DE69430047T2 - Pharmazeutische Zusammensetzungen die Isochinolinderivate enthalten - Google Patents
Pharmazeutische Zusammensetzungen die Isochinolinderivate enthaltenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Isochinolinderivaten und/oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Eine Möglichkeit der Regulierung der Zellfunktionen von cAivtP und cGMP als intrazelluläre Übertragungstransmitter wurde aufgeklärt, und Untersuchungen bezüglich der cyclischen Nukleotidphosphodiesterasen, die die Enzyme darstellen, welche die obigen Substanzen zersetzen, wurden unternommen. Die cyclischen Nukleotidphosphodiesterasen werden häufig als Phosphodiesterasen abgekürzt. Sie sind in verschiedene Isoenzyme klassifiziert und die molekulare Struktur, die regulierenden Funktionen, die Verteilung in Gewebe und in Zellen und die Spezifität jeder dieser Isoenzyme wurde aufgeklärt. Zur gleichen Zeit wurden oberflächliche Untersuchungen bezüglich der Inhibitoren, die spezifisch die Isoenzyme der Phosphodiesterasen hemmen, gemacht, und einige Inhibitoren, die als Pharmazeutika nützlich sind, wurden gefunden.
- Phosphodiesterase-Typ IV-Isoenzym (im folgenden als PDEIV bezeichnet), die eine der Isoenzyme von Phosphodiesterase darstellt, ist in Gewebe und Zellen verteilt, wie Gehirn, Niere, Testis, Entzündungszellen usw.. Es besitzt einen niedrigen Km-Wert bezüglich cAMP und stellt ein Enzym dar, das spezifisch cAMP zersetzt. Wenn die PDEIV gehemmt wird, ist die Konzentration an cAMP in den Geweben erhöht und daher ist bekannt, dass Inhibitoren für PDEIV verschiedene pharmakologische Wirkungen aufzeigen, wie eine Wirkung gegenüber Zentralennerven, wie eine antidepressive, eine beruhigende Wirkung, eine Wirkung bei Demenz, eine antiinflammatorische Wirkung aufgrund der Hemmung der Isolation von chemischen Mediatoren, und des weiteren eine Hemmung der Perfusion von Neutrophilen, eine bronchodilatorische, eine relaxierende bei glatten Muskelzellen, eine leberschützende, eine diuretische usw..
- Bezüglich der Isochinolinderivate ist für einige bekannt, dass sie pharmakologische Wirkungen aufzeigen, wie eine periphere Dilation und eine antispasmische Wirkung. Tatsächlich wird Drotaverin und dergleichen bereits als Pharmazeutika verwendet. Die Erfinder haben intensive Studien bezüglich neuer pharmakologischer Wirkungen von Isochinolinderivaten durchgeführt und festgestellt, dass Isochinolinderivate der vorliegenden Erfindung eine hervorragende inhibierende Wirkung mit einer hohen Spezifität gegenüber PDEIV aufzeigen.
- Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer pharmazeutischer Zusammensetzungen, enthaltend Isochinolinderivate mit einer exzellenten PDEIV-inhibierenden Wirkung als aktive Komponente.
- Die aktive Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung, offenbart in der vorliegenden Beschreibung, ist ein Isochinolinderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
- (bei der R eine Ethoxygruppe ist)
- Bei der obigen Formel ist R Ethoxy. Die erfindungsgemässen Isochinolinderivate schliessen weiterhin pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel, ein, wie Additionssalze mit Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Thiocyansäure, Borsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Halogenessigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Malonsäure, Fumarsäure, Anthranilsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure, Theophyllin-Essigsäure etc.. Unter diesen werden Salze der Salzsäure und der Theophyllin-Essigsäure bevorzugt.
- Diese Salze können aus den Isochinolinderivaten gemäss der vorliegenden Erfindung im freien Zustand oder aus einem in das andere umgewandelt hergestellt werden. Die Stereoisomere, wie die cis-trans-Isomere, optischen Isomere, Konformationsisomere usw., oder Hydrate dieser Verbindungen sind ebenfalls in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
- Beispiel der erfindungsgemässen Verbindungen, die insbesondere bevorzugt sind, sind wie folgt:
- 1-(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin (Verbindung 3),
- 1-(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid (Verbindung 4),
- 1-(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-theophyllin-7-acetat (Verbindung 5),
- 1-(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-theophyllin-7-acetatmonohydrat (Verbindung 6).
- Die obigen Verbindungen wurden z. B. in den JP-OSen 50/046818, 62/167781 und 62/187411 offenbart. Sie können gemäss bekannten Verfahren hergestellt werden.
- Im folgenden werden die pharmazeutischen Wirkungen der Isochinolinderivate gemäss der vorliegenden Erfindung gezeigt.
- Jedes der Phosphodiesteraseisoenzyme wurde durch herkömmliche Methoden hergestellt. 10 g gefriergetrocknetes Pulver einer Schweinearterie wurde durch Zugabe der 5-fachen Menge (V/G) eines Puffers (umfassend 0,25 M Sucrose, 10 mM Tris-hydrochlorid (pH 7,8), 5 mM Magnesiumchlorid, 0,2 mM Ethylenbis(hydroxyethylennitrilo)tetraessigsäure, 100 nM p-Toluolsulfonylfluorid, 100 nM Leupeptin und 100 nM Pepstatin) homogenisiert. Die Mischung wurde bei 2.500 U/min für 20 Minuten zentrifugiert und der flüssige Überstand wurde weiter bei 40.000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene flüssige Überstand wurde filtriert und gegen eine Lösung (70 mM Natriumacetat, pH 6,8, und 5 mM 2-Mercaptoethanol), die die gleichen Proteaseinhibitoren wie der obige Puffer enthält, dialysiert.
- Die durch die Dialyse erhaltene Probe wurde auf eine DEAE-Sepharose- FF-Säule (Pharmacia) gegeben, diese war mit dem oben genannten Puffer äquilibriert, und anschliessend wurde mit einer Lösung aus Natriumacetat mit einem linearen Gradienten mit einer Konzentration von 0,07 bis 1,0 M eluiert. Die Aktivität des Phosphodiesteraseisoenzyms in den eluierten Fraktionen wurde gemessen. Fraktionen, bei denen eine angereicherte Aktivität beobachtet wurde, wurden zur Verwendung als Enzymquelle gesammelt. Bei dem vorliegenden Testsystem wurden Isoenzyme vom Typ I, II, III, IV und V eluiert/fraktioniert in die Fraktionen 20 und 21; 30 und 31; 29; 61 bzw. 67.
- Ein Reaktionssystem wurde hergestellt, enthaltend 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 6 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylenbis-(hydroxyethylennitrilo)- tetraessigsäure, 2,5 mM Dithiothreitol, 2,5% Dimethylsulfoxid, 0,025 mg/ml 5'-Nucleotid, 0,23 mg/ml Rinderserumalbumin und 1 bis 5 ug des jeweiligen Enzyms (die Werte geben die Endkonzentration an). Die Lösung der Reaktionsmischung wurde bei 30ºC für 5 bis 10 Minuten vorinkubiert, [³H]cAMP oder [³H]cGMP wurden zu der Mischung gegeben und bei 30ºC für 10 bis 15 Minuten inkubiert. Ein kationisches Austauscherharz, suspendiert in Wasser, wurde zur der Reaktionslösung gegeben, um nicht-reagiertes cAMP oder cGMP zu absorbieren und somit die Reaktion zu stoppen. Die Mischung wurde dann bei 2.000 G für 5 Minuten zentrifugiert, ein Teil des flüssigen Überstandes wurde abgenommen und einer Radioaktivitätsmessung mit Hilfe eines Flüssig- Szintillationszählers unterworfen. Die zu testende Substanz in Dimethylsulfoxid oder in Wasser wurde zum obigen Reaktionssystem gegeben und die inhibitorische Aktivität dieser Substanz gegenüber jedem Phosphodiesteraseisoenzym wurde gemessen.
- Wenn die inhibitorische Aktivität der Testsubstanz gegenüber dem Typ I-Isoenzym gemessen wurde, wurde [³H]cAMP als Substrat verwendet, in Anwesenheit von 5 ug/ml Calmodulin. Im Fall der Messung der inhibitorischen Aktivität des Typs II wurde [³H]cAMP als Substrat verwendet und 10 uM cGMP waren anwesend. Im Fall von Typ III wurde [³H]cAMP als Substrat verwendet und 100 uM Ro20-1724 (4-[(3-Butoxy-4-methoxyphenyl)methyl]-2-imidazolidinon, ein Inhibitor, spezifisch für den Typ IV) war anwesend. Im Fall von Typ IV wurde [³H]cAMP als Substrat verwendet und 10 pN Cilostazol (ein Inhibitor, spezifisch gegenüber Typ III) war anwesend. Im Fall der Messung vom Typ V wurde [³H]cGMP als Substrat verwendet.
- Die inhibitorische Aktivität gegenüber Phosphodiesteraseisoenzymen wurde gemäss obigem Testverfahren gemessen, und die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine starke inhibierende Wirkung insbesondere gegenüber dem Isozym vom Typ IV zeigen. Ein Beispiel für die Ergebnisse ist in Tabelle 1 gezeigt.
- Verbindung 4 der Erfindung 8,1 uM
- Verbindung 6 der Erfindung 17,2 uM
- Ro20-1724 (Vergleichskontrolle) 26,1 um
- Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 wird deutlich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine PDEIV-inhibierende Wirkung aufzeigen, die gleich oder sogar höher ist als die von Ro20-1724, das ein spezifischer PDEIV- Inhibitor ist. Weiterhin wird klar, dass die erhaltene PDEIV-inhibierende Aktivität sehr spezifisch war. Tatsächlich war sie mindestens 10-fach stärker als die bei anderen PDE-Isozymtypen.
- Wie bereits erwähnt, erhöht sich die Konzentration von cAMP im Gewebe, wenn die PDEIV gehemmt wird, und daher werden Wirkungen auf Zentralnerven, wie antidepressive Wirkung, beruhigende Wirkung, Wirkung bei Demenz usw., antiinflammatorische Wirkung aufgrund der Hemmung von Isolation von chemischen Mediatoren und der Perfusion von Neutrophilen, bronchodilatorische Wirkung, relaxierende Wirkung der glatten Muskeln, leberschützende Wirkung, diuretische Wirkung usw. als pharmakologische Effekte von PDEIV- Inhibitoren vorgeschlagen.
- Entsprechend sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Pharmazeutika, wie antidepressive Mittel, beruhigende Mittel, Mittel gegen Demenz, antiinflammatorische Mittel, antiallergische Mittel, antiasthmatische Mittel, leberschützende Mittel, diuretische Mittel usw. sehr nützlich, und ebenfalls in Medikamenten zur Vorbeugung und Therapie von verschiedenen Erkrankungen, einschliesslich Distorsionen des zentralen Nervensystems, wie Depression und Demenz, genauso wie von anderen, wie Entzündungen, allergischen Erkrankungen, Asthma, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen usw..
- Die erfindungsgemässen Verbindungen können zur Formulierung von pharmazeutischen Präparationen durch Kombinieren mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnern verwendet werden. Die Formulierungen schliessen verschiedene Präparationsarten, erhältlich durch herkömmliche Verfahren, wie feste, halbfeste, flüssige oder Aerosolformulierungen, zur oralen oder parenteralen Verabreichung ein.
- Für diese Präparationen können die erfindungsgemässen Verbindungen entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch aktiven Komponenten verwendet werden.
- Im Fall von Präparationen zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemässen Verbindungen allein oder zusammen mit herkömmlich verwendeten Exzipienten verwendet werden. Sie können z. B. vermischt werden mit geeigneten Additiven (Z. B. Lactose, Zucker, Glucose, Mannit, Maisstärke, Kartoffelstärke usw.), Bindemitteln, wie kristalline Cellulose, Cellulosederivate, Gummi arabicum, Traganthlösung, Natriumalginatlösung, Gelatine usw., Zersetzungsmitteln, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Kaliumcarboxymethylcellulose usw., Gleitmitteln, wie Talk, Magnesiumstearat usw. und anderen, einschliesslich Füllstoffen, Feuchthaltemitteln, Puffern, Konservierungsmitteln, Parfümen und dergleichen, um Tabletten, verdünnte Pulver, Granalien oder Kapseln zu ergeben.
- Alternativ können Zäpfchen durch Vermischen mit fettigen/öligen Basen (z. B. Kakaopulver), emulgierten Basen, wasserlöslichen Basen (z. B. Macrogol), hydrophilen Basen usw. hergestellt werden.
- Im Fall von Injektionen ist es möglich, Lösungen oder Suspensionen in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmitteln, wie destilliertem Wasser zur Injektion, physiologischer Kochsalzlösung, Ringers Lösung, Pflanzenöl, synthetischen Fettsäureglyceriden, höheren Fettsäureestern, Propylenglykol usw. herzustellen.
- Es ist weiterhin möglich, in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und von der Erkrankungsart pharmazeutische Zusammensetzungen, andere als die oben genannten, herzustellen, welche für die therapeutische Verabreichung geeignet sind, wie z. B. Inhalationsmittel, Aerosolmittel, Salben, Umschläge, Augentropfen usw..
- Die bevorzugte Dosis der erfindungsgemässen Verbindungen kann von den individuellen Notwenigkeiten des Patienten abhängen (d. h. Alter, Körpergewicht, Symptomen usw.), Form der Präparation, Verfahren der Verabreichung, Zeitraum der Verabreichung usw.. Um den gewünschten Effekt zu erzielen, können normalerweise 10 bis 2.000 mg pro Tag oral einem durchschnittlichen Erwachsenen entweder als einzelne Dosierung oder in verschiedenen kleineren Dosierungen verabreicht werden.
- Im Fall einer parenteralen Verabreichung, z. B. durch Injektion, ist es bevorzugt, dass eine Menge von 1/3 bis 1/10 der oben genannten oralen Dosis verabreicht wird, aufgrund des Einflusses von Absorption usw..
- Im folgenden werden einige Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend die erfindungsgemässen Verbindungen als aktive Komponente, aufgezeigt.
- Verbindung 6 der Erfindung 50 mg
- Calciumcitrat 118 mg
- kristallinen Cellulose 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Gesamt 180 mg
- Komponenten Menge pro Ampulle
- Verbindung 4 der Erfindung 20 mg
- Natriumchlorid q. s.
- destilliertes Wasser zur Injektion q. s.
- Gesamt 1 ml
Claims (4)
1. Verwendung von mindestens einem Isochinolinderivat, dargestellt
durch die folgende allgemeine Formel:
(bei der R eine Ethoxygruppe ist), und/oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Antidepressivums, eines
Beruhigungsmittels, eines Antiallergikums, eines Antiasthmatikums, eines
leberschützenden Mittels oder eines Diuretikums.
2. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei das Isochinolinderivat 1-
(3',4 -Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid
ist.
3. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei das Isochinolinderivat 1-
(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-theophyllin-7-
acetat ist.
4. Verwendung gemäss Anspruch 1, wobei das Isochinolinderivat 1-
(3',4'-Diethoxybenzyl)-6,7-diethoxy-3,4-dihydroisochinolin-theophyllin-7-
acetatmonohydrat ist.
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