JP5172661B2 - 抗真菌剤 - Google Patents

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Description

本発明は、インドリジン化合物および真菌病の予防または治療におけるそれらの治療上の使用に関する。本発明は、農業用殺菌剤としての該化合物の使用にも関する。
侵襲的真菌感染症は免疫不全宿主の疾患としてよく認められている。過去20年間、真菌感染症の記録事例数がかなり増えてきている(Grollら、1996. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 33、23-32)。1つには、これは真菌感染症の認識の高まりおよび診断の向上によるものである。しかし、この事例の増大の主要な原因は感受性個体数が非常に増えたことである。これは、新たな能動的免疫抑制治療、集中治療における生存の増加、移植術数の増加および世界中での抗生物質の使用の増加を含む多くの要因のためである。
ある患者の群では、真菌感染症が高い頻度で生じる。肺移植患者では最大20％の頻度の真菌微生物の定着（colonisation）および感染があり、同種造血幹細胞移植患者の真菌感染症は15％にものぼる(Ribaudら、1999、Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogeneic bone marrow transplantation. Clin Infect Dis. 28:322-30)。
現在、全身性真菌感染症の治療に使用できるのは、わずか4つのクラスの抗真菌薬である。これらは、ポリエン(例えば、アンホテリシンB)、アゾール(例えば、ケトコナゾールまたはイトラコナゾール)、エチノカンジン(例えば、カスポファンジン)およびフルシトシンである。
ポリエンは、1950年代に初めて導入された最も古いクラスの抗真菌剤である。その厳密な作用様式は明らかでないが、ポリエンは、外膜にステロールを含有する微生物に対してのみ有効である。アンホテリシンBは膜ステロールと相互作用し、細胞質成分を漏出させる細孔を開け、それにより細胞死を引き起こすということが提案されている。
アゾールは、シトクロムP450依存性メカニズムを介して14α-デメチラーゼを阻害することによって作用する。これは、膜ステロールであるエルゴステロールの減少、ならびにステロール前駆体の蓄積から、結果として流動性および構造が変化した原形質膜をもたらす。
エチノカンジンは、細胞壁合成酵素β-グルカンシンターゼを阻害することによって作用する。これは、異常な細胞壁形成、浸透圧感受性および細胞溶解をもたらす。
フルシトシンは、細胞性ピリミジン代謝、同様にDNA、RNAおよびタンパク質合成を妨害するピリミジン類似体である。しかし、フルシトシンに対する広範囲の耐性はその治療上の使用を制限する。
今日まで、現在入手可能な抗真菌剤は、わずか2種の細胞標的、即ち膜ステロール(ポリエンおよびアゾール)およびβ-グルカンシンターゼ(エチノカンジン)に対して主に作用することが分かっている。
アゾールとポリエンの両方に対する耐性が広く報告されており、最近導入されたエチノカンジンのみが侵襲的真菌感染症に対処するものとして残っている。エチノカンジンの使用は増大しているので、真菌が耐性を獲得するのは避けられない。
患者に肯定的な治療結果を約束するために、新規なクラスの抗真菌剤の同定が求められている。
WO2004082606は、一部の2-インドリジン-3-イル-2-オキソ-アセトアミドをTNFαおよび/またはPDE4阻害剤として開示しており、これは癌、炎症性障害および自己免疫疾患の治療に使用できる。これらの化合物はインドリジンの2位(即ち、本発明のR2)が置換されていない点で、本発明とは異なる。
US6645976、WO9603383およびJ. Med. Chem. 1996, 39, (19), 3636は、(1-ベンジル-6-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-エチル-インドリジン-3-イル)グリオキシルアミドの調製、およびsPLA2阻害剤としてのその使用を開示している。この化合物およびその中間体は、インドリジンの1位(即ち、本発明のR7)にベンジル基を有する点で、本発明とは異なる。
本発明において使用することができる以下の化合物は市販されており、用途に言及せずに販売されている。
α-オキソ-2-フェニル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチアゾリル)-3-インドリジンアセトアミド、
N-シクロヘキシル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(2,4-ジメチル-5-ニトロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-[4-(アミノスルホニル)フェニル]エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2-クロロ-4-フルオロ-安息香酸3-[[オキソ-(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]プロピルエステル、
N-[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3-ブロモフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
3,5-ジメチル-1-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-ピペリジン、
N-(2-ヒドロキシエチル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-[(4-ニトロベンゾイル)オキシ]エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジン酢酸(2-フルオロフェニル)メチルエステル、
4-フルオロ-安息香酸2-[[[2-(4-クロロフェニル)-3-インドリジニル]オキソアセチル]アミノ]エチルエステル、
1-[[2-(4-クロロフェニル)-3-インドリジニル]オキソアセチル]ヘキサヒドロ-1H-アゼピン、
2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジン酢酸シクロペンチルエステル、
2-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-α-オキソ-3-インドリジンアセトアミド、
4-(1,1-ジメチルエチル)-安息香酸2-[[[2-(4-クロロフェニル)-3-インドリジニル]オキソアセチル]アミノ]エチルエステル、
1-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-4-フェニル-ピペラジン、
2,6-ジメチル-4-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-モルホリン、
N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジンアセトアミド、
N-(4-エトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(2,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[3-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-4-メチルフェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[4-メチル-3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-[3-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(2-クロロ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-[[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル]フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-2-(4-モルホリニル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-N-(3-フェノキシフェニル)-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
4-クロロ-2-ニトロ-安息香酸3-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]プロピルエステル、
3-[(2,6-ジメチル-4-モルホリニル)スルホニル]-安息香酸3-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]プロピルエステル、
N-(2,3-ジヒドロ-1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3,5-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[4-[(ジエチルアミノ)スルホニル]フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(3,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-N-(2-フェノキシフェニル)-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-メトキシフェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
N-(2,3-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-2-ナフタレニル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-クロロ-5-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2,3-ジクロロ-安息香酸3-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]プロピルエステル、
3,4-ジクロロ-安息香酸3-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]プロピルエステル、
N-(2,4-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-N-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
4-[[2-(4-クロロフェニル)-3-インドリジニル]オキソアセチル]-モルホリン、
N-エチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
4-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]-安息香酸メチルエステル、
N,N-ジエチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2-メチル-α-オキソ-3-インドリジン酢酸、
N-(2-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-1-ナフタレニル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
1,2,3,4-テトラヒドロ-6,7-ジメトキシ-2-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-イソキノリン、
N-(1-シアノ-1-メチルエチル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-3-インドリジンアセトアミド、
ヘキサヒドロ-1-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-1H-アゼピン、
α-オキソ-2-フェニル-N-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-インドリジンアセトアミド、
1,2,3,4-テトラヒドロ-1-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-キノリン、
N-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-2-チアゾリル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-(1,1-ジメチルエチル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-ブチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-N-[(3-フェノキシフェニル)メチル]-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-エチル-α-オキソ-N,2-ジフェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-N,2-ジフェニル-3-インドリジンアセトアミド、
N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
α-オキソ-2-フェニル-N-(フェニルメチル)-3-インドリジンアセトアミド、
4-[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]-モルホリン、
N-(4-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
2-メチル-α-オキソ-3-インドリジン酢酸エチルエステル、
N,N-ジメチル-2-フェニル-3-インドリジングリオキシルアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド。
本発明者らは、一部のインドリジン化合物が抗真菌性であることを見い出した。特に、その化合物は、アスペルギルスなどのヒトの病原性真菌の増殖を阻害し、したがって真菌感染症および真菌疾患の治療に使用し得る。
したがって、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療によって処置する方法で使用するための、式(I)のインドリジニル誘導体である化合物または製薬上許容されるその塩を提供する。
Figure 0005172661
式中、
Xは、結合、-NR8-、-O-、-S-、-SO-または-SO2-であり、
X1はOまたはNOR9であり、ここで、R9は水素または非置換もしくは置換C1〜C4アルキル基であり、
R1およびR8は、独立に、水素、またはC6〜C10アリール、5員から12員ヘテロシクリル基、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-A1-L1-A2、-L2-A2、-COR'および-Y-Zから選択される非置換もしくは置換された基を表し、
あるいはXがNR8の場合、R1とR8はそれらが結合している窒素と一緒になって、非置換または置換、芳香族または非芳香族5員から12員ヘテロシクリル基を形成してもよく、
A1は、非置換または置換C6〜C10アリーレン基であり、
L1は、結合、-NR'-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR'R''または-CONR'R''-であり、
L2は、置換または非置換C1〜C4アルキレンまたはC2〜C4アルケニレン基であり、
A2は、置換または非置換C6〜C10アリールまたは5員から12員ヘテロシクリル基であり、
R2は、C6〜C10アリール、5員から12員ヘテロシクリル基、C1〜C8アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換された基またはハロゲンであり、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、C6〜C10アリール、5員から12員ヘテロシクリル基、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、-(C1〜C4アルキレン)-(5員から12員ヘテロシクリル)、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''、CF3または-Y-Zを表し、
R7は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''、CF3または-Y-Zを表し、
Yは、C1〜C8アルキレン、C2〜C8アルケニレンまたはC2〜C8アルキニレンであり、
Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-SO3H、-NR'R''、-NR'COR'、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、-OCOR'、-CN、-CF3-NSO2R'、-OCONR'R''または-CR'=NOR''であり、
R'およびR"は、独立に、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルを表す。
本明細書の使用では、C1〜C8アルキル基または部分は、直鎖状、分枝状または環状であることができるが、好ましくは直鎖状である。C1〜C8アルキル基または部分は、好ましくはC1〜C6アルキル基、より好ましくはC1〜C4アルキル基、最も好ましくはC1〜C3アルキル基である。適切なそのようなアルキル基および部分としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチル、ならびにペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル、ならびにそれらの異性体がある。
本明細書の使用では、C2〜C8アルケニル基または部分は、直鎖状、分枝状または環状であることができるが、好ましくは直鎖状である。C2〜C8アルケニル基または部分は、1個または複数の炭素間二重結合を含む。C2〜C8アルケニル基または部分は、好ましくはC2〜C6アルケニル基、より好ましくはC2〜C4アルケニル基、最も好ましくはC2〜C3アルキル基である。適切なそのようなアルケニル基および部分としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニル、ならびにそれらの異性体がある。
本明細書の使用では、C2〜C8アルキニル基または部分は、直鎖状、分枝状または環状であることができるが、好ましくは直鎖状である。C2〜C8アルキニル基または部分は、1個または複数の炭素間三重結合を含む。C2〜C8アルキニル基または部分は、好ましくはC2〜C6アルキニル基、より好ましくはC2〜C4アルキニル基、最も好ましくはC2〜C3アルキニル基である。適切なそのようなアルキニル基および部分としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニルおよびオクチニル、ならびにそれらの異性体がある。
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分は、置換されていることも非置換であることもできる。典型的には、最大3個の置換基、例えば1または2個の置換基を担持する。適切な置換基としては、フッ素などのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、メトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2(C1〜C4アルキル)がある。このような置換基の例としては、フッ素などのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノおよびメトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシがある。
本明細書の使用では、C3〜C6シクロアルキル基は、典型的にはC5またはC6シクロアルキル基である。典型的には、シクロアルキル基は非置換であるか、最大3個の置換基、例えば1または2個の置換基で置換されている。適切な置換基としては、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Zおよび-Y-Zがあり、ここで、YおよびZは上記定義の通りである。典型的には、シクロアルキル基は非置換である。
R1からR6またはR8のいずれかが(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロシクリルである場合、C1〜C4アルキレン部分は、好ましくはメチレン、エチレン、n-プロピレンまたはi-プロピレンであり、そのそれぞれは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個、例えば1個の置換基で置換されている。一実施形態では、C1〜C4アルキレン部分はメチレンである。
R1またはR8が-(C2〜C4アルケニレン)-アリールまたは-(C2〜C4アルケニレン)-ヘテロシクリルである場合、C2〜C4アルケニレン部分は好ましくはエテニレンである。
YがC1〜C8アルキレンである場合、Yは、好ましくはC1〜C4アルキレン、より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
YがC2〜C8アルケニレンである場合、Yは、好ましくはC2〜C4アルケニレン、より好ましくはエテニレンである。
YがC2〜C8アルキニレンである場合、Yは、好ましくはC2〜C4アルキニレン、より好ましくはエチニレンである。
R'またはR"がC1〜C8アルキルである場合、Yは、好ましくはC1〜C4アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルである。
R'またはR"がC2〜C8アルケニルである場合、Yは、好ましくはC2〜C4アルケニル、より好ましくはエテニルである。
R'またはR"がC2〜C8アルキニルである場合、R'またはR"は、好ましくはC2〜C4アルキニル、より好ましくはエチニルである。
本明細書の使用では、アリール基または部分は、典型的にはフェニルまたはナフチルである。
本明細書の使用では、ヘテロシクリル基または部分は、飽和または不飽和、5員から12員の環系であり、ここで、前記環は少なくとも1個のヘテロ原子を含む。典型的には、環は、O、SおよびNから選択される最大3個または4個のヘテロ原子、例えば1または2個のヘテロ原子を含む。したがって、ヘテロシクリル基または部分は典型的には、O、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5員から12員環である。適切なそのようなヘテロシクリル基および部分としては、例えば、単環式飽和5員から8員環、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリドニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニル、例えばピペリジニル;単環式不飽和5員から8員環、例えばフラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラダジニル、ならびにジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニル、例えばフラニル、チオフェニルまたはピリジニル;二環式8員から10員環系、例えばインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プリニルおよび部分的に不飽和であってもよいシクロペンタピリジン;および三環式11員または12員環系、例えばアクリジニル、プテリジニルおよびベンザチアジニル(benzathiazinyl)がある。そのようなヘテロシクリル基および部分の特定の例としては、単環式飽和5員から8員環、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロピラニル、例えばピペリジニル;単環式不飽和5員から8員環、例えばフラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ならびにジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニル、例えばフラニル、チオフェニルまたはピリジニル;二環式8員から10員環系、例えばインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プリニルおよび部分的に不飽和であってもよいシクロペンタピリジン;ならびに三環式11員または12員環系、例えばアクリジニル、プテリジニルおよびベンザチアジニルがある。
ヘテロシクリルまたはアリール基または部分は、置換されていても非置換であってもよい。各環原子は非置換であるか、1または2個の置換基を担持していてよい。所望により、窒素原子は二置換され、硫黄原子は置換されて、荷電へテロ原子を提供してよい。典型的には、ヘテロシクリルまたはアリール基または部分は、最大3個の置換基、例えば1または2個の置換基を担持する。複素環は結合によって該分子の残りの構成要素に、その可能な環の位置のいずれかに結合してよい。
適切な置換基としては、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、非置換フェニル、Zおよび-Y-Zがあり、ここで、YおよびZは、上記定義の通りである。アリールまたはヘテロシクリル基または部分上の好ましい置換基は、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から選択される置換されていない置換基、あるいは非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1、2、3もしくは4個（例えば1、2もしくは3個、例えば1個）の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ基であり、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。そのようなアルキルまたはアルコキシ置換基上の置換基は、本発明の一態様では、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノおよび-CO2R'から選択され、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。
アリールまたはヘテロシクリル基または部分上の置換基の例としては、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル、特にハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノから選択される置換されていない置換基があり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。
典型的には、存在しないか、1個のシアノ置換基が存在する。典型的には、存在しないか、1または2個、例えば存在しないか、1個のフェニル置換基が存在する。
本明細書の使用では、ハロゲンは、典型的には塩素、フッ素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは塩素、フッ素または臭素である。
本発明の一実施形態では、Xは、-NR8-、-O-または-S-、好ましくは-NR8-または-O-、最も好ましくは-NR8-である。
本発明の一実施形態では、X1はOまたはNOR9であり、ここで、R9は、水素、または非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1、2または3個の置換基で置換されたC1〜C4アルキルである。好ましくは、R9は、非置換であるか、末端炭素原子が単一の置換基で置換された直鎖状C1〜C4アルキル基である。好ましい置換基はジ(C1〜C4アルキル)アミノおよび-CO2Hである。別の実施形態では、X1はOである。
本発明の一実施形態では、R1は、水素、チアゾリルまたは4-ヒドロキシ-フェニル以外である。別の実施形態では、R1はピリジル以外、特にメトキシ-ピリジル、例えば6-メトキシ-ピリジル以外である。別の実施形態では、R1は、フェニル、ヘテロ原子1個を含む単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環、C5〜C6シクロアルキル、(非置換C1〜C2アルキレン)-フェニルまたはC1〜C4アルキルである。
好ましい実施形態では、R1は、フェニル、5員から12員ヘテロシクリル基、C5〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、A1はフェニルであり、L1は、結合、-NR'-または-CONR'R''-であり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素ならびにC1〜C4アルキル基および部分から選択され、L2は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、A2は、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含む5員から6員ヘテロシクリル基である。
フェニルおよびヘテロシクリル基または部分、R1、A1およびA2は典型的には、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1、2、3または4個（例えば1、2または3個、例えば1個）の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。好ましくは、フェニルおよびヘテロシクリル基または部分、R1、A1およびA2上の置換基は、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''、-CR'=NOR''および-CF3から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1から4個（例えば1個）の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択され、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。本発明の一態様では、フェニルおよびヘテロシクリル基または部分、R1、A1およびA2上のアルキルおよびアルコキシ置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノおよび-CO2R'から、例えば、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノおよび-CO2R'(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される置換基を担持していてよい。
好ましくは、基A1は、非置換フェニル、または基-NR'R"(R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルから選択される)で置換されたフェニルである。一実施形態では、A1は非置換フェニルである。基A2上の好ましい置換基は、C1〜C4アルキルおよび-CO2(C1〜C4アルキル)である。
別の実施形態では、フェニルおよびヘテロシクリル基または部分、R1は典型的には、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノおよびフェニル(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される1、2または3個の置換されていない基で置換されている。この実施形態では、フェニルおよびヘテロシクリル基または部分上の置換基は好ましくは、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノ(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される置換されていない基である。
シクロアルキルおよびアルキル基および部分、R1は典型的には、非置換であるか、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノまたはCO2(C1〜C4アルキル)、例えばC1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノまたはジ(C1〜C4アルキル)アミノから選択される1または2個の置換されていない基で置換されている。
本発明の好ましい実施形態では、R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO2(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、A1は、非置換フェニルまたは基-NR'R"で置換されたフェニルであり(例えば、A1は非置換フェニルである)、L1は、結合、-NH-または-CONR'R''-であり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素ならびにC1〜C4アルキル基および部分から選択され、L2は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、A2は、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員から6員ヘテロシクリル基である。この実施形態では、アリールおよびヘテロシクリル基、R1およびA2は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''、-CR'=NOR''およびCF3から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO2R'(例えば、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノおよび-CO2R'から選択される)から選択される1から4個、例えば1個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。典型的にはシアノ置換基1個のみが存在する。
本発明の別の実施形態では、R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、非置換C5〜C6シクロアルキル、ベンジル、または非置換であるか、C1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C4アルキルである。この実施形態では、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびベンジル基は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノ(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される1または2個の置換されていない置換基で置換されている。典型的にはシアノ置換基1個のみが存在する。
別の実施形態では、Xが-NR8-であり、R8が水素またはメチルである場合、R1は、フェニル、フェノール、安息香酸メチルエステル、ピリジル、ジメトキシフェニル、安息香酸-ブチルエステル、ジメトキシフェニル、シアノフェニル、メトキシピリジル、チエニルカルボン酸-メチルエステル、N,N-ジメチルベンズアミド、N-メチルベンズアミド、ベンズアミド、シクロヘキシル、イソプロピル、メチル、メトキシエチルまたはトリルである。
典型的には、R8は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニル、好ましくは水素または非置換C1〜C4アルキルである。あるいは、XがNR8である場合、R1とR8は一緒になって、5員から12員ヘテロシクリル基、例えば、典型的には置換されていない単環式飽和5員から8員ヘテロシクリル環を形成する。ヘテロシクリル基は典型的には、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはジヒドロインドリル、例えばピペリジニル、モルホリニルまたはアゼパニル、好ましくはピペリジニルである。
典型的には、R2は、フェニル、単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環または非置換C1〜C8アルキルである。フェニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'またはシアノ(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される1、2または3個の置換されていない置換基で置換されている。典型的にはシアノ置換基1個のみが存在する。
別の実施形態では、R2は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニルまたは非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシまたはシアノ、例えばハロゲン、非置換C1〜C4アルキルまたは非置換C1〜C4アルコキシから選択される。この実施形態では、R2は、例えば、非置換もしくは置換フェニル、または非置換ピリジニル、チオフェニルもしくはフラニルである。
一実施形態では、R1が6-メトキシ-ピリジニルである場合、R2はピリジルではない。この実施形態では、典型的には、R1がメトキシ-ピリジルである場合、R2は、非置換もしくは置換フェニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキルまたは非置換C1〜C4アルコキシから選択される。例えば、R1がピリジルである場合、R2は、非置換もしくは置換フェニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであってよく、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキルまたは非置換C1〜C4アルコキシから選択される。
典型的には、R3、R4、R5またはR6が、アリール、ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロアリールである場合、R3、R4、R5またはR6は、フェニル、ベンジルまたはピリジルである。典型的には、R3、R4、R5およびR6のいずれもアリール、ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロシクリルではないか、1または2個がアリール、ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロシクリルであり、好ましくはR3、R4、R5およびR6のいずれもアリール、ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロシクリルではないか、1個がアリール、ヘテロシクリル、-(C1〜C4アルキレン)-アリールまたは(C1〜C4アルキレン)-ヘテロシクリルである。好ましくは、R3、R4、R5、R6およびR7の1個以下がNO2であり、R3、R4、R5、R6およびR7の1個以下がCNである。R3、R4、R5およびR6は典型的には非置換である。
一実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、独立に、フェニル、ベンジル、ピリジル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり、ここで、R3、R4、R5およびR6の1または2個のみが、フェニル、ベンジルおよびピリジルから選択される。
別の実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである。さらに別の実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシ、例えば水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキル、好ましくは水素を表す。
典型的には、R7は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施形態では、R7は、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキル、好ましくは水素を表す。R7は典型的には非置換である。
典型的には、Zは、ハロゲン、OR'、SR'、-NR'R'、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、-OCOR'またはCNであり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである。
本発明の一実施形態では、インドリジニル誘導体は、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
オキソ-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-チオ酢酸S-(2-メトキシ-フェニル)エステル
N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
(2-メチル-インドリジン-3-イル)-オキソ-酢酸、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、
N-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-メチル-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-イソプロピル-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-ベンジル-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
1-ピペリジン-1-イル-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
2-(8-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド
2-(8-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド
2-(8-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
2-(7-メチル-2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
2-(7-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド
N-(4-アセチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-スルファモイル-フェニル)-アセトアミド
1-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
N-(4-アセチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
2-[2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸エチルエステル
N-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(4-スルファモイル-フェニル)-アセトアミド
N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(2,6-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(8-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(7-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
N-[3-(3-ジメチルアミノ-プロポキシ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(4-アセチル-フェニル)-2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド
4-{3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酪酸
N-(2-メルカプト-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
2-オキソ-N-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
ジエチル-カルバミン酸2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニルエステル
2-(6-シアノ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド
2-メトキシ-5-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸
N-(4-メタンスルホニルアミノカルボニル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(6-アセチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミドまたは
N-[6-(2-ジエチルアミノメチル-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-3-イル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
ではない。
本発明の一実施形態では、インドリジニル誘導体は、式(I)の誘導体であり、ここで、
Xは-NR8-または-O-であり、
X1はOまたはNOR9であり、ここで、R9は、水素、あるいは非置換またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、-CO2Hおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたC1〜C4アルキルであり、
R1は、フェニル、5員から12員ヘテロシクリル基、C5〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、
A1はフェニルであり、
L1は、結合、-NR'-または-CONR'R''-であり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキル基および部分から選択され、
L2は、非置換またはハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1もしくは2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、
A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員から6員ヘテロシクリル基であり、
R8は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであり、
あるいはXがNR8の場合、R1とR8は一緒になって、5員から12員ヘテロシクリル環を形成し、
R2は、フェニル、単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環または非置換C1〜C8アルキルであり、ここで、フェニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノ(R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される)から選択される1、2または3個の置換されていない基で置換されており、
R3、R4、R5およびR6は、フェニル、ベンジル、ピリジル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R7は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり、
ここで、アルキルおよびシクロアルキル基、R1は、非置換であるか、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノまたはCO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換されていない基で置換されており、
フェニルおよびヘテロシクリル基または部分、R1、A1およびA2は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノ、-COR'および-CO2R'(例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、シアノおよび-CO2R'から選択される)から選択される1から4個（例えば1、2または3個、例えば1個）の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。
本発明の別の実施形態では、
Xは-NR8-または-O-であり、
X1はOまたはNOR9であり、ここで、R9は、非置換であるか、末端炭素原子が単一の置換基で置換された直鎖状C1〜C4アルキル基であり、前記置換基はジ(C1〜C4アルキル)アミノおよび-CO2Hから選択され、
R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO2(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''、-CR'=NOR''およびCF3から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1から4個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
A1は、非置換フェニルまたは基-NR'R"で置換されたフェニルであり、ここで、R'およびR"は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
L1は、結合、-NH-または-CONR'R''-であり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキル基および部分から選択され、
L2は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、
A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか、C1〜C4アルキルおよびCO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されており、
R8は水素または非置換C1〜C4アルキルであり、あるいはXがNR8の場合、R1とR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくは、ピペリジニル、モルホリニル、アゼパニルまたはジヒドロインドリルから選択される5員から12員ヘテロシクリル基を形成してもよく、
R2は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択され、
R3からR6は、独立に、水素、非置換C1〜C4アルキルおよび非置換C1〜C4アルコキシから選択され、
R7は水素である。
この実施形態の一態様では、R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO2(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''、-CR'=NOR''およびCF3から、ならびに非置換であるか、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノおよび-CO2R'から選択される1個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
A1は非置換フェニルであり、
A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含む5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか、C1〜C4アルキルまたはCO2(C1〜C4アルキル)基で置換されており、
R2は、非置換もしくは置換フェニル、または非置換ピリジニル、チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択され、
X、X'、L1、L2、およびR3からR8は、上記定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、インドリジニル誘導体は、式(I)の誘導体であり、ここで、
Xは-NR8-または-O-であり、
X1はOであり、
R1は、フェニル、1個のヘテロ原子を含む単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環、C5〜C6シクロアルキル、(非置換C1〜C2アルキレン)-フェニル、またはC1〜C4アルキルであり、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノから選択される1、2または3個の置換されていない基で置換されており、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、ここで、前記シクロアルキルおよびアルキル基は、非置換であるか、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノまたはジ(C1〜C4アルキル)アミノから選択される1または2個の置換されていない基で置換されており、
R2は上記定義の通りであり、但し、R1が6-メトキシピリジニルである場合、R2はピリジニルではなく、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、上記定義の通りである。
本発明の別の実施形態では、
Xは-NR8-または-O-であり、
X1はOであり、
R1は、フェニル、1個のヘテロ原子を含む単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環、C5〜C6シクロアルキル、(非置換C1〜C2アルキレン)-フェニル、または非置換であるか、C1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C4アルキルであり、
R8は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルであり、
あるいはXがNR8の場合、R1とR8は一緒になって、非置換単環式飽和5員から8員ヘテロシクリル環を形成してもよく、
R2は、フェニル、単環式不飽和5員から8員ヘテロシクリル環または非置換C1〜C8アルキルであり、
R3、R4、R5およびR6は、フェニル、ベンジル、ピリジル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり、
R7は、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルであり、
ここで、R1およびR2のフェニルおよびヘテロシクリル基または部分は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノから選択される1、2または3個の置換されていない基で置換されており、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。
本発明のさらに別の実施形態では、インドリジニル誘導体は式(IA)を有する。
Figure 0005172661
[式中、
Xは-NR8-または-O-、好ましくは-NR8-であり、
R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、非置換C5〜C6シクロアルキル、ベンジル、または非置換であるか、C1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C4アルキルであり、ここで、前記フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニルまたはベンジル基は、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-OCOR'およびシアノから選択される1または2個の置換されていない置換基で置換されており、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
R2は、非置換もしくは置換フェニル、または非置換ピリジニル、チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキルまたは非置換C1〜C4アルコキシから選択され、
R8は水素または非置換C1〜C4アルキルであり、あるいはXがNR8の場合、R1およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、好ましくは、ピペリジニル、モルホリニルまたはアゼパニルから選択される非置換単環式飽和5員から8員ヘテロシクリル基を形成してよい]。
この実施形態では、R1が6-メトキシ-ピリジニルである場合、R2は典型的には非置換もしくは置換フェニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルである。この実施形態の別の態様では、R2は、非置換もしくは置換フェニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキルまたは非置換C1〜C4アルコキシから選択される。
本発明は、式(I)の以下のインドリジン誘導体、ならびにそれらの製薬上および農業的に許容される塩を特に提供する：
N-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
2-オキソ-N-フェニル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸プロピルエステル、
2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
4-[2-オキソ-2-(-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸プロピルエステル、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸ブチルエステル、
N-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
N-メチル-4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
N,N-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミノ]-ベンズアミド、
5-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2-,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトキシ]-安息香酸メチルエステル、
N-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-イソプロピル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-ベンジル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-ピペリジン-1-イル-エタン-1,2-ジオン。
本発明はさらに、式(I)の以下のインドリジン誘導体、ならびにそれらの製薬上および農業的に許容される塩を特に提供する：
N-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-メチル-2-オキソ-N-フェニル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-メチル-2-オキソ-N-フェニル-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(6-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
2-(7-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(8-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(6-メチル-2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-o-トリル-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-m-トリル-アセトアミド、
N-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸エチルエステル、
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-o-トリル-アセトアミド、
N-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-m-トリル-アセトアミド、
N-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
1-(2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジオン、
N-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-アセトアミド、
N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-[(E/Z)-メトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-o-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-m-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(8-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(3-クロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(3-シアノ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-p-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-[3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{1-[(E/Z)-メトキシイミノ]-エチル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[2-(3-シアノ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
{3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酢酸、
N-(2-アリルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-メチル-2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル、
2-メチル-2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、
N-(4-{1-[(E/Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
N-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-[(E/Z)-2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-[(E/Z)-3-ジメチルアミノ-プロポキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(3-アリル-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
4-[1-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-メタ-(E/Z)-イリデンアミノオキシ]-酪酸、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-ベンジル-N-メチル-3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
N-[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
ジエチル-カルバミン酸3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニルエステル、
N-(3-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
1-メチル-4-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-チオモルホリン-1-イウム、
N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[4-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-ジメチルアミノ-5-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸、
1-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
2-[2-(2-クロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(3-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-[2-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-N-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[4-(2-オキソ-プロピル)-フェニル]-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[6-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-2-(2-o-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(3-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(6-ジプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ジエチルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-ジメチルアミノ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-チアゾール-2-イル-フェニル)-アセトアミド。
1個または複数のキラル中心を含む本発明の化合物は、エナンチオマー的もしくはジアステレオ異性的に純粋な形態、または異性体の混合物の形態で使用してよい。疑義を回避するために、本発明の化合物は、所望により、溶媒和物の形態で使用できる。さらに、疑義を回避するために、本発明の化合物は任意の互変異性形態で使用してよい。
本明細書の使用では、製薬上許容される塩は、製薬上許容される酸または塩基との塩である。製薬上許容される酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方がある。製薬上許容される塩基には、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンおよび複素環アミンなどの有機塩基がある。
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、in vivoで所望の活性化合物に変換される本発明の化合物の類似体である。適切なプロドラッグの例としては、ヒドロキシル基またはカルボン酸基で修飾されてエステルを形成している式(I)の化合物がある。さらなる適切なプロドラッグとしては、式(I)の化合物の窒素原子がエステル基またはアルキルエステル基の付加によって四級化されているものがある。例えば、置換基R1またはR2上のアミン基またはヘテロシクリル環の窒素原子は、-CH2-O-COR基(Rは典型的にはメチルまたはtert-ブチルである)の付加によって四級化されてもよい。
式(I)の一部のインドリジニル誘導体は新規である。したがって、本発明は、上掲の市販化合物以外の、式(IB)のインドリジニル誘導体、ならびにその塩を提供する。
Figure 0005172661
[式中、
R3、R4、R5およびR6は、独立に、C6〜C10アリール、5員から12員ヘテロシクリル基、-(C1〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、-(C1〜C4アルキレン)-(5員から12員ヘテロシクリル)、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、CN、-NO2、-NR'R''、CF3または-Y-Zを表し、但し、X1がOであり、Xが-O-である場合、R1はエチルであり、R4からR7は全て水素であり、R3はメチルではなく；X1がOであり、Xが-NMe-である場合、R1はメチルであり、R2は非置換フェニルであり、R4からR7は全て水素であり、R3は水素ではなく；X1がOであり、Xが-O-である場合、R1は水素であり、R2はメチルであり、R4からR7は全て水素であり、R3は水素ではなく、
X、X1、R1、R2、R7、R'、R''、YおよびZは、式(I)または(IA)のインドリジニル誘導体について定義の通りであり、但し、X1がNOHである場合、Xは、-NR8-、-O-、-S-、-SO-または-SO2-である]。
典型的には、(IB)の誘導体では、R3、R4、R5およびR6は非置換である。好ましくは、R3、R4、R5、R6およびR7の1個以下はNO2であり、R3、R4、R5、R6およびR7の1個以下はCNである。典型的には、R3、R4、R5およびR6のいずれもアリールまたはヘテロシクリル基または部分を含まないか、1または2個がアリールまたはヘテロシクリル基または部分を含み、好ましくはR3、R4、R5およびR6のいずれもアリールまたはヘテロシクリル基または部分を含まないか、1個がアリールまたはヘテロシクリル基または部分を含む。
一実施形態では、、R3、R4、R5およびR6は、独立に、フェニル、ベンジル、ピリジル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R'、CONR'R''、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R''または-CF3を表し、ここで、R'およびR''は、独立に、水素またはC1〜C4アルキルである。さらに別の実施形態では、R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、ハロゲン、メトキシまたは非置換C1〜C4アルキル、例えば水素、ハロゲンまたは非置換C1〜C4アルキル、好ましくは水素を表す。
典型的には、式(IB)の誘導体では、R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換または置換C1、C3またはC4アルキル、置換C2アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記置換アルキル基上の置換基はC1〜C4アルコキシまたは-CO2(C1〜C4アルキル)から選択され、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''、-CR'=NOR''およびCF3から、ならびに非置換であるか、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノおよび-CO2R'から選択される1個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。
さらなる実施形態では、式(IB)の誘導体では、Xは-NR8-、-O-、-S-または-SO2-である。
本発明の好ましい化合物は、Xが-NMe-であり、R1がメチルであり、R2が非置換フェニルであり、R3からR7が水素である化合物以外の、式(IA)のインドリジニル誘導体、ならびにそれらの塩である。
本発明の化合物の適切な塩としては、製薬上および農業的に許容される塩の例として本明細書で言及したものがある。
X1=NOR9である式(I)の誘導体は、X1=Oである式(I)の化合物を、R9が上記定義の通りである式(A)の化合物と反応させることを含む方法によって調製してよい。典型的には、反応は有機溶媒および塩基の存在下で実施する。好ましくは溶媒はエタノールであり、塩基は水酸化カリウムである。典型的には、反応は加熱還流させる。
Figure 0005172661
式(A)の化合物は、式(B)の化合物を濃塩酸と反応させることによって調製してよく、ここで、R9は上記定義の通りである。典型的には、反応は終夜、加熱還流させる。
Figure 0005172661
式(B)の化合物は、式(C)の化合物をジフェニル-メタノンオキシムと反応させることによって調製してよい。式(C)の化合物では、Halはハロゲン原子、典型的には塩素または臭素として定義され、R9は上記定義の通りである。典型的には、反応は有機溶媒および塩基の存在下で実施する。好ましくは、溶媒はDMSOまたはアセトニトリルであり、塩基は水酸化カリウムまたは炭酸カリウムである。反応が起こるのに必要な温度は使用する試薬に依存する。
Figure 0005172661
X1=Oである式(I)の誘導体は、式(II)の化合物(R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記定義の通りである)を式(III)の化合物(R1およびXは上記定義の通りである)と反応させることを含む方法によって調製してよい。典型的には、反応は有機溶媒および塩基の存在下で実施する。好ましくは、溶媒はジクロロメタンであり、塩基はトリエチルアミンである。典型的には、反応は最初0℃で試薬を加えながら実施し、次いで反応が完了するまで室温で撹拌する。式(III)の化合物は商業的な供給元から典型的には入手可能であり、または既知の方法で調製できる。式(III)の一部の化合物の合成の詳細は以下に提供する。
Figure 0005172661
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物(R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記定義の通りである)を好ましくは塩化オキサリルと反応させることによって調製してよい。典型的には、反応は有機溶媒中で実施する。好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン/トルエンの混合物、またはジエチルエーテルである。典型的には、反応は最初0℃で試薬を加えながら実施し、次いで反応が完了するまで室温で撹拌する。
Figure 0005172661
式(IV)の化合物は、式(V)の化合物(R2、R3、R4、R5、R6およびR7は上記定義の通りである)を塩基と反応させることによって調製してよい。好ましくは、溶媒は水であり、塩基はNaHCO3である。典型的には、反応は加熱還流させる。
Figure 0005172661
式(V)の化合物は、式(VI)の化合物(R2は上記で定義している)を式(VII)の化合物(R3、R4、R5、R6、R7は、上記定義の通りである)と反応させることによって調製してよい。典型的には、反応は有機溶媒の存在下で実施する。好ましくは、溶媒はメタノールである。典型的には、反応は加熱還流させる。
Figure 0005172661
式(VI)の化合物は標準の商業的供給元から入手可能であり、または標準の商業的供給元から入手可能な式(VIII)の化合物(R2は上記で定義している)を適切な臭素化剤と反応させることによって調製してよい。典型的には、臭素化条件は酢酸中の臭化水素酸、次いでジオキサン/エーテル中の三臭化ピリジニウムまたは臭素である。典型的には、反応は室温で維持する。
Figure 0005172661
上記の反応で言及した出発物質の多くは商業的供給元から入手可能であり、または既知の方法から類推して調製できる。
本発明の化合物は抗真菌活性を有する。したがって、本発明の化合物は、真菌病に罹患しているか、または感受性である被験体を処置する方法であって、前記被験体に式(I)もしくは(IA)のインドリジニル誘導体または製薬上許容されるその塩の有効量を投与することを含む方法で使用してよい。式(I)もしくは(IA)のインドリジニル誘導体または製薬上許容されるその塩はまた、真菌病の予防または治療で使用するための医薬の製造で使用してよい。
好ましくは、真菌病は、真菌、より好ましくは子嚢菌、さらに好ましくは、アスペルギルス属、ブルメリア属、カンジダ属、コレトトリチウム属、クリプトコッカス属、エンセファリトゾーン属、フサリウム属、ヒストプラズマ属、レプトスフェリア属、マイコスフェレラ属、ニューロスポラ属、フィトフィトラ属、プラスモパラ属、ニューモシスチス属、ピリクラリア属、ピシウム属、プクキニア属、リゾクトニア属、トリコフィトン属、およびウルチラゴ属から選択される微生物による感染症を含む。
好ましくは、真菌病は、アスペルギルス属またはカンジダ属、例えばアスペルギルス属の微生物による感染症を含む。
好ましくは、真菌病は、以下の種、アスペルギルス・フラブス(Aspergillus flavus);アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus);アスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans);アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger);アスペルギルス・パラシチクス(Aspergillus parasiticus);アスペルギルス・テレウス(Aspergillus terreus);ブルメリア・グラミニス(Blumeria graminis);カンジダ・アルビカンス(Candida albicans);カンジダ・クルゼイ(Candida cruzei);カンジダ・グラブラータ(Candida glabrata);カンジダ・パラシロシス(Candida parapsilosis);カンジダ・トロピカリス(Candida tropicalis);コレトトリチウム・トリフォリ(Colletotrichium trifolii);クリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);エンセファリトゾーン・クニクリ(Encephalitozoon cuniculi);フサリウム・グラミナリウム(Fusarium graminarium);フサリウム・ソラニ(Fusarium solani);フサリウム・スポロトリコイデス(Fusarium sporotrichoides);ヒストプラズマ・カプスラータ(Histoplasma capsulata);レプトスフェリア・ノドルム(Leptosphaeria nodorum);マイコスフェレラ・グラミニコラ(Mycosphaerella graminicola);フィトフィトラ・カプシチ(Phytophthora capsici);フィトフィトラ・インフェスタンス(Phytophthora infestans);プラスモパラ・ビチコラ(Plasmopara viticola);ニューモシスチス・ジロヴェチ(Pneumocystis jiroveci);プクキニア・コロナータ(Puccinia coronata);プクキニア・グラミニス(Puccinia graminis);ピリクラリア・オリザエ(Pyricularia oryzae);ピシウム・ウルチマム(Pythium ultimum);紋枯病菌(Rhizoctonia solani);トリコフィトン・インテルジギターレ(Trichophyton interdigitale);トリコフィトン・ルブルム(Trichophyton rubrum);およびトウモロコシ黒穂菌(Ustilago maydis)から選択される微生物による感染症を含む。
好ましくは、真菌病は、アスペルギルス・フミガーツスによる感染症を含む。
本発明の化合物を使用して予防または治療できる真菌病の例には、全身感染および表在感染の両方が含まれる。真菌病には、アスペルギルス属の種およびカンジダ属の種によって引き起こされる侵襲的真菌病、例えばアスペルギルス症またはカンジダ症があるが、これらの感染症の局所形態もある。本発明の化合物はアスペルギルス属の種によって引き起こされた疾患に対して特に有用であり、そのような疾患にはアンホテリシンより低毒性の殺真菌剤が求められている。本発明は、皮膚感染症の治療も提供する。
アスペルギルス属の種によって引き起こされる疾患には、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・フラブス、アスペルギルス・テレウスおよびアスペルギルス・ニガーによって引き起こされる疾患がある。
カンジダ属の種によって引き起こされる疾患には、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・クルセイ(C. krusei)、カンジダ・トロピカリスおよびカンジダ・パラシロシス(C. parapsillosis)によって引き起こされる疾患がある。
罹患率によるヒト真菌病原体の相対的重要性は、大まかには、アスペルギルス属の種では、
アスペルギルス・フミガーツス 85％
アスペルギルス・フラブス 8％
アスペルギルス・テレウス 5％
アスペルギルス・ニガー 2％
であり、カンジダ属の種では、
カンジダ・アルビカンス 80％
カンジダ・グラブラータ 9％
カンジダ・パラシロシス 5％
カンジダ・トロピカリス 4％
カンジダ・クルセイ 2％
である。
本発明の化合物を使用して予防または治療できる全身感染症の例としては、全身性カンジダ症;例えば骨髄レシピエントまたはAIDS患者などの免疫抑制患者における肺アスペルギルス症;全身性アスペルギルス症;クリプトコッカス髄膜炎;鼻脳型ムコール症;ブラストミセス症;ヒストプラズマ症;コクシジウム症;パラコクシジウム症;および播種性スポロトリクム症がある。
本発明の化合物を使用して予防または治療できる表在感染症の例としては、白癬;水虫;爪白癬(爪の感染症);皮膚、口または膣のカンジダ症;および慢性皮膚粘膜カンジダ症がある。
本発明は、本発明による化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を含む。前記医薬組成物は典型的には、本発明の化合物を最大85重量％含む。より典型的には、本発明の化合物を最大50重量％含む。好ましい医薬組成物は無菌であり、発熱物質を含まない。さらに、本発明によって提供される医薬組成物は典型的には、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。
本発明の化合物は種々の剤形で投与してよい。例えば、本発明の化合物は、経口で、例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤として投与できる。本発明の化合物はまた、非経口で、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮のいずれか、または注入技術によって投与してよい。該化合物は坐剤として投与してもよい。
本発明の化合物は典型的には、製薬上許容される担体または希釈剤との投与用に製剤化する。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン;滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤;例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;抗凝集剤(disaggregating agent)、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム;発泡混合物;着色料;甘味料;湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート;ならびに一般に、製剤で使用される無毒で薬理学的に不活性な物質を含有してよい。そのような製剤は、既知の方法、例えば混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティングプロセスによって製造してよい。
経口投与用の液体分散液は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。シロップは担体、例えばサッカロースまたはグリセリンおよび/もしくはマンニトールおよび/もしくはソルビトールとサッカロースを含有してよい。
懸濁液およびエマルジョンは担体として、例えば天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用の懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と共に、製薬上許容される担体、例えば滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適量の塩酸リドカインを含有してよい。
静脈内または注入用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含有してよく、または好ましくは、滅菌、水性、等張の生理食塩水の形態であってよい。
治療有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的な1日量は体重1kg当たり最大50mgであり、例えば、具体的な化合物の活性、治療する被験体の年齢、体重および症状、疾患のタイプおよび重篤度、ならびに投与の頻度および経路に応じて、体重1kg当たり0.001から50mgである。好ましくは1日量のレベルは、0.05mgから2g、好ましくは0.1mgから10mgである。本発明の化合物は典型的には、患者に無毒な量で投与される。
本発明はまた、植物の真菌病を防除する方法を提供し、それは植物の生息地に式(I)の誘導体、または農業的に許容されるその塩を施用することを含む。
本発明の化合物は、例えば、植物の種子、植物が生育している培体(例えば土壌または水)、または植物の葉に施用してよい。
本発明の化合物を使用して防除できる植物の真菌病の例としては、以下の植物病原体:ブルメリア・グラミニス;コレトトリチウム・トリフォリ;フサリウム・グラミナリウム;フサリウム・ソラニ;フサリウム・スポロトリコイデス;レプトスフェリア・ノドルム;マグナポルテ・グリセア(Magnaporthe grisea);マイコスフェレラ・グラミニコラ;ニューロスポラ・クラッサ(Neurospora crassa);フィトフィトラ・カプシチ;フィトフィトラ・インフェスタンス;プラスモパラ・ビチコラ;プクキニア・コロナータ;プクキニア・グラミニス;ピリクラリア・オリザエ;ピシウム・ウルチマム;紋枯病菌;トリコフィトン・ルブルム;およびトウモロコシ黒穂菌によって引き起こされる真菌病がある。
本発明は、本発明の化合物または農業的に許容されるその塩、および農業的に許容される担体または希釈剤を含む組成物を含む。前記農業用組成物は典型的には、本発明の化合物を最大85重量％含有する。より典型的には、本発明の化合物を最大50重量％含有する。
適切な農業的に許容される塩には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の両方の農業的に許容される酸との塩が含まれる。塩はまた、農業的に許容される塩基、例えばアルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミンまたは複素環アミンなどの有機塩基と形成してよい。好ましい農業的に許容される塩は塩酸塩である。
本発明の化合物は、当技術分野の確立された実践に従って、水性スプレー、顆粒およびダスト配合物中で、不活性担体または希釈剤と組み合わせて施用してよい。水性スプレーは、本発明の化合物の水和性粉末または乳化可能濃縮配合物を比較的大量の水と混合して分散液を形成することによって通常調製する。
水和性粉末は、本発明の化合物、不活性固体担体および界面活性剤の緊密で微粉化した混合物を含んでよい。不活性固体担体は、アタパルジャイトクレー、カオリンクレー、モンモリロナイトクレー、珪藻土、微粒子シリカおよび精製シリケートから通常選択される。湿潤性、浸透性および分散性を有する有効な界面活性剤は、水和性粉末配合物に0.5から10重量％の割合で通常存在する。この目的で一般に使用される界面活性剤としては、スルホン化リグニン、ナフタレンスルホネートおよび縮合ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルサルフェート、およびエチレンオキシドとアルキルフェノールとの縮合物などの非イオン界面活性剤がある。
乳化可能濃縮物は、水不混和性溶媒と、乳化剤をはじめとする界面活性剤との混合物である、液体担体中の本発明の化合物の溶液を含んでよい。有用な溶媒としては、キシレン、アルキルナフタレン、石油留出物、テルペン溶媒、エーテル-アルコールおよび有機エステル溶媒などの芳香族炭化水素溶媒がある。適切な乳化剤、分散剤および湿潤剤は、水和性粉末の配合に使用する製品の同じクラスから選択してよい。
殺菌剤は、望ましくは本発明の化合物を0.1から95重量％、不活性担体または界面活性剤を0.1から75％含有する。播種前の植物種子への直接施用は、場合によっては、本発明の粉末化した固体化合物またはダスト配合物のいずれかを種子と混合して、非常に薄く種子の重量に対してわずか1または2重量％以下の実質的に均一なコーティングを得ることによって実行してよい。しかし、場合によっては、メタノールなどの非植物毒性溶媒を、本発明の化合物の種子表面への均一な分配を促進するための担体として好都合に使用する。
発芽前保護では、本発明の化合物を土壌に施用する場合、顆粒配合物またはダストがスプレーよりも好都合なことがある。典型的な顆粒配合物は、粗引きのクレー、または粉末化した材料を少量の液体と顆粒用ドラム中でローリング床(rolling bed)の処理によって顆粒にしたクレーなどの不活性担体上に分散した本発明の化合物を含む。顆粒配合物を調製する通常の方法では、適切な混合装置で撹拌されている顆粒に活性化合物の溶液を噴霧し、その後、顆粒を連続的に撹拌しながら空気の流れで乾燥させる。ダスト配合物は、水和性粉末および顆粒として本質的に同じ不活性希釈剤を通例使用するが、粉末形態によく混合されており、乳化剤を通常含有しない。ダストは、活性成分を配合物に均一に分配するのを促進するため、ならびに種子および植物へのダストコーティングの均一性および付着を向上させるために、いくらかの界面活性剤を含有してよい。空中のダスト配合物のコロイド分散物は通常、少量の油性または蝋状の物質を配合物に組み込むことによって、コロイドサイズ粒子が凝集するのを防ぐ。このように、ダストは大気汚染エアゾルを生成することなく種子または植物に施用することができる。
以下の実施例は本発明を例示するが、本発明の範囲を限定する意図はない。この点で、実施例のセクションで使用した特定のアッセイは抗真菌活性を示すためのみに設計されていることを理解するのは重要である。そのような活性を決定することができるアッセイは多くあり、したがって、任意の1つの特定のアッセイにおける負の結果は決定的なものではない。
(参考実施例1)
1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-エタノン
a)2-クロロ-ニコチノイルクロリドの調製
2-クロロニコチン酸(5g、31.8mmol)を、再蒸留した塩化チオニル(5.6g、47mmol)と8時間加熱還流して、透明な溶液を得た。反応混合物を濃縮乾固し、痕跡量の塩化チオニルをトルエン(15m1)と共蒸留すると、2-クロロ-ニコチノイルクロリド(5.2g、94％)が油として得られた。
b)1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)エタノンの調製
トリエチルアミン(7.4g、73mmol)をマロン酸ジエチル(5.6g、35mmol)および無水塩化マグネシウム(1.9g、20mmol)のトルエン(15m1)溶液に不活性雰囲気下で加えた。1時間室温で撹拌後、2-クロロニコチノイルクロリド(5.2g、29mmol)のトルエン(5ml)溶液を加え、反応混合物を室温でさらに1時間撹拌した。反応を氷冷2N塩酸(20m1)でクエンチし、有機層を分離し、濃縮乾固した。得られた残渣を3:2のDMSO-水の混合物に溶解し、120〜130℃で6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100ml)で希釈した。有機層を重炭酸塩溶液で1回、次いで水で数回、最後にブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固すると、1-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)エタノン(1g、25％)が油として得られた。
(参考実施例2)
2-ブロモ-l-ピリジン-3-イル-エタノン
3-アセチルピリジン(2.71m1、24.74mmol)の酢酸(7.5ml)溶液に、酢酸(7.5m1)中の33％臭化水素酸、次いで三臭化ピリジニウム(8.70g、27.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌して固体を得た。固体を濾過し、酢酸およびヘキサンで洗浄し、次いで真空乾燥すると、2-ブロモ-1-ピリジン-3-イル-エタノン3.61g(52％)が得られた。
(参考実施例3〜7)
適切な出発物質を使用し、実施例2と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例8)
2-ブロモ-1-m-トリル-エタノン
1-m-トリル-エタノン(6.0g、44.72mmol)のジオキサン(5ml)溶液に、ジオキサン(10ml)およびエーテル(15ml)中の臭素(7.14g、44.72mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、酢酸エチルを使用して化合物を抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させると、粗製2-ブロモ-1-m-トリル-エタノン7.6g(80％)が得られた。得られた粗製化合物は、さらなる精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例9〜15)
適切な出発物質を使用し、実施例8と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例16)
2-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-ピリジニウムブロミド
2-ピコリン(10.0g、0.1mol)をα-ブロモアセトフェノン(21.4g、0.1mol)のメタノール(150ml)溶液に加えた。溶液を1時間加熱還流した。溶媒を真空蒸発させると、酢酸エチル/メタノールから再結晶化した固体が得られた。得られた白色固体を真空乾燥させると、2-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-ピリジニウムブロミド(18.0g、86％)が得られた。
(参考実施例17〜38)
適切な出発物質を使用し、実施例16と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例39)
2-フェニル-インドリジン
炭酸水素ナトリウム(10.5g、119.8mmol)の水(125ml)溶液を2-メチル-1-(2-オキソ-2-フェニル-エチル)-ピリジニウムブロミド(35.0g、119.8mmol)に加え、反応物を30分間加熱還流した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで真空乾燥すると、2-フェニル-インドリジン(16.0g、70％)が得られた。
(参考実施例40〜61)
適切な出発物質を使用し、実施例39と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例62)
オキソ-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド
2-チオフェン-2-イル-インドリジン(0.5g、2.51mmol)のTHF(8ml)氷冷溶液に、塩化オキサリル(0.3ml、3.48mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。ジクロロメタン-ヘキサンから粗生成物を再結晶化させると、オキソ-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(0.3g、41％)が得られた。
(参考実施例63〜84)
適切な出発物質を使用し、実施例62と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例85)
5-アミノ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル
a)3-チオフェンカルボン酸メチルエステルの調製
3-チオフェンカルボン酸(2.0g、15.60mmol)のメタノール(30ml)溶液に、触媒量の硫酸(0.5ml)を加え、反応混合物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を氷冷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮乾固させると3-チオフェンカルボン酸メチルエステル(1.8g、81％)が得られた。
b)5-ニトロ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
3-チオフェンカルボン酸メチルエステル(1.8g、12.68mmol)の酢酸(7.5ml)溶液に、硝酸(0.67ml)、酢酸(7.5ml)、および無水酢酸(4.3ml)の混合物を0〜10℃で加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで砕氷に注入した。固体を濾過し、冷水で洗浄し乾燥させた。この化合物をエーテル/ヘキサンを使用して再結晶化させると、5-ニトロ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(1.0g、42％)が得られた。
c)5-アミノ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステルの調製
5-ニトロ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.67mmol)の酢酸水(5ml)溶液に鉄粉(1.04g、18.6mmol)を加え、反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液にトリエチルアミンを加えた。化合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、濃縮乾固させると粗製化合物が得られた。酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として使用して、この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、5-アミノ-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル(0.1g、24％)が得られた。
(参考実施例86)
4-アミノ-ベンゾイルクロリド
塩化チオニル(10ml)を4-アミノ安息香酸(1.0g、7.29mmol)に加え、この溶液を16時間加熱還流した。真空下で塩化チオニルを除去すると、4-アミノ-ベンゾイルクロリド(1.13g、100％)が得られた。
(参考実施例87)
4-アミノ-ベンズアミド
4-アミノ-ベンゾイルクロリド(0.38g、2.45mmol)のテトラヒドロフラン(2ml)氷冷溶液にアンモニア水溶液(15ml)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、水を加え、化合物を酢酸エチルへと抽出した。真空下で有機層を乾燥濃縮した。クロロホルム/メタノールを溶離剤として使用して、粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4-アミノ-ベンズアミド(0.1g、30％)が得られた。
(参考実施例88〜89)
適切な出発物質を使用し、実施例87と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例90)
2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸(1.0g、9.69mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、0℃に冷却した。反応混合物に塩化チオニル(1.7g、14.53mmol、1.5当量)を加え、次いで終夜加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を濃縮乾固させると、2-アミノ-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル(0.8g、63％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例91)
適切な出発物質を使用し、実施例90と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例92)
2-アリルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン
臭化アリル(3.4g、28mmol、1.5当量)を5-フルオロ-2-ニトロ-フェノール(3.0g、19mmol、1当量)および炭酸カリウム(5.2g、38mmol、2当量)の無水アセトニトリル(25ml)混合物に加え、混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮乾固すると、2-アリルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(2.8g、75％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例93)
2-アリル-1-フルオロ-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン
a)2-アリル-3-フルオロ-6-ニトロ-フェノールの調製
密閉した試験管中で180℃で30分間、2-アリルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(2.0g、10.1mmol)をマイクロ波照射によって加熱した。酢酸エチルおよびヘキサン(1:4)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、2-アリル-3-フルオロ-6-ニトロ-フェノール(1.5g、70％)が得られた。
b)2-アリル-1-フルオロ-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼンの調製
ヨウ化メチル(5.3g、37.9mmol、5当量)を2-アリル-3-フルオロ-6-ニトロ-フェノール(1.5g、7.5mmol)および炭酸カリウム(2.1g、15.1mmol、2当量)の無水アセトニトリル(20ml)溶液に加え、反応混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、濾液を濃縮乾固すると、2-アリル-1-フルオロ-3-メトキシ-4-ニトロ-ベンゼン(1.2g、75％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例94)
2-アリルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン
塩化スズ(II)水和物(8.5g、38mmol、5当量)を2-アリルオキシ-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(1.5g、7.6mmol)の酢酸エチル(20ml)溶液に室温で加え、混合物を4時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで中和し、次いで水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、2-アリルオキシ-4-フルオロ-フェニルアミン(0.6g、50％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例95)
適切な出発物質を使用し、実施例94と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例96)
1-(4-アミノ-フェニル)-エタノール
4-アミノアセトフェノン(0.5g、3.7mmol)のメタノール(10ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.27g、7.4mmol、2当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ水を加えた。化合物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固すると、純粋な1-(4-アミノ-フェニル)-エタノール(0.4g、80％)が得られた。
(参考実施例97)
1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール
5-ニトロ-1H-インドール(2.0g、12.3mmol)のアセトン(20ml)溶液に、水酸化カリウム粉末(3.4g、60.7mmol、5当量)を加え、その後ヨウ化メチル(2.61g、18.5mmol、1.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を10時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水を加えた。化合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を濃縮乾固すると、1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(2.0g、92％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例98)
1-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール
アセトン(12ml)中の5-ニトロインドリン(1.0g、6.1mmol)に、水酸化カリウム粉末(1.7g、30.5mmol、5当量)を加え、その後ヨウ化メチル(1.2g、9.1mmol、1.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、水を加え、酢酸エチルで化合物を抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、1-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1.0g、92％)が得られた。粗製化合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例99)
1-メチル-1H-インドール-5-イルアミン
酢酸エチル(10ml)中の1-メチル-5-ニトロ-1H-インドール(0.5g、2.84mmol)に、塩化スズ(II)水和物(2.5g、11.4mmol、4当量)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液(pH8)で塩基性化し、酢酸エチルを用いて化合物を抽出した。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を溶離剤として使用して、得られた粗製化合物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、1-メチル-1H-インドール-5-イルアミン(120mg、27％)が得られた。
(参考実施例100)
適切な出発物質を使用し、実施例99と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例101)
2-(3-アミノ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル
a)2-メチル-2-(3-ニトロフェニル)-プロピオニトリルの調製
50％水素化ナトリウム(2.17g、90.4mmol)の無水THF(15ml)氷冷スラリーに、(3-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(2.2g、13.58mmol)の無水THF(5ml)溶液をゆっくりと加えた。30分後、ヨウ化メチル(6.67ml、107mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。次いで、氷水でクエンチした。酢酸エチルで化合物を抽出し、有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(5:95)で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、2-メチル-2-(3-ニトロフェニル)-プロピオニトリル(1.1g、43％)が固体として得られた。
b)2-(3-アミノ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリルの調製
さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで、メタノール(10ml)中の10％Pd-Cにより大気圧で2-メチル-2-(3-ニトロフェニル)-プロピオニトリル(0.5g)を水素化した。次いで、セライトで反応混合物を濾過し、油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:9)で溶離するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、2-(3-アミノ-フェニル)-2-メチル-プロピオニトリル(0.35g、83％)が油として得られた。
(参考実施例102)
2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロピオニトリル
a)2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニトリルの調製
40％水酸化ナトリウム溶液(4ml)を、ヨウ化テトラブチル-アンモニウム(341mg、0.924mmol)および(4-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(1g、6.17mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に激しく撹拌しながら加えた。30分後、反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(1.536ml、24.67mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニトリル(0.6g、51％)が得られた。
b)2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロピオニトリルの調製
2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオニトリルを酢酸エチル(20ml)に溶解し、塩化第一スズ二水和物(3.52g、15.86mmol)で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、2-(4-アミノフェニル)-2-メチルプロピオニトリル(0.45g、89％)が油として得られた。
(参考実施例103)
1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン
a)1-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドールの調製
5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1g、6.09mmol)のアセトン(12ml)溶液に水酸化カリウム粉末(1.7g、30.45mmol)を加え、その後ヨウ化メチル(1.2g、9.14mmol)を加え、周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させると残渣が得られ、これに水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層の乾燥濃縮によって1-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(1g、92％)が固体として得られた。
b)1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミンの調製
1-メチル-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール(0.2g、1.13mmol)の酢酸エチル(12ml)溶液に塩化第一スズ二水和物(1.26g、5.6mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液で反応物を中和した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、次いで油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって粗製化合物を精製すると、1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イルアミン(0.12g、72％)が固体として得られた。
(参考実施例104)
4-チオモルホリン-4-イル-フェニルアミン
a)4-(4-ニトロ-フェニル)-チオモルホリンの調製
1-クロロ-4-ニトロベンゼン(1.5g、9.5mmol)およびチオモルホリン(1.0g、9.7mmol)の混合物をn-ブタノール中で終夜還流させた。減圧下で溶媒を蒸発させると残渣が得られ、残渣を水で粉砕すると沈殿物が得られた。固体を濾過し、水で入念に洗浄し、その後少量の石油エーテルで洗浄すると粗固体が得られた。エタノールで再結晶化させると、4-(4-ニトロ-フェニル)-チオモルホリン(1.5g、71％)が得られた。
b)4-チオモルホリン-4-イル-フェニルアミンの調製
塩化第一スズ二水和物(10g、44.4mmol)を4-(4-ニトロ-フェニル)-チオモルホリン(2g、8.9mmol)の酢酸エチル溶液に加え、室温で4時間撹拌した。水を加え、反応混合物をトリエチルアミンで中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると4-チオモルホリン-4-イル-フェニルアミン(1.2g、60％)が固体として得られた。
(参考実施例105)
4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン
a)1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンの調製
1-クロロ-4-ニトロベンゼン(3g、19mmol)、1-メチルピペラジン(2.28g、22.8mmol)、およびエチル-ジイソプロピルアミン(2ml)のTHF(20ml)混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると残渣が得られ、次いでこれをジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させると粗製化合物が得られ、酢酸エチルを溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(1.8g、44％)が固体として得られた。
b)4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミンの調製
1-メチル-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(200mg)を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで、周囲圧力でメタノール(20ml)中の10％Pd-C(20mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると粗固体が得られた。ジクロロメタン中の4％メタノールを使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン(110mg、64％)が固体として得られた。
(参考実施例106)
1-(4-アミノフェニル)-エタノン-O-メチル-オキシム
4-アミノアセトフェノン(650mg、4.8mmol)およびO-メチル-ヒドロキシルアミン塩酸塩(800mg、9.6mmol)のエタノール(10ml)溶液に濃塩酸を一滴加え、反応物を2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルを加え、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過した。蒸発によって1-(4-アミノフェニル)-エタノン-O-メチル-オキシム(700mg、89％)が固体として得られた。
(参考実施例107)
適切な出発物質を使用し、実施例106と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例108)
4-メタンスルホニル-フェニルアミン
a)1-メタンスルホニル-4-ニトロ-ベンゼンの調製
MCPBA(5g、29.58mmol)を4-ニトロ-ベンゼンチオール(1g、5.91mmol)のジクロロメタン(30ml)溶液に0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。水を加え、次いで有機層を分離し、乾燥させ、油へと濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(15:85)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、1-メタンスルホニル-4-ニトロ-ベンゼン(750mg、63％)が固体として得られた。
b)4-メタンスルホニル-フェニルアミンの調製
1-メタンスルホニル-4-ニトロ-ベンゼン(500mg、2.48mmol)のメタノール(20ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで周囲圧力で10％Pd-C(100mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これをエタノールから再結晶化すると、4-メタンスルホニル-フェニルアミン(276mg、65％)が固体として得られた。
(参考実施例109)
1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルアミンおよび3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルアミンの混合物
水酸化カリウム粉末(5.1g、92mmol)を6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(3g、18.4mmol)のアセトン(30ml)溶液に氷浴中で加え、30分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.7ml、27.6mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させると残渣が得られ、これに水と酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固すると、1-メチル-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾールおよび1-メチル-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール(3.2g、98％)の混合物が油として得られた。異性体(3.2g、18.07mmol)の混合物をメタノール(50ml)に溶解し、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで周囲圧力で10％Pd-C(300mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると、1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イルアミンおよび3-メチル-3H-ベンズイミダゾール-5-イルアミン(2.53g、95％)の混合物が固体として得られた。この混合物は、精製なしで次の段階で使用した。
(参考実施例110)
(3-アミノフェノキシ)-酢酸エチルエステル
a)(3-ニトロフェノキシ)-酢酸エチルエステルの調製
水酸化ナトリウム粉末(1g、28.77mmol)を3-ニトロフェノール(2g、14.35mmol)のDMF(15ml)溶液に加え、氷浴中で冷却した。ブロモ酢酸エチル(3.2ml、28.77mmol)を加え、反応混合物を90℃で7時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。減圧下での濃縮により、(3-ニトロフェノキシ)-酢酸エチルエステル(2.2g、68％)が油として得られた。
b)(3-アミノ-フェノキシ)-酢酸エチルエステルの調製
(3-ニトロフェノキシ)-酢酸エチルエステル(500mg、2.22mmol)のメタノール(20ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで周囲圧力で10％Pd-C(50mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これを酢酸エチル-ヘキサンを使用して中性アルミナにより精製すると、(3-アミノ-フェノキシ)-酢酸エチルエステル(330mg、77％)が油として得られた。
(参考実施例111)
3-アミノ-N-ベンジル-N-メチルベンズアミド
a)N-ベンジル-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミドの調製
N-メチルベンジルアミン(600mg、5mmol)およびトリエチルアミン(1.5ml、10mmol)の無水THF(15ml)溶液に、3-ニトロベンゾイルクロリド(1g、5.4mmol)をゆっくりと加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これを酢酸エチルに溶解し、水で入念に洗浄した。有機層を乾燥蒸発させると、N-ベンジル-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド(350mg、27％)が固体として得られた。
b)3-アミノ-N-ベンジル-N-メチルベンズアミドの調製
N-ベンジル-N-メチル-3-ニトロ-ベンズアミド(320mg、1.18mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に塩化第一スズ二水和物(1.34g、5.95mmol)を加え、次いで室温で3時間撹拌した。反応混合物を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、次いで蒸発させると、3-アミノ-N-ベンジル-N-メチル-ベンズアミド(270mg、95％)が固体として得られた。
(参考実施例112)
1-(4-アミノフェニル)-ピペリジン-4-オン
a)1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-オンの調製
アセトニトリル(20ml)中の4-ピペリドン塩酸塩(2.17g、16.0mmol)にトリエチルアミン(3.9ml)および炭酸カリウム(2.9g、21.0mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(1g、7.09mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、残渣が得られた。この残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、乾燥蒸発させると1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(0.6g、38％)が得られた。
b)1-(4-アミノフェニル)-ピペリジン-4-オンの調製
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(150mg、0.68mmol)溶液をメタノール(4ml)に溶解し、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで周囲圧力で10％Pd/C(20mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると粗製化合物が得られ、これを酢酸エチル/ヘキサン(3:2)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、1-(4-アミノフェニル)-ピペリジン-4-オン(75mg、57％)が得られた。
(参考実施例113)
4-(2-メチル-[1,3]-ジオキソラン-2-イル)-フェニルアミン
a)2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソランの調製
4-ニトロアセトフェノン(3g、18.18mmol)、エチレングリコール(1.35g、21.81mmol)、およびp-トルエンスルホン酸(0.62g)をトルエンに溶解し、水が得られなくなるまでディーンスターク水分離器を使用して加熱還流した。反応混合物を冷却し、水を加え、トルエン層を分離した。水層を再度トルエンで洗浄し、トルエン洗浄液を合わせ、乾燥させ、減圧下で蒸発させると、2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン(2.7g、71％)が油として得られた。
b)4-(2-メチル-[1,3]-ジオキソラン-2-イル)-フェニルアミンの調製
2-メチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3]ジオキソラン(100mg、0.48mmol)のベンゼン(6ml)溶液に鉄粉(700mg、12.5mmol)および水3滴を加え、次いで30分間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させると、4-(2-メチル-[1,3]-ジオキソラン-2-イル)-フェニルアミン(60mg、70％)が得られた。
(参考実施例114)
ジエチル-カルバミン酸-3-アミノフェニルエステル
a)ジエチル-カルバミン酸-3-ニトロ-フェニルエステルの調製
50％水素化ナトリウム(340mg、14.2mmol)の無水THFスラリーに3-ニトロフェノール(1g、7.1mmol)を0℃で加えた。0〜5℃で10分後、塩化ジエチルカルバミル(1.5g、11.0mmol)を加え、反応混合物を12時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷水を加え、濾過した。濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをヘキサン/酢酸エチル(85:15)を溶離剤として使用してシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ジエチル-カルバミン酸-3-ニトロ-フェニルエステル(300mg、17％)が得られた。
b)ジエチル-カルバミン酸3-アミノフェニルエステルの調製
ジエチル-カルバミン酸-3-ニトロ-フェニルエステル(300mg、1.26mmol)の酢酸エチル(5ml)溶液に塩化第一スズ二水和物(1.08g、4.8mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、ジエチル-カルバミン酸3-アミノフェニルエステル(120mg、45％)が得られた。
(参考実施例115)
4-オキサゾール-2-イル-フェニルアミン
a)2-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾールの調製
p-ニトロベンズアルデヒド(3g、19.8mmol)および2,2-ジエトキシ-エチルアミン(2.64g、19.8mmol)の混合物を100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、硫酸(20ml)を加えた。得られた溶液を五酸化リン(10g)および硫酸(3ml)の混合物に180℃でゆっくりと加え、この温度を30分間維持した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水酸化アンモニウム溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、エーテルで再結晶化すると、2-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール(1g、26％)が得られた。
b)4-オキサゾール-2-イル-フェニルアミンの調製
2-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール(400mg、2.1mmol)のメタノール(10ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで30psiで10％Pd/Cにより水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると残渣が得られ、これを酢酸エチル/石油エーテル(3:7)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4-オキサゾール-2-イル-フェニルアミン(300mg、89％)が得られた。
(参考実施例116)
適切な出発物質を使用し、実施例115と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
(参考実施例117)
N-ピリジン-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン
a)(4-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-イル-アミンの調製
4-ニトロアニリン(2g、14.48mmol)および2-ブロモピリジン(3.43g、21.72mmol)のDMSO(12ml)溶液に、水酸化カリウム粉末(3.24g、57.92mmol)を室温で加え、反応混合物を100℃で15時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥蒸発させると粗製材料が得られた。ヘキサン/酢酸エチル(96:4)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(4-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-イル-アミン(0.28g、9％)が得られた。
b)N-ピリジン-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミンの調製
(4-ニトロ-フェニル)-ピリジン-2-イル-アミン(280mg、1.3mmol)の酢酸エチル(10ml)溶液に、塩化第一スズ二水和物(1.17g、5.2mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10％水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。酢酸エチル/ヘキサン(2:3)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N-ピリジン-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン(80mg、33％)が得られた。
(参考実施例118)
4-アミノ-2-メチル-N,N-ジメチルアニリン
a)ジメチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミンの調製
氷浴によって冷却した2-メチル-4-ニトロアニリン(4g、26.2mmol)の30％水酸化ナトリウム溶液(6ml)に、硫酸ジメチル(7.4ml、78.86mmol)を加えた。次いで、反応混合物を6時間加熱還流した。次いで、反応物を室温に冷却し、pH9に調整した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥蒸発させた。ヘキサン/酢酸エチル(98:2)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、ジメチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミン(2g、43％)が得られた。
b)4-アミノ-2-メチル-N,N-ジメチルアニリンの調製
ジメチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミン(0.49g、2.74mmol)のメタノール(10ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで30psiで10％Pd/Cにより水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると4-アミノ-2-メチル-N,N-ジメチルアニリン(0.3g、73％)が得られた。
(参考実施例119)
4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミン
a)ジメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-アミンの調製
4-ニトロベンジルブロミド(4g、18.5mmol)および炭酸カリウム(7.65g、55.5mmol)のアセトニトリル(50ml)混合物に、40％ジメチルアミン水溶液(1.5当量)を0〜5℃で加えた。室温で1時間後、溶媒を蒸発させ、粗製材料を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥濃縮すると、ジメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-アミン(2.8g、84％)が得られた。
b)4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミンの調製
ジメチル-(4-ニトロ-ベンジル)-アミン(1g、5.55mmol)の酢酸(10ml)溶液に、活性化した鉄粉(3g)を加え、反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、10％水酸化ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥蒸発させると残渣が得られた。クロロホルム/メタノール(98:2)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミン(0.7g、85％)が得られた。
(参考実施例120)
1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル
a)1-(4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸の調製
1-クロロ-4-ニトロベンゼン(3g、19mmol)、L-プロリン(2.19g、19.0mmol)、およびトリエチルアミン(10.6ml、76mmol)の混合物をDMSO(15ml)に溶解し、次いで900Cで24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、残渣へと乾燥蒸発した。ジクロロメタン/メタノール(97:3)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、1-(4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(0.9g、20％)が得られた。
b)1-(4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸(0.75g、3.17mmol)のメタノール(20ml)溶液を0℃に冷却した。塩化チオニル(0.71ml、9.51mmol)を滴下し、次いで反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機層を重炭酸溶液、水で洗浄し、乾燥させた。蒸発乾固させると、1-(4-ニトロフェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.58g、73％)が得られた。
c)1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステルの調製
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.55g、2.2mmol)のメタノール(15ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで30psiで10％Pd-C(50mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると、1-(4-アミノ-フェニル)-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル(0.35g、72％)が得られた。
(参考実施例121)
4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン
p-アミノベンゾニトリル(2g、16.9mmol)、トリエチルアミン塩酸塩(3.49g、25.38mmol)、およびアジ化ナトリウム(1.65g、25.38mmol)の混合物を無水トルエン(20ml)に溶解し、24時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、希塩酸で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させると、4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニルアミン(1.2g、44％)が得られた。
(参考実施例122)
5-アミノ-2-ジメチルアミノ安息香酸
a)2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸の調製
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(2g、9.9mmol)を8％水酸化ナトリウム溶液(10ml)に室温で溶解した。40％ジメチルアミン水溶液(1.5当量)を加え、反応混合物を3日間加熱還流した。反応混合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥蒸発し、残渣をエーテル/石油エーテルで再結晶化させると、2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸(1.14g、57％)が得られた。
b)5-アミノ-2-ジメチルアミノ安息香酸の調製
2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸(200mg、0.95mmol)のメタノール(15ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで30psiで10％Pd/C(20mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させると粗生成物が得られた。石油エーテルを用いて再結晶化させると、5-アミノ-2-ジメチルアミノ安息香酸(110mg、70％)が得られた。
(参考実施例123)
3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン
a)ジメチル-[2-(3-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミンの調製
3-ニトロフェノール(1g、7.19mmol)を水酸化カリウム(1.6g、28.76mmol)の無水DMSO(6ml)溶液に室温で加えた。30分後、(2-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩(1.03g、7.19mmol)を加え、反応混合物を80〜90℃で12時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水で希釈した。生成物をトルエンで抽出し、有機層を5％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下で蒸発させると、ジメチル-[2-(3-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミン(600mg、40％)が油として得られた。
b)3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミンの調製
ジメチル-[2-(3-ニトロ-フェノキシ)-エチル]-アミン(500mg、2.38mmol)のメタノール(20ml)溶液を、さらなるガスの取り込みが観察されなくなるまで30psiで10％Pd-Cにより水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮すると3-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-フェニルアミン(365mg、85％)が粘性油として得られた。
(参考実施例124)
1-(4-アミノ-フェニル)-プロパン-2-オン
a)(4-ニトロ-フェニル)-アセチルクロリドの調製
p-ニトロフェニル酢酸(1g、5.5mmol)のベンゼン(10ml)混合物に塩化チオニル(0.8ml)を室温で加えた。反応混合物を12時間加熱還流し、次いで冷却した。余分な塩化チオニルおよびベンゼンを真空中で除去すると、(4-ニトロ-フェニル)-アセチルクロリド(1g、91％)が得られた。
b)2-[2-(4-ニトロ-フェニル)-アセチル]-マロン酸ジエチルエステルの調製
MgCl2(0.34g)をマロン酸ジエチル(0.91ml)およびトリエチルアミン(1.74ml)の乾燥トルエン(12ml)混合物に加えた。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで0℃の窒素雰囲気下で(4-ニトロ-フェニル)-アセチルクロリド(1g)を加え、室温で1時間撹拌を続けた。濃塩酸(3ml)を加えて反応をクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発させると2-[2-(4-ニトロ-フェニル)-アセチル]-マロン酸ジエチルエステル(1.4g、86％)が得られた。
c)1-(4-ニトロ-フェニル)-プロパン-2-オンの調製
2-[2-(4-ニトロ-フェニル)-アセチル]-マロン酸ジエチルエステル(1.4g)をDMSO(8ml)および水(4ml)の混合物に溶解し、150℃に加熱して10時間撹拌した。生成物を酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサン(6:94)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、1-(4-ニトロ-フェニル)-プロパン-2-オン(160mg、24％)が得られた。
d)1-(4-アミノ-フェニル)-プロパン-2-オンの調製
1-(4-ニトロ-フェニル)-プロパン-2-オン(150mg)をメタノール(5ml)に溶解し、次いでPd/C(50mg)を加えた。得られた反応混合物を、室温で10時間、水素加圧下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。酢酸エチルおよびヘキサン(1:9)を溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製すると、1-(4-アミノ-フェニル)-プロパン-2-オン(60mg、48％)が得られた。
(参考実施例125)
1-(5-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン
a)2-メトキシ-5-ニトロ-安息香酸の調製
2-クロロ-5-ニトロ-安息香酸(3g、14mmol)を(乾燥メタノール(15ml)中のナトリウム(1.36g、56mmol)から)調製された直後のナトリウムメトキシド溶液に加え、反応物を12時間加熱還流した。メタノールを蒸発させ、反応マスを水(25ml)で希釈した。pHが約2になるまで濃塩酸を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで沈殿物を濾過し、水で洗浄した。60〜70℃で乾燥させると、2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸(2.4g、81％)が得られた。
b)2-メトキシ-5-ニトロ-ベンゾイルクロリドの調製
2-メトキシ-5-ニトロ安息香酸(500mg、2.5mmol)と塩化チオニル(5ml)を4時間加熱還流した。余分な塩化チオニルを減圧下で蒸発させると、2-メトキシ-5-ニトロ-ベンゾイルクロリド(0.55g、100％)が得られ、これをそのまま次の段階で使用した。
c)1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-エタノン
無水塩化マグネシウム(150mg、1.6mmol)を、マロン酸ジエチル(440mg、2.76mmol)およびトリエチルアミン(670mg、6.5mmol)の乾燥トルエン(10ml)溶液に室温の不活性雰囲気下で加えた。1時間の撹拌後、反応物を0℃に冷却し、2-メトキシ-5-ニトロベンゾイルクロリド(550mg、2.3mmol)を加えた。反応混合物を室温にし、次いで30分間撹拌した後に6N塩酸(15ml)を加えた。有機層を分離し、水で洗浄し乾燥させた。減圧下で濃縮すると残渣が得られ、これに1:1のDMSO-水(10ml)を加えた。混合物を140℃まで2時間加熱し、次いでRTまで冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈した。有機層を水、重炭酸溶液、およびブラインで続けて洗浄し、次いで乾燥させた。減圧下で蒸発させると、1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-エタノン(350mg、70％)が固体として得られた。
d)1-(5-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-エタノンの調製
1-(2-メトキシ-5-ニトロ-フェニル)-エタノン(350mg、1.8mmol)のメタノール(20ml)溶液を、ガスがそれ以上吸収されなくなるまで周囲圧力で10％Pd-C(70mg)により水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、1-(5-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-エタノン(250mg、85％)が固体として得られた。
(参考実施例126)
N-チアゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン
a)(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミンの調製
2-アミノチアゾール(2g、19.97mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.25g、15.97mmol)、および炭酸カリウム(11g、79.88mmol)の混合物をDMF(15ml)中100〜110℃で12時間一緒に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で繰り返し洗浄し、最後にブラインで洗浄した。有機層を乾燥濃縮すると残渣が得られ、これを0〜14％EtOAc-ヘキサンを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理して、(4-ニトロフェニル)-チアゾール-2-イルアミンおよびビス-(4-ニトロフェニル)-チアゾール-2-イル-アミン(1g、22.6％)の混合物を固体として分離した。混合物は、さらなる精製なしで次の段階で使用した。
b)N-チアゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミンの調製
亜鉛粉(1.2g、18.46mmol)を(4-ニトロ-フェニル)-チアゾール-2-イル-アミンおよびビス-(4-ニトロフェニル)-チアゾール-2-イルアミンの酢酸(8ml)混合物400mgの溶液に加え、次いで65〜70℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発させると、粗製混合物が得れら、これをクロロホルム中の1％メタノールを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理すると、N-チアゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン(75mg、21.7％)が固体として得られた。
(参考実施例127)
6-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-3-イルアミン
a)5-ニトロ-2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ピリジンの調製
1,1,2,2-テトラフルオロ-3-ヨードプロパン(0.5g、2mmol)を5-ニトロ-2-ヒドロキシピリジン(860mg、6.1mmol)および炭酸カリウム(1.4g、10mmol)のDMF(10ml)混合物に加え、反応物を還流させながら6時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、重炭酸溶液、水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥させた。濃縮乾固させると、5-ニトロ-2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)ピリジン(394mg、75％)が油として得られた。
b)6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-ピリジン-3-イルアミンの調製
5-ニトロ-2-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)ピリジン(1.5g、0.6mmol)のメタノール(30ml)溶液を、ガスがそれ以上吸収されなくなるまで周囲圧力で10％Pd-C(150mg)により水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固すると、6-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)-ピリジン-3-イルアミン(600mg、50％)が固体として得られた。
(参考実施例128)
4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-フェニルアミン
a)1-ニトロ-4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)ベンゼンの調製
4-ニトロフェノール(860mg、6.1mmol)のDMF(10ml)溶液に、炭酸カリウム(1.4g、10mmol)および1,1,2,2-テトラフルオロ-3-ヨード-プロパン(500mg、2mmol)を加えた。反応混合物を100〜110℃で6時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、次いで5％水酸化ナトリウム溶液で一度、水で数回洗浄し、最後にブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固すると、1-ニトロ-4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ベンゼン(360mg、68％)が固体として得られた。
b)4-(2,2,3,3-テトラフルオロプロポキシ)アニリンの調製
鉄粉(1.3g、23.2mol)を1-ニトロ-4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ベンゼン(600mg、2.4mmol)の酢酸(4ml)溶液に加え、50〜60℃で1時間加熱した。反応混合物をセライトで熱濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、5％水酸化ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を蒸発乾固すると、4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-フェニルアミン(300mg、56.7％)が固体として得られた。
(参考実施例129)
4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニルアミン
a)3-(4-ニトロフェニル)-ペンタン-2,4-ジオンの調製
ペンタン-2,4-ジオン(4.41g、40mmol)、1-ヨード-4-ニトロベンゼン(5g、20mmol)、および炭酸カリウム(11g、80mmol)の混合物をDMSO(15ml)中において120℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(100ml)で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発させると残渣が得られ、これを酢酸エチル/石油エーテル(5:95)で溶離するシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理すると、3-(4-ニトロフェニル)-ペンタン-2,4-ジオン(2.67g、60％)が固体として得られた。
b)3,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-イソオキサゾールの調製
3-(4-ニトロフェニル)-ペンタン-2,4-ジオン(50mg、0.22mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(15mg、0.22mmol)、およびピリジン(17mg、0.22mmol)のエタノール(10ml)混合物を終夜加熱還流した。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これを水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発乾固すると、3,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-イソオキサゾール(44mg、90％)が固体として得られた。
c)4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニルアミンの調製
3,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-イソオキサゾール(50mg、0.22mmol)のエタノール(10ml)溶液に、スズ(52mg、0.44mmol)を加え、その後で濃塩酸(1ml)を滴下し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた残渣を水で希釈し、飽和重炭酸溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固すると、4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニルアミン(40mg、90％)が固体として得られた。
(参考実施例130)
N2,N2-ジプロピル-ピリジン-2,5-ジアミン
a)(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ジプロピルアミンの調製
N,N-ジプロピルアミン(3ml、22mmol)を2-クロロ-5-ニトロピリジン(500mg、3.15mmol)のアセトニトリル(7ml)溶液に加え、終夜加熱還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発乾固すると、(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ジプロピルアミン(630mg、90％)が油として得られた。
b)N2,N2-ジプロピル-ピリジン-2,5-ジアミンの調製
(5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-ジプロピルアミン(630mg、2.82mmol)のメタノール(10ml)溶液を、ガスがそれ以上吸収されなくなるまで室温、大気圧で10％Pd-C(130mg)により水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を油へと濃縮した。石油エーテル中の0〜20％酢酸エチルを使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、N2,N2-ジプロピル-ピリジン-2,5-ジアミン(336mg、46.5％)が油として得られた。
(参考実施例131)
N1,N1-ジエチル-2-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン
a)ジエチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミンの調製
3N硫酸(20ml)を20％アセトアルデヒド(10ml、45.45mmol)のTHF(10ml)撹拌溶液に0℃で滴下した。15分後、この混合物を2-メチル-4-ニトロアニリン(1g、6.6mmol)のTHF(10ml)溶液に加えた。水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、40.5mmol)を分割添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を水(60ml)で希釈し、炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発乾固させると残渣が得られ、これを石油エーテル中の0〜3％酢酸エチルを使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーで処理すると、ジエチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミン(720mg、50％)が油として得られた。
b)N1,N1-ジエチル-2-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミンの調製
ジエチル-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-アミン(340mg、1.634mmol)のメタノール(10ml)溶液を、ガスがそれ以上吸収されなくなるまで室温、大気圧で10％Pd-C(50mg)により水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固すると、N1,N1-ジエチル-2-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン(243mg、46.5％)が油として得られた。
(参考実施例132)
4-オキサゾール-5-イル-フェニルアミン
a)5-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾールの調製
4-ニトロベンズアルデヒド(500mg、3.31mmol)、トシルメチルイソシアニド(640mg、3.31mmol)、および炭酸カリウム(1.37g、9.9mmol)の混合物をメタノール(10ml)中で2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させると残渣が得られ、これを水で希釈し、酢酸エチルへと抽出した。有機層を水、およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮すると、5-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール(600mg、95％)が固体として得られた。
b)4-オキサゾール-5-イル-フェニルアミンの調製
5-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール(500mg、2.6mmol)のエタノール(10ml)溶液に、スズ(620mg、5.2mmol)を加え、その後で濃塩酸(1ml)を滴下し、次いで反応を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。得られた残渣を水(10ml)で希釈し、飽和重炭酸溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固すると、4-オキサゾール-5-イル-フェニルアミン(380mg、90％)が固体として得られた。
(参考実施例133)
N1,N1-ジメチル-2-オキサゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン
a)2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸の調製
2-クロロ-5-ニトロ安息香酸(2g、10mmol)を40％ジメチルアミン水溶液(20ml)に室温で加え、次いで60〜65℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷やし、希酢酸で酸性化した。その後混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させると、2-ジメチルアミノ-5-ニトロ-安息香酸(2.1g、91％)が固体として得られた。
b)N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ジメチルアミノ-5-ニトロベンズアミドの調製
2-ジメチルアミノ-5-ニトロ安息香酸(300mg、1.42mmol)および塩化チオニル(0.41ml、5.7mmol)の乾燥クロロホルム(5ml)混合物を3時間加熱還流した。余分な塩化チオニルを蒸発させると残渣が得られ、次いでこれをアセトン(2ml)に溶解した。その後、これを2,2-ジメトキシ-エチルアミン(0.15ml、1.44mmol)および重炭酸ナトリウム(120mg、1.44mmol)のアセトン-水(2:1)(12ml)混合物に0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥濃縮すると、N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ジメチルアミノ-5-ニトロベンズアミド(313mg、79％)が固体として得られた。
c)ジメチル-(4-ニトロ-2-オキサゾール-2-イル-フェニル)-アミンの調製
N-(2,2-ジメトキシエチル)-2-ジメチルアミノ-5-ニトロベンズアミド(1.1g、3.7mmol)のメタンスルホン酸(5ml)溶液を五酸化リン(2.6g、18.51mmol)のメタンスルホン酸(15ml)スラリーに加え、終夜還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注入し、次いで希水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥濃縮すると残渣が得られた。5〜30％酢酸エチル/石油エーテルを使用して、シリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製すると、ジメチル-(4-ニトロ-2-オキサゾール-2-イル-フェニル)-アミン(150mg、60％)が固体として得られた。
d)N1,N1-ジメチル-2-オキサゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミンの調製
鉄粉(0.15g、2.574mmol)をジメチル-(4-ニトロ-2-オキサゾール-2-イル-フェニル)-アミン(200mg、0.86mmol)の酢酸(3ml)溶液に加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、希水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、次いで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発乾固すると、N1,N1-ジメチル-2-オキサゾール-2-イル-ベンゼン-1,4-ジアミン(150mg、88.2％)が油として得られた。
(参考実施例134)
4-チアゾール-2-イル-フェニルアミン
a)2-フェニル-チアゾールの調製
チオベンズアミド(1g、7.3mmol)のTHF(10ml)溶液に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(1.4g、7.3mmol)のTHF(5ml)溶液を加え、反応物を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)で希釈した。溶液を希水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル:石油エーテル(1:4)で抽出した。次いで有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。蒸発させると残渣が得られ、これをEtOAc/石油エーテルを溶離剤として使用してシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、2-フェニルチアゾール(400mg、34％)が固体として得られた。
b)2-(4-ニトロフェニル)-チアゾールの調製
2-フェニルチアゾール(200mg、1.24mmol)の濃硫酸(0.5ml)溶液を0℃に冷却した。(0.5mlの濃硝酸と0.5mlの濃硫酸で製造した)ニトロ化混合物を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応を氷水でクエンチし、水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。EtOAc/石油エーテルを使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、2-(4-ニトロフェニル)チアゾール(150mg、58.6％)が固体として得られた。
c)4-チアゾール-2-イル-フェニルアミンの調製
鉄粉(0.5g、8.92mmol)を2-(4-ニトロフェニル)-チアゾール(200mg、0.97mmol)の酢酸(5ml)溶液に分割添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、希水酸化ナトリウムで塩基性化し、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させると、4-チアゾール-2-イル-フェニルアミン(150mg、88％)が固体として得られた。
(実施例135)
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド
オキソ-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(0.5g、1.76mmol)およびp-トルイジン(0.21g、1.94mmol)のジクロロメタン(10ml)氷冷溶液に、トリエチルアミン(0.5ml、3.52mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド(0.4g、65％)が得られた。
(実施例136〜293)
適切な出発物質を使用し、実施例135と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
Figure 0005172661
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Figure 0005172661
Figure 0005172661
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(実施例294)
{3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酢酸
{3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酢酸エチルエステル(0.4g、0.90mmol)のメタノール(3ml)溶液に、水酸化リチウム(38mg、1.8mmol)および水数滴を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、2N塩酸でpH3に調整した。生成物をエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固すると、{3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酢酸(0.2g、53％)が得られた。
(実施例295)
2-[(E/Z)-2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
a)ジフェニル-メタノンO-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシムの調製
ジフェニル-メタノンオキシム(2g、10mmol)および(2-クロロ-エチル)-ジメチル-アミン塩酸塩(1.5g、10.4mmol)のDMSO(20ml)溶液に、水酸化カリウム粉末(800mg、14.3mmol)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで入念に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機層を減圧下で濃縮すると、ジフェニル-メタノンO-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム(700mg、26％)が固体として得られた。
b)O-(2-ジメチルアミノエチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩の調製
ジフェニル-メタノンO-(2-ジメチルアミノエチル)-オキシム(700mg、2.61mmol)に濃塩酸(10ml)を加え、反応物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、エーテルで洗浄した。次いで、水層を減圧下で濃縮すると、O-(2-ジメチルアミノエチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(200mg、44％)が白色固体として得られた。
c)2-[(E/Z)-2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(異性体混合物)の調製
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(500mg、1.35mmol)およびO-(2-ジメチルアミノエチル)-ヒドロキシルアミン塩酸塩(1g、5.65mmol)のエタノール混合物に水酸化カリウム粉末(750mg、13.5mmol)を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮すると残渣が得られ、これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、固体へと蒸発させた。アセトンを溶離剤として使用して、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって、2-[(E/Z)-2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(120mg、20％)が固体として得られた。
(実施例296)
同様の段階過程と適切な出発物質を使用し、実施例295と同様に以下に挙げた化合物を調製した。
Figure 0005172661
実施例297
4-[1-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-メタ-(E/Z)-イリデンアミノオキシ]-酪酸
a)4-ベンズヒドリリデンアミノオキシ-酪酸エチルエステルの調製
ジフェニル-メタノンオキシム(4g、20.3mmol)のアセトニトリル(25ml)溶液に、無水炭酸カリウム(5.6g、40.6mmol)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。4-ブロモ酪酸エチル(4g、19.2mmol)を加え、反応混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮すると粗製化合物が得られ、これを酢酸エチル/石油エーテル(4:96)を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4-ベンズヒドリリデンアミノオキシ-酪酸エチルエステル(4.08g、63％)が油として得られた。
b)4-アミノオキシ-酪酸メチルエステル塩酸塩の調製
4-ベンズヒドリリデンアミノオキシ-酪酸エチルエステル(4.08g、13.11mmol)および6N塩酸の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、エーテルで洗浄した。水層を分離し、濃縮乾固すると残渣が得られ、これにメタノール(20ml)を加えた。蒸発させると、4-アミノオキシ-酪酸メチルエステル塩酸塩(1.5g、54％)が固体として得られた。
c)4-[1-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-メタ-(E/Z)-イリデンアミノオキシ]-酪酸(異性体混合物)の調製
4-アミノオキシ-酪酸メチルエステル塩酸塩(600mg、2.9mmol)およびN-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(400mg、1.08mmol)のエタノール溶液に、水酸化カリウム粉末(600mg、10.5mmol)を加え、反応を還流させながら終夜加熱した。反応混合物を残渣へと濃縮し、水を加え、希塩酸でpH6に酸性化した。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥濃縮すると残渣が得られた。酢酸エチルを溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4-[1-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-メタ-(E/Z)-イリデンアミノオキシ]-酪酸(異性体混合物)(45mg、9％)が固体として得られた。
(実施例298)
2-[(E/Z)-メトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(0.8g、2.16mmol)、メトキシルアミン塩酸塩(330mg、4mmol、2当量)、および水酸化ナトリウム(0.8g、10当量)のメタノール/水混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を濃縮すると残渣が得られ、これを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、2-[(E/Z)-メトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(50mg、6％)が得られた。
(実施例299)
1-メチル-4-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-チオモルホリン-1-イウムヨージド
ヨウ化メチル(1.6g、11.26mmol)を2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド(1g、2.2mmol)の無水THF(25ml)溶液に加え、次いで8時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、冷THFで洗浄した。固体を40℃で乾燥させると、1-メチル-4-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-チオモルホリン-1-イウムヨージド(600mg、58％)が得られた。
実施例300から307は、市販されており、また本発明による抗真菌活性を有することが示されている。
(実施例300)
1-モルホリン-4-イル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
(実施例301)
1-アゼパン-1-イル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-エタン-1,2-ジオン
(実施例302)
N-エチル-2-オキソ-N-フェニル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
(実施例303)
N-(1,5-ジメチル-3-オキソ-2-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
(実施例304)
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
(実施例305)
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
(実施例306)
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド
(実施例307)
2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド
Figure 0005172661
Figure 0005172661
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最小阻害濃度(MIC)の測定
1〜5mgの化合物を滅菌エッペンドルフチューブに正確に計り入れた。化合物をDMSOに溶解させて、5mg/mlを含む溶液を得た。チューブは必要になるまで-20℃で保管した。
試験日に、解凍した溶液をボルテックスで混合して確実に均質にした。溶液30μlを取り出し、別の滅菌エッペンドルフ中の滅菌水570μlに加えた。完全に混合した溶液を使用して、ディープウェルプレート中で水での2倍希釈系列を作製した。Minitrakを使用して各ウェルから20μlを吸引して11個の透明なポリスチレン96ウェルプレートに入れることによって、11個の複製プレートを準備した。
アスペルギルス属の種(アスペルギルス・フミガーツフ、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・ニガーおよびアスペルギルス・フラブス)の胞子をサバラウド(Sabarauds)寒天で5日間増殖させた培養物から採集し、PBS/Tween 80に約1×107cfu/mlまで再懸濁した。その他の糸状菌(フサリウム・ソラニ、セドスポリウム属の種、トリコフィトン属の種、アブシジア・コリムビフェラ(Absidia corymbifera))をサバラウド寒天で2〜10日間増殖し、胞子/菌糸をPBS/Tweenに再懸濁して約1×107cfu/mlとした。カンジダ属の種(カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・クルセイ、カンジダ・パラシロシスおよびカンジダ・トロピカリス)をサバラウド寒天で増殖させ、細胞を寒天から滅菌ループを使用して採集し、PBS/Tween 80に約1×106cfu/mlまで再懸濁した。各微生物懸濁液を2％のグルコースおよび0.135M MOPSバッファー(pH7.0)を含むRPMI培地に、アスペルギルス属の種およびその他の糸状菌は2×104cfu/ml、酵母は2×103cfu/mlまで希釈した。薬物希釈液を含有するプレートの各ウェルに微生物懸濁液80μlを加えた。
これにより薬物範囲50〜0.05mg/L、アスペルギルス属の種およびその他の糸状菌は微生物接種量1〜2×104cfu/ml、酵母は1〜2×103cfu/mlのMICプレートを作製した。プレートは全て、24〜48時間35℃でインキュベートした。各ウェルについて485nmでの吸光度をモニターすることによって増殖を評価した。化合物のMICは、薬物不含対照と比較して80％を超えて微生物の増殖を阻害する薬物の最低濃度である。MICはmg/Lとして記録する。その他の増殖培地を感受性試験に使用することができ、記載した化合物の活性は、1％のグルコース、1％の塩化アンモニウムおよび0.5％の酵母抽出物を含む培地(YAG培地)でも評価することができる。この培地でMIC試験を実施するために、化合物の希釈液を上記の通りにマイクロタイタープレートで調製する。試験対象の真菌株は上記と同様に増殖させて採集し、次いで各微生物懸濁液をYAG培地中に、アスペルギルス属の種およびその他の糸状菌は2×104cfu/ml、酵母は2×103cfu/mlに希釈する。薬物希釈液を含有するプレートの各ウェルに微生物懸濁液80μlを加えた。これにより薬物範囲50〜0.05mg/L、アスペルギルス属の種およびその他の糸状菌は微生物接種量1〜2×104cfu/ml、酵母は1〜2×103cfu/mlのMICプレートを作製した。プレートは全て24時間35℃でインキュベートした。各ウェルについて485nmでの吸光度をモニターすることによって増殖を評価した。化合物のMICは、薬物不含対照と比較して70％を超えて微生物の増殖を阻害する薬物の最低濃度である。MICはmg/Lとして記録する。微生物のMICが0.05mg/L以上である場合、0.5〜0.0005mg/Lの濃度範囲を使用してMICを繰り返す。YAG培地でのMIC試験は、より明確な終点を有し、RPMI培地で実施したものよりわずかに低いMICを有する。
以下の微生物を試験した:アスペルギルス・フミガーツスAF293およびアスペルギルス・フミガーツスAF210、アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・フラブス、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・トロピカリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・パラシロシス、トリコフィトン・ルブルム、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophyton mentagrophytes)、セドスポリウム・プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)、セドスポリウム・アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、アブシジア・コリムビフェラ、フサリウム・ソラニ。
表1は、アスペルギルス属の種に対する選択された本発明の化合物の抗真菌MICを示す。
表2は、本発明の定義に入る選択させた市販の化合物の抗真菌MICを示す。
表3は、カンジダ属の種に対する選択された本発明の化合物の抗真菌MICを示す。
Figure 0005172661
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Claims (21)

  1. 式(I)のインドリジニル誘導体、または製薬上許容されるその塩である化合物を含む、真菌病の予防または治療用の薬剤。
    Figure 0005172661
    [式中、
    Xは、結合、-NR8-または-O-であり、ここでR8は水素または非置換C1〜C4アルキルであり、
    X1はOまたはNOR9であり、ここで、R9は水素、または非置換であるか、末端炭素原子がジ(C1〜C4アルキル)アミノおよび-CO 2 Hから選択される単一の置換基で置換された直鎖状C1〜C4アルキル基であり、
    R1は、フェニル、5員から12員ヘテロシクリル基、C5〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、
    A1は、非置換フェニルまたは-NR'R''基で置換されたフェニルであり、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L1は、結合、-NH-または-CONR'-であり、ここでR'は、水素ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルキル部分から選択され、
    L2は、非置換であるか、もしくはハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO 2 (C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、
    A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、
    ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリル基または部分R1およびA2は、非置換であるか、またはC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、ZおよびY-Zから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、そして前記シクロアルキルおよびアルキル基または部分R1は、非置換であるか、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、または-CO 2 (C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の非置換の基で置換されており、
    R2は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、非置換チオフェニルもしくはフラニル、または非置換C5もしくはC6シクロアルキルであり、ここで置換基はハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択され、
    R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、非置換C1〜C4アルキルおよび非置換C1〜C4アルコキシから選択され、
    R7は、水素であり、
    Yは、C1〜C4アルキレンであり、
    Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR'、-SO2R'、-NR'R''、-CO2R'、-CONR'R''、-COR'、-OCOR'、-CN、-CF3-NSO2R'、-OCONR'R''または-CR'=NOR''であり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルを表す。
    ]
  2. Xが-NR8-または-O-である、請求項１に記載の薬剤。
  3. Xが-NR8-である、請求項２に記載の薬剤。
  4. R1が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO2(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1から4個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、またここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬剤。
  5. A2がフェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか置換されている、請求項４に記載の薬剤。
  6. A2が、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか、C1〜C4アルキルおよびCO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬剤。
  7. Xが結合、-NR8-または-O-であり、
    X1がOまたはNOR9であり、ここで、R9は、非置換であるか、末端炭素原子がジ(C1〜C4アルキル)アミノおよび-CO2Hから選択される単一の置換基で置換された直鎖状C1〜C4アルキル基であり、
    R1が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO2(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO2R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO2R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、もしくはハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO2R'から選択される1から4個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    A1が、非置換フェニルまたは-NR'R''基で置換されたフェニルであり、ここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L1が、結合、-NH-または-CONR'-であり、ここで、R'は、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L2が、非置換であるか、ハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、
    A2が、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか、C1〜C4アルキルおよびCO2(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されており、
    R8が、水素または非置換C1〜C4アルキルであり、
    R2が、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、前記置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択され、
    R3からR6が、独立に、水素、非置換C1〜C4アルキルおよび非置換C1〜C4アルコキシから選択され、
    R7が水素である、
    請求項１〜６のいずれか１項に記載の薬剤。
  8. Xが-NR8-または-O-であり、
    X 1 がOまたはNOR9であり、ここで、R9は非置換であるか、末端炭素原子がジ(C1〜C4アルキル)アミノおよび-CO 2 Hから選択される単一の置換基で置換された直鎖状C1〜C4アルキル基であり、
    R1が、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、非置換であるか、C1〜C4アルコキシもしくは-CO 2 (C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO 2 R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO 2 R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO 2 R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO 2 R'から選択される1から4個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、またここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    A1が、非置換フェニルまたは-NR'R''基で置換されたフェニルであり、ここでR'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L1が、結合、-NH-または-CONR'-であり、ここでR'は、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L2が、非置換であるか、もしくはハロゲン、C1〜C4アルコキシおよび-CO 2 (C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されたC1〜C4アルキレンであり、
    A2が、フェニルまたはN、OおよびSから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記ヘテロシクリル基は、非置換であるか、またはC1-C4アルキルおよび-CO 2 (C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の置換基で置換されており、
    R8が、水素または非置換のC1〜C4アルキルであり、
    R2が、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、ここで置換基はハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択され、
    R3、R4、R5およびR6は、独立に、水素、非置換C1〜C4アルキルおよび非置換C1〜C4アルコキシから選択され、
    R7は、水素である、
    請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬剤。
  9. N-(2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
    2-オキソ-N-フェニル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    4-[2-オキソ-2-(-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸プロピルエステル、
    2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
    3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
    4-[2-オキソ-2-(-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸プロピルエステル、
    4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸ブチルエステル、
    N-(3-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ヒドロキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-シアノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-3-イル-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-ピリジン-2-イル-アセトアミド、
    4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
    N-メチル-4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
    N,N-ジメチル-4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミノ]-ベンズアミド、
    5-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-チオフェン-3-カルボン酸メチルエステル、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2-,4-ジメトキシ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-チオフェン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-(2-フラン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-4-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-2-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトキシ]-安息香酸メチルエステル、
    N-シクロヘキシル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-イソプロピル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-ベンジル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2-メトキシ-エチル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-メチル-2-オキソ-N-フェニル-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-メチル-2-オキソ-N-フェニル-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-(6-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    2-(7-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(6-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(7-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(8-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(4-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-(6-メチル-2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-p-トリル-アセトアミド、
    N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-o-トリル-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-m-トリル-アセトアミド、
    N-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸エチルエステル、
    N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-フルオロ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(4-クロロ-フェニル)-2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(2-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-o-トリル-アセトアミド、
    N-(4-ブロモ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-m-トリル-アセトアミド、
    N-(2-クロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(4-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-N-(3,4,5-トリメトキシ-フェニル)-アセトアミド、
    N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[3-(シアノ-ジメチル-メチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-[(E/Z)-メトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-o-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-m-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(8-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(3-クロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(3-シアノ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-p-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-2-(6-メトキシ-2-フェニル-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(4-{1-[(E/Z)-メトキシイミノ]-エチル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(3-フルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    2-[2-(3-シアノ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    {3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェノキシ}-酢酸、
    2-メチル-2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-プロピオン酸エチルエステル、
    2-メチル-2-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-3-フェニル-プロピオン酸エチルエステル、
    N-(4-{1-[(E/Z)-ヒドロキシイミノ]-エチル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-イソプロピル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-ジメチルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-ピリジン-3-イル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-[(E/Z)-2-ジメチルアミノ-エトキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-[(E/Z)-3-ジメチルアミノ-プロポキシイミノ]-N-(4-メトキシ-フェニル)-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(3-アリル-4-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-メタンスルホニル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    4-[1-(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-1-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-メタ-(E/Z)-イリデンアミノオキシ]-酪酸、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-チオモルホリン-4-イル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(2,3,4-トリメチル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-ベンジル-N-メチル-3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-ベンズアミド、
    N-[4-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    ジエチル-カルバミン酸3-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニルエステル、
    N-(3-アセチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    1-メチル-4-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-チオモルホリン-1-イウム、
    N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-[2-(2-メトキシ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(ピリジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(1H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アセトアミド、
    2-オキソ-N-[4-(4-オキソ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-ジメチルアミノ-5-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-安息香酸、
    1-{4-[2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセチルアミノ]-フェニル}-ピロリジン-2-カルボン酸メチルエステル、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(ピリミジン-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
    2-[2-(2-クロロ-フェニル)-インドリジン-3-イル]-N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(3-アセチル-4-メトキシ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-[2-(2-メチル-ピリジン-3-イル)-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-N-[4-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-フェニル]-アセトアミド、
    2-オキソ-N-[4-(2-オキソ-プロピル)-フェニル]-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-[4-(チアゾール-2-イルアミノ)-フェニル]-アセトアミド、
    2-オキソ-N-[6-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-2-(2-o-トリル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-[4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(3-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(6-ジプロピルアミノ-ピリジン-3-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ジエチルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-オキサゾール-5-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    N-(4-ジメチルアミノ-3-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-チアゾール-2-イル-フェニル)-アセトアミド、
    または製薬上許容されるその塩
    を含む、請求項１に記載の薬剤。
  10. アスペルギルス属の種またはカンジダ属の種によって引き起こされる疾患の予防または治療用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
  11. 皮膚糸状菌によって引き起こされる疾患の予防または治療用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
  12. アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)の予防または治療用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
  13. 喘息の予防または治療用の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬剤。
  14. 植物の真菌病を防除するための方法であって、前記植物の生息地に請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)のインドリジニル誘導体、または農業的に許容されるその塩を施用することを含む、上記方法。
  15. 農業用殺菌剤としての、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)のインドリジニル誘導体または農業的に許容されるその塩の使用。
  16. 5-メチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジン酢酸エチルエステル、
    N,N-ジメチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-(4,5,6,7-テトラヒドロ-2-ベンゾチアゾリル)-3-インドリジンアセトアミド、
    N-シクロヘキシル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-ブロモフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2-ヒドロキシエチル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジン酢酸(2-フルオロフェニル)メチルエステル、
    2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジン酢酸シクロペンチルエステル、
    2-(4-クロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-α-オキソ-3-インドリジンアセトアミド、
    N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-エトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-ヒドロキシプロピル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-メチル-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2-クロロ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-[[(4-クロロフェニル)アミノ]カルボニル]フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3,5-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-メトキシフェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,3-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-N-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-エチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    4-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]-安息香酸メチルエステル、
    N,N-ジエチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(6-メトキシ-2-ベンゾチアゾリル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-2-チアゾリル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(1,1-ジメチルエチル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-ブチル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-エチル-α-オキソ-N,2-ジフェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-N,2-ジフェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-(フェニルメチル)-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N,N-ジメチル-2-フェニル-3-インドリジングリオキシルアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
    1-(5-メチル-2-フェニル-インドリジン-3-イル)プロパン-1,2-ジオン、
    およびそれらの製薬上または農業的に許容される塩、
    を除く、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 式(IB)：
    Figure 0005172661
    [式中、
    XはNHであり、
    X 1 はOであり、
    R1は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、ジヒドロインドリル、非置換C5〜C6シクロアルキル、-A1-L1-A2または-L2-A2であり、ここで、前記アリールおよびヘテロシクリル基は、非置換であるか、置換されていない基、ハロゲン、-CO 2 R'、-CONR'R''、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R''、-COR'、-NSO 2 R'、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO 2 R'、-OCONR'R''および-CR'=NOR''から、ならびに非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、シアノ、-COR'および-CO 2 R'から選択される1から4個の置換されていない基で置換されたC1〜C4アルキルおよびC1〜C4アルコキシ基から選択される1、2または3個の置換基で置換されており、またここで、R'およびR''は、独立に、水素およびC1〜C4アルキルから選択され、
    L1は結合であり、
    R3〜R7は水素であり、
    A1、A2、L2、R2、YおよびZは、請求項１〜９のいずれか１項で定義されたとおりである。]
    のインドリジニル誘導体またはその塩である、化合物[ただし、下記化合物を除く：
    N-シクロヘキシル-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-(1,1-ジメチルエチル)フェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-ブロモフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-3-インドリジン酢酸シクロペンチルエステル、
    N-(4-エトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(6-メトキシ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-クロロ-2-メトキシ-5-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2-クロロ-3-ピリジニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[4-(1-ピペリジニル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3,5-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(3,4-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-メトキシフェニル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,3-ジメチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(2,4-ジメトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    2-(4-クロロフェニル)-α-オキソ-N-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-インドリジンアセトアミド、
    4-[[オキソ(2-フェニル-3-インドリジニル)アセチル]アミノ]-安息香酸メチルエステル、
    N-(2-メトキシフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-(2-フェニルエチル)-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[(4-メトキシフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[(4-ブロモフェニル)メチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-N,2-ジフェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    N-[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    α-オキソ-2-フェニル-N-(フェニルメチル)-3-インドリジンアセトアミド、
    N-(4-メチルフェニル)-α-オキソ-2-フェニル-3-インドリジンアセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセトアミド、
    2-オキソ-2-(2-フェニル-インドリジン-3-イル)-N-(4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アセトアミド、
    およびそれらの製薬上または農業的に許容される塩。]
  18. 式(IB)：
    Figure 0005172661
     [式中、
    XはNHであり、
    X 1 はOであり、
    R1は、-A1-L1-A2であり、
    L1は結合であり、
    R3〜R7は水素であり、
    A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記フェニルおよびヘテロシクリル基A2は、非置換であるか、またはC1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、ZおよびY-Zから選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、
    A1、R2、YおよびZは、請求項１〜９のいずれか１項で定義されたとおりである。]
    のインドリジニル誘導体またはその塩である、化合物。
  19. A2は、フェニルまたはN、OおよびSから選択される2、3もしくは4個のヘテロ原子を含有する5員から6員ヘテロシクリル基であり、ここで、前記複素環は、非置換であるか、またはC1-C4アルキルおよび-CO 2 (C1〜C4アルキル)から選択される1もしくは2個の置換基で置換されており、
    R2は、非置換もしくは置換フェニル、非置換もしくは置換ピリジニル、または非置換チオフェニルもしくはフラニルであり、ここで置換基はハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシおよびシアノから選択される、
    請求項１８に記載の化合物。
  20. 請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  21. 請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の化合物、および農業的に許容される担体または希釈剤を含む組成物。
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