KR102550341B1 - 항진균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 피롤 화합물로서 (a) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는 (b) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는 (c) 화합물 (a)의 전구약물 또는 화합물 (b)의 전구약물, 또는 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 또한, 상기 화합물 및 공지된 항진균제를 포함하는 조합 및 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 진균 질병의 예방 또는 치료에서의 본 발명에 따른 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 그것은 또한 농업학적 살진균제로서의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

Description

항진균제 {ANTIFUNGAL AGENTS}
본 발명은 피롤 화합물, 피롤 화합물 및 추가의 항진균제를 포함하는 조합 및 조성물, 진균 질병의 예방 또는 치료에서의 그들의 치료적 용도에 관한 것이다. 그것은 또한 농업학적 살진균제로서의 상기 화합물, 조합 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
침습성 진균 감염은 면역력이 약화된 숙주의 질환으로서 잘 알려져 있다. 최근 20년 동안, 기록된 진균 감염의 발생 건수는 유의적으로 증가하여 왔다. 부분적으로, 이는 진균 감염에 대한 인식이 증가하고, 진단이 개선되었기 때문이다. 그러나, 발생 증가의 1차적인 원인은 감염되기 쉬운 개체 수의 큰 증가에 있다. 이는 신규의 공격적인 면역억제 요법, 집중 치료에서의 증가된 생존, 증가된 이식 절차의 수 및 전세계적인 항생제 사용의 증가를 비롯한 다수의 요인 때문이다.
특정 환자군에서, 진균 감염은 높은 빈도로 일어나며, 폐 이식 수용자는 20％ 이하의 진균 유기체로의 콜로니화 및 감염 빈도를 가지고, 동종이형 혈액형성 줄기 세포 이식 수용자에서의 진균 감염은 15％ 정도로 높다 (문헌 [Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis . 28:322-30]).
최근, 기존의 호흡기 질환의 악화에 진균 민감도, 콜로니화, 알레르기 및 국소 감염의 공헌에 대한 인식이 증가하고 있다. 여기서 균류는 천식, COPD, 기관지확장증 및 낭포성 섬유증에 연루되어 왔다. 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA)는 진균 콜로니화, 전형적으로 아스퍼질러스 푸미가투스에 의해 발생하는 하기도 감염이다. ABPA는 천식 환자의 0.7-3.5% 및 낭포성 섬유증 환자의 7-9%의 비율로 발견될 수 있다.
현재 4가지 유형의 항진균 약물만이 전신성 진균 감염의 치료에 이용가능하다. 이들은 폴리엔 (예를 들면, 암포테리신 B), 아졸 (예를 들면, 케토코나졸 또는 이트라코나졸), 에키노칸딘 (예를 들면, 카스포펀진) 및 플루시토신이다.
폴리엔은 1950년대에 처음 소개된 가장 오래된 유형의 항진균제이다. 정확한 작용 방식은 아직 명확하지 않지만, 폴리엔은 그의 외막에 스테롤을 함유하는 유기체에 대해서만 유효하다. 암포테리신 B가 막 스테롤과 상호작용하여 구멍을 생성하고, 이로 인해 세포질 성분이 누출되어 세포가 사멸하도록 한다고 제안되어 왔다.
아졸은 시토크롬 P450-의존성 메카니즘을 통한 14α-탈메틸화효소의 억제에 의해 작용한다. 이는 막 스테롤 에르고스테롤의 고갈 및 스테롤 전구체의 축적을 유발하여, 원형질막의 유동성 및 구조를 변경시킨다.
에키노칸딘은 세포 벽 합성 효소 β-글루칸 신타제의 억제에 의해 작용한다. 이는 비정상적 세포 벽 형성, 삼투압 감수성 및 세포 용해를 유발한다.
플루시토신은 세포 피리미딘 대사, 및 DNA, RNA 및 단백질 합성을 방해하는 피리미딘 유사체이다. 그러나, 플루시토신에 대한 광범위한 내성은 그의 치료적 용도를 제한한다.
지금까지 현재 이용가능한 항진균제가 주로 오직 2가지 세포 표적인 막 스테롤 (폴리엔 및 아졸) 및 β-글루칸 신타제 (에키노칸딘)에 대해서만 작용한다는 것을 알 수 있다.
아졸 및 폴리엔 모두에 대한 내성이 광범위하게 보고되어 왔으며, 그 결과 최근 소개된 에키노칸딘만이 침습성 진균 감염 퇴치용으로 남아있다. 에키노칸딘 사용의 증가로 인해, 진균에 대한 내성은 불가피하게 발생할 것이다.
환자에 대한 긍정적인 치료 결과의 가능성을 부여하기 위해서는 새로운 부류의 항진균제의 확인이 요구된다.
피롤 화합물도 항진균제로 확인되었다. WO 2009 130481는 진균성 질병의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 피롤 화합물을 개시한다.
본 발명자들은 피롤 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드가 특히 효과적인 항진균제라는 것을 발견하였다. 그것은 효소 억제 및 진균 억제에서 높은 효능을 보이며 우수한 생체이용가능성 및 낮은 독성을 가진다. 실험 결과 피롤 화합물은 다양한 종류의 균류, 특히 인간 병원성 균류 아스퍼질러스의 성장을 억제하는 것으로 나타났다. 이런 특정 화합물은 종래 알려진 피롤 화합물보다, 아스퍼질러스 속에 속하는 더 넓은 범위의 종류에 대해 활성을 가지는 것으로 나타났다. 또한, 상기 화합물은 공지된 항진균제 보리콘아졸에 비해, 증가된 생체 내(in vivo) 효능, 특히 스케도스포리움 균류에 대해 개선된 효능을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서, 상기 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드는 다양한 진균 감염 및 질병의 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드도 우수한 활성을 나타내는 것으로 확인되었다. 피페라지닐기에 인접한 페닐에 하이드록실의 첨가는 가용성 및 투과성을 용이하게 만든다.
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 및 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 중수소화 유도체도 높은 활성을 나타내는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명은 화합물로서:
(a) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(b) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(c) (a) 또는 (b)의 전구약물, 또는 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 예시에 있어서, 상기 화합물은 약제학적 화합물로서:
(a) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(b) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(c) (a) 또는 (b)의 전구약물, 또는 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 예시에 있어서, 상기 화합물은 농업학적 화합물로서:
(a) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는
(b) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는
(a) 또는 (b)의 농업학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 예시에 있어서, 상기 화합물은: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약제학적 화합물과 함께 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, (a) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염; 또는 (b) 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 포함하는 농업학적 조성물이 제공된다. 전형적으로, 상기 농업학적 조성물은 또한 일 또는 그 이상의 농업학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 (i) 본 발명에 따른 약제학적 화합물; 및 (ii) 제2의 항진균제를 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료요법에 의한 인간 또는 동물 몸의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 상기 정의된 조성물 상기 정의된 조합을 제공한다.
본 발명은 또한 진균 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 약제학적 화합물, 상기 정의된 조성물 또는 상기 정의된 조합을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 화합물 및 제2의 항진균제를 혼합하여 또는 별개의 용기에서 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 전형적으로 약제학적 화합물 및 제2의 항진균제의 투여를 위한 지시서를 포함하낟.
본 발은 식물 내 진균 질병을 제어하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 식물의 생육지에 화합물로서: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염; 및 임의적으로 제2의 항진균제를 적용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 화합물과 함께 제2의 항진균제의 농업학적 살진균제로서의 용도를 제공하고, 상기 화합물은: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 개체 내 진균의 예방 또는 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 개체에 본 발명에 따른 약제학적 화합물, 상기 정의된 조성물 또는 상기 정의된 조합을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 진균 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 약제학적 화합물, 상기 정의된 조성물 또는 상기 정의된 조합의 용도를 제공한다.
도 1은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))의 NMR 데이터를 제공한다.
도 2a는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))의 NMR 데이터를 제공한다.
도 2b는 5-(2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세트아미도)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐 2-(1,4-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세테이트 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))의 NMR 데이터를 제공한다.
도 3은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)페닐)-2-옥소아세트아미드 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))의 NMR 데이터를 제공한다.
도 4는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐-2,3,5,6-d4)-2-옥소아세트아미드 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))의 NMR 데이터를 제공한다.
도 5는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드를 다양한 경구 투여로 제공 받은 마우스의 생존에서 보이는, 하기에 논의된 생존 연구에서 얻어진 생존 곡선을 제공한다.
도 6은 생존 연구에서 얻어진 평균 혈청 갈락토만난 지표를 제공한다.
도 7은 (a) VRC, 보리콘아졸 25mg/kg p.o, 위관 QD; (b) 실시예 1 20mg/k, p.o, 위관 BID 및 (c) 미처리로 처리되는 경우, L. 프로리피칸 FMR 3569로 감염된 먼역억제 마우스의 누적 사망률을 나타낸다.
본 발명은 하기의 화합물:
(a)
Figure 112017059573663-pct00001
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(b)
Figure 112017059573663-pct00002
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 중수소화 유도체, 또는
(c) 화합물 (a)의 전구약물 또는 화합물 (b)의 전구약물, 또는 (a), (b) 또는 (c)의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
예를 들면, 상기 화합물은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염, 특히 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
선택적으로, 상기 화합물은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는그것의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 농업학적으로 허용가능한 염, 특히 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 하이드록실기의 첨가는 가용성 및 투과성을 용이하게 하며, 특히 하이드록실기의 포함은 cLogP를 낮추며 PSA (polar surface area)를 증가시킨다. 화합물의 cLogP 값은 n-옥탄올과 물 로그(coctanol/cwater) 간의 분배 계수의 로그를 나타낸다. 그것은 화합물의 친수성에 대한 측정을 제공한다. LogP를 측정하기에 적합한 방법은 문헌 ["Leo et al., Chem. Rev., 1971, 71 (6), pp 525-616". A suitable method for measuring PSA can be found in "Ertl, P. ei al., J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717"]를 참고할 수 있다.
의심의 여지 없이, 상기 화합물은 원하는 경우 용매 화합물의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 의심의 여지 없이, 상기 화합물은 임의의 호변 이성질체 형태로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 산은 무기산, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 질산, 및 유기산, 예를 들면 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술 폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 살리실산, 트리클로로아세트산, 피크르산, 트리플루오로아세트산, 신남산, 파모인산, 말론산, 만델산, 비스메틸렌살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, p-아미노벤조산 또는 글루탐산, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 아세테이트, 벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 글리세로포스페이트 또는 케토글루타레이트를 모두 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염의 추가적인 예로는 당업자에게 공지된 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에 등재된 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 염기로는 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물 및 유기 염기, 예를 들면 알킬 아민, 아르알킬아민 및 헤테로시클릭 아민, 라이신, 구아니딘, 디에탄올아민 및 콜린이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물은 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로서 의도된다.
산 부가염은 화합물 합성의 직접 생성물로서 수득할 수 있다. 선택적으로, 유리 염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 또는 그렇지 않으면 염과 용매를 분리하여 염을 단리할 수 있다.
상기 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 표준의 저분자량 용매와 용매화물을 형성할 수 있다.
전구약물
본 발명은 또한 화합물 (a)의 전구약물 또는 화합물 (b)의 전구약물을 제공한다. 상기 화합물은 예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 전구약물일 수 있고, 상기 화합물은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 전구약물일 수 있다. 상기 전구약물은 예를 들면 강화된 가용성, 투과성, 흡착력, 분배력 및 형성력, 및/또는 낮은 독성을 제공할 수 있다.
전구약물은 생체 내에서 원하는 활성 화합물로 변환되는 본 발명에 따른 화합물의 유사체를 나타낸다. 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
특히 적합한 전구약물은 상기 화합물의 질소 원자가 에스테르 또는 알킬 에스테르기의 부가에 의해 4차화되는 것들을 포함한다. 예를 들면, 아민기의 질소 원자는 -CH2-O-COR기 (상기 식에서, R은 전형적으로는 메틸 또는 tert-부틸이다)를 부가하여 4차화될 수 있다.
그밖에 적합한 전구약물은 모이어티가 피페라지닐기에 인접한 페닐 고리에 부가되어 있는 것들을 포함한다. 아마이드 (-NH-CO-) 모이어티에 관해, 상기 모이어티는 오소 또는 메타 위치, 바람직하기는 메타 위치에 있는 페닐 고리에 부가될 수 있다. 상기 전구약물은 예를 들면 하기의 일반적인 화학식을 가질 수 있다:
Figure 112017059573663-pct00003
상기 식에서, R은 화학식 -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3-, -O-P(O)(OR4)(OR5) 또는 -O-(CH2)z-O-P(O)(OR4)(OR5)기이고, 여기서: R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 비치환 5- 내지 7-원 헤테로시클로기, 또는 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 선택된 3개까지의 치환체로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로시클로기; R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 Na와 같은 I족 원소이고; 그리고 z는 1, 2, 3 또는 4이다.
본원에 사용된 바와 같이, C1-C4 알킬기 또는 모이어티는 선형이거나 분지형일 수 있으나, 선형이 바람직하다. 적합한 상기 알킬기 및 모이어티는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C4 알케닐기 또는 모이어티는 선형이거나 분지형일 수 있으나, 선형이 바람직하다. 그것은 일 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 그것은 바람직하기는 알케닐기이다. 적합한 상기 알케닐기 및 모이어티는 비닐, 아릴, 프로페닐 및 부테닐, 예를 들면 CH2C(Me)=CH2을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C4 알키닐기 또는 모이어티는 선형이거나 분지형일 수 있으나, 선형이 바람직하다. 그것은 일 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 그것은 바람직하기는 C2-C3 알키닐기이다. 적합한 알키닐기 및 모이어티는 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐, 및 그것의 이성질체를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C3-C6 시클로알킬기는 전형적으로 C4, C5 또는 C6 시클로알킬기, 더욱 바람직하기는 C5 또는 C6 시클로알킬기이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬기는 비치환된다
본원에 사용된 바와 같이, 달리 언급되어 있지 않으면, 헤테로시클로기 또는 모이어티는 고리가 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리 체계이다. 전형적으로, 상기 고리는 3개까지의 헤테로원자, 예를 들면 O, S 및 N로부터 선택되는 하나 또는 2개의 헤테로원자를 함유한다. 따라서, 헤테로시클로기 또는 모이어티는 전형적으로 O, S 및 N로부터 선택되는 1개 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리이다. 적합한 상기 헤테로시클로기 및 모이어티는 예를 들면 모노사이클릭 포화 5- 내지 7-원 고리, 더욱 바람직하기는 모노사이클릭 포화 5- 내지 6-원 고리, 예를 들면 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 피롤리디닐, 디옥소라닐, 피페리도닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 1,4-디아제파닐, 더욱 바람직하기는 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 및 피페리디닐을 포함한다.
헤테로시클로기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 각 고리 원자는 비치환될 수 있거나 1개 또는 2개의 치환체를 전달할 수도 있다. 원하는 경우, 질소 원자가 디치환될 수 있고 황 원자가 치환되어, 하전된 헤테로원자를 제공할 수 있다. 전형적으로, 헤테로시클로기는 3개까지의 치환체, 예를 들면 1개 또는 2개의 치환체를 전달한다. 상기 헤테로시클로기는 그것의 이용가능한 고리 위치 중 하나에 결합에 의해 분자의 잔기에 연결될 수 있다.
적합한 치환체 C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시, 예를 들면 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시, 바람직하기는 메틸이다.
바람직하기는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 비치환 5- 내지 6-원 헤테로시클로기이다. 더욱 바람직하기는, R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 비치환 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐기이다.
바람직하기는, R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 Na와 같은 I족 원소이다. 더욱 바람직하기는, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 Na이다.
바람직하기는, z는 1 또는 2이다. 더욱 바람직하기는 z는 1이다.
바람직하기는 R는 화학식 -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 또는 -O-P(O)(OR4)(OR5)기이다. 더욱 바람직하기는, R는 화학식 -O-COR1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 또는 -O-P(O)(OR4)(OR5)기이다.
일 구현예에서, R은 화학식 -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 또는 -O-P(O)(OR4)(OR5)기이고, 여기서: R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C6 시클로알킬, 또는 비치환 5- 내지 6-원 헤테로시클로기이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, 또는 Na와 같은 I족 원소이고; 그리고 z는 1 또는 2이다. 더욱 바람직하기는 R은 화학식 -O-COR1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 또는 -O-P(O)(OR4)(OR5)기이고, 여기서 R1, R2 및 R3는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 또는 비치환 피롤리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐 또는 피페리디닐기이고; R4 및 R5는 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 또는 Na이고; 그리고 z는 1이다.
R은 예를 들면 -OP(O)(ONa)2, -OP(O)(OH)2, -OC(=O)CH2N(H)CH3, -OC(=O)C4NH8, -OC(=O)CH3, -OC(=O)N(CH3)2 또는 -OCH2OC(=O)C(CH3)3일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화합물은 상기 전구약물의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
중수소화 유도체
본 발명에 따른 화합물은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 중수소화 유도체일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 중수소화 유도체는 높은 활성을 갖는 항진균제라는 것이 확인되었다.
본원에 사용된 바와 같이 상기 용어 중수소화 유도체는 적어도 하나의 수소 원자가 중수소로 치환되어 있는 화합물을 의미하는 것으로, 예를 들면 1 내지 10개의 수소 원자가 중수소로 치환될 수 있다. 2 또는 그 이상의 수소 원자가 중수소로 치환될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물 내의 특정 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수도 있다.
예를 들면, 상기 화합물이 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 중수소화 유도체인 경우:
(a) 피페라지닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있고
Figure 112017059573663-pct00004
, 또는
(b) 피페라지닐 고리에 인접한 페닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있고
Figure 112017059573663-pct00005
, 또는
(c) 피리미디닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있다
Figure 112017059573663-pct00006
.
바람직하기는, (a) 피페라지닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환되거나, (b) 피레라지닐에 인접한 페닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환된다.
예를 들면, 상기 화합물이 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 중수소화 유도체인 경우:
(a) 피페라지닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있고
Figure 112017059573663-pct00007
, 또는
(b) 피페라지닐 고리에 인접한 페닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있고
Figure 112017059573663-pct00008
, 또는
(c) 피리미디닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환될 수 있다.
Figure 112017059573663-pct00009
.
바람직하기는, (a) 피페라지닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환되거나, (b) 피페라지닐 고리에 인접한 페닐 고리에 있는 수소 원자 모두가 중수소로 치환된다.
상기 화합물은 예를 들면 상기 중수소화 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
합성
일 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 합성될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 유기 용매 및 염기의 존재 하에 수행된다. 바람직하기는 상기 용매는 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란이고, 상기 염기는 트리에틸아민 또는 피리딘이다. 전형적으로, 상기 반응은 시약이 첨가되는 동안 0℃에서 초기에 수행된 후 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반된다. 화학식 (III)의 화합물은 전형적으로 시판되는 것을 이용하거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
Figure 112017059573663-pct00010
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물을 바람직하기는 옥살일 클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. 전형적으로, 상기 반응은 유기 용매에서 수행될 수 있다. 바람직하기는, 상기 용매는 디클로로메탄이다. 전형적으로, 상기 반응은 시약이 첨가되는 동안 초기 0℃에서 수행된 후 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반된다.
Figure 112017059573663-pct00011
상기 기술된 반응에서 언급되는 모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 화합물은: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 상기 구현예에서, 화합물 (III)은 상기 페닐 고리에 OH기, -NH2기에 메타를 가진다.
중수소화 유도체는 중수소화 출발 물질로부터 합성될 수 있고, 여기서 출발 물질 내의 수소 원자는 타겟 제품에 도달할 수 있도록 적절하게 중수소로 치환된다. 예를 들면, 피페라지닐 고리에 있는 수소 원자가 중수소로 치환되어 있는 중수소화 유도체를 합성하기 위하여, 상기 화합물 (III)는 피페라지닐 고리에 있는 수소의 위치에 중수소를 포함할 수 있다.
하기의 실시예에서는 구체적인 합성 예를 제공한다.
약제학적 조성물
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 화합물과 함께 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 예를 들면 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 전형적으로 상기 약제학적 화합물 (예를 들면, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 85 wt%까지 함유한다. 더욱 전형적으로, 그것은 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 50 wt%까지 함유한다. 바람직한 약제학적 조성물은 멸균되어 있거나 발열물질이 없다.
약제학적 조합
본 발명은 또한 (i) 본 발명에 따른 약제학적 화합물, 및 (ii) 제2의 항진균제를 포함하는 약제학적 조합을 제공한다.
상기 조합은 예를 들면 (i) 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (ii) 제2의 항진균제를 포함할 수 있다.
전형적으로, 상기 약제학적 조합은 약제학적 화합물 (i) 및 제2의 항진균제 (ii)가 별개로, 동시에 또는 연속적인 투여를 위해 제형화되는 약제학적 조합이다. 동시 투여를 위해, (i) 및 (ii)는 예를 들면 단일 조성물로 제공될 수 있다. 별개의 또는 연속 투여를 위해, (i) 및 (ii)는 예를 들면 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 제2의 항진균제는 당업자가 상황에 따라 유용한 것으로 판단한 임의의 적합한 항진균제일 수 있다. 특히 적합한 항진균제의 부류로는 아졸, 폴리엔, 퓨린 뉴클레오티드 억제인자, 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자, 만난 억제인자, 단백질 연장 요소 억제인자, 치틴 신타제 억제인자, 베타-글루칸 신타제 억제인자, 이체노칸딘, 아릴아민, 항-HSP90 항체, 살균성/투과성 유도 단백질 제품 및 폴리신을 포함한다. 상기 부류에 속하지는 않는 그밖에 적합한 항진균제로는 5-플루오로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN269), 5-클로로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN2718) 및 이코펀지펜을 포함한다. 예를 들면, 제2의 항진균제는 아졸, 폴리엔, 퓨린 뉴클레오티드 억제인자, 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자, 만난 억제인자, 단백질 연장 요소 억제인자, 이체노칸딘, 아릴아민, 항-HSP90 항체, 살균성/투과성 유도 단백질 제품 및 폴리신, 또는 5-플루오로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN269), 5-클로로-1,3-디하이드로-1-하이드록시-2,1-벤즈옥사보랄(AN2718), 이코펀지펜, VT116 또는 SCY078 중 하나로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
VT116는 2-피리딘에탄올, α-(2,4-디플루오로페닐)-β,β-디플루오로-α-(1H-테트라졸-1-일메틸)-5-[4-(2,2,2-트리루오로에톡시)페닐]-, (αR)-이고,
Figure 112017059573663-pct00012
,
SCY078 078 (aka MK-3118)는 엔푸마펀진, 4H-1,4a-프로파노-2H-ㅍ페난트로[1,2-c]피란-7-카복실산, 15-[(2R)-2-아미노-2,3,3-트리메틸부톡시]-8-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-1,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a- 도데카하이드로-1,6a,8,10a-테트라메틸-14-[5-(4-피리디닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R)의 세미-합성 유도체이다:
Figure 112017059573663-pct00013
바람직한 아졸은 클로트리아졸, 에콘아졸, 비콘아졸, 부토콘아졸, 펜티콘아졸, 플루콘아졸, 이소콘아졸, 이트라콘아졸, 케토콘아졸, 미콘아졸, 옥시콘아졸, 세르타콘아졸, 술콘아졸, 티오콘아졸, 이사부콘아졸, 라부콘아졸, 포사콘아졸, 테르콘아졸 및 보리콘아졸, 루리콘아졸이 있다. 바람직한 에치노칸딘은 아니둘라펀진, 카스포펀진 미카펀진 및 비아펀진이 있다. 바람직한 아릴아민은 테르비나핀, 부테나핀, 아모롤핀 및 나프티핀이 있다. 바람직한 폴리엔은 암포테리신 B 및 니스타틴이 있다. 퓨린 또는 피리미딘 뉴클레오티드 억제인자의 바람직한 예는 플루시토신이 있다. 바람직한 만닌 언제인자는 프라다미신이 있다. 바람직한 단백질 연장 요소 억제인자는 소르다린 및 그것의 유사체가 있다. 바람직한 폴리옥신은 니꼬마이신 Z이 있다.
특히 바람직한 제2의 항진균제는 카스포펀진, 미카펀진, 아니둘로펀진, 암포테리신 B, 보리콘아졸, 포사콘아졸, 이사부콘아졸, 플루콘아졸 및 이트라콘아졸이 있다.
상기 약제학적 조합은 단일의 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물은 예를 들면 (i) 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), (ii) 상기 정의된 제2의 항진균제, 및 (iii) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
의학적 용도
일 구현예에서, (i) 본 발명에 따른 약제학적 화합물, 예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, (ii) 본원에서 정의된 약제학적 조성물 또는 (iii) 본원에서 정의된 약제학적 조합은 치료요법에 의해 인간 또는 동물 몸의 치료 방법에서 사용될 수 있다.
따라서, (i) 본 발명에 따른 약제학적 화합물, (ii) 본원에서 정의된 약제학적 조성물 또는 (iii) 본원에서 정의된 약제학적 조합은 진균 질병의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 것으로, 예를 들면 (i) 또는 (ii)는 제2의 항진균제와 조합하여 사용될 수 있다. 특히, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 원하는 경우 제2의 항진균제와 조합하여 사용될 수 있다. 제2의 항진균제는 본원에서 정의된 제2의 항진균제일 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 본 발명에 따른 약제학적 조합 및 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 그것은 예를 들면, 정제, 트로키, 캡슐, 로젠지, 액상 또는 유상 부유물, 분산가능한 분말 또는 과립제로서 구강 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 본 발명에 따른 약제학적 조합 및 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 경피로, 또는 주입 기술에 의해 비경구 투여될 수 있고, 예를 들면 본 발명에 따른 약제학적 조합 및 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정맥 투여될 수 있다. 사용되는 운반체 및 농도에 따라서, 상기 약물은 부유되거나 상기 운반체에 용해될 수 있다. 유리하게는, 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 애쥬번트가 상기 운반체에 용해될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염,) 약제학적 조합, 및 약제학적 조성물은 또한 좌제로 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 약제학적 조합 및 약제학적 조성물은 흡입기 또는 네뷸라이저 (nebuliser)를 통해 에어로졸 형태로 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 약제학적 조합 및 약제학적 조성물은 예를 들면 크림, 폼, 젤, 로션 또는 연고와 같이 국소 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 및 임의적으로 제2의 항진균제는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여될 수 있도록 제형화될 수 있다. 예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린; 희석제, 예를 들면 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트; 및 일반적으로 제약 제제에서 사용되는 비독성의 약리학적 비활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는, 예를 들면 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 용액, 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 용액은 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린을 함유할 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들면 사카로스, 또는 사카로스와 함께 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 평균 입자 크기가 마이크로화 또는 나노화 기술에 의해 입자 크기 감소가 진행된 약제학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 평균 입자 크기는 마이크로화 또는 나노화 기술에 의해 입자 크기 감소가 수행된 것일 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 예를 들면 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 담체로서 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜; 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린, 및 바람직한 경우 적합한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
정맥내 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를 들면 멸균수 및 가용화제, 예를 들면 시클로덱스트린 또는 개질 시클로덱스트린을 함유할 수 있거나, 또는 바람직하게는 이들은 멸균 등장성 식염수 수용액의 형태일 수 있다.
나노제형이 또한 구상될 수 있다.
피부에 국소 적용을 위하여, 상기 화합물은 예를 들면 크림, 로션 또는 연고로 만들어질 수 있다. 약물로 사용될 수 있는 크림 또는 연고 제형은 당업계에 공지된 통상적인 제형이고, 예를 들면 문헌 [British Pharmacopoeia]와 같은 약제와 관련된 표준 문헌에 기술되어 있다.
흡입에 의한 국소 적용을 위하여, 상기 화합물은 에어로졸 전달, 예를 들면 압력-유도 제트 분무기 또는 초음파 분무기, 또는 바람직하기는 추진제-유도 계량 에어로졸 또는 마이크로화된 분말의 추진제-프리 투여, 예를 들면 흡입 캡슐 또는 그밖의 "건조 분말" 전달 시스템에 의해 제형화될 수 있다.
부형제 예를 들면, 추진제 (예를 들면, 계량된 에어로졸의 경우 프리젠), 표면-활성 물질, 에멀젼화제, 가용화제, 방부제, 향미제, 및 충진제 (예를 들면 분말 흡입기의 경우 락토스)는 흡입 제형으로 존재할 수 있다. 흡입의 목적을 위하여, 다수의 아파라타가 환자에 적합한 흡입 기술을 이용하여, 생성되거나 투여될 수 있는 최적의 입자 크기를 갖는 에어로졸과 함께 이용가능하다. 계량된 에어로졸을 위하여, 특히 분말 흡입기의 경우에, 어댑터 (스페이서, 익스펜더) 및 pear-형 용기 (예를 들면 Nebulator®, Volumatic®), 및 퍼퍼 스프레이 방출 자동 장치 (Autohaler®)의 사용 외에도, 다수의 기술 용액이 이용가능하다 (예를 들면 Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® 또는 흡입기, 예를 들면 유럽 특허출원 EP 0 505 321에 기술되어 있음).
눈에 국소 적용을 위하여, 상기 화합물은 적합한 멸균 수성 또는 비수성 운반체에서 용액 또는 부유물로 제조될 수 있다. 첨가제, 예를 들면 소듐 메타비설파이트 또는 디소듐 에데에이트와 같은 완충용액; 방부제, 예를 들면 페닐 머큐릭 아세테이트 또는 이트레이트, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 클로르헥시딘과 같은 살균제 및 살진균제, 및 증점제, 예를 들면 하이포로멜로스가 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)의 치료학적 유효량이 환자에 투여될 수 있다. 전형적인 1일 용량은, 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염) 또는 사용된 특정 항진균제의 조합의 활성, 치료 대상체의 연령, 체중 및 상태, 질환의 유형 및 중증도, 및 투여 빈도 및 경로에 따라 체중 1 kg 당 200 mg 이하, 예를 들면 체중 1 kg 당 100 mg 이하 또는 50 mg 이하, 예를 들면 0.001 내지 200 또는 0.001 내지 50 mg 이다. 바람직하기는, 1일 용량은 체중 1 kg 당 200mg 이하, 예를 들면 150mg 이하, 100mg 이하, 50 mg 이하 또는 40mg 이하이다. 1일 용량은 예를 들면 체중 1 kg 당 적어도 1 mg, 적어도 2 mg 또는 적어도 5 mg 이다. 일 구현예에서, 1일 용량은 0.05 mg 내지 2 g, 바람직하기는 0.1 mg 내지 10 mg이다. 조합이 투여되는 경우, 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)는 전형적으로 적어도 0.05 mg, 바람직하기는 적어도 0.1 mg, 2 mg 또는 적어도 5 mg의 양으로 투여된다. 투여되는 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 상한은 전형적으로 200mg, 예를 들면 100 mg, 50 mg 또는 25 mg이다. 제2의 항진균제는 상기 약물에 사용되는 표준 용량 또는 그 이하로 투여된다. 본 발명에 따른 조합의 이점은 공지된 항진균제가 현재 사용되는 것 보다 적은 용량으로 투여될 수 있어, 독성 효과를 감소시킬 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 본 발명에 따른 조합 또는 본 발명에 따른 조성물은 전형적으로 비-독성 양으로 환자에게 투여된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이 별개의, 동시에 또는 연속적 투여를 위해 제형화되는, 상기 정의된 약제학적 조합의 일부인 경우, (a) 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염), 및 (b) 제2의 항진균제는 동일한 투여 방식 또는 다른 투여 방식으로 투여될 수 있다.
전형적으로, 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 진균 질병의 정맥내 투여에 의한 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것이다. 따라서, 전형적으로, 상기 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 정맥내 투여된다. 제2의 항진균제가 별개로, 동시에 또는 연속적으로 투여되는 경우, 제2의 항진균제는 정맥내 또는 다른 투여 방식으로 투여될 수 있고, 상기 다른 투여 방식은 상기 정의된 바와 같다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 균류, 예를 들면 아스코미세테(Ascomycete)에 의한 감염을 포함한다. 바람직하기는, 상기 진균 질병은 압시디아 (Absidia); 아크레모니움 (Acremonium); 알테르나리아 (Alternaria); 아스퍼질러스 (Aspergillus); 비폴라리스 (Bipolaris); 블라스토미세스 (Blastomyces); 블루메리아 (Blumeria); 클라도스포리움 (Cladosporium); 콕시디오이데스 (Coccidioides); 콜레토트리키움 (Colletotrichium); 쿠르불라리아 (Curvularia); 엔세팔리토준 (Encephalitozoon); 에피코쿰 (Epicoccum); 에피더모피톤 (Epidermophyton); 엑소피알라 (Exophiala); 엑세로힐룸 (Exserohilum); 푸사리움 (Fusarium); 히스토플라스마 (Histoplasma); 렙토스패리아 (Leptosphaeria); 미크로스포룸 (Microsporum); 미코스패렐라 (Mycosphaerella); 뉴로스포라 (Neurospora), 패실로미세스 (Paecilomyces); 페니실리움 (Penicillium); 피토프토라 (Phytophthora); 플라스모파라 (Plasmopara); 뉴모시스티스 (Pneumocystis); 피리쿨라리아 (Pyricularia); 피티움 (Pythium); 푸치니아 (Puccinia); 리족토니아 (Rhizoctonia); 리조뮤코르 (Rhizomucor); 세도스포리움 (Scedosporium); 스코풀라리옵시스 (Scopulariopsis); 트리코피톤 (Trichophyton); 트리코스포론 (Trichosporon); 및 우스틸라고 (Ustilago) 속으로부터 선택되는 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 아스퍼질러스, 스케도스포리움 또는 푸사리움 속의 유기체에 의한 감염을 포함하는 것으로, 예를 들면 상기 진균 질병은 아스퍼질러스 또는 스케도스포리움, 특히 아스퍼질러스 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 진균 질병은 아스퍼질러스 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 진균 질병은 스케도스포리움 속의 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 압시디아 코림비페라 (Absidia corymbifera); 아크레모니움 종 (Acremonium spp); 알테르나리아 알테르나타 (Alternaria alternata); 아스퍼질러스 플라부스 (Aspergillus flavus); 아스퍼질러스 푸미가투스 (Aspergillus fumigatus); 아스퍼질러스 니둘란스 (Aspergillus nidulans); 아스퍼질러스 나이거 (Aspergillus niger); 아스퍼질러스 파라시티쿠스 (Aspergillus parasiticus); 아스퍼질러스 테레우스 (Aspergillus terreus); 비폴라리스 종 (Bipolaris spp); 블라스토미세스 더마티티디스 (Blastomyces dermatitidis); 블루메리아 그라미니스 (Blumeria graminis); 클라도스포리움 클라도스포로이데스 (Cladosporium cladosporoides); 클라도스포리움 헤르바리움 (Cladosporium herbarium); 콕시디오이데스 이미티스 (Coccidioides immitis); 콕시디오이데스 포사다시 (Coccidioides posadasii); 쿠르불라리아 루나타 (Curvularia lunata); 콜레토트리키움 트리폴리 (Colletotrichium trifolii); 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans); 엔세팔리토준 쿠니쿨리 (Encephalitozoon cuniculi); 에피코쿰 니그룸 (Epicoccum nigrum); 에피더모피톤 플로코숨 (Epidermophyton floccosum); 엑소피알라 종 (Exophiala spp); 엑세로힐룸 로스트라툼 (Exserohilum rostratum); 푸사리움 그라미나리움 (Fusarium graminarium); 푸사리움 솔라니 (Fusarium solani); 푸사리움 스포로트리코이데스 (Fusarium sporotrichoides); 히스토플라스마 카프술라툼 (Histoplasma capsulatum); 렙토스패리아 노도룸 (Leptosphaeria nodorum); 미크로스포룸 카니스 (Microsporum canis); 미코스패렐라 그라미니콜라 (Mycosphaerella graminicola); 패실로미세스 릴라니쿠스 (Paecilomyces lilanicus); 패실로미세스 바리오티 (Paecilomyces varioti); 페니실리움 크리소게눔 (Penicillium chrysogenum); 피토프토라 캡시시 (Phytophthora capsici); 피토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans); 플라스모파라 비티콜라 (Plasmopara viticola); 뉴모시스티스 지로베시 (Pneumocystis jiroveci); 푸치니아 코로나타 (Puccinia coronata); 푸치니아 그라미니스 (Puccinia graminis); 피리쿨라리아 오리재 (Pyricularia oryzae); 피티움 울티뭄 (Pythium ultimum); 리족토니아 솔라니 (Rhizoctonia solani); 리조뮤코르 종 (Rhizomucor spp); 리조푸스 종 (Rhizopus spp); 세도스포리움 아피오스페르뭄 (Scedosporium apiospermum); 세도스포리움 프롤리피칸스 (Scedosporium prolificans); 세도스포리움 종 d (Scedosporium species d); 스코풀라리옵시스 브레비카울리스 (Scopulariopsis brevicaulis); 트리코피톤 멘타그로피테스 (Trichophyton mentagrophytes); 트리코피톤 인터디지탈 (Trichophyton interdigitale); 트리코피톤 루브룸 (Trichophyton rubrum); 트리코스포론 아사히 (Trichosporon asahii); 트리코스포론 베이겔리 (Trichosporon beigelii); 및 우스틸라고 마이디스 (Ustilago maydis) 종으로부터 선택되는 유기체에 의한 감염을 포함한다.
바람직하기는, 상기 진균 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스, A. 나이거, A, 렌투러스, S.아피오스퍼뮴, S. 프로리피칸, 또는 S. 종 d에 의한 감염을 포함한다. 특히 상기 진균 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스 또는 A. 나이거에 의한 감염을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 진균 질병은 S. 프로리피칸에 의한 감염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 사용하여 예방 또는 치료될 수 있는 진균 질병은 전신성 및 표재성 감염을 모두 포함한다. 상기 진균 질병은 아스퍼질로시스와 같은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 침습성 진균 질병을 포함할 뿐만 아니라 이들 감염의 국소 형태도 포함한다. 예를 들면, 상기 진균 질병은 아스퍼질로시스와 같은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 침습성 진균 질병을 포함할 뿐만 아니라 이들 감염의 국소 형태도 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 암포테리신보다 독성이 낮은 살진균성 약물이 필요한, 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병에 대해 특히 유용하다. 본 발명은 또한 피부 감염의 치료법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 것이다. 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 질병은 A. 푸미가투스, A. 플라부스, A. 테레우스 및 A. 나이거에 의해 유발되는 질병이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 이용하여 예방 또는 치료될 수도 있는 전신성 감염의 예로는 폐 아스퍼질러스증, 예를 들어 골수 수용자 또는 AIDS 환자와 같은 면역억제 환자의 폐 아스퍼질러스증; 전신성 아스퍼질러스증; 비성뇌모균병증; 분아균증; 히스토플라스마증; 콕시디오이데스진균증; 파라콕시디오이데스진균증; 로보진균증; 스포로트리쿰증; 색소분아진균증; 흑색진균증; 및 파종 스포로트릭스증이 포함된다.
약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 이용하여 예방 또는 치료될 수 있는 표재성 감염의 예로는 윤선; 무좀; 및 손발톱백선 (손톱 감염)이 포함된다.
약제학적 화합물 (예를 들면 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 이용하여 예방 또는 치료될 수 있으며, 균류에 의해 야기되거나 균류가 알레르기 반응을 악화시키는 질병 또는 상태의 예로는 알레르기성 기관지폐 아스페르길로시스 (ABPA); 천식, 진균 민감도를 갖는 심각한 천식 (SAFS), 낭포성 섬유증의 진균 콜로니화, 비부비동염 및 부비강염이 포함된다. 예를 들면, 상기 질병은 진균 민감화에 의해 야기될 수 있는 것으로, 상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA) 또는 천식일 수 있다.
본 발명은 또한 혼합하여 또는 별개의 용기에 상기 정의된 화합물 및 제2의 항진균제를 포함하는 키트를 제공한다.
예를 들면, 상기 키트는 혼합하여 또는 별개의 용기에 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 제2의 항진균제를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 개체 내의 진균 질병을 예방 또는 치료 방법을 제공하기 위한 것으로, 상기 방법은 유효량의 (i) 상기 정의된 본 발명에 따른 약제학적 화합물, (ii) 상기 약제학적 화합물을 포함하는 조성물을 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 함께, 또는 (iii) (a) 본 발명에 따른 약제학적 화합물; 및 (b) 제2의 항진균제를 포함하는 조합을 상기 개체에 투여하는 것을 포함한다.
제2의 항진균제는 상기 정의된 제2의 항진균제일 수 있다.
상기 진균 질병은 상기 정의된 진균 질병일 수 있다. 예를 들면, 상기 질병은 진균 피부 사상균에 의해 야기될 수 있다. 선택적으로, 상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA) 또는 SAFS일 수 있다. 더욱 선택적으로, 상기 질병은 천식일 수 있다.
본 발명은 또한 진균 질병의 예방 또는 치료용 약제의 제조시 약제학적 화합물, 본 발명에 따른 조성물 또는 조합의 용도를 제공한다.
제2의 항진균제는 상기 정의된 제2의 항진균제일 수 있다.
상기 진균 질병은 상기 정의된 진균 질병일 수 있다. 예를 들면, 상기 질병은 진균 피부 사상균에 의해 야기될 수 있다. 선택적으로, 상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA)일 수 있다. 더욱 선택적으로, 상기 질병은 천식일 수 있다.
농업학적 용도
본 발명은 또한 식물 내 진균 질병을 제어하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 식물의 생육지에 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 적용하는 것을 포함한다. 임의적으로 제2의 항진균제 또한 제시한다.
예를 들면, 상기 방법은 식물의 생육지에 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 제2의 항진균제를 적용하는 것을 포함한다.
상기 화합물 (예를 들면, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염)은 예를 들면 식물의 종자, 식물이 성장하고 있는 배지 (예를 들면 토양 또는 물), 또는 식물의 군엽에 적용될 수 있다.
상기 화합물 (예를 들면, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염)은 바람직하기는 진균 질병의 치료 또는 예방에 사용된다. 상기 화합물 (예를 들면, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염)을 이용하여 제어될 수 있는 식물의 진균 질병의 예로는 하기의 식물 병원체에 의해 야기되는 진균 질병이 포함된다: 블루메리아 그라미니스; 콜레토트리키움 트리폴리; 푸사리움 그라미네아리움; 푸사리움 솔라니; 푸사리움 스포로트리코이데스; 렙토스패리아 노도룸; 마그나포르테 그리세아 (Magnaporthe grisea); 미코스패렐라 그라미니콜라; 뉴로스포라 크라사 (Neurospora crassa); 피토프토라 캡시시; 피토프토라 인페스탄스; 플라스모파라 비티콜라; 푸치니아 코로나타; 푸치니아 그라미니스; 피리쿨라리아 오리재; 피티움울티뭄; 리족토니아 솔라니; 트리코피톤 루브룸; 및 우스틸라고 마이디스.
본 발명은 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염; 및 농업학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 농업학적 조성물을 포함한다.
상기 농업학적 조성물은 예를 들면 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 및 농업학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
선택적으로, 상기 농업학적 조성물은 예를 들면 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 및 농업학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 조성물은 제2의 항진균제를 더욱 포함한다. 이의 예는 상기 정의되어 있다.
상기 농업학적 조성물은 전형적으로 85 wt% 이하의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 더욱 전형적으로, 그것은 50 wt% 이하의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 농업학적 조성물이 사용되는 경우, 당업자들은 용이하게 적합한 수준을 결정할 것이다. 예로서, 상기 항진균제(들)은 헥타르 당 5g 내지 10kg, 예를 들면 헥타르 당 10g 내지 5kg, 예를 들면 헥타르 당 100g 내지 2kg로 사용될 수 있다.
적합한 농업학적으로 허용가능한 염으로는 농업상 허용되는 산, 즉 무기산 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 또는 질산, 및 유기 산 예를 들어, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염 모두를 포함한다. 염은 농업상 허용되는 염기, 예를 들면 알칼리 금속 (예를 들면, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘) 수산화물, 및 유기 염기, 예를 들면 알킬 아민, 아르알킬 아민 또는 헤테로시클릭 아민으로 형성될 수 있다. 농업상 허용되는 바람직한 염은 히드로클로라이드염이다.
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 제2의 항진균제는 비활성 담체 또는 희석제와 조합하여 수성 스프레이, 과립제 및 더스트 제제로 당업계의 확립된 관례에 따라 적용될 수 있다. 수성 스프레이는 본 발명에 따른 화합물의 습윤성 분말 또는 유화성 농축액 제제를 비교적 다량의 물과 혼합하여 분산액을 형성함으로써 제조된다.
습윤성 분말은 본 발명에 따른 화합물, 비활성 고체 담체 및 계면 활성제의 밀접하게 결합된, 미분 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 비활성 고체 담체는 일반적으로 아타풀가이트 점토, 카올린 점토, 몬트모릴로나이트 점토, 규조토, 미분 실리카 및 정제 실리케이트 중에서 선택된다. 습윤능, 침투능 및 분산능을 갖는 효과적인 계면활성제는 습윤성 분말 제제 중에 0.5 내지 10 중량％의 비율로 존재한다. 상기 목적을 위해서 통상적으로 사용되는 계면활성제로는, 술폰화 리그닌, 나프탈렌술포네이트 및 축합 나프탈렌술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 알킬 술페이트 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 에틸렌 옥시드와 알킬페놀의 축합 생성물이 있다.
유화 농축액은 유화제를 포함하는, 수-불혼화성 용매와 계면활성제의 혼합물인 액체 담체 중내에 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염의 용액을 포함할 수 있다. 유용한 용매로는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면 자일렌, 알킬나프탈렌, 석유 증류액, 테르펜 용매, 에테르-알코올 및 유기 에스테르 용매가 포함된다. 적합한 유화제, 분산제 및 습윤제는 습윤성 분말을 제제화하는데 사용되는 동일한 부류의 제품들 중에서 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 및 임의적으로 제2의 항진균제의 농업학적 살진균제로서의 용도를 제공한다.
상기 용도는 예를 들면 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 임의적으로 제2의 항진균제와 함께 농업학적 살진균제로서의 용도일 수 있다.
선택적으로, 상기 용도는 예를 들면 화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 임의적으로 2의 항진균제와 함께 농업학적 살진균제로서의 용도일 수 있다.
제2의 항진균제는 농업에서 사용되기에 적합한 임의의 항진균제일 수 있다. 예는 상기 정의된 바와 같다.
상기 살진균제 제형은 바람직하기는 0.1 내지 95 중량%의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 항진균제의 조합의 경우 항진균제의 전체 중량을 중심으로 0.1 내지 75 중량%의 담체 또는 계면활성제를 함유한다. 파종 전에 식물 종자로의 직접 적용은 어떤 경우에는, 분말화된 고체 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염 또는 더스트 제제를 종자와 혼합하여, 종자의 중량을 기준으로 단지 1 또는 2 중량％, 또는 그 이하의 매우 얇은, 실질적으로 균일한 코팅을 얻음으로써 달성될 수 있다. 그러나, 어떤 경우에는 메탄올과 같은 비-식물독성 용매를 담체로서 편리하게 사용하여 종자 표면상에 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염의 균일한 분포를 용이하게 한다.
화합물 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 항진균제의 조합의 경우에는 사용되는 항진균제 중 하나가 전-출아 보호를 위해 토양에 적용되는 경우, 때때로 과립 제제 또는 더스트가 스프레이 보다 편리하다. 전형적인 과립 제제는 조악하게 분쇄된 점토 또는 분말화된 물질의 롤링층 (rolling bed)을 과립화 드럼에서 소량의 액체로 처리함으로써 과립으로 전환된 점토와 같은 비활성 담체 상에 분산된, 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염, 또는 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 과립 제제의 제조를 위한 통상적인 공정에서, 활성 화합물의 용액을, 적합한 혼합 장치에서 교반되고 있는 과립 상에 분무한 후, 계속 교반하는 동안에 과립들을 기류로 건조시킨다. 통상적으로, 더스트 제제에는 습윤성 분말 및 과립과 본질적으로 동일한 비활성 희석제가 사용되지만, 분말 형태로 충분히 혼합되고 일반적으로 유화제를 함유하지 않는다. 더스트에 몇몇 계면활성제를 함유시켜, 제제 중 활성 성분의 균일한 분포를 용이하게 하고, 종자 및 식물 상의 더스트 코팅의 균일성 및 접착성을 향상시킬 수 있다. 통상적으로, 미량의 오일 또는 왁스 물질을 제제에 혼입하여 콜로이드 크기 입자들의 응집화를 유발함으로써, 공기 중의 더스트 제제의 콜로이드성 분산을 막는다. 이러한 방식으로, 공기-오염 에어로졸의 생성 없이 더스트를 종자 또는 식물에 적용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범위 제한을 의도하는 것은 아니다. 이러한 관점에서, 실시예 부분에서 사용되는 특정 분석은 단지 항진균 활성의 표시를 제공하도록 설계된 것임을 이해하는 것이 중요하다. 이러한 활성을 측정하는데 이용가능한 분석법이 많이 있으므로, 임의의 하나의 특정 분석에서의 음성 결과는 결정적인 것이 아니다.
실시예
본 발명에 따른 화합물의 합성
1. 실시예 1: 2 -(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드의 합성
하기의 합성 scheme은 하기 화합물의 합성 방법을 제공한다:
Figure 112017059573663-pct00014
Figure 112017059573663-pct00015
2- 하이드록시이미노 -3-옥소-3-페닐 프로피오닌산 에틸 에스테르 (A)
Figure 112017059573663-pct00016
아질산 나트륨 (1.07Kg, 45.62mol)을 함유하는 수용액 (4L)을 에틸 벤조일 아세테이트 (2Kg, 10.41mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 용액 (6L)에 2 시간에 걸쳐 0-10 ℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 과정 동안 생성물이 침전되기 시작하였다. 상기 반응물을 실온까지 데우고 1 시간 동안 추가 교반하였다. 물 (2.5L)을 첨가하고 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반하였다. 흡입 하에 여과하고 물 (2L)로 세척하였다. 상기 고체를 클로로포름 (8L)에서 용해시키고 물 (2 x 500mL), 염수 (2 x 500mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 건조를 위해 진공에서 농축시켜, 백색 고체로서 2.0Kg (86%) of 2-하이드록시이미노-3-옥소-3-페닐 프로피오닌산 에틸 에스테르 A를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.28].
5- 메틸 -3-페닐-1H-피롤-2,4 디카복실산 디에틸 에스테르 (B)
에틸 아세토아세테이트 (329g, 2.53mol), 아연 더스트 (443g, 6.78mol) 및 무수 소듐 아세테이트 (463g, 5.65mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 (800mL) 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. A (500g, 2.26mol)를 함유하는 빙냉 아세트산 (1.5L) 용액을 1 시간 동안 거친 교반 하에 3 부분으로 첨가하였다. 상기 첨가하는 동안 온도를 약 90 ℃까지 올렸다. 상기 반응 혼합물을 3 시간 동안 60-75 ℃에서 유지시켰다. 추가적인 아연 더스트 (221g, 3.39mol)를 상기 반응물에 15 분에 걸쳐 첨가하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 60-75 ℃에서 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 고체를 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 증발시키고 잔여물을 톨루엔 (2 x 500mL)으로 공-증류하였다. 물 (5L) 및 에틸 아세테이트 (1L)를 상기 잔여물에 첨가하고 2개의 투명 층이 얻어질 때까지 교반하였다. 유기 층을 물 (2x500mL), 포화 중탄산염 용액 (2x500mL), 염수 (2x500mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축하여 점착성의 조생성물 360g을 얻었다. 이를 디클로로메탄을 함유하는 석유 에테르 (200mL: 1200mL; 1:6) 혼합물로 15 분 동안 실온에서 교반하고 여과한 후 석유 에테르 (100mL)로 세척하여 황백색 고체로서 250g (36%)의 5-메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4 디카복실산 디에틸 에스테르 B를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.45]. 마찬가지로 A 1.5Kg (500gx3)가 3개의 배치에서 B 500g [245g (36%) +255g (37%) +250g (36%)]로 전환되었다.
1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4- 디카복실산 디에틸 에스테르 ( C)
Figure 112017059573663-pct00017
B (1Kg, 3.322mol)를 함유하는 건조 테트라히드로퓨란 (4L) 용액을 소듐 수소화물 (60% w/w; 254g, 6.644mol)을 함유하는 건조 테트라히드로퓨란(4L) 슬러리에 1 시간 동안 0 ℃에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반한 후 다시 0℃에서 냉각시켰다. 메틸 요오드화물 (517mL; 8.305mol)을 30분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얼음물 (100mL)로 급량시키고 1N 염산 (2L)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 디클로로메탄 (2x500mL)으로 추출하였다. 결합 유기층을 염수 (2x200mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 황색 고체로서 950g (91%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4-디카복실산 디에틸 에스테르 C를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.56].
1, 5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4- 디카복실산 (D)
Figure 112017059573663-pct00018
소듐 수산화물 (1.21Kg, 30.25mol)을 함유하는 수용액 (3.6L)을 C (950g, 3.025mol)를 함유하는 에탄올 (5L) 용액에 첨가하고 15 시간 동안 환류에서 가열하였다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 물 (1L)로 희석시킨 후 0 ℃에서 얼렸다. 온도를 10 ℃ 이하로 유지시키면서 농축 염산 (2L)을 첨가하여 pH를 ~ 2 로 조절한 후 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 교체를 여과하고 물 (1L) 및 석유 에테르(1L)로 세척한 후 60 ℃에서 진공 하에 건조시켜, 흰색 고체로서 550g (70%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2,4-디카복실산 D를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.15].
1, 2-디메틸-4-페닐-1H-피롤 (E)
Figure 112017059573663-pct00019
E (550g, 2.123mol)를 함유하는 에탄올아민 (1.5L) 현탁액을 175 ℃까지 (N2 하에) 가열시키고 1 시간 동안 유지시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500mL)로 희석시킨 후 에틸 아세테이트 (3 x 200mL)로 추출하였다. 결합 유기층을 물 (2 x 100mL) 및 염수 (2 x 100mL)로 연속하여 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 40 ℃ 이하의 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻었다. 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트를 함유하는 석유 에테르를 이용하여 중립 알루미나 상에서 플래쉬 크로마노그래피하여 백색 고체로서 280g (77%)의 1,2-디메틸-4-페닐-1H-피롤 E를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.75].
(1, 5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-옥소-아세틸 클로라이드 ( F)
Figure 112017059573663-pct00020
옥살일 클로라이드 (116mL, 1.286mol)를 0 ℃에서 E (250g, 1.169mol)를 함유하는 건조 디클로로메탄 (3x200mL) 냉각 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 갈색 유성 액체로서 340g (89%)의 1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-옥소-아세틸 클로라이드 F를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.65]
4-니트로 페닐 피페라진 ( G)
Figure 112017059573663-pct00021
1-클로로-4-니트로 벤젠 (650g, 4.140mol)을 함유하는 디글림 (1L) 용액을 100 ℃에서 피페라진 (2.84Kg, 33.12mol)을 함유하는 디글림 (500mL)에 첨가하고 생성물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 40-45 ℃에서 냉각시키고, 물 (5L)을 첨가하고; 실온에서 데운 후 1 시간 동안 교반하였다. 상기 침전 고체를 여과하고 물 (1L), 석유 에테르(500mL)로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 700g (81%)의 4-니트로 페닐 피페라진 G를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.70].
5- 플루오로 -2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘 (H)
Figure 112017059573663-pct00022
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (281g, 2.12mol)을 4-니트로 페닐 피페라진 G (400g, 1.93mol) 및 탄산 칼륨(532g, 3.85mol)을 함유하는 디글림 (2.5L) 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 완료시, 상기 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 여과한 후, 상기 고체를 물 (5L)에 담그고 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 물 (1L), 석유 에테르(1L)로 세척한 후 진공 하에 건조시켜, 노란색 고체로서 500g (85%)의 5-플루오로-2-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-피리미딘 H 를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value : 0.70].
4-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐 아민 (I)
Figure 112017059573663-pct00023
소듐 아디티온산염 (1.27Kg, 7.32mol)을 함유하는 수용액 (6L)를 65 ℃에서 H (500g, 1.83mol) 및 소듐 중탄산염 (614g, 7.32mol)을 함유하는 메탄올 (6L)의 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 생성물을 10-15 ℃에서 냉각시키고 여과하였다. 잔여물을 물 (2L)과 에틸 아세테이트 (5L) 사이에서 나누고 유기층을 물 (2L), 염수 (2L)로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 고체로서 4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐 아민 I을 수득하였다. [TLC system: 메탄올: 클로로포름 (1:9); R f value: 0.50].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드
Figure 112017059573663-pct00024
F (332g, 1.27mol)를 함유하는 디클로로메탄 (3L) 용액을 0 ℃에서 I (290g, 1.06mol) 및 트리에틸아민 (294mL, 2.12mol)를 함유하는 디클로로메탄 (3L)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 데우고 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급량시키고 디클로로메탄 (6x500mL)으로 추출하였다. 결합 유기층을 포화 소듐 중탄산염 용액 (1.5L), 물 (1L), 염수 (1.5L)로 연속하여 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 최종적으로 건조시켰다. 상기 유기층을 30 분 동안 실온에서 중성 알루미나(1Kg)로 교반하고 여과하였다. 상기 여과액을 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르 (300mL)로 세척하고 1 시간 동안 80 ℃에서 에탄올로 분쇄하고 실온에서 냉각시키고, 여과하여 에탄올 (500mL) 및 헥산 (200mL)으로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 340g (64%)의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일-피페라진-1일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드를 수득하였다. [TLC System: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value: 0.65].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드의 NMR 데이터 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))는 도 1에 나타내었다. 신호가 499.1 [M+H]+.에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
2. 실시예 2: 2 -(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5- 플루오로피리 미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드의 합성
Figure 112017059573663-pct00025
Figure 112017059573663-pct00026
2- 플루오로 -5-(피페라진-1-일) 피리미딘 (K)
Figure 112017059573663-pct00027
5-클로로-2-플루오로피리미딘 (3.0g, 22.64mmol)을 실온에서 피페라진 (9.73g, 113.2mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 130 ℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고 물로 급랭시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 결합 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켜, 고체로서 3.5g (85%)의 2-플루오로-5-(피페라진-1-일) 피리미딘 K를 수득하였다. [TLC system: 메탄올: 디클로로메탄 (1:9); R f value : 0.21].
1- 클로로 -2-(4- 메톡시벤질옥시 )-4-니트로벤젠 ( J)
Figure 112017059573663-pct00028
4-메톡실벤질 클로라이드 (2.69g, 17.29mmol)를 실온에서 2-클로로-5-니트로페놀 (3.0g, 17.29mmol) 및 탄산 칼륨 (7.16g, 51.87mmol)를 함유하는 아세토니트릴 (30mL)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 12 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 급랭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켜, 고체로서 4.0g (80%)의 1-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤젠 J를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(2:8); R f value: 0.71].
5- 플루오로 -2-(4-(2-(4- 메톡시벤질옥시 )-4- 니트로페닐 )피페라진-1-일) 피리미딘 L
Figure 112017059573663-pct00029
탄산 세슘 (23.35g, 71.67mmol)을 실온에서 1-클로로-2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로벤젠 J (3.5g, 11.94mmol) 및 2-플루오로-5-(피페라진-1-일) 피리미딘 K (2.17g, 11.94mmol)를 함유하는 톨루엔 (40mL)의 교반된 용액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 20 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 그 다음, 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민 (0.47g, 1.19mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.806g, 1.19mmol)를 탈기된 혼합물에 첨가하고, 추가 10 분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 생성된 혼합물을 12 시간 동안 120 ℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물로 급랭시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시킨 후 진공 하에 농축시켜, 조화합물을 얻었다. 용리액으로서 20-25% 에틸 아세테이트를 함유하는 석유 에테르를 이용하여 실리카 겔(100-200메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 노란색 고체로서, (80%)의 5-플루오로-2-(4-(2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로페닐) 피페라진-1-일) 피리미딘 L를 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value : 0.55].
5-아미노-2-(4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)피페라진-1-일)페놀 M
Figure 112017059573663-pct00030
탄소 (0.2g) 상의 10% 팔라듐을 실온에서 5-플루오로-2-(4-(2-(4-메톡시벤질옥시)-4-니트로페닐) 피페라진-1-일) 피리미딘 L (4g, 9.11mmol)를 함유하는 메탄올 (20mL) 용액에 첨가하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 40 psi 압력 하에 Parr 수소화반응기에서 수소화하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 상기 여과액을 진공 에서 농축하여, 고체로서 1.5g (56.9%)의 5-아미노-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페놀 M을 수득하였다. [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value : 0.40].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5- 플루오로피리미딘 -2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 ( 실시예 2) 및 5-(2-(1, 5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세트아미도)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐 2-(1,4-디메틸-3-페닐 - 1H-피롤-2-일)-2- 옥소아세테이트 (실시예 2')
Figure 112017059573663-pct00031
F (1.5g, 5.81mmol)를 함유하는 디클로로메탄 (5mL) 용액을 30 분 동안 -60 ℃에서 5-아미노-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일) 페놀 M (1.4g, 4.84mmol) 및 트리에틸아민 (1046g, 14.52mmol)을 함유하는 디클로로메탄의 교반 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 -60 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켜, 조화합물을 얻었다. 용리액으로서 25-75% 에틸 아세테이트를 함유하는 석유 에테르를 사용하여 실리카 겔 (100-200메쉬) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 0.557g (22%)의 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드 실시예 2 및 10mg의 5-(2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세트아미도)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐2-(1,4-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세테이트 실시예 2'를 수득하였다 [ TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value : 0.32].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드에 대한 NMR 데이터( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))를 도 2에 나타내었다. 신호가 515.3 [M+H]+에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
5-(2-(1, 5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-oxoacetamido)-2-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐 2-(1,4-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소아세테이트에 대한 NMR 데이터 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))를 도 2b에 나타내었다. 신호가 740.43 [M+H]+에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
3. 중수소화 유도체의 합성
실시예 3: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)페닐)-2-옥소아세트아미드
Figure 112017059573663-pct00032
화합물 (N) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00033
1-클로로-4-니트로 벤젠 (750mg, 4.7mmol)을 함유하는 디글림 (5mL) 용액을 100 ℃에서 피페라진 - d8 (2.71g, 28.7mmol)을 함유하는 디글림 (5mL) 용액에 첨가하고 생성물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 40-45 ℃에서 냉각시키고 물 (50mL)을 첨가하고; 실온에서 데운 후 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물 (50mL), 석유 에테르(50mL)로 세척한 후 건조시켜 노란색 고체로서 800mg (80%)의 N을 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트 : 석유 에테르(3:7); R f value:0.70].
화합물 (P) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00034
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (541mg, 4.0mmol)을 N (800mg, 3.72mmol) 및 탄산 칼륨 (1.0g, 7.44mmol)을 함유하는 디글림 (15mL)의 현탁액에 첨가하고, 상기 생성 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 완료되면, 상기 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 여과한 후, 상기 고체를 물 (50mL)에 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 물 (50mL), 석유 에테르(15mL)로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜, 노란색 고체로서 1.0g (86%)의 P를 수득하였다. [TLC system:에틸 아세테이트:석유 에테르(3:7); R f value:0.70].
화합물 (Q) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00035
소듐 아디티온산염 (2.24gm, 12.8mmol)을 함유하는 수용액 (15mL)을 65 ℃에서 P (1.0gm 3.21mmol) 및 소듐 중탄산염 (1.088g, 12.8mmol)을 함유하는 메탄올 (20mL)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 상기 반응물을 10-15 ℃에서 냉각시키고 여과하였다. 잔여물을 물 (30mL) 및 에틸 아세테이트 (20mL)로 나누고, 유기층을 물 (50mL), 염수 (30mL)로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축하여 흰색 고체로서 800mg (88%)의 Q를 수득하였다. [TLC system: 메탄올: 클로로포름 (1:9); R f value: 0.50].
중수소화 유도체의 합성
Figure 112017059573663-pct00036
Q (826 mg, 35.6mmol)를 함유하는 디클로로메탄 (20mL)의 용액을 0 ℃에서 F (750mg, 26.6mmol) 및 트리에틸아민 (0.750mL, 53.3mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (10mL)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 데우고 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 디클로로메탄 (6x30mL)으로 추출하였다. 상기 결합 유기층을 포화 소듐 중탄산염 용액 (50mL), 물 (50mL), 염수 (50mL)로 연속하여 세척하고 최종적으로 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 실온에서 30 분 동안 중성 알루미나(100g)로 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 조화합물을 얻었다. 디에틸 에테르 (30mL)로 세척하소 1 시간 동안 80 ℃에서 에탄올 (20mL)로 분쇄하고 여과하고 에탄올 (10mL) 및 헥산 (20mL)로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 430mg (89%)의 중수소화 유도체를 수득하였다. [TLC System: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(1:1); R f value: 0.65].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)페닐)-2-옥소아세트아미드에 대한 NMR 데이터 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))를 도 3에 나타내었다. 신호가 507.5 [M+H]+에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
4. 중수소화 유도체의 합성
실시예 4: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐-2,3,5,6-d4)-2-옥소아세트아미드
Figure 112017059573663-pct00037
화합물 (R) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00038
1-클로로-4-니트로 벤젠-d4 (2.0g, 12.4 mmol)을 함유하는 디글림 (15mL)의 용액을 100 ℃에서 피페라진 (8.5g, 99.3 mmol)을 함유하는 디글림 (15mL)의 용액에 첨가하고 반응물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 40-45 ℃에서 냉각시키고 물 (50mL)을 첨가하고; 실온에서 데운 후 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 물 (50mL), 석유 에테르(50mL)로 세척한 후 건조시켜, 노란색 고체로서 2.0 g (80%)의 R을 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value: 0.70].
화합물 (S) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00039
2-클로로-5-플루오로피리미딘 (1.44 g, 10.9mmol)을 R (2.1 g, 99.5 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.7g, 19.8 mmol)을 함유하는 디글림 (15mL)의 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 6 시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 완료시, 상기 혼합물을 0 ℃에서 냉각시키고 여과한 후, 고체를 물 (100mL)에 넣고 30 분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고; 고체 케이크를 물 (50 mL), 석유 에테르(50 mL)로 세척한 후 진공 하에 건조시켜, 노란색 고체로서 2.9 g (94%의 S를 수득하였다. [TLC system: 에틸 아세테이트: 석유 에테르(3:7); R f value:0.70].
화합물 (T) 의 합성
Figure 112017059573663-pct00040
소듐 아디티온산염 (4.52g, 26 mmol)을 함유하는 수용액 (20 mL)을 65 ℃에서 S (2.0gm 65 mmol) 및 소듐 중탄산염 (2.21 g, 26 mmol)을 함유하는 메탄올 (20mL)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 생성 혼합물을 2 시간 동안 65 ℃에서 교반하였다. 생성물을 10-15 ℃에서 냉각시키고 여과하였다. 잔여물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 분류하고, 유기층을 물 (50 mL), 염수 (30mL)로 세척한 후 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 진공에서 농축시켜, 흰색 고체로서 1.5 g (83%)의 T를 수득하였다. [TLC system: 메탄올: 클로로포름 (1:9); R f value: 0.50].
중수소화 유도체의 합성
Figure 112017059573663-pct00041
T (715 mg, 26.9 mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (20mL) 용액을 0 ℃ F (835mg, 32 mmol) 및 트리에틸아민 (0.750mL, 53.3mmol)을 함유하는 디클로로메탄 (10mL)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 데우고 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 디클로로메탄 (6x30mL)으로 추출하였다. 결합 유기층을 포화 소듐 중탄산염 용액 (50mL), 물 (50mL), 염수 (50mL)로 연속하여 세척하였다. 상기 유기층을 30 분 동안 실온에서 중성 알루미나(100g)로 교반하고 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 조화합물을 얻었다. 상기 조화합물을 Perp. HPLC로 정제하여, 노란색 고체로서 430 mg (89%)의 중수소화 유도체를 수득하였다. [TLC System:에틸 아세테이트:석유 에테르(1:1); R f value: 0.65].
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐-2,3,5,6-d4)-2-옥소아세트아미드에 대한 NMR 데이터 ( 1 H NMR (400 MHz, CDCl3))를 도 4에 나타내었다. 신호가 503.4 [M+H]+에서 MS 스펙트럼 내에 검출되었다.
참고 실시예
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드가 다양한 종류의 균류의 성장을 억제할 수 있음을 입증하는 데이터를 하기에 나타내었다. 상기 피롤 화합물과 구조적으로 유사한 화합물 간의 비교 또한 제시하였다. 상기 화합물은 하기와 같다:
실시예 1: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드.
참고 실시예 1: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-[3-플루오로-4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-페닐]-2-옥소-아세트아미드.
실시예 2: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-3-하이드록시페닐)-2-옥소아세트아미드
실시예 3: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)페닐)-2-옥소아세트아미드
실시예 4: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐-2,3,5,6-d4)-2-옥소아세트아미드
참고 실시예 2: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-[2-플루오로-4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-페닐]-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 3: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-{4-[4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-메틸-페닐}-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 4: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-{4-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 5: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-{4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 6: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소-N-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-페닐]-아세트아미드.
참고 실시예 7: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-{4-[4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-3-하이드록시-페닐}-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 8: N-{2-클로로-4-[4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 9: N-{3-클로로-4-[4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 10: 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-{4-[4-(4,6-디메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드.
참고 실시예 1 내지 10의 합성 방법은 WO 2009 130481의 명세서의 실시예에 기술되어 있다. 참고 실시예의 합성 방법과 관련된 정보는 참고로서 본원에 병합된다.
활성 실시예 : 최소 억제 농도 ( MIC )의 측정
2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피로-2-일)-N-{4-[4-(5- 플루오로 -피리미딘-2-일-피페라진-일]-페닐}-2-옥소-아세트아미드
1 내지 5 mg의 화합물을 멸균 에펜도르프 (Eppendorf) 튜브로 정확하게 칭량하였다. 화합물을 DMSO에 용해시켜 5 mg/mL를 함유하는 용액을 제공하였다. 튜브를 필요할 때까지 -20 ℃에서 보관하였다.
시험 당일에 해동시킨 용액을 와류 혼합하여 균질하게 하였다. 용액 30 μL를 덜어내어 별도의 멸균 에펜도르프 내의 멸균수 570 μL에 첨가하였다. 완전히 혼합된 용액을 사용하여 깊은 웰 플레이트 내에서 물 중 일련의 2 배 희석액을 제조하였다. 각각의 웰로부터 20 μL를 11개의 투명 폴리스티렌 96 웰 플레이트로 흡인시킴으로써 13벌의 플레이트를 미니트랙 (Minitrak)을 이용하여 준비하였다.
아스퍼질러스 및 스케도스포리움의 포자를 사바라우즈 (Sabarauds) 한천에서 5일간 성장시킨 배양물로부터 수집하여, PBS/트윈 80 중에 대략 1×107 cfu/mL로 재현탁시켰다. 각각의 유기체 현탁물을 2% 글루코스 및 0.135 M MOPS 완충액 (pH 7.0)을 함유하는 RPMI 배지에서 0.5-2×104 cfu/mL로 희석시켰다. 유기체 현탁물 80 μL를 약물 희석액을 함유하는 각각의 웰 플레이트에 첨가하였다.
이는 50-0.05 mg/L의 약물 범위, 및 1-2×104 cfu/mL의 유기체 접종물이 있는 MIC 플레이트를 생성하였다. 모든 플레이트를 24-48 시간 동안 35 ℃에서 인큐베이션하였다. 각각의 웰에 대하여 485 nm에서 광학 밀도를 모니터링함으로써 성장을 평가하였다. 화합물의 MIC는 약물 무함유 대조군과 비교하여 유기체의 성장을 80％ 초과로 억제하는 최저 약물 농도이다.
하기의 유기체들을 실험하였다: 아스퍼질러스 나이거 , 아스퍼질러스 푸미가 투스, 아스퍼질러스 테레우스 , 아스퍼질러스 플라부스 , 아스퍼질러스 테레우스 49, 아스퍼질러스 푸미가투스 210, 스케도스포리움 아피오스페르뭄13486 , 스케도스포리움 아피오스페르뮴 15848, 스케도스포리움 아피오스페르뮴 451, 스케도스포리움 아 피오스페르뮴 4883, 스케도스포리움 아피오스페르뮴 7935, 스케도스포리움 아피오 스페르뮴 8353, 스케도스포리움 프로리피칸스 18389, 스케도스포리움 프로리피칸스 206, 스케도스포리움 프로리피칸스s 6322, 스케도스포리움 종 15849, 스케도스포리 움 아피오스페르뮴 13486, 스케도스포리움 프로리피칸 201 , 스케도스포리움 프로리피칸 13486, 스케도스포리움 프로리피칸 7935, 스케도스포리움 프로리피칸 15848, 스케도스포리움 프로리피칸 8353, 스케도스포리움 프로리피칸 451, 스케도스포리움 프로리피칸 4883, 스케도스포리움 프로리피칸 15849, 스케도스포리움 프 로리피칸 1121 및 체도 아피오스페르뮴 1124.
압시디아 코림비페라 ; 아크레모니움 종; 알테르나리아 알테르나타 ; 아스퍼질러스 니둘란스 ; 아스퍼질러스 파라시티쿠스 ; 비폴라리스 종; 블라스토미세스 더마티티디스 ; 블루메리아 그라미니스 ; 클라도스포리움 헤르바리움 ; 콕시 디오이데스 이미티스 ; 콕시디오이데스 포사다시 ; 콜레토트리키움 트리폴리; 쿠르불 라리아 루나타 ; 콜레토트리키움 트리폴리; 크립토코쿠스 네오포르만스; 엔세팔리토준 쿠니쿨리 ; 에피코쿰 니그룸 ; 에피더모피톤 플로코숨 ; 엑소피알라 종; 엑세로힐 룸 로스트라툼 ; 푸사리움 그라미네아리움 ; 푸사리움 솔라니 ; 푸사리움 스포로트리 코이데스; 히스토플라스마 캡술라툼 ; 렙토스패리아 노도룸 ; 마그나포르테 그리세아 ; 미크로스포룸 카니스 ; 미코스패렐라 그라미니콜라 ; 뉴로스포라 크라사 ; 패실로 미세스 릴라니쿠스 ; 패실로미세스 바리오티 ; 페니실리움 크리소게눔 ; 피토프토라 캡시시; 피토프토라 인페스탄스 ; 플라스모파라 비티콜라 ; 뉴모시스티스 지로베시 ; 푸치니아 코로나타 ; 푸치니아 그라미니스 ; 피리쿨라리아 오리재; 피티움 울티뭄 ; 리조뮤코르 종; 리족토니아 솔라니 ; 리조뮤코르 종; 리조푸스 종; 스코풀라리옵시 스 브레비카울리스 ; 트리코피톤 인터디지탈 ; 트리코피톤 멘타그로피테스 ; 트리코피 톤 루브룸 ; 트리코스포론 아사히; 트리코스포론 베이겔리 ; 및 우스틸라고 마이디스를 포함하는 그 밖의 균류가 상기 분석에서 사용될 수 있다. 진균을 당업자에게 공지된 표준 방법으로 배양시키고, MIC를 상기와 같이 측정하였다.
아스퍼질러스 MIC 결과 (mg/L) ( RPMI 배지):
하기 MIC 결과를 등급으로 분류하였다. 따라서, F 등급은 0.06 mg/L 초과의 MIC를 나타낸다. E 등급은 0.04 mg/L 보다 크고 0.06 mg/L와 같거나 작은 MIC를 나타낸다. D 등급은 0.02 mg/L 보다 크고 0.04 mg/L와 같거나 작은 MIC를 나타낸다. C 등급은 0.01 mg/L 보다 크고 0.02 mg/L와 같거나 작은 MIC를 나타낸다. B 등급은 0.005 mg/L 보다 크고 0.01 mg/L와 같거나 작은 MIC를 나타낸다. A 등급은 0.005와 같거나 작은 MIC를 나타낸다.
Figure 112017059573663-pct00042
스케도스포리움 MIC 결과 (mg/L) ( RPMI 배지):
하기 MIC 결과를 상기 정의한 [0546] 것과 같은 등급으로 분류하였다.
Figure 112017059573663-pct00043
Figure 112017059573663-pct00044
상기 기술된 것과 유사한 MIC 실험 결과는 실시예 1의 화합물이 S. 데후기이, S. 보이디이 및 S. 아우란티아큠에 대해 우수한 항진균 활성을 가지는 것으로 나타났다.
생체내 실험 실시예
아스퍼질러스 푸미가투스 감염의 생존 모델에 대한 요약
마우스 생존 모델은 종종 아스퍼질러스에 대한 항진균제의 효능을 평가하기 위해 사용된다. 실시예 1의 개발에서 사용된 모델은 항진균제의 평가에서 폭넓은 경험이 있는 임상시험 수탁기관(CRO : Contract Research Organizations)인 Euprotec Ltd (Manchester)에서 수행하였다. 전형적인 모델은 각 처리 군 마다 6-10 수컷 CD-1 마우스 군의 사용을 포함한다. 마우스는 감염 3일 전에 시클로포스프아미드 200 mg/kg를 복강내 주입하여 면역억제된다. A. 푸미가투스 균주 A1163 35 는 35℃에서 4-6 일 동안 사바라우즈 한천에서 배양된다. 포자를 (PBS)/트윈에서 성장시키고 현탁액을 희석시킨 후 포자의 수를 증가시켰다. 그 다음 마우스를 측면 꼬리 정맥을 통해 A. 푸미가투스 포자의 정맥내 주입으로 감염시켰다. 전형적인 접종물은 6-8x104 cfu/마우스이고 이는 4-6일째까지 모든 미처리 동물을 죽이기에 충분하였다. 동물들을 IA로 죽이고 아스퍼질러스 유기체를 몸 조직에서 관찰하였다. 처리는 전형적으로 감염 직후에 시작되나 감염 이후 24 시간까지 연기시켜 추가 유발(challenging) 모델을 생성하였다. 처리는 7-9 일 동안 지속하였다. 처리는 구강 투여를 이용하여 매일 3회까지 수행하였다. 처리 중단 이후에, 1-2 일 동안 동물을 관찰한 후 희생시켰다. 구강 약물-프리 운반체로 처리된 관련 대조군은 항상 포함시켰고; 이상적으로 이 그룹에서는 생존자가 없어야 한다. 참고 실시예 10과 같은 항진균제로 이루어진 양성 대조군을 이용하였다. 이 화합물은 지속적으로 구강 경로에 의한 투여로 10mg/kg b.i.d.의 투여에서 100% 생존을 생산한다. 대부분의 모델은 시클로포스프아미드의 단일 투여 만이 투여될 때 일시적 호중성 백혈구 감소증 모델로 나선다.
신장에서의 진균 부담은 본 연구의 종결시에 동물 생존으로 측정할 수 있고, 이는 모든 동물이 생존하는 경우 각 그룹 간의 효능의 식별을 용이하게 할 수 있다. 진균 부담은 그들이 본 연구의 종결 시 도태되는 경우 동물로부터 신장을 제거하여 수행된다. 이들은 식염수에서 균질화되고 사바라우즈 한천에 플레이팅된 후 72 시간 동안 35 ℃에서 배양된다. 아스퍼질러스 코로니의 수를 세고 신장 1 그람 당 아스퍼질러스의 양을 계산한다. 결과는 그람 당 코로니 형성 단위로 표현된다 (cfu/g). 조직 부담 연구가 갖는 문제 중 하나는 연구의 종료 전에 운반체 처리된 동물 모두가 죽기 때문에 비교가능한 대조군이 부족하다는 점에 있다. 그러나, 조직 부담이 4 또는 5일 째 미처리 동물에서 수행되는 경우 본 연구로부터의 데이터는 조직 부담이 전형적으로 20,000 cfu/g를 초과하고 일부 연구에서는 100,000 cfu/g을 초과할 수도 있음을 나타낸다.
갈락토만난 측정
갈락토만난은 아스퍼질러스의 세포 벽에 존재하는 탄수화물 물질이다. 유기체가 성장하면서 갈락토만난은 세포 밖 배지로 분리된다. 그것은 감염된 인간 및 동물의 혈장에서 발견될 수 있고 그것의 존재는 활성 질병의 강력한 지표이다. 인간 혈장에서의 갈락토만난의 검출은 인간 아스퍼질러스 종에 대한 중요한 진단 실험으로 고려되고 있다. 최근, 그것은 보리콘아졸과 같은 약물로 아스퍼질러스종의 성공적 치료가 인간뿐만 아니라 동물의 혈청내 갈락토만난의 농도를 감소시킬 수 있어, 순차적 갈락토만난 지표가 치료적 효능의 측정으로 사용되도록 한다. 갈락토만난 측정은 잠재적으로 임상 시험에서 항진균 치료요법에 대한 평가에 유용한 바이오마커일 수 있다. 증가된 수준은 치료적 실패를 나타내는 반면 감소된 수준은 치료적 성공을 나타낸다. 그러나, 비록 그것들이 아스퍼질러스종의 동물 모델에서 효과적이더라도, 카스포펀진과 같은 에치노카딘 약물은 갈락토만난의 수준을 감소시키지 않는다. 본 실험의 목적은 실시예 1이 마우스 아스퍼질러스종 감염 모델에서의 갈락토만난 수준을 감소시키는지 여부와 이것이 미래의 작업에서 효능을 예측할 수 있는 마커로서 사용될 수 있는지 여부를 알아내는데에 있다.
기술된 몇몇 생존 연구에서, 하기의 혈청 시료를 연구 종료시 생존 마우스 또는 연구 동안 감염에 의해 쓰러진 마우스로부터 수거하여 갈락토만난 수준에 실시예 1이 미치는 효과를 평가하고 갈락토만난 수준과 생존 여부가 서로 관계가 있는지 여부를 알아보았다.
갈락토만난 평가는 -80 ℃의 얼음에서 저장된 혈청 시료로 수행하였다. 시료를 해동시키고 플라테리아 아스퍼질러스 Ag 효소-결합 면역흡착법 (ELISA) 키트(Biorad)를 이용하여 분석하였다. 마우스로부터 이용가능한 소량의 시료 부피도 고려하기 위하여 본 분석을 살짝 수정하였다. 분석 결과가 높은 경우 반복 실험을 정상의 마우스 혈청에서 희석된 시료로 수행하였다. 시료 내 갈락토만난의 양은 갈락토만난 지료로 나타내었다. 각 그룹 당 평균 갈락토만난 지표를 계산하고 각 치료 요법에 대해 그래프로 나타내었다.
생존 연구
수행된 생존 연구는 실시예 1에 대한 투여 반응으로 평가하였다. 실시예 1을 2개의 투여량 수준 10mg/kg b.i.d. 및 3 mg/kg b.i.d.으로 A. 푸미가투스 감염된 마우스에 구강 투여하였다. 치료요법은 감염 후 24시간 부터 시작하고 치료요법을 8일 동안 지속하였다. 연구 종료시에 신장 부담을 생존 동물에서 측정하였다. 혈청 이외에, 시료를 모든 생존 동물 및 연구 과정 동안 사망한 각각의 동물로부터 연구 종료시에 채취하였다. 이를 갈락토만난 측정을 위해 -80 ℃에서 동결하여 저장하였다. 생존 곡선을 도 5에 나타내었다.
본 연구는 10mg/kg b.i.d.가 구강 투여된 실시예 1이 침습성 아스퍼질러스 종의 마우스 모델에서 매우 효과적임을 나타낸다. 실시예1의 3mg/kg b.i.d. 구강 투여는 본 모델에서 일부 효능을 나타내었으나 모든 동물의 죽음을 예방할 수 없는 것으로 나타났다. 연구 종료시에 조직 부담은 10mg/kg b.i.d. 및 3mg/kg b.i.d. 각각에 대해 1114 cfu/gm 및 3021 cfu/gm 이었다.
생존 연구 3에서 얻어진 갈락토만난 지표를 도 6에 나타내었다. 연구 종료 시 100% 생존을 나타낸 실시예 1의 10mg/kg b.i.d. 투여는 매우 낮은 갈락토만난 지료를 나타내었다. 실시예 1의 3mg/kg b.i.d. 투여량으로 처리된 동물은 연구 종료시에 오직 10%의 생존율만 나타내었으며 갈락토만난 지표는 미처리된 동물의 것과 유사한 크기로 상대적으로 높았다. 이로써 낮은 갈락토만난 지표가 생존과 상호관련있으며 실시예 1의 적합한 투여량으로 구강투여 될 때 A. 푸미가투스 감염된 마우스 내의 갈락토만난 지표가 감소할 수 있음이 명확히 입증되었다.
실시예 1 전신성 감염 모델에서 실시예 1에 대한 로멘토스포라 프로리피칸 FMR 3569
배양
L. 프로리피칸 (스케도스포리움 프로리피칸 또는 S. 프로리피칸)으로도 알려짐을 포테이토 엑스트로스 한천 (PDA)에서 5일 동안 35 ℃에서 성장시켰다. 감염 시, 배지를 멸균 식염수로 잠기게하고 열균 거즈를 통해 여과하여 분생자 및 균사를 제거하였다. 생성된 현탁액을 헤모사이토미터로 조절하여 카운트하고 순차적으로 플레이팅하여 생존력을 확인하였다.
동물
30 g의 평균 체중을 갖는 숫컷 OF-1 마우스를 실험에 사용하였다. 마우스를 음식 밀 물이 있는 표준 상자에서 사육하였다. 모든 동물은 연구는 Universitat Rovira i Virgili 동물 복지 및 윤리 위원회의 감독 및 승인 하에 수행되었다.
면역억제
마우스를 시클로포스프아미드 200 mg/kg로 복강내 (i.p.) 주입에 의한 감염 2틀 전 및 그 이후에 매일 5일 동알 호중구 감소증을 유발하였다 (문헌 [Clemons et al, 2005]).
감염
마우스를 멸균 실염수 0.2 ml 부피 내 L. 프로리피칸 FMR 3569 5x104 CFU/동물 양으로 측면 꼬리 정맥에 유발하였다.
처리
처리는 (a) 보리콘아졸 (VRC) (Vfend; Pfizer S.A., Madrid, Spain) 위관 QD으로 25 mg/kg p.o; (b) 실시예 1 위관 BID으로 20 mg/k, p.o; 및 (c) 미처리로 구성하였다. 감염 3일 전부터, VRC를 수여받은 마우스에게 물 대신에 포도주스를 제공하였다 (Sugar & Liu, 2001). 모든 처리는 유발 이후 1일부터 시작하고 상기 치료요법을 9일 동일 지속하였다. 대조는 미처리하였다.
생존 연구를 위하여 10 마우스의 그룹은 랜덤으로 각 치료요법의 대상으로 하였다. 치사율을 실험 종료시까지 매일 기록하였다. 조직 부담 연구의 경우 5 마리로 구성된 그룹을 수행하였따. 마우스를 하루에 2번씩 확인하고 13일째에 후 감염 조직 부담 그룹을 CO2 무산소증을 안락사시켰따. 폐, 간 및 뇌를 제거하고 멸균 식염수에 균질화시키고 조직 계산 CFU/g를 위해 PDA에 플레이팅하였다.
통계 분석
평균 생존 시간 (MST)을 Kaplan-Meier 방법으로 측정하고 로그 순위 검정을 사용하여 그룹 간에 비교하였다. 조직 부담 연구에서, 코로니 수는 log10-변환으로 나타내고, Graph Pad Prism 5를 이용하여 two-tailed Mann-Whitney U-test로 비교하였다.
생존 결과
생존 결과를 도 7에 나타내었다. 상기 데이터로부터, 보리콘아졸의 이용은 대조와 비교할 때 생존률에 유의적 증가를 제공하지 못한다는 것이 확인되었다. 반면, 실시예 1은 개선된 생존률을 나타내었다.
생존 통계
Figure 112017059573663-pct00045
조직 부담 통계
Figure 112017059573663-pct00046

Claims (30)

  1. 하기의 화합물로서,
    Figure 112020122890446-pct00064

    상기 화합물은:
    2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드, 또는
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 화합물.
  2. 제1항에 따른 화합물과 함께 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 진균 질병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 함유하는 진균 질병의 예방 또는 치료용 약제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 질병은 아스퍼질러스 종에 의해 야기되는 것인, 약제.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 질병은 진균 피부사상균에 의해 야기되거나, 상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA) 또는 천식인 것인, 약제.
  11. 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 함유하는 진균 민감도를 갖는 심각한 천식 (SAFS)의 예방 또는 치료용 약제.
  12. 대상체에서 진균에 의해 악화된 알레르기 반응의 예방 또는 치료용 약제로서, 상기 대상체는 천식을 갖고, 활성 성분으로서 제1항에 따른 화합물을 함유하는 것인, 약제
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제는 정맥 투여되는 것인, 약제.
  14. 제1항에 정의된 화합물 및 제2의 항진균제를 혼합하여 또는 별개의 용기에 포함하는 키트.
  15. 식물 내 진균 질병을 제어하는 방법으로, 상기 방법은 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염,
    및 임의적으로 제2의 항진균제를 포함하는 화합물을 식물의 생육지에 적용하는 것을 포함하는 것인, 방법.
  16. 2-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)-N-(4-(4-(5-플루오로피리미딘-2-일)피페라진-1-일)페닐)-2-옥소아세트아미드 또는 그것의 농업학적으로 허용가능한 염을 포함하는 농업적 살진균제 조성물.
  17. 제2항에 있어서,
    상기 질병은 진균 피부사상균에 의해 야기되는 것인, 약제학적 조성물.
  18. 제2항에 있어서,
    상기 질병은 알레르기성 기간지폐 아스페르길로시스(ABPA)인 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제2항에 있어서,
    상기 질병은 천식인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 따른 화합물과 함께 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 진균 민감도를 갖는 심각한 천식 (SAFS)의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 대상체에서 진균에 의해 악화된 알레르기 반응의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 대상체는 천식을 갖고, 상기 조성물은 제1항에 따른 화합물과 함께 일 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  22. 제2 및 17 내지 21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 정맥 투여를 위한 것인, 약제학적 조성물.
  23. 삭제
  24. 삭제
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