BR112017010439B1 - Composto, composição farmacêutica, combinação farmacêutica, kit, métodos para controle de uma doença fúngica em uma planta, e, uso de um composto, de uma composição ou de uma combinação - Google Patents

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Abstract

A invenção provê um composto pirrol, cujo composto é (a) 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il) piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (b) 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il) -N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il) piperazin-1-il)-3- hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (c) um pró-fármaco do composto (a) ou um pró-fármaco do composto (b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou sal agricolamente aceitável do mesmo de (a), (b) ou (c). Também são providas combinações e composições compreendendo o composto e agentes antifúngicos conhecidos. A invenção também se refere ao uso terapêutico de um composto da invenção na prevenção ou tratamento de doenças fúngicas. Também se refere à utilização de: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável ou 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4- (5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il) -3-hidroxifenil) -2- oxoacetamida ou um seu sal agricolamente aceitável, como fungicida agrícola.

Description

Campo da invenção
[001] Esta invenção se refere a compostos de pirrol, combinações e composições compreendendo um composto de pirrol e um agente antifúngico adicional, e seu uso terapêutico na prevenção ou no tratamento de doenças fúngicas. Também se refere ao uso do composto, combinações e composições como fungicidas agrícolas.
Fundamentos da Invenção
[002] As infecções fúngicas invasivas são bem reconhecidas nas doenças do hospedeiro imunocomprometido. Ao longo dos últimos vinte anos, houve um aumento significativo no número de casos registrados de infecção fúngicas. Em parte, isso se deve ao aumento da conscientização e ao diagnóstico melhorado de infecção fúngicas. No entanto, a principal causa desse aumento da incidência é a grande elevação do número de indivíduos suscetíveis. Isso se deve a uma série de fatores, incluindo terapias imunossupressoras novas e agressivas, aumento da sobrevivência em terapia intensiva, aumento do número de procedimentos de transplante e aumento do uso de antibióticos em todo o mundo.
[003] Em certos grupos de pacientes, a infecção fúngica ocorre em alta frequência; os receptores de transplante de pulmão têm uma frequência de até 20% de colonização e infecção por um organismo fúngico e infecção fúngica em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas é tão alta quanto 15% (Ribaud et al., 1999, CLIN INFECT DIS. 28:32230).
[004] Recentemente, aumentou a conscientização sobre a contribuição da sensibilização, colonização, alergia e infecção localizada fúngica na exacerbação de doenças respiratórias existentes. Aqui os fungos foram implicados em asma, DPOC, broquiectasia e fibrose cística. A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) é uma condição do trato respiratório inferior causada por colonização fúngica, tipicamente por Aspergillus fumigatus. A ABPA pode ser vista como asmática a uma taxa de 0,7 a 3,5% e fibrose cística a uma taxa de 7 a 9%.
[005] Atualmente, existem quatro classes de fármacos antifúngicos disponíveis para tratar infecções fúngicas sistêmicas. Estes são os polienos (por exemplo, anfotericina B), os azóis (por exemplo, cetoconazol ou itraconazol), as equinocandinas (por exemplo, caspofungina) e flucitosina.
[006] Os polienos são a classe mais antiga de agente antifúngico, introduzidos pela primeira vez na década de 1950. O modo de ação exato permanece obscuro, mas os polienos só são eficazes contra organismos que contêm esteróis nas suas membranas externas. Foi proposto que a anfotericina B interage com os esteróis da membrana para produzir poros, permitindo o vazamento de componentes citoplasmáticos e morte celular subsequente.
[007] Os azóis trabalham por inibição da 14α-demetilase através de um mecanismo dependente do citocromo P450. Isso leva a uma depleção do esterol ergosterol da membrana e ao acúmulo de precursores de esteróis resultando em uma membrana plasmática com fluidez e estrutura alteradas.
[008] As equinocandinas funcionam pela inibição da enzima sintética da parede celular β-glucan sintase. Isso leva à formação de parede celular anormal, sensibilidade osmótica e lise celular.
[009] A flucitosina é um análogo de pirimidina que interfere no metabolismo da pirimidina celular, bem como a síntese de DNA, RNA e proteínas. No entanto, a resistência generalizada à flucitosina limita seu uso terapêutico.
[0010] Pode-se ver que, até o momento, os agentes antifúngicos atualmente disponíveis atuam principalmente contra apenas dois alvos celulares; esteróis de membrana (polienos e azóis) e β-glucan sintase (equinocandinas).
[0011] A resistência tanto a azóis quanto polienos foi amplamente relatada, deixando apenas as equinocandinas introduzidas recentemente para combater infecções fúngicas invasivas. À medida que o uso de equinocandinas aumenta, a resistência dos fungos inevitavelmente ocorrerá.
[0012] A identificação de novas classes de agente antifúngico é necessária para dar a promessa de resultados terapêuticos positivos aos pacientes.
[0013] Os compostos de pirrol também foram identificados como agentes antifúngicos. A patente WO 2009 130481 descreve compostos de pirrol que podem ser usados na prevenção ou no tratamento de doença fúngica.
Sumário da Invenção
[0014] Os presentes inventores verificaram que o composto de pirrol 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida é um agente antifúngico particularmente eficaz. Ele mostra alta potência nos testes de inibição enzimática e inibição de fungos e tem boa biodisponibilidade e baixa toxicidade. Os testes mostraram que esse composto de pirrol inibe o crescimento de uma grande variedade de fungos, em particular os fungos patogênicos humanos Aspergillus. Esse composto particular demonstrou ter atividade contra um espectro mais vasto de espécies dentro do gênero Aspergillus do que outros compostos de pirrol previamente conhecidos. Adicionalmente, o composto demonstrou apresentar eficácia in vivo aumentada em comparação ao fármaco antifúngico conhecido Voriconazol, em particular eficácia melhorada contra fungos Scedosporium. O composto - (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)fenil)-2-oxoacetamida pode, portanto, ser usado para tratar eficazmente uma ampla variedade de infecções e doenças fúngicas.
[0015] Também foi verificado que 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida também apresenta boa atividade. A adição de uma hidroxila na fenila adjacente ao grupo piperazinila auxiliar na solubilidade e permeabilidade.
[0016] Verificou-se também que derivados deuterados de 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida e 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida são altamente ativos.
[0017] Por conseguinte, a presente invenção provê um composto, cujo composto é: (a) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (b) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (c) um pró-fármaco de (a) ou (b), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal agricolamente aceitável de (a), (b) ou (c).
[0018] Em um caso, o composto é um composto farmacêutico, cujo composto farmacêutico é: (a) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (b) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (c) um pró-fármaco de (a) ou (b), ou um sal farmaceuticamente aceitável de (a), (b) ou (c).
[0019] Em um outro caso, o composto é um composto agrícola, cujo composto agrícola é: (a) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou (b) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida, ou um sal agricolamente aceitável de (a) ou (b).
[0020] Em um outro caso, o composto é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal agricolamente aceitável do mesmo.
[0021] A presente invenção também provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto farmacêutico da invenção junto com um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0022] Também é provida uma composição agrícola compreendendo: (a) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo; ou (b) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo. Tipicamente, a composição agrícola também compreende um ou mais carreadores e/ou diluentes agricolamente aceitáveis.
[0023] Em um outro aspecto, a invenção provê uma combinação farmacêutica compreendendo: (i) um composto farmacêutico da invenção; e (ii) um segundo agente antifúngico.
[0024] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê um composto farmacêutico da invenção, uma composição como definida acima ou uma combinação como definida acima para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[0025] A invenção também provê um composto farmacêutico da invenção, uma composição como definida acima ou uma combinação como definida acima para uso na prevenção ou no tratamento de doença fúngica.
[0026] Em um outro aspecto, a invenção provê um kit compreendendo, em misturas ou recipientes separados, um composto farmacêutico da invenção e um segundo agente antifúngico. O kit compreende tipicamente instruções para administração do composto farmacêutico e do segundo agente antifúngico.
[0027] Também provido pela invenção é um método para controlar uma doença fúngica em uma planta, cujo método compreende aplicar ao locus de uma planta um composto que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo; e opcionalmente um segundo agente antifúngico.
[0028] A invenção também provê o uso de um composto, cujo composto é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo; opcionalmente junto com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola.
[0029] Em um outro aspecto, a invenção provê um método para prevenir ou tratar doença fúngica em um indivíduo, cujo método compreende administrar a dito indivíduo uma quantidade eficaz de um composto farmacêutico da invenção, uma composição como definida acima ou uma combinação como definida acima.
[0030] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto farmacêutico da invenção, uma composição como definida acima ou uma combinação como definida acima na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de doença fúngica.
Breve descrição das figuras
[0031] A Figura 1 provê dados de RMN para 2-(1, 5-Dimetil-3-fenil- 1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo- acetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)).
[0032] A Figura 2a provê dados de RMN para 2-(1,5-Dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)- 2-oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)).
[0033] A Figura 2b provê dados de RMN para 5-(2-(1, 5-Dimetil-3- fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamido)-2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)fenil 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato (1H RMN (400 MHz, CDCl3)).
[0034] A Figura 3 provê dados de RMN para 2-(1,5-dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6- d8)fenil)-2-oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)).
[0035] A Figura 4 provê dados de RMN para 2-(1,5-dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil-2,3,5,6- d4)-2-oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)).
[0036] A Figura 5 provê as curvas de sobrevivência obtidas em um estudo de sobrevivência, discutido abaixo, que observou a sobrevivência de camundongos que receberam várias dosagens orais de 2-(1, 5-Dimetil-3-fenil- 1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo- acetamida.
[0037] A Figura 6 provê os índices médios de galactomanana sérica obtidos no estudo de sobrevivência.
[0038] A Figura 7 mostra a mortalidade cumulativa de camundongos imunossuprimidos infectados com L. prolificans FMR 3569 quando tratados com (a) VRC, voriconazol a 25 mg/kg p.o. (oralmente), por gavagem QD (uma vez ao dia); (b) Exemplo 1 a 20 mg/k, p.o, por gavagem BID (duas vezes ao dia) e (c) sem tratamento.
Descrição Detalhada da Invenção
[0039] A invenção provê um composto, cujo composto é
Figure img0001
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (b) :
Figure img0002
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um derivado deuterado do mesmo, ou (c) um pró-fármaco do composto (a) ou um pró-fármaco do composto (b), ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal agricolamente aceitável de (a), (b) ou (c).
[0040] O composto pode, por exemplo, ser 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal agricolamente aceitável do mesmo, em particular 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0041] Alternativamente, o composto pode ser 2-(1,5-dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)- 2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sal agricolamente aceitável do mesmo, em particular 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Como mencionado acima, a adição do grupo hidroxila auxilia na solubilidade e permeabilidade. Em particular, a inclusão do grupo hidroxila diminui o cLogP e aumenta a PSA (área superficial polar). O valor de cLogP de um composto é o logaritmo de seu coeficiente de partição entre log de n-octanol e água (coctanol/cágua). Ele provê uma medida da hidrofilicidade de um composto. Um método adequado para medir LogP pode ser encontrado em “Leo et al., Chem. Rev., 1971, 71 (6), pp 525-616”. Um método adequado para medir PSA pode ser encontrado “Ertl, P. ei al., J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717”.
[0042] A título de esclarecimento, o composto pode, se desejado, ser usado na forma de solvatos. Adicionalmente, a título de esclarecimento, o composto pode ser usado em qualquer forma tautomérica.
[0043] Como usado aqui, um sal farmaceuticamente aceitável é um sal com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico, iodídrico ou nítrico, quanto ácidos orgânicos como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, fórmico, acético, propiônico, glicólico, lático, pirúvico, oxálico, salicílico, tricloroacético, pícrico, trifluoroacético, cinâmico, pamoico, malônico, mandélico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, ácido p-aminobenzoico ou glutâmico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos ou cetoglutaratos. Exemplos adicionais de sais de adição ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) que são conhecidos pelo versado na técnica. Bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas tais como alquilaminas, aralquilaminas e aminas heterocíclicas, lisina, guanidina, dietanolamina e colina.
[0044] Também pretendidos como sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis são os hidratos que o presente composto é capaz de formar.
[0045] Os sais de adição ácidos podem ser obtidos como os produtos diretos da síntese do composto. Alternativamente, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou, de outro modo, separação do sal e do solvente.
[0046] O composto pode formar solvatos com solventes de baixo peso molecular padrão usando métodos conhecidos pelo versado na técnica.
Pró-fármaco
[0047] A presente invenção também provê um pró-fármaco do composto (a) ou um pró-fármaco do composto (b). O composto pode, por exemplo, ser um pró-fármaco de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou o composto pode ser um pró-fármaco de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida. O pró-fármaco pode, por exemplo, prover solubilidade, permeabilidade, adsorção, distribuição e formulação intensificadas, e/ou toxicidade inferior.
[0048] Um pró-fármaco é um análogo do composto da invenção que será convertido in vivo no composto ativo desejado. Métodos adequados serão conhecidos pelos versados na técnica.
[0049] Pró-fármacos particularmente adequados incluem aqueles em que um átomo de nitrogênio do composto é quaternizado por adição de um éster ou grupo alquil éster. Por exemplo, o átomo de nitrogênio de um grupo amina pode ser quaternizado por adição de um grupo -CH2-O-COR, em que R é tipicamente metila ou terc-butila.
[0050] Outros pró-fármacos adequados incluem aqueles em que uma fração é adicionada ao anel fenila adjacente ao grupo piperazinila. Em relação à fração amida (-NH-CO-), a fração pode ser adicionada ao anel fenila na posição orto ou meta, preferivelmente na posição meta. O pró-fármaco pode, por exemplo, ter a fórmula geral:
Figure img0003
em que R é um grupo de fórmula -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O- 1 2 1 1 2 3- 4 5 CO-(CH2)z-NR R , -OR , -O-(CR R )z-O-CO-R , -O-P(O)(OR )(OR ) ou -O- (CH2)z-O-P(O)(OR4)(OR5), em que: R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, um grupo heterociclila com 5 a 7 membros não substituído, ou um grupo heterociclila com 5 a 7 membros substituído com até três substituintes selecionados de C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi; R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila ou um elemento do grupo I tal como Na; e z é 1, 2, 3 ou 4.
[0051] Como usado aqui, um grupo ou fração C1-C4 alquila pode ser linear ou ramificado, mas é preferivelmente linear. Tais grupos e frações alquila adequados incluem metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec- butila e terc-butila.
[0052] Como usado aqui, um grupo ou fração C2-C4 alquenila pode ser linear ou ramificado, mas é preferivelmente linear. Contém uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. É preferivelmente um grupo C2-C3 alquenila. Tais grupos e frações alquenila adequados incluem vinila, alila, propenila e butenila, por exemplo, CH2C(Me)=CH2.
[0053] Como usado aqui, um grupo ou fração C2-C4 alquinila pode ser linear ou ramificado, mas é preferivelmente linear. Contém uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. É preferivelmente um grupo C2-C3 alquinila. Grupos e frações alquinila adequados incluem etinila, propinila e butinila, e isômeros dos mesmos.
[0054] Como usado aqui, um grupo C3-C6 cicloalquila é tipicamente um grupo C4, C5 ou C6 cicloalquila, mais preferivelmente um grupo C5 ou C6 cicloalquila.
[0055] Um grupo alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila é não substituído.
[0056] Como usado aqui e exceto onde especificado em contrário, um grupo ou fração heterociclila é um sistema de anel com 5 a 7 membros em que o anel contém pelo menos um heteroátomo. Tipicamente, o anel contém até três heteroátomos, por exemplo, um ou dois heteroátomos, selecionados de O, S e N. Dessa forma, um grupo ou fração heterociclila é tipicamente um anel com 5 a 7 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de O, S e N. Tais grupos e frações heterociclila adequados incluem, por exemplo, anéis monocíclicos saturados com 5 a 7 membros, mais preferivelmente anéis monocíclicos saturados com 5 a 6 membros, tais como tetra-hidrofuranila, piperidinila, ozaxolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinila, dioxolanila, piperidonila, piperazinila, tetra-hidropiranila e 1,4- diazepanila, mais preferivelmente pirrolidinila, piperazinila, tetra- hidropiranila e piperidinila.
[0057] Um grupo heterociclila pode ser substituído ou não substituído. Cada átomo de anel pode ser não substituído ou pode carregar um ou dois substituintes. Se desejado, um átomo de nitrogênio pode ser dissubstituído e um átomo de enxofre pode ser substituído, provendo um heteroátomo carregado. Tipicamente, um grupo heterociclila carrega até três substituintes, por exemplo, um ou dois substituintes. O heterociclo pode ser conectado ao restante da molécula por uma ligação a qualquer de suas posições de anel disponíveis. Substituintes adequados são C1-C4 alquila e C1-C4 alcóxi, por exemplo, metila, etila, metóxi e etóxi, preferivelmente metila.
[0058] Preferivelmente, R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, ou um grupo heterociclila com 5 ou 6 membros não substituído. Mais preferivelmente, R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou um grupo pirrolidinila, piperazinila, tetra- hidropiranila ou piperidinila não substituído.
[0059] Preferivelmente, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, ou um elemento do grupo I tal como Na. Mais preferivelmente, R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, metila, etila ou Na.
[0060] Preferivelmente, z é 1 ou 2. Mais preferivelmente z é 1.
[0061] Preferivelmente R é um grupo de fórmula -O-CO-OR1, -O- 1 12 12 1 12 3 CO-R , -O-CO-NR R , -O-CO-(CH2)z-NR R , -OR , -O-(CR R )z-O-CO-R ou -O-P(O)(OR4)(OR5). Mais preferivelmente, R é um grupo de fórmula -O- 1 12 12 1 12 3 COR , -O-CO-NR R , -O-CO-(CH2)z-NR R , -OR , -O-(CR R )z-O-CO-R ou -O-P(O)(OR4)(OR5).
[0062] Em uma modalidade, R é um grupo de fórmula -O-CO-OR1, - O1 12 12 1 12 -CO-R , -O-CO-NR R , -O-CO-(CH2)z-NR R , -OR , -O-(CR R )z-O-CO- R3 ou -O-P(O)(OR4)(OR5), em que: R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, ou um grupo heterociclila com 5 a 6 membros não substituído; R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, ou um elemento do grupo I tal como Na; e z é 1 ou 2. Mais preferivelmente R é um grupo de 1 12 12 1 12 fórmula -O-COR , -O-CO-NR R , -O-CO-(CH2)z-NR R , -OR , -O-(CR R )z- O-CO-R3 ou -O-P(O)(OR4)(OR5), em que R1, R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila, ou um grupo pirrolidinila, piperazinila, tetra-hidropiranila ou piperidinila não substituído; R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, metila, etila, ou Na; e z é 1.
[0063] R pode, por exemplo, ser -OP(O)(ONa)2, -OP(O)(OH)2, -OC(=O)CH2N(H)CH3, -OC(=O)C4NH8, -OC(=O)CH3, -OC(=O)N(CH3)2 ou -OCH2OC(=O)C(CH3)3.
[0064] Em uma modalidade, o composto é um sal farmaceuticamente aceitável do pró-fármaco.
Derivado deuterado
[0065] O composto da invenção pode ser um derivado deuterado de 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida. Verificou-se que derivados deuterados dos compostos da invenção são agentes antifúngicos altamente ativos.
[0066] O termo derivado deuterado como usado aqui refere-se a um composto em que pelo menos um átomo de hidrogênio foi substituído com deutério, por exemplo, de 1 a 10 átomos de hidrogênio podem ser substituídos com deutério. Dois ou mais átomos de hidrogênio podem ser substituídos com deutério. Por exemplo, todos os átomos de hidrogênio em um anel particular dentro do composto da invenção podem ser substituídos com deutério.
[0067] Quando, por exemplo, o composto é um derivado deuterado de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida: (a) todos os átomos de hidrogênio no anel piperazinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0004
(b) todos os átomos de hidrogênio no anel fenila adjacente ao anel piperazinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0005
(c) todos os átomos de hidrogênio no anel pirimidinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0006
[0068] Preferivelmente, (a) todos os átomos de hidrogênio no anel piperazinila são substituídos com deutério, ou (b) todos os átomos de hidrogênio no anel fenila adjacente ao anel piperazinila são substituídos com deutério.
[0069] Quando, por exemplo, o composto é um derivado deuterado de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida: (a) todos os átomos de hidrogênio no anel piperazinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0007
(b) todos os átomos de hidrogênio no anel fenila adjacente ao anel piperazinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0008
(c) todos os átomos de hidrogênio no anel pirimidinila podem ser substituídos com deutério
Figure img0009
[0070] Preferivelmente, (a) todos os átomos de hidrogênio no anel piperazinila são substituídos com deutério, ou (b) todos os átomos de hidrogênio no anel fenila adjacente ao anel piperazinila são substituídos com deutério.
[0071] O composto pode, por exemplo, ser um sal farmaceuticamente aceitável do derivado deuterado. Síntese
[0072] Em uma modalidade, o composto da invenção é: 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0073] O composto pode ser sintetizado por reação de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula (III). Tipicamente a reação ocorre na presença de um solvente orgânico e uma base. Preferivelmente o solvente é diclorometano ou tetra-hidrofurano e a base é trietilamina ou piridina. Tipicamente a reação é realizada a 0°C inicialmente enquanto os reagentes são adicionados e depois agitados à temperatura ambiente até a reação ser completada. O composto de fórmula (III) está tipicamente disponível junto a fontes comerciais ou pode ser preparado por métodos conhecidos.
Figure img0010
[0074] O composto de fórmula (II) pode ser preparado por reação de um composto de fórmula (IV), com preferivelmente cloreto de oxalila. Tipicamente a reação ocorre em um solvente orgânico. Preferivelmente, o solvente é diclorometano. Tipicamente a reação é realizada a 0°C inicialmente enquanto os reagentes são adicionados e depois agitados à temperatura ambiente até a reação ser completada.
Figure img0011
[0075] Todos os materiais de partida referidos nas reações descritas acima estão disponíveis junto a fontes comerciais ou podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos.
[0076] Em uma outra modalidade, o composto da invenção é: 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)- 3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nessa modalidade, o composto (III) tem um grupo OH no anel fenila, meta ao grupo -NH2.
[0077] Derivados deuterados podem ser sintetizados a partir de materiais de partida deuterados, em que átomos de hidrogênio nos materiais de partida são substituídos com deutério conforme apropriado para chegar no produto alvo. Por exemplo, para sintetizar um derivado deuterado em que os átomos de hidrogênio no anel piperazinila são substituídos com deutério, o composto (III) acima pode compreender deutério no lugar de hidrogênio no anel piperazinila.
[0078] A seção experimental provê exemplos sintéticos específicos.
Composição farmacêutica
[0079] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto farmacêutico da invenção junto com um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0080] A composição pode, por exemplo, compreender um composto, cujo composto é 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0081] A composição farmacêutica da invenção contém, tipicamente, até 85% em peso do composto farmacêutico (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3- fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Mais tipicamente, contém, tipicamente, até 50% em peso do composto farmacêutico (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Composições farmacêuticas preferidas são estéreis e livres de pirogênio.
Combinação farmacêutica
[0082] A presente invenção também provê uma combinação farmacêutico compreendendo: (i) um composto farmacêutico da invenção, e (ii) um segundo agente antifúngico.
[0083] A combinação pode, por exemplo, compreender: (i) um composto que é 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (ii) um segundo agente antifúngico.
[0084] Tipicamente, a combinação farmacêutica é uma combinação farmacêutica em que o composto farmacêutico (i) e o segundo agente antifúngico (ii) são formulados para administração separada, simultânea ou sucessiva. Para administração simultânea, (i) e (ii) podem, por exemplo, ser providos em uma composição única. Para administração separada ou sucessiva, (i) e (ii) podem, por exemplo, ser providos como um kit.
[0085] O segundo agente antifúngico usado na invenção pode ser qualquer agente antifúngico que o versado na técnica consideraria útil nas circunstâncias. Classes particularmente adequadas de agentes antifúngicos incluem azóis, polienos, inibidores de nucleotídeos de purina, inibidores de nucleotídeos de pirimidina, inibidores de manana, inibidores do fator de alongamento da proteína, inibidores da quitina sintase, inibidores de beta-glucan sintase, equinocandinas, alilaminas, anticorpos anti-HSP90, produtos proteicos indutores de permeabilidade/bactericidas e polioxinas. Outros agentes antifúngicos adequados que não estão incluídos nas classes acima incluem os compostos 5-fluoro-1,3-di-hidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN269), 5-cloro-1,3-di-hidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN2718) e icofungipeno. Por exemplo, o segundo agente antifúngico pode ser selecionado do grupo que consiste em azóis, polienos, inibidores de nucleotídeos de purina, inibidores de nucleotídeos de pirimidina, inibidores de manana, inibidores do fator de alongamento da proteína, equinocandinas, alilaminas, anticorpos anti-HSP90, produtos proteicos indutores de permeabilidade/bactericidas ou polioxinas, ou um dos compostos 5-fluoro- 1,3-di-hidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN269), 5-cloro-1,3-di-hidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaboral (AN2718), icofungipeno, VT116 ou SCY078.
[0086] VT116 é 2-Piridinaetanol, α-(2,4-difluorofenil)-β,β-difluoro-α- (1H-tetrazol-1-ilmetil)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-, (αR)-,
Figure img0012
e SCY078 078 (também conhecido como MK-3118) é um derivado semissintético de enfumafungina, ácido 4H-1,4a-Propano-2H- fenantro[1,2-c]piran-7-carboxílico, 15-[(2R)-2-amino-2,3,3-trimetilbutoxi]-8- [(1R) -1,2-dimetilpropil]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- dodeca-hidro- 1,6a,8,10a-tetrametil-14-[5-(4-piridinil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R):
Figure img0013
[0087] Azóis preferidos são clotrimazol, econazol, bifonazol, butaconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol e voriconazol, luliconazol. Equinocandinas preferidas são anidulafungina, caspofungina, micafungina e biafungina. Alilaminas preferidas são terbinafina, butenafina, amorolfina e naftifina. Polienos preferidos são anfotericina B e nistatina. Um exemplo preferido de um inibidor de nucleotídeo de purina ou pirimidina é flucitosina. Um inibidor de manana preferido é pradamicina. Um inibidor do fator de alongamento de proteína é sordarina e análogos da mesma. Uma polioxina preferida é nicomicina Z.
[0088] Segundos agentes antifúngicos particularmente preferidos são caspofungina, micafungina, anidulofungina, anfotericina B, voriconazol, posoconazol, isavuconazol, fluconazol e itraconazol.
[0089] A combinação farmacêutica pode ser formulada como uma composição única. Dessa forma, a composição farmacêutica pode, por exemplo, compreender (i) um composto farmacêutico da invenção (por exemplo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), (ii) um segundo agente antifúngico como definido aqui, e (iii) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Usos médicos
[0090] Em uma modalidade, (i) um composto farmacêutico da invenção, por exemplo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (ii) uma composição farmacêutica como definida aqui ou (iii) uma combinação farmacêutica como definida aqui, pode ser para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[0091] Por conseguinte, (i) um composto farmacêutico da invenção, (ii) uma composição farmacêutica como definida aqui ou (iii) uma combinação farmacêutica como definida aqui pode ser para uso na prevenção ou no tratamento de doença fúngica, por exemplo, (i) ou (ii) pode ser usado em combinação com um segundo agente antifúngico. Em particular, 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado em combinação com um segundo agente antifúngico, se desejado. O segundo agente antifúngico pode ser um segundo agente antifúngico como definido aqui.
[0092] O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinações farmacêuticas da invenção e composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem. Dessa forma, pode ser administrado oralmente, por exemplo, como um comprimido, trocisco, cápsulas, pastilha, suspensão aquosa ou oleosa, pó dispersível ou grânulos. O composto farmacêutico da invenção (por exemplo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinações farmacêuticas da invenção e composições farmacêuticas da invenção podem também ser administrados por via parenteral, ou subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica ou por técnicas de infusão, por exemplo, combinações farmacêuticas da invenção e composições farmacêuticas da invenção podem ser administradas por via intravenosa. Dependendo do veículo e concentração usados, os fármacos podem ser suspensos ou dissolvidos no veículo. Vantajosamente, adjuvantes tais como um anestésico local, conservante e agente tamponante podem ser dissolvidos no veículo. O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinações farmacêuticas e composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados como supositórios. O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinações farmacêuticas e composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados por inalação na forma de um aerossol por meio de um inalador ou nebulizador. O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinações farmacêuticas e composições farmacêuticas da invenção podem ser administrados topicamente, por exemplo, como um creme, espuma, gel, loção ou pomada.
[0093] O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e opcionalmente um segundo agente antifúngico, é tipicamente formulado para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, formas sólidas orais podem conter, junto com o composto ativo, agentes solubilizantes, por exemplo, ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas; diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes aglutinantes; por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, compressão, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
[0094] As dispersões líquidas para administração oral podem ser soluções, xaropes, emulsões e suspensões. As soluções podem conter agentes de solubilização, por exemplo, ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas. Os xaropes podem conter como carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[0095] Suspensões e emulsões podem incluir compostos farmaceuticamente ativos em que o tamanho médio de partícula sofreu redução de tamanho de partícula por tecnologias de micronização ou nanonização. Por exemplo, o tamanho médio de partícula do composto da invenção pode ter sofrido redução de tamanho de partícula por tecnologias de micronização ou nanonização.
[0096] Suspensões e emulsões podem conter como carreador, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol; agentes de solubilização, por exemplo, ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas, e se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
[0097] As soluções para intravenosas ou infusões podem conter como carreador, por exemplo, água estéril e agentes de solubilização, por exemplo, ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas, ou preferivelmente podem estar na forma de soluções salinas isotônicas aquosas estéreis.
[0098] Também estão previstas nanoformulações.
[0099] Para aplicação tópica na pele, o composto pode, por exemplo, ser preparado como um creme, loção ou pomada. As formulações de creme ou pomada que podem ser usadas para o fármaco são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo como descrito em livros-texto padrão de produtos farmacêuticos, tais como a Farmacopeia Britânica.
[00100] Para aplicação tópica por inalação, o composto pode ser formulado para dispensação por aerossol, por exemplo, por atomizadores de jato com pressão ou atomizadores ultrassônicos, ou preferivelmente por aerossóis com dosagem acionada por propulsor ou por administração sem propulsor de pós micronizados, por exemplo, cápsulas de inalação ou outros sistemas de dispensação de “pó seco”. Excipientes, tais como, por exemplo, propulsores (por exemplo, Frigen no caso de aerossóis dosados), substâncias de superfície ativa, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes e cargas (por exemplo, lactose no caso de inaladores de pó) podem estar presentes em tais formulações inaladas. Para fins de inalação, existe uma grande quantidade de aparelhos com os quais podem ser gerados e administrados aerossóis de tamanho ideal de partículas, usando uma técnica de inalação apropriada para o paciente. Além do uso de adaptadores (espaçadores, expansores) e recipientes em forma de pêra (por exemplo, Nebulator®, Volumatic®) e dispositivos automáticos que emitem um pulverizador de sopro (Autohaler®), para aerossóis dosados, em particular no caso de inaladores de pó, estão disponíveis várias soluções técnicas (por exemplo Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ou os inaladores, por exemplo, como descritos no Pedido de Patente Europeia EP 0 505 321).
[00101] Para aplicação tópica no olho, o composto pode ser preparado como uma solução ou suspensão em um veículo aquoso ou não aquoso estéril adequado. Podem também ser incluídos aditivos, por exemplo, tampões como metabissulfito de sódio ou edeato dissódico; conservantes incluindo agentes bactericidas e fungicidas tais como acetato ou nitrato de fenil mercúrico, cloreto de benzalcônio ou clorexidina, e agentes espessantes tais como hipromelose.
[00102] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) pode ser administrada a um paciente. Uma dose diária típica é de até 200 mg, por exemplo, até 100 mg ou até 50 mg por kg do peso corporal, por exemplo de 0,001 a 200 ou 0,001 a 50 mg por kg do peso corporal, de acordo com a atividade do composto farmacêutico da invenção (por exemplo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou combinação de agentes antifúngicos específicos usados, idade, peso e condições do indivíduo a ser tratado, tipo e gravidade da doença e a frequência e via de administração. Preferivelmente, os níveis de dosagem diária são até 200 mg, por exemplo, até 150 mg, até 100 mg, até 50 mg ou até 40 mg por kg do peso corporal. Os níveis de dosagem diária são, por exemplo, pelo menos 1 mg, pelo menos 2 mg ou pelo menos 5 mg por kg do peso corporal. Em uma modalidade, o nível de dosagem diária é de 0,05 mg a 2 g, preferivelmente de 0,1 mg a 10 mg. Onde é administrada uma combinação, um composto farmacêutico da invenção (por exemplo, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é tipicamente administrado em uma quantidade de pelo menos 0,05 mg, preferivelmente pelo menos 0,1 mg, 2 mg ou pelo menos 5 mg. Um limite superior preferido na quantidade de composto da invenção administrado é tipicamente 200 mg, por exemplo, 100 mg, 50 mg ou 25 mg. O segundo agente antifúngico é tipicamente administrado na ou abaixo da dose padrão usada para esse fármaco. Uma vantagem das combinações da presente invenção é que agentes antifúngicos conhecidos podem ser administrados em doses mais baixas do que as usadas atualmente, resultando em uma redução dos efeitos tóxicos. O composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), combinação da invenção ou composição da invenção é tipicamente administrado ao paciente em uma quantidade não tóxica.
[00103] Quando, por exemplo, um composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é parte de uma combinação farmacêutica como definida aqui, formulado para administração separada, simultânea ou sucessiva, (a) um composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e (b) o segundo agente antifúngico pode ser administrado pelo mesmo modo de administração ou por modos de administração diferentes.
[00104] Tipicamente, o composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é para uso na prevenção ou no tratamento por administração intravenosa de uma doença fúngica. Dessa forma, tipicamente, o composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrado por via intravenosa. Se um segundo agente antifúngico é administrado separadamente, simultaneamente ou sucessivamente, o segundo agente antifúngico pode ser administrado por via intravenosa ou por um modo de administração diferente, cujo modo de administração diferente pode ser como definido aqui.
[00105] Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infecção por um fungo, por exemplo um Ascomycete. Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo selecionado dos gêneros Absidia; Acremonium; Alternaria; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria;; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Microsporum; Mycosphaerella; Neurospora, Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporium; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon; e Ustilago.
[00106] Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo do gênero Aspergillus, Scedosporium ou Fusarium, por exemplo, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo do gênero Aspergillus ou Scedosporium, em particular Aspergillus. Em uma modalidade, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo do gênero Aspergillus. Em uma outra modalidade, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo do gênero Scedosporium.
[00107] Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infecção por um organismo selecionado das espécies Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis;; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii;; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolificans; Scedosporium species d; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; e Ustilago maydis.
[00108] Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infecção por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A, lentulus, S. apiospermum, S. prolificans, ou S. species d. Particularmente, a doença fúngica compreende uma infecção por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus ou A. niger. Em uma modalidade, a doença fúngica compreende uma infecção por S. prolificans.
[00109] Exemplos de doenças fúngicas, que podem ser prevenidas ou tratadas usando um composto da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3- fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) inclui infecções tanto sistêmicas quanto superficiais. As doenças fúngicas incluem doenças fúngicas invasivas causadas pela espécie Aspergillus, tal como aspergilose, mas também formas locais dessas infecções. Por exemplo, as doenças fúngicas incluem doenças fúngicas invasivas causadas pela espécie Aspergillus, tal como aspergilose, mas também formas locais dessas infecções. O composto da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é particularmente útil contra doenças causadas pela espécie Aspergillus, para as quais é necessário um fármaco fungicida que tenha toxicidade inferior à anfotericina. A invenção também provê o tratamento de infecções dermatológicas.
[00110] Em uma modalidade, um composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é para uso na prevenção ou no tratamento de uma doença causada pela espécie Aspergillus. As doenças causadas pela espécie Aspergillus incluem doenças causadas por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus e A. niger.
[00111] Exemplos de infecções sistêmicas que podem ser prevenidas ou tratadas usando um composto farmacêutico da invenção (por exemplo 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) incluem: aspergilose pulmonar, por exemplo, em pacientes imunossuprimidos, como receptores de medula óssea ou pacientes com AIDS; aspergilose sistêmica; mucomicose rinocerebral; blastomicose; histoplasmose; coccidiomicose; paracoccidiomicose; lobomicose; esporotricose; cromoblastomicose; feohifomicose; e esporotricose disseminada.
[00112] Exemplos de doenças superficiais, que podem ser prevenidas ou tratadas usando um composto farmacêutico (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3- fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) incluem: frieiras; pé de atleta; e onicomicose (infecção das unhas).
[00113] Exemplos de doenças ou condições que são causadas por fungos ou em que os fungos exacerbam uma resposta alérgica, e que podem ser prevenidas ou tratadas usando um composto farmacêutico (por exemplo 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), incluem aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA); asma, asma severa com sensibilização fúngica (SAFS), colonização fúngica de fibrose cística, rinossinusite e sinusite. Por exemplo, a doença pode ser causada por uma sensibilização fúngica, ou a doença pode ser aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) ou asma.
[00114] A presente invenção também provê um kit compreendendo, em misturas ou recipientes separados, um composto como definido aqui e um segundo agente antifúngico.
[00115] Por exemplo, o kit pode compreender, em mistura ou em recipientes separados, um composto, cujo composto é 2-(1,5-dimetil-3-fenil- 1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um segundo agente antifúngico.
[00116] Adicionalmente provido pela invenção é um método para prevenir ou tratar doença fúngica em um indivíduo, cujo método compreende administrar a dito indivíduo uma quantidade eficaz de: (i) um composto farmacêutico da invenção como definido aqui, (ii) uma composição compreendendo o composto farmacêutico, junto com um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, ou (iii) uma combinação compreendendo: (a) um composto farmacêutico da invenção; e (b) um segundo agente antifúngico.
[00117] O segundo agente antifúngico pode ser um segundo agente antifúngico como definido aqui.
[00118] A doença fúngica pode ser uma doença fúngica como definida aqui. Por exemplo, a doença pode ser causada por um dermatófito fúngico. Alternativamente, a doença pode ser Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA) ou SAFS. Como uma alternativa adicional, a doença pode ser asma.
[00119] A invenção também provê o uso de um composto farmacêutico, uma composição ou uma combinação da invenção na fabricação de um medicamento para a prevenção ou o tratamento de uma doença fúngica.
[00120] O segundo agente antifúngico pode ser um segundo agente antifúngico como definido aqui.
[00121] A doença fúngica pode ser uma doença fúngica como definida aqui. Por exemplo, a doença pode ser causada por um dermatófito fúngico. Alternativamente, a doença pode ser Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ABPA). Como uma alternativa adicional, a doença pode ser asma.
Usos agrícolas
[00122] A presente invenção também provê um método para controlar uma doença fúngica em uma planta, cujo método compreende aplicar ao locus de uma planta um composto que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo. Opcionalmente, um segundo agente antifúngico pode também estar presente.
[00123] Por exemplo, o método pode compreender aplicar ao locus de uma planta um composto que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e opcionalmente um segundo agente antifúngico.
[00124] O composto (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo) pode, por exemplo, ser aplicado às sementes das plantas, ao meio (por exemplo, solo ou água) em que as plantas são cultivadas, ou à folhagem das plantas.
[00125] O composto (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal agricolamente aceitável do mesmo) é preferivelmente usado no tratamento ou na prevenção de doenças fúngicas. Exemplos de doenças fúngicas de plantas que podem ser controladas usando o composto (por exemplo 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida, ou um sal agricolamente aceitável do mesmo) incluem doenças fúngicas causadas pelos seguintes patógenos de plantas: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum; e Ustilago maydis.
[00126] A presente invenção inclui uma composição agrícola compreendendo um composto, que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo; e um carreador ou diluente agricolamente aceitável.
[00127] A composição agrícola pode, por exemplo, compreender um composto, que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e um carreador ou diluente agricolamente aceitável.
[00128] Alternativamente, a composição agrícola pode, por exemplo, compreender um composto, que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e um carreador ou diluente agricolamente aceitável.
[00129] Em uma modalidade da invenção, a composição compreende adicionalmente um segundo agente antifúngico. Exemplos incluem aqueles como definidos aqui.
[00130] Dita composição agrícola contém, tipicamente, até 85% em peso de: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo. Mais tipicamente, contém até 50% em peso de: 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo. Quando usado em uma composição agrícola, o versado na técnica será prontamente capaz de determinar os níveis adequados de administração. Como exemplos, o(s) agente(s) antifúngico(s) pode(m) ser usado(s) a um nível de 5 g a 10 kg por hectare, por exemplo, de 10 g a 5 kg por hectare, por exemplo, de 100 g a 2 kg por hectare.
[00131] Os sais agricolamente aceitáveis adequados incluem sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, tanto ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico quanto ácidos orgânicos como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico ou p-toluenossulfônico. Os sais também podem ser formados com bases agricolamente aceitáveis tais como hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, sódio ou potássio) e de metal alcalinoterroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas tais como alquilaminas, aralquilaminas ou aminas heterocíclicas. Um sal agricolamente aceitável preferido é o sal cloridrato.
[00132] 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, e segundos agentes antifúngicos opcionais, podem ser aplicados em combinação com carreadores ou diluentes inertes, como em pulverizadores aquosos, grânulos e formulações em pó de acordo com a prática estabelecida na técnica. Um pulverizador aquoso é geralmente preparado por mistura de um pó umedecível ou formulação de concentrado emulsionável de um composto da invenção com uma quantidade relativamente grande de água para formar uma dispersão.
[00133] Pós umedecíveis podem compreender uma mistura íntima finamente dividida de um composto da invenção, um carreador sólido inerte e um agente de superfície ativa. O carreador sólido inerte é geralmente escolhido dentre as argilas atapulgitas, as argilas caulim, as argilas montmorilonitas, as terras diatomáceas, sílica finamente dividida e silicatos purificados. Tensoativos eficazes, que têm capacidade de umedecimento, penetração e dispersão, estão geralmente presentes em uma formulação de pó umedecível em proporções de 0,5 a 10 por cento em peso. Dentre os agentes de superfície ativa comumente usados para esse fim estão as ligninas sulfonadas, naftalenossulfonatos e naftalenossulfonatos condensados, alquilbenzenossulfonatos, alquil sulfatos e tensoativos não iônicos tais como produtos de condensação de óxido de etileno com alquilfenóis.
[00134] Concentrados emulsionáveis podem compreender uma solução de: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, em um carreador líquido que é uma mistura de um solvente imiscível em água e um tensoativo, incluindo um emulsificante. Solventes úteis incluem solventes de hidrocarbonetos aromáticos tais como xilenos, alquilnaftalenos, destilados de petróleo, solventes de terpeno, éter- álcoois e solventes de éster orgânico. Emulsificantes adequados, agentes dispersantes e umectantes podem ser selecionados das mesmas classes de produtos que são utilizados na formulação de pós umedecíveis.
[00135] A invenção também provê o uso de um composto, cujo composto é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola.
[00136] O uso pode, por exemplo, ser o uso de um composto, cujo composto é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola.
[00137] Alternativamente, o uso pode, por exemplo, ser o uso de um composto, cujo composto é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola.
[00138] O segundo agente antifúngico pode ser qualquer agente antifúngico adequado para uso em agricultura. Exemplos incluem aqueles como definidos aqui.
[00139] As formulações fungicidas contêm desejavelmente de 0,1 por cento a 95 por cento em peso de: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou no caso de uma combinação de agentes antifúngicos o peso total de agente antifúngico, e de 0,1 a 75 por cento de um tensoativo ou carreador inerte. A aplicação direta em sementes de plantas antes do plantio pode ser realizada em alguns casos por mistura de um sólido em pó de: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou uma formulação em pó com sementes para obter um revestimento substancialmente uniforme que é muito fino e representa apenas um ou dois por cento em peso ou menos, com base no peso da semente. Em alguns casos, no entanto, um solvente não fitotóxico, tal como metanol, é convenientemente utilizado como um carreador para facilitar a distribuição uniforme de: 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, na superfície da semente.
[00140] Quando um composto, cujo composto é: 2-(1,5-dimetil-3- fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)- 3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou no caso de uma combinação de agentes antifúngicos um dos agentes antifúngicos usado, deve ser aplicado ao solo, como para proteção pré- emergência, formulações granulares ou pós são, às vezes, mais convenientes que pulverizadores. Uma formulação granular típica compreende: 2-(1,5- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1- il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, ou 2- (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin- 1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo, disperso em um carreador inerte tal como argila grosseiramente moída, ou argila que foi convertida em grânulos por tratamento de um leito rolante do material em pó com uma pequena quantidade de liquido em um tambor de granulação. No processo comum para preparação de formulações granulares, uma solução do composto ativo é pulverizada nos grânulos enquanto são agitados em um aparelho de mistura adequado, após o que os grânulos são secos com uma corrente de ar durante agitação contínua. Formulações em pó geralmente utilizam essencialmente os mesmos diluentes inertes que os pós umedecíveis e grânulos, mas são bem misturados em forma de pó e geralmente não contêm emulsificantes. Pós podem conter alguns agentes de superfície ativa para facilitar distribuição uniforme do ingrediente ativo na formulação e para melhorar a uniformidade e aderência do revestimento em pó nas sementes e plantas. A dispersão coloidal de formulações em pó no ar é geralmente evitada por incorporação de uma quantidade menor de um material oleoso ou ceroso na formulação para causar aglomeração de partículas de tamanho coloidal. Desse modo, o pó pode ser aplicado a sementes ou plantas sem geração de aerossol que polui o ar.
[00141] Os seguintes exemplos ilustram a invenção, mas não pretendem limitar o escopo da invenção. Nesse sentido, é importante entender que os ensaios particulares usados na seção de Exemplos são projetados apenas para prover uma indicação de atividade antifúngica. Existem muitos ensaios disponíveis para determinar tal atividade, e um resultado negativo em qualquer ensaio particular não é, portanto, determinativo. Exemplos Síntese dos compostos da invenção 1. Síntese do Exemplo 1: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida
[00142] O esquema sintético abaixo provê um método de síntese de:
Figure img0014
Etil éster de ácido 2-mdroxi-imino-3-oxo-3-feml propiônico (A)
Figure img0015
[00143] Uma solução de nitrito de sódio (1,07 kg, 45,62 mol) em água (4 L) foi adicionada lentamente a uma solução de etil benzoil acetato (2 Kg, 10,41 mol) em ácido acético glacial (6L), a 0 a 10°C durante um período de 2 h. O produto começou a precipitar durante o curso da adição. A massa da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por mais 1 hora. Adicionou-se água (2,5 L) e a mistura foi agitada por mais 1 hora. Filtrado sob sucção, lavado com água (2 L). O sólido foi dissolvido em clorofórmio (8 L) e lavado com água (2 x 500 mL), solução de salmoura (2 x 500 mL), seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado a vácuo até secar para dar 2,0 Kg (86%) de éster etílico de ácido 2-hidroxiimino-3-oxo-3-fenil propiônico A como um sólido branco. [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor Re. 0,28]. Éster dietílico de ácido 5-Metil-3-fenil-1H-pirrol-2,4 dicarboxílico (B)
Figure img0016
[00144] Uma mistura de etil acetoacetato (329 g, 2,53 mol), pó de zinco (443 g, 6,78 mol) e acetato de sódio anidro (463 g, 5,65 mol) em ácido acético glacial (800 mL) foi aquecida até 60°C. Uma solução de A (500 g, 2,26 mol) em ácido acético glacial (1,5 L) foi adicionada em três porções sob agitação vigorosa durante um período de ~1 h. A temperatura disparou até cerca de 93oC durante a adição. A mistura de reação foi mantida a 60-75oC durante 3 h. Pó de zinco adicional (221 g, 3,39 mol) foi adicionado à massa de reação durante 15 min e a mistura foi agitada a 60-75°C durante 1 h, resfriada até temperatura ambiente e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi evaporado em vácuo e o resíduo foi codestilado com tolueno (2 x 500 mL). Água (5 L) e etil acetato (1 L) foram adicionados ao resíduo e agitados até duas camadas claras serem obtidas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (2 x 500 ml), solução saturada de bicarbonato (2 x 500 ml), salmoura (2 x 500 ml) seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 360 g de produto gomoso bruto. Este foi agitado com uma mistura de diclorometano em éter de petróleo (200 mL: 1200 mL; 1:6) à temperatura ambiente durante 15 min, filtrado e lavado com éter de petróleo (100 mL) para dar 250 g (36%) de éster dietílico de ácido 5-metil-3-fenil-1H- pirrol-2,4 dicarboxílico B como sólido branco indefinido. [Sistema de TLC: etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor R^: 0,45]. Similarmente, 1,5 Kg (500gx3) de A foi convertido em 500 g [245 g (36%) +255 g (37%) +250 g (36%)] de B em três lotes. Éster dietílico 1, 5 -Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (C)
Figure img0017
[00145] Uma solução de B (1 Kg, 3,322 mol) em tetra-hidrofurano seco (4 L) foi adicionada à pasta fluida de hidreto de sódio (60% p/p; 254 g, 6,644 mol) em tetra-hidrofurano seco (4 L) a 0°C durante 1 h. A massa da reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 h e novamente resfriada até 0°C. Adicionou-se iodeto de metila (517 mL, 8,305 mol) ao longo de ^ h e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi resfriada bruscamente com água gelada (100 mL) e adicionou-se ácido clorídrico 1 N (2 L). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com salmoura (2 x 200 ml), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas até secar para dar 950 g (91%) de éster dietílico de ácido 1, 5 -dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2, 4 - dicarboxílico C como um sólido amarelo [Sistema de TLC: etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,56]. Ácido 1, 5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2,4-dicarboxílico (D)
Figure img0018
[00146] Uma solução de hidróxido de sódio (1,21 Kg, 30,25 mol) em água (3,6 L) foi adicionada a uma solução de C (950 g, 3,025 mol) em etanol (5 L) e aquecida a refluxo por 15 h. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com água (1 L) e arrefecido até 0°C. O ácido clorídrico concentrado (2L) foi adicionado lentamente para ajustar o pH a ~2, mantendo a temperatura abaixo de 10°C e agitado durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (1L) e éter de petróleo (1 L) e seco sob vácuo a 60°C, para dar 550 g (70%) de ácido 1,5-Dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2,4-dicarboxílico D como um sólido branco. [Sistema de TLC: etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,15]. 1, 2-Dimetil-4-fenil-1H-pirrol (E)
Figure img0019
[00147] Uma suspensão de E (550 g, 2,123 mol) em etanolamina (1,5 L) foi aquecida a 175°C (sob N2) e mantida por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (500 mL) e extraída com etil acetato (3 x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (2 x 100 mL) e salmoura (2 x 100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo abaixo de 40°C para render um produto bruto. A cromatografia flash sobre alumina neutra usando 5% de etil acetato em éter de petróleo como eluente deu 280 g (77%) de 1,2-dimetil-4-fenil-1H-pirrol E, como um sólido branco. [Sistema de TLC: etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,75]. Cloreto de (1, 5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-oxo-acetila (F)
Figure img0020
[00148] O cloreto de oxalila (116 mL, 1,286 mol) foi adicionado lentamente a uma solução resfriada de E (250 g, 1,169 mol) em diclorometano seco (3x200 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. O solvente foi evaporado até secar a vácuo para dar cloreto de (1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-oxo-acetila F como um líquido oleoso marrom. [Sistema de TLC: etil acetato: Éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,65] 4-Nitro fenil piperazina (G)
Figure img0021
[00149] Uma solução de 1-cloro-4-nitro benzeno (650 g, 4,40 mol) foi adicionada em diglima (1 L) a uma solução de piperazina (2,84 kg, 33,12 mol) em diglima (500 mL) a 100°C e a massa resultante foi agitada a 100°C por 6 h. A mistura foi resfriada a 40-45°C, água (5 L) foi adicionada; aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (1 L), éter de petróleo (500 mL) e seco para dar 700 g (81%) de 4-nitro fenil piperazina G como um sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,70]. 5-Fluoro-2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidina (H)
Figure img0022
[00150] 2-Cloro-5-fluoropirimidina (281 g, 2,12 mol) foi adicionado à suspensão de 4-nitro fenil piperazina G (400 g, 1,93 mol) e carbonato de potássio (532 g, 3,85 mol) em diglima (2,5 L), a mistura resultante foi agitada a 100°CC durante 6 h. Na conclusão, a mistura foi resfriada a 0°C e filtrada, o sólido foi tomado em água (5 L) e agitado durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada, a torta sólida foi lavada com água (1 L), éter de petróleo (1 L) e seco sob vácuo para dar 500 g (85%) de 5-fluoro-2-[4-(4-nitro- fenil)piperazin-1-il]-pirimidina H como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: éter de petróleo (3:7); Valor Rf: 0,70]. 4-[4-(5-Fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina (I)
Figure img0023
[00151] Uma solução de ditionito de sódio (1,27 Kg, 7,32 mol) foi adicionado em água (6 L) a uma suspensão de H (500 g, 1,83 mol) e bicarbonato de sódio (614 g, 7,32 mol) em metanol (6 L) a 65°C. A mistura resultante foi agitada a 65°C durante 2 h. A massa de reação foi resfriada a 10-15°C e filtrada. O resíduo foi dividido entre água (2 L) e etil acetato (5 L), a camada orgânica foi lavada com água (2 L), salmoura (2 L) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Concentrado a vácuo para dar 290 g (64%) de 4-[4- (5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-feml amina I como sólido. [Sistema de TLC: Metanol: Clorofórmio (1:9); Valor Rf: 0,50]. 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)- piperazin-1 -il]-fenil} -2-oxo-acetamida
Figure img0024
[00152] Uma solução de F (332 g, 1,27 mol) em diclorometano (3 L) foi adicionada a uma solução agitada de I (290 g, 1,06 mol) e trietilamina (294 mL, 2,12 mol) em diclorometano (3 L) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 30 min. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com diclorometano (6x500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (1,5 L), água (1 L), salmoura (1,5 L) e finalmente seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi agitada com alumina neutra (1 kg) à temperatura ambiente durante 30 min e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para render o composto bruto que foi lavado com dietil éter (300 mL) e seguido de trituração com etanol (3 L) a 80°C durante 1 h e resfriado até a temperatura ambiente, filtração; filtragem, lavado com etanol (500 mL) seguido de hexano (200 mL) e seco para dar 340 g (64%) de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin- 2-il-piperazin-1il]-fenil}-2-oxo-acetamida como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (1:1); Valor Rf: 0,65].
[00153] Dados de RMN para 2-(1, 5-Dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N- {4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)) são providos na Figura 1. O sinal foi detectado no espectro de MS a 499,1 [M+H]+.
[00154] 2. Síntese do Exemplo 2: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2- oxoacetamida
Figure img0025
2-Fluoro-5-(piperazin-1-il) pirimidina (K)
Figure img0026
[00155] 5-cloro-2-fluoropirimidina (3,0 g, 22,64 mmol) foi adicionada à piperazina (9,73 g, 113,2 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 130°C durante 4 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água, extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para dar 3,5 g (85%) de 2-fluoro-5-(piperazin-1-il) pirimidina K como sólido. [Sistema de TLC: Metanol: Diclorometano (1:9); Valor Rf: 0,21]. 1 -Cloro-2-(4-metoxibenziloxi)-4-nitrobenzeno (J)
Figure img0027
[00156] Foi adicionado cloreto de 4-metoxilbenzila (2,69 g, 17,29 mmol) a uma suspensão agitada de 2-cloro-5-nitrofenol (3,0 g, 17,29 mmol) e carbonato de potássio (7,16 g, 51,87 mmol) em acetonitrila (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até 80°C durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água, extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 4,0 g (80%) de 1-cloro-2-(4-metoxibenziloxi)-4- nitrobenzeno J como sólido ISistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (2:8); Valor Rx: 0,71]. 5-Fluoro-2-(4-(2-(4-metoxibenziloxi)-4-nitrofenil)piperazin-1-il) pirimidina L
Figure img0028
[00157] Carbonato de césio (23,35 g, 71,67 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-cloro-2-(4-metoxibenziloxi)-4-nitrobenzeno J (3,5g, 11,94 mmol) e 2-fluoro-5-(piperazin-1-il) pirimidina K (2,17g, 11,94 mmol) em tolueno (40 mL) à temperatura ambiente. A suspensão foi purgada com argônio durante 20 minutos. Em seguida, 2’-(diciclo-hexilfosfino)-N,N- dimetilbifenil-2-amina (0,47 g, 1,19 mmol), acetato de paládio (0,806 g, 1,19 mmol) foi adicionado à mistura desgaseificada, depois purgado com argônio outros 10 minutos. A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 12h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água e extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para render o composto bruto. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 a 200 mesh) usando 20 a 25% de etil acetato em éter de petróleo como eluente deu 4,2 g (80%) de 5-fluoro-2-(4-(2-(4- metoxibenziloxi)-4-nitrofenil) piperazin-1-il) pirimidina L como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (1:1); Valor Rf: 0,55]. 5-Amino-2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenol M
Figure img0029
[00158] 10% de paládio sobre carbono (0,2 g) foi adicionado a uma solução de 5-fluoro-2-(4-(2-(4-metoxibenziloxi)-4-nitrofenil) piperazin-1-il) pirimidina L (4 g, 9,11 mmol) em metanol (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi hidrogenada em hidrogenador Parr sob pressão de 275, 7 kPa (40 psi) à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada sobre celite e o filtrado foi concentrado a vácuo para dar 1,5 g (56,9%) de 5-amino-2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenol M sólido. [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (1:1); Valor Rf: 0,40]. 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida (Exemplo 2) e 5-(2-(1, 5- Dimetil-3-feml-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamido)-2-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazin-1 -il)fenil 2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato (Exemplo 2’)
Figure img0030
[00159] Uma solução de F (1,5 g, 5,81 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada lentamente a uma solução agitada de 5-amino-2-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il) fenol M (1,4 g, 4,84 mmol) e trietilamina (1046 g, 14,52 mmol) em diclorometano a -60°0C durante 30 min. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -60°C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (100 a 200mesh) usando 25 a 75% de etil acetato em éter de petróleo como eluente para dar 0,557 g (22%) de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida Exemplo 2 e 10 mg de 5-(2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamido)-2-(4- (5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil2-(1,4-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-2-oxoacetato Exemplo 2’ como sólido [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (1:1); Valor Rf: 0,32].
[00160] Dados de RMN para 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)) são providos na Figura 2. O sinal foi detectado no espectro de MS a 515,3 [M+H]+.
[00161] Dados de RMN para 5-(2-(1, 5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)- 2-oxoacetamido)-2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil 2-(1,4- dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetato (1H RMN (400 MHz, CDCl3)) são providos na Figura 2b. O sinal foi detectado no espectro de MS a 740,43 [M+H]+. 3. Síntese de derivado deuterado Exemplo 3: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)fenil)-2-oxoacetamida
Figure img0031
Síntese do composto (N)
Figure img0032
[00162] Uma solução de 1-cloro-4-nitro benzeno (750mg, 4,7 mmol) foi adicionada em diglima (5 mL) a uma solução de piperazina - d8 (2,71 kg, 28,7 mmol) em diglima (5 mL) a 100°C e a massa resultante foi agitada a 100°C por 6 h. A mistura foi resfriada a 40-45°C, água (50 mL) foi adicionada; aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), éter de petróleo (50 mL) e seco para dar 800 mg (80%) de 4-nitro fenil piperazina N como um sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: éter de petróleo (3:7); Valor R: 0,70] Síntese do composto (P)
Figure img0033
[00163] 2-Cloro-5-fluoropirimidina (541 mg, 4,0 mmol) foi adicionada à suspensão de N (800 mg, 3,72 mmol) e carbonato de potássio (1,0 g, 7,44 mmol) em diglima (15 mL), a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 6 h. Na conclusão a mistura foi resfriada a 0°C e filtrada, o sólido foi tomado em água (50 mL) e agitado durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada, a torta sólida foi lavada com água (50 mL), éter de petróleo (50 mL) e seco sob vácuo para dar 1,0g (86%) de P como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC:Etil acetato:éter de petróleo (3:7);Valor Rf:0,70]. Síntese do composto (Q)
Figure img0034
[00164] Uma solução de ditionito de sódio (2,24 gm, 12,8 mmol) foi adicionado em água (15 L) a uma suspensão de P (1,0 gm, 3,21 mmol) e bicarbonato de sódio (1,088 g, 12,8 mmol) em metanol (20 L) a 65°C. A mistura resultante foi agitada a 65°C durante 2 h. A massa de reação foi resfriada a 10-15°C e filtrada. O resíduo foi dividido entre água (30 mL) e etil acetato (20 mL), a camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Concentrado a vácuo para dar 800mg (88%) de Q como sólido branco. [Sistema de TLC: Metanol: Clorofórmio (1:9); Valor Rf: 0,50]. Síntese de derivado deuterado
Figure img0035
[00165] Uma solução de Q (826 mg, 35,6mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a uma solução agitada de F (750 mg, 26,6mmol) e trietilamina (0,750 mL, 53,3 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com diclorometano (6x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL) e finalmente seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi agitada com alumina neutra (100 g) à temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para render o composto bruto que foi lavado com dietil éter (30 mL) e seguido de trituração com etanol (20 mL) a 80°C durante 1 h e resfriado até a temperatura ambiente, filtração; filtragem, lavado com etanol (10 mL) seguido de hexano (20 mL) e seco para dar 430 mg (89%) do derivado deuterado como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: Éter de petróleo (1:1); Valor Rf: 0,65].
[00166] Dados de RMN para 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)fenil)-2- oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)) são providos na Figura 3. O sinal foi detectado no espectro de MS a 507,5 [M+H]+. 4. Síntese de derivado deuterado Exemplo 4: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)fenil-2,3,5,6-d4)-2-oxoacetamida
Figure img0036
Síntese do composto (R)
Figure img0037
[00167] Uma solução de 1-cloro-4-nitro benzeno-d4 (2,0 g, 12,4 mmol) em diglima (15 mL) foi adicionada a uma solução de piperazina (8,5 g, 99,3 mmol) em diglima (15 mL) a 100°C e a massa resultante foi agitada a 100°C durante 6 h. A mistura foi resfriada a 40-45°C, água (50 mL) foi adicionada; aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (50 mL), éter de petróleo (50 mL) e seco para dar 2,0 g (80%) de 4-nitro fenil piperazina R como um sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: éter de petróleo (3:7);Valor Rf:0,70]. Síntese do composto (S)
Figure img0038
[00168] 2-cloro-5-fluoropirimidina (1,44 g, 10,9 mmol) foi adicionada à suspensão de R (2,1 g, 99,5 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,8 mmol) em diglima (15 mL), a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 6 h. Na conclusão a mistura foi resfriada a 0°C e filtrada, o sólido foi tomado em água (100 mL) e agitado durante 30 minutos. A suspensão foi filtrada; a torta sólida foi lavada com água (50 mL), éter de petróleo (50 mL) e seca sob vácuo para dar 2,9 g (94%) de S como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC: Etil acetato: éter de petróleo (3:7);Valor Rf.0,70]. Síntese do composto (T)
Figure img0039
[00169] Uma solução de ditionito de sódio (4,52 g, 26 mmol) foi adicionado em água (20 mL) a uma suspensão de S (2,0 gm, 65 mmol) e bicarbonato de sódio (2,21 g, 26 mmol) em metanol (20 L) a 65°C. A mistura resultante foi agitada a 65°C durante 2 h. A massa de reação foi resfriada a 10-15°C e filtrada. O resíduo foi dividido entre água (30 mL) e etil acetato (20 mL), a camada orgânica foi lavada com água (50 mL), salmoura (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. Concentrado a vácuo para dar 1,5 g (83%) de T como sólido branco. [Sistema de TLC: Metanol: Clorofórmio (1:9); Valor Rf: 0,50]. Síntese de derivado deuterado
Figure img0040
[00170] Uma solução de T (715 mg, 26,9 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada a uma solução agitada de F (835mg, 32 mmol) e trietilamina (0,750 mL, 53,3 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com água e extraída com diclorometano (6x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL), salmoura (50 mL) e finalmente seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi agitada com alumina neutra (100 g) à temperatura ambiente durante 30 minutos e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para render o composto bruto. O composto bruto foi purificado por Perp. HPLC para dar 430 mg (89%) do derivado deuterado como sólido de cor amarela. [Sistema de TLC:Etil acetato:éter de petróleo (1:1);Valor Rf: 0,65].
[00171] Dados de RMN para 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N- (4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil-2,3,5,6-d4)-2-oxoacetamida (1H RMN (400 MHz, CDCl3)) são providos na Figura 4. O sinal foi detectado no espectro de MS a 503,4 [M+H]+.
Exemplos de referência 1
[00172] Os dados que demonstram que a 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H- pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2- oxoacetamida inibe o crescimento de uma grande variedade de fungos são apresentados abaixo. É também provida uma comparação entre este composto de pirrol e compostos estruturalmente similares. Os compostos são:
[00173] Exemplo 1: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida.
[00174] Exemplo de referência 1: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-acetamida.
[00175] Exemplo 2: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)-3-hidroxifenil)-2-oxoacetamida.
[00176] Exemplo 3: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)fenil)-2-oxoacetamida.
[00177] Exemplo 4: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil-2,3,5,6-d4)-2-oxoacetamida.
[00178] Exemplo de referência 2: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-[2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-acetamida.
[00179] Exemplo de referência 3: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo- acetamida.
[00180] Exemplo de referência 4: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida.
[00181] Exemplo de referência 5: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida.
[00182] Exemplo de referência 6: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida.
[00183] Exemplo de referência 7: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-hidroxi-fenil}-2-oxo- acetamida.
[00184] Exemplo de referência 8: N-{2-Cloro-4-[4-(4,6-dimetil- piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2- oxo-acetamida.
[00185] Exemplo de referência 9: N-{3-Cloro-4-[4-(4,6-dimetil- piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-2- oxo-acetamida.
[00186] Exemplo de referência 10: 2-(1,5-Dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2- il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida.
[00187] A síntese dos exemplos de referência 1 a 10 é descrita em WO 2009 130481, na seção Exemplos do relatório descritivo WO 2009 130481. As informações relativas à síntese dos exemplos de referência são aqui incorporadas por referência.
Exemplo de atividade: Medição de concentrações inibitórias mínimas (MICs) 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirro-2-il)-N-{4-[4-(5-fluoro-pirimidin-2-il- piperazin-1il]-fenil}-2-oxo-acetamida
[00188] Entre 1 e 5 mg do composto foram pesados com precisão em um tubo Eppendorf estéril. O composto foi dissolvido em DMSO para dar uma solução contendo 5 mg/ml. Os tubos foram armazenados a -20°C até serem necessários.
[00189] No dia do teste, as soluções descongeladas foram misturadas em vórtice para garantir a homogeneidade. Foram removidos 30 μL de solução e adicionados a 570 μL de água estéril em um Eppendorf estéril separado. A solução completamente misturada foi usada para preparar uma série de diluições de duplicação em água, em uma placa de poço profundo. Treze placas replicadas foram preparadas usando um Minitrak aspirando 20 μL de cada poço em onze placas de 96 poços de poliestireno transparente.
[00190] Esporos de Aspergillus e Scedosporium foram colhidos de culturas cultivadas em agar Sabouraud durante 5 dias e ressuspensos em PBS/Tween 80 para aproximadamente 1x107 ufc/mL. Cada suspensão de organismo foi diluída em meio RPMI, contendo 2% de glicose e tampão MOPS 0,135 M (pH 7,0) a 0,5-2x104 ufc/mL. Foram adicionados 80 μL de uma suspensão de organismo a cada poço da placa contendo diluições de fármaco.
[00191] Isso produziu placas de MIC com uma faixa de fármaco de 50 a 0,05 mg/L e inóculos de organismo de 1 a 2x104 ufc/mL. Todas as placas foram incubadas durante 24 a 48 h a 35°C. O crescimento foi avaliado monitorando a densidade óptica a 485 nm para cada poço. A MIC de um composto é a concentração de fármaco mais baixa que inibe o crescimento de um organismo em > 80% em comparação com um controle livre de fármaco.
[00192] Os seguintes organismos foram testados: Aspergillus niger, Aspergillus fumigates, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus 49, Aspergillus fumigatus 210, Scedosporium apiospermum 13486, Scedosporium apiospermum 15848, Scedosporium apiospermum 451, Scedosporium apiospermum 4883, Scedosporium apiospermum 7935, Scedosporium apiospermum 8353, Scedosporium prolificans 18389, Scedosporium prolificans 206, Scedosporium prolificans 6322, Scedosporium species 15849, Scedosporium apiospermum 13486, Scedosporium prolifican 201, Scedosporium prolifican 13486, Scedosporium prolifican 7935, Scedosporium prolifican 15848, Scedosporium prolifican 8353, Scedosporium prolifican 451, Scedosporium prolifican 4883, Scedosporium prolifican 15849, Scedosporium prolifican 1121 e Scedo apiospermum 1124.
[00193] Outros fungos incluindo Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus nidulans; Aspergillus parasiticus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Colletotrichium trifolii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizomucor sp.; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp.; Rhizopus spp.; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton interdigitale; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; e Ustilago maydis também podem ser usados no ensaio acima. Os fungos são cultivados por métodos convencionais conhecidos pelos versados na técnica e MICs determinadas como acima.
Resultados de MIC de Aspergillus em mg/L (meio RPMI):
[00194] Os seguintes resultados de MIC foram agrupados em graus. Assim, um grau de F representa uma MIC de mais de 0,06 mg/L. Um grau de E representa uma MIC superior a 0,04 mg/L, mas inferior ou igual a 0,06 mg/L. Um grau de D representa uma MIC superior a 0,02 mg/L, mas inferior ou igual a 0,04 mg/L. Um grau de C representa uma MIC superior a 0,01 mg/L, mas inferior ou igual a 0,02 mg/L. Um grau de B representa uma MIC superior a 0,005 mg/L, mas inferior ou igual a 0,01 mg/L. Um grau de A representa uma MIC inferior ou igual a 0,005 mg/L.
Figure img0041
Resultados de MIC de Scedosporium em mg/L (meio RPMI):
[00195] Os seguintes resultados de MIC foram agrupados em graus como definido acima.
Figure img0042
[00196] Experimentos de MIC análogos aos descritos acima mostraram que o composto do Exemplo 1 mostrou também uma boa atividade antifúngica contra S. dehoogii, S. boydii e S. aurantiacum.
Exemplo de testagem in vivo Sumário de modelos de sobrevivência de infecção por Aspergillus fumigatus
[00197] Os modelos de sobrevivência murinos são frequentemente usados para avaliar a eficácia de fármacos antifúngicos contra Aspergillus. Os modelos usados no desenvolvimento do Exemplo 1 foram realizados na Euprotec Ltd (Manchester), uma organização de pesquisa contratada (CRO) com vasta experiência na avaliação de fármacos antifúngicos. O modelo típico envolve o uso de grupos de 6 a 10 camundongos CD-1 machos por grupo de tratamento. Os camundongos são imunossuprimidos com 200 mg/kg de inibição de ciclofosfamida injetada intraperitonealmente 3 dias antes da infecção. A cepa A1163 de A. fumigatus é cultivada no ágar Sabouraud por 4 a 6 dias a 35°C. Os esporos são colhidos em solução salina tamponada com fosfato (PBS)/Tween, a suspensão diluída e o número de esporos enumerados. Os camundongos são então infectados com uma injeção intravenosa de esporos de A. fumigatus dada através da veia da cauda lateral. O inóculo típico é de 6 a 8x104 ufc/camundongo e é suficiente para matar todos os animais não tratados até o dia 4-6. Os animais morrem de AI e organismos Aspergillus podem ser detectados em muitos tecidos corporais. O tratamento normalmente é iniciado logo após a infecção, mas os atrasos de até 24 h após a infecção produzem um modelo mais desafiador. O tratamento é continuado por 7 a 9 dias. O tratamento pode ser até 3 vezes ao dia usando uma dosagem oral. Após a cessação do tratamento, os animais são observados durante 1 a 2 dias e depois sacrificados. Os controles relevantes tratados com veículo livre de fármaco são sempre incluídos; idealmente não deve haver sobreviventes neste grupo. Foi usado um controle positivo constituído por um fármaco antifúngico tal como o Exemplo de Referência 10. Esse composto produz consistentemente 100% de sobrevivência em doses de 10 mg/kg b.i.d. dosadas por via oral. A maioria dos modelos é executada como modelos neutropênicos temporários onde apenas uma única dose de ciclofosfamida é administrada.
[00198] A carga fúngica no rim pode ser determinada em animais que sobrevivem até o final do estudo e isso pode ajudar a fornecer discriminação de eficácia entre os grupos onde todos os animais sobrevivem. As cargas de tecidos são realizadas removendo os rins dos animais quando são abatidos no final do estudo. Estes são homogeneizados em solução salina e banhados em ágar Sabouraud e incubados a 35°C por 72h. As colônias de Aspergillus são contadas e calculada a quantidade de aspergillus por grama de rim. Os resultados são expressos como unidades formadoras de colônias por grama (ufc/g). Um dos problemas com os estudos de carga de tecido é a falta de controles comparáveis, já que os animais tratados com veículos morrem antes do final do estudo. No entanto, os dados de estudos em que a carga de tecido foi realizada em animais não tratados no dia 4 ou 5 mostraram que as cargas de tecido são tipicamente superiores a 20.000 ufc/g e podem exceder 100.000 ufc/g em alguns estudos.
Medições de galactomanana
[00199] A galactomanana é um material de carboidrato presente na parede celular do aspergillus. À medida que o organismo cresce, a galactomanana é secretada no meio extracelular. Pode ser encontrado no plasma de seres humanos e animais infectados, e sua presença é um forte indicador de doença ativa. A detecção de galactomanana no plasma humano é agora considerada um teste diagnóstico importante para a aspergilose humana. Mais recentemente, demonstrou-se que o tratamento bem-sucedido da aspergilose com fármacos como o voriconazol pode reduzir as concentrações de galactomanana no soro, tanto em humanos como em animais, permitindo que os índices de galactomanana sequenciais sejam usados como medida de eficácia terapêutica. As medições de galactomanana podem potencialmente ser um biomarcador útil para avaliar a resposta à terapia antifúngica em ensaios clínicos. Os níveis elevados indicam insuficiência terapêutica, enquanto os níveis de queda indicam sucesso terapêutico. No entanto, os fármacos equinocandinos como a caspofungina, embora sejam eficazes em modelos animais de aspergilose não reduzem os níveis de galactomanana. O objetivo deste trabalho foi determinar se o Exemplo 1 reduziu os níveis de galactomanana em modelos de infecção por aspergilose em camundongos e se isso poderia ser usado como marcador para prever a eficácia em trabalho futuro.
[00200] Em alguns dos estudos de sobrevivência descritos abaixo amostras de soro foram coletadas de camundongos sobreviventes no final do estudo ou em camundongos que sucumbiram à infecção durante o estudo para examinar o efeito do Exemplo 1 nos níveis de galactomanana e ver se havia uma relação entre níveis de galactomanana e sobrevivência.
[00201] Os ensaios de galactomanana foram realizados em amostras de soro que foram armazenadas congeladas a -80°C. As amostras foram descongeladas e ensaiadas usando um kit de ensaio de imunoabsorção enzimática Platelia Aspergillus Ag (ELISA) (Biorad). O ensaio foi modificado um pouco para levar em consideração os pequenos volumes de amostra disponíveis em camundongos. Se os resultados do ensaio fossem elevados, um teste de repetição era realizado em uma amostra diluída em soro de camundongo normal. A quantidade de galactomanana em uma amostra é apresentada como um índice de galactomanana. O índice de galactomanana médio para cada grupo foi calculado e é apresentado graficamente em relação a cada regime de tratamento.
Estudo de sobrevivência
[00202] O estudo de sobrevivência avaliou a resposta de dose do Exemplo 1. O Exemplo 1 foi dosado oralmente a camundongos infectados com A. fumigatus a 2 níveis de dose de 10 mg/kg b.i.d. e 3 mg/kg b.i.d. A terapia foi iniciada 24h após a infecção e continuou por 8 dias. No final do estudo, cargas renais foram medidas nos animais sobreviventes. Além disso, amostras de soro foram tomadas no final do estudo de todos os animais sobreviventes e de cada animal que morreu ao longo do estudo. Estas foram armazenadas a -80°C para medições de galactomanana. As curvas de sobrevivência são mostradas na Figura 5.
[00203] Esse estudo mostra que o Exemplo 1 dosado oralmente a 10 mg/kg b.i.d. fornece excelente eficácia em modelos murinos de aspergilose invasiva. Doses orais de 3 mg/kg b.i.d. O Exemplo 1 mostra certa eficácia nesse modelo, mas é incapaz de evitar morte em todos os animais. As cargas de tecido no final do estudo foram 1114 ufc/gm e 3021 ufc/gm para 10 mg/kg b.i.d. e 3 mg/kg b.i.d. respectivamente.
[00204] Os índices de galactomanana obtidos no estudo de sobrevivência 3 são mostrados na Figura 6. A dose de 10 mg/kg b.i.d. do Exemplo 1 que produziu 100% de sobrevivência no final do estudo produziu índices de galactomanana muito baixos. Os animais tratados com a dose de 3 mg/kg b.i.d. do Exemplo 1 produziram apenas 10% de sobrevivência no final do estudo e os índices de galactomanana foram correspondentemente altos, de uma magnitude semelhante aos de animais não tratados. Isso demonstra claramente que baixos índices de galactomanana se correlacionam bem com a sobrevivência e que, quando administrados por via oral a uma dose adequada, o Exemplo 1 é capaz de reduzir os índices de galactomanana em camundongos infectados por A. fumigatus. Lomentospora prolifcans FMR 3569 contra o Exemplo 1 em modelo de infecção disseminada
Cultura
[00205] L. prolificans (também conhecido como Scedosporium prolificans ou S. prolificans) foi cultivado em Ágar Dextrose de Batata (PDA) por 5 dias a 35°C. No dia da infecção, as culturas foram inundadas com solução salina estéril e filtradas através de gaze estéril para remover aglomerados de conídios e hifas. As suspensões resultantes foram ajustadas por contagem de hemocitômetro e por plaqueamento em série para confirmar a viabilidade.
Animais
[00206] Camundongos OF-1 machos com um peso médio de 30 g foram usados no experimento. Os camundongos foram alojados em caixas padrão com comida e água ad libitum. Todos os procedimentos com animais foram supervisionados e aprovados pelo Comitê de Ética e Bem-estar Animal da Universitat Rovira i Virgili.
Imunossupressão
[00207] Os camundongos foram tornados neutropênicos dois dias antes da infecção por uma injeção intraperitoneal (i.p.) de 200 mg/kg de ciclofosfamida e uma vez a cada 5 dias depois disso (Clemons et al, 2005). Infecção
[00208] Os camundongos foram desafiados com 5x104 UFC/animal de L. prolificans FMR 3569, em um volume de 0,2 ml de solução salina estéril na veia da cauda lateral.
Tratamento
[00209] Os tratamentos consistiam em (a) voriconazol (VRC) (Vfend; Pfizer S.A., Madri, Espanha) a 25 mg/kg p.o, por gavagem QD; (b) Exemplo 1 a 20 mg/k, p.o, por gavagem BID; e (c) nenhum tratamento. A partir de 3 dias antes da infecção, os camundongos que receberam VRC receberam suco de toranja em vez de água (Sugar & Liu, 2001). Todos os tratamentos começaram 1 dia após o desafio, e a terapia durou 9 dias. Os controles não receberam tratamento.
[00210] Para estudos de sobrevivência, grupos de 10 camundongos foram estabelecidos aleatoriamente para cada terapia. A mortalidade foi registrada diariamente até o final do experimento. Para estudos de carga de tecido foram realizados grupos de 5 animais. Os camundongos foram verificados duas vezes ao dia, no dia 13 pós-infecção, os grupos de carga de tecido foram sacrificados por anoxia com CO2. O pulmão, os rins e o cérebro foram removidos, homogeneizados em solução salina estéril e plaqueados em PDA para UFC/g de cálculo de tecido.
Análise estatística
[00211] Os tempos médios de sobrevivência (MST) foram estimados pelo método de Kaplan-Meier e comparados entre os grupos usando o teste de log rank. Nos estudos de carga de tecidos, as contagens de colônias foram transformadas em log10 -e comparadas pelo teste U de Mann-Whitney bicaudal, usando Graph Pad Prism 5 para Windows. Os valores P < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
Resultados de sobrevivência
[00212] Os resultados de sobrevivência são apresentados na Figura 7. É claro a partir dos dados apresentados que o uso de voriconazol não provê um aumento significativo nas taxas de sobrevivência quando comparado com o controle. O Exemplo 1, em contraste, provê taxas de sobrevivência melhoradas. Estatísticas de sobrevivência
Figure img0043
Estatísticas de carga de tecido
Figure img0044

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de tal composto ser:
Figure img0045
2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em conjunto com um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um composto como definido na reivindicação 1; e (ii) um segundo agente antifúngico, em que o segundo agente antifúngico é selecionado de clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol, voriconazol, anidulafungina, caspofungina, micafungina, terbinafina, butenafina, amorolfina, naftifina, anfotericina B, nistatina, flucitosina, pradamicina, sordarina e nikkomycina Z.
4. Combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o composto (i) e o segundo agente antifúngico (ii) são formulados para administração separada, simultânea ou sucessiva.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um composto como definido na reivindicação 1, (ii) um segundo agente antifúngico, como definido na reivindicação 3, e (iii) um ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
6. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende, em mistura ou em recipientes separados, um composto como definido na reivindicação 1 e um segundo agente antifúngico como definido na reivindicação 3.
7. Método para controle de uma doença fúngica em uma planta, tal método é caracterizado pelo fato de que compreende a aplicação ao locus da planta de um composto que é: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável; e opcionalmente um segundo agente antifúngico, em que o segundo agente antifúngico é selecionado de clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol, voriconazol, anidulafungina, caspofungina, micafungina, terbinafina, butenafina, amorolfina, naftifina, anfotericina B, nistatina, flucitosina, pradamicina, sordarina e nikkomycina Z.
8. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de tal composto ser: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirrol-2-il)-N-(4-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)fenil)-2-oxoacetamida ou um sal agricolamente aceitável do mesmo; opcionalmente em conjunto com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola, em que o segundo agente antifúngico é selecionado de clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol, voriconazol, anidulafungina, caspofungina, micafungina, terbinafina, butenafina, amorolfina, naftifina, anfotericina B, nistatina, flucitosina, pradamicina, sordarina e nikkomycina Z.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, de uma composição como definida na reivindicação 2 ou 5 ou de uma combinação como definida na reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença fúngica.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é causada por um fungo dermatófito.
11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA).
12. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é a asma.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é asma severa com sensibilização fúngica (SAFS).
14. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é colonização fúngica de fibrose cística, rinossinusite ou sinusite.
15. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é DPOC.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 15, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para a prevenção ou tratamento de uma resposta alérgica exacerbada por fungos.
17. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 16, caracterizado pelo fato de que o composto, composição ou combinação é administrado por via intravenosa.
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