JP5409610B2 - 殺真菌剤としての2−オキソ−2−(2−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−インドリジン−3−イル)−アセトアミド誘導体及び関連化合物 - Google Patents
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Description
R1は水素、未置換または置換されているC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-COR'または-SO2(C1-C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3を表し;
A1、A2及びA3は同一または異なっており、C3-C6シクロアルキル、或いは未置換または置換されているC6-C10アリールまたは5〜12員ヘテロシクリル基を表し;
L1は結合、0、1、2または3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-または-NR'-で置換されているC1-C6アルキレン基、または5〜12員ヘテロシクリル基を表し;
L2は-NR'-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR'R"-、-CONR'R"-または-SO2-を表し;
L3は結合、または0、1または2個の-CH2-基が独立して-O-、-S-または-NR'-で置換されているC1-C4アルキレン基を表し;
nは0または1を表し;
R8は水素またはC1-C4アルキルを表し;
R2はC6-C10アリール、5〜12員ヘテロシクリル基、C1-C8アルキル及びC3-C6シクロアルキルから選択される未置換または置換されている基、ハロゲン、または式-B1-B2の基を表し;
B1は未置換または置換されているC6-C10アリール基を表し;
B2は未置換または置換されているC6-C10アリールまたは5〜12員ヘテロシクリル基を表し;
R3、R4、R5及びR6は独立してC6-C10アリール、5〜12員ヘテロシクリル基、-(C1-C4アルキレン)-(C6-C10アリール)、-(C1-C4アルキレン)-(5〜12員ヘテロシクリル)、水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル、-OR'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-SO3H、-NR'R"、-NR'COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-COR'、-OCOR'、-CF3、-NSO2R'または-OCONR'R"を表し;
R7は水素、ハロゲン、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-OR'、-CO2R'、-CONR'R"、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R"、CF3、-Y-Z、C6-C10アリール、または式-Alk6-L5-A12{式中、Alk6はC1-C4アルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-または-NR13-C(=O)-(ここで、R13は水素またはC1-C4アルキルである)の基であり、A12は未置換または置換されているC6-C10アリールまたは5〜12員ヘテロシクリル基である}の基を表し;
YはC1-C8アルキレン、C2-C8アルケニレンまたはC2-C8アルキニレンを表し;
Zはハロゲン、C3-C6シクロアルキル、-OR'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-SO3H、-NR'R"、-NR'COR'、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-COR'、-OCOR'、-CN、-CF3、-NSO2R'、-OCONR'R"または-CR'=NOR"を表し;
R'及びR"は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニルを表す]
で表されるテトラヒドロインドリジニル誘導体、並びにその製薬上または農業上許容される塩を提供する。
A1はフェニル、ピリジルまたはピペリジニルを表し;
R1は未置換であるかまたはハロゲン(例:フッ素)、ヒドロキシル、アミノ、C1-C4アルコキシ、CO2H及びCO2(C1-C4アルキル)から選択される1、2または3個の置換基で置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基;未置換の-SO2(C1-C4アルキル);または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3であり;
A2は未置換のC3-C6シクロアルキル、フェニル、または単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
A3はフェニル、または単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
L1は結合、未置換の5〜7員ヘテロシクリル基、式-(CH2)m+1-Het-の基または式-Het-(CH2)m-Het-の基{ここで、mは1、2、3または4であり、各Hetは同一でも異なっていてもよく、-O-または-NR'-(ここで、R'は水素または未置換のC1-C4アルキルである)を表す}であり;
L2は上に定義した通りであり;
L3は結合、または0、1または2個の-CH2-基が独立して-O-または-NR'-(ここで、R'は水素または未置換のC1-C4アルキルを表す)で置換されているC1-C4アルキレン基を表し;
R8は水素またはメチルであり;
R2はフェニル、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、または5または6員ヘテロシクリル基であり、その各々は未置換であるかまたはハロゲン、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシ、-CO2R'、-CONR'R"、-OCOR'またはシアノ(ここで、R'及びR"は独立して水素及び未置換のC1-C4アルキルから選択される)から選択される1、2または3個の未置換の置換基で置換されており;
R3、R4、R5及びR6は未置換であり、各々独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル、-OR'、-SR'、-SOR'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-SO3H、-NR'R"、-NR'COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-COR'、-OCOR'、-CF3、-NSO2R'または-OCONR'R"(ここで、R'及びR"は独立して水素またはC1-C4アルキルである)を表し;
R7は水素、ハロゲン、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-OR'、-CO2R'、CONR'R"、-COR'、-CN、-NO2、-NR'R"及び-CF3(ここで、R'及びR"は独立して水素またはC1-C4アルキルである)から選択される未置換の基であり;
上記したアリール及びヘテロシクリル基A1、A2及びA3は未置換であるかまたはハロゲン、-CO2R'、-CONR'R"、OCOR'、ヒドロキシル、シアノ、-NR'R"、-COR'、-NSO2R'、-O(C2-C4アルケニル)、C2-C4アルケニル、-SO2R'、-OCONR'R"及び-CR'=NOR"から選択される1、2または3個の未置換の置換基;或いは未置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C4アルキル)アミノ、ジ(C1-C4アルキル)アミノ、C1-C4アルコキシ、シアノ、-COR'及び-CO2R'(ここで、R'及びR"は独立して水素及びC1-C4アルキルから選択される)から選択される1、2、3または4個、例えば1、2または3個、例えば1個の未置換の基で置換されているC1-C6アルキルまたはC1-C6アルコキシ基で置換されている。この実施形態では、アリール及びヘテロシクリル基A1、A2及びA3が更にまたは代わりに1、2または3個、より好ましくは1個の式-Y-Z、-Y-X-Zまたは-Y-X-A4(ここで、X、Y、Z及びA4は先に定義した通りである)の置換基で置換されていてもよい。
R1は、未置換であるか1、2または3個のハロゲン原子で置換されているC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基;未置換の-SO2(C1-C4アルキル);または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3であり;
A1は未置換のフェニルまたはピリジルであり;
A2は未置換のC3-C6シクロアルキル;または未置換であるかまたはハロゲン、未置換のC1-C4アルキル、未置換のC1-C4アルコキシ、または-OMeまたは-OEtで置換されているC1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルまたは単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
A3は未置換であるかまたはハロゲン、未置換のC1-C4アルキル及び未置換のC1-C4アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されているフェニルまたは単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
L1は未置換の少なくとも2個の窒素原子を含有する飽和5〜7員ヘテロシクリル基;式-(CH2)m+1-Het-の基または式-Het-(CH2)m-Het-の基{式中、mは2または3であり、各Hetは同一でも異なっていてもよく、-O-または-NR'-(ここで、R'は水素またはC1-C4アルキルである)を表す}であり;
L2は-SO2-であり;
L3は未置換のメチレンであり;
R2は未置換のC1-C4アルキル、未置換のフェニル、未置換のC5またはC6シクロアルキル、未置換のテトラヒドロピラニルまたはN-メチル-ピペリジニルである]
で表される。別の実施形態において、テトラヒドロインドリジニル誘導体は上記式(Ia)で表されるが、ただしA1は1、2または3個、より好ましくは1個の式-Y-Z、-Y-X-Zまたは-Y-X-A4(ここで、X、Y、Z及びA4は先に定義した通りである)の基で置換されている。
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N-{6-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロパ-2-イニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-ブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((E)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((Z)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2-メチル-アリル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、及び
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
が含まれる。
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-アセトアミド、
N-(4-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{5-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-アセトアミド、
N-{6-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-アセトアミド、
N-{5-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{6-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロパ-2-イニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-ブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((E)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((Z)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2-メチル-アリル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-N-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-ヒドロキシ-4',6'-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、及び
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
が含まれる。
N-{4-[4-(2-メチル-アリル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-[2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-N-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-ヒドロキシ-4',6'-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、及び
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
が含まれる。
a) 1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステルの製造
90% ギ酸(10mL)及び30% 水性ホルムアルデヒド(10mL,100ミリモル)の混合物にイソニペコチン酸エチル(3.0g,19.1ミリモル)を添加した後、混合物を24時間還流加熱した。冷却した後、混合物を真空中で濃縮すると、油状物が生じた。この油状物をジクロロメタン中に溶解させた。固体炭酸水素ナトリウム(1g)を添加し、混合物を1時間攪拌した後、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(2.0g,61%)を液体として得た。これを次ステップのためにそのまま使用した。
1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル(2.0g,11.7ミリモル)を濃塩酸(20mL)中に含む溶液を100℃に加熱し、6時間維持した。次いで、混合物を真空中で濃縮乾固すると、固体が生じた。この固体をアセトニトリル-ジエチルエーテル(1:1)で洗浄し、真空中で乾燥して、1-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(1.0g,48%)をオフホワイト色固体として得た。
ナトリウムエトキシドをエタノール中に含む溶液[ナトリウム(2.3g,100ミリモル)及びエタノール(30mL)から新たに調製した]に周囲温度でマロン酸ジエチル(15.2mL,99.8ミリモル)をエタノール(10mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加し、10分間攪拌した。ビス(2-クロロエチル)エーテル(12mL,102ミリモル)を1滴ずつ添加した後、混合物を一晩還流加熱した。次いで、10℃まで冷却した後、別の調製したばかりのエタノール中ナトリウムエトキシド[ナトリウム(2.3g,100ミリモル)及びエタノール(30mL)から調製]を添加した。混合物を48時間還流加熱した後、冷却し、沈殿した塩化ナトリウムを除去するために濾過し、次いで濾液を濃縮乾固した。残渣に水を添加した後、エーテル(3×25mL)で抽出した。合わせたエーテル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮して、テトラヒドロピラン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル(10.1g,44%)を易動性油状物として得た。
テトラヒドロピラン-4,4-ジカルボン酸ジエチルエステル(5g,21.7ミリモル)をエタノール(40mL)中に含む溶液を氷冷し、ここに6M 水酸化カリウム溶液(10mL,60ミリモル)を添加し、一晩還流加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を水で希釈し、濃塩酸で酸性化した。混合物を一晩放置した後、エーテル(3×25mL)で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、テトラヒドロ-ピラン-4,4-ジカルボン酸(2.3g,61%)を白色固体として得た。
テトラヒドロ-ピラン-4,4-ジカルボン酸(2.3g,13.2ミリモル)を178〜180℃で30分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ペンタンで洗浄して、テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(1.1g,64%)を固体として得た。
塩化チオニル(2mL,27ミリモル)を10℃でテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸(1.1g,8.4ミリモル)に添加した。混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸留して、微量の塩化チオニルを除去した。生じた粗な酸クロリドを乾燥アセトニトリル(3mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン(12.6mL,25.3ミリモル)を添加し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。次いで、-10℃まで冷却し、酢酸中15% HBr溶液(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、エーテル(3×20mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エタノン(620mg,35%)を油状物として得た。
シクロペンタンカルボン酸(10g,88ミリモル)を塩化チオニル(13mL,176ミリモル)と還流加熱した。2時間後、過剰の塩化チオニルを減圧下で蒸留し、酸クロリド(9.8g)を液体として集めた。
2-シクロペンタンカルボニルマロン酸ジエチルエステル(19.0g,74.2ミリモル)を濃塩酸と90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1-シクロペンチル-エタノンを液体(3.1g,37%)として得た。
1-シクロペンチルエタノン(2.4g,21.4ミリモル)を1:1 エーテル/石油エーテル(50mL)中に含む溶液に0℃で臭素(1.1mL,21.4ミリモル)を1滴ずつ添加した。反応混合物を20℃まで加温し、1時間攪拌した後、冷水でクエンチし、ジエチルエーテル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-ブロモ-1-(1-ブロモ-シクロペンチル)エタノン(3.7g,64%)を液体として得た。
アセトン中の2-ブロモ-1-(1-ブロモ-シクロペンチル)エタノン(3.7g,13.7ミリモル)及びα-ピコリン(1.02g,11.0ミリモル)を一晩還流加熱した。反応混合物を冷却した後、真空中で濃縮した。粗な物質を30% 酢酸エチル/石油エーテル及びジエチルエーテルで洗浄した。1-(2-シクロペンタ-1-エニル-2-オキソ-エチル)-2-メチル-ピリジニウム臭化物塩(3.65g,94%)を半固体物質として得、精製することなく次ステップのために使用した。
1-(2-シクロペンタ-1-エニル-2-オキソ-エチル)-2-メチル-ピリジニウム臭化物塩(3.65g,12.9ミリモル)をメタノール(25mL)中に含む溶液を10% Pd/C(180mg)を用いて水素化した。反応が完了したら、触媒を濾過により除去し、メタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、1-(2-シクロペンチル-2-オキソ-エチル)-2-メチル-ピリジニウム臭化物塩(3.4g,93%)を得た。
2-ブロモ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)エタノン(0.6g,2.89ミリモル)及び2-ピコリン(0.4mL,4.3ミリモル)をメタノール(10mL)中に含む混合物を還流加熱し、一晩維持した。溶媒を真空中で除去すると、残渣が生じた。この残渣をヘキサン中20% 酢酸エチルで洗浄して、臭化2-メチル-1-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-ピリジニウム(0.75g,86%)を半固体として得た。
1-(2-シクロペンチル-2-オキソ-エチル)-2-メチル-ピリジニウム臭化物塩(3.4g,12.0ミリモル)を飽和炭酸水素ナトリウム溶液中で3時間還流加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として1% 酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-シクロペンチル-インドリジン(0.91g,41%)を固体として得た。
ラネーニッケル(6g)をエタノール(100mL)中でスラリー化し、2-フェニルインドリジン(48g,0.24モル)をエタノール(1L)中に含む溶液を添加した。反応混合物を水素下、室温及び50〜60psiで一晩攪拌した。混合物をセライトを介して濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させて、2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン(32g,65%)を白色固体として得た。
2-シクロペンチル-インドリジン(0.25g,1.35ミリモル)をメタノール(5mL)中に溶解し、ラネーニッケル(50mg)を用いてバルーン圧力下、室温で1時間水素化した。反応混合物をセライトを介して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン(0.24g,94%)を固体として得た。
下記する化合物は、参考例17(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン)及び18(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン)と同様にして製造した。
2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン(32g,0.16モル)をトルエン(20mL)とTHF(30mL)の混合物中に含む溶液を氷冷し、ここにオキサリルクロリド(17.2mL,0.19モル)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をペトロール(5×300mL)と摩砕して、オキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(42g,89%)を暗黄色固体として得た。
2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン(0.24g,1.27ミリモル)をTHF(1mL)及びトルエン(1.5mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。オキサリルクロリド(0.14mL,1.52ミリモル)を1滴ずつ添加し、混合物を0℃で30分間、次いで室温で1時間攪拌した。真空中で濃縮して、(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-オキソ-アセチルクロリド(0.31g,88%)を半固体として得た。
下記する化合物は、参考例21(オキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド)及び参考例22((2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-オキソ-アセチルクロリド)と同様にして製造した。
(5-クロロ-2-ニトロ-フェニル)-メタノール(1.1g,5.88ミリモル)をジクロロメタン(15mL)中に含む溶液に水(15mL)中の水酸化ナトリウム(1.88g,44.0ミリモル)を添加し、10分間攪拌した。硫酸ジメチル(1.12mL,11.8ミリモル)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(100mg)を添加し、混合物を室温で8時間激しく攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗な化合物が生じた。溶離液として石油エーテル中2% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-クロロ-2-メトキシメチル-1-ニトロ-ベンゼン(850mg,72%)を淡黄色液体として得た。
2-アミノ-5-ニトロ-フェノール(2.0g,13.0ミリモル)を濃塩酸(10mL)中に含む懸濁液に0℃で亜硝酸ナトリウム(1.8g,26.0ミリモル)を水(12mL)中に含む飽和溶液を1滴ずつ添加し、30分間攪拌した。別のフラスコで、塩化銅(I)(5.15g,52.0ミリモル)及び濃塩酸(20mL)を60〜70℃に加熱し、ここにジアゾニウム塩溶液を30分間かけて1滴ずつ添加した。反応混合物を80℃に加熱し、15分間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)を添加し、5分間攪拌した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を水(4×50mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として石油エーテル中5% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-5-ニトロ-フェノール(2.08g,92%)を結晶性黄色固体として得た。
2-クロロ-5-ニトロ-フェノール(800mg,4.61ミリモル)及び炭酸カリウム(1.27g,9.22ミリモル)をアセトン(20mL)中に含む混合物に室温で臭化ベンジル(0.6mL,5.04ミリモル)を1滴ずつ添加し、2時間還流加熱した。無機塩を濾別し、アセトン(20mL)で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を真空中で濃縮した後、生じた残渣を酢酸エチル(25mL)中に溶解し、水(2×20mL)、ブライン(20mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(1.20g,99%)をクリーム色固体として得た。
無水ピペラジン(24.4g,284ミリモル)を1-ブタノール(75mL)中に含む溶液を還流しながら、ここに1-クロロ-4-ニトロベンゼン(15g,94.5ミリモル)を1-ブタノール(75mL)中に含む溶液を20〜30分間かけて添加し、混合物を還流下で一晩維持した。溶媒を減圧下で除去すると、固体が生じた。この固体に2N 塩酸(400mL)を添加した。水性層を酢酸エチルで2回洗浄し、10℃以下に冷却し、温度を20℃以下に維持しながら冷40%水酸化ナトリウム溶液でpH10の塩基性とした。混合物を酢酸エチル(4×200mL)で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、減圧下で濃縮して、1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(13.7g,70%)を黄色固体として得た。
1-クロロ-4-ニトロベンゼン(6.0g,38ミリモル)を1-ブタノール(40mL)中に含む溶液を還流しながら、ここにホモピペラジン(11.4g,114ミリモル)を1-ブタノール(40mL)中に含む溶液を15分間かけて添加した。混合物を還流下で24時間維持した後、室温まで冷却し、2N 塩酸で抽出した。水性層を炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン(3.5g,42%)を黄色固体として得た。
濃硫酸(2.15mL,39.5ミリモル)を水(28mL)中に含む溶液に0℃でメチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミン(3.0g,19.7ミリモル)及びアクリル酸(4.06mL,59.2ミリモル)を添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、乾燥すると、粗な生成物が生じた。この生成物をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄することにより精製して、3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオン酸(4.0g,91%)を黄色固体として得た。
a) 3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオニルクロリドの製造
ジクロロメタン(10mL)中の3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオン酸(1.2g,5.35ミリモル)を0℃まで冷却し、塩化チオニル(1.55mL,21.4ミリモル)を添加した。混合物を4時間還流加熱した。溶媒を蒸発させると、粗な化合物が生じた。これを微量の塩化チオニルを除去するためにトルエンと共沸させて、3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオニルクロリド(1.15g,88%)を黄色固体として得た。
3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオニルクロリド(550mg,4.04ミリモル)をジクロロメタン(5mL)中に含む溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(1.12mL,8.08ミリモル)を添加し、次いで5分後(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン(1.14g,4.73ミリモル)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、水とジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、飽和炭酸水素溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液としてヘキサン中20% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオンアミド(600mg,43%)を黄色固体として得た。
N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオンアミド(600mg,1.75ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)中に含む溶液に0℃でボラン-硫化ジメチル複合体(0.72mL,7.02ミリモル)を添加した。混合物を室温まで加温した後、一晩還流加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を氷水にクエンチし、酢酸エチルで抽出した後、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離液としてヘキサン中10% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N,N'-ジメチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-プロパン-1,3-ジアミン(350mg,61%)を黄色半固体として得た。
1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(10g,64ミリモル)及びエタン-1,2-ジアミン(38mL)の混合物を4時間還流加熱した。過剰のエタン-1,2-ジアミンを減圧下で蒸発させ、残渣に水を添加した。沈殿した固体を濾別し、真空下で乾燥して、N*1*-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(10.8g,定量的)を得た。
トリフルオロ-メタンスルホン酸4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルエステル(J.Org.Chem.,63,10048-51,1998に従って塩基としてピリジンを用いて製造,0.6g,2.35ミリモル)をジグリム(2mL)中に含む溶液にN*1*-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(0.51g,2.82ミリモル)を添加した。反応混合物を165℃に24時間加熱した。生じた反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈した。有機層をブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗な残渣を溶離液として20% 酢酸エチル/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュ)により精製して、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(0.38g,55%)をクリーム色固体として得た。
N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(0.3g,1.05ミリモル)をTHF(8mL)中に含む溶液を0℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中50%;0.16g,3.3ミリモル)を少しずつ添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.27mL)を0℃で1滴ずつ添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を氷冷水でクエンチし、クロロホルム(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として15% 酢酸エチル/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N,N'-ジメチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミン(0.12g,38%)を薄黄色固体として得た。
p-ニトロ-フェノール(6.0g,43.1ミリモル)、炭酸カリウム(14.9g,108ミリモル)及び1,2-ジブロモエタン(24.3g,129ミリモル)をブタノン(80mL)中に含む混合物を18時間還流加熱した。混合物を冷却し、無機塩を濾過し、濾液を真空下で濃縮すると、褐色粘性液体が生じた。この液体をジクロロメタンと水に分配した。有機相を分離し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として石油エーテル中4% 酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(7.5g,70%)を薄黄色固体として得た。
2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリジン(1.7g,13.8ミリモル)、炭酸カリウム(3.82g,27.6ミリモル)及び1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(4.0g,16.6ミリモル)をDMF(30mL)中に含む混合物を120℃に加熱し、15時間維持した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として4% 酢酸エチル/石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,4-ジメチル-6-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジンを黄色固体(530mg,11%)として得た。
1-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン(参考例29に記載されているように製造;13g,63ミリモル)をアセトニトリル(150mL)中に含む溶液に3-クロロ-2-メチル-プロペン(6.82g,75.4ミリモル)及びトリエチルアミン(17.6mL,126ミリモル)を順次添加した。混合物を8時間還流加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させると、残渣が生じた。この残渣を水(150mL)と酢酸エチル(2×100mL)に分配した。合わせた有機層を水で2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、濃縮して、1-(2-メチル-アリル)-4-(4-ニトロフェニル)-ピペラジン(13.2g,79%)を黄色固体として得た。
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(参考例29に記載されているように製造;5g,24ミリモル)をDCM(40mL)中に含む氷冷溶液に0〜5℃でピバロイルクロリド(4.36g,36.2ミリモル)及びトリエチルアミン(8.73mL,60ミリモル)を添加した。混合物を室温まで加温し、1時間攪拌した後、DCM(150mL)で希釈し、水(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、2,2-ジメチル-1-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン(6g,85.7%)を黄色固体として得た。
ボラン-硫化ジメチル複合体(16mL,166ミリモル)をTHF(100mL)中に含む溶液に2,2-ジメチル-1-[4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-プロパン-1-オン(8.0g,27.5ミリモル)をTHF(100mL)中に含む溶液を30分間かけて1滴ずつ添加し、室温で3時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)でクエンチし、有機溶媒を除去するために減圧下(<45℃)で濃縮した。水性層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した後、合わせた抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して、1-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(6g,79%)を黄色固体として得た。
ナトリウムメトキシドのメタノール性溶液(無水メタノール(50mL)及び金属ナトリウム(0.85g,37ミリモル)から製造)にピペリジン-4-オン塩酸塩を添加し、2時間還流加熱した後、真空中で濃縮乾固した。残渣をアセトニトリル(100mL)中に溶解した後、炭酸カリウム(10.22g,74ミリモル)及び1-フルオロ-4-ニトロ-ベンゼン(3.92mL,37ミリモル)を添加し、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を水及び50% ジエチルエーテル/石油エーテルで順次洗浄し、真空中で乾燥して、1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(3.01g,37%)を黄色固体として得た。
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(2.8g,12.7ミリモル)を1:4 ジオキサン:メタノールの混合物(100mL)中に含む溶液をバルーン圧力下、周囲温度でラネーニッケル(1g)を用いて一晩水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生じた固体を石油エーテル(2×10mL)で洗浄し、乾燥して、1-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(1.34g,55%)を得た。
1-(4-アミノ-フェニル)-ピペリジン-4-オン(1.34g,7.05ミリモル)を50% 塩酸(10mL)中に含む溶液を周囲温度で15分間攪拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(1.46g)を水(5mL)中に含む溶液を添加し、30分間攪拌した。この反応混合物に冷30〜32% 次亜リン酸(10mL)を添加し、混合物を周囲温度まで加温し、2時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として石油エーテル中17% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-フェニル-ピペリジン-4-オン(0.18g,15%)を液体として得た。
1-フェニル-ピペリジン-4-オン(180mg,1.03ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(142mg,2.06ミリモル)をメタノール(10mL)中に含む混合物を6時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1-フェニル-ピペリジン-4-オンオキシム(0.18g,92%)を液体として得た
参考例47:1-フェニル-ピペリジン-4-イルアミン
1-フェニル-ピペリジン-4-オンオキシム(0.18g,0.95ミリモル)をメタノール(10mL)中に含む溶液をバルーン圧力下、周囲温度でラネーニッケル(0.15g)を用いて6時間水素化した。反応混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。半固体残渣をn-ペンタン(2×5mL)で処理し、乾燥して、1-フェニル-ピペリジン-4-イルアミン(0.13g,78%)を固体として得た。
2-アミノ-4,6-ジメチル-ピリジン(4g,32.7ミリモル)を濃塩酸(50mL)中に溶解し、0℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(3.39g,49.1ミリモル)を水(20mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した後、塩化ナトリウム(3.8g,65ミリモル)を水(20mL)中に含む溶液を添加した。混合物を30分間攪拌した後、20% 水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として5% 酢酸エチル/石油エーテルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-4,6-ジメチル-ピリジン(1g,22%)を固体として得た。
2-クロロ-4-メチル-ピリジン(2.0g,1.5ミリモル)をクロロホルム(20mL)中に含む溶液に40% メタ-クロロ過安息香酸(13.5g,31.4ミリモル)を周囲温度で添加し、24時間還流加熱した。冷却後、混合物を水及び炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。分離した有機相を更に水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として酢酸エチル中10% メタノールを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-クロロ-4-メチル-ピリジン1-オキシド(1.0g,45%)を深褐色油状液体として得た。
2-クロロ-4-メチル-ピリジン1-オキシド(1.0g,7.0ミリモル)及びオキシ塩化リン(10mL)の混合物を4時間還流加熱した。揮発物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル中に溶解した。溶液を氷水及び炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄した。有機相を再び水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として石油エーテルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン(491mg,43%)を白色固体として得た。
2,6-ジクロロ-4-メチル-ピリジン(250mg,1.5ミリモル)をメタノール(2mL)中に含む溶液をナトリウムメトキシド(ナトリウム(71mg,3.0ミリモル)及び無水メタノール(20mL)から製造)の溶液に添加し、48時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2-クロロ-6-メトキシ-4-メチル-ピリジン(150mg,61%)を淡橙色油状液体として得た。
a) 5-ブロモメチル-2-クロロ-ピリジンの製造
2-クロロ-5-メチル-ピリジン(4.0g,3.13ミリモル)を四塩化炭素(20mL)中に含む溶液にN-ブロモスクシンイミド(6.1g,3.44ミリモル)及び過酸化ベンゾイル(218mg,0.09ミリモル)を順次添加し、90分間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、有機層を分離した。有機層を水、ブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。生じた5-ブロモメチル-2-クロロ-ピリジンの溶液を次ステップのためにそのまま使用した。
5-ブロモメチル-2-クロロ-ピリジンを四塩化炭素(20mL)中に含む溶液にモルホリン(7.0g,8.8ミリモル)を添加し、室温で6時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗な生成物を得た。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、4-(6-クロロ-ピリジン-3-イル-メチル)-モルホリン(1.2g,21%)を褐色油状液体として得た。
2-ブロモ-6-メチル-ピリジン(1.0g,5.80ミリモル)を酢酸(20mL)中に含む溶液に過酸化水素(30%,1.76mL,17.4ミリモル)を添加し、90℃で24時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ジクロロメタンと水に分配した。水性相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空中で濃縮して、2-ブロモ-6-メチル-ピリジン1-オキシド(820mg,75%)を褐色液体として得た。これを更に精製することなく次ステップにおいて使用した。
濃硝酸(4mL)を冷却濃硫酸(7mL)に添加した。ここに2-ブロモ-6-メチル-ピリジン1-オキシド(820mg,4.36ミリモル)を添加した後、70℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、氷冷水(100mL)にゆっくり注ぎ、炭酸水素ナトリウム溶液でpH〜8の塩基性とした。これを酢酸エチル(4×50mL)で抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をペンタン(50mL)で洗浄することにより精製して、2-ブロモ-6-メチル-4-ニトロ-ピリジン1-オキシド(0.41g,40%)を自由流動性黄色固体として得た。
2-ブロモ-6-メチル-4-ニトロ-ピリジン1-オキシド(408mg,1.74ミリモル)を乾燥メタノール(20mL)中に含む溶液に0℃でナトリウムメトキシド(94mg,1.74ミリモル)を添加した後、周囲温度まで加温し、一晩維持した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をクロロホルム(5×40mL)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液としてクロロホルム中3% メタノールを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、2-ブロモ-4-メトキシ-6-メチル-ピリジン1-オキシド(0.32g,84%)を白色固体として得た。
2-ブロモ-4-メトキシ-6-メチル-ピリジン1-オキシド(320mg,1.46ミリモル)、1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(302mg,1.46ミリモル)及び炭酸カリウム(403mg,2.92ミリモル)をジグリム(5mL)中に含む混合物を16時間還流加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した後、濾液を真空中で濃縮乾固した。残渣をペンタン(2×10mL)、ジクロロメタン(10mL)及びエーテル(2×10mL)で順次洗浄して、1-(4-メトキシ-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(350mg,70%)を自由流動性黄色固体として得た。
1-(4-メトキシ-6-メチル-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(350mg,1.02ミリモル)を乾燥クロロホルム(20mL)中に含む溶液に三塩化リン(0.27mL,3.05ミリモル)を1滴ずつ添加し、一晩還流加熱した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、0℃で飽和炭酸ナトリウム溶液にゆっくりクエンチした。有機相を分離し、水性相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、1-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(166mg,50%)を黄色固体として得た。
1-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン(1.5g,6.78ミリモル)を乾燥トルエン(30mL)中に含む溶液にアルゴンガスを1時間パージした後、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(0.960g,6.78ミリモル)及び炭酸セシウム(13.3g,40.7ミリモル)を添加し、反応混合物に再びアルゴンガスを1時間パージした。
無水ピペラジン(147g,1.70モル)をジグリム(150mL)中に含む溶液を還流しながら、ここに2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(30g,0.212モル)をジグリム(100mL)中に含む溶液を25〜30分間かけて添加した。加熱を18時間継続した(TLCが2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンの不在を示した)後、混合物を室温まで冷却し、水(3L)で希釈した。塩化ナトリウム(50g)を添加し、溶液を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、(最高110℃及び〜15mmHg;最大のジグリムを除去するため)真空中で濃縮して、1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジンを得た(42g,103.3%,G.C.スペクトルは86.4%の生成物、10.7%のジグリム及び2.1%のダイマーを示した)。
ピペリジン-4-オン塩酸塩(7.6g,56.5ミリモル)をトルエン(20mL)中に含む溶液に炭酸セシウム(48.05g,141.3ミリモル)を添加し、アルゴン下で15〜20分間攪拌した。2-クロロ-4,6-ジメチル-ピリジン(4.0g,28.3ミリモル)をテトラヒドロフラン(10mL)中に含む溶液を1滴ずつ添加した後、酢酸パラジウム(63mg,0.28ミリモル)及び(±)-(1,1'-ビナフタレン-2,2'-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(BINAP)(0.174g,0.28ミリモル)を添加した。反応混合物を一晩還流加熱した後、0℃まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液としてヘキサン中10% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(60〜120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、4',6'-ジメチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピリジニル-4-オン(450mg,8%)を黄色固体として得た。
1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(42g,純度について補正すると36gに等しい,0.188モル)をジグリム(150mL)中に含む溶液を攪拌し、ここに炭酸カリウム(52.3g,0.376モル)を添加し、室温で15分間攪拌した。1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(44g,0.282モル)をジグリム(100mL)中に含む溶液を添加し、全体を16時間還流加熱した。更に1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(15.8g,0.1モル)をジグリム(50mL)中に含む溶液を添加し、更に18時間還流し続けた。混合物を室温まで冷却し、塩を除去するために濾過し、酢酸エチル(100mL×2)で洗浄した。酢酸エチルを除去するために濾液を濃縮し、ジグリムの大部分を高真空(〜7mmHg)蒸留により除去すると、固体が生じた。この固体をDCM(700mL)中に溶解した。6N HCl(500mL)を添加した後、沈殿した固体を濾別した。濾液の有機相を分離し、再び6N HCl(2×500mL)で処理した。毎回生じた沈殿固体を濾別した。3回処理した後、DCM層はもはや生成物を含んでいなかった。
下記する化合物は、1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジンを適切なアリールクロリドと反応させることにより参考例69(1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン)と同様にして製造した。
炭酸セシウム(10.19g,31.38ミリモル)、1-クロロ-2-メチル-4-ニトロ-ベンゼン(0.98g,5.75ミリモル)及び1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(1.0g,5.23ミリモル)をトルエン(35mL)に取り、アルゴンで15分間脱ガスした。2-ジシクロホスフィノ-2'-(N,N'-ジメチルアミノ)-ビフェニル(0.2g,0.52ミリモル)及び酢酸パラジウム(0.116g,0.52ミリモル)をトルエン(5mL)中に含むスラリーを添加し、混合物を更に10分間脱ガスした後、16時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を2N 塩酸、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、粗な化合物が得られた。溶離液として石油エーテル中0〜12% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(0.463g,27%)を固体として得た。
下記する化合物は、1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジンを適切なアリールクロリドと反応させることにより参考例75(1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(2-メチル-4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン)と同様にして製造した。
トリフルオロ酢酸(5mL)を0〜5℃で1-(2-ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(720mg,1.72ミリモル)に添加した後、濃塩酸(2mL)を添加した。混合物を一晩還流加熱した後、0〜5℃まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)でクエンチした。クロロホルム(30mL)を添加し、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離し、水性相をクロロホルム(30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×30mL)及びブライン(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を石油エーテルと摩砕して、2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール(510mg,90%)を褐黄色固体として得た。
2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール(500mg,1.52ミリモル)を乾燥ジクロロメタン(20mL)中に含む溶液にトリエチルアミン(1.0mL,7.17ミリモル)を添加した後、アセチルクロリド(0.2mL,2.80ミリモル)を1滴ずつ添加した。15分間攪拌した後、水を添加し、混合物を室温まで加温した。有機相を分離し、水性相をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×30mL)及びブライン(2×30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を石油エーテル中5% ジクロロメタン(2×20mL)と摩砕して、酢酸2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニルエステル(365mg,65%)を薄い褐黄色固体として得た。
{2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル}-メタノール(0.50g,1.46ミリモル)をトルエン(5mL)中に含む溶液に水性水酸化ナトリウム(50%w/w,10g,125ミリモル)及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.20g)を順次添加した。混合物を激しく攪拌しながら45分間還流加熱した後、4-(3-クロロ-プロピル)-モルホリン(0.50g,3.00ミリモル)を添加し、還流を28時間続けた。反応混合物を冷却し、有機相を分離した。水性相を酢酸エチル(3×5mL)で抽出した。有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、残渣が生じた、この残渣をクロロホルム中2% メタノールで溶離させる分取TLCにより精製して、4-(3-{2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-ベンジルオキシ}-プロピル)-モルホリン(550mg,80%)を固体として得た。
50% 水性塩酸(30mL)を-20℃まで冷却し、5-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-ニトロ-フェニルアミン(1.4g,4.28ミリモル)を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(350mg,5.14ミリモル)を水(8mL)中に含む溶液を添加し、反応混合物を15分間攪拌した。この溶液を塩化銅(I)(635mg,6.42ミリモル)を50% 塩酸(20mL)中に含む冷却溶液に20分間かけて1滴ずつ添加し、更に10分間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とした。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機相を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、粗な残渣が生じた。溶離液として石油エーテル中8% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(800mg,54%)を黄色固体として得た。
1-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン(500mg,3.0ミリモル)を四塩化炭素(5mL)中に含む溶液にN-ブロモスクシンイミド(590mg,3.30ミリモル)を添加した後、触媒量の過酸化ジベンゾイル(25mg)を添加した。反応混合物を3時間還流加熱した後、室温まで冷却し、水に注いだ。有機相を分離し、水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、2-ブロモメチル-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン(640mg,86%)を固体として得た。
2-ブロモメチル-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン(680mg,2.56ミリモル)をエタノール(5mL)中に含む溶液にシアン化ナトリウム(165mg,3.36ミリモル)を添加し、混合物を一晩還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、水(30mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(25mL)で抽出した。有機相を水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗な化合物を石油エーテル中8% 酢酸エチルを用いるシリカゲル(100〜200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(300mg,61%)を得た。
(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-アセトニトリル(200mg,1.04ミリモル)を95% エタノール(2mL)中に含む溶液に硫酸(1mL)をゆっくり添加した。混合物を一晩還流加熱した後、氷冷水にクエンチし、ジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機相を水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-酢酸エチルエステル(180mg,72%)を得た。
(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-酢酸エチルエステル(1.0g,4.18ミリモル)をテトラヒドロフラン(8mL)中に含む溶液に-5℃で水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中20重量%;2.38g,16.8ミリモル)を添加した。反応混合物を0℃で1時間攪拌した後、1N 塩酸溶液に注いだ。混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出した後、分離した有機相を水(2×30mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-エタノール(780mg,94%)を得た。
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)-エタノール(700mg,3.55ミリモル)をポリリン酸(3mL)中に溶解し、120℃で1時間加熱した。室温まで冷却した後、氷水-水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、4-ニトロ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン(400mg,68%)を得た。
2-(4-ブロモ-フェニル)-1,1,1,3,3,3-ヘキサメチル-ジシラザン(0.7g,2.20ミリモル)を乾燥ジエチルエーテル(10mL)中に含む溶液にn-ブチルリチウム(1mL,ヘキサン中1.6M,1.6ミリモル)を1滴ずつ添加し、室温で15分間攪拌した後、氷浴で冷却した。4',6'-ジメチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピリジニル-4-オン(0.3g,1.47ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(15mL)中に含む溶液を添加し、生じた混合物を50℃で2.5時間加熱した。反応混合物を室温まで戻し、一晩攪拌した後、0℃まで冷却し、塩化アンモニウム溶液にクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗な化合物が生じた。この化合物に2N HClを添加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶液のpHを希水酸化ナトリウムを用いてpH10に調節した後、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固すると、粘性の赤色油状物が生じた。これをペンタン(5×10mL)で洗浄することにより精製して、4-(4-アミノ-フェニル)-4',6'-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']-ビピリジニル-4-オール(0.25g,57%)を得た。
1-(2-メチル-アリル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(参考例40に記載されているように製造,13g,50ミリモル)を酢酸エチル(200mL)中に含む溶液に室温で塩化錫(II)二水和物(67.0g,297ミリモル)を少しずつ添加した。混合物を4時間還流加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた残渣を水で希釈し、10% 水酸化ナトリウム溶液でpH〜10の塩基性とした後、酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで2回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮すると、ガム状塊が生じた。この塊を少量の1:3 エーテル/ヘキサンで繰り返し洗浄すると、固体が生じた。この固体をヘキサンでスラリー化し、濾過し、真空下室温で乾燥して、1-(2-メチル-アリル)-4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン(8.5g,74%)を薄黄色固体として得た。
1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパン(940mg,2.88ミリモル)を酢酸エチル(25mL)中に含む溶液に塩化第一錫(3.90g,17.3ミリモル)及びエタノール(5mL)を添加した。反応混合物を15時間還流加熱した後、室温まで冷却し、トリエチルアミンで塩基性とし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニルアミン(850mg,99%)を褐色固体として得た。
下記する化合物は、参考例89(1-(2-メチル-アリル)-4-(4-アミノ-フェニル)-ピペラジン)及び参考例90(4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニルアミン)と同様にして製造した。
1-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(4g,14.4ミリモル)を大気圧下、室温でメタノール(150mL)中ラネーニッケル(500mg)を用いて3時間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を濃縮乾固して、4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(3g,84%)を黄色固体として得た。
TLCで出発物質が観察されなくなるまで、1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジン(27g,86.5ミリモル)をメタノール(1L)中に含むスラリーをパール水素化装置において70〜75psi及び室温でラネーニッケル(8g)を用いて水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(22.2g,91%)を固体として得た。この固体は更に精製する必要がなく、そのまま次ステップにおいて使用した。
下記する化合物は、参考例93(4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン)及び参考例94(4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン)と同様にして製造した。
4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(参考例89に記載されているように製造,500mg,2.16ミリモル)及びトリエチルアミン(0.6mL,4.32ミリモル)を乾燥DCM(12mL)中に含む氷冷溶液にオキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(参考例21に記載されているように製造,726mg,2.52ミリモル)をDCM(5mL)中に含む溶液を添加した。混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、DCMで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として酢酸エチル及びヘキサン(3:7)を用いる分取TLCにより精製して、N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(220mg,21%)を黄色粉末して得た。
4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(参考例93に記載されているように製造,300mg,1.21ミリモル)及びトリエチルアミン(0.33mL,2.4ミリモル)を乾燥DCM(12mL)中に含む氷冷溶液にオキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(参考例21に記載されているように製造,407mg,1.41ミリモル)をDCM(5mL)中に含む溶液を添加した。混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した後、DCMで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を溶離液として酢酸エチル及びヘキサン(3:7)を用いる分取TLCにより精製して、N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(220mg,36%)を黄色粉末として得た。
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(参考例94に記載されているように製造,18g,63.8ミリモル)をピリジン(150mL)中に含む溶液にオキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(参考例21に記載されているように製造,40g,0.14モル)を少しずつ添加した。反応塊を1時間攪拌した後、冷水(3L)にゆっくりクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水(3×50mL)で洗浄した。固体をクロロホルム(200mL)中に溶解し、炭酸水素塩溶液(3×200mL)及びブライン(200mL)で順次洗浄した。クロロホルム層を分離し、クロロホルム(800mL)で希釈し、ここに中性アルミナ(150g)及びチャコール(5g)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、セライトを介して濾過した。一晩攪拌しながら、処理を別の中性アルミナ(75g)を用いて繰り返した。濾過し、濃縮すると、固体が生じた。この固体をトルエン(500mL)中に溶解し、25% 水性酢酸溶液(3×500mL)で抽出した。合わせた水性層を25% 水酸化アンモニウム溶液(2L)でpH〜7の塩基性とし、ジエチルエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を炭酸水素塩溶液(2×200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、固体が生じた。この固体を短シリカパッド(60〜120シリカゲル)中を通し、クロロホルム中30% 酢酸エチルで溶離させることにより精製した。濃縮後、固体をエタノール(300mL)中に還流下で溶解した。溶液を0℃まで冷却し、15分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、シンターを用いて乾燥した。更に高真空下60℃で乾燥して、標記化合物N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(10.4g,30.5%)を黄色粉末として得た。
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(参考例94に記載されているように製造;0.20g,0.71ミリモル)及びトリエチルアミン(0.3mL,2.1ミリモル)をTHF(5mL)中に含む溶液を0℃まで冷却した。(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-オキソ-アセチルクロリド(参考例22に記載されているように製造,0.24g,0.85ミリモル)をTHF(2mL)中に含む溶液を添加し、混合物をN2雰囲気下0℃で1時間、次いで室温で1時間攪拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を12% 酢酸エチル/クロロホルムで溶離させるシリカゲル(60〜120メッシュ)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド(0.17g,46%)を固体として得た。
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニルアミン(参考例90に記載されているように製造,800mg,2.70ミリモル)をDCM(30mL)中に含む溶液にオキソ-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセチルクロリド(参考例21に記載されているように製造,930mg,3.24ミリモル)及びトリエチルアミン(0.75mL,5.4ミリモル)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した後、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣を30% 酢酸エチル/n-ヘキサンで溶離させるシリカゲル(60〜120メッシュ)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(500mg,35%)を黄色固体として得た。
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(実施例3に記載されているように製造,200mg,0.37ミリモル)をTHF中に含む氷冷溶液に水素化ナトリウム(油中55%分散物,24mg,0.56ミリモル)を添加し、0℃で10分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.036mL,0.56ミリモル)を添加し、混合物を室温まで加温し、30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷水とDCMに分配した。有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、残渣が生じた。これを最少量のDCM中に溶解し、石油エーテルを添加することにより再沈殿させて、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド(120mg,58%)を薄黄色粉末として得た。
1〜5mgの化合物を正確に秤量して滅菌エッペンドルフチューブに入れた。化合物をDMSO中に溶解して、5mg/mLを含有する溶液を調製した。チューブを必要とするまで-20℃で保存した。
以下のMIC結果をグレードに区分した。すなわち、グレード1は10mg/Lより大きいMICを表す。グレード2は1〜10mg/LのMICを表す。グレード3は1mg/L未満のMICを表す。
Claims (20)
- 式(I):
R1は水素、未置換のC1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-COR'または-SO2(C1-C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3を表し;
A1は、未置換または置換されたフェニルまたはピリジルを表し、A1が置換されている場合、A1は、未置換の置換基ハロゲン及びヒドロキシル;未置換またはC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2、3または4個の未置換の基で置換されているC 1 -C 6 アルキル及びC 1 -C 6 アルコキシ;-Y-Z、-Y-X-Z及び-Y-X-A4(式中、Xは-O-(C 2 -C 3 アルキレン)基であり、A4は未置換であるかまたは1個のC 1 -C 2 アルキル基で置換されている5または6員ヘテロシクリル基である)から選択される1または2個の置換基を有し;
A2は、C 3 -C 6 シクロアルキル、未置換または置換されたフェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル基を表し、前記ヘテロシクリル基は、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、単環式の飽和または少なくとも部分的に不飽和の5または6員ヘテロシクリル基及び二環式の8〜10員ヘテロシクリル基から選択され、A2が置換されている場合、A2は、C 1 -C 8 アルキル、C 2 -C 8 アルケニル、C 2 -C 8 アルキニル、Z及び-Y-Zから選択される1、2または3個の置換基を有し;
A3は、未置換または置換されたフェニル、または1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和5または6員ヘテロシクリル基を表し、A3が置換されている場合、A3は、C 1 -C 8 アルキル、C 2 -C 8 アルケニル、C 2 -C 8 アルキニル、Z及び-Y-Zから選択される1、2または3個の未置換の基を有し;
L1は結合、0、1、2または3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-または-NR'-で置換されているC1-C6アルキレン基、または5〜12員ヘテロシクリル基を表し;
L2は-SO2-を表し;
L3は結合、またはC 1-C4アルキレン基を表し;
nは0または1を表し;
R8は水素またはC1-C4アルキルを表し;
R2はフェニル、5〜12員ヘテロシクリル基、未置換のC1-C8アルキルまたは未置換のC3-C6シクロアルキルであり、前記フェニル及びヘテロシクリル基は、未置換であるか、またはハロゲン、C 1 -C 4 アルキル及びC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
R3、R4、R5及びR6は独立して水素、C1-C 4 アルキル、ハロゲンまたはC 1 -C 4 アルコキシを表し;
R7は水素、ハロゲンまたはC1-C 4 アルキルを表し;
YはC1-C8アルキレンを表し;
Zはハロゲン、C3-C6シクロアルキル、-OR'または-NR'R"を表し;
R'及びR"は独立して水素、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニルまたはC2-C8アルキニルを表し、
ここで、特に定義されない限り、
アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または部分は、未置換であっても、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C 1 -C 4 アルキル)アミノ、ジ(C 1 -C 4 アルキル)アミノ、C 1 -C 4 アルコキシ、-CO 2 H及び-CO 2 (C 1 -C 4 アルキル)から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキル基は、未置換であるか、または、C 1 -C 8 アルキル、C 2 -C 8 アルケニル、C 2 -C 8 アルキニル、Z及び-Y-Zから選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
ヘテロシクリルまたはアリール基または部分は、未置換であっても、C 1 -C 8 アルキル、C 2 -C 8 アルケニル、C 2 -C 8 アルキニル、Z及び-Y-Zから選択される1、2または3個の未置換の置換基で置換されていてもよい]
で表されるテトラヒドロインドリジン誘導体、或いはその製薬上または農業上許容される塩。 - A2が、C 3 -C 6 シクロアルキル、未置換または置換されたフェニル、ナフチルまたはヘテロシクリル基を表し、前記ヘテロシクリル基が、N、O及びSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含有し、単環式の飽和または少なくとも部分的に不飽和の5または6員ヘテロシクリル基及び二環式の8〜10員ヘテロシクリル基から選択され、A2が置換されている場合、A2は、未置換のC 1 -C 4 アルキル、ハロゲン、未置換のC 1 -C 4 アルコキシ、及び-OMeまたは-OEtで置換されているC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2または3個の置換基を有し;
A3が、未置換または置換されたフェニル、または1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和5または6員ヘテロシクリル基を表し、A3が置換されている場合、A3は、C 1 -C 4 アルキル、C 1 -C 4 アルコキシ及びハロゲンから選択される1、2または3個の未置換の基を有し;
Zが、-OR'または-NR'R"を表す、請求項1に記載の化合物。 - nが1であり、
A1がフェニルまたはピリジルを表し;
R1が未置換のC 1 -C 6 アルキル、C 2 -C 6 アルケニル、C 2 -C 6 アルキニル基または-SO 2 (C 1 -C 4 アルキル);または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3であり;
A2が未置換のC 3 -C 6 シクロアルキル、フェニル、または、1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
A3がフェニル、または単環式の飽和5または6員ヘテロシクリル基であり;
L1が結合、未置換の5〜7員ヘテロシクリル基、式-(CH 2 ) m+1 -Het-の基または式-Het-(CH 2 ) m -Het-の基{ここで、mは1、2、3または4であり、各Hetは同一でも異なっていてもよく、-O-または-NR'-(ここで、R'は水素または未置換のC 1 -C 4 アルキルである)を表す}であり;
R8が水素またはメチルであり;
R2が未置換のC 1 -C 4 アルキルまたはC 3 -C 6 シクロアルキル;またはフェニルまたは5または6員ヘテロシクリル基であり、前記フェニル及びヘテロシクリル基は未置換であるか、またはハロゲン、C 1 -C 4 アルキル及びC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2または3個の未置換の置換基で置換されており、
前記アリール及びヘテロシクリル基A1、A2及びA3が未置換であるか、または請求項1または2に定義されるように置換されている、請求項1または2に記載の化合物。 - nが1であり;L1が未置換の少なくとも2個の窒素原子を含有している飽和5〜7員ヘテロシクリル基、式-(CH2)m+1-Het-または式-Het-(CH2)m-Het-{式中、mは2または3であり、各Hetは同一でも異なっていてもよく、-O-または-NR'-(ここで、R'は水素またはC1-C4アルキルである)を表す}の基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- A1が未置換のフェニルまたは未置換のピリジニルであり;または式-Y-Z、-Y-X-Zまたは-Y-X-A4{式中、Yは未置換のC1-C8アルキレン基であり、Xは-O-(C2-C3アルキレン)-基であり、Zは-OR'または-NR'R"(ここで、R'及びR"は水素またはC1-C2アルキルである)であり、A4は未置換であるかまたは1個のC1-C2アルキル基で置換されている5または6員ヘテロシクリル基である}の1個の基で置換されているフェニルまたはピリジニル基である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が未置換であるC 1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基;未置換の-SO2(C1-C4アルキル);または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3であり;
L3が未置換のメチレンまたはエチレンであり;
A2がC3-C6シクロアルキル、フェニル、または単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロ環式基であり;
A3がフェニル、または、1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和5または6員ヘテロ環式基であり、
前記アリール及びヘテロシクリル基A2及びA3が未置換であるか、または請求項1に定義されるように置換されている、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - R8が水素である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R2がフェニル、C1-C4アルキル、C5またはC6シクロアルキル、または5または6員ヘテロシクリル基である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ia):
R1は、未置換であるC 1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニル基;未置換の-SO2(C1-C4アルキル);または基-A2、-L2-A2、-L3-A2または-A2-L3-A3であり;
A1は未置換のフェニルまたはピリジル;または式-Y-Z、-Y-X-Zまたは-Y-X-A4{式中、Yは未置換のC1-C8アルキレン基であり、Xは-O-(C2-C3アルキレン)-基であり、Zは-OR'または-NR'R"(ここで、R'及びR"は水素またはC1-C2アルキルである)であり、A4は未置換であるかまたは1個のC1-C2アルキル基で置換されている5または6員ヘテロシクリル基である}の1個の基で置換されているフェニルまたはピリジニル基であり;
A2は未置換のC3-C6シクロアルキル;またはフェニルまたは、1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和もしくは不飽和5または6員ヘテロシクリル基であり、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、未置換のC 1 -C 4 アルキル、未置換のC 1 -C 4 アルコキシ、または-OMeまたは-OEtで置換されているC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
A3はフェニルまたは、1、2または3個のN、O及びSから選択されるヘテロ原子を含有する単環式の飽和5または6員ヘテロシクリル基であり、前記フェニルまたはヘテロシクリル基は未置換であるかまたはハロゲン、未置換のC 1 -C 4 アルキル及び未置換のC 1 -C 4 アルコキシから選択される1、2または3個の置換基で置換されており;
L1は未置換の少なくとも2個の窒素原子を含有する飽和5〜7員ヘテロシクリル基;式-(CH2)m+1-Het-の基または式-Het-(CH2)m-Het-の基{式中、mは2または3であり、各Hetは同一でも異なっていてもよく、-O-または-NR'-(ここで、R'は水素またはC1-C4アルキルである)を表す}であり;
L2は-SO2-であり;
L3は未置換のメチレンであり;
R2は未置換のC1-C4アルキル、未置換のフェニル、未置換のC5またはC6シクロアルキル、未置換のテトラヒドロピラニルまたはN-メチル-ピペリジニルである]
で表されるテトラヒドロインドリジニル誘導体である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、或いはその製薬上または農業上許容される塩。 - N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-3-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[2-(ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-アセトアミド、
N-(4-{4-[4-(2-メトキシ-エトキシ)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-イル}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{5-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{6-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-シクロプロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-チオフェン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-フラン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-[2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-アセトアミド、
N-{5-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{6-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-3-イル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-[1,4]ジアゼパン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-(4-プロパ-2-イニル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-[4-(4-ブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-アリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((E)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[((Z)-4-ブタ-2-エニル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-(2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロヘキシル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4-メトキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2-メチル-アリル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(2-シクロペンチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-N-メチル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-N-(1-フェニル-ピペリジン-4-イル)-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メトキシ-4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(2,6-ジメチル-ピリジン-4-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-(4-ヒドロキシ-4',6'-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピリジニル-4-イル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシメチル-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド、及び
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-インドリジン-3-イル)-アセトアミド
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または農業上許容される塩及び農業上許容される担体または希釈剤を含む農薬組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または製薬上許容される塩を含む真菌症治療剤。
- 真菌症がアスペルギルス属の種(Aspergillus species)またはカンジダ属の種(Candida species)により引き起こされる、請求項13に記載の治療剤。
- 真菌症がアスペルギルス属の種(Aspergillus species)により引き起こされる、請求項13に記載の治療剤。
- 真菌症が真菌皮膚糸状菌により引き起こされる、請求項13に記載の治療剤。
- 真菌症がアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)または喘息である、請求項13に記載の治療剤。
- 植物の場所に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または農業上許容される塩を施用することを含む植物の菌類病の防除方法。
- 植物の場所に請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または農業上許容される塩を施用することを含む植物の菌類病の防除方法であって、菌類病がアスペルギルス属の種(Aspergillus species)により引き起こされる、上記方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物または農業上許容される塩の農業用殺菌剤としての使用。
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