DE69612540T2

DE69612540T2 - Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten in Zusammenhang mit aktivem Sauestoff und freien Radikalen

Info

Publication number: DE69612540T2
Application number: DE69612540T
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Endou; Kazuharu Ienaga
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2001-08-30
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: CA2193551C; AU7641496A; KR100468109B1; KR970032863A; CA2193551A1; AU705447B2; DE69612540D1; DK0780125T3; EP0780125B1; ATE200622T1; CN1159324A; EP0780125A2; US6197806B1; EP0780125A3; TW461814B; CN1093401C; ES2158223T3

Description

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG:

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung verschiedener Hydantoinderivate für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit der Anwesenheit von aktivem Sauerstoff und freien Radikalen assoziiert sind.
Ein grosses Interesse wurde in den letzten Jahren an der Schädigung von Molekülen, Membranen und Geweben lebender Organismen durch freie Radikale oder durch aktiven Sauerstoff und auch an verschiedenen dadurch hervorgerufenen Krankheiten gezeigt. Freie Radikale sind chemische Spezies mit ungepaarten Elektronen; sie sind instabil und höchst reaktiv. Bezüglich aktivierten Sauerstoffspezies gibt es Superoxide, Hydroxylradikale, Wasserstoffperoxid und Singlet-Sauerstoff. Von diesen sind Superoxide und Hydroxylradikale radikalische Spezies, und insbesondere Hydroxylradikale sind als freie Radikale mit einer sehr hohen Reaktivität bekannt. Es gibt so viele Zielmoleküle in lebenden Organismen, die durch freie Radikale und aktivierten Sauerstoff geschädigt werden, und es handelt sich dabei um Lipide, Nukleinsäuren, Enzyme, Proteine und Zucker. Unter diesen neigen mehrfach ungesättigte Fettsäuren, die üblicherweise auf Zellipide begrenzt sind, besonders dazu, angegriffen zu werden, was in einem oxidativen Abbau resultiert, wobei Lipidperoxide erzeugt werden. Als ein Resultat davon werden Zellmembranen beschädigt, woraufhin nicht nur die Membranstruktur zerstört, sondern auch enzymatische Wirkung und Akzeptorfunktion des Proteins, die vorhanden und dort wirksam sind, stark geschädigt werden. Ausserdem war bekannt, dass die resultierenden Lipidperoxide aus dem topischen Bereich in das Blut ausfliessen, wodurch eine sekundäre Pathologie, wie Blutgefässpathologie, hervorgerufen wird.
Es gibt viele Berichte über die Korrelation von freien Radikalen und aktivem Sauerstoff mit den Krankheiten, und die Nützlichkeit der Substanzen mit der Fähigkeit des Eliminierens von freien Radikalen und aktivem Sauerstoff als Pharmazeutika hat ein grosses öffentliches Aufsehen bewirkt. SOD (Superoxiddismutase), welches eine Substanz ist, die die Superoxide in lebenden Organismen eliminiert, ist eine repräsentative Substanz, die freie Radikale und aktiven Sauerstoff eliminiert, und seine Entwicklung zum pharmazeutischen Mittel ist bereits begonnen worden. Therapeutische Ziele von SOD überdecken eine grosse Zahl von Krankheiten, einschliesslich Herzinfarkt, Reperfusionsstörung, Autoimmunkrankheiten (wie Kollagenkrankheit, Behçet Krankheit und Colitis ulcerosa), Fibrose, Lungenerkrankungen (wie Lungenödem und Lungenfibrose), dermatologische Krankheiten (wie Verbrennungsverletzungen, äussere Verletzungen, Kelloid, Hypersensitivität gegenüber Sonnenlicht und Dermatitis), Arthropathie, Nebeneffekte von Antikrebsmitteln, Strahlungskrankheiten, septischer Schock, Entzündungskrankheiten und Katarakt, Siehe z. B. "Pathologic biochemistry and clinics of free radicals, inflammation and antiinflammation", Nippon Rinsho, Bd. 46, Nr. 10, Seiten 93 bis 97 (1988).
SOD ist eine Proteinzubereitung und hat einige Probleme, wie, dass seine Halbwertszeit in Blut kurz ist und dass es kaum in Zellen inkorporiert wird. Deshalb ist die momentane Lage, dass verschiedene Untersuchungen von Verfahren zur Herstellung seiner Zubereitungen durchgeführt werden. Entsprechend gab es eine Nachfrage für ein neues Mittel zur Eliminierung von freien Radikalen und aktivem Sauerstoff, welches einfach in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden kann und wenige Nebenwirkungen besitzt.
JP-A-63-166870 offenbart die Verwendung von 1-Cyclohexylimidazolidintrion zur Behandlung oder Prävention von bronchialem Asthma und für die Behandlung oder Prävention von anderen Störungen, wie Dermatosis und Rhinitis.
EP-A-0 412 940 offenbart die Verwendung bestimmter Hydantoin- oder Imidazolidintrionderivate für die Prävention oder Behandlung von Nierenversagen.
WO86/01110 offenbart, dass Absorption von sauerstofffreien Radikalen durch die Radikalfänger SOD oder WR-2721 durch die gleichzeitige Verabreichung bestimmter Hydantoinderivate verstärkt wird. Jedoch wird von solchen Derivaten nicht berichtet, dass sie selbst pharmakologisch aktiv sind.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Verwendung verschiedener Hydantoinderivate für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die mit der Anwesenheit von freien Radikalen und Sauerstoff assoziiert sind, zur Verfügung zu stellen.
Gemäss einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Hydantoinderivats zur Verfügung, dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt; und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder X und Y stellen zusammen eine Oxogruppe dar, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Diluens für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fibrose, dermatologischen Krankheiten, Arthopathie, septischem Schock oder Katarakt; mit dem Proviso, dass, wenn X und Y zusammen eine Oxogruppe darstellen, dann die Verwendung die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von dermatologischen Krankheiten ausschliesst.
Gemäss einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Hydantoinderivats zur Verfügung, dargestellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellen, und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Diluens, für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten oder Lungenkrankheiten.
Gemäss einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Hydantoinderivats zur Verfügung, darstellt durch Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt; und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder X und Y zusammen eine Oxogruppe darstellen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Diluens für die Herstellung eines Medikaments, enthaltend das Hydantoinderivat der Formel (I) als die einzig aktive Komponente für die Behandlung von Herzinfarkt, Reperfusionsstörung, Nebeneffekte von Antikrebsmittel ausser Nierenversagen oder Strahlungsschäden.
In der oben angeführten Formel (I) stellt jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec- Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, t-Pentyl, Hexyl, Dimethylbutyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl oder Stearyl; oder eine Cycloalkylgruppe, bevorzugt eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, dar.
Jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, stellt dar: Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl; oder eine Alkoxygruppe, bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy; oder, in der ersten oder dritten Ausführungsform, stellen X und Y zusammen eine Oxogruppe dar.
Bevorzugte Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung werden wie folgt gezeigt.
(Verbindung 1) Hydantoin
(Verbindung 2) 1-Methylhydantoin
(Verbindung 3) 3-Methylhydantoin
(Verbindung 4) 1-Ethylhydantoin
(Verbindung 5) 1-Propylhydantoin
(Verbindung 6) 1-Butylhydantoin
(Verbindung 7) 1-t-Butylhydantoin
(Verbindung 8) 1-Hexylhydantoin
(Verbindung 9) 1-(1,3-Dimethylbutyl)hydantoin
(Verbindung 10) 1-Decylhydantoin
(Verbindung 11) 1-Stearylhydantoin
(Verbindung 12) 1,3-Dimethylhydantoin
(Verbindung 13) 1,5-Dimethylhydantoin
(Verbindung 14) 3,5-Dimethylhydantoin
(Verbindung 15) 1-Cyclopentylhydantoin
(Verbindung 16) 1-Cyclohexylhydantoin
(Verbindung 17) 1-Cyclohexyl-3-methylhydantoin
(Verbindung 18) 3-Cyclohexylhydantoin
(Verbindung 19) 1,3-Dicyclohexylhydantoin
(Verbindung 20) 5-Hydroxyhydantoin
(Verbindung 21) 5-Hydroxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 22) 5-Hydroxy-3-methylhydantoin
(Verbindung 23) 5-Hydroxy-1-ethylhydantoin
(Verbindung 24) 5-Hydroxy-1-propylhydantoin
(Verbindung 25) 5-Hydroxy-1-butylhydantoin
(Verbindung 26) 5-Hydroxy-1-t-butylhydantoin
(Verbindung 27) 5-Hydroxy-1-hexylhydantoin
(Verbindung 28) 5-Hydroxy-1-(1, 3-dimethylbutyl)hydantoin
(Verbindung 29) 5-Hydroxy-1-decylhydantoin
(Verbindung 30) 5-Hydroxy-1-stearylhydantoin
(Verbindung 31) 5-Hydroxy-1-cyclopentylhydantoin
(Verbindung 32) 5-Hydroxy-1-cyclohexylhydantoin
(Verbindung 33) 5-Hydroxy-1-cyclohexyl-3-methylhydantoin
(Verbindung 34) 5-Hydroxy-1,3-dimethylhydantoin
(Verbindung 35) 5-Hydroxy-1,5-dimethylhydantoin
(Verbindung 36) 5-Hydroxy-3,5-dimethylhydantoin
(Verbindung 37) 5-Hydroxy-1,3-dicyclohexylhydantoin
(Verbindung 38) 5-Methoxyhydantoin
(Verbindung 39) 5-Methoxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 40) 5-Methoxy-3-methylhydantoin
(Verbindung 41) 5-Methoxy-1-ethylhydantoin
(Verbindung 42) 5-Methoxy-1-propylhydantoin
(Verbindung 43) 5-Methoxy-1-butylhydantoin
(Verbindung 44) 5-Methoxy-1-cyclohexylhydantoin
(Verbindung 45) 5-Methoxy-3-cyclohexylhydantoin
(Verbindung 46) 5-Ethoxyhydantoin
(Verbindung 47) 5-Ethoxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 48) 5-Ethoxy-3-methylhydantoin
(Verbindung 49) 5-Ethoxy-1-ethylhydantoin
(Verbindung 50) 5-Ethoxy-1-propylhydantoin
(Verbindung 51) 5-Ethoxy-1-butylhydantoin
(Verbindung 52) 5-Propoxyhydantoin
(Verbindung 53) 5-Propoxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 54) 5-Propoxy-3-methylhydantoin
(Verbindung 55) 5-Propoxy-1-ethylhydantoin
(Verbindung 56) 5-Propoxy-1-propylhydantoin
(Verbindung 57) 5-Propoxy-1-butylhydantoin
(Verbindung 58) 5-Butoxyhydantoin
(Verbindung 59) 5-Butoxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 60) 5-Butoxy-3-methylhydantoin
(Verbindung 61) 5-t-Butoxyhydantoin
(Verbindung 62) 5-t-Butoxy-1-methylhydantoin
(Verbindung 63) 5-t-Butoxy-3-butylhydantoin
(Verbindung 64) Imidazolidintrion
(Verbindung 65) 1-Methylimidazolidintrion
(Verbindung 66) 1-Ethylimidazolidintrion
(Verbindung 67) 1-Butylimidazolidintrion
(Verbindung 68) 1-Isobutylimidazolidintrion
(Verbindung 69j 1-t-Butylimidazolidintrion
(Verbindung 70) 1-Hexylimidazolidintrion
(Verbindung 71) 1-(1,3-Dimethylbutyl)imidazolidintrion
(Verbindung 72) 1-Decylimidazolidintrion
(Verbindung 73) 1-Cyclopentylimidazolidintrion
(Verbindung 74) 1-Cyclopentyl-3-ethylimidazolidintrion
(Verbindung 75) 1-Cyclohexylimidazolidintrion
(Verbindung 76) 1,3-Dimethylimidazolidintrion
(Verbindung 77) 1,3-Dicyclohexylimidazolidintrion
Die Hydantoinderivate der vorliegenden Erfindung schliessen die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen, dargestellt durch die obige Formel (I) ein, wie Säureadditionssalze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure, Borsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure, oder Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und Barium, Salze mit anderen Metallen, wie Aluminium und Zink. Diese Salze können durch bekannte Verfahren aus den Hydantoinderivaten der vorliegenden Erfindung in freier Form hergestellt oder können gegenseitig aus den verschiedenen Salzen umgewandelt werden.
Wenn es sterische Isomere gibt, wie cis-trans-Isomere, optische Isomere, Konformationsisomere, Hydrate und Komplexe der Substanzen der vorliegenden Erfindung, schliesst die vorliegende Erfindung jedes und alle dieser ein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung sind z. B. in den JP-OSen 61/122275 und 62/14 offenbart.
Die Substanz der vorliegenden Erfindung kann in pharmazeutische Zubereitungen durch eine Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Diluenzien zubereitet werden. Jedes der bekannten Verfahren zur Bereitstellung von Zubereitungen, wie zur oralen Gabe (z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver oder Flüssigkeiten) und für parenterale Verabreichungen (z. B. zur subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intrarektalen und intranasalen Verabreichung) können zur Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Bei der Herstellung der Zubereitungen kann die Substanz der vorliegenden Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden, und kann auch entweder allein oder zusammen mit anderen pharmazeutisch aktiven Komponenten verwendet werden.
Im Fall von Zubereitungen zur oralen Verabreichung wird die Substanz der vorliegenden Erfindung als solche oder zusammen mit üblicherweise verwendeten Arzneimittelträgern, wie einem geeigneten Additiv (z. B. Lactose, Mannitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Kaliumcitrat) mit Bindemitteln, wie Cellulosederivaten (z. B. kristalline Cellulose oder Hydroxypropylcellulose), Gummiarabicum, Maisstärke oder Gelatine, Tablettensprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Calciumcarboxymethylcellulose, Gleitmittel, wie Talk oder Magnesiumstearat und anderen, einschliesslich Füllstoffen, Feuchthaltemitteln, Puffern, Konservierungsmitteln oder Duftstoffen zum Erhalt von Tabletten, verdünnten Pulvern, Granulaten oder Kapseln vermischt werden.
Im Fall von Injektionen ist es möglich, die Lösungen oder die Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln, wie destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Pflanzenöl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern oder Propylenglykol herzustellen.
Es ist auch möglich, abhängig vom Krankheitstyp, pharmazeutische Zubereitungen herzustellen, die anders als die bereits genannten sind und für die Therapie geeignet sind, wie z. B. Sirup, Suppositorien, Inhalationen, Aerosolzubereitungen, Augenwässer oder äusserlich anwendbare Medikamente (z. B. Salben, Gele, Breiumschläge).
Die bevorzugte Dosis der Substanz der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von dem dem einem Patienten zu verabreichenden Objekt, der Form der Zubereitung, dem Verabreichungsverfahren oder der Verabreichungsbedingung variieren, und um einen erwünschten Effekt zu erreichen, können üblicherweise normalen Erwachsenen 1 bis 1.000 mg pro Tag, bevorzugt 5 bis 600 mg pro Tag, oral verabreicht werden. Im Fall von parenteraler Verabreichung, wie durch Injektion, ist es bevorzugt, dass aufgrund des Einflusses z. B. der Absorption, eine Menge von 1/3 bis 1/10 der oben angeführten Dosis oral verabreicht wird.
Ein Beispiel der pharmazeutischen Formulierung, enthaltend die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als eine effektive Komponente ist unten angeführt.

TABELLE 1

Tablettenformulierung

Komponenten Menge pro Tablette

Verbindung der vorliegenden Erfindung 100 mg
Lactose 35 mg
Kristalline Cellulose 5 mg
Hydroxypropylcellulose 5 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Gesamt 150 mg
Bevorzugte Ausführungsformen des Eliminierungsmittels für aktiven Sauerstoff und freie Radikale, enthaltend die Verbindung der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die oben angeführte Formel (I), sind nachstehend angeführt.
(1) Ein Eliminierungsmittel für aktiven Sauerstoff und freie Radikale, enthaltend die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), worin eines der X und Y eine Hydroxygruppe darstellt.
(2) Ein Mittel gemäss oben (1), worin das andere der X und Y Wasserstoff darstellt.
(3) Ein Mittel gemäss (2) oben, worin eines der R&sub1; und R&sub2; eine Alkylgruppe und die andere Wasserstoff darstellt
(4) Ein Mittel gemäss (3) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt.
(5) Ein Mittel gemäss (4) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
(6) Ein Mittel gemäss (5) oben, worin R&sub1; Methyl darstellt.
(7) Ein Eliminierungsmittel für aktiven Sauerstoff und freie Radikale, enthaltend die Verbindung, dargestellt durch Formel (I), worin beide der X und Y Wasserstoff darstellen.
(8) Ein Mittel gemäss (7) oben, worin eines von R&sub1; und R&sub2; eine Alkylgruppe und das andere Wasserstoff darstellt.
(9) Ein Mittel gemäss (8) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe darstellt.
(10) Ein Mittel gemäss (9) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
(11) Ein Mittel gemäss (10) oben, worin R&sub1; Methyl darstellt.
(12) Ein Mittel gemäss (1) oben, worin das andere der X und Y eine Alkoxygruppe darstellt.
(13) Ein Mittel gemäss (12) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe und R&sub2; Wasserstoff darstellt.
(14) Ein Mittel gemäss (13) oben, worin R&sub1; Methyl darstellt.
(15) Ein Mittel gemäss (1) oben, worin das andere der X und Y eine Alkylgruppe darstellt.
(16) Ein Mittel gemäss (15) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe und R&sub2; Wasserstoff darstellt.
(17) Ein Mittel gemäss (16) oben, worin R&sub1; Methyl darstellt.
(18) Ein Eliminierungsmittel für aktiven Sauerstoff und freie Radikale, enthaltend die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I), worin X und Y zusammen eine Oxogruppe darstellen, ausser für die Behandlung dermatologischer Krankheiten.
(19) Ein Mittel gemäss (18) oben, worin R&sub1; eine Alkylgruppe und R&sub2; Wasserstoff darstellt.
(20) Ein Mittel gemäss (19) oben, worin R&sub1; Methyl darstellt.
(21) Ein Eliminierungsmittel für Hydroxylradikale, enthaltend die Verbindung, dargestellt durch die Formel (I).
(22) Ein Eliminierungsmittel für Hydroxylradikale, enthaltend die Verbindung, wie in irgendeinem der (1) bis (20) oben definiert.

BEISPIELE

(1) Messung der Fähigkeit des Eliminierens von Hydroxylradikalen:

Die Fähigkeit der Testsubstanzen für die Eliminierung von Hydroxylradikalen wurde unter Verwendung eines ESR Spin Trapping Verfahrens, welches häufig für die Detektion von Hydroxylradikalen vorliegenden Erfindung wird, gemessen. Erzeugung von Hydroxylradikalen wurde durch Verwendung der Fenton-Reaktion, worin Hydroxylradikale durch eine Reaktion von durch DTPA (Diethylendiaminpentaessigsäure) chelatisiertem divalenten Eisen mit Wasserstoffperoxid generiert werden. DMPO (Dimethylpyrrolin-N-oxid) reagiert sofort mit den dabei generierten Hydroxylradikalen, und das resultierende Reaktionsprodukt zeigt ein ESR-Signal mit vier Linien mit einem charakteristischen Intensitätsverhältnis von 1 : 2 : 2 : 1. Wenn eine Testsubstanz mit einer Eliminierungswirkung für Hydroxylradikale in diesem Reaktionssystem coexistent zur Verfügung gestellt wird, wird das obige charakteristische Signal inhibiert, und deshalb kann die Fähigkeit zur Eliminierung von Hydroxylradikalen unter Verwendung dieser als Index gemessen werden.
Deshalb wurde eine Lösung einer Mischung von 1 mM Eisensulfat und DTPA in 100 mM eines Phosphatpuffers gelöst, in ein Teströhrchen gegeben, dann 20 ml einer Probenlösung, enthaltend die Testsubstanz und 20 ml 1 mM oder 2 mM an DMPO, zugegeben und letztendlich 75 ml 1 mM Wasserstoffperoxidlösung zugegeben, wodurch die Reaktion initiiert wurde. Wasserstoffperoxidlösung wurde direkt vor jedem der Experimente hergestellt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Ein ESR-Spektrum in diesem Reaktionssystem wurde mit konventionellen Verfahren aufgenommen. Die Konzentration (IC&sub5;&sub0;) der Testsubstanz, d. h. wenn die Signalintensität von DMPO-OH zu 50% in Anwesenheit der Testsubstanz, bezogen auf die Intensität bei Abwesenheit, inhibiert wurde, wurde bestimmt.
Ein Beispiel der Resultate, wenn 1 mM DMPO verwendet wurde, ist unten angeführt. Dimethylsulfoxid, von welchem die Eliminierungswirkung für Hydroxylradikale bekannt ist, wurde als Vergleich verwendet.

TABELLE 2

Testsubstanz IC&sub5;&sub0; (M)

Dimethylsulfoxid 1,6 · 10&supmin;&sup4;
Verbindung 21 1,0 · 10&supmin;³

(2) Inhibierungswirkung gegen die Schädigung von Endothelzellen, bewirkt durch aktivierte Leukozyten:

Die Inhibierungswirkung der Substanzen der vorliegenden Erfindung gegen die Schädigung der Zellen, hervorgerufen durch Hydroxylradikale, wurde unter Verwendung des folgenden experimentellen Systems gemessen.
Endothelzellen von Blutgefässen, durch eine enzymatische Behandlung aus der absteigenden Aorta von Rindern erhalten, wurden in eine 48er Vertiefungsplatte unter Verwendung von MEM Eagle, enthaltend 15% fötales Kälberserum, kultiviert. Dann wurden 3,7 KBq &sup5;¹Cr (Natriumchromat) zu den Endothelzellen im konfluenten Zustand gegeben und die Kultivierung wurde 18 Stunden durchgeführt, wobei &sup5;¹Cr in die Endothelzellen inkorporiert wurde. Das Chrom im Medium wurde ausgewaschen und die Testsubstanz, Humanleukozyten und Phorbolester (Phorbolmyristatacetat) wurde dazugegeben, gefolgt von Kultivieren über 6 Stunden. Strahlungsaktivität von in das Medium aus den Endothelzellen freigesetztem Chrom, die durch die aktivierten Leukozyten geschädigt wurden, wurde durch einen γ-Strahlenzähler gemessen und der Grad der Schädigung der Endothelzellen wurde mit folgender Formel berechnet.
Grad der Schädigung der Endothelzellen = (Probe, behandelt mit den aktivierten Leukozyten in Anwesenheit der Testsubstanz) - (Probe ohne jegliche Behandlung)/(Probe, behandelt mit Triton X-100) - (Probe ohne jegliche Behandlung)
Der Grad der Schädigung der Endothelzellen für lediglich aktivierte Leukozyten, d. h. in Abwesenheit der Testsubstanz, wurde auf 100% als Vergleich eingestellt und ein Beispiel der Resultate ist in Fig. 1 angegeben. Aus den oben angeführten Testresultaten ist es nun offensichtlich geworden, dass die Substanz der vorliegenden Erfindung eine Eliminierungswirkung von Hydroxylradikalen besitzt. Wenn die Konzentration des zugegebenen DMPO in dem pharmakologischen Test (1) geändert wurde, ändert sich der IC&sub5;&sub0; der Verbindung der vorliegenden Erfindung entsprechend, und deshalb wird vorgeschlagen, dass die Eliminierungswirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung für Hydroxylradikale ein kompetitiver Antagonismus zu DMPO ist.
Daraus folgt, dass die Hydantoinderivate der vorliegenden Erfindung mit einer Eliminierungswirkung gegenüber aktivem Sauerstoff und freien Radikalen als Pharmazeutika zur Behandlung einer grossen Vielfalt von Krankheiten nützlich sind, worin aktiver Sauerstoff oder freie Radikale beteiligt sind, einschliesslich Herzinfarkt, Reperfusionsstörung, Autoimmunkrankheiten (wie Kollagenkrankheit, Behçet Krankheit und Colitis ulcerosa), Fibrose, Lungenerkrankungen (wie Lungenödem und Lungenfibrose), dermatologische Krankheiten (wie Verbrennungsverletzung, äussere Verletzung, Kelloid, Hypersensitivität gegenüber Sonnenlicht und Dermatitis), Arthropathie, Nebeneffekte von Antikrebsmitteln, Strahlungsschäden, septischem Schock, Entzündungserkrankungen und Katarakt, welche als die mit SOD zu behandelnden Krankheiten bekannt gewesen sind. Anders als Dimethylsulfoxid und dergleichen mit cytotoxischer Wirkung besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine sehr niedrige Toxizität und eine hohe Sicherheit und können oral verabreicht werden. Deshalb können sie für chronische Krankheiten, die die Verabreichung über lange Zeitdauern ebenfalls benötigen, verwendet werden, und ihre Nützlichkeit als Pharmazeutika ist hoch.

KURZE ERKLÄRUNG DER FIGUR:

Fig. 1 zeigt ein Beispiel der Resultate der inhibitorischen Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung gegen von Hydroxylradikalen bewirkter Schädigung von Zellen.

Claims

1. Verwendung eines Hydantoinderivats, dargestellt durch Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:

worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt; und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder X und Y stelen zusammen eine Oxogruppe dar, und einen pharmazeutisch annehmtaren Träger oder Diluens für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fibrose, dermatologischen Krankheiten, Arthopathie, septischem Schock oder Katarakt; mit dem Proviso, dass, wenn X und Y zusammen eine Oxogruppe darstellen, dann die Verwendung die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von dermatologischen Krankheiten ausschliesst.

2. Verwendung eines Hydantoinderivats, dargestellt durch Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon

worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt, und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Diluens, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, Entzündungskrankheiten oder Lungenkrankheiten.

3. Verwendung eines Hydantoinderivats, dargestellt durch Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon

worin jedes der R&sub1; und R&sub2;, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellt; und jedes der X und Y, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, oder X und Y zusammen eine Oxogruppe darstellen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Diluens für die Herstellung eines Medikaments, enthaltend das Hydantoinderivat der Formel (I) als die einzig aktive Komponente zur Behandlung von Herzinfarkt, Reperfusionsstörung, Nebeneffekten von Antikrebsmitteln, ausser Nierenversagen oder Strahlungsschäden.

4. Verwendung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, worin die pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht wird.

5. Verwendung gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin eines der X und Y eine Hydroxygruppe bedeutet.

6. Verwendung gemäss Anspruch 5, worin das andere der X und Y Wasserstoff bedeutet.

7. Verwendung gemäss Anspruch 6, worin eines von R&sub1; und R&sub2; eine Alkylgruppe und das andere Wasserstoff bedeutet.

8. Verwendung gemäss Anspruch 7, worin R&sub1; Methyl bedeutet.