DE60213802T2

DE60213802T2 - Cak inhibitoren und deren verwendungen

Info

Publication number: DE60213802T2
Application number: DE60213802T
Authority: DE
Inventors: Brian Attleboro LEDFORD; Stuver Cameron Lexington MOODY; Michael Needham MULLICAN; Mark Arlington NAMCHUK
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-06-06
Publication date: 2007-03-29
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: EP1399442B1; EP1399442A1; DE60213802D1; ATE335739T1; US20030119793A1; US7078209B2; WO2002098876A1; ES2266497T3; JP2005501009A

Description

TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Hemmung von CAK, Verbindungen, die als Hemmstoffe von CAK nützlich sind, und Zusammensetzungen davon. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Behandlung von durch CAK vermittelte Erkrankungen wie Pilzinfektionen unter Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es gibt eine wachsende Erkenntnis, dass die medizinische Bedeutung von Pilzinfektionen sehr stark zugenommen hat. Es gibt ein steigendes Auftreten dieser Infektionen sowie die Erkenntnis, dass Pilzspezies, von welchen man bisher dachte, dass sie nicht pathogen sind, tatsächlich eine Ursache für Erkrankung sind. Momentan bestehen eingeschränkte therapeutische Möglichkeiten für die Behandlung dieser Infektionen und es besteht ein dringender Bedarf an Entwicklung von zusätzlichen wirksamen und sicheren, gegen Pilze wirkenden Mitteln.
Durch Pilze verursachte Infektionen beim Menschen können abhängig vom Ort der Infektion in vier Hauptgruppen eingeteilt werden. Diese schließen 1) oberflächliche Infektionen der äußeren Schichten der Haut, Nägel und Haarfollikel, die normalerweise durch Dermatophyten- und Candida-Spezies verursacht werden, 2) subkutane Infektionen von tieferen Schichten der Haut und subkutanen Geweben, die gewöhnlich durch Sporothrix schenckii und Pseudallescheria boydii verursacht werden, 3) Schleimhautinfektionen des Gastrointestinaltrakts und des Urogenitaltrakts, die normalerweise durch Candia-Spezies verursacht werden, und 4) systemische Infektionen des Blutstroms und der inneren Organe des Körpers, die durch eine wachsende Anzahl von Pilzpathogenen verursacht werden, ein.
Insbesondere systemische Pilzinfektionen sind zu einem erheblichen medizinischen Problem geworden. Gemäß Statistiken des Centers for Disease Control and Prevention ist das Auftreten von systemischen Pilzinfektionen, insbesondere jenen, die durch Candida-Spezies verursacht werden, in den letzten 20 Jahren sehr stark angestiegen. Candida-Spezies sind die vierthäufigsten Mikroorganismen, die in den Vereinigten Staaten aus dem Blutstrom von in ein Krankenhaus eingewiesenen Patienten isoliert wurden. Diese Infektionen sind schwerwiegend: trotz gegen Pilze wirkender Therapie beträgt die Sterblichkeit, die auf Infektionen des Blutstroms mit Candida-Spezies zurückgeführt werden kann, 30 bis 40 %.
Die Mehrheit von systemischen Pilzinfektionen wird durch Candida albicans verursacht. Infektionen durch Nicht-albicans-Spezies wie Candida glabrata, Candida tropicalis und Candida krusei nehmen zu. Obwohl selten, nehmen auch Infektionen durch Aspergillus-Spezies, Mucorales und Fusarium zu. Prädispositions-Faktoren, die zu diesen Infektionen führen, schließen eine Behandlung mit antibakteriellen Breitbandantibiotika, ein beeinträchtigtes Immunsystem, das durch Krebschemotherapie verursacht wird, eine Behandlung von Transplantatabstoßung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten mit Corticosteroiden und grundlegende Krankheiten wie HIV-Infektion ein. Zusätzlich weisen ältere und geschwächte Personen ein Risiko für diese Infektionen auf.
Die Diagnose von Pilzinfektionen ist oft schwierig. Viele opportunistische Pilzinfektionen können durch Routineblut oder Gewebekultur nicht diagnostiziert werden und müssen bei Patienten mit schwerwiegender Beeinträchtigung des Immunsystems empirisch behandelt werden (Walsh et al. (1991) Rev. Infect. Dis. 13:496).
Momentan gibt es eine eingeschränkte Anzahl von Therapeutika, die zur Behandlung dieser Infektionen verfügbar sind. Ferner wird die Therapie durch die Tatsache verkompliziert, dass die verfügbaren therapeutischen Mittel mit einer schwerwiegenden Toxizität und der Notwendigkeit für intravenöse Verabreichung in Zusammenhang stehen. Das gegen Pilze wirkende Polyen-Mittel Amphotericin B diente für mehrere Jahrzehnte als Eckpfeiler der Therapie. Es wird intravenös verabreicht und steht mit Schüttelfrost während seiner Verabreichung, Niereninsuffizienz und Anämie in Zusammenhang. Kürzlich wurden neuere Lipidformulierungen von Amphotericin B verfügbar; sie stehen mit einem geringeren Auftreten von Nebenwirkungen in Zusammenhang. Gegen Pilze wirkende Azol-Mittel sind die andere Hauptklasse von gegen Pilze wirkenden Therapeutika, die zur Behandlung von Pilzinfektionen verfügbar sind. Im Gegensatz zu Amphotericin B werden diese Mittel sowohl intravenös als auch oral verabreicht. Im Allgemeinen werden diese Mittel als nicht so wirksam wie Amphotericin B angesehen und werden normalerweise bei weniger schwerwiegenden Infektionen verwendet. Sie wurden auch mit Leberfunktionsstörung in Zusammenhang gebracht. Ein anderes kürzliches Problem, das beobachtet wurde, ist das steigende Auftreten von Resistenz gegenüber den gegen Pilze wirkenden Azol-Mitteln.
Die Entwicklung von wirksamer und sicherer Behandlung von Pilzinfektionen hinkte der Therapie für bakterielle Infektionen hinterher. Es gibt zahlreiche Berichterstatter, die über diese offensichtliche Vernachlässigung Spekulationen angestellt haben. Siehe zum Beispiel Georgopapadakou et al. (1994) Science 264:371. Zuerst, es ist schwierig. Wie Säugerzellen sind Pilze Eukaryonten und folglich können Mittel, die Protein-, RNA- oder DNA-Biosynthese von Pilzen hemmen, das Gleiche in den eigenen Zellen des Patienten tun, wobei toxische Nebenwirkungen und die dazugehörige Schwierigkeit der Verabreichung dieses Mittels an einen Patienten hervorgerufen werden. Zweitens, es wurde bis vor kurzem angenommen, dass lebensbedrohliche Pilzinfektionen zu wenig häufig auftreten, um eine energische Forschung durch die pharmazeutische Industrie zu rechtfertigen. Schließlich, da pathogene Pilze schwierig zu kultivieren sind und da viele von ihnen sich nicht geschlechtlich reproduzieren, hinkte die mikrobiologische und genetische Erforschung der Organismen, die die Erkrankung verursachen, weit hinter der Erforschung von anderen Organismen hinterher.
Das Fortschreiten einer proliferierenden eukaryontischen Zelle durch die Zellzyklus-Kontrollpunkte („checkpoints") wird durch eine Reihe von regulatorischen Proteinen kontrolliert, die garantieren, dass die Mitose zur geeigneten Zeit stattfindet. Proteinphosphorylierung ist die gewöhnlichste Modifizierung nach der Translation, die Vorgänge in den Zellen reguliert, und eine große Anzahl von Zellzyklusübergängen wird, zusätzlich zu Protein-Protein-Wechselwirkungen, durch die Phosphorylierungszustände von verschiedenen Proteinen reguliert. Insbesondere nimmt man allgemein an, dass die Ausführung von verschiedenen Abschnitten des Zellzyklus unter der Kontrolle einer großen Anzahl von wechselseitig antagonistischen Kinasen und Phosphatasen steht.
Ein Musterbeispiel für diese Kontrollen ist die CDC2-Proteinkinase, eine Cyclin-abhängige Kinase (CDK), deren Aktivität für die Auslösung der Mitose in eukaryontischen Zellen erforderlich ist (für Übersichtsartikel siehe Hunt (1989) Curr. Opin. Cell Biol. 1:268-274; Lewin (1990) Cell 61:743-752; und Nurse (1990) Nature 344:503-508). Es scheint, dass während der Mitose die CDC2-Kinase eine Kaskade von nachgelagerten mitotischen Phänomenen wie Metaphase-Ausrichtung von Chromosomen, Aufspaltung von Schwesterchromatiden in der Anaphase und Zellteilungsfurchenbildung auslöst. Viele Zielproteine, die in den Mitoseeintritt der proliferierenden Zelle einbezogen sind, werden direkt durch die CDC2-Kinase phosphoryliert. Zum Beispiel wirkt die CDC2-Proteinkinase durch die Phosphorylierung einer großen Vielzahl von mitotischen Substraten, die in die Regulation des Cytoskeletts von Zellen einbezogen sind, so dass der Eintritt in die Mitose mit einer starken Neuanordnung von Cytoskelettelementen koordiniert wird.
Die CDC2-Kinase ist mehreren Kontrollebenen unterworfen. Ein gut charakterisierter Mechanismus, der die Aktivität von CDC2 reguliert, bezieht die Phosphorylierung von Tyrosin-, Threonin- und Serinresten ein, wobei das Phosphorylierungsausmaß von ihnen während des Zellzyklus variiert (Krekk et al. (1991) EMBO J. 10:305-316; Draetta et al. (1988) Nature 336:738-744; Dunphy et al. (1989) Cell 58:181-191; Morla et al. (1989) Cell 58:193-203); Gould et al. (1989) Nature 342:39-45; und Solomon et al. (1990) Cell 63:1013-1024).
Die Phosphorylierung von CDC2 an Tyr-15 und Thr-14, zwei Reste, die in der vermeintlichen ATP-Bindungsstelle der Kinase lokalisiert sind, reguliert die Kinaseaktivität negativ. Diese hemmende Phosphorylierung von CDC2 wird mindestens teilweise durch die weel- und mikI-Tyrosinkinasen vermittelt (Russel et al. (1987) Cell 49:559-567; Lundgren et al. (1991) Cell 64:1111-1122; Featherstone et al. (1991) Nature 349:808-811; und Parker et al. (1992) PNAS 89:2917-2921). Diese Kinasen wirken als Mitosehemmstoffe, deren Überexpression Zellen veranlasst, in der G2-Phase des Zellzyklus zu arretieren. Hingegen verursacht ein Verlust der weel-Funktion ein moderates Fortschreiten der Mitose, wogegen ein Verlust von sowohl der weel- als auch der mikI-Funktion eine maßlose frühzeitige Mitose, abgekoppelt von allen Kontrollpunkten, die die Zellteilung normalerweise verzögern, verursacht (Lundgren et al. (1991) Cell 64:1111-1122).
Wenn die Zelle im Begriff ist, das Ende von G2 zu erreichen, findet die Dephosphorylierung der CDC2-inaktivierenden Thr-14- und Tyr-15-Reste statt, was zur Aktivierung des CDC2-Komplexes als eine Kinase führt. Eine stimulierende Phosphatase, die als CDC25 bekannt ist, ist für die Tyr-15- und Thr-14-Dephosphorylierung verantwortlich und dient als ein Geschwindigkeits-beschränkender Mitoseaktivator. (Dunphy et al. (1991) Cell 67:189-196, Lee et al. (1992) Mol. Biol. Cell. 3:73-84; Millar et al. (1991) EMBO J:4301-4309; und Russell et al. (1986) Cell 45:145-153).
Neuere Beweise weisen daraufhin, dass sowohl die CDC25-Phosphatase als auch die CDC2-spezifischen Tyrosinkinasen während der Interphase nachweisbar aktiv sind, was darauf hinweist, dass ein fortwährender Wettbewerb zwischen diesen zwei Aktivitäten vor der Mitose vorliegt (Kumagai et al. (1992) Cell 70:139-151; Smythe et al. (1992) Cell 68:787-797; und Solomon et al. (1990) Cell 63:1013-1024). Diese Situation deutet an, dass die anfängliche Entscheidung, in die Mitose einzutreten, eine Modulierung des Gleichgewichts des Phosphorylierungszustandes von CDC2 an diesen Resten einbezieht, welches wahrscheinlich durch Variieren der Geschwindigkeit der Tyrosindephosphorylierung von CDC2 und/oder eine Verringerung der Geschwindigkeit ihrer Tyrosinphosphorylierung kontrolliert wird.
Zusätzlich zu der hemmenden Phosphorylierung von Cdks erfordern die meisten Cdks auch ein Binden eines Cyclins und Phosphorylieren eines Threonins (Rest 169 in S. cerevisiae p34cdc2). Diese Phosphorylierung wird durch CAK, die „Cdk-aktivierende Kinase", durchgeführt. Die S. cerevisiae-CAKI bindet stark an und phosphoryliert Cdc28, wobei es ihre darauffolgende Aktivierung durch das Binden eines Cyclins ermöglicht. Das CAKI-Gen ist für die Lebensfähigkeit von Hefezellen wesentlich und die Cdc28-Phosphorylierung und -Aktivität werden in einer temperaturempfindlichen CAKI-Mutante abhängig von den Bedingungen gehemmt. Zum Beispiel ist CAKI für vegetatives Wachstum und Sporenwandmorphogenese erforderlich (siehe Wagner et al. (1997) EMBO J. 16:1305; und Kaldis (1999) Cell Mol Life Sci 55:284).
In Wirbeltieren ist CAK ein trimeres Enzym, das CDK7, Cyclin H und MATI enthält. CAK von der knospenden Hefe wurde als eine ungewöhnliche Proteinkinase mit 44 Kilodalton, CAKI, identifiziert, die nur entfernt mit CDKs verwandt ist. CAKI ist für den Großteil der CAK-Aktivität in Hefezelllysaten verantwortlich und ihre Aktivität war über den Zellzyklus konstant. Das CAKI-Gen war für die Zelllebensfähigkeit wesentlich. Folglich ist die Haupt-CAK in S. cerevisiae von dem Wirbeltierenzym unterschiedlich, was darauf hinweist, dass es sein kann, dass knospende Hefe und Wirbeltiere einen unterschiedlichen Mechanismus von CDK-Aktivierung entwickelt haben.
Neben der Phosphorylierung bezieht die Regulierung des Cdc2-Cyclin B-Komplexes eine kleine zusätzliche Untereinheit, die p9sucl genannt wird, ein Mitglied der Sucl/Cks-Proteinfamilie, ein. Obwohl p9 für die katalytische Aktivität von Cdc2 nicht erforderlich ist, scheint es für die Wechselwirkung von MPF mit einigen seiner entscheidenden Regulatoren verantwortlich zu sein. Zum Beispiel können Xenopus-Eiextrakte, von welchen p9 durch Immundepletion vollständig entfernt worden war, normalerweise keine Zellzyklusübergänge durchführen. Speziell mitotische Eiextrakte mit einem Mangel an p9 können aufgrund eines Defekts in der Ubiquitin-vermittelten Proteolyse von Cyclin B nicht richtig aus der Mitose austreten. Eine molekulare Beschreibung, wie p9 hilft, den Austritt aus der Mitose zu vermitteln, sollte wertvolle Einblicke in die Cdk-Regulation bereitstellen.
Im vergangenen Jahrzehnt wurden jedoch mehr gegen Pilze wirkende Arzneistoffe verfügbar. Nichtsdestoweniger gibt es noch starke Schwächen hinsichtlich ihrer Spektren, Wirksamkeit, Sicherheit und pharmakokinetischen Eigenschaften und demgemäß ist es wünschenswert, die Palette der gegen Pilze wirkenden Mittel, die für den praktischen Arzt verfügbar sind, zu verbessern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie nachstehend definiert, zur Hemmung von CAK:
wobei:
X N oder =C ist;
Y =C ist, wenn X N ist;
Y N ist, wenn X =C ist;
Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist;
wobei Ring A bis zu 3 Substituenten enthält, welche unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R;
wobei R jeweils unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist;
eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist,
wobei:
n 0 oder 1 ist;
W O oder S ist;
V -NH- ist;
Ar ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer carbocyclischer oder aromatischer heterocyclischer Ring ist;
wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, welche ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R;
wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist;
Z₂ NHR¹ ist;
wobei R¹ H oder ein geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl ist.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen bereit, die beim Hemmen von CAK nützlich sind, und Zusammensetzungen, die die Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Verfahren zur Behandlung von durch CAK vermittelte Erkrankungen und Pilzinfektionen bereit.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Definitionen
Die folgenden Definitionen werden in der nachstehenden Beschreibung verwendet.
Der Ausdruck „heterocyclischer Ring", wie hier verwendet, bedeutet Ringe, die bis zu 4 Heteroatome in dem Ring, welche unabhängig ausgewählt sind aus N, NH, O, S, SO oder SO₂, enthalten.
Aromatische heterocyclische Ringe schließen 2-Furanyl, 3-Furanyl, N-Imidazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Oxadiazolyl, 5-Oxadiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 3-Pyridazinyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 2-Triazolyl, 5-Triazolyl, 2-Thienyl oder 3-Thienyl ein.
Nicht-aromatische heterocyclische Ringe schließen 3-1H-Benzimidazol-2-on, 3-(1-Alkyl)benzimidazol-2-on, 2-Tetrahydrofuranyl, 3-Tetrahydrofuranyl, 2-Tetrahydrothiophenyl, 3-Tetrahydrothiophenyl, 2-Morpholino, 3-Morpholino, 4-Morpholino, 2-Thiomorpholino, 3-Thiomorpholino, 4-Thiomorpholino, 1-Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperazinyl, 2-Piperadinyl, 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Piperidinyl, 4-Thiazolidinyl, Diazolonyl, N-substituiertes Diazolonyl, 1-Phthalimidinyl, Benzoxan, Benzotriazol-1-yl, Benzopyrrolidin, Benzopiperidin, Benzoxolan, Benzothiolan, Benzothian ein. Nicht-aromatische heterocyclische Ringe, wie jene vorstehend, können gegebenenfalls mit einem aromatischen carbocyclischen oder aromatischen carbocyclischen Ring kondensiert sein.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie nachstehend definiert, zur Hemmung von CAK bereit:
wobei:
X N oder =C ist;
Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist;
wobei Ring A bis zu 3 Substituenten enthält, welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid;
Y =C oder N ist;
eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist,
wobei:
n 0 oder 1 ist;
W O oder S ist;
V -NH- ist;
Ar Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist;
wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid;
Z₂ N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, (C1-C6)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer Ring. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist Ring A Phenyl. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Ring A Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, welcher ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder 1,3,5-Trithianyl. Stärker bevorzugt ist Ring A Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. Bevorzugt ist Ring A Phenyl.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger nicht-aromatischer heterocyclischer Ring.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ring A ausgewählt aus 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die bis zu 4 Heteroatome oder Heteroatomgruppen in dem Ring enthalten, welche ausgewählt sind aus O, N, NH, S, SO oder SO₂.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist X N und Y ist =C.
Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens ist X =C und Y ist N.
Gemäß einer anderen Ausführungsform ist Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Z₁ -CN oder -N₃. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Z₁ -CN.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Z₂ -N(R¹)₂, wobei der erste R¹ H ist und der zweite R¹ (C1-C6)-Alkyl ist.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Z₂ -NH₂.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Z₃:
wobei W, V, n und Ar wie vorstehend definiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform von Z₃:
ist W O;
ist n 0;
ist Ar wie vorstehend definiert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ar ausgewählt aus Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder 1,3,5-Trithianyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ar Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Verwendung ist Ar Phenyl, das bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung weist Ar bis zu drei Substituenten auf, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung weist Ar bis zu drei Substituenten auf, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR oder -NR₂; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung weist Ar bis zu zwei Substituenten auf, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Verwendung weist Ar einen Substituenten auf, wobei der Substituent wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung einer Verbindung der Formel I', wie nachstehend definiert, zur Hemmung des CAK-Enzyms bereit:
wobei:
X N oder =C ist;
Y =C ist, wenn X N ist;
Y N ist, wenn X =C ist;
Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist;
wobei Ring A bis zu 3 Substituenten enthält, welche unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R;
wobei R jeweils unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist;
eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist,
wobei:
n 0 oder 1 ist;
W O oder S ist;
V -NH- ist;
Ar ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer carbocyclischer oder aromatischer heterocyclischer Ring ist;
wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, welche ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R;
wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist;
Z₂ NHR¹ ist;
wobei R¹ H oder ein geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl ist;
mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, Y =C ist, Z₁ CN ist, Z₂ -NH₂ ist, W O ist und Ring A, zusammen mit X, ausgewählt ist aus:
n dann 0 ist und Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer Ring. Gemäß einer anderen Ausführungsform ist Ring A Phenyl. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Ring A Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring, welcher ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder 1,3,5-Trithianyl. Stärker bevorzugt ist Ring A Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl. Bevorzugt ist Ring A Phenyl.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ring A ein 5- oder 6-gliedriger nicht-aromatischer heterocyclischer Ring.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ring A ausgewählt aus 5- oder 6-gliedrigen Ringen, die bis zu 4 Heteroatome oder Heteroatomgruppen in dem Ring enthalten, welche ausgewählt sind aus O, N, NH, S, SO oder SO₂.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist X N und Y ist =C.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist X =C und Y ist N.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Z₁ -CN oder -N₃. Gemäß noch einer anderen Ausführungsform ist Z₁ -CN.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Z₂ -N(R¹)₂, wobei der erste R¹ H ist und der zweite R¹ (C1-C6)-Alkyl ist.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Z₂ -NH₂.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Z₃:
wobei W, V, n und Ar wie vorstehend definiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform von Z₃:
ist W O;
ist n 0;
ist Ar wie vorstehend definiert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ar ausgewählt aus Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder 1,3,5-Trithianyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ar Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oder Imidazolyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ar Phenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, wobei Ar bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß noch einer anderen Ausführungsform der Formel (I') ist Ar Phenyl, das bis zu drei Substituenten aufweist, wie vorstehend definiert.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') weist Ar bis zu drei Substituenten auf, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') weist Ar bis zu drei Substituenten auf, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR oder -NR₂; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') weist Ar bis zu zwei Substituenten auf, wobei die Substituenten wie vorstehend definiert sind.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (I') weist Ar einen Substituenten auf, wobei der Substituent wie vorstehend definiert ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verwendungen von Verbindungen der Formel (II), wie vorstehend definiert, zur Hemmung des CAK-Enzyms bereit:
wobei:
Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl ist;
Z₂ -N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann;
Z₃
ist,
wobei W, V, Ar und n wie vorstehend definiert sind;
mit der Maßgabe, dass, wenn Y =C ist, Z₁ CN ist, Z₂ -NH₂ ist und W O ist, dann: n 0 ist und Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform der Formel (II):
ist W O;
ist n 0;
ist Ar Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring;
wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, welche ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid.
Andere Ausführungsformen von Z₁, Z₂ und Z₃ in Formel (II) sind wie vorstehend in den verschiedenen Ausführungsformen der Formel (I') aufgeführt.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I') bereit, wobei die Formel (I') wie vorstehend definiert ist und die Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril ausgeschlossen ist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (II) bereit, wobei die Formel (II) wie vorstehend definiert ist und die Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril ausgeschlossen ist.
Tabelle 1 nachstehend listet einige spezielle erfindungsgemäße Verbindungen auf Tabelle 1
Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung können einfach durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Zwei beispielhafte Verfahren zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nachstehend veranschaulicht. Obwohl die beispielhaften Verfahren nachstehend die Synthese von zwei speziellen Ausführungsformen veranschaulichen, wird ein Fachmann leicht erkennen, dass diese beispielhaften Verfahren oder Analoga davon einfach für alle Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung verwendet werden können.
Schema I
Bedingungen:

A: 2'-Brom-4-methoxyacetophenon, Aceton;
B: Malenonitril, Triethylamin, Isopropanol.

Schema II
Bedingungen:

A: Mg, Diazomethan;
B: 2-Cyanoessigsäure, Isopropanol;
C: POCl₃, Dioxan;
D: Di-tert-butylpyrocarbonat, K₂CO₃;
E: H₂, Pd/C, Benzoylchlorid, Triethylamin;
F: Trifluoressigsäure.

Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel (I') und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt diese Erfindung Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel (II) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Pharmazeutisch verträgliche Träger, die in diesen Arzneimitteln verwendet werden können, schließen Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine wie Serumalbumin des Menschen, Puffersubstanzen wie Phosphate, Glycin, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, Gemische partieller Glyceride von gesättigten pflanzlichen Fettsäuren, Wasser, Salze oder Elektrolyte wie Protaminsulfat, Dinatriumhydrogenphosphat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumchlorid, Zinksalze, kolloidales Siliciumoxid, Magnesiumtrisilicat, Polyvinylpyrrolidon, auf Cellulose basierende Substanzen, Polyethylenglycol, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylate, Wachse, Polyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyethylenglycol und Wollfett ein, sind aber nicht darauf eingeschränkt.
Wie hier verwendet, sind die beschriebenen Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Arzneimitteln und Verwendungen verwendet werden, definiert, dass sie pharmazeutisch verträgliche Derivate davon einschließen. Ein „pharmazeutisch verträgliches Derivat" bezeichnet jedwedes(n) pharmazeutisch verträgliche(n) Salz, Ester oder Salz eines solchen Esters einer erfindungsgemäßen Verbindung oder jedwede andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemäße Verbindung oder einen Metaboliten oder Rest davon bereit zu stellen, gekennzeichnet durch das Vermögen, eine Reparatur eines Schadens von Neuronen, der aus einer Erkrankung oder physischen Verletzung entstanden ist, zu fördern oder diesem vorzubeugen.
Falls pharmazeutisch verträgliche Salze der beschriebenen Verbindungen verwendet werden, sind jene Salze bevorzugt von anorganischen oder organischen Säuren und Basen abgeleitet. Einschlossen unter solchen Säuresalzen sind die Folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Campersulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat. Basensalze schließen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin, Lysin und so weiter ein. Auch können die basischen, Stickstoff-enthaltenden Reste quarternisiert sein mit solchen Mitteln wie Niederalkylhalogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, Aralkylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser- oder öllösliche oder -dispergierbare Produkte werden dabei erhalten.
Die beschriebenen Verbindungen, die in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und Verwendungen verwendet werden, können auch durch anhängende geeignete Funktionen modifiziert werden, um selektive biologische Eigenschaften zu verbessern. Solche Modifizierungen sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen jene ein, welche die biologische Penetration in ein gegebenes biologisches System (z.B. Blut, lymphatisches System, zentrales Nervensystem) steigern, die orale Bioverfügbarkeit erhöhen, die Löslichkeit erhöhen, um eine Verabreichung durch Injektion zu ermöglichen, den Metabolismus verändern und die Ausscheidungsrate verändern.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, durch Inhalationsspray, topisch, rektal, nasal, bukkal, vaginal oder über ein implantiertes Reservoir verabreicht werden. Der Ausdruck „parenteral", wie hier verwendet, schließt subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraartikuläre, intrasynoviale, intrasternale, intrathekale, intrahepatische, intraläsionale und intrakraniale Injektions- oder Infusionstechniken ein. Bevorzugt werden die Zusammensetzungen oral, intraperitoneal oder intravenös verabreicht.
Sterile injizierbare Formen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können wässrige oder ölartige Suspensionen sein. Diese Suspensionen können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Techniken unter Verwendung von geeigneten Disperiger- oder Netzmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, welche verwendet werden können, befinden sich Wasser, Ringer-Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Zusätzlich werden sterile fette Öle herkömmlich als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedwedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Fettsäuren wie Ölsäure und ihre Glyceridderivate sind bei der Herstellung von injizierbaren Zubereitungen nützlich, so wie es natürliche pharmazeutisch verträgliche Öle wie Olivenöl oder Castoröl, insbesondere in ihren polyoxyethylierten Versionen, sind. Diese Öllösungen oder -suspensionen können auch ein Verdünnungsmittel oder -Dispersionsmittel aus langkettigem Alkohol, wie in Ph. Helv. erwähnt, oder einen ähnlichen Alkohol enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können oral in jedweder oral verträglichen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich, aber nicht einschränkt auf, Kapseln, Tabletten, wässrige Suspensionen oder Lösungen. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung schließen Träger, welche herkömmlich verwendet werden, Lactose und Maisstärke ein. Gleitmittel wie Magnesiumstearat werden auch typischerweise zugegeben. Für orale Verabreichung in einer Kapselform schließen nützliche Verdünnungsmittel Lactose und getrocknete Maisstärke ein. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung erforderlich sind, wird der Wirkstoff mit Emulgier- und Suspendiermitteln kombiniert. Falls gewünscht, können auch bestimmte Süßungsmittel, Geschmackstoffe oder farbgebende Mittel zugegeben werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Arzneimittel in der Form von Zäpfchen für rektale Verabreichung verabreicht werden. Diese können durch Mischen des Mittels mit einem geeigneten, nicht-irritierenden Exzipienten, welcher bei Raumtemperatur fest ist, aber bei der rektalen Temperatur flüssig ist und deshalb im Rektum zur Freisetzung des Arzneistoffes schmelzen wird, hergestellt werden. Solche Materialien schließen Kakaobutter, Bienenwachs und Polyethylenglykole ein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch topisch verabreicht werden, insbesondere wenn das Ziel der Behandlung Bereiche oder Organe einschließt, die einfach für topische Aufbringung zugänglich sind, einschließlich Erkrankungen des Auges, der Haut oder des unteren Intestinaltrakts. Geeignete topische Formulierungen werden einfach für jeden dieser Bereiche oder Organe hergestellt.
Topische Aufbringung für den unteren Intestinaltrakt kann in einer rektalen Zäpfchenformulierung (siehe vorstehend) oder in einer geeigneten Einlaufformulierung bewirkt werden. Topisch-transdermale Pflaster können auch verwendet werden.
Für topische Aufbringungen können die Arzneimittel in einer geeigneten Salbe formuliert werden, welche den Wirkstoff suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren Trägern enthält. Träger für eine topische Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen schließen Mineralöl, Leichtöl, Weißöl, Propylenglykol, Polyoxyethylen, Polyoxypropylen-Verbindung, Emulgierwachs und Wasser ein, sind aber nicht darauf einschränkt. Alternativ kann das Arzneimittel in einer geeigneten Lotion oder Creme formuliert werden, welche die Wirkstoffe suspendiert oder gelöst in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern enthalten. Geeignete Träger schließen Mineralöl, Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylester-Wachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser ein, sind aber nicht darauf einschränkt.
Für ophthalmische Verwendung können die Arzneimittel als mikronisierte Suspensionen in isotonischer, pH-Wert eingestellter steriler Salzlösung oder bevorzugt als Lösungen in isotonischer, pH-Wert eingestellter steriler Salzlösung entweder mit oder ohne einem Konservierungsstoff wie Benzylalkoniumchlorid formuliert werden. Alternativ können die Arzneimittel für ophthalmische Verwendung in einer Salbe wie Rohvaselin formuliert werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auch durch ein Nasalaerosol oder Inhalation verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung gut bekannten Techniken hergestellt und können als Lösungen in Salzlösung, unter Verwendung von Benzylalkohol oder anderen geeigneten Konservierungsstoffen, Absorptionsförderungsmitteln zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit, Fluorkohlenstoffen und/oder anderen herkömmlichen solubilisierenden oder dispergierenden Mitteln hergestellt werden.
Die Menge einer beschriebenen Verbindung, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierungsform herzustellen, wird abhängig von dem behandelten Wirt und der besonderen Verabreichungsart variieren. Bevorzugt sollten die Zusammensetzungen so formuliert werden, dass eine Dosierung zwischen 0,01 und 100 mg/kg Körpergewicht/Tag der beschriebenen Verbindung an einen Patienten, der diese Zusammensetzungen erhält, verabreicht werden kann.
Es sollte auch als selbstverständlich angesehen werden, dass ein spezielles Dosierungs- und Behandlungsschema für jedweden besonderen Patienten von einer Vielzahl an Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der speziellen verwendeten Verbindung, dem Alter, dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und dem Urteil des behandelnden Arztes und der Schwere der besonderen Erkrankung, die behandelt wird.
Gemäß einer anderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch CAK vermittelt werden, nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Candidiose, einer opportunistischen Infektion, die gewöhnlich bei geschwächten Patienten und bei Patienten mit beeinträchtigtem Immunsystem auftritt, verwendet werden. Solche Infektionen werden bei Patienten mit Leukämien und Lymphomen, bei Menschen, die eine Immunsuppressionstherapie erhalten, und bei Patienten mit Anfälligkeitsfaktoren wie Diabetes mellitus oder AIDS, wo Pilzinfektionen ein besonderes Problem sind, beobachtet.
Gemäß einer anderen Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Pilzerkrankungen verwendet werden, die zum Beispiel durch Candida albicans, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida guilliermondii, Candida glabrata, Candida lusitaniae, Candida rugosa oder Candida dubliniensis verursacht werden.
Gemäß einer anderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch als Zusätze in Futter für einen Tierbestand zur Förderung der Gewichtszunahme nützlich. Folglich stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, zur Herstellung eines Nahrungsmittelzusatzes zur Förderung der Gewichtszunahme bei einem Tierbestand bereit.
Gemäß einer anderen Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Landwirtschaft zur Behandlung von Pilzinfektionen bei Pflanzen nützlich. Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Pilzinfektion bei einer Pflanze bereit, welches den Schritt von Verabreichen einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, an die Pflanze umfasst.
Gemäß einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Desinfektionsformulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, bereit. Folglich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Entfernen oder Vorbeugen von Pilzbefall auf einer unbelebten Oberfläche bereit, das den Schritt des Kontaktierens der unbelebten Oberfläche mit einer Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung umfasst, umfasst.
Damit diese Erfindung vollständiger verstanden wird, werden die folgenden Beispiele dargelegt. Diese Beispiele sind nur für den Zweck der Veranschaulichung und sollen nicht als Einschränkung des Umfangs der Erfindung in irgendeiner Weise ausgelegt werden.
Beispiel 1
Die Aktivität der CDK-aktivierenden Kinase (CAK) von Candida albicans wurde durch Verfolgen der Phosphorylierung von Cyclin-abhängiger Kinase 2 des Menschen (CDK2) mit ³³P-markiertem gemessen. Umsetzungen wurden bei Raumtemperatur in 100 mM HEPES, pH-Wert 7,5, 1 mM MgCl₂, 100 mM NaCl und 1 mM DTT durchgeführt. Die Endkonzentrationen von CAK und CDK2 waren 2 nM bzw. 300 nM. Das CDK2-Substrat wurde mit 5'-Fluorsulfonylbenzoyladenosin (FSBA) inaktiviert, um seine intrinsische ATPase-Aktivität zu verringern. Testverbindungen in DMSO (Endkonzentrationen 30 μM, 1,5 % DMSO) wurden zuerst mit CAK und CDK2 für 40 Minuten inkubiert, dann wurde die Umsetzung durch die Zugabe von ³³P-ATP (Endkonzentration 10 μM, spezifische Aktivität = 0,6 Ci/mMol, NEN, Boston, MA) gestartet. Man ließ die Umsetzung für 40 Minuten laufen und stoppte durch die Zugabe von 10 % TCA, das 250 mM ATP enthielt, ab. Die abgestoppte Umsetzung wurde auf GF/C-Glasfaserfilterplatten (Packard, Meriden, CT) unter Verwendung einer Tomtec 9600-Zellerntevorrichtung (Tomtec, Hamden, CT) geerntet, mit 5 % TCA und Wasser gewaschen. Die Platten wurden dann mit 50 μl Szintillationsflüssigkeit behandelt und unter Verwendung eines Packard-Top Count (Packard, Meriden, CT) ausgezählt. K_i-Werte für hemmende Verbindungen wurden unter Verwendung des gleichen Tests mit einer Reihe von Verbindungskonzentrationen bestimmt.
Testbedingungen:

100 mM HEPES, pH-Wert 7,5
1 mM MgCl₂
100 mM NaCl
1 mM DTT
2 nM CAK
0,3 μM CDK2·FSBA
1,5 % DMSO (Verbindungen sind in DMSO gelöst)
10 μM ATP (spezifische Aktivität·1,25 × 9μCi/Mol ATP)

Die Aktivität der getesteten Verbindungen ist nachstehend in Tabelle 2 gezeigt.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I):
wobei: X N oder =C ist; Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist; wobei Ring A bis zu 3 Substituenten enthält, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid; Y =C oder N ist; eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist, wobei: n 0 oder 1 ist; W O oder S ist; V -NH- ist; Ar Phenyl oder ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring ist; wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid; Z₂ N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann, für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des CAK-Enzyms.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Ring A ein 5- oder 6-gliedriger carbocyclischer Ring ist oder wobei Ring A ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei Ring A Phenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist oder wobei Ring A ausgewählt ist aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl oder 1,3,5-Trithianyl.
Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei Ring A ein 5- oder 6-gliedriger nicht-aromatischer heterocyclischer Ring ist, welcher bis zu 4 Heteroatome oder Heteroatomgruppen im Ring enthält, ausgewählt aus O, N, NH, S, SO oder SO₂.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei X N ist und Y =C ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Z₂ N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Z₃
ist, wobei W, V, n und Ar wie vorstehend definiert sind.
Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei W O ist, n 0 ist und Ar ausgewählt ist aus Phenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Hydroxyl, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C1-C4)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem O-(C2-C4)-Alkenyl, O-Benzyl, O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, Amino, Carboxyl, N-[geradkettigem oder verzweigtem (C1-C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid, N,N-Di[geradkettigem oder verzweigtem (C1- C5)-Alkyl oder geradkettigem oder verzweigtem (C2-C5)-Alkenyl]carboxamid.
Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei Ar bis zu zwei Substituenten aufweist oder wobei Ar einen Substituent aufweist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I'):
wobei: X N oder =C ist; Y =C ist, wenn X N ist; Y N ist, wenn X =C ist; Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist; wobei Ring A bis zu 3 Substituenten enthält, ausgewählt aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist; eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist, wobei: n 0 oder 1 ist; W O oder S ist; V -NH- ist; Ar ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer carbocyclischer oder aromatischer heterocyclischer Ring ist; wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist; Z₂ NHR¹ ist; wobei R¹ H oder ein geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, Y =C ist, Z₁ CN ist, Z₂ -NH₂ ist, W O ist und Ring A, zusammen mit X, ausgewählt ist aus
n dann 0 ist und Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des CAK-Enzyms.
Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei: W O ist; und n 0 ist.
Verwendung einer Verbindung der Formel (II):
wobei: Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl ist; Z₂ -N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann, Z₃
ist, wobei W, V, Ar und n wie in Anspruch 12 definiert sind; mit der Maßgabe, dass, wenn Y=C ist, Z₁ CN ist, Z₂ -NH₂ ist und W O ist, dann: n 0 ist und Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Hemmung des CAK-Enzyms.
Verbindung mit der Formel (I'):
wobei: X N oder =C ist; Y =C ist, wenn X N ist; Y N ist, wenn X =C ist; Ring A, mit X zusammengenommen, ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer carbocyclischer oder heterocyclischer aromatischer oder nicht-aromatischer Ring ist; wobei Ring A bis zu 3 Substituenten aufweist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig H, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl oder -Alkinyl ist, eines von Z₁ und Z₃ ausgewählt ist aus -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl und das andere von Z₁ und Z₃
ist, wobei: n 0 oder 1 ist; W O oder S ist; V -NH- ist; Ar ein 5- bis 10-gliedriger monocyclischer oder bicyclischer aromatischer carbocyclischer oder aromatischer heterocyclischer Ring ist; wobei Ar bis zu 3 Substituenten aufweist, ausgewählt aus Halogen, -OH, -NO₂, -CF₃, -OCF₃, R, -OR, -O-Benzyl, -O-Phenyl, 1,2-Methylendioxy, -NR₂, -COR, -CO₂R, -CON(R)₂, -NRCON(R)₂, -NRCOR, -NRCO₂R, -CO-COR, -CONRN(R)₂, -SO₂R, -SOR, -SON(R)₂, -SO₂N(R)₂ und -NRSO₂R; wobei R jeweils unabhängig wie vorstehend definiert ist; Z₂ NHR¹ ist; wobei R¹ H oder geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn X N ist, Y =C ist, Z₁ CN ist, Z₂ -NH₂ ist, W O ist und Ring A, zusammen mit X, ausgewählt ist aus
n dann 0 ist und Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, und mit der Maßgabe, dass die Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril ausgeschlossen ist.
Verbindung mit der Formel (II):
wobei: Z₁ -CN, -N₃, Acetenyl oder Cyclopropyl ist; Z₂ -N(R¹)₂ ist, wobei R¹ jeweils unabhängig H, C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder -Alkinyl ist, wobei ein -CH₂- in dem Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl durch -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O- oder -S- ersetzt sein kann, Z₃
ist, wobei W, V, Ar und n wie in Anspruch 12 definiert sind; mit der Maßgabe, dass, wenn Z₁ CN ist und Z₂ -NH₂ ist, dann: Ar nicht unsubstituiertes Phenyl ist, und mit der Maßgabe, dass die Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril ausgeschlossen ist.
Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß Anspruch 14 oder 15 oder die Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung einer Pilzinfektion in einem Säuger.
Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer durch CAK vermittelten Infektion in einem Säuger.
Verwendung gemäß Anspruch 18, wobei die Infektion durch Candida albicans, Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida guilliermondii, Candida glabrata, Candida lusianiae oder Candida rugosa verursacht wird.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder 15 oder der Verbindung 2-Amino-3-(4-methylbenzoyl)-1-indolizincarbonitril für die Herstellung eines Nahrungsmittelzusatzes zur Förderung der Gewichtszunahme in einem Tierbestand.
Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Pilzinfektion in einer Pflanze, umfassend den Schritt des Verabreichens an die Pflanze einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verfahren zur Entfernung oder Vorbeugung eines Pilzbefalls auf einer unbewegten Oberfläche, umfassend den Schritt des Kontaktierens der Oberfläche mit einer Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.