula (IB) así como sales del mismo:

3

en la que:

\quad

R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z, con la condición de que cuando X^{1} es O, X es -O-, R1 es etilo y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no sea metilo; cuando X^{1} es O, X es -NMe-, R1 es metilo, R2 es fenilo sin sustituir y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no sea hidrógeno; y cuando X^{1} es O, X es -O-, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no es hidrógeno; y X, X^{1}, R1, R2, R7, R', R'', Y y Z son como se han definido para los derivados de indolizinilo de fórmula (I) o (IA), con la condición de que cuando X^{1} es NOH, X sea -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,

distinto de los compuestos disponibles en el mercado indicados anteriormente.

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Típicamente, en los derivados de fórmula (IB), R3, R4, R5 y R6 están sin sustituir. Preferiblemente, no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es NO_{2}, y no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es CN. Típicamente ninguno, uno o dos, preferiblemente ninguno o uno, de R3, R4, R5 y R6 contiene un grupo o resto arilo o heterociclilo.

En una realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'' o -CF_{3} donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización más, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, metoxi o alquilo C1-C4 sin sustituir, por ejemplo hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, preferiblemente hidrógeno.

Típicamente, en los derivados de fórmula (IB), R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1, C3 o C4 sin sustituir o sustituido, alquilo C2 sustituido, -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde los sustituyentes en los grupos alquilo sustituido se eligen entre alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), y donde los grupos arilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'', -CR'= NOR'' y CF_{3}, y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo sin sustituir seleccionado entre hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

En una realización más, en los derivados de fórmula (IB), X es -NR8-, -O-, -S- o -SO_{2}-.

Los compuestos preferidos de la invención son los derivados de indolizinilo de fórmula (IA) así como sus sales, distintos de compuestos en los que X es -NMe-, R1 es metilo, R2 es fenilo sin sustituir y R3 a R7 son hidrógeno.

Las sales adecuadas de los compuestos de la invención incluyen las mencionadas en este documento como ejemplos de sales farmacéutica y agrícolamente aceptables.

Un derivado de fórmula (I), en la que X^{1} = NOR9, puede prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que X^{1} = O, y un compuesto de fórmula (A), en la que R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es etanol y la base es hidróxido potásico. Típicamente, la reacción se calienta a la temperatura de reflujo.

4

Un compuesto de fórmula (A) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (B) con ácido clorhídrico conc., donde R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se calienta a la temperatura de reflujo durante una noche.

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5

Un compuesto de fórmula (B) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (C) con difenil-metanona oxima. En el compuesto de fórmula (C), Hal se define como un átomo de halógeno, típicamente cloro o bromo, y R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es DMSO o acetonitrilo y la base es hidróxido potásico o carbonato potásico. La temperatura requerida para que se produzcas la reacción depende de los reactivos usados.

(C)Hal-R9

Un derivado de fórmula (I), en la que X1 = O, puede prepararse por un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula (III), en la que R1 y X son como se han definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es diclorometano y la base es trietilamina. Típicamente, la reacción se realiza inicialmente a 0ºC mientras que se añaden los reactivos y después se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Típicamente, los compuestos de fórmula (III) están disponibles en fuentes comerciales o pueden prepararse por métodos conocidos. Los detalles de la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (III) se proporcionan en lo sucesivo en este documento.

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Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), en la que R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, preferiblemente con cloruro de oxalilo. Típicamente, la reacción se realiza en un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente es tetrahidrofurano, una mezcla de tetrahidrofurano/tolueno o éter dietílico. Típicamente, la reacción se realiza inicialmente a 0ºC mientras se añaden los reactivos y después se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción.

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Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, con una base. Preferiblemente, el disolvente es agua y la base es NaHCO_{3}. Típicamente, la reacción se calienta a la temperatura de reflujo.

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Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI), en la que R2 se ha definido anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula (VII), en la que R3, R4, R5, R6, R7 son como se han definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se realiza en presencia de un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente es metanol. Típicamente, la reacción se calienta a la temperatura de reflujo.

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Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles en fuentes comerciales convencionales o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), que están disponibles en fuentes comerciales convencionales, donde R2 se ha definido anteriormente en este documento, con un agente de bromación adecuado. Típicamente, las condiciones de bromación son ácido bromhídrico en ácido acético, seguido de tribromuro de piridinio o bromo en dioxano/éter. Típicamente, la reacción se mantiene a temperatura ambiente.

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Muchos de los materiales de partida a los que se hace referencia en las reacciones descritas anteriormente están disponibles en fuentes comerciales o pueden prepararse de forma análoga a métodos conocidos.

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Los compuestos de la invención tienen actividad antifúngica. Por consiguiente, pueden usarse en un método de tratamiento de un sujeto que padece de o es susceptible a una enfermedad fúngica, comprendiendo el método administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un derivado de indolizinilo de fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los derivados de indolizinilo de fórmula (I) o (IA) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden usarse en la preparación de un medicamento para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.

Preferiblemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un hongo, más preferiblemente un Ascomycete, y aún más preferiblemente, un organismo seleccionado entre los géneros Aspergillus; Blumeria; Candida; Colletotrichium; Cryptococcus; Encephalitozoon; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Mycosphaerella; Neurospora, Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Piricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Trichophyton; y
Ustilago.

Preferiblemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un microorganismo del género Aspergillus o Candida, por ejemplo, Aspergillus.

Preferiblemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo seleccionado entre las especies Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus nigger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Blumeria graminis; Candida albicans; Candida cruzei; Candida glabrata; Candida parapsilosis; Candida tropicalis; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulata; Leptosphaeria nodorum; Mycosphaerella graminicola; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Piricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; y Ustilago maydis.

Preferiblemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por Aspergillus fumigatus.

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Los ejemplos de enfermedades fúngicas, que pueden prevenirse o tratarse usando los compuestos de la invención, incluyen tanto infecciones sistémicas como superficiales. Las enfermedades fúngicas incluyen enfermedades fúngicas invasivas provocadas por las especies Aspergillus y Candida tales como aspergilosis o candidiasis, pero también formas locales de estas infecciones. Los compuestos de la invención son particularmente útiles contra enfermedades provocadas por la especie Aspergillus, para las que se requiere un fármaco fungicida que tenga una toxicidad menor que la anfotericina. La invención también proporciona el tratamiento de infecciones dermatológicas.

Las enfermedades provocadas por la especie Aspergillus incluyen enfermedades provocadas por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger.

Las enfermedades provocadas por la especie Candida incluyen enfermedades provocadas por C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis y C. parapsillosis.

La importancia relativa de los patógenos fúngicos humanos por prevalencia es de aproximadamente, para la especie Aspergillus:

A. fumigatus 85%

A. flavus 8%

A. terreus 5%

A. niger 2%

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y para la especie Candida:

C. albicans 80%

C. glabrata 9%

C. parapsillosis 5%

C. tropicalis 4%

C. krusei 2%

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Los ejemplos de infecciones sistémicas que pueden prevenirse o tratarse usando los compuestos de la invención incluyen: candidiasis sistémica; aspergilosis pulmonar, por ejemplo en pacientes inmunosuprimidos tales como receptores de médula ósea o pacientes de SIDA; aspergilosis sistémica; meningitis criptococal; mucomicosis rinocerebral; blastomicosis; histoplasmosis; coccidiomicosis; paracoccidiomicosis; y esporotricosis diseminada.

Los ejemplos de infecciones superficiales, que pueden prevenirse o tratarse usando los compuestos de la invención, incluyen: tiña; pie de atleta; tiña de las uñas (infección de las uñas); candidiasis de la piel, boca o vagina; y candidiasis mucocutánea crónica.

La presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica contiene típicamente hasta el 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta el 50% en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y sin pirógenos. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen típicamente un compuesto de la invención que es un isómero óptico sustancialmente puro.

Los compuestos de la invención pueden administrarse en varias formas de dosificación. Por lo tanto, pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de comprimidos, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, ya sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión. Los compuestos también pueden administrarse en forma de supositorios.

Un compuesto de la invención se formula típicamente para administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacéuticamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.

Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y emulsiones pueden contener un vehículo, por ejemplo, una goma natural, goma de agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y si se deseas, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.

Las soluciones para inyección intravenosa o infusiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas y estériles.

Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Una dosis diaria típica es de hasta 50 mg por kg de peso corporal, por ejemplo de 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, de acuerdo con la actividad del compuesto específico, la edad, peso y condiciones del sujeto a tratar, el tipo y gravedad de la enfermedad y la frecuencia y vía de administración. Preferiblemente, los niveles de dosificación diarios son de 0,05 mg a 2 g, preferiblemente de 0,1 mg a 10 mg. El compuesto de la invención se administra típicamente al paciente en una cantidad no tóxica.

La presente invención también proporciona un método para controlar una enfermedad fúngica de una planta, que comprende aplicar al sitio de la planta un derivado de fórmula (I) o una sal agrícolamente aceptable del mismo.

Los compuestos de la invención pueden aplicarse, por ejemplo, a las semillas de las plantas, al medio (por ejemplo, tierra o agua) en el que crecen las plantas o al follaje de las plantas.

Los ejemplos de enfermedades fúngicas de las plantas que pueden controlarse usando los compuestos de la invención incluyen enfermedades fúngicas provocadas por los siguientes patógenos de plantas: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium grami-narium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Piricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum; y Ustilago maydis.

La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal agrícolamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente agrícolamente aceptable. Dicha composición agrícola contiene típicamente hasta el 85% en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta el 50% en peso de un compuesto de la invención.

Las sales agrícolamente aceptables adecuadas incluyen sales con ácidos agrícolamente aceptables, tanto ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. También pueden formarse sales con bases agrícolamente aceptables tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquil aminas, aralquil aminas o aminas heterocíclicas. Una sal agrícolamente aceptable preferida es la sal clorhidrato.

Los compuestos de la invención pueden aplicarse junto con vehículos o diluyentes inertes, en forma de pulverización acuosa, gránulos y formulaciones en polvo de acuerdo con la práctica establecida en la técnica. Una pulverización acuosa se prepara habitualmente mezclando un polvo humectable o una formulación concentrada emulsionable de un compuesto de la invención con una cantidad relativamente grande de agua para formar una dispersión.

Los polvos humectables pueden comprender una mezcla íntima finamente dividida de un compuesto de la invención, un vehículo inerte sólido y un agente tensioactivo. El vehículo sólido inerte se elige habitualmente entre las arcillas de attapulgita, las arcillas de caolín, las arcillas de montmorilonita, las tierras de diatomeas, sílice dividida finamente y silicatos purificados. Los tensioactivos eficaces, que tienen capacidades humectantes, penetrantes y dispersantes, se presentan habitualmente en una formulación de polvo humectable en proporciones del 0,5 al 10 por ciento en peso. Entre los agentes tensioactivos usados habitualmente para este propósito están las ligninas sulfonadas, naftalenosulfonatos y naftalenosulfonatos condensados, alquilbencenosulfonatos, alquil sulfatos y tensioactivos no iónicos tales como productos de condensación de óxido de etileno con alquilfenoles.

Los concentrados emulsionables pueden comprender una solución de un compuesto de la invención en un vehículo líquido que es una mezcla de un disolvente inmiscible en agua y un tensioactivo, incluyendo un emulsionante. Los disolventes útiles incluyen disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como los xilenos, alquilnaftalenos, destilados de petróleo, disolventes de terpeno, éter-alcoholes y disolventes de éster orgánicos. Los emulsionantes adecuados, agentes de dispersión y humectantes pueden seleccionarse entre las clases de productos que se emplean en la formulación de polvos humectables.

Las formulaciones fungicidas contienen de forma deseable del 0,1 por ciento al 95 por ciento en peso del compuesto de la invención y del 0,1 al 75 por ciento de un vehículo o tensioactivo inerte. La aplicación directa a las semillas de las plantas antes de plantarlas puede realizarse en algunos casos mezclando un compuesto sólido en polvo de la invención o una formulación en polvo con la semilla para obtener un recubrimiento sustancialmente uniforme que es muy fino y representa sólo el uno o el dos por ciento en peso o menos, basándose en el peso de la semilla. En algunos casos, sin embargo, convenientemente se emplea como vehículo un disolvente no fitotóxico tal como metanol para facilitar a la distribución uniforme del compuesto de la invención sobre la superficie de la semilla.

Cuando un compuesto de la invención va a aplicarse a la tierra, tal como para protección previa a la aparición, en algunas ocasiones las formulaciones granuladas o polvos son más convenientes que las pulverizaciones. La formulación granulada atípica comprende un compuesto de la invención dispersado sobre un vehículo inerte tal como una arcilla molida ligeramente, o una arcilla que se ha convertido en gránulos por tratamiento de un lecho de laminado del material en polvo con una pequeña cantidad de líquido en un bidón de granulación. En el proceso habitual para preparar formulaciones granuladas, se pulveriza una solución del compuesto activo sobre los gránulos mientras que éstos se agitan en un aparato mezclador adecuado, después de lo cual los gránulos se secan con una corriente de aire durante la agitación continua. Normalmente, las formulaciones de polvo emplean esencialmente los mismos diluyentes inertes como polvos humectables y gránulos, pero se mezclan bien en forma de polvo y normalmente no contienen emulsionantes. Los polvos pueden contener algunos agentes tensioactivos para facilitar la distribución uniforme del ingrediente activo en la formulación y mejorar la uniformidad y la adhesión del recubrimiento en polvo sobre las semillas y las plantas. La dispersión coloidal de formulaciones en polvo en el aire se evita habitualmente mediante la incorporación de una cantidad insignificante de un aceite o material ceroso en la formulación para provocar la aglomeración de las partículas de tamaño coloidal. De esta manera, el polvo puede aplicarse a las semillas o a las plantas sin que se genere un aerosol que contamine el aire.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no pretenden limitar el alcance de la invención. A este respecto, es importante entender que el ensayo particular usado en la sección de Ejemplos se diseña únicamente para proporcionar una indicación de la actividad antifúngica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar dicha actividad, y por lo tanto un resultado negativo en un ensayo particular cualquiera no es determinante.

Ejemplo de Referencia 1

1-(2-Cloro-piridin-3-il)-etanona a) Preparación de cloruro de 2-cloro-nicotinoílo

Se calentó a reflujo ácido 2-cloronicotínico (5 g, 31,8 mmol) con cloruro de tionilo redestilado (5,6 g, 47 mmol) durante 8 h, dando como resultado una solución transparente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y las cantidades restantes de cloruro de tionilo se codestilaron con tolueno (15 ml) para dar cloruro de 2-cloro-nicotinoílo (5,2 g, 94%) en forma de un aceite.

b) Preparación de 1-(2-cloro-piridin-3-il)etanona

Se añadió trietilamina (7,4 g, 73 mmol) a una solución de malonato de dietilo (5,6 g, 35 mmol) y cloruro de magnesio anhidro (1,9 g, 20 mmol) en tolueno (15 ml) en una atmósfera inerte. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió una solución de cloruro de 2-cloronicotinoílo (5,2 g, 29 mmol) en tolueno (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h más. La reacción se interrumpió con ácido clorhídrico 2 N enfriado con hielo (20 ml) y la capa orgánica se separó y se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en una mezcla de 3:2 de DMSO-agua y se calentó a 120-130ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó una vez con una solución de bicarbonato, después varias veces con agua y finalmente con salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para producir 1-(2-cloro-piridin-3-il) etanona (1 g, 25%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 2

2-Bromo-1-piridin-3-il-etanona

A una solución de 3-acetil piridina (2,71 ml, 24,74 mmol) en ácido acético (7,5 ml) se le añadió ácido bromhídrico al 33% en ácido acético (7,5 ml) y después tribromuro de piridinio (8,70 g, 27,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h para dar un sólido. El sólido se filtró, se lavó con ácido acético y hexano y después se secó al vacío para dar 2-bromo-1-piridin-3-il-etanona 3,61 g (52%).

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Ejemplos de Referencia 3 a 7

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 2, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 8

2-Bromo-1-m-tolil-etanona

A una solución de 1-m-tolil-etanona (6,0 g, 44,72 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadieron bromo (7,14 g, 44,72 mmol) en dioxano (10 ml) y éter (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el compuesto se extrajo usando acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se evaporó para dar 2-bromo-1-m-tolil-etanona en bruto, 7,6 g (80%). El compuesto en bruto obtenido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

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Ejemplos de Referencia 9 a 15

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 8, usando materiales de partida apropiados.

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12

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Ejemplo de Referencia 16

Bromuro de 2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio

Se añadió 2-picolina (10,0 g, 0,1 mol) se añadió a una solución de alfa-bromoacetofenona (21,4 g, 0,1 mol) en metanol (150 ml). La solución se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío para producir un sólido, que se recristalizó en acetato de etilo/metanol. El sólido de color blanco resultante se secó al vacío para dar bromuro de 2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio (18,0 g, 86%).

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Ejemplos de Referencia 17 a 38

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 16, usando materiales de partida apropiados.

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13

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Ejemplo de Referencia 39

2-Fenil-indolizina

Una solución de hidrogenocarbonato sódico (10,5 g, 119,8 mmol) en agua (125 ml) se añadió a bromuro de 2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio (35,0 g, 119,8 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó al vacío para producir 2-fenil-indolizina (16,0 g, 70%).

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Ejemplos de Referencia 40 a 61

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 39, usando materiales de partida apropiados.

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15

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Ejemplo de Referencia 62

Cloruro de oxo-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetilo

A una solución enfriada con hielo de 2-tiofen-2-il-indolizina (0,5 g, 2,51 mmol) en THF (8 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,3 ml, 3,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se evaporó al vacío. El producto en bruto se recristalizó en diclorometano-hexano para dar cloruro de oxo-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetilo (0,3 g, 41%).

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Ejemplos de Referencia 63 a 84

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 62, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 85

Éster metílico del ácido 5-amino-tiofeno-3-carboxílico a) Preparación de éster metílico del ácido 3-tiofeno carboxílico

A una solución de ácido 3-tiofenocarboxílico (2,0 g, 15,60 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró y se secó para dar éster metílico del ácido 3-tiofenocarboxílico (1,8 g, 81%).

b) Preparación de éster metílico del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico

A una solución de éster metílico del ácido 3-tiofenocarboxílico (1,8 g, 12,68 mmol) en ácido acético (7,5 ml) se le añadió una mezcla de ácido nítrico (0,67 ml), ácido acético (7,5 ml) y anhídrido acético (4,3 ml) a 0-10ºC. La mezcla de reacción se agitó a 40ºC durante 1 h y después se vertió en hielo picado. El sólido se filtró, se lavó con agua fría y se secó. El compuesto se recristalizó usando éter/hexano para dar éster metílico del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico (1,0 g, 42%).

c) Preparación de éster metílico del ácido 5-amino-tiofeno-3-carboxílico

A una solución de éster metílico del ácido 5-nitro-tiofeno-3-carboxílico (0,5 g, 2,67 mmol) en ácido acético acuoso (5 ml) se le añadió polvo de hierro (1,04 g, 18,6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y al filtrado se le añadió trietilamina. El compuesto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se concentró y se secó para producir el compuesto en bruto. El compuesto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano como eluyente, para producir éster metílico del ácido 5-amino-tiofeno-3-carboxílico (0,1 g, 24%).

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Ejemplo de Referencia 86

Cloruro de 4-amino-benzoílo

Se añadió cloruro de tionilo (10 ml) a ácido 4-aminobenzoico (1,0 g, 7,29 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 16 h. El cloruro de tionilo se retiró al vacío para producir cloruro de 4-amino-benzoílo (1,13 g, 100%).

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Ejemplo de Referencia 87

4-Amino-benzamida

A una solución enfriada con hielo de cloruro de 4-amino-benzoílo (0,38 g, 2,45 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió una solución acuosa de amoniaco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. El disolvente se retiró al vacío, se añadió agua y el compuesto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El compuesto en bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando cloroformo/metanol como eluyente, para producir 4-amino-benzamida (0,1 g, 30%).

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Ejemplos de Referencia 88 a 89

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 87, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 90

Ester etílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico

Se disolvió ácido 2-amino-2-metil-propiónico (1,0 g, 9,69 mmol) en etanol (15 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de tionilo (1,7 g, 14,53 mmol, 1,5 equiv.) y después se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se secó para dar éster etílico del ácido 2-amino-2-metil-propiónico (0,8 g, 63%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 91

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 90, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 92

2-Aliloxi-4-fluoro-1-nitro-benceno

Se añadió bromuro de alilo (3,4 g, 28 mmol, 1,5 equiv.) a una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-fenol (3,0 g, 19 mmol, l equiv.) y carbonato potásico (5,2 g, 38 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo anhidro (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a sequedad para dar 2-aliloxi-4-fluoro-1-nitro-benceno (2,8 g, 75%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 93

2-Alil-1-fluoro-3-metoxi-4-nitro-benceno a) Preparación de 2-alil-3-fluoro-6-nitro-fenol

Se calentó 2-aliloxi-4-fluoro-1-nitro-benceno (2,0 g, 10,1 mmol) por radiación con microondas a 180ºC durante 30 min en un tubo de ensayo cerrado. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:4) como eluyente para dar 2-alil-3-fluoro-6-nitro-fenol (1,5 g, 70%).

b) Preparación de 2-alil-1-fluoro-3-metoxi-4-nitro-benceno

Se añadió yoduro de metilo (5,3 g, 37,9 mmol, 5 equiv.) a una solución de 2-alil-3-fluoro-6-nitrofenol (1,5 g, 7,5 mmol) y carbonato potásico (2,1 g, 15,1 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo anhidro (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo y el filtrado se concentró a sequedad para producir 2-alil-1-fluoro-3-metoxi-4-nitro-benceno (1,2 g, 75%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 94

2-Aliloxi-4-fluoro-fenilamina

Se añadió cloruro de estaño (II) hidrato (8,5 g, 38 mmol, 5 equiv.) a una solución de 2-aliloxi-4-fluoro-1-nitro-benceno (1,5 g, 7,6 mmol) en acetato de etilo (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para dar 2-aliloxi-4-fluoro-fenilamina (0,6 g, 50%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 95

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 94, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 96

1-(4-Amino-fenil)-etanol

A una solución de 4-amino acetofenona (0,5 g, 3,7 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió borohidruro sódico (0,27 g, 7,4 mmol, 2 equiv.) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y agua se añadió. El compuesto se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para producir 1-(4-amino-fenil)-etanol puro (0,4 g, 80%).

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Ejemplo de Referencia 97

1-Metil-5-nitro-1H-indol

A una solución de 5-nitro-1H-indol (2,0 g, 12,3 mmol) en acetona (20 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (3,4 g, 60,7 mmol, 5 equiv.) seguido de la adición de yoduro de metilo (2,61 g, 18,5 mmol, 1,5 equiv.) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. El disolvente se evaporó y se añadió agua. El compuesto se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y la capa orgánica se concentró a sequedad para producir 1-metil-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 92%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 98

1-Metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol

A 5-nitroindolina (1,0 g, 6,1 mmol) en acetona (12 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (1,7 g, 30,5 mmol, 5 equiv.) seguido de la adición de yoduro de metilo (1,2 g, 9,1 mmol, 1,5 equiv.) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y agua se añadió y el compuesto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a sequedad para producir 1-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (1,0 g, 92%). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 99

1-Metil-1H-indol-5-ilamina

A 1-metil-5-nitro-1H-indol (0,5 g, 2,84 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió cloruro de estaño (II) hidrato (2,5 g, 11,4 mmol, 4 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con una solución acuosa de hidróxido sódico (pH 8) y el compuesto se extrajo usando acetato de etilo. El compuesto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/ hexano (1:1) como eluyente para dar 1-metil-1H-indol-5-ilamina (120 mg, 27%).

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Ejemplo de Referencia 100

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 99, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 101

2-(3-Amino-fenil)-2-metil-propionitrilo a) Preparación de 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propionitrilo

A una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico al 50% (2,17 g, 90,4 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió lentamente una solución de (3-nitro-fenil)-acetonitrilo (2,2 g, 13,58 mmol) en THF anhidro (5 ml). Después de 30 min, se añadió lentamente yoduro de metilo (6,67 ml, 107 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después, se inactivó hielo-agua. Después, el compuesto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de pet. (5:95) dio 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propionitrilo (1,1 g, 43%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 2-(3-amino-fenil)-2-metil-propionitrilo

Se hidrogenó 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propionitrilo (0,5 g) sobre Pd al 10%-C en metanol (10 ml) a presión atmosférica hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de pet. (1:9) dio 2-(3-amino-fenil)-2-metil-propionitrilo (0,35 g, 83%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 102

2-(4-aminofenil)-2-metil propionitrilo a) Preparación de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo

Se añadió una solución al 40% de hidróxido sódico (4 ml) a yoduro de tetrabutil-amonio (341 mg, 0,924 mmol) y una solución de (4-nitro-fenil)-acetonitrilo (1 g, 6,17 mmol) en diclorometano (10 ml) con agitación vigorosa. Después de 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió yoduro de metilo (1,536 ml, 24,67 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua y la capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un aceite. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de pet. (1:9) como eluyente para dar 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo (0,6 g, 51%).

b) Preparación de 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionitrilo

Se disolvió 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-propionitrilo en acetato de etilo (20 ml) y se trató con cloruro de estaño dihidrato (3,52 g, 15,86 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó con carbonato sódico acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un aceite. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de pet. (1:9) como eluyente para dar 2-(4-aminofenil)-2-metilpropionitrilo (0,45 g, 89%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 103

1-Metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamina a) Preparación de 1-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol

A una solución de 5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (1 g, 6,09 mmol) en acetona (12 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (1,7 g, 30,45 mmol), seguido de yoduro de metilo (1,2 g, 9,14 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó al vacío para dar un residuo, al que se le añadió agua, y el producto se extrajo con acetato de etilo. El secado y la concentración de la capa orgánica produjeron 1-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (1 g, 92%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamina

A una solución de 1-metil-5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (0,2 g, 1,13 mmol) en acetato de etilo (12 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (1,26 g, 5,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la reacción se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y después se concentró para dar un aceite. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de pet. (1:1) como eluyente para dar 1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilamina (0,12 g, 72%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 104

4-Tiomorfolin-4-il-fenilamina a) Preparación de 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina

Una mezcla de l-cloro-4-nitro benceno (1,5 g, 9,5 mmol) y tiomorfolina (1,0 g, 9,7 mmol) se calentó a reflujo en n-butanol durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo, que después de la trituración con agua dio un precipitado. El sólido se filtró y se lavó minuciosamente con agua, seguido de una pequeña cantidad de éter de pet. para producir un sólido en bruto. La recristalización con etanol produjo 4-(4-nitrofenil)-tiomorfolina (1,5 g, 71%).

b) Preparación de 4-tiomorfolin-4-il-fenilamina

Se añadió cloruro de estaño dihidrato (10 g, 44,4 mmol) a una solución de 4-(4-nitrofenil)-tiomorfolina (2 g, 8,9 mmol) en acetato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se neutralizó con trietilamina. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 4-tiomorfolin-4-il-fenilamina (1,2 g, 60%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 105

4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenilamina a) Preparación de 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina

Una mezcla de 1-cloro-4-nitro benceno (3 g, 19 mmol), 1-metil piperazina (2,28 g, 22,8 mmol) y etil-diiso-propilamina (2 ml) en THF (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un residuo, que después se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separó y se evaporó a presión reducida para dar un compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como eluyente, para producir 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (1,8 g, 44%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina

Se hidrogenó 1-metil-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (200 mg) sobre Pd al 10%-C (20 mg) en metanol (20 ml) a presión atmosférica hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar un sólido en bruto. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 4% en diclorometano dio 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (110 mg, 64%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 106

1-(4-Aminofenil)-etanona-O-metil-oxima

A una solución de 4-aminoacetofenona (650 mg, 4,8 mmol) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (800 mg, 9,6 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió una gota de ácido clorhídrico conc. y la reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró. La evaporación produjo 1-(4-aminofenil)-etanona-O-metil-oxima (700 mg, 89%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 107

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 106, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 108

4-Metanosulfonil-fenilamina a) Preparación de 1-metanosulfonil-4-nitro-benceno

Se añadió MCPBA (5 g, 29,58 mmol) a una solución de 4-nitro-bencenotiol (1 g, 5,91 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC y se agitó esta temperatura durante 2 h. Se añadió agua y después la capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar un aceite. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo/éter de pet. (15:85) como eluyente dio 1-metanosulfonil-4-nitro-benceno (750 mg, 63%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 4-metanosulfonil-fenilamina

Una solución de 1-metanosulfonil-4-nitro-benceno (500 mg, 2,48 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (100 mg) a presión atmosférica hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar un residuo, que se recristalizó en etanol para producir 4-metanosulfonil-fenilamina (276 mg, 65%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 109

Mezcla de 1-metil-1H-bencimidazol-5-il amina y 3-metil-3H-bencimidazol-5-il amina

Se añadió hidróxido potásico en polvo (5,1 g, 92 mmol) a una solución de 6-nitro-1H-benzoimidazol (3 g, 18,4 mmol) en acetona (30 ml) en un baño de hielo y se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (1,7 ml, 27,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo al que se le añadieron agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó y se concentró a sequedad para producir una mezcla de 1-metil-6-nitro-1H-benzoimidazol y 1-metil-5-nitro-1H-benzoimidazol (3,2 g, 98%) en forma de un aceite. La mezcla de isómeros (3,2 g, 18,07 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica sobre Pd al 10%-C (300 mg) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para producir una mezcla de 1-metil-1H-bencimidazol-5-il amina y 3-metil-3H-bencimidazol-5-il amina (2,53 g, 95%) en forma de un sólido. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación.

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Ejemplo de Referencia 110

Éster etílico del ácido (3-aminofenoxi)-acético a) Preparación de éster etílico del ácido (3-nitrofenoxi)-acético

Se añadió hidróxido sódico en polvo (1 g, 28,77 mmol) a una solución de 3-nitrofenol (2 g, 14,35 mmol) en DMF (15 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió bromoacetato de etilo (3,2 ml, 28,77 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua enfriada con hielo. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. La concentración a presión reducida dio éster etílico del ácido (3-nitrofenoxi)-acético (2,2 g, 68%) en forma de un aceite.

b) Preparación de éster etílico del ácido (3-amino-fenoxi)-acético

Una solución de éster etílico del ácido (3-nitrofenoxi)-acético (500 mg, 2,22 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (50 mg) a presión atmosférica hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para producir un residuo que se purificó sobre alúmina neutra usando acetato de etilo-hexano para dar éster etílico del ácido (3-amino-fenoxi)-acético (330 mg, 77%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 111

3-Amino-N-bencil-N-metil benzamida a) Preparación de N-bencil-N-metil-3-nitro-benzamida

A una solución de N-metil bencilamina (600 mg, 5 mmol) y trietilamina (1,5 ml, 10 mmol) en THF anhidro (15 ml) se le añadió lentamente cloruro de 3-nitrobenzoílo (1 g, 5,4 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó para dar un residuo que se disolvió en acetato de etilo y se lavó minuciosamente con agua. La capa orgánica se secó y se evaporó para dar N-bencil-N-metil-3-nitrobenzamida (350 mg, 27%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 3-Amino-N-bencil-N-metil benzamida

A una solución de N-bencil-N-metil-3-nitro-benzamida (320 mg, 1,18 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (1,34 g, 5,95 mmol) y después se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una solución diluida de hidróxido sódico y después con agua. La capa orgánica se separó,
se secó y después se evaporó para dar 3-amino-N-bencil-N-metil-benzamida (270 mg, 95%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 112

1-(4-Aminofenil)-piperidin-4-ona a) Preparación de 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona

A clorhidrato de 4-piperidona (2,17 g, 16,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadieron trietilamina (3,9 ml) y carbonato potásico (2,9 g, 21,0 mmol). Después de agitar durante 20 min a temperatura ambiente, se añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 7,09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó y se evaporó para dar 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (0,6 g, 38%).

b) Preparación de 1-(4-aminofenil)-piperidin-4-ona

Una solución de 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (150 mg, 0,68 mmol) se disolvió en metanol (4 ml) y se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (20 mg) a presión atmosférica hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para producir el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (3:2) para dar 1-(4-aminofenil)-piperidin-4-ona (75 mg, 57%).

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Ejemplo de Referencia 113

4-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenilamina a) Preparación de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-[1,3]dioxolano

Se recogieron 4-nitro acetofenona (3 g, 18,18 mmol), etilenglicol (1,35 g, 21,81 mmol) y p-tolueno ácido sulfónico (0,62 g) en tolueno y la mezcla se calentó a reflujo usando un separador de agua Dean-Stark, hasta que no se recogió más agua. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua y la capa de tolueno se separó. La capa acuosa se lavó de nuevo con tolueno y los lavados de tolueno se combinaron, se secaron y se evaporaron a presión reducida para dar 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-[1,3]dioxolano (2,7 g, 71%) en forma de un aceite.

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b) Preparación de 4-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenilamina

A una solución de 2-metil-2-(4-nitro-fenil)-[1,3]dioxolano (100 mg, 0,48 mmol) en benceno (6 ml) se le añadieron polvo de hierro (700 mg, 12,5 mmol) y 3 gotas de agua y después se calentaron a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó para dar 4-(2-metil-[1,3]-dioxolan-2-il)-fenilamina (60 mg, 70%).

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Ejemplo de Referencia 114

3-Aminofenil éster del ácido dietil-carbámico a) Preparación de 3-nitro-fenil éster del ácido dietil-carbámico

A una suspensión de hidruro sódico al 50% (340 mg, 14,2 mmol) en THF anhidro se le añadió 3-nitrofenol (1 g, 7,1 mmol) a 0ºC. Después de 10 min a 0-5ºC, se añadió cloruro de dietilcarbamilo (1,5 g, 11,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua enfriada con hielo y se filtró. El filtrado se concentró para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando hexano/acetato de etilo (85:15) como eluyente para producir -3-nitrofenil éster del ácido dietil-carbámico (300 mg, 17%).

b) Preparación de 3-aminofenil éster del ácido dietil-carbámico

A una solución de 3-nitro-fenil éster del ácido dietil-carbámico (300 mg, 1,26 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (1,08 g, 4,8 mmol) y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para dar 3-aminofenil éster del ácido dietil-carbámico (120 mg, 45%).

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Ejemplo de Referencia 115

4-Oxazol-2-il-fenilamina a) Preparación de 2-(4-nitro-fenil)-oxazol

Una mezcla de p-nitro benzaldehído (3 g, 19,8 mmol) y 2,2-dietoxi-etilamina (2,64 g, 19,8 mmol) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido sulfúrico (20 ml). La solución resultante se añadió lentamente a una mezcla de pentaóxido de fósforo (10 g) y ácido sulfúrico (3 ml) a 180ºC y la temperatura se mantuvo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se basificó con una solución saturada de hidróxido de amonio. El sólido resultante se filtró y se recristalizó con éter para dar 2-(4-nitro-fenil)-oxazol (1 g, 26%).

b) Preparación de 4-oxazol-2-il-fenilamina

Una solución de 2-(4-nitro-fenil)-oxazol (400 mg, 2,1 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C a 206,84 kPa (30 psi) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/éter de pet. (3:7) para producir 4-oxazol-2-il-fenilamina (300 mg, 89%).

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Ejemplo de Referencia 116

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 115, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo de Referencia 117

N-Piridin-2-il-benceno-1,4-diamina a) Preparación de (4-nitro-fenil)-piridin-2-il-amina

A una solución de 4-nitroanilina (2 g, 14,48 mmol) y 2-bromopiridina (3,43 g, 21,72 mmol) en DMSO (12 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (3,24 g, 57,92 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se añadió agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar el material en bruto. La purificación por cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo (96:4) produjo (4-nitro-fenil)-piridin-2-il-amina (0,28 g, 9%).

b) Preparación de N-piridin-2-il-benceno-1,4-diamina

A una solución de (4-nitro-fenil)-piridin-2-il-amina (280 mg, 1,3 mmol) en acetato de etilo (10 ml) se le añadió cloruro de estaño dihidrato (1,17 g, 5,2 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución al 10% de hidróxido sódico. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a sequedad. La purificación por cromatografía en columna usando acetato de etilo/hexano (2:3) produjo N-piridin-2-il-benceno-1,4-diamina (80 mg, 33%).

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Ejemplo de Referencia 118

4-amino-2-metil-N,N-dimetilanilina a) Preparación de dimetil-(2-metil-4-nitro-fenil)-amina

A 2-metil-4-nitroanilina (4 g, 26,2 mmol) en una solución al 30% de hidróxido sódico (6 ml), enfriada usando un baño de hielo, se le añadió sulfato de dimetilo (7,4 ml, 78,86 mmol). Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 9. El producto se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna usando hexano/acetato de etilo (98: 2) dio dimetil-(2-metil-4-nitrofenil)-amina (2 g, 43%).

b) Preparación de 4-amino-2-metil-N,N-dimetilanilina

Una solución de dimetil-(2-metil-4-nitro-fenil)-amina(0,49 g, 2,74 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C a 206,84 kPa (30 psi) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó para producir 4-amino-2-metil-N,N-dimetilanilina (0,3 g, 73%).

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Ejemplo de Referencia 119

4-Dimetilaminometil-fenilamina a) Preparación de dimetil-(4-nitro-bencil)-amina

A una mezcla de bromuro de 4-nitrobencilo (4 g, 18,5 mmol) y carbonato potásico (7,65 g, 55,5 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a 0-5ºC se le añadió una solución acuosa al 40% de dimetil amina (1,5 equiv.). Después de 1 h a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó; el material en bruto se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar dimetil-(4-nitro-bencil)-amina (2,8 g, 84%)

b) Preparación de 4-dimetilaminometil-fenilamina

A una solución de dimetil-(4-nitro-bencil)-amina (1 g, 5,55 mmol) en ácido acético (10 ml) se le añadió polvo de hierro activado (3 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 80ºC. La mezcla de reacción se filtró; el filtrado se diluyó con agua y se neutralizó con una solución al 10% de hidróxido sódico. El producto se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó y se evaporó para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna usando cloroformo/metanol (98:2) para dar 4-dimetilaminometil-fenilamina (0,7 g, 85%)

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Ejemplo de Referencia 120

Éster metílico del ácido 1-(4-amino-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico a) Preparación de ácido 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico

Una mezcla de 1-cloro-4-nitrobenceno (3 g, 19 mmol), L-prolina (2,19 g, 19,0 mmol) y trietilamina (10,6 ml, 76 mmol) se disolvieron en DMSO (15 ml) y después se calentó a 90ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna usando diclorometano/metanol (97:3) dio ácido 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,9 g, 20%).

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b) Preparación de éster metílico del ácido 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico

Una solución de ácido 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,75 g, 3,17 mmol) en metanol (20 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,71 ml, 9,51 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y después se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato y agua y se secó. La evaporación a sequedad produjo éster metílico del ácido 1-(4-nitrofenil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,58 g, 73%).

c) Preparación de éster metílico del ácido 1-(4-amino-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico

Una solución de éster metílico del ácido 1-(4-nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,55 g, 2,2 mmol) en metanol (15 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (50 mg) a 206,84 kPa (30 psi) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó para producir éster metílico del ácido 1-(4-amino-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,35 g, 72%).

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Ejemplo de Referencia 121

4-(1H-Tetrazol-5-il)-fenilamina

Una mezcla de p-amino benzonitrilo (2 g, 16,9 mmol), clorhidrato de trietilamina (3,49 g, 25,38 mmol) y azida sódica (1,65 g, 25,38 mmol) se recogió en tolueno anhidro (20 ml) y se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó para dar 4-(1 H-tetrazol-5-il)-fenilamina (1,2 g, 44%).

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Ejemplo de Referencia 122

Ácido 5-amino-2-dimetilamino-benzoico a) Preparación de ácido 2-dimetilamino-5-nitro-benzoico

Se disolvió ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (2 g, 9,9 mmol) en una solución al 8% de hidróxido sódico (10 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa al 40% de dimetilamina (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó con éter/éter de pet. para dar ácido 2-dimetilamino-5-nitro-benzoico (1,14 g, 57%).

b) Preparación de ácido 5-amino-2-dimetilamino-benzoico

Una solución de ácido 2-dimetilamino-5-nitro-benzoico (200 mg, 0,95 mmol) en metanol (15 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (20 mg) a 206,84 kPa (30 psi) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó para producir el producto en bruto. La recristalización usando éter de pet. produjo ácido 5-amino-2-dimetilamino-benzoico (110 mg, 70%).

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Ejemplo de Referencia 123

3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenilamina a) Preparación de dimetil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina

Se añadió 3-nitro fenol (1 g, 7,9 mmol) a una solución de hidróxido potásico (1,6 g, 28,76 mmol) en DMSO anhidro (6 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió clorhidrato de (2-cloroetil)-dimetil-amina (1,03 g, 7,19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80-90ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua enfriada con hielo. El producto se extrajo con tolueno y la capa orgánica se lavó con una solución al 5% de hidróxido sódico y después con salmuera y se secó. La evaporación a presión reducida dio dimetil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina (600 mg, 40%) en forma de un aceite.

b) Preparación de 3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina

Una solución de dimetil-[2-(3-nitro-fenoxi)-etil]-amina (500 mg, 2,38 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C a 206,84 kPa (30 psi) hasta que no se observó más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se concentró para producir 3-(2-dimetilamino-etoxi)-fenilamina (365 mg, 85%) en forma de un aceite viscoso.

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Ejemplo de Referencia 124

1-(4-Amino-fenil)-propan-2-ona a) Preparación de cloruro de (4-nitro-fenil)-acetilo

A una mezcla de ácido p-nitrofenilacético (1 g, 5,5 mmol) en benceno (10 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h y después se enfrió. El exceso de cloruro de tionilo y benceno se retiró al vacío para obtener cloruro de (4-nitro-fenil)-acetilo (1 g, 91%).

b) Preparación de éster dietílico del ácido 2-[2-(4-nitro-fenil)-acetil]-malónico

Se añadió MgCl_{2} (0,34 g) a una mezcla de malonato de dietilo (0,91 ml) y trietilamina (1,74 ml) en tolueno seco (12 ml). Después, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de (4-nitro-fenil)-acetilo (1 g) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno y la agitación se continuó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico conc. (3 ml) para interrumpir la reacción. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se evaporó para producir éster dietílico del ácido 2-[2-(4-nitro-fenil)-acetil]-malónico (1,4 g,
86%).

c) Preparación de 1-(4-nitro-fenil)-propan-2-ona

Se recogió éster dietílico del ácido 2-[2-(4-nitro-fenil)-acetil]-malónico (1,4 g) en una mezcla de DMSO (8 ml) y agua (4 ml) y se calentó a 150ºC con agitación durante 10 h. El producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (6:94) como eluyente produjo 1-(4-nitrofenil)-propan-2-ona (160 mg,
24%).

d) Preparación de 1-(4-amino-fenil)-propan-2-ona

Se disolvió 1-(4-nitro-fenil)-propan-2-ona (150 mg) en metanol (5 ml) y después se añadió Pd/C (50 mg). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 10 h a temperatura ambiente a presión de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo y hexano (1:9) como eluyente dio 1-(4-amino-fenil)-propan-2-ona (60 mg, 48%).

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Ejemplo de Referencia 125

1-(5-Amino-2-metoxi-fenil)-etanona a) Preparación de ácido 2-metoxi-5-nitro-benzoico

Se añadió 2-cloro-5-nitro-benzoico (3 g, 14 mmol) a una solución de metóxido sódico recién preparado (a partir de sodio (1,36 g, 56 mmol) en metanol seco (15 ml)) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El metanol se evaporó y la masa de la reacción se diluyó con agua (25 ml). Se añadió ácido clorhídrico conc. hasta que el valor del pH fue de \sim2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después el precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado a 60-70ºC produjo ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (2,4 g, 81%).

b) Preparación de cloruro de 2-metoxi-5-nitro-benzoílo

Se calentó a reflujo ácido 2-metoxi-5-nitrobenzoico (500 mg, 2,5 mmol) con cloruro de tionilo (5 ml) durante 4 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó a presión reducida para producir cloruro de 2-metoxi-5-nitro-benzoílo (0,55 g, 100%), que se usó tal cual para la siguiente etapa.

c) 1-(2-Metoxi-5-nitro-fenil)-etanona

Se añadió cloruro de magnesio anhidro (150 mg, 1,6 mmol) a una solución de malonato de dietilo (440 mg, 2,76 mmol) y trietilamina (670 mg, 6,5 mmol) en tolueno seco (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. Después de agitar durante 1 h, la reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de 2-metoxi-5-nitrobenzoílo (550 mg, 2,3 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara l a temperatura ambiente y después se agitó durante 30 min antes de añadir ácido clorhídrico 6 N (15 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y se secó. La concentración a presión reducida dio un residuo al que se le añadió 1:1 de DMSO-agua (10 ml). La mezcla se calentó a 140ºC durante 2 h, después se enfrió a TA y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución de bicarbonato y salmuera y después se secó. La evaporación a presión reducida dio 1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-etanona (350 mg, 70%) en forma de un sólido.

d) Preparación de 1-(5-amino-2-metoxi-fenil)-etanona

Una solución de 1-(2-metoxi-5-nitro-fenil)-etanona (350 mg, 1,8 mmol) en metanol (20 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (70 mg) a presión atmosférica hasta que no se produjo más captación de gas. Después, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 1-(5-amino-2-metoxi-fenil)-etanona (250 mg, 85%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 126

N-Tiazol-2-il-benceno-1,4-diamina a) Preparación de (4-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina

Una mezcla de 2-aminotiazol (2 g, 19,97 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,25 g, 15,97 mmol) y carbonato potásico (11 g, 79,88 mmol) se calentaron juntos en DMF (15 ml) a 100-110ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó repetidamente con agua y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró para dar un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice usando EtOAc al 0-14%-hexano para aislar una mezcla de (4-nitrofenil)-tiazol-2-il-amina y bis-(4-nitrofenil)-tiazol-2-il-amina (1 g, 22,6%), en forma de un sólido. La mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

b) Preparación de N-tiazol-2-il-benceno-1,4-diamina

Se añadió polvo de cinc (1,2 g, 18,46 mmol) a una solución de 400 mg de una mezcla de (4-nitro-fenil)-tiazol-2-il-amina y bis-(4-nitrofenil)-tiazol-2-il amina en ácido acético (8 ml) y después se calentó a 65-70ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución diluida de hidróxido sódico, después agua y salmuera y se secó. La evaporación produjo una mezcla en bruto que se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 1% en cloroformo para dar N-tiazol-2-il-benceno-1,4-diamina (75 mg, 21,7%), en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 127

6-(2,2,3,3-Tetrafluoro-propoxi)-piridin-3-ilamina a) Preparación de 5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-piridina

Se añadió 1,1,2,2-tetrafluoro-3-yodo propano (0,5 g, 2 mmol) a una mezcla de 5-nitro-2-hidroxipiridina (860 mg, 6,1 mmol) y carbonato potásico (1,4 g, 10 mmol) en DMF (10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó sucesivamente con una solución de bicarbonato, agua y salmuera y se secó. La concentración a sequedad produjo 5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)piridina (394 mg, 75%) en forma de un aceite.

b) Preparación de 6-(2,2,3,3-tetrafluoro propoxi)-piridin-3-ilamina

Una solución de 5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)piridina (1,5 g, 0,6 mmol) en metanol (30 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (150 mg) a presión atmosférica hasta que no se absorbió más gas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a sequedad para producir 6-(2,2,3,3-tetrafluoro propoxi)-piridin-3-ilamina (600 mg, 50%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 128

4-(2,2,3,3-Tetrafluoro-propoxi)-fenilamina a) Preparación de 1-nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benceno

A una solución de 4-nitrofenol (860 mg, 6,1 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,4 g, 10 mmol) y 1,1,2,2-tetrafluoro-3-yodo-propano (500 mg, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100-110ºC durante 6 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y después se lavó una vez con una solución al 5% de hidróxido sódico, varias veces con agua y finalmente con salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para dar 1-nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benceno (360 mg, 68%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 4-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)anilina

Se añadió polvo de hierro (1,3 g, 23,2 mol) a una solución de 1-nitro-4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benceno (600 mg, 2,4 mmol) en ácido acético (4 ml) y se calentó a 50-60ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró en caliente sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, una solución al 5% de hidróxido sódico y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se evaporó a sequedad para producir 4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenilamina (300 mg, 56,7%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 129

4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenilamina a) Preparación de 3-(4-nitrofenil)-pentano-2,4-diona

Una mezcla de pentano-2,4-diona (4,41 g, 40 mmol), 1-yodo-4-nitrobenceno (5 g, 20 mmol) y carbonato potásico (11 g, 80 mmol) se calentaron en DMSO (15 ml) a 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación dio un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de pet. (5:95) para dar 3-(4-nitrofenil)-pentano-2,4-diona (2,67 g, 60%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 3,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-isoxazol

Una mezcla de 3-(4-nitrofenil)-pentano-2,4-diona (50 mg, 0,22 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (15 mg, 0,22 mmol) y piridina (17 mg, 0,22 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La evaporación del disolvente dio un residuo que se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y después con salmuera y se secó. La evaporación a sequedad produjo 3,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-isoxazol (44 mg, 90%) en forma de un sólido.

c) Preparación de 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenilamina

A una solución de 3,5-dimetil-4-(4-nitrofenil)-isoxazol (50 mg, 0,22 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió estaño (52 mg, 0,44 mmol), seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo resultante se diluyó con agua, se basificó con una solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró a sequedad para producir 4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenilamina (40 mg, 90%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 130

N2,N2-Dipropil-piridina-2,5-diamina a) Preparación de (5-nitro-piridin-2-il)-dipropilamina

Se añadió N,N-dipropilamina (3 ml, 22 mmol) a una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (500 mg, 3,15 mmol) en acetonitrilo (7 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación a sequedad dio (5-nitro-piridin-2-il)-dipropilamina (630 mg, 90%) en forma de un aceite.

b) Preparación de N2,N2-dipropil-piridina-2,5-diamina

Una solución de (5-nitro-piridin-2-il)-dipropilamina (630 mg, 2,82 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (130 mg) a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que no se produjo más absorción de gas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró para dar un aceite. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-20% en éter de pet. produjo N2,N2-dipropil-piridina-2,5-diamina (336 mg, 46,5%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 131

N1,N1-Dietil-2-metil-benceno-1,4-diamina a) Preparación de dietil-(2-metil-4-nitro-fenil)-amina

Se añadió gota a gota ácido sulfúrico 3 N (20 ml) a una solución agitada de acetaldehído al 20% (10 ml, 45,45 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC. Después de 15 min, esta mezcla se añadió a una solución de 2-metil-4-nitroanilina (1 g, 6,6 mmol) en THF (10 ml). Se añadió en porciones borohidruro sódico (1,5 g, 40,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (60 ml), se basificó con carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación a sequedad dio un residuo, que se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 0-3% en éter de pet. para dar dietil-(2-metil-4-nitro-fenil)-amina (720 mg, 50%) en forma de un aceite.

b) Preparación de N1,N1-Dietil-2-metil-benceno-1,4-diamina

Una solución de dietil-(2-metil-4-nitro-fenil)-amina (340 mg, 1,634 mmol) en metanol (10 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%-C (50 mg) a temperatura ambiente y a presión atmosférica hasta que no se produjo más absorción de gas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a sequedad para dar N1,N1-dietil-2-metil-benceno-1,4-diamina (243 mg, 46,5%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 132

4-Oxazol-5-il-fenilamina a) Preparación de 5-(4-nitro-fenil)-oxazol

Una mezcla de 4-nitrobenzaldehído (500 mg, 3,31 mmol), isocianuro de tosilmetilo (640 mg, 3,31 mmol) y carbonato potásico (1,37 g, 9,9 mmol) se calentaron a reflujo en metanol (10 ml) durante 2 h. La evaporación del disolvente produjo un residuo, que se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró a presión reducida para producir 5-(4-nitrofenil)-oxazol (600 mg, 95%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 4-oxazol-5-il-fenilamina

A una solución de 5-(4-nitro-fenil)-oxazol (500 mg, 2,6 mmol) en etanol (10 ml) se le añadió estaño (620 mg, 5,2 mmol), seguido de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y después la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo resultante se diluyó con agua (10 ml), se basificó con una solución saturada de bicarbonato y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó y se concentró a sequedad para producir 4-oxazol-5-il-fenilamina (380 mg, 90%) en forma de un sólido.

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Ejemplo de Referencia 133

N1,N1-Dimetil-2-oxazol-2-il-benceno-1,4-diamina a) Preparación de ácido 2-dimetilamino-5-nitro-benzoico

Se añadió ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (2 g, 10 mmol) a una solución ac. al 40% de dimetilamina (20 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a 60-65ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se acidificó con ácido acético diluido. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera y se secó. La evaporación del disolvente produjo ácido 2-dimetilamino-5-nitro-benzoico (2,1 g, 91%), en forma de un sólido.

b) Preparación de N-(2,2-dimetoxietil)-2-dimetilamino-5-nitro benzamida

Una mezcla de ácido 2-dimetilamino-5-nitrobenzoico (300 mg, 1,42 mmol) y cloruro de tionilo (0,41 ml 5,7 mmol) en cloroformo seco (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó para dar un residuo, que después se disolvió en acetona (2 ml). Después, éste se añadió gota a gota a una mezcla de 2,2-dimetoxi-etilamina (0,15 ml, 1,44 mmol) y bicarbonato sódico (120 mg, 1,44 mmol) en 2:1 acetona-agua (12 ml) a 0ºC y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó y se concentró para producir N-(2,2-dimetoxietil)-2-dimetilamino-5-nitro benzamida (313 mg, 79%) en forma de un sólido.

c) Preparación de dimetil-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-amina

Una solución de N-(2,2-dimetoxietil)-2-dimetilamino-5-nitrobenzamida (1,1 g, 3,7 mmol) en ácido metanosulfónico (5 ml) se añadió a una suspensión de pentaóxido de fósforo (2,6 g, 18,51 mmol) en ácido metanosulfónico (15 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre agua enfriada con hielo y después se basificó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5-30%/éter de pet. dio dimetil-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-amina (150 mg, 60%) en forma de un sólido.

d) Preparación de N1,N1-dimetil-2-oxazol-2-il-benceno-1,4-diamina

Se añadió polvo de hierro (0,15 g, 2,574 mmol) a una solución de dimetil-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-amina (200 mg, 0,86 mmol) en ácido acético (3 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo, se basificó con una solución diluida de hidróxido sódico y después se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y después salmuera y se secó. La evaporación a sequedad dio N1,N1-dimetil-2-oxazol-2-il-benceno-1,4-diamina (150 mg, 88,2%) en forma de un aceite.

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Ejemplo de Referencia 134

4-Tiazol-2-il-fenilamina a) Preparación de 2-fenil-tiazol

A una solución de tiobenzamida (1 g, 7,3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (1,4 g, 7,3 mmol) en THF (5 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución se basificó con hidróxido sódico diluido y se extrajo con acetato de etilo:éter de pet. (1:4). Después, la capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de pet. como eluyente para dar 2-feniltiazol (400 mg, 34%) en forma de un sólido.

b) Preparación de 2-(4-nitrofenil)-tiazol

Una solución de 2-feniltiazol (200 mg, 1,24 mmol) en ácido sulfúrico conc. (0,5 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota la mezcla de nitración (hecha de 0,5 ml de ácido nítrico conc. y 0,5 ml de ácido sulfúrico conc.) y se agitó a 0ºC durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y se basificó con una solución de hidróxido sódico. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc/éter de pet. dio 2-(4-nitrofenil)tiazol (150 mg, 58,6%) en forma de un sólido.

c) Preparación de 4-tiazol-2-il-fenilamina

Se añadió en porciones polvo de hierro (0,5 g, 8,92 mmol) a una solución de 2-(4-nitrofenil)-tiazol (200 mg, 0,97 mmol) en ácido acético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se basificó con hidróxido sódico diluido, se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó. La evaporación del disolvente produjo 4-tiazol-2-il-fenilamina (150 mg, 88%) en forma de un sólido.

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Ejemplo 135 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida

A una solución enfriada con hielo de cloruro de oxo-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilo (0,5 g, 1,76 mmol) y p-toludina (0,21 g, 1,94 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió trietilamina (0,5 ml, 3,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío. La cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo 2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida (0,4 g, 65%).

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Ejemplos 136 a 293

Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de la misma manera que en el Ejemplo 135, usando materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 294 Ácido {3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-acético

A una solución de éster etílico del ácido {3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-acético (0,4 g, 0,90 mmol) en metanol (3 ml) se le añadieron hidróxido de litio (38 mg, 1,8 mmol) y unas gotas de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico 2 N. El producto se extrajo con éter y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir ácido {3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-acético (0,2 g, 53%).

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Ejemplos 295

2-[(E/Z)-2-Dimetilamino-etoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida a) Preparación de difenil-metanona 0-(2-dimetilaminoetil)-oxima

A una solución de difenil-metanona oxima (2 g, 10 mmol) y clorhidrato de (2-cloro-etil)-dimetil-amina (1,5 g, 10,4 mmol) en DMSO (20 ml) se le añadió hidróxido potásico en polvo (800 mg, 14,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó minuciosamente con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró. La concentración de la capa orgánica a presión reducida dio difenil-metanona O-(2-dimetilaminoetil)-oxima (700 mg, 26%) en forma de un sólido.

b) Preparación de clorhidrato de O-(2-dimetilaminoetil)-hidroxilamina

A difenil-metanona O-(2-dimetilaminoetil)-oxima (700 mg, 2,61 mmol) se le añadió ácido clorhídrico conc. (10 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se lavó con éter. Después, la capa acuosa se concentró a presión reducida para producir clorhidrato de O-(2-dimetilaminoetil)-hidroxilamina (200 mg, 44%) en forma de un sólido de color blanco.

c) Preparación de 2-[(E/Z)-2-Dimetilamino-etoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (mezcla de isómeros)

A una mezcla de N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (500 mg, 1,35 mmol) y clorhidrato de O-(2-dimetilaminoetil)-hidroxilamina (1 g, 5,65 mmol) en etanol se le añadió hidróxido potásico en polvo (750 mg, 13,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para dar un sólido. La cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetona como eluyente dio 2-[(E/Z)-2-dimetilamino-etoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (120 mg, 20%) en forma de un sólido.

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Ejemplo 296

El compuesto que se muestra a continuación se preparó de la misma manera que en el Ejemplo 295, usando el mismo proceso por etapas y los materiales de partida apropiados.

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Ejemplo 297 Ácido 4-[1-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-1-(2-fenil-indolizin-3-il)-met-(E/Z)-ilidenoaminooxi]-butírico a) Preparación de éster etílico del ácido 4-benzhidrilidenoaminoxi-butírico

A una solución de difenil-metanona oxima (4 g, 20,3 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió carbonato potásico anhidro (5,6 g, 40,6 mmol) y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió 4-bromobutirato de etilo (4 g, 19,2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetonitrilo. La concentración del filtrado dio un producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo/éter de pet. (4:96) para dar éster etílico del ácido 4-benzhidrilidenoaminoxi-butírico (4,08 g, 63%) en forma de un aceite.

b) Preparación de clorhidrato de éster metílico del ácido 4-aminooxi-butírico

Una mezcla de éster etílico del ácido 4-benzhidrilidenoaminoxi-butírico (4,08 g, 13,11 mmol) y ácido clorhídrico 6 N se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con éter. La capa acuosa se separó y se concentró a sequedad para dar un residuo, al que se le añadió metanol (20 ml). La evaporación produjo clorhidrato de éster metílico del ácido 4-aminooxi-butírico (1,5 g, 54%) en forma de un sólido.

c) Preparación de ácido 4-[1-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-1-(2-fenil-indolizin-3-il)-met-(E/Z)-ilidenoaminooxi]-butírico (mezcla de isómeros)

A una solución de clorhidrato de éster metílico del ácido 4-aminooxi-butírico (600 mg, 2,9 mmol) y N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (400 mg, 1,08 mmol) en etanol se le añadió hidróxido potásico en polvo (600 mg, 10,5 mmol) y la reacción se calentó durante una noche a la temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo, se añadió agua y se acidificó a pH 6 con dilute ácido clorhídrico. El producto se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó y se concentró para dar un residuo. La purificación por cromatografía en columna usando acetato de etilo como eluyente produjo ácido 4-[1-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-1-(2-fenil-indolizin-3-il)-met-(E/Z)-ilideno-aminooxi]-butírico (mezcla de isómeros) (45 mg, 9%) en forma de un sólido.

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Ejemplo 298 2-[(E/Z)-Metoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

Una mezcla de N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (0,8 g, 2,16 mmol), clorhidrato de metoxilamina (330 mg, 4 mmol, 2 equiv.) e hidróxido sódico (0,8 g, 10 equiv.) en metanol/agua se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró para dar un residuo que se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó para producir 2-[(E/Z)-metoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (50 mg, 6%).

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Ejemplo 299 Yoduro de 1-metil-4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io

Se añadió yoduro de metilo (1,6 g, 11,26 mmol) a una solución de 2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiomorfo-lin-4-il-fenil)-acetamida (1 g, 2,2 mmol) en THF anhidro (25 ml) y después se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado resultante se filtró y se lavó con cold THF. El sólido se secó a 40ºC, produciendo yoduro de 1-metil-4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io (600 mg, 58%).

Los Ejemplos 300 a 307 están disponibles en el mercado y también se ha descrito que tienen actividad antifúngica de acuerdo con la presente invención.

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Ejemplo 300 1-Morfolin-4-il-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona

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Ejemplo 301 1-Azepan-1-il-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona

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Ejemplo 302 N-Etil-2-oxo-N-fenil-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

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Ejemplo 303 N-(1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

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Ejemplo 304 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida

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Ejemplo 305 N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida

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Ejemplo 306 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida

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Ejemplo 307 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida Datos analíticos para los compuestos representativos de los Ejemplos 135 a 299

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Medición de concentraciones mínimas inhibitorias (CMI)

Se pesaron exactamente entre 1 y 5 mg de compuesto en un tubo Eppendorf estéril. Se disolvió el compuesto en DMSO para dar una solución que contenía 5 mg/ ml. Se almacenaron los tubos a -20ºC hasta que fueron necesarios.

El día del ensayo se mezclaron con vórtice soluciones descongeladas para asegurar la homogeneidad. Se retiraron 30 \mul de solución y se añadieron a 570 \mul de agua estéril en un Eppendorf separado estéril. Se usó la solución mezclada minuciosamente para preparar una serie de diluciones por duplicado en agua, en una placa de pocillos profundos. Se prepararon once placas replicadas usando un Minitrak por aspiración de 20 \mul de cada pocillo hacia once placas de 96 pocillos de poliestireno transparente.

Se recogieron esporas de Aspergillus spp (Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger y Aspergillus flavus) a partir de cultivos crecidos en agar Sabaraud durante 5 días y se resuspendieron en PBS/Tween 80 a aproximadamente 1 x 10^{7} ufc/ml. Se cultivaron otros hongos filamentosos (Fusarium solani, Scedosporium spp., Trichophyton spp., Absidia corymbifera), en agar Sabaraud durante 2-10 días y se resuspendieron las esporas/hifas en PBS/Tween para dar aproximadamente 1 x 10^{7} ufc/ml. Se cultivaron especies de Candida (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis y Candida tropicalis) en agar Sabaraud, se recogieron células del agar usando un asa estéril y se resuspendieron en PBS/Tween 80 a aproximadamente 1 x 10^{6} ufc/ml. Se diluyó cada suspensión de organismos en medio RPMI, que contenía glucosa al 2% y tampón MOPS 0,135 M (pH 7,0) hasta 2 x 10^{4} ufc/ml para Aspergillus spp y otros hongos filamentosos y 2 x 10^{3} ufc/ml para levaduras. Se añadieron 80 \mul de una suspensión de organismos en cada pocillo de la placa que contenía diluciones de fármaco.

Esto produjo placas de CMI con un intervalo de fármaco de 50-0,05 mg/l e inóculos de organismos de 1-2 x 10^{4} ufc/ml para Aspergillus spp y otros hongos filamentosos y 1-2 x 10^{3} ufc/ml para levaduras. Se incubaron todas las placas durante 24-48 h a 35ºC. Se evaluó el crecimiento controlando la densidad óptica a 485 nm para cada pocillo. La CMI de un compuesto es la menor concentración de fármaco que inhibe el crecimiento de un organismo en >80% comparado con un control sin fármaco. Las CMI se registraron en mg/l. Pueden usarse otros medios de cultivo para ensayar la susceptibilidad y también puede evaluarse la actividad de los compuestos descritos en un medio que comprende glucosa al 1%, cloruro de amonio al 1% y extracto de levadura al 0,5% (medio YAG). Para realizar ensayos de CMI en este medio, se preparan diluciones de compuestos en placas de microtitulación como se ha descrito anteriormente. Las cepas de hongos a ensayar se cultivan y se recogen de la misma manera que se ha descrito anteriormente, después cada suspensión de organismos se diluye en medio YAG a 2 x 10^{4} ufc/ml para Aspergillus spp y otros hongos filamentosos y 2 x 10^{3} ufc/ml para levaduras. Se añadieron 80 \mul de una suspensión de organismos a cada pocillo de la placa que contenía diluciones de fármaco. Esto produjo placas de CMI con un intervalo de fármaco de 50-0,05 mg/l e inóculos de organismo de 1-2 x 10^{4} ufc/ml para Aspergillus spp y otros hongos filamentosos y 1-2 x 10^{3} ufc/ml para levaduras. Se incubaron todas las placas durante 24 h a 35ºC. Se evaluó el crecimiento controlando la densidad óptica a 485 nm para cada pocillo. La CMI de un compuesto es la menor concentración de fármaco que inhibe el crecimiento de un organismo en >70% comparado con un control sin fármaco. Las CMI se registraron en mg/l. En los casos donde la CMI de un organismo es >=0,05 mg/l se repite la CMI usando un intervalo de concentración de 0,5-0,0005 mg/l. Los ensayos de CMI en medio YAG tienen puntos finales claros y tienen CMI ligeramente inferiores a los realizados en medio RPMI.

Se ensayaron los siguientes organismos: Aspergillus fumigatus AF293 y Aspergillus fumigatus AF21 0, Aspergillus niger, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Candida albicans, Candida krusei, Candida tropicalis, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Scedosporium prolificans, Scedosporium apiospermum, Absidia corymbifera, Fusarium solani.

La Tabla 1 muestra las CMI antifúngicas de compuestos seleccionados de la invención contra especies de Aspergillus.

La Tabla 2 muestra las CMI antifúngicas de compuestos seleccionados disponibles en el mercado que se incluyen en la definición de esta invención.

La Tabla 3 muestra las CMI antifúngicas de compuestos seleccionados de la invención contra especies de Candida.

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TABLA 1 Resultados CMI en mg/L (medio YAG)

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TABLA 2 CMI de compuestos disponibles en el mercado mg/l

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TABLA 3 CMI en mg/L against Candida species (RPMI medium)

50

Claims (21)

1. Un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica:

51

en la que:

\quad

X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-;

\quad

X^{I} es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido;

\quad

R1 y R8 representan independientemente hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z;

\quad

o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, aromático o no aromático, sin sustituir o sustituido;

\quad

A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido;

\quad

L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-;

\quad

L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido;

\quad

A2 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o heterociclilo de 5 a 12 miembros;

\quad

R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, o halógeno;

\quad

R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z;

\quad

R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO_{2}R' -CONR'R'', -COR', -CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z;

\quad

Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8;

\quad

Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}NR'R'', -SO_{3}H, -NR'R'', -NR'COR', -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF_{3} -NSO_{2}R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR''; y

\quad

R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.

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2. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es -NR8- o -O-.

3. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es -NR8-.

4. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde los grupos arilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'' y -CR'=NOR'', y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano, -COR' y -CO_{2}R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4.

5. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A1 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4; L1 es un enlace, -NH- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre grupos y restos hidrógeno y alquilo C1-C4; L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4); y A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 y CO_{2}(alquilo C1-C4).

6. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde R2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir o ciano, o tiofenilo o furanilo sin sustituir.

7. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde X es NR8 y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4.

8. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X es NR8 y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir.

9. Un compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es -NR8- o -O-;

X^{1} es O o NOR9, donde R9 es un grupo alquilo C1-C4 lineal que está sin sustituir o sustituido con un solo sustituyente en el átomo de carbono terminal, seleccionándose el sustituyente entre di(alquil C1-C4)amino y -CO_{2}H;

R1 es fenilo, piridinilo, tiofenilo, furanilo, bencimidazolilo, indolilo, dihidroindolilo, cicloalquilo C5-C6 sin sustituir, alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C4 o -CO_{2}(alquilo C1-C4), -A1-L1-A2 o -L2-A2, donde los grupos arilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre los grupos sin sustituir halógeno, -CO_{2}R' -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO_{2}R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO_{2}R', -OCONR'R'' y -CR'=NOR'', y entre grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 que están sin sustituir o sustituidos con uno a cuatro grupos sin sustituir seleccionados entre halógeno, hidroxilo, di(alquil C1-C4)amino, ciano, -COR' y -CO_{2}R' donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

A1 es fenilo sin sustituir o fenilo sustituido con un grupo -NR'R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4;

L1 es un enlace, -NH- o -CONR'R''-, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupos y restos alquilo C1-C4;

L2 es alquileno C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4 y -CO_{2}(alquilo C1-C4);

A2 es fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S, donde el heterociclo está sin sustituir o sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C4 y CO_{2}(alquilo C1-C4);

R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; o cuando X es NR8, R1 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros seleccionado preferiblemente entre piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o dihidroindolilo;

R2 es fenilo sin sustituir o sustituido, piridinilo sin sustituir o sustituido, o tiofenilo o furanilo sin sustituir, seleccionándose los sustituyentes entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir y ciano;

R3 a R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir y alcoxi C1-C4 sin sustituir; y

R7 es hidrógeno.

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10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

N-(2-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster metílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

2-Oxo-N-fenil-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster propílico del ácido 4-[2-oxo-2-(-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster propílico del ácido 4-[2-oxo-2-(-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster butílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(3-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Hidroxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Ciano-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-4-il-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-3-il-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-piridin-2-il-acetamida,

Ácido 4-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

4-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N-Metil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N,N-Dimetil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamino]-benzamida,

Éster metílico del ácido 5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-tiofeno-3-carboxílico,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida;

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-[2-(4-Fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-tiofen-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-(2-furan-2-il-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(2-Furan-2-il-indolizin-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-4-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-N-p-tolil-acetamida,

N-(2,4-Dimetoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-2-il-indolizin-3-il)-acetamida,

S-(2-metoxi-fenil) éster del ácido oxo-(2-fenil-indolizin-3-il)-tioacético,

Éster metílico del ácido 4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetoxi]-benzoico,

N-Ciclohexil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-lsopropil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2-Metoxi-etil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Bencil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N,N-Dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

1-(2-Fenil-indolizin-3-il)-2-piperidin-l-il-etano-1,2-diona,

N-(2-Metoxi-etil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-N-fenil-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Metil-2-oxo-N-fenil-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(5-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

2-(7-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-(8-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-(6-Metil-2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-2-oxo-N-p-tolil-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-o-tolil-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-m-tolil-acetamida,

N-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ester etílico del ácido 2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Fluoro-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

N-(4-Cloro-fenil)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

N-(2-Fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-o-tolil-acetamida,

N-(4-Bromo-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-m-tolil-acetamida,

N-(2-Cloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

1-(2,3-Dihidro-indol-1-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-etano-1,2-diona,

N-(4-Metanosulfonilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-acetamida,

N-(3,5-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[3-(Ciano-dimetil-metil)-fenil]-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-Metoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-m-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(8-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Ciano-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-p-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-[3-(2-Dimetilamino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Metil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(-Metil-1H-benzoimidazol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,

N-(4-{1-[(E/Z)-Metoxiimino]-etil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(3-fluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-[2-(3-Ciano-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(5-Cloro-2-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido {3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenoxi}-acético,

N-(2-Aliloxi-4-fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-propiónico,

Éster etílico del ácido 2-metil-2-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-3-fenil-propiónico,

N-(4-{1-[(E/Z)-Hidroxiimino]-etil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida,

N-(4-Morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-lsopropil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-2-Dimetilamino-etoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[(E/Z)-3-Dimetilamino-propoxiimino]-N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Alil-4-fluoro-2-metoxi-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(1-Hidroxi-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(1-Metil-1H-indol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Metanosulfonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido 4-[1-(4-metoxi-fenilcarbamoil)-1-(2-fenil-indolizin-3-il)-met-(E/Z)-ilidenoaminooxi]-butírico,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(2,3,4-trimetil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida,

N-(1-Metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-Bencil-N-metil-3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida,

N-[4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(2,4-difluoro-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

3-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil éster del ácido dietil-carbámico,

N-(3-Acetil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

1-Metil-4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io,

N-(4-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(2,4-Difluoro-fenil)-2-[2-(2-metoxi-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-3-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido 2-dimetilamino-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,

Éster metílico del ácido 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidina-2-carboxílico,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(pirimidin-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2,4-difluoro-fenil)-2-oxo-acetamida,

N-(4-Dimetilaminometil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Acetil-4-metoxi-fenil)-2-oxo-2=(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-[2-(2-Metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-2-oxo-N-[4-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[4-(2-oxo-propil)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida,

2-Oxo-N-[6-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-piridin-3-il]-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(3-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(6-Dipropilamino-piridin-3-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dietilamino-3-metil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Oxazol-5-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

N-(4-Dimetilamino-3-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiazol-2-il-fenil)-acetamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad provocada por una especie Aspergillus o Candida.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad provocada por un dermatofito fúngico.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la prevención o tratamiento de Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA).

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en la prevención o tratamiento de asma.

15. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica, donde la enfermedad fúngica es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 11 a 14.

16. Un método para controlar una enfermedad fúngica en una planta, comprendiendo el método aplicar al sitio de la planta un derivado de indolizinilo de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal agrícolamente aceptable del mismo.

17. Uso de un derivado de indolizinilo de fórmula (I) o una sal agrícolamente aceptable del mismo, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un fungicida agrícola.

18. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, excluyendo:

Éster etílico del ácido 6-hidroxi-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacético,

Éster etílico del ácido 5-metil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacético,

2-(2,5-Dimetilindolizin-3-il)-2-oxoacetato de etilo,

Éster etílico del ácido 2-(p-bromofenil)-1-fenil-3-indolizinaglioxílico,

1-[[2-(p-Bromofenil)-1-(p-clorofenil)-3-indolizinil]glioxiloil]-piperidina,

Éster etílico del ácido 1-(p-clorofenil)-2-(p-nitrofenil)-3-indolizinaglioxílico,

Ácido 2-(p-nitrofenil)-1-fenil-3-indolizinaglioxílico,

1-[[2-(p-Bromofenil)-1-fenil-3-indolizinil]glioxiloil]-piperidina,

Ácido 1-(p-clorofenil)-2-(p-nitrofenil)-3-indolizinaglioxílico,

Éster etílico del ácido 2-(p-bromofenil)-1-(p-clorofenil)-3-indolizinaglioxílico

Ácido 2-(p-bromofenil)-1-(p-clorofenil)-3-indolizinaglioxílico,

Ácido 2-(p-bromofenil)-1-fenil-3-indolizinaglioxílico,

1-[[1-(p-Clorofenil)-2-(p-nitrofenil)-3-indolizinil]glioxiloil]-piperidina,

1-[[2-(p-Nitrofenil)-1-fenil-3-indolizinil]glioxiloil]-piperidina,

Éster etílico del ácido 2-(p-nitrofenil)-1-fenil-3-indolizinaglioxílico,

N,N-dimetil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

Ácido 2-(2-metilindolizin-3-il)-2-oxoacético,

alfa-Oxo-2-fenil-N-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotiazolil)-3-indolizinaacetamida,

N-Ciclohexil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2,4-Dimetil-5-nitrofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[3-[(Dietilamino)sulfonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[4-(Aminosulfonil)fenil]etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3-[[Oxo-(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 2-cloro-4-fluoro-benzoico,

N-[2-(1,1-Dimetiletil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Bromofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3,5-Dimetil-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-piperidina,

N-(2-Hidroxietil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[(4-Nitrobenzoil)oxi]etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

(2-Fluorofenil)metil éster del ácido 2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

2-[[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]amino]etil éster del ácido 4-fluoro-benzoico,

1-[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]hexahidro-1H-azepina,

Ciclopentil éster del ácido 2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

2-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxietil)-alfa-oxo-3-indolizinaacetamida,

2-[[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]amino]etil éster del ácido 4-(1,1-dimetiletil)-benzoico,

1-[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-4-fenil-piperazina,

2,6-Dimetil-4-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-morfolina,

N-1,3-Benzodioxol-5-il-2-(4-clorofenil)-alfa-oxo-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Etoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2,4-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Hidroxipropil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Metil-N-(1-metil-4-piperidinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[3-[(Dietilamino)sulfonil]-4-metilfenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(6-Metoxi-3-piridinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Metoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[4-Metil-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Cloro-2-metoxi-5-metilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(2-Cloro-3-piridinil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-[[(4-Clorofenil)amino]carbonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[5-[(Dietilamino)sulfonil]-2-(4-morfolinil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-(3-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 4-cloro-2-nitro-benzoico,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3-[(2,6-dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-benzoico,

N-(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3,5-Dimetoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[4-[(Dietilamino)sulfonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(3,4-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-(2-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[5-(1,1-Dimetiletil)-2-metoxifenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

N-(2,3-Dimetilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(4-Bromo-2-fluorofenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-2-Naftalenil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-Cloro-5-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

3-[[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 2,3-dicloro-benzoico,

3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3,4-dicloro-benzoico,

N-(2,4-Dimetoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

2-(4-Clorofenil)-alfa-oxo-N-fenil-3-indolizinaacetamida,

4-[[2-(4-Clorofenil)-3-indolizinil]oxoacetil]-morfolina,

N-Etil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-3-indolizinaacetamida,

Éster metílico del ácido 4-[[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]-benzoico,

N,N-Dietil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-(Dimetilamino)etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

Ácido 2-metil-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

N-(2-Metoxifenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-1-Naftalenil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

1,2,3,4-Tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-isoquinolina,

N-(1-Ciano-1-metiletil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-(2-feniletil)-3-indolizinaacetamida,

Hexahidro-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-1H-azepina,

alfa-Oxo-2-fenil-N-4H-1,2,4-triazol-4-il-3-indolizinaacetamida,

1,2,3,4-Tetrahidro-1-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-quinolina,

N-(6-Metoxi-2-benzotiazolil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-2-tiazolil-3-indolizinaacetamida,

N-[(4-Metoxifenil)metil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-[(4-Bromofenil)metil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-(1,1-Dimetiletil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Butil-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N-[(3-fenoxifenil)metil]-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

N-Etil-alfa-oxo-N,2-difenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-N,2-difenil-3-indolizinaacetamida,

N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

alfa-Oxo-2-fenil-N-(fenilmetil)-3-indolizinaacetamida,

4-[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-morfolina,

N-(4-Metilfenil)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinaacetamida,

Éster etílico del ácido 2-metil-alfa-oxo-3-indolizinaacético,

N,N-Dimetil-2-fenil-3-indolizinaglioxilamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,

N-(2,4-Dicloro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida,

2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il) propano-1,2-diona

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-propano-1,2-diona 1-oxima

1-(2,5-dimetil-indolizin-3-il)-2-fenil-etano-1,2-diona 1-oxima

1-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-fenil-etano-1,2-diona 1-oxima

1-(2,5-dimetil-indolizin-3-il)-propano-1,2-diona 1-oxima

2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il) acetamida

N,N-dimetil-2-oxo-(2-fenilindolizin-3-il) acetamida

y sales farmacéutica o agrícolamente aceptables de los mismos.

\newpage

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 que es un derivado de indolizinilo de fórmula (IB) o una sal del mismo:

52

en la que:

\quad

R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C4, -CO_{2}R', -CONR'R'', -COR', CN, -NO_{2}, -NR'R'', CF_{3} o -Y-Z, con la condición de que cuando X^{1} es O, X es -O-, R1 es etilo y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no sea metilo; cuando X^{1} es O, X es -NMe-, R1 es metilo, R2 es fenilo sin sustituir y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no sea hidrógeno; y cuando X^{1} es O, X es -O-, R1 es hidrógeno, R2 es metilo y R4 a R7 son todos hidrógeno, R3 no sea hidrógeno; y

\quad

X, X^{1}, R1, R2, R7, R' R'', Y y Z son como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, con la condición de que cuando X^{1} es NOH, X seas -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}-.

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20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 18 ó 19 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

21. Una composición que comprende un compuesto como se ha definido en la reivindicación 18 ó 19 y un vehículo o diluyente agrícolamente aceptable.