RU2727520C2 - Противогрибковые агенты - Google Patents
Противогрибковые агенты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2727520C2 RU2727520C2 RU2017121370A RU2017121370A RU2727520C2 RU 2727520 C2 RU2727520 C2 RU 2727520C2 RU 2017121370 A RU2017121370 A RU 2017121370A RU 2017121370 A RU2017121370 A RU 2017121370A RU 2727520 C2 RU2727520 C2 RU 2727520C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- compound
- dimethyl
- pyrrol
- piperazin
- Prior art date
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title description 59
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- SUFPWYYDCOKDLL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-N-[4-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(=C(C=C1C)C1=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)F)=O SUFPWYYDCOKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- NOGCYMWWKOZATO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-N-[4-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]-3-hydroxyphenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(=C(C=C1C)C1=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)F)O)=O NOGCYMWWKOZATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 31
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 31
- -1 pyrrole compound Chemical class 0.000 description 29
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 22
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 241000132887 Lomentospora prolificans Species 0.000 description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 12
- 241000132889 Scedosporium Species 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 description 10
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 10
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 10
- 108010049047 Echinocandins Proteins 0.000 description 9
- 241000852049 Scedosporium apiospermum Species 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 9
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 7
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 7
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 7
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 6
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 5
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 5
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 5
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- GPMACFSUKMERCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-3-phenylpyrrole-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound CN1C(C)=C(C(O)=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O GPMACFSUKMERCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUFPWYYDCOKDLL-OCFVFILASA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxo-N-[2,3,5,6-tetradeuterio-4-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]acetamide Chemical compound CN1C(=C(C=C1C)C1=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1[2H])[2H])N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)F)[2H])[2H])=O SUFPWYYDCOKDLL-OCFVFILASA-N 0.000 description 4
- SUFPWYYDCOKDLL-DHNBGMNGSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-N-[4-[2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuterio-4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(=C(C=C1C)C1=CC=CC=C1)C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)N1C(C(N(C(C1([2H])[2H])([2H])[2H])C1=NC=C(C=N1)F)([2H])[2H])([2H])[2H])=O SUFPWYYDCOKDLL-DHNBGMNGSA-N 0.000 description 4
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010020326 Caspofungin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N caspofungin Chemical compound C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N3CC[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](NCCN)[C@H](O)C[C@@H](C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N2)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)CCCCCCCC[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)[C@H](O)CCN)=CC=C(O)C=C1 JYIKNQVWKBUSNH-WVDDFWQHSA-N 0.000 description 4
- 229960003034 caspofungin Drugs 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 4
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 3
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRAMMFJOWAMGFB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-4-nitrobenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl VRAMMFJOWAMGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 3
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGTPOBQWBFHZOP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound FC1=NC=C(C=N1)N1CCNCC1 MGTPOBQWBFHZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITULLPDAAOQFJW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]phenol Chemical compound NC=1C=CC(=C(C=1)O)N1CCN(CC1)C1=NC=C(C=N1)F ITULLPDAAOQFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXHHIPLRAFRMSW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-4-nitrophenyl]piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound FC=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])OCC1=CC=C(C=C1)OC HXHHIPLRAFRMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001019659 Acremonium <Plectosphaerellaceae> Species 0.000 description 3
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 3
- 241001465178 Bipolaris Species 0.000 description 3
- 241001480061 Blumeria graminis Species 0.000 description 3
- 241000222290 Cladosporium Species 0.000 description 3
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223682 Exophiala Species 0.000 description 3
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 3
- 241001330975 Magnaporthe oryzae Species 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 3
- 241001236817 Paecilomyces <Clavicipitaceae> Species 0.000 description 3
- 241000736122 Parastagonospora nodorum Species 0.000 description 3
- 241000233616 Phytophthora capsici Species 0.000 description 3
- 241000233622 Phytophthora infestans Species 0.000 description 3
- 241001281803 Plasmopara viticola Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001123561 Puccinia coronata Species 0.000 description 3
- 241000221301 Puccinia graminis Species 0.000 description 3
- 241000918584 Pythium ultimum Species 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 241000813090 Rhizoctonia solani Species 0.000 description 3
- 241000235402 Rhizomucor Species 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 3
- 244000301083 Ustilago maydis Species 0.000 description 3
- 235000015919 Ustilago maydis Nutrition 0.000 description 3
- 241001360088 Zymoseptoria tritici Species 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N ibrexafungerp Chemical compound N1([C@@H]2C[C@@]34COC[C@]([C@H]2OC[C@](C)(N)C(C)(C)C)(C)[C@@H]3CC[C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@]([C@H]([C@]3(C)CC=C24)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)N=CN=C1C1=CC=NC=C1 BODYFEUFKHPRCK-ZCZMVWJSSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 3
- 239000002719 pyrimidine nucleotide Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZTZCGMMFRYOVLW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-4-phenylpyrrole Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 ZTZCGMMFRYOVLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 4-Chloronitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CZGCEKJOLUNIFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BORPSRPAFAGGQR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C1=NC=C(F)C=N1 BORPSRPAFAGGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTKHIUAHCDKGAN-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]pyrimidine Chemical compound FC=1C=NC(=NC=1)N1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] MTKHIUAHCDKGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBOLWLFRZNOIPS-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-phenyl-1h-pyrrole-2,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)NC(C(O)=O)=C1C1=CC=CC=C1 RBOLWLFRZNOIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000223602 Alternaria alternata Species 0.000 description 2
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 2
- 241000228230 Aspergillus parasiticus Species 0.000 description 2
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 2
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001522757 Coccidioides posadasii Species 0.000 description 2
- 241000223211 Curvularia lunata Species 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243212 Encephalitozoon cuniculi Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 241001506775 Epicoccum nigrum Species 0.000 description 2
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000037026 Invasive Fungal Infections Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000144128 Lichtheimia corymbifera Species 0.000 description 2
- 241001344131 Magnaporthe grisea Species 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228150 Penicillium chrysogenum Species 0.000 description 2
- 241000142787 Pneumocystis jirovecii Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465752 Purpureocillium lilacinum Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 2
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 2
- 241000825258 Scopulariopsis brevicaulis Species 0.000 description 2
- 241000190103 Setosphaeria rostrata Species 0.000 description 2
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241001459572 Trichophyton interdigitale Species 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 2
- 241001634961 Trichosporon asahii Species 0.000 description 2
- 241000223231 Trichosporon beigelii Species 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 2
- ZFHSZJKODSFZBF-MDZDMXLPSA-N ethyl (E)-3-hydroxy-2-nitroso-3-phenylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\N=O)=C(/O)c1ccccc1 ZFHSZJKODSFZBF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M micafungin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS([O-])(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N (2R,6S)-2,6-dimethyl-4-[(2S)-2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propyl]morpholine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)CC)=CC=C1C[C@H](C)CN1C[C@@H](C)O[C@@H](C)C1 MQHLMHIZUIDKOO-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N (R)-isoconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1[C@@H](OCC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 MPIPASJGOJYODL-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005960 1,4-diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 1-[(2r)-2-[(4-chlorophenyl)methylsulfanyl]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CS[C@H](C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 AFNXATANNDIXLG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-{[4-(phenylsulfanyl)benzyl]oxy}ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C=CC(SC=2C=CC=CC=2)=CC=1)CN1C=NC=C1 ZCJYUTQZBAIHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[biphenyl-4-yl(phenyl)methyl]imidazole Chemical compound C1=NC=CN1C(C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCAPBUJLXMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGCEKJOLUNIFY-RHQRLBAQSA-N 1-chloro-2,3,5,6-tetradeuterio-4-nitrobenzene Chemical compound [2H]C1=C([2H])C([N+]([O-])=O)=C([2H])C([2H])=C1Cl CZGCEKJOLUNIFY-RHQRLBAQSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 1-{2-(4-chlorobenzyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 LEZWWPYKPKIXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-SVYQBANQSA-N 2,2,3,3,5,5,6,6-octadeuteriopiperazine Chemical compound [2H]C1([2H])NC([2H])([2H])C([2H])([2H])NC1([2H])[2H] GLUUGHFHXGJENI-SVYQBANQSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- PVCHULYNKWMHFK-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxoacetic acid Chemical compound CC1=CN(C(=C1C2=CC=CC=C2)C(=O)C(=O)O)C PVCHULYNKWMHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXJOUTPSXXQRBI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxo-n-[4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 NXJOUTPSXXQRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSGVCHEXHYYJH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxoacetyl chloride Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(Cl)=O AQSGVCHEXHYYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOJXHNKXQCQNAO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[2-fluoro-4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C(=C1)F)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 WOJXHNKXQCQNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGWWKAXQRUNNQV-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[3-fluoro-4-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1F)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 VGWWKAXQRUNNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPDZEVBAMHNYDB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-3-hydroxyphenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1O)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=N1 VPDZEVBAMHNYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTKQSGOIWRVPN-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-3-methylphenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1C)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=N1 UYTKQSGOIWRVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYIJRSFWXQALO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=N1 PZYIJRSFWXQALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNMPKPKDMKSINY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[4-[4-(4-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC=N1 ZNMPKPKDMKSINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJNZEACZSATGF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-n-[4-[4-(6-methylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC=CC(C)=N1 SEJNZEACZSATGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical class OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANIAJJKRVHGEKW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=C(Cl)C=N1 ANIAJJKRVHGEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 241000235389 Absidia Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 1
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064760 Anidulafungin Proteins 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 241000235349 Ascomycota Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241001480060 Blumeria Species 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005469 Chitin Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108700040089 Chitin synthases Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241001149955 Cladosporium cladosporioides Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000223208 Curvularia Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243234 Encephalitozoon Species 0.000 description 1
- 241001492222 Epicoccum Species 0.000 description 1
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000306559 Exserohilum Species 0.000 description 1
- 241000223195 Fusarium graminearum Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940127488 Glucan Synthase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000228456 Leptosphaeria Species 0.000 description 1
- 229920001732 Lignosulfonate Polymers 0.000 description 1
- 206010024774 Localised infection Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000131448 Mycosphaerella Species 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061304 Nail infection Diseases 0.000 description 1
- 241000221960 Neurospora Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091002531 OF-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033767 Paracoccidioides infections Diseases 0.000 description 1
- 201000000301 Paracoccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 description 1
- 241000233614 Phytophthora Species 0.000 description 1
- 241000233626 Plasmopara Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 229930182764 Polyoxin Natural products 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000221300 Puccinia Species 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000231139 Pyricularia Species 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000233639 Pythium Species 0.000 description 1
- 241001361634 Rhizoctonia Species 0.000 description 1
- 241000135252 Rhizomucor sp. Species 0.000 description 1
- 241001286449 Scedosporium aurantiacum Species 0.000 description 1
- 241000223598 Scedosporium boydii Species 0.000 description 1
- 241000852050 Scedosporium dehoogii Species 0.000 description 1
- 241000122799 Scopulariopsis Species 0.000 description 1
- 241001547870 Sida <angiosperm> Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- 241000223230 Trichosporon Species 0.000 description 1
- 241000221566 Ustilago Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003204 amorolfine Drugs 0.000 description 1
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N anidulafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@@H](C)O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=CC(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)C=C1 JHVAMHSQVVQIOT-MFAJLEFUSA-N 0.000 description 1
- 229960003348 anidulafungin Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002206 bifonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N butenafine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)CC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ABJKWBDEJIDSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002962 butenafine Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229960005074 butoconazole Drugs 0.000 description 1
- SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N butoconazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCC(SC=1C(=CC=CC=1Cl)Cl)CN1C=NC=C1 SWLMUYACZKCSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000005253 cladding Methods 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPOUZQWHJYTMS-UHFFFAOYSA-N dialuminum;magnesium;disilicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] CRPOUZQWHJYTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229960003913 econazole Drugs 0.000 description 1
- IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N enfumafungin Chemical class O([C@H]1[C@H](OC(C)=O)C[C@@]23C(O)OC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@]([C@H]([C@]2(C)CC=C13)C(O)=O)(C)[C@H](C)C(C)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IAOFPTKYKOAKGZ-CRWQHXLTSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229960001274 fenticonazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 244000000008 fungal human pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002315 glycerophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004849 isoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019357 lignosulphonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000006506 lobomycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229910002055 micronized silica Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPYKQGKMFOZNLQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C(=C1)Cl)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=N1 QPYKQGKMFOZNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNNTZPJXAIGYGO-UHFFFAOYSA-N n-[3-chloro-4-[4-(4,6-dimethylpyridin-2-yl)piperazin-1-yl]phenyl]-2-(1,5-dimethyl-3-phenylpyrrol-2-yl)-2-oxoacetamide Chemical compound CN1C(C)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)C(=O)NC(C=C1Cl)=CC=C1N(CC1)CCN1C1=CC(C)=CC(C)=N1 JNNTZPJXAIGYGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100001184 nonphytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000000003 plant pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N polyoxin Polymers O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(C=O)N)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 YEBIHIICWDDQOL-YBHNRIQQSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- OGGVRVMISBQNMQ-MDGIRFSOSA-N sordarin Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](C)O[C@H]1OC[C@]1([C@@]2(C(C(C)C)=C3)C(O)=O)[C@H]3C[C@]2(C=O)[C@@H]2CC[C@@H](C)[C@H]2C1 OGGVRVMISBQNMQ-MDGIRFSOSA-N 0.000 description 1
- OGGVRVMISBQNMQ-UHFFFAOYSA-N sordarin Natural products OC1C(O)C(OC)C(C)OC1OCC1(C2(C(C(C)C)=C3)C(O)=O)C3CC2(C=O)C2CCC(C)C2C1 OGGVRVMISBQNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229960002607 sulconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N terbinafine Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960002722 terbinafine Drugs 0.000 description 1
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 1
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940010175 vfend Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G7/00—Botany in general
- A01G7/06—Treatment of growing trees or plants, e.g. for preventing decay of wood, for tingeing flowers or wood, for prolonging the life of plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/60—1,4-Diazines; Hydrogenated 1,4-diazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Ecology (AREA)
- Forests & Forestry (AREA)
- Botany (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, которое представляет собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или к его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к применениям соединения, к фармацевтической композиции, к способу предотвращения или лечения грибкового заболевания, к применению композиции. Технический результат: получено новое соединение, которое может применяться для предотвращения или лечения грибкового заболевания. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 пр.
Description
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к пиррольным соединениям, комбинациям и композициям, содержащим пиррольное соединение и дополнительный противогрибковый агент, и их терапевтическому применению в предотвращении или лечении грибковых заболеваний. Оно также относится к применению соединения, комбинаций и композиций в качестве сельскохозяйственных фунгицидов
Область техники изобретения
Инвазивные грибковые инфекции хорошо известны как болезни иммунокомпрометированного хозяина. За последние двадцать лет наблюдалось значительное увеличение количества зарегистрированных случаев грибковой инфекции. Частично это связано с повышением осведомленности и улучшением диагностики грибковой инфекции. Однако основной причиной этого увеличения заболеваемости является значительное увеличение числа восприимчивых лиц. Это связано с рядом факторов, включая новые и агрессивные иммунодепрессанты, повышенную выживаемость в условиях интенсивной терапии, увеличение количества процедур трансплантации и более широкое использование антибиотиков во всем мире.
В некоторых группах пациентов грибковая инфекция встречается с высокой частотой; реципиенты трансплантатов легких обладают частотой до 20% колонизации и инфицирования грибковым организмом, а грибковая инфекция у реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток достигает 15% (Ribaud et al., 1999, Clin Infect Dis. 28:322-30).
В последнее время наблюдается повышенная осведомленность о вкладе грибковой сенсибилизации, колонизации, аллергии и локализованной инфекции в обострение существующих респираторных заболеваний. Здесь грибы участвуют в астме, ХОБЛ, брохоэктазе и кистозном фиброзе. Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА) - это состояние нижних дыхательных путей, вызванное колонизацией грибов, обычно Apsergillus fumigatus. АВРА можно увидеть у астматиков с частотой 0,7-3,5% и у болеющих кистозным фиброзом с частотой 7-9%.
В настоящее время существует четыре класса противогрибковых препаратов для лечения системных грибковых инфекций. Это полиены (например, амфотерицин В), азолы (например, кетоконазол или итраконазол), эхинокандины (например, каспофунгин) и флуцитозин.
Полиены являются самым старым классом противогрибковых агентов, впервые введенном в 1950-х годах. Точный способ действия остается неясным, но полиены эффективны только против организмов, содержащих стерины в своих наружных мембранах. Было высказано предположение, что амфотерицин В взаимодействует с мембранными стеринами с образованием пор, что позволяет вытекать цитоплазматическим компонентам с последующей гибелью клеток.
Азолы действуют путем ингибирования 14α-деметилазы через механизм, зависящий от цитохрома Р450. Это приводит к деплеции мембранного стеринового эргостерина и накоплению стериновых предшественников, что приводит к плазматической мембране с измененной текучестью и структурой. Эхинокандины действуют путем ингибирования синтетического фермента β-глюкансинтазы клеточной стенки. Это приводит к образованию аномальной клеточной стенки, осмотической чувствительности и клеточному лизису.
Флуцитозин является пиримидиновым аналогом, мешающим клеточному пиримидиновому метаболизму, а также синтезу ДНК, РНК и белка. Однако широко распространенная резистентность к флуцитозину ограничивает его терапевтическое применение.
Можно видеть, что на сегодняшний день доступные противогрибковые агенты действуют в основном только против двух клеточных целей; мембранных стеролов (полиены и азолы) и β-глюкансинтазы (эхинокандины).
Широко сообщалось о резистентности к азолам и полиенам, оставляя только недавно введенные эхинокандины для борьбы с инвазивными грибковыми инфекциями. По мере увеличения использования эхинокандинов неизбежно возникает устойчивость грибов.
Необходима идентификация новых классов противогрибковых средств с обещанием положительных терапевтических результатов для пациентов.
Соединения пиррола также идентифицированы как противогрибковые агенты. В WO 2009130481 описаны соединения пиррола, которые могут быть использованы для профилактики или лечения грибковых заболеваний.
Краткое изложение сущности изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что пиррольное соединение 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид является в частности эффективным противогрибковым агентом. Он показал высокую эффективность в тестах ингибирования ферментов и ингибирования грибов и обладает хорошей биодоступностью и низкой токсичностью. Тесты показали, что это пиррольное соединение ингибирует рост большого количества грибов, в частности патогенного для человека грибка Aspergillus. Это конкретное соединение, как было показано, обладает активностью против широкого спектра видов внутри рода Aspergillus, по сравнению с другими, ранее известными, пиррольными соединениями. Кроме того, соединение показало повышенную эффективность in vivo, по сравнению с известным противогрибковым лекарственным средством Вориконазолом, в частности улучшенную эффективность против гриба Scedosporium. Соединение 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид может, таким образом, применяться для эффективного лечения широкого разнообразия грибковых инфекций и заболеваний.
Также было установлено, что 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид также проявляет хорошую активность. Добавление гидроксила на фенил, смежный с пиперазинильной группой способствует растворимости и проницаемости.
Было обнаружено, что дейтерированные производные 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамида и 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида также обладают высокой активностью.
Соответственно, в настоящем изобретении предложено соединение, которое представляет собой:
(a) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(b) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(c) пролекарство соединения (а) или (b), или
фармацевтически приемлемая соль или сельскохозяйственно приемлемая соль (а), (b) или (с).
В одном воплощении соединение представляет собой фармацевтическое соединение, которое является:
(a) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(b) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(c) пролекарство соединения (а) или (b), или
фармацевтически приемлемая соль (а), (b) или (с).
В другом воплощении соединение представляет собой сельскохозяйственное соединение, которое является:
(a) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или
(b) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид, или
сельскохозяйственно приемлемая соль (а) или (b).
В другом воплощении соединение представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль или сельскохозяйственно приемлемая соль.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическое соединение по настоящему изобретению вместе с один или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами.
Также предложена сельскохозяйственная композиция, содержащая: (а) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль; или (b) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль. Обычно, сельскохозяйственная композиция также содержит один или более сельскохозяйственно приемлемых носителей и/или разбавителей.
В другом аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая: (i) фармацевтическое соединение по изобретению; и (ii) второй противогрибковый агент.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложено фармацевтическое соединение по изобретению, композиция, как определено выше, или комбинация, как определено выше, для применения в способе лечения человека или животного терапией.
В настоящем изобретении также предложено фармацевтическое соединение по изобретению, композиция, как определено выше, или комбинация, как определено выше, для применения в предотвращении или лечении грибкового заболевания.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложен набор, содержащий, в смеси или в отдельных контейнерах, фармацевтическое соединение по изобретению и второй противогрибковый агент. Набор обычно содержит инструкции для введения фармацевтического соединения и второго противогрибкового агента.
Также в настоящем изобретении предложен способ контролирования грибкового заболевания у растения, который содержит приложение к части растения соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль; и возможно второго противогрибкового агента.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль; возможно вместе со вторым противогрибковым агентом, в качестве сельскохозяйственного фунгицида.
В другом аспекте, в настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения грибкового заболевания у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества фармацевтического соединения по изобретению, композиции, как определено выше, или комбинации, как определено выше.
В еще одном другом аспекте в настоящем изобретении предложено применение фармацевтического соединения по изобретению, композиции, как определено выше, или комбинации, как определено выше, при производстве лекарственного средства для предотвращения или лечения грибковых заболеваний.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 показаны ЯМР данные для 2-(1, 5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)).
На Фиг. 2а показаны ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)).
На Фиг. 2b показаны ЯМР данные для 5-(2-(1, 5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетамидо)-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил 2-(1,4-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетата (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)).
На Фиг. 3 показаны ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)фенил)-2-оксоацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)).
На Фиг. 4 показаны ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил-2,3,5,6-d4)-2-оксоацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)).
На Фиг. 5 показаны кривые выживания, полученные в исследовании выживания, приведенном далее, который рассматривает выживание мышей, получавших различные пероральные дозы 2-(1, 5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамида.
На Фиг. 6 показан средние показатели галактоманнана в крови, полученные в исследовании выживания.
На Фиг. 7 показана кумулятивная смертность иммуносупрессированных мышей, инфицированных L prolificans FMR 3569, получавших лечение с помощью (a) VRC, вориконазола при 25 мг/кг перорально, через желудочный зонд QD; (b) Пример 1 при 20 мг/кг, перорально через желудочный зонд BID и (с) не получавших лечение.
Подробное описание изобретения
В настоящем изобретении предложено соединение, которое представляет собой
(а)
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(b)
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его дейтерированное производное, или
(с) пролекарство соединения (а) или пролекарство соединения (b), или
фармацевтически приемлемая соль или сельскохозяйственно приемлемая соль соединений (а), (b) или (с).
Соединение может, например, представлять собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль или сельскохозяйственно приемлемая соль, в частности 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Альтернативно, соединение может представлять собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сельскохозяйственно приемлемая соль, в частности 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемая соль. Как упоминалось выше, добавление гидроксильной группы способствует растворимости и проницаемости. В частности, включение гидроксильной группы снижает cLogP и увеличивает PSA (площадь полярной поверхности). Значение cLogP соединения представляет собой логарифм его коэффициента распределения между логарифмами н-октанола и воды (Соктанол/Свода). Оно дает меру гидрофильности соединения. Подходящий способ для измерения LogP можно найти в "Leo et al., Chem. Rev., 1971, 71 (6), pp 525-616". Подходящий способ для измерения PSA можно найти в "Ertl, P. ei al., J. Med. Chem. 2000, 43: 3714-3717".
Для избегания неясности, соединение может, если необходимо, применяться в виде сольвата. Кроме того, для избегания неясности, соединение может, если необходимо, применяться в любой таутомерной форме.
Как здесь используется, фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Фармацевтически приемлемые кислоты включают как неорганические кислоты, такие как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная, иодистоводородная или азотная кислота, так и органические кислоты, такие как лимонная, фумаровая, малеиновая, яблочная, аскорбиновая, янтарная, винная, бензойная, уксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, муравьиная, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, салициловая, трихлоруксусная, пикриновая, трифторуксусная, коричная, памовая, малоновая, миндальная, бисметиленовая салициловая, этандисульфоновая, глюконовая, цитраконовая, аспарагиновая, стеариновая, пальмитиновая, ЭДТА, п-аминобензойная или глутаминовая кислота, сульфаты, нитраты, фосфаты, перхлораты, бораты, ацетаты, бензоаты, гидроксинафтоаты, глицерофосфаты или кетоглутараты. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые известны специалисту в данной области. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрий или калий) и щелочноземельных металлов (например, кальций или магний) и органические основания, такие как алкиламины, аралкиламины и гетероциклические амины, лизин, гуанидин, диэтаноламин и холин.
Также пригодными в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей являются гидраты, которые может образовывать настоящее соединение.
Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде прямых продуктов синтеза соединений. В альтернативном варианте свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделяют путем выпаривания растворителя или иным образом разделяют соль и растворитель.
Соединение может образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями с использованием способов, известных специалисту в данной области.
Пролекарства
В настоящем изобретении также предложено пролекарство соединения (а) или пролекарство соединения (b). Соединение может, например, представлять собой пролекарство 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида или соединение может представлять собой пролекарство 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида. Пролекарство может, например, обеспечивать повышенную растворимость, проницаемость, адсорбцию, распределение и составление и/или более низкую токсичность.
Пролекарство представляет собой аналог соединения по изобретению, который будет превращаться in vivo в требуемое активное соединение. Подходящие способ известны квалифицированному специалисту.
В частности, подходящие пролекарства включают те, в которых атом азота соединения кватернизован посредством добавления эфирной или алкилэфирной группы. Например, атом азота аминогруппы может быть кватернизован посредством добавления группы -CH2-O-COR, где R обычно представляет собой метили или трет-бутил.
Другие подходящие пролекарства включают те, в которых добавляют остаток к фенильному кольцу, смежному с пиперазиновой группой. В отношении амидного (-NH-CO-) остатка, он может быть присоединен к фенильному кольцу в орто или мета положении, предпочтительно в мета-положении. Пролекарство может, например, обладать следующей общей формулой:
где R представляет собой группу формулы -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3-, -O-P(O)(OR4)(OR5) или -O-(CH2)z-O-P(O)(OR4)(OR5), где: R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С3-С6 циклоалкил, незамещенную 5-до 7-членную гетероциклическую группу, или 5- до 7-членную гетероциклическую группу, замещенную вплоть до трех заместителями, выбранными из С1-С4 ал кила и С1-С4 алкокси; R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил или элемент I группы, такой как Na; a z представляет собой 1, 2, 3 или 4.
Как здесь используется, С1-С4 алкильная группа или остаток могут быть линейными или разветвленными, но предпочтительно является линейной. Такие подходящие алкил группы и остатки включают метил, этил, н-пропил, i-пропил, н-бутил, втор-бутил и трет-бутил.
Как здесь используется, С2-С4 алкенильная группа или остаток могут быть линейными или разветвленными, но предпочтительно является линейной. Она содержит одну или более двойных связей углерод-углерод. Она представляет собой предпочтительно С2-С3 алкенильную группу. Такие подходящие алкенильные группы и остатки включают винил, аллил, пропенил и бутенил, например, СН2С(Ме)=СН2.
Как здесь используется, С2-С4 алкинильная группа или остаток могут быть линейными или разветвленными, но предпочтительно является линейной. Она содержит одну или более тройных связей углерод-углерод. Она представляет собой предпочтительно С2-С3 алкинильную группу. Подходящие алкинильные группы и остатки включают этинил, пропинил, и бутинил, и их изомеры.
Как здесь используется, С3-С6 циклоалкильная группа обычно представляет собой С4, С5 или С6 циклоалкильную группу, более предпочтительно С5 или С6 циклоалкильную группу.
Группа алкил, алкенил, алкинил или циклоалкил является незамещенной.
Как здесь используется и, если не указано иного, гетероциклильная группа или остаток является насыщенной 5- до 7-членной кольцевой системой, в которой кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом. Обычно кольцо содержит вплоть до трех гетероатомов, например один или два гетероатома, выбранных из О, S и N. Так гетероциклильная группа или остаток обычно представляет собой 5-до 7-членное кольц, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из О, S и N. Такие подходящие гетероциклильные группы и остатки включают, например, моноциклические насыщенные 5- до 7-членные кольца, более предпочтительно моноциклические насыщенные 5- до 6-членные кольца, такие как тетрагидрофуранил, пиперидинил, оксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролидинил, диоксоланил, пиперидонил, пиперазинил, тетрагидропиранил и 1,4-диазепанил, более предпочтительно пирролидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил и пиперидинил.
Гетероциклическая группа может быть замещенной или незамещенной. Каждый кольцевой атом может быть незамещенным или может нести один или два заместителя. Если необходимо, атом азота может быть дизамещенным и атом серы может быть замещенным, давая заряженный гетероатом. Обычно, гетероциклическая группа несет вплоть до трех заместителей, например, один или два заместителя. Гетероцикл может быть соединен с остатком молекулы посредством связи по любому из доступных кольцевых положений. Подходящие заместители представляют собой С1-С4 алкил и С1-С4 алкокси, например, метил, этил, метокси и этокси, предпочтительно метил.
Предпочтительно, R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С3-С6 циклоалкил, или незамещенную 5-до 6-членную гетероциклическую группу. Более предпочтительно, R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С3-С6 циклоалкил, или незамещенную пирролидинильную, пиперазинильную, тетрагидропиранильную или пиперидинильную группу.
Предпочтительно, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, или элемент I группы, такой как Na. Более предпочтительно, R4 и R5 независимо представляют собой водород, метил, этил, или Na.
Предпочтительно, z представляет собой 1 или 2. Более предпочтительно z представляет собой 1.
Предпочтительно R представляет собой группу формулы -O-CO-OR1, -О-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 или -O-P(O)(OR4)(OR5). Более предпочтительно, R представляет собой группу формулы -O-COR1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 или -O-P(O)(OR4)(OR5).
В одном воплощении, R представляет собой группу формулы -O-CO-OR1, -O-CO-R1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 или -O-P(O)(OR4)(OR5), где: R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С2-С4 алкенил, С2-С4 алкинил, С3-С6 циклоалкил, или незамещенную 5- до 6-членную гетероциклическую группу; R4 и R5 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, или элемент I группы, такой как Na; и z представляет собой 1 или 2. Более предпочтительно R представляет собой группу формулы -O-COR1, -O-CO-NR1R2, -O-CO-(CH2)z-NR1R2, -OR1, -O-(CR1R2)z-O-CO-R3 или -O-P(O)(OR4)(OR5), где R1, R2 и R3 независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, С3-С6 циклоалкил, или незамещенную пирролидинильную, пиперазинильную, тетрагидропиранильную или пиперидинильную группу; R4 и R5 независимо представляют собой водород, метил, этил, или Na; и z представляет собой 1.
R может представлять, например, -OP(O)(ONa)2, -ОР(O)(ОН)2, -OC(=O)CH2N(H)CH3, -OC(=O)C4NH8, -ОС(=O)СН3, -OC(=O)N(CH3)2 или -ОСН2ОС(=O)С(СН3)3.
В одном воплощении, соединение представляет собой фармацевтически приемлемую соль пролекарства.
Дейтерированные производные
Соединение по изобретению может быть дейтерированным производным 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида. Было обнаружено, что дейтерированные производные соединений по изобретению являются высокоактивными противогрибковыми агентами.
Термин дейтерированное производное, как здесь используется, относится к соединению, в котором по меньшей мере один атом водорода заменен на дейтерий, например, от 1 до 10 атомов водорода могут быть заменены на дейтерий. Два или более атомов водорода могут быть заменены на дейтерий. Например, все атомы водорода на конкретном кольце внутри соединения по изобретению могут быть заменены на дейтерий.
Когда, например, соединение представляет собой дейтерированное производное 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида:
(a) все атомы водорода на пиперазинильном кольце могут быть заменены на дейтерий
(b) все атомы водорода на фенильном кольце, смежном с пиперазинильным кольцом, могут быть заменены на дейтерий
(с) все атомы водорода на пиримидинильном кольце могут быть заменены на дейтерий
Предпочтительно, (а) все атомы водорода на пиперазинильном кольце заменены на дейтерий, или (b) все атомы водорода на фенильном кольце, смежном с пиперазинильным кольцом, заменены на дейтерий.
Когда, например, соединение представляет собой дейтерированное производное 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид:
(а) все атомы водорода на пиперазинильном кольце могут быть заменены на дейтерий
(b) все атомы водорода на фенильном кольце, смежном с пиперазинильным кольцом, могут быть заменены на дейтерий
(c) все атомы водорода на пиримидинильном кольце могут быть заменены на дейтерий
Предпочтительно, (а) все атомы водорода на пиперазинильном кольце заменены на дейтерий, или (b) все атомы водорода на фенильном кольце, смежном с пиперазинильным кольцом, заменены на дейтерий.
Соединение может быть, например, фармацевтически приемлемой солью дейтерированного производного.
Синтез
В одном воплощении, соединение по изобретению представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
Указанное соединение может быть синтезировано посредством взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III). Обычно взаимодействие проводится в присутствии органического растворителя и основания. Предпочтительно растворитель представляет собой дихлорметан или тетрагидрофуран и основание представляет собой триэтиламин или пиридин. Обычно взаимодействие проводится при 0°С на первой стадии при добавлении реагентов и затем перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции. Соединение формулы (III) обычно доступно из коммерческих источников или может быть получено известными способами.
Соединение формулы (II) может быть получено взаимодействием соединения формулы (IV), с предпочтительно оксалилхлоридом. Обычно взаимодействие проводится в органическом растворителе. Предпочтительно, растворитель представляет собой дихлорметан. Обычно взаимодействие проводится при 0°С на первой стадии при добавлении реагентов и затем перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции.
Все исходные вещества, на которые ссылаются упомянутые выше реакции доступны из коммерческих источников или могут быть получены по аналогии с известными способами.
В другом воплощении, соединение по изобретению представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль. В этом воплощении соединение (III) обладает ОН группой на фенильном кольце в мета положении по отношению к группе -NH2.
Дейтерированные производные могут быть синтезированы из дейтерированных исходных соединений, где водородные атомы в исходных соединениях заменены на дейтерий подходящим образом, чтобы получить целевой продукт. Например, для синтезирования дейтерированного производного, в котором атомы водорода на пиперазинильном кольце заменены на дейтерий, вышеуказанное соединение (III) может содержать дейтерий вместо водорода на пиперазинильном кольце.
В экспериментальном разделе предложены конкретные примеры синтеза.
Фармацевтическая композиция
В одном воплощении в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическое соединение по изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
Композиция может, например, содержать соединение, которое представляет собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.
Фармацевтическая композиция по изобретению обычно содержит до 85 мас. % фармацевтического соединения (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамида или его фармацевтически приемлемая соль). Более конкретно она содержит до 50 мас% фармацевтического соединения (например 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемая соль). Предпочтительные фармацевтические композиции являются стерильными и свободными от пирогенов.
Фармацевтическая комбинация
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая комбинация, содержащая: (i) фармацевтическое соединение по изобретению, и (ii) второй противогрибковый агент.
Комбинация может, например, содержать: (i) соединение, которое представляет собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль; и (ii) второй противогрибковый агент.
Обычно, фармацевтическая комбинация представляет собой фармацевтическую комбинацию, в которой фармацевтическое соединение (i) и второй противогрибковый агент (ii) составлены для раздельного, одновременного или последовательного введения. Для одновременного введения, (i) и (ii) могут, например, быть в виде единой композиции. Для раздельного или последовательного введения (i) и (ii) могут, например, быть в виде набора.
Второй противогрибковый агент, применяемый в изобретении, может быть любым подходящим противогрибковым агентом, который будет рассматриваться квалифицированным специалистом в качестве подходящего в конкретных обстоятельствах. Конкретные подходящие классы противогрибковых агентов включают азолы, полиены, пуриновые нуклеотидные ингибиторы, пиримидиновые нуклеотидные ингибиторы, ингибиторы маннана, ингибиторы фактора удлинения белка, ингибиторы хитинсинтазы, ингибиторы бета-глюкансинтазы, эхинокандины, аллиламины, антитела против HSP90, бактерицидные / индуцирующие проницаемость белковые продукты и полиоксины. Другие подходящие противогрибковые средства, которые не попадают в вышеуказанные классы, включают соединения 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборал (AN269), 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборал (AN2718) и икофунгипин. Например, второе противогрибковое средство может быть выбрано из группы, состоящей из азолов, полиенов, пуриновых нуклеотидных ингибиторов, пиримидиновых нуклеотидных ингибиторов, ингибиторов маннана, ингибиторов фактора удлинения белка, эхинокандинов, аллиламинов, антител против HSP90, бактерицидных / индуцирующих проницаемость белковых продуктов или полиоксинов, или одно из соединений 5-фтор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборал (AN269), 5-хлор-1,3-дигидро-1-гидрокси-2,1-бензоксаборал (AN2718), икофунгипин, VT116 или SCY078
VT116 представляет собой 2-пиридинэтанол, α-(2,4-дифторфенил)-β,β-дифтор-α-(1Н-тетразол-1-илметил)-5-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-, (αR)-,
и SCY078 078 (или MK-3118) представляет собой полусинтетическое производное энфумафунгина, 4Н-1,4а-пропано-2R-фенантро[1,2-с]пиран-7-карбоновой кислоты, 15-[(2R)-2-амино-2,3,3-триметилбутокси]-8-[(1R)-1,2-диметилпропил]-1,6,6а,7,8,9,10,10а,10b,11,12,12а-додекагидро-1,6а,8,10а-тетраметил-14-[5-(4-ппиридинил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ил]-, (1S,4aR,6aS,7R,8R,10aR,10bR,12aR,14R,15R):
Предпочтительными азолами являются клотримазол, эконазол, бифоназол, бутоконазол, фентиконазол, флуконазол, изоконазол, итраконазол, кетоконазол, миконазол, оксиконазол, сертаконазол, сульконазол, тиоконазол, ивакуконазол, равуконазол, позаконазол, терконазол и вориконазол, луликоназол. Предпочтительными эхинокандинами являются анидулафунгин, каспофунгин микафунгин и бифунгин. Предпочтительными аллиламинами являются тербинафин, бутенафин, аморолфин и нафтифин. Предпочтительными полиенами являются амфотерицин В и нистатин. Предпочтительным примером пуринового или пиримидинового нуклеотидного ингибитора является флуцитозин. Предпочтительным ингибитором маннана является прадамицин. Предпочтительным ингибитором фактора удлинения белка является сордарин и его аналоги. Предпочтительным полиоксином является никкомицин Z.
Особенно предпочтительными вторыми противогрибковыми агентами являются каспофунгин, микафунгин, анидулофунгин, амфотерицин В, вориконазол, позаконазол, ивакуконазол, флуконазол и итраконазол.
Фармацевтическая комбинация может быть составлена в виде одиночной композиции. Так, фармацевтическая композиция может, например, содержать (i) фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), (ii) второй противогрибковый агент, как здесь определено, и (iii) фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Медицинские применения
В одном воплощении, (i) фармацевтическое соединение по изобретению, например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль, (ii) фармацевтическая композиция, как здесь определено, или (iii) фармацевтическая комбинация, как здесь определено, могут быть для применения в способе лечения человека или животного терапией.
Соответственно, (i) фармацевтическое соединение по изобретению, (ii) фармацевтическая композиция, как здесь определено, или (iii) фармацевтическая комбинация, как здесь определено, может быть для применения в предотвращении или лечении грибкового заболевания, например, (i) или (ii) могут применяться в комбинации со вторым противогрибковым агентом. В частности, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль могут применяться в комбинации со вторым противогрибковым агентом, как описано. Второй противогрибковый агент может быть вторым противогрибковым агентом, как здесь определено.
Фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), фармацевтические комбинации по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены в различных лекарственных формах. Таким образом, их можно вводить перорально, например, в виде таблетки, пастилки, капсул, лепешек, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или гранул. Фармацевтическое соединение по изобретению (например 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), фармацевтические комбинации по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению могут быть также введены парентерально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально или инфузионными способами, например, фармацевтические комбинации по изобретению и фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены внутривенно. В зависимости от используемого носителя и концентрации лекарственные средства могут быть суспендированы или растворены в носителе. Преимущественно адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферный агент, могут быть растворены в носителе. Фармацевтическое соединение по изобретению (например 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль,) фармацевтические комбинации и фармацевтические композиции также могут быть введены в виде суппозиториев. Фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), фармацевтические комбинации и фармацевтические композиции могут быть введены ингаляцией в виде аэрозоля с помощью ингалятора или небулайзера. Фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), фармацевтические комбинации и фармацевтические композиции могут быть введены местно, например, в виде крема, пены, геля, лосьона или масла.
Фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), и возможно второй противогрибковый агент, обычно составляют для введения с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Например, твердые пероральные формы могут содержать вместе с активным соединением солюбилизирующие агенты, например, циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины; разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазочные вещества, например, кремний, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция и/или полиэтиленгликоли; связывающие агенты; например крахмал, аравийскую камедь, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливинилпирролидон; дезагрегирующие агенты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмалгликолят натрия; шипучие смеси; красители; подсластители; смачивающие агенты, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, в общем, нетоксичные и фармакологически неактивные вещества, используемые в фармацевтических препаратах. Такие фармацевтические препараты могут быть изготовлены известным образом, например, путем смешивания, гранулирования, таблетирования, нанесения покрытия сахаром или пленки.
Жидкие дисперсии для перорального введения могут представлять собой растворы, сиропы, эмульсии и суспензии. Раствор может содержать солюбилизирующие агенты, например, циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины. Сиропы могут содержать в качестве носителей, например, сахарозу или сахарозу с глицерином и/или маннитом и/или сорбитом.
Суспензии и эмульсии могут включать фармацевтически активные соединения, в которых средний размер частиц подвергается уменьшение методами микронизации или наноизмельчения. Например, средний размер частиц соединения по изобретению может подвергнуться уменьшению с помощью технологий микронизации или наноизмельчения.
Суспензии и эмульсии могут содержать в качестве носителя, например, природную камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут содержать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, стерильную воду, оливковое масло, этил-олеат, гликоли, например, пропиленгликоль; солюбилизирующие агенты, например, циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины и, при необходимости, подходящее количество гидрохлорида лидокаина.
Растворы для внутривенных или инфузии могут содержать в качестве носителя, например, стерильную воду и солюбилизирующие агенты, например, циклодекстрины или модифицированные циклодекстрины, или предпочтительно они могут быть в форме стерильных водных изотонических солевых растворов.
Предусмотрены также нанопрепараты.
Для местного применения на кожу соединение может, например, быть превращено в крем, лосьон или мазь. Композиции крема или мази, которые могут быть использованы для лекарственного средства, являются общепринятыми препаратами, хорошо известными в данной области, например, как описано в стандартных учебниках фармацевтики, таких как Британская фармакопея.
Для местного применения путем ингаляции соединение может быть составлено для доставки аэрозолем, например, с помощью струйного распылителя под давлением или ультразвуковых распылителей, или предпочтительно с помощью дозированных аэрозолей с пропеллентом или введения без использования пропеллентов микронизированных порошков, например, ингаляционных капсул или других систем доставки "сухой порошок". Вспомогательные вещества, такие как, например, пропелленты (например, Frigen в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы и наполнители (например, лактоза в случае порошковых ингаляторов) могут присутствовать в таких ингаляционных препаратах. Для ингаляции доступно большое количество аппаратов, с помощью которых можно создавать и вводить аэрозоли с оптимальным размером частиц, используя технику ингаляции, подходящую для пациента. В дополнение к использованию адаптеров (спейсеров, расширителей) и грушевидных контейнеров (например, Nebulator®, Volumatic®) и автоматических устройств, излучающих аэрозоль-распылитель (Autohaler®), для дозированных аэрозолей, в частности, в случае порошковых ингаляторов, имеется ряд технических решений (например, Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® или ингаляторы, например, как описано в заявке на Европейский патент ЕР 0505321).
Для местного нанесения на глаза соединение может быть превращено в раствор или суспензию в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или динатриевый эдта; консерванты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как ацетат фенилртути или нитрат, хлорид бензалкония или хлоргексидин, и загустители, такие как гипромеллоза, также могут быть включены.
Терапевтически эффективное количество фармацевтического соединения по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) могут быть введены пациенту. Обычная дневная доза достигает 200 мг, например, до 100 мг или до 50 мг на кг массы тела, например от 0.001 до 200 или от 0.001 до 50 мг на кг массы тела, в соответствии с активностью фармацевтического соединения по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) или применяемой комбинации конкретных противогрибковых агентов, возраста, веса и состояния субъекта, подвергаемого лечению, а также видом и тяжестью заболевания и частоты и способа введения. Предпочтительно уровни дневной дозы достигают до 200 мг, например, до 150 мг, до 100 мг, до 50 мг или до 40 мг на кг массы тела. Уровни дневной дозы составляют по меньшей мере 1 мг, по меньшей мере 2 мг или по меньшей мере 5 мг на кг массы тела. В одном воплощении уровень дневной дозы составляет от 0.05 мг до 2 г, предпочтительно от 0.1 мг до 10 мг. В случае введения комбинации, фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) обычно вводится в количестве по меньшей мере 0.05 мг, предпочтительно по меньшей мере 0.1 мг, 2 мг или по меньшей мере 5 мг. Предпочтительный верхний лимит количества вводимого соединения по изобретению составляет обычно 200 мг, например, 100 мг, 50 мг или 25 мг. Второй противогрибковый агент обычно вводится в или ниже стандартной дозы, используемой для лекарственного средства. Преимуществом комбинаций настоящего изобретения является то, что известные противогрибковые агенты могут быть введены в сниженных дозах, чем обычно используются, приводя к снижению токсических эффектов. Фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), комбинация по изобретению или композиция по изобретению обычно вводятся пациенту в нетоксических количествах.
В случае, когда, например, фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) является частью фармацевтической комбинации, как здесь определено, составленной для раздельного, одновременного или последовательного введения, (а) фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль), и (b) второй противогрибковый агент могут быть введены с помощью одинакового режима введения или различных режимов введения.
Обычно, фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) предназначено для применения в предотвращении или лечении посредством внутривенного введения грибкового заболевания. Так, обычно, фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) вводится внутривенно. Если второй противогрибковый агент вводится отдельно, одновременно или последовательно, второй противогрибковый агент может быть введен внутривенно или различными режимами введения, которые могут быть такими, как здесь определено.
Предпочтительно, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную грибками, например, Аскомицетами. Предпочтительно, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмами, выбранными из рода Absidia; Acremonium; Alternaria; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Mycrosporum; Mycosphaerella; Neurospora, Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporium; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon; и Ustilago.
Предпочтительно, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмом из рода Aspergillus, Scedosporium или Fusarium, например, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмом из рода Aspergillus или Scedosporium, в частности Aspergillus. В одном воплощении грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмом из рода Aspergillus. В другом воплощении, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмом из рода Scedosporium.
Предпочтительно, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную организмом, выбранным из видов Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis;; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii;; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Mycrosporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolificans; Scedosporium species d; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; и Ustilago maydis.
Предпочтительно, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. niger, A, lentulus, S. apiospermum, S. prolificans, или S. species d. В частности, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную A. fumigatus, A. flavus, A. terreus или A. niger. В одном воплощении, грибковое заболевание содержит инфекцию, вызванную S. prolificans.
Примеры грибковых заболеваний, которые можно предотвращать или лечить с применением соединения по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) включают как системные, так и поверхностные инфекции. Грибковые заболевания включают инвазивные грибковые заболевания, вызванные видами Aspergillus, такими как аспергиллез, а также местные формы этих инфекций. Например, грибковые заболевания включают инвазивные грибковые заболевания, вызванные такими видами Aspergillus, как аспергиллез, но также местные формы этих инфекций. Соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) являются в частности полезными против заболеваний, вызванных видами Aspergillus, для которых необходимо фунгицидное лекарственное средство, которое обладает более низкой токсичностью, чем амфотерицин. В настоящем изобретении также предложено лечение дерматологических инфекций.
В одном воплощении фармацевтическое соединение по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) предназначено для применения в предотвращении или лечении заболевания, вызванного видами Aspergillus. Заболевания, вызванные видами Aspergillus, включают заболевания, вызванные A. fumigatus, A. flavus, A. terreus и А. niger.
Примеры системных инфекций, которые могут предотвращаться или лечиться с применением фармацевтического соединения по изобретению (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) включают: легочный аспергиллез, например, у пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как реципиенты костного мозга или больные СПИДом; системный аспергиллез; носоглоточный мукомикоз; бластомикоз; гистоплазмоз; кокцидиомикоз; паракокцидиомикоз; лобомикоз; споротрихоз; хромобластомикоз; феогифомикоз; и распространенный споротрихоз,
Примеры поверхностных инфекций, которые можно предотвращать или лечить с применением фармацевтического соединения (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль) включают: личинки златки грушевой; эпидермофития стопы; и дерматофитный онихомикоз (ногтевая инфекция).
Примеры заболеваний или состояний, которые вызываются грибками или когда грибки обостряют аллергический ответ, и которые можно предотвращать или лечить с применением фармацевтического соединения (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемая соль), включают аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА); астму, тяжелую астму с грибковой сенсибилизацией (SAFS), грибковую колонизацию кистозного фиброза, риносинусит и синусит. Например, заболевание может быть вызвано грибковой сенсибилизацией, или заболеванием может быть аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА) или астма.
В настоящем изобретении также предложен набор, содержащий, в смеси или в отдельных контейнерах, соединение, как здесь определено, и второй противогрибковый агент.
Например, набор может содержать, в смеси или в отдельных контейнерах, соединение, которое представляет собой 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль, и второй противогрибковый агент.
Также в настоящем изобретении предложен способ предотвращения или лечения грибкового заболевания у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества: (i) фармацевтического соединения по изобретению как здесь определено, (ii) композиции, содержащей фармацевтическое соединение вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, или (iii) комбинации, содержащей: (а) фармацевтическое соединение по изобретению; и (b) второй противогрибковый агент.
Второй противогрибковый агент может быть вторым противогрибковым агентом как здесь определено выше.
Грибковое заболевание может быть таким, как здесь определено. Например, заболевание может быть вызвано кожным грибком. Альтернативно, заболевание может быть аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АВРА) или SAFS. В качестве дополнительной альтернативы заболевание может быть астмой.
В настоящем изобретении также предложено применение фармацевтического соединения, композиции или комбинации по изобретению при производстве лекарственного средства для предотвращения или лечения грибкового заболевания.
Второй противогрибковый агент может быть вторым противогрибковым агентом как здесь определено выше.
Грибковое заболевание может быть грибковым заболеванием, как здесь определено. Например, заболевание может быть вызвано кожным грибком. Альтернативно, заболевание может быть аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АВРА) или SAFS. В качестве дополнительной альтернативы заболевание может быть астмой.
Сельскохозяйственное применение
В настоящем изобретении также предложен способ контролирования грибкового заболевания у растения, который содержит приложение к части растения соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль. Возможно второй противогрибковый агент может также присутствовать.
Например, указанный способ может содержать приложение к части растения соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, и возможно второго противогрибкового агента.
Указанное соединение (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его сельскохозяйственно приемлемая соль), может, например, контактировать с семенами растения, со средой (например, почва или вода), в которой растение растет, или с листьями растения.
Соединение (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его сельскохозяйственно приемлемая соль) предпочтительно применяется при предотвращении или лечении грибковых заболеваний. Примеры грибковых заболеваний растений, которые можно контролировать с применением соединения (например, 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль) включают грибковые заболевания, вызванные патогенами растений: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum; и Ustilago maydis.
Настоящее изобретение включает сельскохозяйственную композицию, содержащую соединение, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль; и сельскохозяйственно приемлемый носитель или разбавитель.
Сельскохозяйственная композиция может, например, содержать соединение, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, и сельскохозяйственно приемлемый носитель или разбавитель.
Альтернативно, сельскохозяйственная композиция может, например, содержать соединение, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, и сельскохозяйственно приемлемый носитель или разбавитель
В одном воплощении настоящего изобретения, композиция дополнительно содержит второй противогрибковый агент. Примеры включают такие, как здесь определено.
Указанная сельскохозяйственная композиция обычно содержит до 85 мас. %: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль. Более конкретно, она содержит до 50 мас. %: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль. При использовании в сельскохозяйственной композиции квалифицированный специалист без труда сможет определить подходящие уровни введения. В качестве примеров противогрибковый агент (ы) может быть использован на уровне от 5 г до 10 кг на гектар, например от 10 г до 5 кг на гектар, например от 100 г до 2 кг на гектар.
Подходящие сельскохозяйственно приемлемые соли включают соли с приемлемыми в сельском хозяйстве кислотами, как неорганическими кислотами, такими как соляная, серная, фосфорная, дифосфорная, бромистоводородная или азотная кислота и органическими кислотами, такими как лимонная, фумаровая, малеиновая, яблочная, аскорбиновая, янтарная, винная, бензойная, уксусная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая или п-толуолсульфоновая кислота. Соли также могут быть образованы с приемлемыми в сельском хозяйстве основаниями, такими как гидроксиды щелочных "металлов (например, натрия или калия) и гидроксиды щелочных металлов (например, кальция или магния) и органические основания, такие как алкиламины, аралкиламины или гетероциклические амины. Предпочтительной сельскохозяйственно приемлемой солью является гидрохлорид.
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, и необязательно второй противогрибковый агент, могут применяться в комбинации с инертными носителями или разбавителями, например, в водных спреях, гранулах и пылевых препаратах в соответствии с установившейся практикой в данной области. Водный спрей обычно получают путем смешивания смачиваемого порошка или эмульгируемого концентрата в соответствии с изобретением с относительно большим количеством воды для образования дисперсии.
Смачиваемые порошки могут содержать однородную, тонко измельченную смесь соединения по изобретению, инертный твердый носитель и поверхностно-активный агент. Инертный твердый носитель обычно выбирают из аттапульгитовых глин, каолиновых глин, монтмориллонитовых глин, диатомовой земли, тонкоизмельченного кремнезема и очищенных силикатов. Эффективные поверхностно-активные вещества, которые обладают смачивающей, проникающей и диспергирующей способностью, обычно присутствуют в составе смачиваемого порошка в пропорциях от 0,5 до 10 мас. %. Среди поверхностно-активных веществ, обычно используемых для этой цели, находятся сульфированные лигнины, нафталинсульфонаты и конденсированные нафталинсульфонаты, алкилбензолсульфонаты, алкилсульфаты и неионные поверхностно-активные вещества, такие как продукты конденсации этиленоксида с алкилфенолами.
Эмульгируемые концентраты могут включать раствор 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемую соль в жидком носителе, который представляет собой смесь водонерастворимого растворителя и поверхностно-активного вещества, включая эмульгатор. Полезные растворители включают ароматические углеводородные растворители, такие как ксилолы, алкилнафталины, нефтяные дистилляты, терпеновые растворители, эфирные спирты и растворители органических эфиров. Подходящие эмульгаторы, диспергирующие и смачивающие агенты могут быть выбраны из тех же классов продуктов, которые используются для приготовления смачиваемых порошков.
В настоящем изобретении также предложено применение соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, возможно вместе со вторым противогрибковым агентом, в качестве сельскохозяйственного фунгицида.
Применение может, например, быть применением соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид, или его сельскохозяйственно приемлемую соль, возможно вместе со вторым противогрибковым агентом, в качестве сельскохозяйственного фунгицида.
Альтернативно, применение может, например, быть применением соединения, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид, или его сельскохозяйственно приемлемую соль, возможно вместе со вторым противогрибковым агентом, в качестве сельскохозяйственного фунгицида.
Второй противогрибковый агент может быть любым противогрибковым агентом, подходящим для применения в сельском хозяйстве. Примеры включают такие, как здесь определено.
Фунгицидные препараты предпочтительно содержат от 0.1 процента до 95 процентов по массе: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или в случае комбинации противогрибковых агентов общего веса противогрибкового агента и от 0.1 до 75 процентов инертного носителя или ПАВ. Непосредственное применение к семенам растений перед посадкой может в некоторых случаях сопровождаться смешиванием порошкообразного твердого вещества: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемой соли, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемой соли, или порошкового препарата с семенами с получением по существу одинакового покрытия, которое является очень тонким и составляет только один или два процента по весу или менее по отношению к весу семян. В некоторых случаях, однако, нефитотоксичный растворитель, такой как метанол, обычно применяют в качестве носителя для обеспечения равномерного распределения: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемой соли, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида или его сельскохозяйственно приемлемой соли, по поверхности семян.
Когда соединение, которое представляет собой: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемая соль, или в случае комбинации противогрибковых агентов один из применяемых противогрибковых агентов вносится в почву в качестве предвсходовой защиты, гранулярные препараты или порошки иногда более предпочтительны, чем спреи. Обычный гранулярный препарат содержит: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, или 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид или его сельскохозяйственно приемлемую соль, диспергированные в инертном носителе, таком как глина крупного помола, или глина, которую конвертировали в гранулы обработкой прокатного слоя порошкообразного материала небольшим количеством жидкости в аппарате для грануляции. В обычном способе получения гранулированных композиций раствор активного соединения распыляют на гранулы, когда их перемешивают в подходящем перемешивающем устройстве, после чего гранулы сушат в потоке воздуха во время непрерывного перемешивания. Порошковые препараты обычно используют по существу те же самые инертные разбавители, что и смачиваемые порошки и гранулы, но хорошо перемешиваются в порошкообразной форме и обычно не содержат эмульгаторов. Порошки могут содержать некоторые поверхностно-активные агенты для облегчения равномерного распределения активного ингредиента в препарате и для улучшения однородности и адгезии порошкового покрытия на семенах и растениях. Коллоидную дисперсию порошковых препаратов в воздухе обычно предотвращают путем включения в препарат незначительного количества масляного или воскообразного материала, чтобы вызвать агломерацию частиц коллоидного размера. Таким образом, тонкодисперсный порошок может быть нанесен на семена или растения без образования аэрозоля, загрязняющего воздух.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не предназначены для ограничения объема изобретения. В связи с этим важно понимать, что конкретные анализы, используемые в разделе «Примеры», предназначены только для того, чтобы свидетельствовать о противогрибковой активности. Существует множество анализов для определения такой активности, и поэтому отрицательный результат в любом конкретном анализе не является определяющим.
Примеры
Синтез соединений по изобретению
1. Синтез примера 1: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид
Схема синтеза ниже отражает способ синтеза соединения:
2-Гидроксиимино-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты этиловый эфир (А)
Раствор нитрита натрия (1.07 кг, 45.62 моль) в воде (4 л) медленно добавили в раствор этилбензоилацетата (2 кг, 10.41 моль) в ледяной уксусной кислоте (6 л), при 0-10°С в течение периода 2 ч. Продукт начал преципитироваться в процессе добавления. Реакционную массу нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Воду (2.5 л) добавили и смесь перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Отфильтровали под вакуумом, промыли водой (2 л). Осадок растворили в хлороформе (8 л) и промыли водой (2×500 мл), солевым раствором (2×500 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом досуха с получением 2.0 кг (86%) 2-гидроксиимино-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты этилового эфира А в виде белого осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.28].
5-метил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4 дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир (B)
Смесь этилацетоацетата (329 г, 2.53 моль), цинковой пыли (443 г, 6.78 моль) и безводного ацетата натрия (463 г, 5.65 моль) в ледяной уксусной кислоте (800 мл) нагрели до 60°С. Раствор соединения А (500 г, 2.26 моль) в ледяной уксусной кислоте (1.5 л) добавили тремя порциями при энергичном перемешивании в течение периода ~1 ч. Температура поднялась до приблизительно 93°С во время добавления. Реакционную смесь поддерживали при 60-75°С в течение 3 ч. Дополнительное количество цинковой пыли (221 г, 3.39 моль) добавили в реакционную массу в течение 15 мин и смесь перемешивали при 60-75°С в течение 1 ч, охладили до комнатной температуры и отфильтровали осадки. Фильтрат эвапорировали под вакуумом и остаток подвергли дистилляции совместно с толуолом (2×500 мл). Воду (5 л) и этилацетат (1 л) добавили в остаток и перемешивали до получения двух прозрачных слоев. Органический слой промыли последовательно водой (2×500 мл), насыщенным раствором бикарбоната (2×500 мл), солевым раствором (2×500 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали с получением 360 г неочищенного смолистого продукта. Его перемешивали со смесью дихлорметана в петролейном эфире (200 мл: 1200 мл; 1:6) при комнатной температуре в течение 15 мин, отфильтровали и промыли петролейным эфиром (100 мл) с получением 250 г (36%) 5-метил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4 дикарбоновой кислоты диэтилового эфира В в виде серо-белого осадка. [Система ТСХ: этилацетат : Петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.45]. Аналогично 1.5 кг (500 гх3) А конвертировали в 500 г [245 г (36%) +255 г (37%) +250 г (36%)] соединения В тремя порциями.
1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты диэтиловый эфир (С)
Раствор соединения В (1 кг, 3.322 моль) в безводном тетрагидрофуране (4 л) добавили к суспензии гидрида натрия (60% мас./мас.; 254 г, 6.644 моль) в безводном тетрагидрофуране (4 л) при 0°С в течение 1 ч. Реакционную массу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч и снова охладили до 0°С. Метилйодид (517 мл; 8.305 моль) добавили в течение получаса и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Погасили водой со льдом (100 мл) и 1 н соляную кислоту (2 л) добавили. Органический слой разделили и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×500 мл). Объединенные органические слои промыли последовательно солевым раствором (2×200 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха с получением 950 г (91%) 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты диэтилового эфира С в виде желтого осадка [Система ТСХ: этилацетат : Петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.56].
1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновая кислота (D)
Раствор гидроксида натрия (1.21 кг, 30.25 моль) в воде (3.6 л) добавили в раствор соединения С (950 г, 3.025 моль) в этаноле (5 л) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Этанол эвапорировали при пониженном давлении, остаток разбавили водой (1 л) и остудили до 0°С. Концентрированную соляную кислоту (2 л) медленно добавили для доведения рН до ~2, поддерживая температуру ниже 10°С, и перемешивали в течение 1 ч. Преципитировавшийся осадок отфильтровали, промыли водой (1 л) и петролейным эфиром (1 л) и высушили под вакуумом при 60°С, с получением 550 г (70%) 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2,4-дикарбоновой кислоты D в виде белого осадка. [Система ТСХ: этилацетат : Петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.15].
1,2-диметил-4-фенил-1Н-пиррол (Е)
Суспензию соединения Е (550 г, 2.123 моль) в этаноламине (1.5 л) нагрели до 175°С (в атмосфере N2) и поддерживали в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промыли последовательно водой (2×100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом ниже 40°С с получением неочищенного продукта. Флеш-хроматография через нейтральную окись алюминия с использованием 5% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента дала 280 г (77%) 1,2-диметил-4-фенил-1Н-пиррола Е, в виде белого осадка. [Система ТСХ: этилацетат : Петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.75].
(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-оксо-ацетилхлорид (F)
Оксалилхлорид (116 мл, 1.286 моль) медленно добавили к охлажденному раствору соединения Е (250 г, 1.169 моль) в безводном дихлорметане (3×200 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель эвапорировали досуха под вакуумом с получением 340 г (89%) 1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-оксо-ацетилхлорида F в виде коричневой маслянистой жидкости. [Система ТСХ: этилацетат: Петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.65]
4-Нитрофенилпиперазин (G)
Раствор 1-хлор-4-нитробензола (650 г, 4.140 моль) в диглиме (1 л) добавили в раствор пиперазина (2.84 кг, 33.12 моль) в диглиме (500 мл) при 100°С и получившуюся массу перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охладили до 40-45°С, воду (5 л) добавили; нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Преципитированный осадок отфильтровали, промыли водой (1 л), петролейным эфиром (500 мл) и высушили с получением 700 г (81%) 4-нитрофенилпиперазина G в виде желтого осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
5-фтор-2-[4-(4-нитро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пиримидин (Н)
2-хлор-5-фторпиримидин (281 г, 2.12 моль) добавили к суспензии 4-нитрофенилпиперазина G (400 г, 1.93 моль) и карбоната калия (532 г, 3.85 моль) в диглиме (2.5 л), получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения смесь охладили до 0°С и отфильтровали, осадок растворили в воде (5 л) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию отфильтровали, осадок на фильтре промыли водой (1 л), петролейным эфиром (1 л) и высушили под вакуумом с получением 500 г (85%) 5-фтор-2-[4-(4-нитро-фенил)-пиперазин-1-ил]-пиримидина Н в виде желтого осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фениламин (I)
Раствор дитионита натрия (1.27 кг, 7.32 моль) в воде (6 л) добавили к суспензии соединения Н (500 г, 1.83 моль) и бикарбоната натрия (614 г, 7.32 моль) в метаноле (6 л) при 65°С. Получившуюся смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную массу охладили до 10-15°С и отфильтровали. Остаток разделили между водой (2 л) и этилацетатом (5 л), органический слой промыли водой (2 л), солевым раствором (2 л) и высушили над безводным сульфатом натрия. Сконцентрировали под вакуумом с получением 290 г (64%) 4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фениламина I в виде осадка. [Система ТСХ: Метанол : Хлороформ (1:9); Rf значение: 0.50].
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамид
Раствор соединения F (332 г, 1.27 моль) в дихлорметане (3 л) добавили к перемешанному раствору соединения I (290 г, 1.06 моль) и триэтиламина (294 мл, 2.12 моль) в дихлорметане (3 л) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (6×500 мл). Объединенные органические слои промыли последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (1.5 л), водой (1 л), солевым раствором (1.5 л) и в заключение высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой перемешивали с нейтральной окисью алюминия (1 кг) при комнатной температуре в течение 30 мин и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, которое промыли диэтиловым эфиром (300 мл) с последующим тритурированием с этанолом (3 л) при 80°С в течение 1 ч и охладили до комнатной температуры, отфильтровали, промыли этанолом (500 мл) с последующим гексаном (200 мл) и высушили с получением 340 г (64%) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамида в виде желтого осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.65].
ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)) даны на Фиг. 1. Сигнал детектировали в МС диапазоне при 499.1 [М+Н]+.
2. Синтез примера 2: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид
2-фтор-5-(пиперазин-1-ил) пиримидин (K)
5-хлор-2-фторпиримидин (3.0 г, 22.64 ммоль) добавили к пиперазину (9.73 г, 113.2 ммоль) при комнатной температуре. Получившуюся смесь нагрели до 130°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 3.5 г (85%) 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)пиримидина K в виде осадка. [Система ТСХ: Метанол : Дихлорметан (1:9); Rf значение: 0.21].
1-хлор-2-(4-метоксибензилокси)-4-нитробензол (J)
4-метоксибензилхлорид (2.69 г, 17.29 ммоль) добавили к перемешанной суспензии 2-хлор-5-нитрофенола (3.0 г, 17.29 ммоль) и карбоната калия (7.16 г, 51.87 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь нагрели до 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4.0 г (80%) 1-хлор-2-(4-метоксибензилокси)-4-нитробензола J в виде осадка [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (2:8); Rf значение: 0.71].
5-фтор-2-(4-(2-(4-метоксибензилокси)-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пиримидин L
Карбонат цезия (23.35 г, 71.67 ммоль) добавили к перемешанному раствору 1-хлор-2-(4-метоксибензилокси)-4-нитробензола J (3.5 г, 11.94 ммоль) и 2-фтор-5-(пиперазин-1-ил)пиримидина K (2.17 г, 11.94 ммоль) в толуоле (40 мл) при комнатной температуре. Суспензию продули аргоном в течение 20 минут. Затем 2'-(дициклогексилфосфино)-N,N-диметилбифенил-2-амин (0.47 г, 1.19 ммоль), ацетат палладия (0.806 г, 1.19 ммоль) добавили к дегазированной смеси, затем продули аргоном дополнительные 10 минут. Получившуюся смесь нагрели до 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили водой, экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения. Очистка посредством колоночной хроматографии через силикагель (100-200 меш) с использованием 20-25% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента дала 4.2 г (80%) 5-фтор-2-(4-(2-(4-метоксибензилокси)-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пиримидина L в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.55].
5-амино-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенол М
10% палладий на угле (0.2 г) добавили в раствор 5-фтор-2-(4-(2-(4-метоксибензилокси)-4-нитрофенил)пиперазин-1-ил)пиримидина L (4 г, 9.11 ммоль) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре. Получившуюся смесь гидрогенизировали в аппарате Парра при давлении 40 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через целит и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.5 г (56.9%) 5-амино-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенола М в виде осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.40].
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид (Пример 2) и 5-(2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетамидо)-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)рфенил 2-(1,4-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетат (Пример 2')
Раствор соединения F (1.5 г, 5.81 ммоль) в дихлорметане (5 мл) медленно добавили к перемешанному раствору 5-амино-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил) фенола М (1.4 г, 4.84 ммоль) и триэтиламина (1046 г, 14.52 ммоль) в дихлорметане при -60°С в течение 30 мин. Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 минут при -60°С. Реакционную смесь погасили водой, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли водой, солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очистили посредством колоночной хроматографии через силикагель (100-200 меш) с использованием 25-75% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением 0.557 г (22%) 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида Пример 2 и 10 мг 5-(2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетамидо)-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил-2-(1,4-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетата Пример 2' в виде осадка [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.32].
ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)) показаны на Фиг. 2. Сигнал детектировали в диапазон МС при 515.3 [М+Н]+.
ЯМР данные для 5-(2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетамидо)-2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил 2-(1,4-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксоацетата (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)) показаны на Фиг. 2b. Сигнал детектировали в диапазон МС при 740.43 [М+Н]+.
3. Синтез дейтерированных производных
Пример 3: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)фенил)-2-оксоацетамид
Синтез соединения (N)
Раствор 1-хлор-4-нитробензола (750 мг, 4.7 ммоль) в диглиме (5 мл) добавили в раствор пиперазина - d8 (2.71 г, 28.7 ммоль) в диглиме (5 мл) при 100°С и получившуюся массу перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охладили до 40-45°С, воду (50 мл) добавили; нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Преципитированный осадок отфильтровали, промыли водой (50 мл), петролейным эфиром (50 мл) и высушили с получением 800 мг (80%) соединения N в виде желтого осадка. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
Синтез соединения (Р)
2-хлор-5-фторпиримидин (541 мг, 4.0 ммоль) добавили к суспензии соединения N (800 мг, 3.72 ммоль) и карбонат калия (1.0 г, 7.44 ммоль) в диглиме (15 мл), получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения смесь охладили до 0°С и отфильтровали, осадок растворили в воде (50 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Суспензию отфильтровали, осадок на фильтре промыли водой (50 мл), петролейным эфиром (15 мл) и высушили под вакуумом с получением 1.0 г (86%) соединения Р в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
Синтез соединения (Q)
Раствор дитионита натрия (2.24 г, 12.8 ммоль) в воде (15 мл) добавили к суспензии соединения Р (1.0 г 3.21 ммоль) и бикарбоната натрия (1.088 г, 12.8 ммоль) в метаноле (20 мл) при 65°С. Получившуюся смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную массу охладили до 10-15°С и отфильтровали. Остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (20 мл), органический слой промыли водой (50 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Сконцентрировали под вакуумом с получением 800 мг (88%) соединения Q в виде белого осадка. [Система ТСХ: Метанол : Хлороформ (1:9); Rf значение: 0.50].
Синтез дейтерированного производного
Раствор соединения Q (826 мг, 35.6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили к перемешанному раствору соединения F (750 мг, 26.6 ммоль) и триэтиламина (0.750 мл, 53.3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (6×30 мл). Объединенные органические слои промыли последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и в заключение высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой перемешивали с нейтральной окисью алюминия (100 г) при комнатной температуре в течение 30 мин и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения, которое промыли диэтиловым эфиром (30 мл) и затем тритурировали с этанолом (20 мл) при 80°С в течение 1 ч и охладили до комнатной температуры, отфильтровали, промыли этанолом (10 мл) с последующим гексаном (20 мл) и высушили с получением 430 мг (89%) дейтерированного производного в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.65].
ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)фенил)-2-оксоацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)) показаны на Фиг. 3. Сигнал детектировали в диапазон МС при 507.5 [М+Н]+.
4. Синтез дейтерированного производного
Пример 4: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил-2,3,5,6-d4)-2-оксоацетамид
Синтез соединения (R)
Раствор 1-хлор-4-нитробензола-d4 (2.0 г, 12.4 ммоль) в диглиме (15 мл) добавили в раствор пиперазина (8.5 г, 99.3 ммоль) в диглиме (15 мл) при 100°С и получившуюся массу перемешивали при 100°С в течение 6 ч. Смесь охладили до 40-45°С, воду (50 мл) добавили; нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Преципитированный осадок отфильтровали, промыли водой (50 мл), петролейным эфиром (50 мл) и высушили с получением 2.0 г (80%) соединения R в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
Синтез соединения (S)
2-хлор-5-фторпиримидин (1.44 г, 10.9 ммоль) добавили к суспензии соединения R (2.1 г, 99.5 ммоль) и карбоната калия (2.7 г, 19.8 ммоль) в диглиме (15 мл), получившуюся смесь перемешивали при 100°С в течение 6 ч. После завершения смесь охладили до 0°С и отфильтровали, осадок растворили в воде (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Суспензию отфильтровали; осадок на фильтре промыли водой (50 мл), петролейным эфиром (50 мл) и высушили под вакуумом с получением 2.9 г (94%) соединения S в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : петролейный эфир (3:7); Rf значение: 0.70].
Синтез соединения (Т)
Раствор дитионита натрия (4.52 г, 26 ммоль) в воде (20 мл) добавили к суспензии соединения S (2.0 г 65 ммоль) и бикарбоната натрия (2.21 г, 26 ммоль) в метаноле (20 мл) при 65°С. Получившуюся смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную массу охладили до 10-15°С и отфильтровали. Остаток разделили между водой (30 мл) и этилацетатом (20 мл), органический слой промыли водой (50 мл), солевым раствором (30 мл) и высушили над безводным сульфатом натрия. Сконцентрировали под вакуумом с получением 1.5 г (83%) соединения Т в виде белого осадка. [Система ТСХ: Метанол : Хлороформ (1:9); Rf значение: 0.50].
Синтез дейтерированного производного
Раствор соединения Т (715 мг, 26.9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили к перемешанному раствору соединения F (835 мг, 32 ммоль) и триэтиламина (0.750 мл, 53.3 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь погасили водой и экстрагировали дихлорметаном (6×30 мл). Объединенные органические слои промыли последовательно насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл), солевым раствором (50 мл) и в заключение высушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой перемешивали с нейтральной окисью алюминия (100 г) при комнатной температуре в течение 30 мин и отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 430 мг (89%) дейтерированного производного в виде осадка желтого цвета. [Система ТСХ: Этилацетат : Петролейный эфир (1:1); Rf значение: 0.65].
ЯМР данные для 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил-2,3,5,6-d4)-2-оксоацетамида (1Н NMR (400 MHz, CDCl3)) показаны на Фиг. 4. Сигнал детектировали в диапазон МС при 503.4 [М+Н]+.
Референсные примеры
Данные, показывающие, что 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид ингибирует рост широкого диапазона грибов показаны ниже. Также показано сравнение этого пиррольного соединения и структурно похожих соединений. Соединения представляют собой:
Пример 1: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид.
Референсный Пример 1: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-[3-фтор-4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-оксо-ацетамид.
Пример 2: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)-3-гидроксифенил)-2-оксоацетамид
Пример 3: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)фенил)-2-оксоацетамид
Пример 4: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил-2,3,5,6-d4)-2-оксоацетамид
Референсный Пример 2: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-[2-фтор-4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-фенил]-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 3: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-3-метил-фенил}-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 4: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 5: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(6-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 6: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксо-N-[4-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-фенил]-ацетамид.
Референсный Пример 7: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-3-гидрокси-фенил}-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 8: N-{2-хлор-4-[4-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 9: N-{3-хлор-4-[4-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-2-оксо-ацетамид.
Референсный Пример 10: 2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-{4-[4-(4,6-диметил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-ацетамид.
Синтез референсных примеров 1-10 описан в WO 2009130481, в разделе Примеров в WO 2009130481. Информация, относящаяся к синтезу референсных примеров включена сюда посредством ссылки.
Пример Активности: Измерение минимальных ингибирующих концентраций (МИК)
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-[4-(5-фтор-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил]-фенил}-2-оксо-аиетамид
От 1 до 5 мг соединения точно взвесили в стерильной пробирке эппендорф. Соединение растворили в ДМСО с получением раствора, содержащего 5 мг/мл. Пробирки хранили при -20°С до использования.
В день тестирования растаявшие растворы смешали на вортексе для гомогенности. 30 мкл раствора взяли и добавили в 570 мкл стерильной воды в отдельном стерильном эппендорфе. Тщательно перемешанный раствор использовали для приготовления серии двойных разведений в воде, в планшете с глубокими лунками. Тринадцать повторных планшетов получили с использованием Minitrak отбором по 20 мкл из каждой лунки в одиннадцать чистых полистирольных 96-луночных планшетов.
Споры Aspergillus и Scedosporium засеяли из культур, росших на агаре Sabarauds в течение 5 дней, и ресуспендированных в PBS/Tween 80 до приблизительной концентрации 1×107 КОЕ/мл. Суспензию каждого организма разбавили в среде RPMI, содержащей 2% глюкозы и 0.135 М буфера MOPS (рН 7.0) до 0.5-2×104 КОЕ/мл. 80 мкл суспензии организма добавили в каждую лунку планшета, содержащего разведения лекарственного средства.
Это дало МИК планшеты с диапазоном лекарственного средства 50-0.05 мг/л и инокулятом организма 1-2×104 КОЕ/мл. Все планшеты инкубировали в течение 24-48 ч при 35°С. Рост оценивали с помощью мониторинга оптической плотности при 485 нм для каждой лунки. МИК соединения представляет собой наиболее низкую концентрацию лекарственного средства, которая ингибирует рост организма на >80% по сравнению с контролем, свободным от лекарственного средства.
Тестировались следующие организмы: Aspergillus niger, Aspergillus fumigates, Aspergillus terreus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus 49, Aspergillus fumigatus 210, Scedosporium apiospermum 13486, Scedosporium apiospermum 15848, Scedosporium apiospermum 451, Scedosporium apiospermum 4883, Scedosporium apiospermum 7935, Scedosporium apiospermum 8353, Scedosporium prolificans 18389, Scedosporium prolificans 206, Scedosporium prolificans 6322, Scedosporium species 15849, Scedosporium apiospermum 13486, Scedosporium prolifican 201, Scedosporium prolifican 13486, Scedosporium prolifican 7935, Scedosporium prolifican 15848, Scedosporium prolifican 8353, Scedosporium prolifican 451, Scedosporium prolifican 4883, Scedosporium prolifican 15849, Scedosporium prolifican 1121 и Scedo apiospermum 1124.
Другие грибы, включая Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus nidulans; Aspergillus parasiticus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Colletotrichium trifolii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycrosporum canis; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizomucor sp.; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp.; Rhizopus spp.; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton interdigitale; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; и Ustilago maydis также могут быть использованы в вышеприведенном тестировании. Грибы культивируют обычными способами, известными квалифицированному специалисту, а концентрации МИК определяют, как указано выше.
Результаты Aspergillus МИК в мг/л (среда RPMI):
Следующие результаты МИК были сгруппированы по степени. Так, степень F отражает значение МИК большее, чем 0.06 мг/л. Степень Е отражает значение МИК большее, чем 0.04 мг/л, но меньшее чем, или эквивалентное 0.06 мг/л. Степень D отражает значение МИК большее, чем 0.02 мг/л, но меньшее чем, или эквивалентное 0.04 мг/л. Степень С отражает значение МИК большее, чем 0.01 мг/л, но меньшее чем, или эквивалентное 0.02 мг/л. Степень В отражает значение МИК большее, чем 0.005 мг/л, но меньшее чем, или эквивалентное 0.01 мг/л. Степень А отражает значение МИК меньшее чем, или эквивалентное 0.005 мг/л.
Результаты Scedosporium МИК в мг/л (среда RPMI):
Следующие результаты МИК были сгруппированы по степени, как определено выше.
Аналогичные описанным выше эксперименты МИК показали, что соединение примера 1 обладает также хорошей противогрибковой активностью в отношении S. dehoogii, S. boydii и S. aurantiacum.
Пример тестирования In vivo
Краткое изложение моделей выживания при инфекции Aspergillus fumigatus
Модели выживаемости мышей часто используются для оценки эффективности противогрибковых препаратов против Aspergillus. Модели, использованные при разработке примера 1, проводились в Euprotec Ltd (Манчестер) в исследовательской организации по контракту (CRO) с обширным опытом оценки противогрибковых препаратов. Типичная модель включает использование групп из 6-10 самцов мыши CD-1 на группу лечения. Мышей иммуносупрессировали 200 мг/кг циклофосфамида, вводимого внутрибрюшинно за 3 дня до заражения. A. fumigatus штамм А1163 культивируют на агаре Sabourauds в течение 4-6 дней при 35°С. Споры собирают в фосфатно-солевом буфере (PBS)/Твин, суспензию разбавляют и количество спор подсчитывают. Затем мышей инфицируют внутривенной инъекцией спор A. fumigatus через латеральную хвостовую вену. Типичный инокулят составляет 6-8×104 КОЕ/мышь и достаточен для того, чтобы убить всех необработанных животных на 4-6 день. Животные умирают от IA, а организмы Aspergillus обнаруживаются во многих тканях организма. Лечение обычно начинают вскоре после заражения, но задержка в течение 24 часов после заражения приводят к более сложной модели. Лечение продолжается в течение 7-9 дней. Лечение может быть до 3 раз в день с использованием перорального введения. После прекращения лечения животных наблюдают в течение 1-2 дней, затем умерщвляют. Релевантные контроли, леченные пероральным носителем без лекарственного средства, всегда включены; в идеале в этой группе не должно быть выживших. Использовали положительный контроль, состоящий из противогрибкового препарата, такого как Референсный Пример 10. Это соединение стабильно дает 100% выживаемость при дозах 10 мг/кг два раза в сутки вводится пероральным путем. Большинство моделей начинаются как временные нейтропенические модели, при которых вводится только одна доза циклофосфамида.
Нагрузка грибами в почках может быть определена на животных, выживших до конца исследования, и это может помочь получить эффективную дискриминацию между группами, в которых выживают все животные. Тканевая нагрузка выявляется путем удаления почек у животных, когда они отбираются в конце исследования. Их гомогенизируют в физиологическом растворе и наносят на агар Sabourauds и инкубируют при 35°С в течение 72 часов. Подсчитывают колонии Aspergillus и подсчитывают количество аспергилл на грамм почки. Результаты выражены в колоний образующих единицах на грамм (КОЕ/г). Одной из проблем, связанных с исследованиями тканевой нагрузки, является отсутствие сопоставимого контроля, поскольку животные, прошедшие лечение, все умирают до окончания исследования. Однако данные исследований, в которых тканевую нагрузку выявляли на необработанных животных на 4 или 5 день, показали, что тканевая нагрузка обычно превышает 20000 КОЕ/г и может превышать 100000 КОЕ/г в некоторых исследованиях.
Измерения галактоманнана
Галактоманнан представляет собой углеводный материал, присутствующий в клеточной стенке аспергилла. По мере роста организма галактоманнан выделяется во внеклеточную среду. Его можно обнаружить в плазме инфицированных людей и животных, и его присутствие является достоверным показателем активного заболевания. Обнаружение галактоманнана в плазме человека в настоящее время считается важным диагностическим тестом для аспергиллеза человека. В последнее время было показано, что успешное лечение аспергиллеза такими препаратами, как вориконазол, может снижать концентрации галактоманнана в сыворотке у людей и животных, позволяя использовать последовательные показатели галактоманнана в качестве оценки терапевтической эффективности. Измерения галактоманнана потенциально могут быть полезным биомаркером для оценки реакции на противогрибковую терапию в клинических исследованиях. Повышение уровня указывает на терапевтическую неудачу, в то время как снижение уровня указывает на терапевтический успех. Однако препараты эхинокандина, такие как каспофунгин, хотя они и эффективны на животных моделях аспергиллеза, не снижают уровень галактоманнана. Цель этой работы состояла в том, чтобы определить, уменьшает ли пример 1 уровни галактоманнана в моделях инфекции аспергиллеза мыши и может ли он использоваться в качестве маркера для прогнозирования эффективности в будущей работе.
В некоторых исследованиях выживаемости, описанных ниже, образцы сыворотки собирали у выживших мышей в конце исследования или у мышей, которые подвергались инфекции во время исследования, чтобы изучить эффект соединения примера 1 на уровни галактоманнана и посмотреть, есть ли связь между уровнями галактоманнана и выживанием.
Анализы галактоманнана проводили на образцах сыворотки, которые были заморожены при -80°С. Образцы оттаивали и анализировали с использованием набора для иммуноферментного анализа (ELISA) Platelia Aspergillus Ag (Biorad). Анализ немного изменили, чтобы учесть небольшие объемы проб, доступные от мышей. Если результаты анализа были высокими, повторный тест проводили на образце, разбавленном в нормальной мышиной сыворотке. Количество галактоманнана в образце представлено как индекс галактоманнана. Был рассчитан средний индекс галактоманнана для каждой группы и представлен графически в отношении каждого режима лечения.
Исследование выживаемости
В исследовании по выживаемости оценивали дозу - ответ для примера 1. Пример 1 дозировался перорально мышам, зараженным A. fumigatus 2 уровнями доз 10 мг/кг дважды в день и 3 мг/кг дважды в день. Терапию начали через 24 часа после инфицирования, и терапия продолжалась в течение 8 дней. В конце исследования у выживших животных измеряли почечную нагрузку. Кроме того, образцы сыворотки были взяты в конце исследования у всех выживших животных и от каждого животного, которое умерло в ходе исследования. Они хранились в замороженном состоянии при -80°С для измерения галактоманнана. Кривые выживаемости показаны на Фиг. 5.
Это исследование показывает, что Пример 1, дозируемый перорально при 10 мг/кг дважды в день дает отличную эффективность в мышиных моделях инвазивного аспергиллеза. Пероральные дозы 3 мг/кг дважды в день Примера 1 показывают некоторую эффективность в этой модели, но не могут предотвратить смерть у всех животных. На конец исследования нагрузка тканей составляла 1114 КОЕ/г и 3021 КОЕ/г для дозы 10 мг/кг дважды в день и 3 мг/кг дважды в день соответственно.
Показатели галактоманнана, полученные в исследовании выживаемости 3, показаны на Фиг. 6. Доза примера 1 10 мг/кг дважды в день, которая привела к 100% выживанию в конце исследования, давала очень низкие показатели галактоманнана. У животных, получавших 3 мг/кг дважды в день дозу примера 1 приводила к выживанию только 10% в конце исследования, а показатели галактоманнана были соответственно высокими, примерно такими же, как у необработанных животных. Это наглядно демонстрирует, что низкие показатели галактоманнана хорошо коррелируют с выживаемостью, и что при пероральном введении в подходящей дозе Пример 1 способен снижать показатели галактоманнана у инфицированных A. fumigatus мышей.
Пример 1 против Lomentospora prolificans FMR 3569 в модели диссеминированной инфекции
Культура
L. prolificans (также называемый Scedosporium prolificans или S. prolificans) рос на картофельном агаре с декстрозой (PDA) в течение 5 дней при 35°С. В день заражения культуры были затоплены стерильным солевым раствором и отфильтрованы через стерильную марлю, чтобы удалить колонии конидий и гифы. Получившуюся суспензию корректировали по счету гемоцитометра и по серийному плакированию для подтверждения жизнеспособности.
Животные
В эксперименте использовались самцы мышей OF-1 со средним весом 30 г. Мышей размещали в стандартных клетках с пищей и водой по требованию. Все процедуры на животных контролировались и утверждались Комитетом по охране здоровья животных и этики Университета Ровира и Виргили.
Иммуносупрессия
Мышам делали нейтропению за два дня до заражения внутрибрюшинной (i.p.) инъекцией 200 мг/кг циклофосфамида и один раз каждые 5 дней после этого (Clemons et al, 2005).
Инфекция
Мышей инфицировали 5×104 КОЕ/животное организма L. prolificans FMR 3569, в объеме 0.2 мл стерильного физраствора в латеральную хвостовую вену.
Лечение
Лечение состояло из (а) вориконазола (VRC) (Vfend; Pfizer S.A., Madrid, Spain) при 25 мг/кг перорально, с помощью желудочного зонда один раз в день; (b) Пример 1 при 20 мг/кг, перорально, с помощью желудочного зонда дважды в день; и (с) отсутствие лечения. За 3 дня до заражения мыши, получившие VRC, вместо воды получали грейпфрутовый сок (Sugar & Liu, 2001). Все лечение начиналось через 1 день после заражения, и терапия длилась 9 дней. Контроли не получали никакого лечения.
Для исследований выживаемости для каждого лечения были созданы случайные группы по 10 мышей. Смертность регистрировалась ежедневно до конца эксперимента. Для исследований тканевой нагрузки организовывали группы из 5 животных. Мышей проверяли дважды в день, на 13-й день после заражения группы тканевой нагрузки были подвергнуты эвтаназии с помощью аноксии CO2. Легкие, почки и мозг удалили, гомогенизировали в стерильном физиологическом растворе и нанесли на PDA для расчета КОЕ/г ткани.
Статистический анализ
Среднее время выживания (MST) оценивали по методу Каплана-Мейера и сравнивали между группами с использованием логрангового критерия. В исследованиях тканевой нагрузки количество колоний было log10-трансформировано и сравнивалось с двухсторонним U-критерием Манна-Уитни, используя Graph Pad Prism 5 для Windows. Значения Р≤0,05 считались статистически значимыми.
Результаты выживаемости
Результаты выживаемости показаны на Фиг. 7. Из представленных данных ясно, что применение вориконазола не обеспечивает существенного увеличения в степени выживаемости по сравнению с контролем. Пример 1, в противоположность, обеспечивает увеличение степени выживаемости.
Статистика выживаемости
Статистика нагрузки тканей
Claims (12)
1. Соединение, которое представляет собой
2-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиррол-2-ил)-N-(4-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)фенил)-2-оксоацетамид или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Применение соединения по п.1 для предотвращения или лечения грибкового заболевания.
3. Применение по п.2, где заболевание вызвано видами Aspergillus.
4. Применение по любому из пп.2, 3 посредством внутривенного введения.
5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения грибкового заболевания, содержащая соединение по п.1 вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом, где соединение по п.1 содержится в количестве, эффективном для предотвращения или лечения грибкового заболевания.
6. Композиция по п.5, где заболевание вызвано видами Aspergillus.
7. Композиция по любому из пп.5, 6 для применения посредством внутривенного введения.
8. Способ предотвращения или лечения грибкового заболевания у субъекта, который включает введение указанному субъекту эффективного количества соединения по п.1 или композиции по п.5.
9. Применение соединения по п.1 в изготовлении лекарственного средства для предотвращения или лечения грибкового заболевания.
10. Применение композиции по п.5 в изготовлении лекарственного средства для предотвращения или лечения грибкового заболевания.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1420743.5A GB201420743D0 (en) | 2014-11-21 | 2014-11-21 | Antifungal agents |
GB1420743.5 | 2014-11-21 | ||
GBGB1505891.0A GB201505891D0 (en) | 2015-04-07 | 2015-04-07 | Antifungal agents |
GB1505891.0 | 2015-04-07 | ||
PCT/GB2015/053546 WO2016079536A1 (en) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | Antifungal agents |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017121370A RU2017121370A (ru) | 2018-12-21 |
RU2017121370A3 RU2017121370A3 (ru) | 2019-03-28 |
RU2727520C2 true RU2727520C2 (ru) | 2020-07-22 |
Family
ID=54704024
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017121370A RU2727520C2 (ru) | 2014-11-21 | 2015-11-20 | Противогрибковые агенты |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10201524B2 (ru) |
EP (2) | EP3221308B1 (ru) |
JP (1) | JP6681894B2 (ru) |
KR (1) | KR102550341B1 (ru) |
CN (2) | CN107207470B (ru) |
AU (1) | AU2015348043B2 (ru) |
BR (1) | BR112017010439B1 (ru) |
CA (1) | CA2982660C (ru) |
CY (1) | CY1120907T1 (ru) |
DK (1) | DK3221308T3 (ru) |
ES (1) | ES2694637T3 (ru) |
HR (1) | HRP20182139T1 (ru) |
IL (1) | IL252368B (ru) |
LT (1) | LT3221308T (ru) |
MX (1) | MX2017006447A (ru) |
PL (1) | PL3221308T3 (ru) |
PT (1) | PT3221308T (ru) |
RU (1) | RU2727520C2 (ru) |
SI (1) | SI3221308T1 (ru) |
WO (1) | WO2016079536A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810715C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
AU2015348043B2 (en) | 2014-11-21 | 2019-08-22 | F2G Limited | Antifungal agents |
US9973887B2 (en) * | 2016-01-21 | 2018-05-15 | Google Llc | Sharing navigation data among co-located computing devices |
AU2017229098B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-05-27 | Agrofresh Inc. | Synergistic methods of using benzoxaborole compounds and preservative gases as an antimicrobial for crops |
GB201609222D0 (en) * | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
US11110102B2 (en) | 2017-04-10 | 2021-09-07 | Scynexis, Inc. | Antifungal agents used in combination |
JP2021505660A (ja) | 2017-11-30 | 2021-02-18 | ボラゲン,インコーポレーテッド | ベンゾキサボロール化合物およびその配合物 |
EP3836938A4 (en) | 2018-08-18 | 2022-05-11 | Boragen, Inc. | SOLID FORMS OF SUBSTITUTED BENZOXAZOLE AND COMPOSITIONS THEREOF |
US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
WO2021239992A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Centre National De La Recherche Scientifique | Antifungal prodrugs |
CN112358974B (zh) * | 2020-12-09 | 2022-06-10 | 昆明理工大学 | 一株植物内生真菌黑附球菌fzt214及其应用 |
CN116675704A (zh) * | 2020-12-21 | 2023-09-01 | 深圳市祥根生物医药有限公司 | 一种吡咯衍生物及其制备方法和用途 |
CN113429396A (zh) * | 2021-06-08 | 2021-09-24 | 深圳市祥根生物医药有限公司 | 一种五元杂芳环衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2152392C1 (ru) * | 1994-07-12 | 2000-07-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
EA200101172A1 (ru) * | 1999-05-04 | 2002-04-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противогрибковые эфиры |
WO2006123145A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | F2G Ltd | Antifungal agents |
WO2008062182A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | F2G Ltd | 2- [ (2-substituted) -ind0lizin-3-yl] -2-oxo-acetamide derivatives as antifungal agents |
WO2008145963A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | F2G Limited | 2-oxo-2- (2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-3-yl) -acetamide derivatives and related compounds as antifungal agents |
WO2009130481A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | F2G Ltd | Pyrrole antifungal agents |
WO2009144473A1 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-03 | F2G Limited | Antifungal combination therapy |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1051723A (ru) | 1962-04-27 | |||
US3202654A (en) | 1962-04-27 | 1965-08-24 | Bristol Myers Co | 6-[alpha-hydroxy-and alpha-amino-alpha-pyrrolylacetamido] penicillanic acids and salts thereof |
US3252970A (en) | 1963-02-27 | 1966-05-24 | Ciba Geigy Corp | Aromatization |
BE631632A (ru) | 1963-04-26 | |||
US3268558A (en) | 1964-11-05 | 1966-08-23 | Ortho Pharma Corp | 1-r-2, 4-dinitropyrroles |
US3458515A (en) | 1966-07-21 | 1969-07-29 | American Home Prod | Piperazine substituted pyrroles |
GB1208014A (en) | 1967-03-23 | 1970-10-07 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporins |
US3573294A (en) | 1968-03-14 | 1971-03-30 | Glaxo Lab Ltd | 7 - (arylglyoxamido)cephalosporanic acids and their salts and alpha-carbonyl derivatives |
BE790747A (fr) | 1971-10-30 | 1973-02-15 | Whitefin Holding Sa | Stereo-isomeres du 1-(1'-(0-chloro-benzyl)-pyrrol-2'-yl) -2-dibutyl sec.-amino-ethanol et procede pour leur preparation |
GB1476503A (en) | 1973-06-21 | 1977-06-16 | Sterling Drug Inc | 1-arylamino-and 1-arylimino-pyrroles and preparation thereof |
BE848465A (fr) | 1976-11-18 | 1977-03-16 | Stereo-isomeres de 1-(1'-benzyl-2' pyrryl)-2-disec.butylaminoethanols a activite analgesique et preparations pharmaceutiques qui les contiennent | |
US4316900A (en) | 1977-10-05 | 1982-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Piperazinopyrrolobenzodiazepines |
JPS57142966A (en) | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Sagami Chem Res Center | (1-alkyl-2-pyrrolyl)glyoxylic acid amide derivative |
JPS57144255A (en) | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Sagami Chem Res Center | Alpha-methylthio(1-alkyl-2-pyrrolyl)acetamide derivative |
US4761424A (en) | 1985-10-01 | 1988-08-02 | Warner-Lambert Company | Enolamides, pharmaceutical compositions and methods for treating inflammation |
FR2601368B1 (fr) | 1986-07-08 | 1989-04-07 | Synthelabo | Derives de nitrofuranne, leur preparation et leur application en therapeutique. |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DE69531864T2 (de) | 1994-07-21 | 2004-07-22 | Shionogi & Co., Ltd. | Indolizin spal2 inhibitoren |
WO1996033973A1 (fr) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives disubstitues en position 1,4 de piperidine |
EP0747756B1 (en) | 1995-06-06 | 2000-05-24 | Agfa-Gevaert N.V. | Photographic materials |
JPH09249669A (ja) | 1996-03-13 | 1997-09-22 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 縮合ピロール誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
KR20010031363A (ko) * | 1997-10-22 | 2001-04-16 | 젠스 포니카우 | 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도 |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
BR9815920A (pt) | 1998-06-03 | 2001-02-20 | Gpi Nil Holding Inc | Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo |
WO2001008572A1 (de) | 1999-07-30 | 2001-02-08 | Norbert Heske | Kanülenanordnung zum einbringen endoskopischer instrumente in einen menschlichen oder tierischen körper |
GB0011089D0 (en) | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Black James Foundation | Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (11) |
US7202239B2 (en) | 2001-04-12 | 2007-04-10 | Wyeth | Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists |
US6825201B2 (en) | 2001-04-25 | 2004-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives |
EP1399442B1 (en) | 2001-06-06 | 2006-08-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Cak inhibitors and uses thereof |
CA2451605C (en) | 2001-06-20 | 2010-08-10 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diamine derivatives |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
AU2003217604A1 (en) | 2002-02-23 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv infection by preventing interaction of cd4 and gp120 |
US20050032871A1 (en) | 2002-09-03 | 2005-02-10 | Sugen, Inc. | Sulfonylated pyrrole-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
JP2006520385A (ja) | 2003-03-13 | 2006-09-07 | シンタ ファーマスーティカルズ コーポレイション | 縮合ピロール化合物 |
RU2006117635A (ru) | 2003-10-24 | 2007-12-10 | Шеринг Акциенгезельшафт (De) | Производные индолинона и их применение для лечения патологических состояний, таких как злокачественное новообразование |
US20060058286A1 (en) | 2004-09-16 | 2006-03-16 | Mark Krystal | Methods of treating HIV infection |
US7842810B2 (en) | 2005-03-31 | 2010-11-30 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Bicyclic pyrazole compounds as antibacterial agents |
AR053713A1 (es) | 2005-04-20 | 2007-05-16 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos |
EP1907347A2 (en) | 2005-07-12 | 2008-04-09 | Arcadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at retinoic acid receptors |
WO2007015866A2 (en) | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
US7601844B2 (en) | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
FR2901144B1 (fr) | 2006-05-16 | 2008-12-26 | Diffusion Tech Francaise Sarl | Appareils generateur d'aerosols medicaux incluant un dispositif d'amelioration de l'efficacite de depot d'aerosol |
WO2008046082A2 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents |
CN101260086B (zh) | 2007-03-06 | 2011-08-10 | 中国科学院上海药物研究所 | 蛋白酪氨酸磷酸酯酶1b抑制剂及其制备方法和用途 |
WO2009129301A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion |
AU2010241701A1 (en) | 2009-04-28 | 2011-10-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Ex-vivo treatment of immunological disorders with PKC-theta inhibitors |
WO2012060448A1 (ja) | 2010-11-05 | 2012-05-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 抗真菌剤としての併用医薬組成物 |
AU2015348043B2 (en) | 2014-11-21 | 2019-08-22 | F2G Limited | Antifungal agents |
-
2015
- 2015-11-20 AU AU2015348043A patent/AU2015348043B2/en active Active
- 2015-11-20 LT LTEP15800925.8T patent/LT3221308T/lt unknown
- 2015-11-20 BR BR112017010439-3A patent/BR112017010439B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-20 RU RU2017121370A patent/RU2727520C2/ru active
- 2015-11-20 CN CN201580074092.0A patent/CN107207470B/zh active Active
- 2015-11-20 SI SI201530457T patent/SI3221308T1/sl unknown
- 2015-11-20 WO PCT/GB2015/053546 patent/WO2016079536A1/en active Application Filing
- 2015-11-20 JP JP2017527340A patent/JP6681894B2/ja active Active
- 2015-11-20 CN CN201911137336.1A patent/CN111096967B/zh active Active
- 2015-11-20 EP EP15800925.8A patent/EP3221308B1/en active Active
- 2015-11-20 DK DK15800925.8T patent/DK3221308T3/en active
- 2015-11-20 MX MX2017006447A patent/MX2017006447A/es unknown
- 2015-11-20 PT PT15800925T patent/PT3221308T/pt unknown
- 2015-11-20 ES ES15800925.8T patent/ES2694637T3/es active Active
- 2015-11-20 US US15/528,457 patent/US10201524B2/en active Active
- 2015-11-20 KR KR1020177017103A patent/KR102550341B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-20 PL PL15800925T patent/PL3221308T3/pl unknown
- 2015-11-20 EP EP18186872.0A patent/EP3415511A1/en not_active Withdrawn
- 2015-11-20 CA CA2982660A patent/CA2982660C/en active Active
-
2017
- 2017-05-18 IL IL252368A patent/IL252368B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-11-21 CY CY181101227T patent/CY1120907T1/el unknown
- 2018-12-17 US US16/222,764 patent/US10596150B2/en active Active
- 2018-12-18 HR HRP20182139TT patent/HRP20182139T1/hr unknown
-
2020
- 2020-02-10 US US16/786,616 patent/US11065228B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2152392C1 (ru) * | 1994-07-12 | 2000-07-10 | Жансен Фармасетика Н.В. | Ацильные производные азолонов, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения |
EA200101172A1 (ru) * | 1999-05-04 | 2002-04-25 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противогрибковые эфиры |
WO2006123145A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | F2G Ltd | Antifungal agents |
WO2008062182A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-29 | F2G Ltd | 2- [ (2-substituted) -ind0lizin-3-yl] -2-oxo-acetamide derivatives as antifungal agents |
WO2008145963A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | F2G Limited | 2-oxo-2- (2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-indolizin-3-yl) -acetamide derivatives and related compounds as antifungal agents |
WO2009130481A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-29 | F2G Ltd | Pyrrole antifungal agents |
WO2009144473A1 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-03 | F2G Limited | Antifungal combination therapy |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2810715C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 5-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)-7-МЕТИЛ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2727520C2 (ru) | Противогрибковые агенты | |
DK2626361T3 (en) | Pyrrol-Antimycotics | |
JP2011523948A (ja) | 抗真菌併用療法 | |
KR20090093998A (ko) | 항진균제로서의 2-[(2-치환된)-인돌리진-3-일]-2-옥소-아세트아미드 유도체 | |
US20130288956A1 (en) | Combined pharmaceutical composition as antifungal agent | |
US10280155B2 (en) | Process for preparing 4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-5-(2,4-difluoro-phenyl)tetrahydrofuran-3-yl)methoxy)-3-methylphenyl)piperazin-1-yl)-N-((1S,2S)-2-hydroxycyclohexyl) benzamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
US11819503B2 (en) | Method of treating coccidioides infection | |
WO2023060161A1 (en) | Anti-fungals compounds targeting the synthesis of fungal sphingolipids | |
WO2022197740A1 (en) | Biaryl amide and heteroaryl amides for treatment of candida albicans infection |