ES2266497T3 - Inhibidores de cak y usos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I): en el que: X es N o =C; el anillo A, tomado junto con X, es un anillo carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros; en el que el anillo A contiene hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, O-alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, O-alquenilo (C2-C4) lineal o ramificado, O-bencilo, O-fenilo, 1, 2- metilendioxilo, amino, carboxilo, N-[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida, N, N-di[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida; Y es = C o N; se selecciona uno de Z1 y Z3 de ¿CN, -N3, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z1 y Z3 es: en el que: N es O ó 1; W es O o S; V es ¿NH-; Ar es fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1- C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, O-alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, O-alquenilo (C2-C4) lineal o ramificado, O-bencilo, O-fenilo, 1, 2- metilendioxilo, amino, carboxilo, N-[alquil (C1- C5) lineal o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida, N, N-di[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o ramificado] carboxamida; Z2 es N(R1)2, en el que cada R1 independientemente es H, alquilo (C1-C6) o alquenilo o alquinilo (C2- C6), en los que puede sustituirse un ¿CH2- en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo por -C(O)-, - C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-NH-, -NH-C(O)-, -O-, o ¿S- para la preparación de un medicamento para la inhibición de la enzima CAK.
Description
Inhibidores de CAK y usos de los mismos.
La presente invención se refiere a métodos de
inhibición de CAK, compuestos útiles como inhibidores de CAK y
composiciones de los mismos. La presente invención también se
refiere a métodos que utilizan los compuestos y composiciones para
tratar enfermedades mediadas por CAK, tales como infecciones
fúngicas.
Existe un reconocimiento creciente de que la
importancia médica de las infecciones fúngicas ha aumentado
drásticamente. Existe una incidencia creciente de estas infecciones
así como el reconocimiento de que las especies fúngicas que hasta
la fecha se pensaba que no eran patógenas son de hecho la causa de
la enfermedad. Actualmente, existen limitadas opciones terapéuticas
para el tratamiento de estas infecciones y existe una necesidad
urgente de desarrollo de agentes antifúngicos adicionales eficaces
y seguros.
Las infecciones humanas producidas por hongos
pueden dividirse en cuatro grupos principales, dependiendo de la
localización de la infección. Estas incluyen 1) infecciones
superficiales de las capas externas de la piel, uñas y folículos
pilosos que están producidas normalmente por las especies de
dermatofitos y Candida, 2) infecciones subcutáneas de capas más
profundas de la piel y tejidos subcutáneos que están producidas de
forma más común por Sporothrix schenckii y
Pseudallescheria boydii, 3) infecciones mucosas del tracto
gastrointestinal y el tracto genitourinario que están producidas
normalmente por la especie Candia, y 4) infecciones sistémicas del
torrente sanguíneo y los órganos internos del cuerpo que están
producidas por un número creciente de patógenos fúngicos.
Las infecciones fúngicas sistémicas, en
particular, se han convertido en un problema médico importante.
Según las estadísticas de los centros para el control y la
prevención de enfermedades, la incidencia de infecciones fúngicas
sistémicas, particularmente las producidas por la especie Candida,
ha ascendido drásticamente en los últimos 20 años. Las especies
Candida son el cuarto microorganismo más común aislado del torrente
sanguíneo de pacientes hospitalizados en los Estados Unidos. Estas
infecciones son graves: a pesar de la terapia antifúngica, la
mortalidad atribuible de las infecciones del torrente sanguíneo por
la especie Candida es del 30 - 40%.
La mayoría de las infecciones fúngicas
sistémicas están producidas por Candida albicans. Las
infecciones por especies distintas a la albicans tales como
Candida glabrata, Candida tropicalis, y Candida
krusei han aumentado. Aunque poco comunes, las infecciones por
especies de Aspergillus, mucorales y Fusarium también han aumentado.
Los factores predisponentes que conducen a esas infecciones
incluyen el tratamiento con antibióticos antibacterianos de amplio
espectro, un sistema inmunitario comprometido producido por la
quimioterapia contra el cáncer, tratamiento para el rechazo de un
trasplante o tratamiento de enfermedades autoinmunitarias con
corticosteroides y enfermedades subyacentes tales como infección
por VIH. Adicionalmente, las personas ancianas y debilitadas están
en riesgo frente a estas infecciones.
El diagnóstico de infecciones fúngicas es a
menudo difícil. Muchas infecciones fúngicas oportunistas no pueden
diagnosticarse mediante cultivo tisular o sanguíneo de rutina y
deben tratarse empíricamente en pacientes gravemente
inmunodeprimidos (Walsh et al. (1991) Rev. Infect. Dis.
13:496).
En la actualidad, existe un número limitado de
agentes terapéuticos disponibles para tratar estas infecciones. La
terapia está complicada adicionalmente por el hecho de que los
agentes terapéuticos disponibles están asociados con toxicidad
grave y la necesidad de una vía intravenosa. El agente antifúngico
de tipo polieno, anfotericina B, ha servido como la piedra angular
de la terapia durante varias décadas. Se administra por vía
intravenosa y se asocia con fiebre y escalofríos durante su
administración, insuficiencia renal y anemia. Recientemente, se ha
dispuesto de nuevas formulaciones lipídicas de anfotericina B y
están asociadas con una menor incidencia de efectos adversos. Los
agentes antifúngicos de tipo azol son la otra clase principal de
agentes terapéuticos antifúngicos que están disponibles para el
tratamiento de infecciones fúngicas. A diferencia de la anfotericina
B, estos agentes se administran tanto por vía intravenosa como por
vía oral. En general, estos agentes no se consideran tan potentes
como la anfotericina B y se utilizan normalmente en infecciones
menos graves. También se han asociado con disfunción hepática. Otro
problema reciente que se ha observado es la incidencia creciente de
resistencia a los agentes antifúngicos de tipo azol.
El desarrollo de un tratamiento seguro y eficaz
de las infecciones fúngicas se ha quedado atrás con respecto a la
terapia para infecciones bacterianas. Existen numerosos
comentaristas que han especulado sobre este aparente abandono.
Véase, por ejemplo, Georgopapadakou et al. (1994) Science
264:371. En primer lugar, es difícil. Como las células de
mamíferos, los hongos son eucariotas y, por tanto, los agentes que
inhiben la biosíntesis de proteínas, ARN o ADN fúngico pueden hacer
lo mismo en las propias células del paciente, produciendo efectos
secundarios tóxicos y la dificultad que conlleva la administración
de este agente a un paciente. En segundo lugar, se pensaba, hasta
hace poco, que las infecciones fúngicas potencialmente mortales eran
demasiado poco frecuentes para justificar la investigación agresiva
por parte de la industria farmacéutica. Finalmente, debido a que
los hongos patógenos son difíciles de cultivar, y porque muchos de
ellos no se reproducen sexualmente, la investigación microbiológica
y genética en los microorganismos
que producen la enfermedad ha quedado bastante atrás con respecto a la investigación de otros microorganismos.
que producen la enfermedad ha quedado bastante atrás con respecto a la investigación de otros microorganismos.
La progresión de una célula eucariota en
proliferación a través de los puntos de control del ciclo celular
está controlado por una serie de proteínas reguladoras que
garantizan que se produce la mitosis en el momento apropiado. La
fosforilación de proteínas es la modificación postraduccional más
común que regula los procesos en el interior de las células, y un
gran número de transiciones del ciclo celular están reguladas por,
además de interacciones proteína-proteína, los
estados de fosforilación de diversas proteínas. En particular,
generalmente se cree que la ejecución de varias fases del ciclo
celular está bajo el control de un gran número de cinasas y
fosfatasas mutuamente antagonistas.
Un ejemplo de estos controles es la proteína
cinasa CDC2, una cinasa dependiente de ciclina (CDK) cuya actividad
se requiere para el desencadenamiento de la mitosis en células
eucariotas (para revisiones, véase Hunt (1989) Curr. Opin. Cell
Biol. 1:268-274; Lewin (1990) Cell
61:743-752; y Nurse (1990) Nature
344:503-508). Durante la mitosis, la cinasa CDC2
parece desencadenar una cascada de fenómenos mitóticos aguas abajo
tales como la alineación de los cromosomas en la metafase, la
segregación de las cromátidas hermanas en la anafase y la formación
del surco de segmentación. Muchas proteínas diana que participan en
la entrada mitótica de la célula en proliferación se fosforilan
directamente por la cinasa CDC2. Por ejemplo, la proteína cinasa
CDC2 actúa fosforilando una amplia variedad de sustratos mitóticos
que participan en la regulación del citoesqueleto de las células,
de tal manera que la entrada en la mitosis está coordinada con la
redisposición drástica de los elementos citoesqueléticos.
La cinasa CDC2 es objeto de múltiples niveles de
control. Un mecanismo bien caracterizado que regula la actividad de
CDC2 implica la fosforilación de residuos de tirosina, treonina y
serina, cuyo nivel de fosforilación varía durante el ciclo celular
(Krekk et al. (1991) EMBO J. 10:305-316;
Draetta et al. (1988) Nature 336:738-744;
Dunphy et al. (1989) Cell 58:181-191; Morla
et al. (1989) Cell 58:193-203); Gould et
al. (1989) Nature 342:39-45; y Solomon et
al. (1990) Cell 63:1013-1024).
La fosforilación de CDC2 en
Tyr-15 y Thr-14, dos residuos
localizados en el supuesto sitio de ATP unión de la cinasa, regula
negativamente la actividad cinasa. Esta fosforilación inhibidora de
CDC2 está mediada al menos en parte por las tirosina cinasas weel y
mikI (Russel et al. (1987) Cell 49:559-567;
Lundgren et al. (1991) Cell 64:1111-1122;
Featherstone et al. (1991) Nature
349:808-811; y Parker et al. (1992) PNAS
89:2917-2921). Estas cinasas actúan como
inhibidores mitóticos, cuya sobreexpresión hace que las células se
detengan en la fase G2 del ciclo celular. Por el contrario, la
pérdida de función weel produce un avance moderado de la mitosis,
mientras que la pérdida tanto de la función weel como mikI produce
la mitosis extremadamente prematura, desacoplada de todos los
puntos de control que refrenan normalmente la división celular
(Lundgren et al. (1991) Cell
64:1111-1122).
Cuando la célula está a punto de alcanzar el
final de G2, se produce la fosforilación de los residuos de
Thr-14 y Tyr-15 que inactivan CDC2,
conduciendo a la activación del complejo CDC2 como una cinasa. Una
fosfatasa estimuladora, conocida como CDC25, es responsable de la
desfosforilación de Tyr-15 y Thr-14
y sirve como activador mitótico limitante de la velocidad. (Dunphy
et al. (1991) Cell 67:189-196, Lee et
al. (1992) Mol. Biol. Cell. 3:73-84; Millar
et al. (1991) EMBO J:4301-4309; y Russell
et al. (1986) Cell 45:145-153).
Pruebas recientes indican que tanto la fosfatasa
CDC25 como las tirosina cinasas especificas de CDC2 son activas de
manera detectable durante la interfase, lo que sugiere que existe
una competencia en marcha entre estas dos actividades antes de la
mitosis (Kugamai et al. (1992) Cell
70:139-151; Smythe et al. (1992) Cell
68:787-797; y Solomon et al. (1990) Cell
63:1013-1024). Esta situación implica que la
decisión inicial para entrar en la mitosis implica una modulación
del equilibrio del estado de fosforilación de CDC2 en estos
residuos, que está controlado probablemente por la variación de la
velocidad de la desfosforilación de tirosina de CDC2 y/o una
disminución en la velocidad de fosforilación de su tirosina.
Además de la fosforilación inhibidora de las
Cdk, la mayor parte de las Cdk también requieren la unión de una
ciclina y la fosforilación de una treonina (residuo 169 en p34cdc2
de S. cerevisiae). Esta fosforilación se lleva a cabo por
CAK, la "cinasa activante de Cdk". CAKI de cerevisiae se une
fuertemente a y fosforila Cdc28, permitiendo así su activación
posterior mediante la unión de una ciclina. El gen CAKI es esencial
para la viabilidad celular de las levaduras, y la fosforilación y
la actividad de Cdc28 se inhiben condicionalmente en un mutante de
CAKI sensible a la temperatura. Por ejemplo, se requiere CAKI para
el crecimiento vegetativo y la morfogénesis de la pared de esporas
(véase Wagner et al. (1997) EMBO J. 16:1305; y Kaldis (1999)
Cell Mol Life Sci 55:284).
En los vertebrados, CAK es una enzima trimérica
que contiene CDK7, ciclina H y MATI. Se identificó CAK procedente
de la levadura de gemación como una proteína cinasa poco común de 44
kilodalton, CAKI, que sólo está relacionada de manera distante con
las CDK. CAKI da cuentas de la mayor parte de la actividad CAK en
los lisados celulares de levaduras, y su actividad fue constante en
todo el ciclo celular. El gen CAK I era esencial para la viabilidad
celular. Por tanto, la principal CAK en S. cerevisiae es
distinta de la enzima en vertebrados, lo que sugiere que la
levadura de gemación y los vertebrados puede haber desarrollado
diferentes mecanismos de activación de
CDK.
CDK.
Aparte de la fosforilación, la regulación del
complejo Cdc2-ciclina B implica una pequeña unidad
auxiliar denominada p9sucl, un miembro de la familia de Sucl/Cks de
proteínas. Aunque no se requiere p9 para la actividad catalítica de
Cdc2, parece ser responsable de la interacción de MPF con algunos de
sus reguladores críticos. Por ejemplo, extractos de huevos de
Xenopus a partir de lo cuales se ha eliminado por completo p9
mediante reducción inmunológica ("immunodepletion") no pueden
experimentar las transiciones del ciclo celular de manera normal.
Específicamente, los extractos de huevos mitóticos que carecen ce p9
no pueden salir de la mitosis apropiadamente debido a un defecto en
la proteolisis mediada por ubiquitina de la ciclina B. Una
descripción de molecular de cómo ayuda p9 a mediar la salida de la
mitosis debe proporcionar valiosas oportunidades hacia la
regulación de Cdk.
Sin embargo, en la pasada década se han vuelto
disponibles más fármacos antifúngicos. No obstante, existen todavía
importantes debilidades en sus espectros, potencia, seguridad y
propiedades farmacocinéticas y, en consecuencia, es deseable
mejorar el panel de agentes antifúngicos disponibles para el
médico.
La presente invención se refiere al uso de un
compuesto I tal como se define a continuación para la inhibición de
CAK:
en el
que:
X es N o =C;
Y es =C cuando X es N;
Y es N cuando X es =C
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
monocíclico, carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático
de 5 - 7 miembros;
en el que el anillo A tiene hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
-NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente H,
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
en el
que:
n es 0 ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es un anillo monocíclico o bicíclico,
carbocíclico aromático o heterocíclico aromático de 5 - 10
miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OH, -NO_{2} -CF_{3}, -OCF_{3}, R,
-OR, -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R se define independientemente
tal como se definió anteriormente;
Z_{2} es NHR^{1};
en el que R^{1} es H o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado.
La presente invención también proporciona
compuestos útiles en la inhibición de CAK, y composiciones que
comprenden dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también proporciona
métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por CAK e
infecciones fúngicas.
Se emplean las definiciones siguientes en la
descripción de a continuación.
El término "anillo heterocíclico" tal como
se utiliza en el presente documento significa anillos que contienen
hasta 4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente
de N, NH, S, SO o SO_{2}.
Los anillos heterocíclicos aromáticos incluyen
2-furanilo, 3-furanilo,
N-imidazolilo, 2-imidazolilo,
4-imidazolilo, 5-imidazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo,
5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
2-pirrolilo, 3-pirrolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-pirimidilo,
4-pirimidilo, 5-pirimidilo,
3-piridazinilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
5-tetrazolilo, 2-triazolilo,
5-triazolilo, 2-tienilo, o
3-tienilo.
Los anillos heterocíclicos no aromáticos
incluyen,
3-1H-bencimidazol-2-ona,
3-(1-alquil)-bencimidazol-2-ona,
2-tetrahidrofuranilo,
3-tetrahidrofuranilo,
2-tetrahidrotiofenilo,
3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino,
3-morfolino, 4-morfolino,
2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino,
4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo,
2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo,
1-piperazinilo, 2-piperazinilo,
1-piperidinilo, 2-piperidinilo,
3-piperidinilo, 4-piperidinilo,
4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo
N-sustituido, 1-ftalimidinilo,
benzoxano, benzotriazol-1-ilo,
benzopirrolidina, benzopiperidina, benzoxolano, benzotiolano,
benzotiano. Los anillos heterocíclicos no aromáticos, tales como los
anteriores, pueden condensarse opcionalmente con un anillo
carbocíclico aromático o carbocíclico aromático.
La presente invención proporciona un uso del
compuesto de fórmula I tal como se define a continuación para la
inhibición de CAK
en el
que:
X es N o =C;
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático de 5 ó 6
miembros;
en el que el anillo A contiene hasta 3
sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o
ramificado, O-alquilo (C1-C4)
lineal o ramificado, O-alquenilo
(C2-C4) lineal o ramificado,
O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, amino, carboxilo, N-[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida,
N,N-di[alquil (C1-C5) lineal
o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida;
Y es = C o N;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
n es 0 ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es fenilo o un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado,
O-alquilo (C1-C4) lineal o
ramificado, O-alquenilo (C2-C4)
lineal o ramificado, O-bencilo,
O-fenilo, 1,2-metilendioxilo, amino,
carboxilo, N-[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o
alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida, N,N-di[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado] carboxamida;
Z_{2} es (NR^{1})_{2}, en el que
cada R^{1} independientemente es H, alquilo C1-C6
o alquenilo o alquinilo C2-C6, en los que puede
sustituirse un -CH_{2}- en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo
por -C(O)-, -C(O)-O-,
-O-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-, -O-, o -S-.
Según otra realización de dicho uso, el anillo A
es un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros. Según otra realización,
el anillo A es fenilo. Según aún otra realización, el anillo A es
ciclopentilo o ciclohexilo.
Según otra realización de dicho uso, el anillo A
es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
Según otra realización de dicho uso, el anillo A
es un anillo heterocíclico aromático de de 5 ó 6 miembros
seleccionado de fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,3,4,-tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo o
1,3,5-tritianilo. Más preferiblemente, el anillo A
es fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo. Preferiblemente, el anillo A es
fenilo.
Según aún otra realización de dicho uso, el
anillo A es un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6
miembros.
Según otra realización de dicho uso, el anillo A
se selecciona de anillos de 5 ó 6 miembros que contienen hasta 4
heteroátomos o grupos de heteroátomos en el anillo seleccionados de
O, N, NH, S, SO, o SO_{2}.
Según otra realización de dicho uso, X es N e Y
es =C.
Según otra realización de dicho método, X es =C
e Y es N.
Según otra realización, Z_{1} es -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo. Según aún otra realización
Z_{1} es -CN, -N_{3}. Según aún otra realización, Z_{1} es
-CN.
Según otra realización de dicho uso, Z_{2} es
(NR^{1})_{2}, en el que el primer R^{1} es H y el
segundo R^{1} es alquilo C1-C6.
Según aún otra realización de dicho uso, Z_{2}
es -NH_{2}.
Según otra realización de dicho uso, Z_{3}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el que W, V, n y Ar son tal como
se definieron
anteriormente.
Según otra realización de Z_{3}:
W es O;
n es 0;
Ar es tal como se definió anteriormente.
Según otra realización de dicho uso, Ar se
selecciona de fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,3,4,-tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo o
1,3,5-tritianilo, en el que Ar tiene hasta 3
sustituyentes tal como definió anteriormente.
Según aún otra realización de dicho uso, Ar es
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, en el que Ar tiene hasta tres sustituyentes, tal como
se definió anteriormente.
Según aún otra realización de dicho uso, Ar es
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo, en el que Ar tiene hasta tres
sustituyentes, tal como se definió anteriormente.
Según aún otra realización de dicho uso, Ar es
fenilo que contiene hasta tres sustituyentes, tal como se definió
anteriormente.
Según otra realización de dicho uso, Ar tiene
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR, -NR_{2},
-COR, -CO_{2}R, -CON(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en la que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente.
Según otra realización de dicho uso, Ar tiene
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-NR_{2};
en la que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente.
Según otra realización de dicho uso, Ar tiene
hasta dos sustituyentes, en el que dichos sustituyentes son tal
como se definieron anteriormente.
Según otra realización de dicho uso, Ar tiene un
sustituyente, en el que dicho sustituyente es tal como se definió
anteriormente.
Según otra realización, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula I’ tal como se define
a continuación para la inhibición de la enzima CAK:
en el
que:
X es N o =C;
Y es =C cuando X es N;
Y es N cuando X es =C;
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
monocíclico o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, aromático o
no aromático de 5 - 7 miembros;
en el que el anillo A tiene hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
-NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente H,
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
en el
que:
n es 0 ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es un anillo monocíclico o bicíclico,
carbocíclico aromático o heterocíclico aromático de 5 - 10
miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OH, -NO_{2} -CF_{3}, -OCF_{3}, R,
-OR, -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente;
Z_{2} es NHR^{1};
en el que R^{1} es H o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado; siempre que cuando X es
N, Y es =C, Z_{1} es -CN, Z_{2} es -NH_{2}, W es O, y el
anillo A junto con X se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
entonces n es 0, y Ar es fenilo no
sustituido.
Según otra realización de fórmula (I’), el
anillo A es un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros. Según otra
realización el anillo A es fenilo. Según aún otra realización el
anillo A es ciclopentilo o ciclohexilo.
Según otra realización de fórmula (I’), el
anillo A es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
Según otra realización de fórmula (I’), el
anillo A es un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros
seleccionado de fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,3,4,-tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo o
1,3,5-tritianilo. Más preferiblemente, el anillo A
es fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo o
4-piridilo. Preferiblemente, el anillo A es
fenilo.
Según aún otra realización de fórmula (I’), el
anillo A es un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6
miembros.
Según otra realización de fórmula (I’), el
anillo A se selecciona de anillos de 5 ó 6 miembros que contienen
hasta 4 heteroátomos o grupos de heteroátomos en el anillo
seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO_{2}.
Según otra realización de fórmula (I’), X es N e
Y es =C.
Según otra realización de fórmula (I’), X es =C
e Y es N.
Según otra realización de fórmula (I’), Z_{1}
es -CN, -N_{3}, acetenilo o ciclopropilo. Según aún otra
realización, Z_{1} es -CN o -N_{3}. Según aún otra realización,
Z_{1} es -CN.
Según otra realización de fórmula (I’), Z_{2}
es -N(R^{1})_{2}, en el que el primer R^{1} es H
y el segundo R^{1} es alquilo C1-C6.
Según aún otra realización de fórmula (I’),
Z_{2} es -NH_{2}.
Según otra realización de fórmula (I’), Z_{3}
es:
en el que W, V, n y Ar son tal como
se definieron
anteriormente.
Según otra realización de Z_{3}:
W es O;
n es 0;
Ar es tal como se definió anteriormente.
Según otra realización de fórmula (I’), Ar se
selecciona de fenilo, 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,3,4,-tiadiazolilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo o
1,3,5-tritianilo, en el que Ar tiene hasta 3
sustituyentes, tal como se definió anteriormente.
Según aún otra realización de fórmula (I’), Ar
es fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo o
imidazolilo, en el que Ar tiene hasta tres sustituyentes, tal como
se definió anteriormente.
Según aún otra realización de fórmula (I’), Ar
es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, en el que Ar tiene hasta tres
sustituyentes, tal como se definió anteriormente.
Según aún otra realización de fórmula (I’), Ar
es fenilo que contiene hasta tres sustituyentes, tal como se
definió anteriormente.
Según otra realización de fórmula (I’), Ar tiene
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR, -NR_{2},
-COR, -CO_{2}R, -CON(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente.
Según otra realización de fórmula (I’), Ar tiene
hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente de
halógeno, -OH, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-NR_{2};
en el que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente.
Según otra realización de fórmula (I’), Ar tiene
hasta dos sustituyentes, en el que dichos sustituyentes son tal
como se definieron anteriormente.
Según otra realización de fórmula (I’), Ar tiene
un sustituyente, en el que dicho sustituyente es tal como se
definió anteriormente.
Según otra realización, la presente invención
proporciona usos de compuestos de fórmula II tal como se definieron
anteriormente para la inhibición de la enzima CAK:
en el
que:
Z_{1} es -CN, N_{3}, acetenilo o
ciclopropilo;
Z_{2} es -N(R^{1})_{2}, en
el que cada R^{1} es independientemente H, alquilo
(C1-C6), alquenilo o alquinilo
(C2-C6), en los que puede sustituirse un -CH_{2}-
en dicho alquilo, alquenilo o alquenilo por -C(O)-,
-C(O)-O-, -O-C(O)-,
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-,
-O-, o -S-;
Z_{3} es:
en el que W, V, Ar y n son tal como
se definieron
anteriormente;
siempre que cuando Y es =C, Z_{1} es CN,
Z_{2} es -NH_{2} y W es O, entonces:
n es 0 y Ar es fenilo no sustituido.
Según otra realización de fórmula (II):
W es O;
n es 0;
Ar es fenilo o un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros;
en el que el anillo A contiene hasta 3
sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o
ramificado, O-alquilo (C1-C4)
lineal o ramificado, O-alquenilo
(C2-C4) lineal o ramificado,
O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, amino, carboxilo, N-[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida,
N,N-di[alquil (C1-C5) lineal
o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida.
Otras realizaciones de Z_{1}, Z_{2} y
Z_{3} en la fórmula (II) son tal como se enumeraron anteriormente
en varias realizaciones de fórmula (I’).
Según otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I’), en la que dicha fórmula
(I') es tal como se definió anteriormente y el compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
está excluido.
Según otra realización, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (II), en la que dicha fórmula
(II) es tal como se definió anteriormente y el compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
está excluido.
La tabla 1 a continuación enumera algunos
compuestos específicos de la presente invención:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos dentro del alcance de la presente
invención pueden prepararse fácilmente mediante métodos bien
conocidos en la técnica. Se ilustran dos métodos, a modo de ejemplo,
de síntesis de los compuestos de la presente invención a
continuación. Aunque los métodos a modo de ejemplo a continuación
ilustran la síntesis de dos realizaciones específicas, un experto
en la técnica apreciará fácilmente que pueden utilizarse estos
métodos a modo de ejemplo, o análogos de los mismos, fácilmente
para todos los compuestos dentro del alcance de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones:
- A: 2’-bromo-4-metoxiacetofenona, acetona;
- B: malononitrilo, trietilamina, isopropanol.
\newpage
Esquema
II
Condiciones:
- A: Mg, diazometano;
- B: ácido 2-cianoacético, isopropanol;
- C: POCl_{3}, dioxano;
- D: pirocarbonato de di-terc-butilo, K_{2}CO_{3};
- E: H_{2}, Pd/C, cloruro de benzoílo, trietilamina;
- F: ácido trifluoroacético.
Según otra realización, esta invención
proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I)
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización, esta invención
proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula
(I’) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según otra realización, esta invención
proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula
(II) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que
pueden utilizarse en estas composiciones farmacéuticas incluyen,
pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato
de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina
sérica humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina,
ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas con glicéridos parciales
de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos,
tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio,
hidrogenofosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc,
sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona,
sustancias a base de celulosa, polietilenglicol,
carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de
bloques de polietileno-polioxipropileno,
polietilenglicol y grasa de lana.
Tal como se utiliza en el presente documento,
los compuestos descritos utilizados en las composiciones
farmacéuticas y usos de esta invención, se definen para incluir
derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un
"derivado farmacéuticamente aceptable" indica cualquier sal,
éster, o sal de tal éster, farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de esta invención o cualquier otro compuesto que, con la
administración a un paciente, pueda proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o
residuo del mismo, caracterizado por
la capacidad para potenciar la reparación o evitar el daño de las neuronas por la enfermedad o el traumatismo físico.
la capacidad para potenciar la reparación o evitar el daño de las neuronas por la enfermedad o el traumatismo físico.
Si se utilizan sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos descritos, esas sales se derivan
preferiblemente de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Están
incluidas entre tales sales de ácidos las siguientes: acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforato, canforsulfonato,
ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
oxalato, palmoato, pectinato, persulfato,
3-fenil-propionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Sales de bases incluyen sales de amonio, sales de
metales alcalinos, tales como sales de sodio y de potasio, sales de
metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio,
sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina,
N-metil-D-glucamina,
y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, etcétera.
También, pueden cuaternizarse los grupos básicos que contienen
nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales
como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y
butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como
cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y
estearilo, haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y
fenetilo y otros. Así se obtienen productos solubles o dispersables
en agua o aceite.
Los compuestos descritos utilizados en las
composiciones y usos de esta invención pueden modificarse también
agregando funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades
biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la
técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en
un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático,
sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral,
aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante
inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de
excreción.
Las composiciones de la presente invención
pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, mediante un
aerosol para inhalación, por vía tópica, por vía rectal, por vía
nasal, por vía bucal, por vía vaginal o a través de un depósito
implantado. El término "parenteral" tal como se utiliza en el
presente documento incluye técnicas de inyección o infusión
subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular,
intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática,
intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se
administran por vía oral, por vía intraperitoneal o por vía
intravenosa.
Las formas inyectables estériles de las
composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u
oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse según técnicas
conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o
humectantes y agentes de suspensión. La preparación inyectable
estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable
estéril en un diluyente o disolvente aceptable por vía parenteral no
tóxico, por ejemplo como una disolución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la
disolución de Ringer y la disolución isotónica de cloruro de sodio.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como
disolvente o medio de suspensión. Para este fin, puede emplearse
cualquier aceite fijo insípido, incluyendo mono o diglicéridos
sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus
derivados de glicérido son útiles en la preparación de sustancias
inyectables, como lo son los aceites naturales farmacéuticamente
aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino,
especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas disoluciones o
suspensiones en aceite también pueden contener un diluyente o
dispersante de alcohol de cadena larga, tal como se menciona en la
Farmacopea Suiza (Ph. Helv.) o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden administrarse por vía oral en cualquier forma
farmacéutica aceptable por vía oral incluyendo, pero sin limitarse
a, cápsulas, comprimidos, suspensiones o disoluciones acuosas. En
el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se
utilizan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se
añaden normalmente agentes lubricantes, tales como estearato de
magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, los
diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando
se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el principio activo
se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea,
también pueden añadirse ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes
y colorantes.
Alternativamente, las composiciones
farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en la forma de
supositorios para la administración rectal. Éstos pueden prepararse
mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es
sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal
y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales
materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y
polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse por vía tópica, especialmente
cuando la diana del tratamiento incluye zonas u órganos fácilmente
accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades del
ojo, la piel o el tracto intestinal inferior. Se preparan fácilmente
formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas zonas u
órganos.
La aplicación tópica para el tracto intestinal
inferior puede realizarse en una formulación de supositorio rectal
(véase anteriormente) o en una formulación de enema adecuada.
También pueden utilizarse parches transdérmicos por vía tópica.
Para aplicaciones tópicas, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse en una pomada adecuada que contiene
el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos.
Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de
esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral,
vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno,
compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse
en una loción o crema adecuada que contienen los componentes
activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen,
pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano,
polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol ceterearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Para uso oftálmico, las composiciones
farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en
solución salina isotónica con ajuste del pH, o preferiblemente,
como disoluciones en solución salina isotónica con ajuste del pH, o
bien con o bien sin un conservante tal como cloruro de
bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las
composiciones farmacéuticas pueden formularse en una pomada tal como
vaselina.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención también pueden administrarse mediante aerosol o inhalación
nasal. Tales composiciones se preparan según técnicas bien
conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden
prepararse como disoluciones en solución salina, empleando alcohol
bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u
otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
La cantidad de un compuesto descrito que puede
combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma
farmacéutica única variará dependiendo del huésped tratado y el modo
particular de administración. Preferiblemente, las composiciones
deben formularse de modo que pueda administrarse una dosificación de
entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal/día del compuesto descrito
a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que un régimen de
tratamiento y dosificación específico para cualquier paciente
particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la
actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso
corporal, estado de salud general, sexo, dieta, momento de la
administración, tasa de excreción, combinación de fármacos y el
criterio del médico que le trata y la gravedad de la enfermedad
particular que se está tratando.
Según otra realización, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades
mediadas por CAK.
Pueden utilizarse los compuestos de la presente
invención en el tratamiento de candidiasis, una infección
oportunista que se produce comúnmente en pacientes debilitados e
inmunodeprimidos. Tales infecciones se observan en pacientes con
leucemias y linfomas, en personas que están recibiendo terapia
inmunosupresora, y en pacientes con factores predisponentes tales
como diabetes mellitus o SIDA, en los que las infecciones fúngicas
son un problema particular.
Según otra realización, pueden utilizarse los
compuestos de la presente invención para el tratamiento de
infecciones micóticas producidas, por ejemplo, por Candida
albicans, Candida stellatoidea, Candida
tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei,
Candida pseudotropicalis, Candida guilliermondii,
Candida glabrata, Candida lusitaniae, Candida
rugosa o Candida dubliniensis.
Según otra realización, los compuestos de la
presente invención también son útiles como aditivos en alimentos
para el ganado para potenciar el aumento de peso. Por tanto, la
presente invención proporciona el uso de una composición que
comprende un compuesto según la presente invención para la
preparación de un aditivo alimentario para potenciar el aumento de
peso en el ganado.
Según otra realización, los compuestos de la
presente invención son útiles en la agricultura para el tratamiento
de una infección fúngica en plantas. Por tanto, la presente
invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una
infección fúngica en una planta, que comprende la etapa de
administrar a la planta una composición que comprende un compuesto
según la presente invención.
Según otra realización, la presente invención
proporciona formulaciones desinfectantes que comprenden un compuesto
según la presente invención. Por tanto, la presente invención
proporciona un método de eliminación o prevención de la
contaminación fúngica en una superficie inanimada, comprendiendo la
etapa de poner en contacto la superficie inanimada con una
composición que comprende un compuesto según la presente
invención.
Con el fin de que esta invención se entienda más
completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Estos ejemplos
son solamente con el fin de ilustración y no deben considerarse como
limitantes del alcance de la invención en modo alguno.
Se midió la actividad de la cinasa activante de
CDK (CAK) de Candida albicans siguiendo la fosforilación de
la cinasa 2 dependiente de ciclina (CDK 2) humana con ATP marcado
con ^{33}P. Se llevaron a cabo las reacciones a temperatura
ambiente en HEPES 100 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 1 mM, NaCl 100 mM y DTT
1 mM. Las concentraciones finales de CAK y CDK2 fueron de 2 nM y
300 nM, respectivamente. El sustrato de CDK-2 se
inactivó con 5’-fluorosulfonilbenzoiladenosina (FSBA) para
disminuir su actividad ATPasa intrínseca. En primer lugar, se
incubaron los compuestos de prueba en DMSO (concentraciones finales
de 30 \muM, DMSO al 1,5%) con CAK y CDK2 durante 40 minutos, luego
se inició la reacción mediante la adición de
^{33}P-ATP (concentración final de 10 \muM,
actividad específica = 0,6 Ci/mmol, NEN, Boston, MA). Se permitió
que la reacción avanzase durante 40 minutos y se extinguió mediante
la adición de TCA al 10% que contenía ATP 250 mM. La reacción
extinguida se recogió sobre placas filtrantes de fibra de vidrio
GF/C (Packard, Meriden, CT) utilizando un colector de células Tomtec
9600 (Tomtec, Hamden, CT), se lavó con TCA al 5% y agua. Entonces,
se trataron las placas con 50 \mul de líquido de centelleo y se
contaron utilizando un contador Packard Top Count (Packard, Meriden,
CT). Se determinaron los valores de K_{i} para los compuestos
inhibidores utilizando el mismo ensayo a una serie de
concentraciones del compuesto.
HEPES 100 mM, pH 7,5
MgCl_{2} 1 mM
NaCl 100 mM
DTT 1 mM
CAK 2 nM
CDK2\cdotFSBA 0,3 \muM
DMSO al 1,5% (los compuestos se disuelven en
DMSO)
ATP 10 \muM (actividad específica 1,25 x
10^{9} \muCi/mol de ATP)
En la tabla 2 a continuación, se muestra la
actividad de los compuestos probados.
| Nº de compuesto | K_{i} (\mumol) |
| 1 | 0,06 |
| 2 | 0,21 |
| 3 | 0,29 |
| 4 | 0,54 |
| 5 | 0,64 |
| 6 | 0,88 |
| 7 | 0,94 |
| 8 | 1,00 |
| 9 | 1,3 |
| 10 | 1,50 |
| 11 | 1,90 |
| 12 | 2,4 |
| 13 | > 30 |
| 14 | > 30 |
Claims (22)
1. Uso de un compuesto de fórmula
(I):
en el
que:
X es N o =C;
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
carbocíclico o heterocíclico, aromático o no aromático de 5 ó 6
miembros;
en el que el anillo A contiene hasta 3
sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6)
lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o
ramificado, O-alquilo (C1-C4)
lineal o ramificado, O-alquenilo
(C2-C4) lineal o ramificado,
O-bencilo, O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, amino, carboxilo, N-[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida,
N,N-di[alquil (C1-C5) lineal
o ramificado o alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida;
Y es = C o N;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
en el
que:
N es O ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es fenilo o un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado,
O-alquilo (C1-C4) lineal o
ramificado, O-alquenilo (C2-C4)
lineal o ramificado, O-bencilo,
O-fenilo, 1,2-metilendioxilo, amino,
carboxilo, N-[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o
alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida, N,N-di[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado] carboxamida;
Z_{2} es N(R^{1})_{2}, en el
que cada R^{1} independientemente es H, alquilo
(C1-C6) o alquenilo o alquinilo
(C2-C6), en los que puede sustituirse un -CH_{2}-
en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo por -C(O)-,
-C(O)-O-, -O-C(O)-,
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-,
-O-, o -S- para la preparación de un medicamento para la inhibición
de la enzima CAK.
2. Uso según la reivindicación 1, en el
que el anillo A es un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o en el
que el anillo A es un anillo heterocíclico aromático o no aromático
de 5 ó 6 miembros.
3. Uso según la reivindicación 2, en el
que el anillo A es fenilo, ciclopentilo o ciclohexilo o en el que
el anillo A se selecciona de 2-furilo,
3-furilo, 2-tienilo,
3-tienilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-pirazolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo 1,3,4-tiadiazolilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo o
1,3,5-tritianilo.
4. Uso según la reivindicación 3, en el
que el anillo A es un anillo heterocíclico no aromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta 4 heteroátomos o grupos de heteroátomos
en el anillo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO_{2}.
5. Uso según la reivindicación 1, en el
que X es N e Y es =C.
6. Uso según la reivindicación 1, en el
que Z_{1} es -CN, -N_{3}, acetenilo o ciclopropilo.
7. Uso según la reivindicación 1, en el
que Z_{2} es N(R^{1})_{2}, en el que cada
R^{1} independientemente es H, alquilo (C1-C6) o
alquenilo o alquinilo (C2-C6), en los que puede
sustituirse un -CH_{2}- en dicho alquilo, alquenilo o alquinilo
por -C(O)-, -C(O)-O-,
-O-C(O)-, -C(O)-NH-,
-NH-C(O)-, -O-, o -S-.
8. Uso según la reivindicación 1, en el
que Z_{3} es:
en el que W, V, n y Ar son tal como
se definieron
anteriormente.
9. Uso según la reivindicación 8, en el
que W es O, n es 0 y Ar se selecciona de fenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,3,4,-tiadiazolilo,
piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
1,3,5-triazinilo o 1,3,5-tritianilo,
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquilo (C1-C6) lineal o
ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado,
O-alquilo (C1-C4) lineal o
ramificado, O-alquenilo (C2-C4)
lineal o ramificado, O-bencilo,
O-fenilo, 1,2-metilendioxilo, amino,
carboxilo, N-[alquil (C1-C5) lineal o ramificado o
alquenil (C2-C5) lineal o
ramificado]carboxamida, N,N-di[alquil
(C1-C5) lineal o ramificado o alquenil
(C2-C5) lineal o ramificado]carboxamida.
10. Uso según la reivindicación 1, en el
que Ar tiene hasta dos sustituyentes o en el que Ar tiene un
sustituyente.
11. Uso de un compuesto de fórmula I’:
en el
que:
X es N o =C;
Y es =C cuando X es N;
Y es N cuando X es =C;
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
monocíclico o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, aromático o
no aromático de 5 - 7 miembros;
en el que el anillo A tiene hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
-NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -RCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente H,
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
en el
que:
N es O ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es un anillo monocíclico o bicíclico,
carbocíclico aromático o heterocíclico aromático de 5 - 10
miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OH, -NO_{2} -CF_{3}, -OCF_{3}, R,
-OR, -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente;
Z_{2} es NHR^{1};
en el que R^{1} es H o alquilo
(C1-C6) lineal o ramificado; siempre que cuando X es
N, Y es =C, Z_{1} es -CN, Z_{2} es -NH_{2}, W es O, y el
anillo A junto con X se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
entonces n es 0, y Ar no es fenilo
no sustituido, para la preparación de un medicamento para la
inhibición de la enzima
CAK.
12. Uso según la reivindicación 11, en el
que:
W es O; y
n es 0.
13. Uso de un compuesto de fórmula
(II):
en el
que:
Z_{1} es -CN, N_{3}, acetenilo o
ciclopropilo;
Z_{2} es -N(R^{1})_{2}, en
el que cada R^{1} es independientemente H, alquilo
(C1-C6), alquenilo o alquinilo
(C2-C6), en los que puede sustituirse un -CH_{2}-
en dicho alquilo, alquenilo o alquenilo por -C(O)-,
-C(O)-O-, -O-C(O)-,
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-,
-O-, o -S-;
Z_{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que W, V, Ar y n son tal como se definen
según la reivindicación 12; siempre que cuando Y es =C, Z_{1} es
CN, Z_{2} es -NH_{2} y W es O, entonces:
n es 0 y Ar no es fenilo no sustituido, para la
preparación de un medicamento para la inhibición de la enzima
CAK.
14. Compuesto que tiene la fórmula
(I’):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
X es N o =C;
Y es =C cuando X es N;
Y es N cuando X es =C;
el anillo A, tomado junto con X, es un anillo
monocíclico o bicíclico, carbocíclico o heterocíclico, aromático o
no aromático de 5 - 7 miembros;
en el que el anillo A tiene hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, -OH,
NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, R, -OR,
-O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en los que cada R es independientemente H,
alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo o
alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado;
se selecciona uno de Z_{1} y Z_{3} de -CN,
-N_{3}, acetenilo o ciclopropilo, y el otro de Z_{1} y Z_{3}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
n es 0 ó 1;
W es O o S;
V es -NH-;
Ar es un anillo monocíclico o bicíclico,
carbocíclico aromático o heterocíclico aromático de 5 - 10
miembros;
en el que Ar tiene hasta 3 sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OH, -NO_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3},
R, -OR, -O-bencilo, -O-fenilo,
1,2-metilendioxilo, -NR_{2}, -COR, -CO_{2}R,
-CON(R)_{2}, -NRCON(R)_{2}, -NRCOR,
-NRCO_{2}R, -CO-COR,
-CONRN(R)_{2}, -SO_{2}R, -SOR,
-SON(R)_{2}, -SO_{2}N(R)_{2} y
-NRSO_{2}R;
en el que cada R es independientemente tal como
se definió anteriormente;
Z_{2} es NHR^{1};
en el que R^{1} es H o alquilo
(C1-C6) lineal ramificado; siempre que cuando X es
N, Y es =C, Z^{1} es CN, Z^{2} es -NH_{2}, W es O, y el
anillo A junto con X se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
entonces n es 0, y Ar no es fenilo
no sustituido y siempre que el compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
esté
excluido.
15. Compuesto que tiene la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
Z_{1} es -CN, -N_{3}, acetenilo o
ciclopropilo;
Z_{2} es (NR^{1})_{2}, en el que
cada R^{1} independientemente es H, alquilo
(C1-C6), alquenilo o alquinilo
(C2-C6), en el que puede sustituirse un -CH_{2}-
en dicho alquilo, alquenilo o alquenilo por -C(O)-,
-C(O)-O-, -O-C(O)-,
-C(O)-NH-, -NH-C(O)-,
-O-, o -S-;
Z_{3} es:
en el que W, V, Ar y n son tal como
se definen según la reivindicación
12;
siempre que cuando Z_{1} es CN y Z_{2} es
-NH_{2}, entonces:
Ar no es fenilo no sustituido y siempre que el
compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
esté excluido.
16. Composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 14 ó 15, o el compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Uso de una composición que comprende un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento o la prevención de una infección fúngica en un
mamífero.
18. Uso de una composición que comprende un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una infección mediada por CAK en un
mamífero.
19. Uso según la reivindicación 18, en el
que dicha infección está producida por Candida albicans,
Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida
parapsilosis, Candida krusei, Candida
pseudotropicalis, Candida guilliermondii, Candida
glabrata, Candida lusianiae o Candida rugosa.
20. Uso de un compuesto según la
reivindicación 14 ó 15 o el compuesto
2-amino-3-(4-metilbenzoil)-1-indolizincarbonitrilo
para la preparación de un aditivo alimentario para potenciar el
aumento de peso en el ganado.
21. Método de tratamiento o prevención de
una infección fúngica en una planta, comprendiendo la etapa de
administrar a dicha planta una composición que comprende un
compuesto de fórmula (I), según la reivindicación 1, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
22. Método de eliminación o prevención de
la contaminación fúngica en una superficie inanimada, comprendiendo
la etapa de poner en contacto dicha superficie con una composición
que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación
1.
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