JP5903475B2 - ピロール抗真菌剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ピロール化合物、ピロール化合物と公知の抗真菌剤とを含む複合物(combinations)および組成物、ならびに真菌性疾患の予防または治療におけるそれらの治療上での使用に関する。本発明はまた、農業用殺真菌剤としての該化合物、複合物、および組成物の使用にも関する。
侵襲性真菌感染症は、免疫無防備状態の宿主の疾患として十分に認識されている。この20年間に真菌感染症の記録された実例数が著しく増大している(Grollら, 1996, J Infect 33, 23〜32)。これは一つには真菌感染症の認知度の増大および診断の向上によるものである。しかしながら、この発生率の増大の主要な原因は、感染しやすい個体の数が大きく増大したことである。このことは、新規の積極的免疫抑制療法、集中治療における生存の増大、移植手術数の増大、および世界中での抗生物質の使用の拡大を含めたいくつかの要因による。
までのコロニー形成頻度を有し、同種造血(haemopoetic)幹細胞移植のレシピエントの
真菌生物による感染および真菌感染症は、15%もの高さになっている(Ribaudら, 1999, Clin Infect Dis. 28:322〜30)。
れらはポリエン(例えばアムホテリシンB)、アゾール(例えばケトコナゾールまたはイ
トラコナゾール)、エキノカンジン(例えばカスポフンギン)、およびフルシトシンである。
じさせ、細胞質成分を漏出させ、その後に続いて細胞を死滅させることが提唱されている。
とによって作用する。このことは、膜ステロールのエルゴステロールの枯渇、およびステロール前駆体の蓄積をもたらし、変化した流動性および構造を有する細胞膜を生じさせる。
作用する。このことは、異常な細胞壁の形成、浸透圧感受性、および細胞溶解をもたらす。
パク質の合成を妨げるピリミジン類縁体である。しかしながらフルシトシンに対する広範な耐性によりそれを治療上使用することは制限される。
わち膜ステロール(ポリエンおよびアゾール)ならびにβ-グルカンシンターゼ(エキノ
カンジン)のみに対して作用することを理解することができる。
本発明者らは、ある種のピロール化合物、およびこうしたピロール化合物と公知の抗真菌剤との複合物(combinations)が、抗真菌性のあるものであることを見出した。具体的には、該化合物は、Aspergillusなどのヒト病原性真菌の発育を阻害し、そのため真菌感
染症および真菌性疾患を治療するために使用することができる。
R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表し;
A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール
基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
A4は、1個または2個の環炭素原子が>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)(式中R7は水素もしくはC1〜C4アルキル基である)、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換された、非置換または置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり;
L1は、結合、0個、1個、2個、もしくは3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基、または5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
L2は、-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R’’-、-CONR’R’’-、または-SO2-を表し;
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基を表し;
nは、1または2であり;
R6は、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
R5は、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C1〜C8アルキル、およびC3〜
C6シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換の基、水素、ハロゲン、または式-B1、-B2、もしくは-B3の基を表し;
B1は、非置換または置換のC6〜C10アリール基を表し;
B2は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
B3は、非置換もしくは置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基
は1個または2個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR11)(式中R11は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である)、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換されており;
R2およびR3は独立して、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’、もし
くは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5(式中、0個、1個、または2個の-CH2-
基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中A5は、C6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す)を表すか;あるいはR2およびR3が、それら
が結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子を含み、任意にN、O、およびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員の少なくとも部分的に飽和した環を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR
’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基(式中、Alk6はC1〜C4アルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり
、R13は水素またはC1〜C4アルキルであり、A12は非置換または置換のC6〜C10アリール基
または5〜12員のヘテロシクリル基である)を表し;
Yは、C1〜C8アルキレン、C2〜C8アルケニレン、またはC2〜C8アルキニレンを表し;
Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R
’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R’’、または-CR’=NOR’’を表し;かつ
R’およびR”は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、またはC2〜C8アルキニルを表す]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
くは5〜12員のヘテロシクリル基を表すことが好ましい。
などの多種多様の真菌の発育の特定の阻害活性を有することを見出した。したがって、本発明はまた、真菌性疾患の予防または治療に使用するための式(IB):
り、R’およびR’’は独立して、水素および非置換または置換のC1〜C4アルキルから選択される)である]のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
た、上に定義した式(I)または(IB)の誘導体または薬学的に許容される塩を含む真菌
性疾患の治療用薬剤も提供する。さらに、真菌性疾患を患っているか、または該疾患にかかりやすい対象の治療方法も提供し、該方法は、有効量の上に定義した式(I)または(IB)の誘導体または薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む。
)もしくは(IB)の誘導体またはその農学的に許容される塩を、任意に第二の抗真菌剤とともに、植物の部位に適用することを含む。本発明はまた、上に定義した式(I)もしく
は(IB)の誘導体またはその農学的に許容される塩を、任意に第二の抗真菌剤とともに、農業用殺真菌剤として使用することも提供する。
塩と第二の抗真菌剤との複合物(combination)を含む医薬複合物(pharmaceutical combination)も提供する。式(I)または(IB)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩と第二の抗真菌剤との複合物(combination)を含む医薬組成物もまた提供される
。
またはその薬学的に許容される塩は、抗真菌効果を有し、それを後述の第二の抗真菌剤と区別するために、「第一の抗真菌剤」ということがある。本発明の複合物、組成物、および製品において、第一の抗真菌剤は、第二の抗真菌剤とは異なっている。
に許容される塩および第二の抗真菌剤は、同時投与用または連続投与用に製剤化されていることが好ましい。式(I)または(IB)のピロール誘導体またはその薬学的に許容され
る塩と第二の抗真菌剤との複合物は、真菌性疾患の治療または予防に使用するためのものであることが好ましい。
れる塩および第二の抗真菌剤を含む製品を提供する。
提供される。該医薬組成物は、真菌性疾患の治療または予防に使用するためのものであることが好ましい。
菌剤の使用も提供する。本発明はまた、真菌性疾患の治療または予防における第二の抗真菌剤との投与のための医薬の製造における式(I)または(IB)のピロール誘導体または
その薬学的に許容される塩の使用も提供する。あるいは本発明は、真菌性疾患の治療また
は予防における式(I)または(IB)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩
との投与のための医薬の製造における抗真菌剤(上述の第二の抗真菌剤に相当する)の使用を提供する。
塩である第一の抗真菌剤、および第二の抗真菌剤を投与することを含む、真菌性疾患の治療方法もまた開示される。さらに本発明は、式(I)または(IB)のピロール誘導体また
はその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を、混合状態で含むか、または別々の容器中に含む、キットに関する。
容される塩である化合物も提供する。この実施態様において、(i)A1が結合である場合
、-L1-R1は水素ではなく、(ii)A1が結合であり、R2が非置換または置換のフェニルであり、かつR3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、(iii)A1が結合であり、R6が水素であり、かつR3〜R5がすべて水
素または塩素である場合、L1、L3およびL1-R1はいずれも非置換または置換のC1〜C4アル
キル基を表さず;かつ(iv)該化合物が:
N-[1-(4-メチル-3-ペンテン-1-イル)-4-ピペリジニル]-1H-ピロール-2-アセトアミド、
5-チア-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸、
3-(ヒドロキシメチル)-8-オキソ-7-[2-(2-ピロリル)グリオキシルアミド]-, 酢酸エステ
ル(-, acetate ester)、
2-オキソ-N-[2-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
5-アミノオキサリル-3-(2-メトキシカルボニル-エチル)-4-メトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、または
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム
ではないこと
を条件として、R6は水素であり;A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基であり;R2は、R2がシクロアルキルである場合、それが非置換シクロアルキル基であることの他は上に定義した通りであり;R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリ
ル基、または式-Alk6-L5-A12の基(式中、Alk6はC1〜C4アルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は水素またはC1〜C4アルキルであ
り、A12は非置換または置換のC6〜C10アリールまたは5〜12員のヘテロシクリル基であり
、かつR’、R’’、Y、およびZは上に定義した通りである)を表す。
・A1が結合である場合、L1-R1は水素ではなく;
・A1が結合であり、R2が非置換または置換のフェニルであり、かつR3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は非置換もしくは置換のベンジルまたは置換フェネチルではなく;
・A1が結合であり、R2が水素であり、かつR3〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3およびL1-R1はいずれも非置換または置換のC1〜C4アルキル基を表さず;かつ
・化合物が:
N-(4-ブロモ-フェニル)-2-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル-N-(4-クロロ-フェニル)-2-オ
キソ-アセトアミド、
3-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-プロピオン酸、
N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミ
ド、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(4-フェノキシ-フェニル)-アセトアミド
、
N-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
4-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセ
トアミド、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセ
トアミド、
N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-フェニル-アセトアミド、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
3-[2-(4-ブロモ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン
酸メチルエステル、
3-[2-(4-クロロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン
酸メチルエステル、
3-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボ
ン酸メチルエステル、
N-[1-(4-メチル-3-ペンテン-1-イル)-4-ピペリジニル]-1H-ピロール-2-アセトアミド、
3-(2-アリルアミノオキサリル-ピロール-1-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-(2-プロピルアミノオキサリル-ピロール-1-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-チア-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸、
3-(ヒドロキシメチル)-8-オキソ-7-[2-(2-ピロリル)グリオキシルアミド]-, 酢酸エステ
ル(-, acetate ester)、
3-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノオキサリル]-ピロール-1-イル}-プロ
ピオン酸、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-フラン-2-イルメチル-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
5-アミノオキサリル-3-(2-メトキシカルボニル-エチル)-4-メトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、
N-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、または
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム
ではないこと
を条件として、
R1、L1、n、R3、およびR5は、上に定義した通りであり;
A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール
基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基で
あり;
R6は、水素を表し;
R2は、C6〜C10アリール基、ベンゾチオフェン以外の5〜12員のヘテロシクリル基、非置換C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’、もしくは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5(式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中A5はC6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す)を表すか;あるいはR2およびR3が
、それらが結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2は、R3およびそれらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子を含み、任意にN、O、およびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員の少なくとも部分的に飽和した環を形
成し;
R2がアリールまたはヘテロシクリルを表す場合、R2は置換されていないか、またはハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、および
ヒドロキシルから選択される1つ以上の非置換置換基、またはC1〜C6アルキルもしくはC1
〜C4アルコキシで置換されており、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており;式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR
’、-CO2R’、-CONR’R’’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基(式中、Alk6はC1〜C4ア
ルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は
水素またはC1〜C4アルキルであり、かつA12は非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基である)を表し;
Y、Z、ならびに別段特定しない限りR’およびR’’は、上に定義した通りである]
のピロール誘導体またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である、化合物も提供する。
物、またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩も提供する。
本明細書中で使用される場合、C1〜C8アルキル基またはC1〜C8アルキル部分は、直鎖状であってもよく、分枝していてもよく、環状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。それは、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、より好ましくはC1〜C4アルキル基であり、最も好ましくはC1〜C3アルキル基である。適切なかかるアルキル基およびアルキル部分としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、およびペンチル、例えばCH2C(CH3)3、ヘキシル、ヘプチル、およびオク
チル、ならびにこれらの異性体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、C1〜C8アルキレン基またはC1〜C8アルキレン部分は、上に定義した二価のアルキル基またはアルキル部分であり、例えばC1〜C4アルキレン基またはC1〜C4アルキレン部分、例えばメチレン、エチレン、またはプロピレンなどである。
つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。それは、好ましくはC2〜C6アルキニル基であり、よ
り好ましくはC2〜C4アルキニル基であり、最も好ましくはC2〜C3アルキニル基である。適切なかかるアルキニル基およびアルキニル部分としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびオクチニル、ならびにこれらの異性体が挙げられる。
換基としては、それ自体が非置換であるものであることが好ましく、フッ素などのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシおよびプロポキシなど、-SMeなどの-S(C1〜C4ア
ルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、フェニル、ピリジニルなどの5員または6員のヘテロシクリル、-CONR´R´´、および-NR´CO(C1〜C4アルキル)(式中、R´およびR´´
は同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す)が挙げられる。R´およびR´´は、同一であるか、または異なっており、水素またはメチルを表すことが好ましい。R´が水素を表し、R´´がメチルを表すことがより好ましい。これらの置換基の例としては、ハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、アミノ、-S(C1〜C4ア
ルキル)(例えば-SMe)、フェニル、ピリジニル、-COO(C1〜C4アルキル)(例えば-COOMe
、-COOEt、および-COOPr)、-CONR´R´´(例えば-CONHMe)、-NR´CO(C1〜C4アルキル)(例えば-NHCOMe)、(C1〜C4アルキル)アミノ、およびジ(C1〜C4アルキル)アミノなどの
非置換置換基、ならびにそれ自体が非置換のものであるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換された、メトキシ、エトキシもしくはプロポキシなどのC1〜C4アルコキシが挙げられる。メトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシ、フッ素などのハロゲン、およびヒドロキシが好ましい。他の好ましい基としては、非置換のフェニルまたはピリジニル、-NMe2、-COOR´(式中、R´はC1〜C3アルキルである)、-CONHMe、および-NHCOMeが挙げられる。
これらの置換基の好ましい例としては、ハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、およびジ(C1〜C4アルキル)アミノなどの非置換置換基、なら
びにそれ自体が非置換であるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換された、メトキシもしくはエトキシなどのC1〜C4アルコキシが挙げられる。メトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシ、フッ素などのハロゲン、およびヒドロキシが最も好ましい。
切な置換基としては、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、およ
び-Y-Z(式中、YおよびZは、本明細書中で上に定義した通りである)が挙げられる。存在する場合、置換基はそれ自体が非置換であるものであることが好ましい。典型的には、シクロアルキル基は、非置換である。
でのヘテロ原子、例えば1個または2個のヘテロ原子を含む。したがって、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル部分は、典型的にはO、S、およびNから選択される1個、2個また
は3個のヘテロ原子を含む、5〜12員環である。適切なかかるヘテロシクリル基およびヘテロシクリル部分としては、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル(piperidonyl)、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、および1,4-ジアゼ
パニル、より好ましくはピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼパニル、および1,4-ジアゼパニル、より好ましくさらにより好ましくはピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼパニル、および1,4-ジアゼパニルなどの単環式飽和5〜8員環、より好ましくは単環式飽和5〜7員環;フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ならびにジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルなどの単環式の少なくとも部分的に不飽和の5〜8員環、より好ましくは5〜6員環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、またはピリジニル;任意に部分的に不飽和であってもよい、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キナゾリニル(これらの異性体、例えばイソキノリニルを含む)、キノキサリニル、シンノリニル、プリニル、およびシクロペンタピリジンなどの二環式8〜10員環系、例えばジヒドロイ
ンドリル;ならびにアクリジニル、プテリジニル、およびベンゾチアジニル(benzathiazinyl)などの三環式11員環系または三環式12員環系が挙げられる。かかるヘテロシクリル基およびヘテロシクリル部分の特定の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、および1,4-ジアゼパニルなどの単環式飽和5〜8員環、より好ましくは単環式飽和5〜7員環;ならびにオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、またはピリジニルなどの単環式の少なくとも部分的に不飽和の5〜8員環、より好ましくは単環式不飽和5〜6員環が挙げられる。二環式8〜10員環系の特定の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キ
ノリニル、およびイソキノリニル、例えばベンゾフラニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
素環は、分子の残部に、その利用可能な環位置のいずれかへの結合によって結合することができる。
および-Y-Z(式中、YおよびZは本明細書中上に定義した通りである)が挙げられる。アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分の好ましい置換基は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1
〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキ
ル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。A1が結合以外である場合のA1の置換基としてはまた、式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の置換基(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する)を挙げることもできる。A1基に固有の好ましいかかる置換基は、式-CH2-O-(C2〜C3アルキル)-NR´R´´(式中、R´およびR´´は、同
一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはメチルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個のメ
チル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する)の置換基である。別段特定しない限り、アリール基およびヘテロシクリル基は、さらなるアリール基また
はヘテロシクリル基で置換されておらず、またさらなるアリール基またはヘテロシクリル基を含む置換基で置換されていない。
、またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基、非置換C1〜C4アルコキシ基、もしくは非置換-O-(C1-C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)基で置換されており;式中
、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。典型的には0
個または1個のシアノ置換基が存在している。
アザビシクロ-オクタン基以外のものである。好ましい実施態様において、A1は、フェニ
ル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基を表し、より好ましくはA1は、フェニル、ピリジル、またはピペリジニルを表す。最も好ましくは、A1はフェニルを表す。
ルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され
ていてもよく、該C1〜C6アルキルおよびC1〜C4アルコキシは置換されていないか、またはさらなる非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており;式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。A1はまた、式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキ
ル)-NR´R´´の基(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、
水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する)で置換されていてもよい。式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の置換基が存在する場合、A1基に他の置換基がないことが好ましい。典型的には、1個のシアノ基のみが存在している。好
ましい置換基は、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲン、ならびに式-(C1〜C2アル
キル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基である。より好ましい置換基は、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンである。1つの実施態様において、A1は非置換である。
でR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。
を介してA1およびR1のうちの少なくとも1つ、好ましくはA1およびR1の双方に結合する、
飽和した基である。L1に適切な複素環の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、および1,4-ジアゼパニルが挙げられる。L1に適切な複素環の好ましい例としては、ピペラジニルおよび1,4-ジアゼパニル、特にピペラジニルが挙げられる。L1が5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは典型的には、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている。ヒドロキシ置換基が好ましい。L1が5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは非置換であることが好ましい。
置換C1〜C6アルキレン基であり、ここでR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非
置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。1つの実施態様において、L1は飽和5〜7員ヘテロシクリル基、好ましくはピペラジニル基または1,4-ジアゼパニル基
である。
換C1〜C6アルキレン基である場合、適切な基としては、2個の-CH2-部分(好ましくは一方または双方の末端-CH2-部分)が-O-または-NR’-で置換されたC4アルキレン基またはC5アルキレン基(式中、R’は、水素、または非置換C1〜C2アルキルである)が挙げられる。
例えば、この種類の好ましいL1基としては、-NMe-CH2-CH2-NMe-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NMe-、-O-CH2-CH2-O-、-NMe-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-NMe-、-CH2-CH2-CH2-NMe-、および-NMe-CH2-CH2-CH2-NMe-が挙げられる。L1はピペラジニルであることが最も好ましい。
ル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択さ
れる非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがよ
り好ましい。L1が結合である場合、R1は好ましくは、水素、または基-A2、L2-A2、A2-L3-A3、もしくはA4を表す。L1が結合以外のものである場合、R1は、好ましくは、水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-CO-(C1〜C4アルキル)、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3であ
る。1つの実施態様において、R1は、好ましくは基-A2、-L2-A2、-L3-A2、または-A2-L3-A3であり、より好ましくは基-A2である。
換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合である
場合、R1は好ましくはA2、L2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表す。L1が結合以外のものであ
る場合、R1は好ましくはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3である
。
クリル基を表す。A2は、フェニル基または5員もしくは6員のヘテロシクリル基を表すことが好ましい。好ましいヘテロシクリル基としては、N、O、およびSから選択される1個、2
個、または3個、例えば1個、または2個のヘテロ原子をそれぞれ含んでいてもよい単環式
の飽和または不飽和の5員〜6員環が挙げられる。不飽和の5員環または6員環としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、およびピリジニル、好ましくはピリジニルが挙げられる。飽和環は、好ましくは6員環
、例えばピペリジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニル、例えばモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。1つの実施態様において、A2はフェニルまたは
ピリジニル、特にピリジニルを表す。
よい。適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル
、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、またはC1
〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4
アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4ア
ルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
はC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル、非置換C1〜C4アルコキシ、もしくは非置換-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)基で置換されており;式中、R’およ
びR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。典型的には0個または1
個のシアノ置換基が存在している。
ならびに置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基であり、式中
、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。最も好ましい置換基は、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシ、特にメチルである。
立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基(式中、R’は水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す)を表す。別の実施態様において、L3は、結合または非置換C1〜C4アルキレン基を表す。L3は、好ましくは結合、または非置換のメチレン、エチレン、もしくはプロピレン、例えば非置換のメチレンまたはエチレンを表し、より好ましくは非置換メチレンを表す。基-L3-A2において、L3は、好ましくは非置換のメチレン、エチレン、またはプロピレン、例えば非置換のメチレンまたはエチレンを表し、より好ましくは非置換メチレンを表す。
素もしくはC1〜C4アルキル基である)、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換されている非置換もしくは置換の5〜6員のヘテロシクリル基である。A4は、置換されていないか、または1個の環炭素原子が>C=CH2で置換されている置換5〜6員ヘテロシク
リル基であることが好ましい。好ましいA4基としては、非置換もしくは置換のジオキソチオモルホリニル基、メトキシイミノピペリジニル基、メトキシイミノピロリジニル基、メチレンピペリジニル基、ジオキソアザスピロデシル基、およびオキサジヒドロピラゾリル基が挙げられる。A9基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよいが、それは置換されていないことがより好ましい。非置換メチレンピペリジニルが好ましい。
ましい。
〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキルである。R5がC1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C8アルキルである場合、それは、好ましくは-(C1〜C2アルキル)-O(C1〜C2アルコキシ)であり、より好ましくは-CH2-CH2-OMeである。R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、C3〜C6シク
ロアルキル基、または非置換C1〜C8アルキルであることがより好ましい。該ヘテロシクリル環は、典型的にはピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、また
はピペリジニルである。該シクロアルキル基は、典型的にはそれ自体が好ましくは置換されていないシクロブチルである。該フェニル基およびヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R’、-CONR’R’’
、-OCOR’、もしくはシアノから選択される1個、2個、もしくは3個の非置換置換基で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。典型的には1個のシアノ置換基だけが存在している。R5は、水素または非置換フェニ
ルであることが最も好ましい。
は典型的には非置換または置換のフェニル基である。B1は、非置換フェニル基であることがより好ましい。R5が-B1-B2である場合、B2は、典型的には非置換または置換のフェニル基または5〜6員のヘテロシクリル基であり、より好ましくは非置換または置換のフェニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基、例えば非置換または置換のフェニル基またはピペラジニル基である。置換される場合、好ましい置換基は、ハロゲン原子、ならびにC1〜C4アルキル基、およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個または2個の基であり、より好ましくはハロゲン原子、またはC1〜C2アルキル基、もしくはC1〜C2アルコキシ基であり、より好ましくはメチルなどのC1〜C2アルキル基である。
、>C(=NOR11)、>C(NR11)、>C(=CH2)、または>C(-OCH2CH2O-)で置換された、5〜6員のヘテロシクリル基であり、式中、R11は、水素またはC1〜C4アルキルである。R11は、好ましくは水素またはC1〜C2アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルである。R5がB3である場合、B3は、1個の環炭素原子が、>C(=O)-、>S(=O)2-、>C(=NOR11)、>C(NR11)、>C(=CH2)、または>C(-OCH2CH2O-)(式中、R11は水素またはC1〜C2アルキルである)で置換さ
れた5〜6員のヘテロシクリル基であることがより好ましく、1個の環炭素原子が>C(=O)で
置換されていることがより好ましい。好ましいB3基は、オキソ-ジヒドロピリジニルであ
る。R5がB3である場合、B3は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。B3は置換されていないことが好ましい。
ロシクリル基、C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CF3、-NSO2R’、もしくは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5(式中、0個、1個、もしくは2個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、か
つ式中、A5は、C6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す)を表す。
員もしくは6員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル基である。典型的には、R2およびR3のうちの0個または1個は、アリール基またはヘテロシクリル基を表すか、または含む。
適切なヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルなどの飽和環、ならびにオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルなどの不飽和環、例えばフラニル、チオフェニル(thiphenyl)、ピリジニル、およびピリミジニルが挙げられる。二環式8〜10員環、例えばインドリル環、ベンゾフラニル環、およびベンゾチオフェニル環もまた、R2およびR3に存在していてもよい。
換されている。適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒド
ロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、
またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
キルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており;式中、R’およびR’’は独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル(例えばメチル)基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルである。
式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す)で置換されているか;あるいはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5(式中、0個または1個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中、A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す)を表す。
2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、もしくは-NR´CO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキルもしくはC2〜C4アルケニル(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す)を表すか;あるいはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5(
式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換され、かつ式中、A5は、それぞれ置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換された、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す)を表す。
員の少なくとも部分的に飽和した環を形成する。好ましいヘテロシクリル環は、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環である。好ましい環の例は、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルである。別の好ましいヘテロシクリル環としては、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、飽和5〜7員環、例えばアゼパニルが挙げられる。
している。R2/R3環の適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換
基、またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O
-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしく
は4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
キルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており;式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル(例えばメチル)基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルである。
、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、
およびヒドロキシルから選択される非置換置換基、またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており;式中、R’
およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非
置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル(例えばメチル)基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルまたはメトキシである。該アリール環またはヘテロシクリル環は、置換されていないことがより好ましい。
アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3(式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである)を表し、より好ましくはR4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3(式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである)を表す。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは
非置換である。
とが好ましい。別の実施態様において、R4がフェニルである場合、R5は水素であることが好ましい。
キルである。
A1は、結合、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員の単環式ヘテロシクリル基または8
〜10員の二環式ヘテロシクリル基を表し;
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、フェニル基または5〜12員のヘテ
ロシクリル基を表し;
A4は、1個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)(式中、R7は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である)、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換され
ている5〜6員のヘテロシクリル基を表し;
L1は、結合、置換されていないか、もしくはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換された、5〜7員のヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基(式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである)を表し;
L2は、上に定義した通りであり;
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-部分が独立して-O-もしくは-NR’-
で置換されたC1〜C4アルキレン基(式中、R’は、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを
表す)を表し;
nは、上に定義した通りであり;
R6は、水素または非置換C1〜C4アルキルを表し;
R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、非置換C3〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C8アルキルを表し;
(i)R2は、フェニル、水素、-COO(C1〜C4アルキル)、ハロゲン、非置換C3〜C6シクロ
アルキル、またはC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、またはC1〜C4アルコキシ基が、置換されていないか、または-SMe、-SEt、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、-NR´CO(C1〜C4アルキル)、非置換C1〜C4アルコキシ、
または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルコキシ(式中R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す)で置換されているか;またはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5(式中、0個もしくは1個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されており、かつ式中、A5は、フェニル、ピリジニル、もしくはオキサゾリルを表す)を表し;R3は、水素、ハロゲン、非置換C2〜C4アルケニル、またはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基が、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されているか;あるいは(ii)R2およびR3が、それらが結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成するか、のいずれかであり;かつ
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、またはC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、もしくは-CF3から選択される非置換基(式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである)を表し;
ここで、A1、A2、A3、A4、R5、R2、またはR2およびR3によって形成されるアリール環およびヘテロシクリル環は、置換されていないか、またはハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’
’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケ
ニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’の非置換基、ならびにC1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選択される、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基は、置
換されていないか、またはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、または4個の非置換基で置換されており、ここで基A1は、さらに、または代替的に式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)
-NR´R´´の基(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する)によって置換され得る。
表すことが好ましい。R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、もしくは-CF3から選択される非置換基(式中、R’およびR’’は独立して、水素、もしくはC1〜C4アルキルである)を表すことが好ましい。この好ましい実施態様において、好ましくは、A1、A2、A3、A4、R5、R2、またはR2およびR3によって形成されるアリールおよびヘテロシクリル環は、置換されていないか、またはハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)
、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’の非置換基、なら
びにC1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の
置換基で置換されており、該C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1
〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個の非置換基で置換されている
。
A1は、結合、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソキノリニル、またはキノリニルを表し、そのそれぞれは置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択されるか、または式-(C1〜C2
アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしく
は2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形
成する)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
nは、1または2を表し、好ましくは1を表し;
L1は、結合、1個もしくは2個の窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または非置換C1〜C6アルキレン基(式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して、-O-または-NR’-で置換されており、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、かつヘテロシクリル基は、置換されていな
いか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている)を表し;
L1が結合である場合、R1は、水素、-A2、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し;L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置
換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表し;
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基(ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およ
びC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して
、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される)を表し;
L3は、結合、または非置換のメチレン、エチレン、もしくはプロピレンを表し;
A4は、非置換のジオキソチオモルホリニル、メトキシイミノピペリジニル、メトキシイミノピロリジニル、メチレンピペリジニル、ジオキソアザスピロデシル、またはオキサジヒドロピラゾリルを表し;
R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシから選択されるか、あるいはR5は、置換されていないか、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキル基であり;かつ
(i)R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C2〜C4アルケニル、非置換C1〜C4アルキル、または-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、もしくは-NR´CO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキルもしくはC2〜C4アルケニル
(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す)を表すか;またはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5(式中、0個または1個の-CH2-基は独立して、-O-で置換されており、かつ式中、A5は、それぞれ置換され
ていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換された、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す)を表し;R3は、水素、ハロゲン、非置換フェニル、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すか;あるいは(ii)R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、置換または非置換の少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択されるか、のいずれかである]
のピロール誘導体、およびその薬学的または農学的に許容される塩である。
、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し;L1が結合以外のものである場合、R1は、C1〜C6
アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表す。R5は、水
素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換
のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシから選択されることが好ましい。R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表し、R3は、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すか;あるいはR2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、置換または非置換の少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択されるか、のいずれかであることが好ましい。
A1は、フェニルを表し、該フェニルは、置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、A1は、好ましくは、置換されていないか、またはF、Cl、およびメチルから選択される1個の基で置換されており、最も好ましくはA1は置換されておらず;
nは、1を表し;
L1は、2個の窒素原子を含む、非置換の飽和5〜7員ヘテロシクリル基を表し、その複素
環は窒素原子を介してA1およびR1に結合しており、好ましくはL1はピペラジニルを表し;
R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、または基-A2、-CH2-A2、もしくは-A2-CH2-A3を表し;
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基(ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される)を表し;
R5は、非置換フェニルを表し;
R2は、水素、またはC1〜C4アルキル、もしくはC2〜C4アルケニル(そのそれぞれは置換されていなくてもよく、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、または-NR´CO(C1〜C4
アルキル)で置換されていてもよく、式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異
なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す)を表すか;あるいはR2は、基(C1
〜C4)アルキル-A5(式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換されており、かつ式中A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)を表し;かつ
R3は、水素、またはC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルは、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている]
のピロール誘導体、およびその薬学的または農学的に許容される塩を提供する。
しくはメチルで置換されたフェニル基であり、好ましくはA1は、非置換フェニルであり;L1は、ピペラジニルであり、窒素原子を介してA1およびR1に結合しており;R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニル基は、置換されていないか、または非置換C1〜C4アルキル基から選択される1個、2個、も
しくは3個の置換基で置換されている。より好ましくは、R1は、2個のメチル基で置換されたピペリジニルである。
の実施態様において、R6は、水素であり、A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしく
は8〜10員の二環式ヘテロシクリル基である。A1は、C3〜C6シクロアルキル基、または非
置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは
不飽和の8〜10員二環式ヘテロシクリル基を表すことが好ましい。A1は、フェニル基、ナ
フチル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソキノリニル基、またはキノリニル基を表すことがより好ましい。A1上に存在し得る置換基は、上に定義した通りである。
が非置換または置換のフェニルであり、R3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、かつ(iii)R6が水素であり、R3
〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3、およびL1-R1はいずれも、非置換また
は置換のC1〜C4アルキル基を表さない。好ましくは、A1が結合である場合、-L1-R1は、水素、非置換もしくは置換のベンジル、置換フェネチル、または非置換もしくは置換のC2〜C4アルキル以外のものである。A1は、結合ではないことがより好ましい。
、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基を表し、式中、Alk6は、C1〜C4アルキレン基であり、L5は、式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、A12は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基であり、R’、R’’、Y
、およびZは、上に定義した通りである。R4が、アリール基またはヘテロシクリル基を表
す場合、それは典型的にはフェニル、ベンジル、またはピリジルである。該アリール基またはヘテロシクリル基は、上に定義したのと同様に、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
好ましく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことがより好ま
しく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハ
ロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは置換されていない。
びその薬学的または農学的に許容される塩を提供する。この実施態様において、A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基である。A1は、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは不飽和の8〜10員二環式ヘテロシクリル基を表すことが好ましい。A1は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソキノリニル基、またはキノリニル基を表すことがより好ましい。A1上に存在し得る置換基は、上に定義した通りである。
ェニルであり、R3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、かつ(iii)R6が水素であり、R3〜R5がすべて水素または
塩素である場合、L1、L3、およびL1-R1はいずれも、非置換または置換のC1〜C4アルキル
基を表さない。好ましくは、A1が結合である場合、-L1-R1は、水素、非置換もしくは置換のベンジル、置換フェネチル、または非置換もしくは置換のC2〜C4アルキル以外のものである。A1は、結合ではないことがより好ましい。
アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表すことが好ましい。R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、も
しくは-A2-L3-A3を表すことがより好ましい。より好ましくは、R1は、基-A2、-L2-A2、-L3-A2、または-A2-L3-A3を表す。好ましいアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル
基、ならびにこれらの基の置換基は、上述している。A2、A3、L2、およびL3は、上に定義した通りである。
、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基を表し、式中、Alk6は、C1〜C4アルキレン基であり、L5は、式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、A12は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基であり、R’、R’’、Y
、およびZは、上に定義した通りである。R4が、アリール基またはヘテロシクリル基を表
す場合、それは典型的にはフェニル、ベンジル、またはピリジルである。該アリール基ま
たはヘテロシクリル基は、上に定義したのと同様に、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
好ましく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことがより好ま
しく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハ
ロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは置換されていない。
結合である場合、R1は、水素、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがより好ましい。L1が結合である場合、R1は、水素、または基-A2、-L2-A2、A2-L3-A3、もしくはA4を表すことが最も好ましい。
〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合である場合、R1は、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキ
ル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがより好ましい。L1が結合である場合、R1は、-A2、-L2-A2、-A2-L3-A3、またはA4を表すことが最も好ましい。
合、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、-OMeもしくは-OEtで置
換されたC1〜C6アルキル、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表
すことがより好ましい。L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-CO(C1〜C4アルキル)、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表すことが最も好ましい。
、2個、もしくは3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC2〜C6
アルキレン基、または5〜12員のヘテロシクリル基であり、式中、R’は、上に定義した通
りである。L1は、好ましくは、結合、-CH2-、-NR’-、5〜7員のヘテロシクリル基、また
は0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC2〜C6ア
ルキレン基を表し、式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4ア
ルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。L1が、5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは好ましくは上に定義した通りである。
原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基であり、式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。
、(i)-L1-R1は水素ではなく、(ii)R2が非置換または置換のフェニルであり、R3〜R5
がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、(iii)R6が水素であり、R3〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3、
およびL1-R1はいずれも、非置換または置換のC1〜C4アルキル基を表さず、かつ(iv)L1
が結合である場合、R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表す]の化合物、またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である。
窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基を表し、ここでR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている。L1が、0個、1個、または2個の-CH2-基が独立して-O-または-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基を表す場合、それは、0個、1個、または2個、より好ましくは1個、ま
たは2個の-CH2-基が独立して-O-または-NR’-で置換されたC4アルキレン基またはC5アル
キレン基であることが好ましく、式中、R’は、水素または非置換C1〜C4アルキルである
。
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-イソプ
ロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-フラン-2-イル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-イソプ
ロピル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1,5-ジメ
チル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,4-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フ
ェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-イソプ
ロピル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル)-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-エトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-
イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジ
ン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オ
キソ-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセ
トアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-[1-(2-メ
トキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-[1-(2-メトキ
シ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-
フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-
フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセ
トアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-[1-(2-メ
トキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセ
トアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキ
ソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキ
ソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトア
ミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、および
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、ならびにそれらの
薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-
7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-イソプ
ロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-フラン-2-イル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-イソプ
ロピル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1,5-ジメ
チル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,4-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フ
ェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-イソプ
ロピル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル)-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、および
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-エトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、ならびに
それらの薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(3-メトキシ-プロピル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-キノリン-5-イル-アセトアミド、
N-イソキノリン-5-イル-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-8-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-5-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-3-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-イソキノリン-8-イル-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-イソキノリン-8-イル-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-エチル-1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-カルボン酸エチルエステル、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-カルボン酸メチルエステル、
2-[3-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[4-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール(pyrol)-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル、
2-[3-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール(pyrol)-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1-カルバモイルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル
カルバモイルメチル-3-フェニル-1-H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)酢酸イソプロピルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-2-オキソ-キノリン-5-イル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-プロピル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソアセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-チオフェン-2-イル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-[3-イソプロピル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-3-イソブチル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(4-フルオ
ロ-1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1ピリジン-2イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[4-フルオ
ロ-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル-)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-イソプロポキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(6-ピロリジン-1-イル-
ピリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-lH-ピロール(pyrrrol)-2-イル]-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-アセトアミド、
2-[3-シクロブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン(piperizin)-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトア
ミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
(3-シクロブチル-2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル-]-フェ
ニルアミノオキサリル}-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[2-フルオロ-5-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノオキシリル(phenylaminooxylyl)}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペ
ラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(3-フルオロ-4-ピペリジン(piperdin)-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-プロピル-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-4-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン(piperizin)-1-イル]-フェニル}-2-[1-メチル-3-フェニル-5-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メトキシメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(5-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(1-エチル-4-フルオロ-1H-インド
ール-5-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-(2-メトキシ-エチル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メトキ
シメチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ビス-メトキシメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-メチルスルファニル-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-フェノキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブトキシメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(3-エトキシ-プロピル)-5-メチル(methy)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-メチルスルファニルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロポキシメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-3-フェニル-1-(2-プロポキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(4-メトキシ-ブタ-2-エニル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(4-メトキシ-ブチル)-5-メチル(methy)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(4-ピペリジン-1-イル-
フェニル)-アセトアミド、
N-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-(4-イソブチリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-
アセトアミド
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(1,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2-フラン-2-イル-1-メチル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(5-ピペリジン-1-イ
ルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-アセトアミド、および
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
ならびにそれらの薬学的または農学的に許容される塩が挙げられる。
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジ
ン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、ならびにそれらの薬学的および農学的に許容される塩である。
ペクトル抗真菌剤としての用途を見出すことができる。この実施態様のピロール誘導体は、式(IB):
通りであり、R2は、式-Alk1-X-R’の基(式中、Alk1は、非置換または置換のC1〜C6アル
キレン基であり、Xは、基-O-、-S-、-NR’’-、-CO2-、-CONR’’-、-OCO-、-OCONR’’-、または-SO2-であり、R’およびR’’は独立して、水素、および非置換または置換のC1
〜C4アルキル、例えば非置換または置換のC1〜C4アルキルから選択される)である]
のものである。
である場合、R’は典型的にはC1〜C4アルキル基である。
は1個の置換基で置換されている。適切な置換基(susbtituents)は、ハロゲン(例えば
フッ素)、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-CO2H、および-CO2(C1〜C4アルキル)などの非置換置換基、ならびにメトキシまた
はエトキシなどのC1〜C4アルコキシから選択され、該C1〜C4アルコキシは、それ自体が非置換のものであるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換されている。好ましい置換基は、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アル
キル)アミノ、および非置換C1〜C4アルコキシである。R’およびR’’は、置換されてい
ないことが好ましい。
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-[3-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェ
ニル-1-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル、
2-[3-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール(pyrol)-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル
カルバモイルメチル-3-フェニル-1-H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-チオフェン-2-イル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-[3-イソプロピル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-3-イソブチル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル(pheny)-lH-ピロール(pyrrrol)-2-
イル]-N-{4-[-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-シクロブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン(piperizin)-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、および
N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、ならびに
それらの薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
に純粋な形態で使用してもよく、異性体の混合物の形態で使用してもよい。誤解を避ける
ためであるが、本発明の化合物は、所望される場合、溶媒和物の形態で使用することができる。さらに、誤解を避けるためであるが、本発明の化合物は、任意の互変異性型で使用することができる。
れらの塩は当業者に知られている。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)の水酸化物、およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アラルキルアミン、および複素環アミン、リシン、グアニジン、ジエタノールアミン、ならびにコリンなどが挙げられる。
る適切なプロドラッグとしては、式(I)の化合物の窒素原子が、エステル基またはアル
キルエステル基の付加によって四級化されているものが挙げられる。例えば、置換基R1またはR5上のアミン基またはヘテロシクリル環の窒素原子は-CH2-O-COR基(式中、Rは典型
的にはメチルまたはtert-ブチルである)の付加によって四級化することができる。
またはテトラヒドロフランであり、塩基はトリエチルアミンまたはピリジンであることが好ましい。典型的には反応は、最初、試薬が添加される間は0℃で行われ、次いで反応が
完結するまで室温で撹拌される。式(III)の化合物は、典型的には商業的な供給源から
入手することができ、また公知の方法によって製造してもよい。特定の式(III)の化合
物の合成の詳細は、本明細書中で以下に提供する。
いで反応が完結するまで室温で撹拌される。
塩基:トリエチルアミン
追加試薬:塩化マグネシウム
溶媒:酢酸
溶媒:酢酸
温度:60〜75℃
炭酸カリウム、アセトニトリル、還流。
温度:175〜180℃
多数の一級アルキルアミンの製造方法があり、多くの例が商業的に利用可能である。2
つの最も一般的な一級アミンの合成例は、
1.市販のニトリルおよびニトロ化合物の対応するアミンへの触媒による還元:
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロピリジンから、DMSO中で加熱することによって、1-(4-ニトロ-フェニル)-4-ピリジン-2-イル-ピペラジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化(catalytic hydrogenation)する。
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-4-メチルピリジンから、ジグリム
中で加熱することによって1-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペ
ラジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化する。
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-6-メチルピリジンから、トルエン
およびTHFの混合物中、酢酸パラジウム(II)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ(dicyclohexylphospino)-2-(N,N’-ジメチルアミノ)ビフェニル、および炭酸セシウムの存在下で加熱することによって、1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラ
ジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化する。
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-5-メチルピリジンから、4-[4-(6-
メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンの製造と同様の方法で得
る。
2-アミノ-4-エチルピリジンから、塩酸中、塩化ナトリウムの存在下で、亜硝酸ナトリ
ウムで処理することによって、2-クロロ-4-エチルピリジンを得、次いで4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンと同様の方法で得る。
2-アミノ-6-エチルピリジンから、4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンと同様の方法で得る。
1-クロロ-4-ニトロベンゼンから、未希釈(neat)エチレンジアミン中で加熱すること
によって、N*1*-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミンを得、続いてジグリム中、還流下でトリフルオロメタンスルホン酸4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルエステル(それ自体は塩基としてピリジンを用いてJ. Org. Chem., 63, 10048〜51 (1998)に従って製造され
る)で処理することにより、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミンを得る。水素化ナトリウムの存在下でTHF中、ヨウ化メチルを用いてジメチル化し、続いてメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化することによって、必要とするアニリンを得る。
2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンから、水およびジオキサンの混合物中、エタノールア
ミンおよび水酸化ナトリウムで処理することによって2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル
オキシ)-エチルアミンを得、続いてエタノール中で1-フルオロ-4-ニトロベンゼンととも
に加熱することによって、[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-(4-ニト
ロ-フェニル)-アミンを得る。この遊離アミンをTHF中でトリフルオロ酢酸無水物および水素化ナトリウムで処理することによって、トリフルオロアセトアミドとして保護し、次いでそのニトロ基をエタノール中、塩化アンモニウムの存在下で亜鉛粉末を用いて還元する。適切に選択した酸塩化物とカップリングさせた後、メタノール中で水酸化リチウムで最終処理することによってトリフルオロアセトアミドを除去し、記載した最終化合物を得る。
4-ニトロフェノールからTHF中で水素化ナトリウムの存在下ブロモ酢酸を用いてエーテ
ル化し、塩化チオニルおよび触媒のDMFを用いて酸塩化物を形成し、トリエチルアミンお
よびクロロホルム中で2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いてアミドを形成することに
よって、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-アセトアミドを
得る。このアミドをTHF中で還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、得られるアミンをTHF中で水素化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルを用いてメチル化し、最後
にメタノール中でラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
4-ニトロフェノールから2-ブタノン中、塩基として炭酸カリウムを用い、1,2-ジブロモエタンを用いてエーテル化することにより1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-ニトロ-ベンゼンを
得、続いてDMF中で炭酸カリウムを用いて2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリジンをO-アルキル化することにより2,4-ジメチル-6-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジンを得る。エタノールおよび酢酸エチルの混合物中、塩化スズ(II)を用いてニトロ基を還元することにより必要とするアニリンを得る。
1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから、重炭酸ナトリウム水溶液およびジオキサンの混合
物中、還流下でグリシンとともに加熱することによって(4-ニトロ-フェニルアミノ)-酢酸を得、続いて還流下でホルムアルデヒドおよびギ酸を用いて処理することによって[メチ
ル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-酢酸を得る。塩化チオニルおよび触媒のDMFを用いて処理することによって、酸塩化物を得、続いてトリエチルアミンおよびクロロホルム中で2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いてアミドを形成し、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-2-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-アセトアミドを得る。該アミドを、THF中還流下でボ
ラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、次いでメタノール中ラネーニッケルで触媒的
に水素化し、必要とするアニリンを得る。
4-ニトロアニリンから、トリエチルアミンおよびTHF中でエチルオキサリルクロリドを
用いて処理することによって、N-(4-ニトロ-フェニル)-オキサルアミド酸(oxalamic acid)エチルエステルを得、続いてトリエチルアミン中還流下での2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いたアミノリシスによってN-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-オキサルアミドを得る。次いでこのアミドをTHF中で還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、その遊離アミンをTHF中でトリフルオロ酢酸(trifluroacetic)無水物および水素化ナトリウムを用いて処理することによってトリフルオロアセトア
ミドとして保護し、次いでそのニトロ基をエタノール中で塩化アンモニウムの存在下で亜鉛粉末を用いて還元する。適切に選択した酸塩化物とカップリングさせた後、メタノール中で水酸化リチウムを用いて最終処理することによりトリフルオロアセトアミドを除去し、記載した最終化合物を得る。
ン:
(4-ニトロ-フェニルアミノ)-酢酸(上述のように製造される)からTHF中でトリフルオ
ロ酢酸(trifluroacetic)無水物および水素化ナトリウムを用いて処理することによって[(4-ニトロ-フェニル)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-酢酸を得、続いてクロ
ロホルム中で塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成させ、(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イ
ル)-メチル-アミンとカップリングさせることにより、N-{[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-カルバモイル]-メチル}-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを得る。メタノール中で水酸化リチウムを用いて処理することによりトリフルオロアセトアミドを除去し、次いでそのアミドをTHF中還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-
エタン-1,2-ジアミンを得る。メタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要と
するアニリンを得る。
THF中で水素化ナトリウムを用いて4-ニトロベンジルブロミドでマロン酸ジエチルをア
ルキル化し、続いて水およびエタノール中で水酸化ナトリウムを用いてエステルを加水分解し、次いで得られる二塩基酸をその融点まで加熱し、脱炭酸反応を引き起こし、3-(4-
ニトロ-フェニル)-プロピオン酸を得る。DCM中で塩化チオニルを用いて酸塩化物に転換し、2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンとカップリングさせ、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオンアミドを得る。THF中還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いてアミドを還元し、得られるアミンをTHF中でヨウ化メチルおよび水素化
ナトリウムを用いてメチル化し、最後にメタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
1-クロロ-4-ニトロベンゼンおよび[1,4]ジアゼパン(ホモピペラジン)からn-ブタノール中還流下で加熱することによって1-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンを得、続い
てトルエンおよびTHFの混合物中で酢酸パラジウム(II)、2-ジシクロヘキシルホスフィ
ノ(dicyclohexylphospino)-2-(N,N’-ジメチルアミノ)ビフェニル、および炭酸セシウ
ムの存在下で加熱することによって2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンと反応させることに
より1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンを得、最後にエタノールおよび酢酸エチルの混合物中で塩化スズ(II)を用いて還元し、必要とするアニリンを得る。
メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミンおよびアクリル酸から触媒の硫酸とともに加熱す
ることによって3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオン酸を得、DCM中で塩
化チオニルを用いて酸塩化物を形成させ、(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンとカップリングさせ、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-[メチル-(4-ニ
トロ-フェニル)-アミノ]-プロピオンアミドを得る。THF中還流下でボラン-ジメチルスル
フィドを用いてアミドを還元し、メタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
ンヌクレオチド阻害剤の例は、フルシトシンである。好ましいマンナン阻害剤は、プラディマイシン(pradamicin)である。好ましいタンパク質伸長因子阻害剤は、ソルダリンおよびその類似体である。好ましいポリオキシンは、ニッコマイシンZである。
ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、およびイトラコナゾールである。
ゾールから選択される第二の抗真菌剤との、上に定義した式(IA)の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。本発明のさらに好ましい複合物(combinations)は、(i
)式(Ia)の化合物、およびその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、フェニルを表し、該フェニルは、置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、A1は、好ましくは、置換されていないか、またはF、Cl、およびメチルから選択される1個の基で置換されており、最も好ましくはA1は置換されておらず;
nは、1を表し;
L1は、2個の窒素原子を含む、非置換の飽和5〜7員ヘテロシクリル基を表し、その複素
環は窒素原子を介してA1およびR1に結合しており、好ましくはL1はピペラジニルを表し;
R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、または基-A2、-CH2-A2、もしくは-A2-CH2-A3を表し;
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基(ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される)を表し;
R5は、非置換フェニルを表し;
R2は、水素、またはC1〜C4アルキル、もしくはC2〜C4アルケニル(そのそれぞれは置換されていなくてもよく、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、または-NR´CO(C1〜C4
アルキル)で置換されていてもよく、式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異
なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す)を表すか;あるいはR2は、基(C1
〜C4)アルキル-A5(式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換されており、かつ式中A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている)を表し;かつ
R3は、水素、またはC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルは、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている]と、
(ii)カスポフンギン、ミカフンギン、アムホテリシンB、ボリコナゾール、ポサコナゾ
ール、フルコナゾール、およびイトラコナゾールから選択される第二の抗真菌剤
との複合物(combinations)である。
は、非置換フェニルであり;L1は、ピペラジニルであり、窒素原子を介してA1およびR1に結合しており;R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニル基は、置換されていないか、または非置換C1〜C4アルキル基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。より好ましくは、R1
は、2個のメチル基で置換されたピペリジニルである。
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル
)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、もしくは
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、または
その薬学的に許容される塩である。
イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩と、カスポフンギン、ミカフンギン
、アムホテリシンB、ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、およびイトラ
コナゾールから選択される第二の抗真菌剤との複合物が挙げられる。
容される塩を前記対象に投与することを含む。該化合物は、所望される場合、第二の抗真菌剤と組み合わせて使用することができる。
;Exophiala属;Exserohilum属;Fusarium属;Histoplasma属;Leptosphaeria属;Microsporum属;Mycosphaerella属;Neurospora属;Paecilomyces属;Penicillium属;Phytophthora属;Plasmopara属;Pneumocystis属;Pyricularia属;Pythium属;Puccinia属;Rhizoctonia属;Rhizomucor属;Scedosporium属;Scopulariopsis属;Trichophyton属;Trichosporon属;およびUstilago属から選択される生物による感染症を含むことが好ましい。
capsulatum;Leptosphaeria nodorum;Microsporum canis;Mycosphaerella graminicola;Paecilomyces lilanicus;Paecilomyces varioti;Penicillium chrysogenum;Phytophthora capsici;Phytophthora infestans;Plasmopara viticola;Pneumocystis jiroveci;Puccinia coronata;Puccinia graminis;Pyricularia oryzae;Pythium ultimum;Rhizoctonia solani;Rhizomucor属の種;Rhizopus属の種;Scedosporium apiospermum;Scedosporium prolificans;Scopulariopsis brevicaulis;Trichophyton mentagrophytes;Trichophyton interdigitale;Trichophyton rubrum;Trichosporon asahii;Trichosporon beigelii;およびUstilago maydisの種から選択される生物による感染症を含むことが好ましい。
た、皮膚感染症の治療も提供する。
に使用するためのものである。したがって、式(IB)の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Aspergillus属の種によって引き起こされる疾患、およびCandida属の種によって引き起こされる疾患の予防または治療に特に有用である。
起こされる疾患、A. flavusによって引き起こされる疾患、A. terreusによって引き起こ
される疾患、およびA. nigerによって引き起こされる疾患が挙げられる。
き起こされる疾患が挙げられる。
クシジオイデス症(coccidiomycosis);パラコクシジオイデス症(paracoccidiomycosis);ロボ真菌症;スポロトリクム症;クロモブラストミコーシス;フェオフィホ真菌症;接合菌症;クリプトコッカス症、および播種性スポロトリクム症が挙げられる。
および慢性粘膜皮膚カンジダ症が挙げられる。
り典型的には、それは50重量%以下の本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、無
菌のものであり、かつ発熱物質を含まないものである。本発明の化合物が光学異性体として存在し得る場合、典型的には本発明によって提供される医薬組成物は、実質的に純粋な光学異性体を含む。
いて、ピロールおよび第二の抗真菌剤は、単一の組成物中に混合状態で存在している必要はない。しかしながら、ピロールおよび第二の抗真菌剤は、好ましくは同時投与用または連続投与用に製剤化されている。
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン;脱凝集剤(disaggregating agents)、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコ
ール酸デンプンナトリウム;発泡性混合物(effervescing mixtures);色素;甘味剤;
湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸(laurylsulphates)など;な
らびに一般に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。かかる医薬製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティング工程により製造することができる。
定の化合物または特定の抗真菌剤の複合物の活性、治療される対象の年齢、体重、および状態、疾患の種類および重篤度、ならびに投与回数および投与経路に応じて、体重1 kgあたり、200 mg以下、例えば100 mg以下または50 mg以下であり、例えば体重1 kgあたり、0.001〜200 mgまたは0.001〜50 mgである。好ましくは、1日投与量のレベルは、体重1 kg
あたり、200 mg以下、例えば150 mg以下、100 mg以下、50 mg以下、または40 mg以下である。1日投与量のレベルは、例えば体重1 kgあたり、少なくとも1 mg、少なくとも2 mg、
または少なくとも5 mgである。1つの実施態様において、1日投与量のレベルは、0.05 mg
〜2 gであり、好ましくは0.1 mg〜10 mgである。複合物が投与される場合、本発明の化合物は、典型的には少なくとも0.05 mgの量で投与され、好ましくは少なくとも0.1 mg、2 mg、または少なくとも5 mgの量で投与される。投与される本発明の化合物の量の好ましい
上限は、典型的には200 mg、例えば100 mg、50 mg、または25 mgである。第二の抗真菌剤は、典型的にはその薬物について用いられる標準用量で、または該用量未満で投与される。本発明の複合物の利点は、公知の抗真菌剤を現在使用されている用量よりも低い用量で投与することができ、毒性作用の減少をもたらすことである。本発明の化合物、複合物、または組成物は、典型的には毒性を示さない量で患者に投与される。
もしくは(IB)のピロール誘導体、またはその農学的に許容される塩、および任意に第二の抗真菌剤を、植物の部位に適用することを含む。
はさらに、第二の抗真菌剤を含む。前記農業用組成物は、典型的には85重量%以下の本発
明の化合物を含む。より典型的には、それは50重量%以下の本発明の化合物を含む。農業
用組成物に使用される場合、当業者は容易に適切な投与量を決定することができる。例として、抗真菌剤(1種かまたは複数)は、1ヘクタールあたり5 g〜10 kg、例えば1ヘクタ
ールあたり10 g〜5 kg、例えば1ヘクタールあたり100 g〜2 kgのレベルで使用することができる。
って製造することができる。
の割合で存在する。この目的に一般に使用される界面活性剤のうちには、スルホン化リグニン、ナフタレンスルホン酸塩および縮合ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ならびに非イオン界面活性剤、例えばエチレンオキシドとアルキルフェノールの縮合生成物など、がある。
よび湿潤剤は、水和性散剤の製剤化に使用される製品と同じ種類の製品から選択すること
ができる。
真菌剤の複合物(combination)の場合、該重量パーセントの総重量の抗真菌剤、および0.1〜75パーセントの不活性な担体または界面活性剤を含むことが望ましい。場合によっては、粉末状固体の本発明の化合物か、または粉剤の本発明の化合物かのいずれかを種子と混合し、実質的に均一な被膜を得ることによって、植栽前に植物の種子に直接適用することを行ってもよく、該被膜は、非常に薄く、種子の重量を基準にして、ほんの1重量パー
セント以下、または2重量パーセント以下しか占めない。しかしながら、場合によっては
、種子の表面に本発明の化合物が均一に分布することを容易にするために、メタノールなどの植物に毒性を示さない溶媒が担体として都合よく使用される。
も好都合であることがある。典型的な顆粒製剤は、粗く粉砕した粘土、または造粒ドラム(granulating drum)中での少量の液体を用いた粉末状物質の回転床(rolling bed)処
理によって顆粒に変換させた粘土などの不活性な担体上に分散した本発明の化合物を含む。顆粒製剤の通常の製造工程において、活性化合物の溶液が顆粒に噴霧されると同時に、それらが適切な混合装置中で撹拌され、その後顆粒剤は、継続的撹拌時に空気の流れで乾燥される。粉剤は、通例、水和性散剤および顆粒剤と本質的に同じ不活性希釈剤を用いるが、粉末形態で十分に混合され、通常は乳化剤を含まない。粉剤は、製剤中の活性成分が均一に分布することを容易にし、種子および植物上の粉剤の被膜の均一性および付着を向上させるために、何らかの界面活性剤を含んでいてもよい。空気中での粉剤のコロイド分散は、少量の油状物質または蝋様物質を製剤中に取り込み、コロイドサイズの粒子の凝集を生じさせることによって、通常防止される。このようにして、粉剤は、空気を汚染するエアロゾルを発生させることなく種子または植物に適用することができる。
ける否定的な結果は、確定的なものではない。
塩化チオニル(7.48 g、64.46 mmol)を2-メトキシ-プロピオン酸(6.0 g、57.69 mmol)のクロロホルム溶液(50 mL)に加え、2時間還流した。次いでクロロホルムを加え、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、3-メトキシプロピオニルクロリド(6.0 g、82%)を無色の液体として得た。
カリウム=エチル=マロナート(13.4 g、78.5 mmol)のアセトニトリル懸濁液(80 mL)に10℃でトリエチルアミン(11.7 mL、84.3 mmol)を滴下し、続いて無水塩化マグネシウム(9.12 g、95.8 mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を室温にまで温め、2.5時間攪拌した。得られた白色のスラリーを0℃にまで冷却し、フラン-2-カルボニルクロリド(5.0 g、38.3 mmol)を含むアセトニトリル(20 mL)を20分間にわたって滴下した。その
混合物を周囲温度で一晩攪拌させておいた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をトルエン(10 mL)と共沸させ、次いでトルエンに溶解し、0〜5℃にまで冷却し、13%の塩酸水(50 mL)で酸性化した。15分間の攪拌後、水相を分離し、有機相を13%の塩酸水溶液(2×50 mL)、続いて水(2×25 mL)で洗浄し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。5%の酢酸エ
チルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-(2-フリル)-3-オキソ-プロパン酸エチル(5.01 g、72%)を淡黄色液体として得た。
下に示した化合物を参考例2と類似の方法で調製した。
亜硝酸ナトリウム(56.5 g、0.815 mol)の水溶液(400 mL)をエチルベンゾイルアセ
タート(120 g、0.625 mol)の氷酢酸溶液(300 mL)に0〜10℃で2時間にわたって添加した。添加中に生成物が沈殿し始め、反応混合物を室温にまで温め、30分間攪拌した。水(2.5 L)を加え、混合物をさらに30分間攪拌し、次いで吸引ろ過した。固体を水(20 mL)、石油エーテル(200 mL)で洗浄し、次いでクロロホルム(700 mL)に溶解させた。ろ液をクロロホルム(2×100 mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×200 mL)、ブライン溶液(2×250 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニル-プロパノアート(122.5 g、88%)を得た。
下に示した化合物を参考例9と類似の方法で調製した。
アセト酢酸エチル(72.5 g、0.56 mol)、亜鉛末(98 g、1.51 mol)、および無水酢酸
ナトリウム(102 g、1.21 mol)の混合物を含む氷酢酸(110 mL)を60℃に加熱した。エ
チル-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニル-プロパノアート(110 g、0.5 mol)を氷酢酸溶液(静置するといくらか沈殿する)(550 mL)として、3つに分けて、激しく攪拌
しながら1時間にわたって添加した。添加中に温度を90℃に上昇させ、次いで反応を60〜75℃に3時間維持した。さらに亜鉛末(49 g、0.75 mol)を15分にわたって加え、再度温度を上昇させ、その後次いで反応混合物を60〜75℃で1時間攪拌した。室温にまで冷却した
後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて残渣を得、これをトルエン(2×200 mL
)と共沸させ、残存する酢酸を除去した。水(2 L)、および酢酸エチル(300 mL)を残
渣に加え、混合物を2つの清澄な相が得られるまで攪拌した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチル(2×200 mL)で抽出した。合わせた有機相を連続的に水(2×250 mL)、飽和重炭酸塩溶液(2×250 mL)、水(2×100 mL)、ブライン(2×100 mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、粘着性の残渣を得た。ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物(175 mL;1:6)をその固体に加え、それを15分間攪拌した。得られ
た自由流動性の固体をろ別し、冷却した石油エーテル(100 mL)で洗浄し、5-メチル-3-
フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(85 g、57%)をオフホワイトの固体として得た。
下に示した化合物を参考例15と類似の方法で調製した。
イソシアノ酢酸エチル(1.50 g、13.3 mmol)および2-ニトロ-3-フェニル-2-プロペン
(2.0 g、12.3 mmol)のテトラヒドロフラン(15 mL)とイソプロパノール(5 mL)との
攪拌混合物溶液に、10〜20℃で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(3.70 g、24.6 mmol)を滴下した。その反応混合物を室温で4時間攪拌した。過剰のテトラヒドロフランを真空中で除去し、水(15 mL)を残渣に加え、その混合物をジエチルエーテル(3×25 mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(2×15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(2.5 g、90%)を油状物として得た。
水素化ナトリウム(60% w/w;17 g、0.425 mol)の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液(200 mL)に、0℃で45分間にわたって5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸
ジエチル(85 g、0.28 mol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(240 mL)を加えた。その混合物を室温にまで温め、1時間攪拌してから0℃に冷却して戻した。ヨウ化メチル(71 mL
、1.13 mol)を30分間にわたって滴下し、次いでその反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を氷水(100 mL)でクエンチし、真空中で濃縮し、揮発性有機物を除去した。水相をデカンテーションして分離し、残存する固体をジクロロメタン(350 mL)で抽出した。水相をジクロロメタン(2×100 mL)で抽出し、合わせた抽出液を連続して水(2×200 mL)、ブライン(2×100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、1,5-
ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(80 g、90%)を黄色固体として得た。
下に示した化合物を参考例26と類似の方法で調製した。
3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-エチル4-メチル(1.8 g、6.74 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)に0〜5℃で水素化ナトリウム(55%;555 mg、12.7 mmol)を加え、30分間攪拌した。1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(1.0 mL
、10.1 mmol)をその混合物に滴下し、これを90℃で2時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム(55%;275 mg、6.37 mmol)、続いて1-ブロモ-2-メトキシ-エタン(1.0 mL、10.1 mmol)を加え、90℃で5時間攪拌を続けた。その反応混合物を室温にまで冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×30 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-イソプロ
ピル-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(2.2 g、100%)を得た。
下に示した化合物を参考例35と類似の方法で調製した。
トルエン-4-スルホン酸2-エトキシ-エチルエステル(Crowleyら, J. Chem. Soc., 1957, 2931〜2934にしたがって製造した;3.5 g、14.3 mmol)をヨウ化ナトリウム(4.30 g、28.7 mmol)のアセトン溶液(30 mL)に加え、一晩加熱還流した。アセトンをその反応混合物から蒸発させ、エーテルを加えた。その混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、1-エトキシ-2-ヨード-エタン(1.5 g、52%)を得た。
炭酸カリウム(1.82 g、13.3 mmol)を5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカル
ボン酸ジエチル(1.0 g、3.32 mmol)および1-エトキシ-2-ヨード-エタン(1.98 g、9.96
mmol)のアセトニトリル溶液(20 mL)に加え、その混合物を72時間加熱還流した。その無機塩をろ別し、ろ液を真空中で濃縮し、1-(2-エトキシエチル)-5-メチル-3-フェニル-
ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(1.25 g、定量的)を得た。
下に示した化合物を参考例45と類似の方法で調製した。
ピペリジン(0.3 mL、3.04 mmol)の酢酸溶液(3 mL)をシアノ酢酸エチル(10 g、88.50 mmol)およびイソブチルアルデヒド(9.35 g、0.13 mol)の酢酸溶液に室温で加えた
。その反応混合物を24時間室温で放置し、次いで水(50 mL)で希釈し、エーテル(3×50
mL)で抽出した。合わせたエーテル層を飽和重炭酸塩溶液、水、およびブラインで洗浄
し、その有機層(organics)を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得た。真空(vaccum)蒸留(95℃、0.1mm Hgで)によって精製し、2-シアノ-4-
メチル-ペンタ-2-エン酸エチル(6.5 g、30%)を液体として得た。
シアン化カリウム(5.81 g、89.52 mmol)の水溶液(12 mL)を2-シアノ-4-メチル-ペ
ンタ-2-エン酸エチル(6.5 g、38.92 mmol)のエタノール溶液(20 mL)に室温で加え、
その反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を2時間還流し、次いで室温にまで冷却
した。エタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-イソプロピルブタンジニトリル(3.5 g、74%)を液体として得た。
20%のジイソブチルアルミニウムヒドリドを含むトルエン(62 mL、74.59 mmol)を2-イソプロピルブタンジニトリル(3.5 g、28.69 mmol)のベンゼン溶液(25 mL)に0℃で加
えた。その反応混合物を室温にまで温め、3時間攪拌した。反応混合物を2Mのリン酸二水
素ナトリウム溶液(200 mL)でクエンチし、1時間還流し、次いで室温にまで冷却した。
エーテル(50 mL)を加え、溶解しない塩をろ過し、15%の塩化ナトリウム水溶液をろ液に加えた。エーテル層を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層(organics)を減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得、これを真空蒸留(
100℃、0.15 mm Hgで)によって精製し、3-イソプロピル-1H-ピロール(350 mg、11%)を液体として得た。
攪拌した4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.0 g、4.63 mmol)のジメチ
ルスルホキシド溶液(10 mL)に、10℃で、カリウムtert-ブトキシド(780 mg、6.96 mmol)を、3つに分けて、10分間にわたって加え、この温度で30分間維持した。1-ブロモ-2-
メトキシ-エタン(770 mg、5.50 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2 mL)を10℃でその反応混合物に滴下し、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水(25 mL)に注ぎ、水層をジエチルエーテル(3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(2
×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-(2-メトキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.15 g、91%)を油状物として得た。
下に示した化合物を参考例53と類似の方法で調製した。
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(500 mg、1.66 mmol)
の乾燥ジメチルスルホキシド溶液(10 mL)に、10℃で5分間にわたって、カリウムt-ブトキシド(224 mg、2.00 mmol)を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、30分
間攪拌してから、再度10℃に冷却した。1-クロロ-2-メチルスルファニル-エタン(200 mg、1.81 mmol)をゆっくりと加え、次いでその反応混合物を周囲温度で72時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%〜7%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いて溶出させることによって100
〜200メッシュのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-メチル-1-(2-メチルスルファニルエチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエ
チル(420 mg、68%)を液体として得た。
下に示した化合物を参考例78と類似の方法で調製した。
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(1 g、3.18 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(15 mL)に0℃で水素化ナトリウム(鉱油中50%;220 mg、4.76 mmol)を加え、次いでその混合物を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、
クロロ-メトキシ-メタン(0.3 ml、3.8 mmol)を加え、その全体を6時間還流した。その
反応混合物を冷却し、水(2×25 ml)で洗浄し、酢酸エチル(4×25 ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水(2×25 ml)、ブライン(25 ml)で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮し、5-エチル-1-(メトキシメチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(1 g、88%)を淡黄色液体として得た。
下に示した化合物を参考例80と類似の方法で調製した。
カリウムt-ブトキシド(0.51 g、4.62 mmol)を5-(2-メトキシエチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(0.8 g、2.31 mmol)の乾燥ジメチルスルホキシド
溶液(15 mL)に加え、30分間周囲温度で攪拌した。その反応混合物にヨウ化メチル(0.49 g、3.47 mmol)を加え、反応をさらに1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロー
ル-2,4-ジカルボン酸ジエチル(0.6 g、72%)を固体として得た。
(1-メトキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-メタノール(420 mg、2.08 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)に0℃で水素化ナトリウム(400 mg、1.83 mmol、60%)を加え、さらに15分間攪拌した。ヨウ化メチル(517 mg、3.66 mmol)を加え、その反応混合物を12時間攪拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル(2×50 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1,2-ビス(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール(300 mg、72%)を褐色の液体として得た。
下に示した化合物を参考例83と類似の方法で調製した。
攪拌したチオフェン-2-カルボアルデヒド(4.00 g、0.036 mol)およびマロン酸(1.00
g、0.18 mol)のピリジン溶液(40 mL)に、0℃で10分間にわたってピペリジン(2.45 g、0.056 mol)を滴下し、得られた反応混合物を2時間還流した。その反応混合物を2N HCl(100 mL)に注ぎ、沈殿した固体をろ過した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、3-(2-チエニル)プ
ロパ-2-エン酸(5.00 g、92%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例86と類似の方法で調製した。
3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸(4.00 g、25.94 mmol)、塩化チオニル(6.20 mL、77.90 mmol)、およびエタノール(45 mL)の混合物を3時間還流した。過剰のエタノールを真空中で除去し、次いでクロロホルムをその残渣に加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相(organics)を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを5%の酢酸エチルを含む石油エーテル(pet ether)を溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、(3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸エチル(2.70 g、57%)を油状物として得た。
下に示した化合物を参考例90と類似の方法で調製した。
60%の水素化ナトリウムを含む鉱油(760 mg、18.30 mmol)を含むジエチルエーテルの
攪拌溶液(20 mL)に、10℃で15分間にわたって、(3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸エチル(2.50 g、13.70 mmol)およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.90 g、14.90 mmol)のジメチルスルホキシド:ジエチルエーテル溶液(12.50 mL:20 mL)を滴下した。攪拌を室温で3時間続け、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、
ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを18%の酢酸エチルを含む石油エーテル(pet ether)を溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、4-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル(100 mg、42%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例97と類似の方法で調製した。
エチル
3-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(100 mg,0.35 mmol)、フェニルボロン酸(130 mg、1.06 mmol)、酢酸銅(130 mg、0.71 mmol)、乾燥ピリジン(110 mg、1.40 mmol)、モレキュラーシーブ(400 mg)、およびジクロロメ
タン(10 mL)の混合物をアルゴンガスで30分間パージし、一晩攪拌した。その混合物を
セライト床を通じてろ過し、ジクロロメタン(15 mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。こ
の粗製の化合物を20%酢酸エチル/石油エーテル(pet ether)を溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-(2-メト
キシエチル)-5-メチル-1-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(50 mg、40%)
を無色の油状物として得た。
シクロブチル-メタノール(8.00 g、93.02 mmol)、エトキシカルボニルメチレントリ
フェニルホスホラン(19.42 g、55.81 mmol)、およびピリジン(3 mL)の混合物を乾燥
クロロホルム(100 mL)に溶解し、70℃で加熱した。二酸化マンガン(97.11 g、1.12 mol)を5時間にわたって少しずつ添加し(各添加の間には1時間の間隔がある)、還流を20
時間続けた。その反応混合物を室温にまで冷却し、セライトでろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を0%〜15%の酢酸エチルを含む石油エーテル(pet ether)を溶離液として用いてシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにか
け、3-シクロブチルプロパ-2-エン酸エチル(2.10 g、15%)を液体として得た。
攪拌した3-シクロブチルプロパ-2-エン酸エチル(2.00 g、12.99 mmol)のジメチルス
ルホキシド(2 mL)とジエチルエーテル(30 mL)との混合物溶液に、トルエンスルホニ
ルメチルイソシアニド(3.04 g、15.59 mmol)を加え、45分間攪拌した。得られた混合物を、水素化ナトリウム(675 mg、38.14 mmol、鉱油中60%)を含むジエチルエーテル(10 mL)のスラリーに30分間にわたって加え、次いでさらに1時間攪拌した。その反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機層(organics)を分離し、水層をジエチルエーテル(4×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を0%〜15%の酢酸エチルを含む石油エー
テル(pet-ether)を溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムク
ロマトグラフィーにかけ、濃縮し、減圧下で乾燥させ、4-シクロブチル-1H-ピロール-3-
カルボン酸エチル(1.70 g、67%)を液体として得た。
水酸化ナトリウム(101 g、2.53 mol)の水溶液(340 mL)を1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(80 g、0.25 mol)のエタノール溶液(340 mL)に加え、15時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を水(200 mL)で希釈し、0℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、濃塩酸(約150 mL)をゆっくりと加
え、pHを約2に調節し、その混合物を30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、水(100 mL)および石油エーテル(200 mL)で洗浄し、真空下で60℃で乾燥させ、1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸(60 g、91%)を白色固体として得た。
下に示した化合物を参考例104と類似の方法で調製した。
4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(700 mg、3.25 mmol)、水酸化ナトリウム水溶液(10% w/v、10 mL)、およびエタノール(10 mL)の混合物を室温で一晩攪拌し
た。エタノールを真空中で蒸発させ、次いで水(20 mL)を加え、その有機物(organics
)を酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。水層を2N HClで酸性化し(pH 3に)、酢酸エチル(3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸(400
mg、66%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例146と類似の方法で調製した。
ル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸(152)
1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(1.1 g、2.91 mmol)のメタノール溶液(10 mL)に、ナトリウムメトキシド(190 mg、3.50 mmol)を加え、還流下で28時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を水に溶解し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジメチル(330 mg、33%)を黄色油状物
として得た。水層を2N塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-メトキシカルボニル-1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸(170 mg、18%)を淡紅色の油状物として得た。
下に示した化合物を参考例151および152と類似の方法で調製した。
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.5 g、6.55 mmol)のジオキサン(10 mL)と酢酸(20 mL)との混合物溶液に0℃でN-ブロモスクシンイミド(1.40 g
、7.87 mmol)を加えた。その反応混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、あと15分間攪拌した。該混合物を2N NaOH溶液でクエンチし、有機層を分離し、水、
ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-5-
メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.68 g、84%)を固体として得た
。
4-ブロモ-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート(1.65 g、5.36 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20 mL)に、0℃で、60%の水素化ナトリウム(320 mg、8.03 mmol)を含む鉱油を加えた。その反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチ
ル(0.66 mL、10.72 mmol)を0℃で加え、次いでその反応混合物を一晩室温まで温まらせ
た。反応混合物を氷でクエンチし、溶媒を蒸発させた。その有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.68
g、98%)を液体として得た。
4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル(1.60 g、4.97 mmol)のエタノール溶液(5 mL)に、水酸化カリウム(1.40 g、25.0 mmol)の水溶液(3 mL)を加え、その反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生じたろ過ケーキを希HClで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を水、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-1,5-ジメ
チル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸(1.0 g、69%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例156と類似の方法で調製した。
1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸(60 g、0.23 mol)および2-ア
ミノエタノールの懸濁液(300 mL)を、窒素雰囲気下で30分間175℃に加熱した。その混
合物を室温まで放冷し、水(100 mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。
合わせた有機層を水(3×100 mL)およびブライン(2×100 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、40℃未満の温度で真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用い、中性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール(30.5 g、78%)を白
色固体として得た。
下に示した化合物を参考例158と類似の方法で調製した。
(208)および1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オン(209)
チルエーテル(50 mL)および三フッ化ホウ素エーテラート(2 mL)の攪拌溶液に、-5〜0℃で乾燥塩化水素ガスをバブリングさせた。混合物が塩化水素ガスで飽和状態になったときに、この混合物を24時間放置した。過剰のジエチルエーテルを真空中で除去し、残渣を希水酸化アンモニウム(20 mL)およびクロロホルム(30 mL)を加えることによって加水分解した。この反応混合物を12時間還流し、クロロホルム層を分離した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オンおよび1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]
アゼピン-9-オンの混合物(1.50 g、99%)を粘着性固体として得た。
2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オンおよび1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オン(50 mg、2.22 mmol)ならびに水酸化カリウム(500 mg、8.90 mmol)の攪拌ジエチレングリコール溶液(6 mL)に、80%のヒドラジン水和物(0.56 mL、9.0 mmol)を一度に加え、160〜165℃で16時間加熱した。そ
の反応混合物を冷却し、氷水(20 mL)の中に注ぎ、ジエチルエーテル(3×20 mL)で抽
出した。合わせた有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを20%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶
離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピンおよび1-フェニル-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピンの混合物(170 mg、36%)を油状物として得た。
オキシ塩化リン(6.8 g、44.4 mmol)を無水ジメチルホルムアミド(16 g、220 mmol)に15分間にわたって0〜5℃で加え、次いで室温まで温め、1時間攪拌した。フェニル酢酸
(2.0 g、14.7 mmol)を加え、その反応混合物を90〜100℃で16時間攪拌した。反応混合
物を激しく攪拌しながら氷水中に注ぐことによってクエンチした。70%の過塩素酸(1.88 mL、2.2 g、22.0 mmol)の水溶液(5 mL)を激しく攪拌しながら滴下した。固体を沈殿させ、これをろ過し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させ、過塩素酸(3-ジメチルアミノ-2-フェニル-プロパ-2-エニリデン)-ジメチル-アンモニウム(2.0 g、66%)を褐色の固体として得た。
下に示した化合物を参考例212と類似の方法で調製した。
ナトリウム金属(900 mg、41.0 mmol)を乾燥エタノール(150 mL)に加え、30分にわ
たって溶解させた。グリシンメチルエステル塩酸塩(3.2 g、25.0 mmol)、および過塩素酸(3-ジメチルアミノ-2-フェニル-プロパ-2-エニリデン)-ジメチル-アンモニウム(5.0 g、16.0 mmol)を連続的に加え、その反応混合物を16時間加熱還流した。エタノールを真
空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の生成物を10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(2.0 g、57%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例219と類似の方法で調製した。
カリウムtert-ブトキシド(100 mg、0.90 mmol)、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボ
ン酸エチル(1.0 g、4.65 mmol)、およびアクリル酸エチル(50 mL)を90分間加熱還流
した。その反応混合物を室温まで放冷し、酢酸(1 mL)で中和した。過剰のアクリル酸エ
チルを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン
酸エチル(1.0 g、69%)を油状物として得た。
チル
mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15 mL)に、10℃でカリウムtert-ブトキシド(557
mg、4.97 mmol)を加え、周囲温度で1時間攪拌した。10℃に冷却したところで、クロロ
メチルエチルエーテル(377 mg、3.99 mmol)を加え、周囲温度で12時間攪拌した。混合
物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル(5×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーにかけ、1-(エトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-ピロー
ル-2,4-ジカルボン酸ジエチル(400 mg、56%)を液体として得た。
下に示した化合物を参考例221と類似の方法で調製した。
酸ジエチル
攪拌した5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4 ジカルボン酸ジエチル(1.00 g、1.99
mmol)のジメチルスルホキシド溶液(15 mL)に、10℃でカリウムtert-ブトキシド(744
mg、6.64 mmol)を加え、周囲温度で1時間攪拌した。その混合物を10℃に冷却し、3-ブ
ロモ-1-プロパノール(738 mg、5.31 mmol)を加え、攪拌を周囲温度で12時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル(5×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、40%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ
)でのカラムクロマトグラフィーにかけ、1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル(600 mg、50%)を液体として得た。
攪拌した1-(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチ
ル(2.0 g、6.35 mmol)のエタノール溶液(20 mL)に10%の水酸化ナトリウム水溶液(20
mL)を加えた。その反応混合物を50〜60℃で2時間攪拌した。エタノールを真空中で蒸発させ、次いで残渣に水を加え、5N HClでpH 4〜5に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
水で洗浄し、真空中で乾燥させ、1-(2-カルボキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カル
ボン酸(900 mg、56%)を固体として得た。
攪拌した1-(2-カルボキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸(1.0 g、3.90 mmol)の無水酢酸溶液(10 mL)に無水酢酸ナトリウム(200 mg、2.5 mmol)を加え、16時間加熱還流した。過剰の無水酢酸を真空中で蒸発させ、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。25%の酢酸エチルを含む石油エーテル
を溶離液として用いて、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-
フェニル-2,3-ジヒドロピロリザイン-1-オン(200 mg、27%)を褐色の固体として得た。
水素化アルミニウムリチウム(300 mg、8.10 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(20 mL)に、0℃で4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル(1 g、5.58 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)を加えた。その反応混合物をゆっくりと周囲温度に温め、5時間攪拌した。該混合物をゆっくりと飽和硫酸ナトリウムに加え、続いて酢酸エチル(2×25 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、(4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノール(800 mg、84%)
を固体として得た。
1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(750 mg、7.9 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10
mL)に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(899 mg、23.6 mmol)を加え、次いでその
混合物を16時間加熱還流した。混合物を氷水に入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをn-ペンタンで洗浄することによって精製した。乾燥させ、2-メチル-1H-ピロール(500 mg、77%)を得た。
1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(7.0 g、73.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(45
mL)を-75℃に冷却した。N-ヨードスクシンイミド(19.8 g、88.3 mmol)を20分にわた
って少しずつ加え、次いでその反応混合物を-75℃で2時間攪拌した。水、および石油エーテルを加え、反応混合物を周囲温度に温めた。有機層を分離し、水相を石油エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(13.2 g、81%)を黒色の固体として得た。
パラホルムアルデヒド(30.0 g、1 mol)のメタノール(32.0 g、1 mol)懸濁液に、乾燥HClガスを0〜5℃で6時間通した。その反応混合物をろ過し、ろ液中の有機層を分離し、無水塩化カルシウムで16時間乾燥させた。ビグリュー(Vigreux)カラムを用いてその有
機層を蒸留し、90%の純度(ガスクロマトグラフィーによる)のクロロ(メトキシ)メタン
(20 g、25%)を得た。
イソプロパノール(2.7 g、0.045 mmol)に0℃でクロロアセチルクロリド(5 g、0.045
mmol)を滴下した。その混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱し、この温度で3時間維持した。化合物を真空中で分留することによって精製し、2-クロロ酢酸イソプロピル(5 g、84%)を液体として得た。
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(5.0 g、22.6 mmol)のテトラヒドロフラ
ン溶液(30 mL)に、10分にわたって水素化ナトリウム(1.62 g、60% w/wの鉱油の分散液、67.9 mmol)を加えた。その反応混合物を15分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル(7.56 g、45.2 mmol)を加え、その混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をメタノールで
クエンチし、真空中で濃縮した。次いで粗製の化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製の化合物を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロ
ール-1-イル)酢酸エチル(3.4 g、49%)を得た。
下に示した化合物を参考例236と類似の方法で調製した。
2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)酢酸エチル(3.0 g、9.77 mmol)のジメチ
ルホルムアミド溶液(25 mL)をアルゴンガスで10分間パージした。ビス-(トリフェニル
ホスフィン)-パラジウム(II)クロリド(0.48 g、0.68 mmol)を加え、その混合物をアル
ゴンガスで5分間パージした。無水リン酸カリウム(6.18 g、29.3 mmol)、およびフェニルボロン酸(1.43 g、11.7 mmol)を連続して加え、その反応混合物をアルゴンガスで10
分間パージし、次いで110℃に加熱し、その温度で4時間維持した。得られた混合物を周囲温度まで放冷し、ジエチルエーテルを加えた。その反応混合物をろ過し、ろ液を水で洗浄し、分離した水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて、シリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-ホルミル-4-フェニル-ピロー
ル-1-イル)酢酸エチル(680 mg、27%)を得た。
メチルアミン(0.45 mL、5.30 mmol、水中40%)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)に
酢酸を加え、pHを6に調節した。(2-ホルミル-4-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル(680 mg、2.65 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を加え、その反応混
合物を周囲温度で45分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.33 g、5.30 mmol
)を加え、その反応混合物を75℃で18時間加熱した。真空中で濃縮して残渣を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。30%の酢酸エチルを含む石油
エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-7-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン(180 mg、30%)を固体として得た。
冷テトラヒドロフラン(6 mL)にボラン-ジメチルスルフィド錯体(0.25 mL、2.6 mmol)を加え、10分間攪拌した。2-メチル-7-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン(180 mg、0.8 mmol)を加え、その反応混合物を室温まで温まらせ、3時間攪拌し
た。混合物をゆっくりと飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-7-フェニル-
3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン(110 mg、64%)を固体として得た。
窒素雰囲気下、周囲温度で4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド(3.0 g、13.2 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム(860 mg、鉱油中55%、19.7 mmol)を加えた。15分間の攪拌後、2-ブロモプロパン(3.87 mL、40.9 mmol)を加え、その反応混合物を16時間加熱還流した。該混合物を周囲温度まで放冷し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の残渣を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヨード-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボアルデヒド(1.5 g、43%)を褐色の液体として得た。
下に示した化合物を参考例245と類似の方法で調製した。
攪拌した4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド(4.0 g、18.1 mmol)のジオキサ
ン溶液(20 mL)に水酸化カリウム(3.1 g、54.3 mmol)を加えた。2-ブロモ-エタノール(2.56 mL、36.2 mmol)をその反応混合物に加え、60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を加えることによってpHを約6に調節した。次いで反応混合物を真空
中で濃縮して残渣を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを10%の
酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド(2.4 g、50%)を無色の固体として得た。
攪拌した1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド(2.1 g、7.92 mmol)のジクロロメタン溶液(15 mL)にトリエチルアミン(3.3 mL、23.8 mmol)を
加えた。その反応混合物を0℃に冷却し、15分にわたって4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(1.82 g、9.51 mmol)を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、一晩
攪拌した。水を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを石油エーテルで洗浄することによって精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)エチル(2.4 g、72%)を
灰色固体として得た。
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)エチル(2.1 g、5.01 mmol)を含むエタノール(25 mL)を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(95 mg、2.50 mmol)を加えた。30分後、その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、さらに1
時間攪拌し、その時間の後酢酸を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとの間に分配させ、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-
ピロール-1-イル]エチル(2.0 g、95%)を褐色がかった結晶性固体として得た。
水素化ナトリウム(120 mg、60%の鉱油の分散液;4.75 mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液(5 mL)に、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-ピロ
ール-1-イル]エチル(2.0 g、4.79 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(15 mL)をゆっく
りと加え、室温で36時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]
オキサジン(800 mg、66%)を無色の結晶性固体として得た。
7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン(800 mg、3.21 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(8 mL)をアルゴンガスで5分間パージした。炭酸セシウム(3.14 g、9.64 mmol)、およびフェニルボロン酸(590 mg、4.82 mmol)を加え、その容器を
再度アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(185 mg、0.16 mmol)を加え、容器をアルゴンガスで5分間最終回のパージをし、次いでその混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ろ過し、次い
で水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の化合物を4%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン(90 mg、14%)を淡黄色固体として得た。
下に示した化合物を参考例250と類似の方法で調製した。
オキシ塩化リン(0.7 mL、7.68 mmol)を氷冷ジメチルホルムアミド(0.6 mL、7.68 mmol)にゆっくりと加えた。その混合物を室温に温め、15分間攪拌した。1-フェニルピロール(1.0 g、6.98 mmol)のエチレンジクロリド溶液(5 mL)を加え、その反応混合物を1
時間加熱還流した。該混合物を10℃に冷却し、10%の酢酸ナトリウム溶液(20 mL)に入れてクエンチした。有機層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(60〜120
メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-フェニルピロール-2-カル
ボアルデヒド(700 mg、59%)を無色の油状物として得た。
1-フェニルピロール-2-カルボアルデヒド(700 mg、4.1 mmol)、水酸化カリウム(490
mg、12.3 mmol)、およびヒドラジン水和物(0.8 mL、12.3 mmol)を含むエチレングリ
コールの混合物(15 mL)を周囲温度で30分間攪拌し、次いで150℃にゆっくりと加熱し、2時間維持した。その反応混合物を周囲温度に放冷し、氷水の中に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。溶離液として石油エーテルを用いてシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-1-フェニル-ピロール(430 mg、66%)を黄色油状物として得た。
下に示した化合物を参考例254と類似の方法で調製した。
2-メチル-4-フェニル-1H-ピロール(200 mg、1.27 mmol)の冷(0℃未満)テトラヒド
ロフラン溶液(6 mL)にn-ブチルリチウム(0.87 mL、1.6Mの溶液、1.40 mmol)を加え、0℃未満で20分間攪拌した。その反応混合物にクロロギ酸エチル(0.1 mL、1.02 mmol)をゆっくりと加え、0〜10℃で90分間攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液中に入れてクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-カルボン酸エチル(250 mg、86%)を褐色の固体として得た。
下に示した化合物を参考例257と類似の方法で調製した。
3-ブロモ-1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール(550 mg、2.20 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、-78℃でn-ブチルリチウム(2.06 mL、1.6Mの溶液、3.30 mmol)を加え、その反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。n-フルオロジベンゼンスルホンアミド
(901 mg、2.86 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)を反応混合物に-78℃で加え、反応混合物をこの温度であと1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、16時
間攪拌し、その後反応混合物を希HClでクエンチし、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の生成物を得た。分取HPLCによって精製し、3-フルオロ-1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール(160 mg、39%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例259と類似の方法で調製した。
1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール(330 mg、1.53 mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(20 mL)に、0〜5℃で三臭化ホウ素(0.3 mL、3.07 mmol)を滴下し、1時間攪拌した。その反応混合物を0〜5℃で10%の重炭酸ナトリウム溶液(20 mL)でクエ
ンチし、酢酸エチル(2×25 mL)で抽出した。有機層を水(2×25 mL)、ブライン(2×25 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-メチ
ル-4-フェニル-ピロール-1-イル)-エタノール(270 mg、88%)を褐色の固体として得た。
下に示した化合物を参考例261と類似の方法で調製した。
2-(2-メチル-4-フェニルピロール-1-イル)エタノール(1.53 g、7.61 mmol)の乾燥ジ
クロロメタン溶液(20 mL)に、室温でトリエチルアミン(2.1 mL、15.22 mmol)を加え
、続いてp-トルエンスルホニルクロリド(1.88 g、9.89 mmol)を加えた。得られた反応
混合物を16時間攪拌し、次いで水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25 mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水(2×25 mL)、ブライン(2×25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。10〜12%の酢酸エチルを含む石
油エーテルを溶離液として用いてグラジエント溶離によりシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-メ
チル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル(1.2 g、44%)を褐色がかった白色の結晶性固体として得た。
下に示した化合物を参考例263と類似の方法で調製した。
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル(1.19
g、3.35 mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド溶液(10 mL)にアジ化ナトリウム(327 mg
、5.02 mmol)を加え、90℃に加熱し、1時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで放冷し、水(20 mL)と酢酸エチル(25 mL)との間に分配させた。5分間攪拌した後、有機
層を分離し、水(2×30 mL)、ブライン(2×30 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(2-アジドエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール
(650 mg、86%)を褐色の液体として得た。
1-(2-アジドエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール(640 mg、2.96 mmol)のメタノール溶液(20 mL)に、室温で10%のパラジウム-炭素(100 mg)を加え、大気圧で27時間水
素化した。その触媒をろ過し、メタノール(20 mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗
液を真空中で濃縮し、2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタンアミン(490 mg
、83%)を褐色のシロップ状物質(syrup)として得た。
下に示した化合物を参考例266と類似の方法で調製した。
2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタノール(260 mg、1.29 mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(20 mL)に、0〜5℃でトリエチルアミン(0.5 mL、3.59 mmol)を滴下し、続いてアセチルクロリド(0.2 mL、2.81 mmol)を加えた。その反応混合物を30分間
攪拌し、次いで氷水(30 mL)、および酢酸エチル(20 mL)の中に入れてクエンチし、15分間攪拌した。有機層を分離し、水(2×25 mL)、ブライン(2×25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、酢酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル(300 mg、96%)を褐色の液体として得た。
下に示した化合物を参考例268と類似の方法で調製した。
グリシンエチルエステル塩酸塩(0.44 g、3.17 mmol)、酢酸ナトリウム(0.47 g、5.76 mmol)を最少量の水(5 mL)に溶解し、氷酢酸(5 mL)に加えた。その混合物を80℃に加熱し、次いで2,5-ジメトキシ-3-フェニル-テトラヒドロフラン(0.6 g、2.88 mmol)の氷酢酸溶液(5 mL)に加えた。反応を80℃で2時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層を多量の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中で濃縮し、2-(3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エチル(0.55 g、83%)を得た。
2-(3-イソプロピル-ピロール-1-イル)酢酸tert-ブチル(350 mg、1.57 mmol)のジクロロメタン溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(1.20 mL、15.70 mmol)を加え、その反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いでこのアルカリ性溶液を濃HCl水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸(180 mg、69%)を半固体として得た。
下に示した化合物を参考例272と類似の方法で調製した。
2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸(180 mg、1.07 mmol)のアセトン溶液に、0
℃で炭酸カリウム(298 mg、2.15 mmol)を加え、反応を0℃で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.13 mL、2.15 mmol)を0℃で加え、その混合物を16時間還流した。反応混合物を
真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。1〜2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いることによって、
中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(3-イソプロピルピロー
ル-1-イル)酢酸メチル(135 mg、69%)を液体として得た。
下に示した化合物を参考例276と類似の方法で調製した。
酢酸エチル
2-メトキシメチル-1-メチル-4-フェニル-ピロール(750 mg、3.73 mmol)およびトリエチルアミン(490 mg、4.85 mmol)のジクロロメタン溶液(10 mL)に、0℃でクロロオキ
ソ酢酸エチル(760 mg、5.59 mmol)を加えた。その混合物を4時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5〜10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル(600 mg、53%)を液体として得た。
下に示した化合物を参考例279と類似の方法で調製した。
酢酸
2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル(600 mg、1.90 mmol)のメタノール溶液(20 mL)に水酸化リチウム(170 mg、4.04 mmol)を加え、3時間周囲温度で攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニ
ル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸(350 mg、64%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例281と類似の方法で調製した。
1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール(30.5 g、0.178 mol)の乾燥ジクロロメタンの0℃の溶液(150 mL)に、オキサリルクロリド(19.5 mL、0.21 mol)をゆっくりと加えた。
その反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルクロリド(46 g、99%)を褐色の油状
物として得た。
下に示した化合物を参考例284と類似の方法で調製した。
エチル
1-(2-メトキシ-エチル)-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール(300 mg、1.55 mmol)およびトリエチルアミン(0.28 mL)の乾燥ジクロロメタンの冷溶液(15 mL)に、0℃でシュ
ウ酸クロロエチル(chloroethyl oxalate)(0.13 mL、1.18 mmol)をゆっくりと加えた
。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2-[1-(2-メトキシエチル)-3-(3-チエニル)ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル(250 mg、85%)を褐色の油状液体として得た。
2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン(90 g、0.736 mol)および塩化ナトリウム(216 g、3.69 mol)の濃塩酸混合物(720 mL)を-15〜-20℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム(71.2 g、1.03 mol)の水溶液(135 mL)を30分にわたって加えた。さらに塩化ナトリウム(216 g、3.69 mol)を加え、その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、1時間攪拌した。反
応混合物を固体の重炭酸塩(700 g)で塩基性化し、ジクロロメタン(1 L)で抽出し、ろ過し、2つの相を分離した。有機層を真空中で濃縮し、粗製物を20%のジクロロメタンを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(40 g、38%)を固体として得た。
ピペラジン(195 g、2.26 mol)のジグリム溶液(250 mL)を160℃に加熱し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン(40 g、0.283 mol)のジグリム溶液(150 mL)を30分間にわたって加えた。その混合物をこの温度で36手(hand)維持し、次いで反応混合物を周囲温度まで放冷し、ブラインで希釈し、酢酸エチル(3×500 mL)で抽出した。合わせた有機層を
ブライン(2×100 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗
製の化合物を得た。ジグリムが除去されるように真空蒸留し、1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン(50 g、92%)を油状物として得た。
下に示した化合物を参考例351と類似の方法で調製した。
1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン(52 g、GC分析によって決定された残存する
ジグリムについての補正後の50.0 gに相当する、265 mmol)および炭酸カリウム(72.4 g、523 mmol)のジグリム溶液(150 mL)を室温で15分間攪拌し、次いで150℃に加熱した
。1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(62 g、392 mmol)のジグリム溶液(150 mL)を15分にわたって加え、その混合物を46時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ろ過して不溶性の塩を除去し、ろ過ケーキを酢酸エチル(2×250 mL)で洗浄した。ろ液を真
空中で濃縮して粘稠な油状物を得、これに3N 塩酸(650 mL)を加えた。1時間攪拌した後、沈殿した固体をろ別し、水(100 mL)で洗浄した。この固体を酢酸エチル(500 mL)中で30分間攪拌し、ろ過した。この過程をもう一度繰り返し、粗製の生成物をその塩酸塩(85 g)として得た。該塩を水(1.0 L)に懸濁させ、水酸化アンモニウム(100 mL)でpH 約9に塩基性化し、ジクロロメタン(2×750 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×250 mL)で洗浄し、乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させ、1-(4,6-ジメチル-2-ピリジ
ル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(49 g、60%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例355と類似の方法で調製した。
2-アミノ-5-ニトロ-フェノール(2.0 g、13.0 mmol)の濃塩酸懸濁液(10 mL)に、0℃で亜硝酸ナトリウム(1.8 g、26.0 mmol)の飽和水溶液(12 mL)を滴下し、30分間攪拌
した。塩化銅(I)(5.15 g、52.0 mmol)および濃塩酸(20 mL)の60〜70℃に加熱した
溶液を30分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を80℃に加熱し、15分間攪拌し、次いで周囲温度に放冷した。酢酸エチル(50 mL)を加え、5分間攪拌した後有機相を分離し、水相を酢酸エチル(2×50 mL)で再抽出した。合わせた有機相を水(4×50 mL)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-5-ニトロ-フェノール(2.08 g、92%)を結晶性黄色固体として得た。
5-ニトロナフタレン-1-アミン(1.2 g、6.38 mmol)の水/濃塩酸の1:1混合物の懸濁
液(10 mL)に、-5℃で亜硝酸ナトリウム(660 mg、9.57 mmol)を少しずつ加えた。その混合物を-5℃で15分間攪拌し、60% w/wのヘキサフルオロリン酸溶液(6 mL)を加えた。
その褐色の沈殿をろ過し、冷水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。得られた固体をトルエン中に懸濁させ、110℃に2時間加熱してから、次いでその混合物を周囲温度まで放冷し、溶媒を真空中で除去し、粗製の生成物を得た。溶離液として石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-フルオロ-5-ニトロ-ナフタレン(450 mg、37%)を黄色固体として得た
。
2-クロロ-5-ニトロ-フェノール(800 mg、4.61 mmol)および炭酸カリウム(1.27 g、9.22 mmol)を含むアセトンの混合物(20 mL)に、周囲温度で臭化ベンジル(0.6 mL、5.04 mmol)を滴下し、次いで2時間加熱還流した。その無機残渣をろ別し、アセトン(20 mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を真空中で濃縮し、次いで得られた残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、水(2×20 mL)、ブライン(20 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベン
ゼン(1.20 g、99%)をクリーム色の固体として得た。
ペラジン
2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(700 mg、2.66 mmol)、1-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(457 mg、2.39 mmol)、および炭酸セシウム(2.58 g、7.97 mmol)を含むトルエンの混合物(30 mL)をアルゴンガスでパージした。酢酸パ
ラジウム(24 mg、0.106 mmol)、および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’-N,N-ジメチルアミノ)-ビフェニル(42 mg、0.106 mmol)を加えた。アルゴンガスで再度パージし
た後、その反応混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル(30 mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を水(2×50 mL)、ブライ
ン(2×50 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを8〜10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(2-
ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン(510 mg
、46%)を淡黄色固体として得た。
[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]メタノール(0.50 g、1.46 mmol)のトルエン溶液(5 mL)に、水酸化ナトリウム水溶液(50% w/w、10 g、125 mmol)、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.20 g)を連続的に加えた。その混合物を激しく攪拌しながら45分間加熱還流し、次いで4-(3-クロロ-プロピル)-モルホリン(0.50 g、3.00 mmol)を加え、還流を28時間続けた。その反応混合物を冷却
し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(3×5 mL)で抽出した。有機相を合わせ、水
およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを2%のメタノールを含むクロロホルムで溶出させて分取TLCによって精製し
、4-[3-[[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]メトキシ]プロピル]モルホリン(550 mg、80%)を固体として得た。
下に示した化合物を参考例365と類似の方法で調製した。
50%の塩酸水溶液(30 mL)を-20℃に冷却し、5-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-ニトロ-アニリン(1.4 g、4.28 mmol)を加え、その反応混合物を15分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム(350 mg、5.14 mmol)の水溶液(8 mL)を加え、その反応
混合物を15分間攪拌した。この溶液を塩化銅(I)(635 mg、6.42 mmol)を含む50%塩酸
の冷溶液(20 mL)に20分間にわたって滴下し、さらに10分間攪拌してから、飽和炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、ブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製の残渣を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジンすなわち1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン(800 mg、54%)を黄色固体として得た。
1-(2-ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン(720 mg、1.72 mmol)に、0〜5℃でトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、続いて濃塩酸(2 mL)を加えた。その混合物を16時間加熱還流し、次いで0〜5℃に冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液(30 mL)でクエンチした。クロロホルム(30 mL)を加え、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム(30 mL)で抽出した。合わせた有機相を
水(2×30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
で濃縮し、粗製の残渣を得た。石油エーテルを用いて粉砕し、2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピ
リジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール(510 mg、90%)を褐色がかった黄色の固体として得た。
2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール(500 mg、1.52 mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液(20 mL)にトリエチルアミン(1.0 mL、7.17 mmol)を加え、続いてアセチルクロリド(0.2 mL、2.80 mmol)を滴下した。15分間の攪拌後、水を加え、その混合物を室温に温めた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(2×30 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2×30 mL)、ブライン(2×30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を5%のジクロロメタンを含む石油エーテル(2×20 mL)で粉砕し、酢酸[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラ
ジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル](365 mg、65%)を淡い褐色がかった黄色の固体として得た。
下に示した化合物を参考例370と類似の方法で調製した。
1-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン(500 mg、3.0 mmol)の四塩化炭素溶液(5 mL)にN-ブロモスクシンイミド(590 mg、3.30 mmol)を加え、続いて触媒量の過酸化ジベンゾイル(25 mg)を加えた。その反応混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水中に注いだ。有機相を分離し、水(2×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン(640 mg、86%)を固体として得た。
2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン(680 mg、2.56 mmol)のエタノール溶液(5 mL)にシアン化ナトリウム(165 mg、3.36 mmol)を加え、その混合物を16時間
加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水(30 mL)を加え、混合物をジクロロメタン(2
5 mL)で抽出した。有機相を水(2×20 mL)、ブライン(20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の化合物を8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセトニトリル(300 mg、61%)を得た。
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセトニトリル(200 mg、1.04 mmol)を含む95%エタノールの溶液(2 mL)に濃硫酸(1 mL)をゆっくりと加えた。その混合物を一晩加熱還流し、次いで氷冷水に入れてクエンチし、ジエチルエーテル(10 mL)で抽出した。有機
相を水(2×10 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-
メトキシ-6-ニトロ-フェニル)酢酸エチル(180 mg、72%)を得た。
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセタート(1.0 g、4.18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(8 mL)に、-5℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド(20重量%;2.38 g、16.8 mmol)を含むトルエンを加えた。その反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで1N 塩酸
の中に注いだ。混合物を酢酸エチル(30 mL)で抽出し、分離した有機相を水(2×30 mL
)、ブライン(25 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)エタノール(780 mg、94%)を得た。
攪拌した1-(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸メチル(500 mg、2.04 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10 mL)に、15分間にわたって0℃で水素化アルミニウムリチウム(113 mg、3.06 mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を12時間攪拌し
、次いで氷でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、[1-(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール-2-イル]メタノール(400 mg、91%)を褐色の液体として得た。
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)エタノール(700 mg、3.55 mmol)をポリリン酸(3
mL)に溶解し、120℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、氷水を加え、その混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水(2×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、4-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン(400 mg、68%)を得た。
1-(2-ピリジル)ピペラジン(3.0 g、18.4 mmol)のジグリム溶液(10 mL)に1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(4.34 g、27.6 mmol)および無水炭酸カリウム(5.08 g、36.8 mmol
)の混合物を加え、24時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、有機層を水(5×40 mL)、ブライン(3×30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の化合物を得た。これをヘキサン(5×5 mL)、次いでペンタン(2×5 mL)で洗浄することによって精製し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(2-ピリジル)ピペラジン(4.0 g、77%)を黄色固体とし
て得た。
下に示した化合物を参考例378と類似の方法で調製した。
ホリン
6-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボアルデヒド(750 mg、2.41 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(454 mg、7.23 mmol)を含むテトラヒドロフラン(10 mL)と酢酸(0.5 mL)との混合物の懸濁液に、周囲温度でモルホリン(250 mg、2.87 mmol)を加え、次いで3時間加熱還流した。次いでこの混合物を真空中で濃
縮して粘着性の固体を得、これをクロロホルム(40 mL)に溶解し、水(2×20 mL)、ブ
ライン(2×15 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。20〜30%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、4-[[6-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-ピリジル]メチル]モルホリン(550 mg、59%)を得た。
3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン(1.0 g、6.28 mmol)を含むアセトニトリル(15 mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1.62 g、12.57 mmol)の溶液にピペリジン(0.80 g、9.42 mmol)を加え、その混合物を3時間還流した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピペリジン(1.3 g、92%)を黄色液体として得た。
下に示した化合物を参考例383と類似の方法で調製した。
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.0 g、11.6 mmol)のアセトニトリル溶液(30 mL
)に、臭化ベンジル(1.42 mL、11.6 mmol)をトリエチルアミン(2.68 mL、19.32 mmol
)とともに加え、12時間還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-ベンジル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(2.2 g、77%)を得
た。
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.0 g、4.83 mmol)のメタノール(10 mL)および
酢酸(1 mL)の溶液に3-メチル-2-ブタノン(0.76 mL、7.24 mmol)を加え、30分間周囲
温度で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.81 g、28.98 mmol)を加え、その混合物を12時間還流し、冷却し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5〜10%の酢酸エチル/石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(100
〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(1,2-ジメチルプロピル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(0.46 g、34%)を得た。
下に示した化合物を参考例390と類似の方法で調製した。
5-(ブロモメチル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール(800 mg、2.82 mmol)をピペリジン(10 mL)とともに封管中100〜110℃で12時間加熱した。得られた混合物を周囲温度
に放冷し、次いで水(30 0 mL)の中に注ぎ、30分間攪拌した。得られた固体をろ過し、
水で洗浄して過剰のピペリジンを除去した。残渣を乾燥させ、2-(4-ニトロフェニル)-5-(1-ピペリジルメチル)オキサゾール(700 mg、86%)を明るい橙色の固体として得た。
プロパルギルアミン塩酸塩(5.0 g、54.6 mmol)およびピリジン(7.8 g、99.1 mmol)を含むテトラヒドロフランの攪拌溶液(30mL)に、4-ニトロ-ベンゾイルクロリド(9.2 g、49.6 mmol)を含むテトラヒドロフラン(20 mL)を加え、その混合物を16時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。この粗製の残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、4-ニトロ-N-プロパ-2-イニル-ベンズアミド(7.74 g
、77%)を固体として得た。
攪拌した4-ニトロ-N-プロパ-2-イニル-ベンズアミド(7.5 g、36.7 mmol)のエタノー
ル溶液(150 mL)に、水酸化カリウム(4.1 g、73.4 mmol)のエタノール溶液(100 mL)を加え、その混合物を50〜55℃で12時間攪拌した。混合物を酢酸で酸性化し、真空中45〜50℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中に抽出し、分離した有機相を水、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール(3.47 g、46%)を油状物として得
た。
攪拌した5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール(3.2 g、15.68 mmol)および過酸化ベンゾイル(10 mg、触媒)の四塩化炭素溶液(20 mL)に、N-ブロモスクシンアミド(2.77 g、15.68 mmol)を加えた。その混合物を9時間加熱還流し、ろ過し、残渣を四塩
化炭素で洗浄した。合わせたろ液を水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の生成物を30%の酢酸エチル/
ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル(60〜120メッシュ)で精製し、5-(ブロモメチル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール(2.9 g、65%)を固体として得た。
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(1.00 g、4.83 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)に、0℃でトリエチルアミン(976 mg、9.66 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで塩化イソブチリル(617 mg、5.79 mmol)を加え、混合物を周囲温度に温め、4時間攪拌した。その反応混合物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(5×5
mL)で抽出し、合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-1-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン(1.20 g、90%)を黄色固体として得た。
1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(49 g、157 mmol)のメタノール溶液を90 psiの圧力で36時間ラネーニッケル(15 g)で水素化した。その混合物をセライト(Celite)を通じてろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製の生成物を得、これを石油エーテル(100 mL)で洗浄し、4-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-
イル]アニリン(43.5 g、98%)を得た。
下に示した化合物を参考例398と類似の方法で適切な圧力で調製した。
2-ブロモ-5-ニトロピリジン(300 mg、1.48 mmol)およびピロリジン(313 mg、4.41 mmol)を含むトルエンの混合物(5 mL)を110℃で2時間加熱した。その反応混合物を周囲
温度に放冷し、氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(3×5 mL)で抽出し
た。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン(250 mg、88%)を固体として得た。
1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン(800 mg、2.31 mmol)を含む酢酸エチル(20 mL)およびエタノール(5 mL)の混合物の溶液に、塩化第一スズ二水和物(2.6 g、11.5 mmol)を加えた。その反応混合物を2時間加熱
還流し、周囲温度に放冷し、トリエチルアミンで塩基性化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用い
て中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-4-[4-(4,6-ジ
メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン(470 mg、64%)を粘稠な明るい褐色の
油状物として得た。
下に示した化合物を参考例419と類似の方法で調製した。
1,5-ジニトロナフタレン(2.0 g、9.16 mmol)のメタノール懸濁液(30 mL)に硫化ナ
トリウム(3.17 g、32.97 mmol)および重炭酸ナトリウムの70℃の水溶液(7 mL)を還流下で滴下し、得られた混合物を5分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、氷でクエンチし、さらに10分間攪拌し、続いて濃塩酸で酸性化した。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで酢酸エチル(2×50 mL)で洗浄した。水層をアンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチル(2×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50 mL)、ブライン(2×50 mL)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、5-ニトロナフタレン-1-アミン(710 mg、42%)を褐色の固体として得た。
イソキノリン-5-イルアミン(3.0 g、20.80 mmol)を含む46%臭化水素水溶液(9.98 g
、124.84 mmol)の溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム(2.15 g、31.21 mmol)の水溶液(2 mL)を加えた。その混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで臭化第一銅(3.58 g、24.96 mmol)を含む46%臭化水素水溶液(9.98 g、124.84 mmol)の溶液を加え、反応を周囲温度ま
で温まらせ、2時間攪拌した。得られた混合物をアンモニウム水溶液(aqueous ammonium
)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の化合物を得た。20%の酢酸エチルを含む石油エー
テルを溶離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモイソキノリン(2.3 g、53%)を淡黄色固体として得た。
5-ブロモ-イソキノリン(2.0 g、9.66 mmol)の濃硫酸溶液(10 mL)に硝酸カリウム(1.17 g、11.59 mmol)を少しずつ加え、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を水
でクエンチし、アンモニア水溶液で塩基性化した。水層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-ブロモ-8-ニトロ-イソキノリン(2.0 g、82%)を黄色固体として得た。
トルエン(15 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物に、フラン-3-ボロン酸(1.0 g
、8.93 mmol)、ブロモベンゼン(1.26 g、8.04 mmol)、および炭酸ナトリウム(1.89 g、17.86 mmol)を溶解し、アルゴンで15分間パージした。テトラキスパラジウム(tetrakis palladium)(0)(20 mg)を加え、混合物を再度15分間脱気した。反応を80℃で4時間
加熱し、形成された得られた固体をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、粗製の残渣を得た。溶離液として2%の酢酸エチル/石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3-フェニルフラン(0.9 g、70%)を得た。
3-フェニルフラン(0.85 g、5.90 mmol)のメタノール(5 mL)およびジエチルエーテ
ル(3 mL)の溶液に、臭素(0.83 g、5.31 mmol)が溶解したメタノール(5 mL)を-40℃で滴下した。得られた混合物を-25℃に温まらせ、さらに2時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。溶離液として2%の酢酸エチル/石油エーテルを用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2,5-ジメトキシ-3-フェニル-2,5-ジヒドロフラン(0.65 g、54%)を得た。
5-ブロモ-8-ニトロ-イソキノリン(2.0 g、7.93 mmol)、トリエチルアミン(1.2 g、11.90 mmol)、およびPd/C(10%;200 mg)のジメチルホルムアミド懸濁液(10 mL)を大
気圧で2時間水素化した。その反応混合物をセライト(Celite)を通じてろ過し、酢酸エ
チルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、イソキノリン-8-アミン(700 mg、66%)を淡黄色固体として得た。
下に示した化合物を参考例434と類似の方法で調製した。
2-ナフトエ酸(600 mg、3.48 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(254 mg、3.66 mmol)の混合物に、室温でポリリン酸(7.5 g)を加え、ゆっくりと160℃に加熱した。その反応混合物を90分間攪拌し、次いで周囲温度に放冷し、粉砕した氷(50 g)を用いてクエンチした。得られた固体をろ過し、水(2×20 mL)で洗浄した。合わせたろ液および洗液を10%の水酸化カリウム溶液(100 mL)で塩基性化した。沈殿した固体をろ過し、水(2×25 mL)、石油エーテル(2×20 mL)、ジエチルエーテル(2×20 mL)で洗浄し、真空
中で乾燥させ、ナフタレン-2-アミン(165 mg、34%)を明るい淡紅色の固体として得た。
2-ピリジル-ピペラジン(568 mg、3.48 mmol)、8-ヒドロキシキノリン(68 mg、0.47 mmol)および炭酸カリウム(660 mg、4.74 mmol)のジメチルスルホキシド懸濁液(5 mL
)に、不活性雰囲気下2-フルオロ-4-ヨードアニリン(750 mg、3.16 mmol)を加えた。ヨウ化第一銅(94 mg、0.47 mmol)を加え、反応混合物を140〜145℃で16時間加熱した。その反応混合物を周囲温度に放冷し、水酸化アンモニウム、酢酸エチルおよび木炭の混合物の中に注ぎ、30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×75 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥状態まで濃縮した。この粗製の生成物を13%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶
離液として用いてシリカゲル(100〜200メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-フルオロ-4-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン(220 mg、26%)
をオレンジ色の半固体として得た。
下に示した化合物を参考例438と類似の方法で調製した。
二クロム酸カリウム(5.04 g、17.16 mmol)の氷酢酸懸濁液(8 mL)に2-フルオロ-4-
メチル-1-ニトロ-ベンゼン(1.0 g、12.9 mmol)を少しずつ加え、続いて濃硫酸(3.6 mL)を加えた。その反応混合物を120℃に2時間加熱し、次いで周囲温度に放冷した。反応を粉砕した氷を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸(1.9 g
、83%)を白色固体として得た。
攪拌した3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸(1.65 g、8.91 mmol)を含む塩化チオニル溶
液(10 mL)を2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド(1.7 g、99%)を褐色の油状物として得た。
下に示した化合物を参考例446と類似の方法で調製した。
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.91 mL、8.30 mmol)の乾燥テトラヒドロフランの冷溶液(15 mL)に重炭酸ナトリウム(769 mg、9.16 mmol)を加え、次いで3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド(1.7 g、8.30 mmol)の乾燥テトラヒドロフラン溶液(15 mL)を0℃で30分間にわたって滴下した。その反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-フルオロ(fluro)-4-ニトロ-ベンズアミド(2.0 g、90%)を褐色の液体として得た。
下に示した化合物を参考例448と類似の方法で調製した。
N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-フルオロ-4-ニトロ-ベンズアミド(2.0 g、7.35 mmol)
のメタンスルホン酸溶液(3 mL)に、0℃で30分間にわたって五酸化リン(phosphorous pentoxide)(4.14 g、29.41 mmol)を少しずつ加えた。その混合物を145℃に5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、粉砕した氷を用いてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の残渣を得た。溶離液として15%の酢酸エチル-石油エーテルを用いてシリカ
(60〜120メッシュ)でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾール(500 mg、33%)を白色固体として得た。
下に示した化合物を参考例451と類似の方法で調製した。
4-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール(0.47 g、2.25 mmol)のベンゼン溶液(30 mL)に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノヒドロキノン(1.02 g、4.50 mmol)を加え、そ
の混合物を7時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)と水(100 mL)との間に分配させた。有機相を水(3×10 mL)、ブライン(3×10 mL)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドール(0.33 g、72%)を黄色固体として得た。
4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン(0.54 g、3 mmol)のアセトン溶液(20 mL)に無水
炭酸カリウム(0.83 g、6 mmol)を加えた。その混合物を60℃で10分間攪拌し、臭化エチル(0.33 mL、4.50 mmol)を滴下し、混合物をさらに12時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50 mL)と水(50 mL)との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5×10 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×10 mL)、ブライン(3×10 mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して粗製の生成物を得、これを5〜8%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いてシリカ
ゲル中性アルミナメッシュ(silica gel neutral alumina mesh)でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン(0.47 g、75%)を黄色固体として得た。
1-(4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン-1-イル)エタノン(0.56 g、2.51 mmol)および濃塩酸(10 mL)の混合物を16時間還流した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、クロロ
ホルム(100 mL)と水(100 mL)との間に分配させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム(5×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20 mL)、ブライン(3×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮し、4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン(0.35g、76%)を黄色固体として得た。
1-(4-フルオロ-インドリン-1-イル)エタノン(1 g、5.58 mmol)の濃硫酸溶液(10 mL
)に、-15℃〜0℃で発煙硝酸(0.22 mL)を滴下した。その反応混合物を0℃で2時間攪拌
し、次いで得られた混合物を重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)で塩基性化した。反応混合物をクロロホルム(100 mL)と水(100 mL)との間に分配させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム(5×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20 mL)、ブライン(
3×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。10〜12%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン-1-イル)エ
タノン(0.56 g、45%)を黄色固体として得た。
4-フルオロ-インドリン(1 g、7.30 mmol)および無水酢酸(10 mL)の混合物を周囲温度で1時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(100 mL)と水(100 mL)との間に分
配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20 mL)、重炭酸ナトリウム溶液(3×20 mL)、ブライン(3×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(4-フルオロ-インドリン-1-イル)エタノン(1 g、77%)を白色固体として得た。
4-フルオロ-1H-インドール(2 g、14.81 mmol)の酢酸溶液(20 mL)に、0℃でシアノ
水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g、29.62 mmol)を少しずつ加え、周囲温度で2時間攪拌
した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(100 mL)と水(100 mL)との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5×30 mL)で抽出した。次いで合わせた有機層を水(5×20 mL)、重炭酸ナトリウム溶液(3×30 mL)、ブライン(3×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-フルオロインドリン(1 g、45%)を褐色の液体として得た。
1-[2-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)ビニル]ピロリジン(6 g、25.42 mmol)のメタ
ノール懸濁液(50 mL)にラネーニッケル(500 mg)を加え、大気圧下周囲温度で20時間
水素化した。その混合物をセライト(Celite)のパッドを通じてろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、4-フルオロ-1H-インドール(2.05 g、60%)を褐色の液体として得た。
2-フルオロ-6-ニトロトルエン(5 g、32.23 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液(50 mL)にピロリジン(0.26 mL、3.22 mmol)を加え、48時間還流し
た。得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル(150 mL)と水(150 mL)との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(5×30 mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×30 mL)、ブライン(3×20 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-[2-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)ビニル]ピロリジン(6.08 g、80%)を褐色の液体として得た。
塩化第一スズ(2.7 g、12.01 mmol)に、窒素雰囲気下で、攪拌した2-(3-フルオロ-4-
ニトロ-フェニル)オキサゾール(500 mg、2.40 mmol)のメタノール溶液(10 mL)を加え、16時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、セライト(Celite)を通じてろ過した。ろ液を重炭酸塩溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-フルオロ-4-オキサゾール-2-イルアニリン(350 mg、83%)を黄色固体として得た。
塩化水素をn-ブタノール(10 g、135.13 mmol)およびパラホルムアルデヒド(4.06 g
、135.33 mmol)の懸濁液に、その混合物が2つの分離した層を伴って透明に見えるまで持続的に通し続けた。上層を分離し、分留し、1-クロロメトキシ-ブタン(8 g、48%)を得
た。
攪拌した4-メトキシ-1-ブタノール(1.00 g、9.62 mmol)のジクロロメタン溶液(15 mL)に0℃でトリエチルアミン(2.91 g、28.86 mmol)を加え、15分間攪拌した。p-トルエンスルホニルクロリド(1.83 g、9.62 mmol)を加え、その混合物を周囲温度に温め、2時間攪拌した。その反応混合物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン(3×5 mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の生成物を0%〜20%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル(60〜120メッシュ)でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-メトキシブチル-4-メチルベンゼ
ンスルホナート(800 mg、32%)を液体として得た。
(2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール(450 mg 3.98 mmol)の乾燥アセトニトリル溶液(8 mL)に、四臭化炭素(1.58 g 4.77 mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.25 g 4.77 mmol)を加え、その混合物を12時間周囲温度で攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して粗製の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(caboxylate)メチル(1.1 g、7.80 mmol)の乾
燥テトラヒドロフラン溶液(25 mL)に-60℃で1Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド(23.23 mL;23.23 mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度に温まらせ、3時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、得られた懸濁液をろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル(2×25 mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、(2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール(450 mg、51%)を半固体として得た。
攪拌した臭化銅(18.7 g、83.85 mmol)のジクロロメタン懸濁液(50 mL)に、0℃でヘキサメチレンテトラミン(11.7 g、5.00 mmol)および1,8-ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデカ-7-エンを加え、アルゴンガスで20分間パージした。その混合物に、2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸(caboxylate)メチル(3 g、20.97 mmol)を0℃で加え
た。混合物を周囲温度に温まらせ、さらに12時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチルと、1:1の塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの飽和水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を1:1の塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの飽和水溶液、10%の
クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸(caboxylate)メチル
(1.1 g、34%)を固体として得た。
L-セリンメチル塩酸塩(4.5 g、29.03 mmol)およびエチルアセトイミダート塩酸塩(4.3 g、34.95 mmol)のジクロロメタン懸濁液(40 mL)に、0℃で20分間にわたってトリエチルアミン(5.86 g、58.01 mmol)を加えた。次いでその混合物を周囲温度で18時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液から沈殿した固体を再度ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸(caboxylate)メチル(3 g、72%)を液体として得た。
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(40 g、0.140 mol)およびトリエチルアミン(14.2 g、0.140 mol)の乾燥ジクロロメタン溶液(300 mL)に、15分にわたって(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-オキソ-アセチルクロリド(46 g、0.176 mol)の乾燥ジクロロメタン溶液(300 mL)を加えた。1時間攪拌した後、その反応混合物を水(200 mL)に入れてクエンチし、有機相を分離した。水層をジクロロメタン(2×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×200 mL)、ブラ
イン(2×100 mL)で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を
得た。これをアセトン(580 mL)に溶解し、シリカゲルを加えた(72.5 g、100〜200メッシュ)。その混合物を室温で1時間攪拌し、ろ過し、その固体をアセトン(75 mL)で洗浄した。そのシリカ処理をもう一度繰り返した。ろ液を約300 mL(約4容)に濃縮し、活性
炭(8 g)を加え、15分間加熱還流した。その混合物を45〜50℃に冷却し、セライトでろ
過し、アセトン(75 mL)で洗浄した。その溶液を再度約300 mLに濃縮し、石油エーテル
(725 mL、10容)をゆっくりと還流下で加えた。得られた懸濁液を室温に冷却し、15分間攪拌し、次いで0℃に冷却し、1時間攪拌した。固体をろ別し、石油エーテル(150 mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド(53.5 g、74%)を黄色固体として得た。
1-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-4-フェニル-1H-ピロール(0.30 g、1.39 mmol)のクロロホルム溶液(5 mL)に、0℃でオキサリルクロリド(0.19 g、1.53 mmol)を加え、周囲温度から室温まで30分にわたってゆっくりと温めた。反応を完結させ、過剰のオキサリルクロリドを真空中で除去し、中間体の酸塩化物の[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-オキソ-アセチルクロリドを得、これをクロロホルム(5 mL)に取った。次いでこれを3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン(0.19 g
、0.97 mmol)のクロロホルム溶液(5 mL)にトリエチルアミン(0.28 g、2.78 mmol)とともに加えた。反応を周囲温度で30分間攪拌し、次いで水で希釈し、クロロホルム中に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中性アルミナ上で10分間攪拌した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、N-(3-フルオ
ロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド(0.26 g、40%)を淡黄色の固体として得た。
酢酸2-(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミ
ノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-エチルエステル(340 mg、0.59 mmol)のメタノール懸濁液(10 mL)に、室温で水酸化リチウム一水和物(30 mg、0.70 mmol)を加え、60分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水(20 mL)に溶解した。溶液を1N 酢酸で酸性化し、pHを約6から7に調節し、水層を酢酸エチル(2×25
mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×30 mL)、ブライン(2×30 mL)で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。2.5%のメタノールを含むクロロホルムを溶離液として用いて分取TLCによって精製し、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド(230 mg、73%)をオレンジ色の固体として得た。
[1-(2-メトキシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]-オキソ-酢酸(200 mg、0.72 mmol)の乾燥ジクロロメタン溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン(0.40 mL、2.17 mmol)、(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)(0.28 mg、0.72 mmol)を加え、その反応混
合物を1時間攪拌した。4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン(160 mg、0.56 mmol)を加え、次いでその混合物を封管中90℃で18時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の化合物を得、これを分取HPLCによって精製し、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-
メトキシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド(80 mg、20%)を固体として得た。
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキ
サリル}-3-フェニル-ピロール-1-イル)酢酸酸エチルエステル(acetic ethyl acid ester)(100 mg、0.17 mmol)、およびメタノール性アンモニア(5 mL)を封管中60℃で2時
間加熱した。反応が完結した時に、揮発性物質を真空中で除去して粗製の化合物を得、これを分取HPLCによって精製し、2-(1-カルバモイルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イ
ル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド(70 mg、74%)を黄色粉末として得た。
1〜5 mgの化合物を滅菌したエッペンドルフチューブ(Eppendorf tube)に正確に秤取
した。その化合物をDMSOに溶解し、5 mg/mLを含む溶液を得た。所要時までチューブを-20℃で保管した。
の2倍希釈溶液を水で調製した。Minitrakを用いて各ウェルから11個の透明なポリスチレ
ンの96ウェルプレートの中へ20 μLを吸引することによって13個の複製プレートを調製した。
アンモニウム、および0.5%の酵母エキス)で0.5〜2×104 cfu/mLに希釈した。80 μLの生物の懸濁液を薬物の希釈溶液群を含むプレートの各ウェルに加えた。
インキュベートした。各ウェルの485 nmの光学濃度をモニタリングすることによって発育を評価した。化合物のMICは、薬物を含まない対照と比較して生物の発育を70%よりも多く阻害する、最低の薬物濃度である。MICはmg/Lとして記録する。生物のMICが0.05 mg/L以
上である場合、MICは、0.5〜0.0005 mg/Lの濃度範囲を用いて反復する。
同様にマイクロタイタープレートに化合物の希釈溶液群を調製した。上記の方法と同一の方法で、試験する真菌の菌株を培養し、収集し、各生物の懸濁液を、YAG培地ではなく、2%のグルコースおよび0.135 MのMOPS緩衝液(pH 7.0)を含むRPMI培地で、0.5〜2×104 cfu/mLに希釈した。薬物の希釈溶液群を含むプレートの各ウェルに、80 μLの生物の懸濁液を加えた。
。各ウェルの485 nmの光学濃度をモニタリングすることによって発育を評価した。化合物のMICは、薬物を含まない対照と比較して生物の発育を80%よりも多く阻害する、最低の薬物濃度である。
;Penicillium chrysogenum;Phytophthora capsici;Phytophthora infestans;Plasmopara viticola;Pneumocystis jiroveci;Puccinia coronata;Puccinia graminis;Pyricularia oryzae;Pythium ultimum;Rhizomucor属の種;Rhizoctonia solani;Rhizomucor属の種;Rhizopus属の種;Scedosporium apiospermum;Scedosporium prolificans;Scopulariopsis brevicaulis;Trichophyton interdigitale;Trichophyton mentagrophytes
;Trichophyton rubrum;Trichosporon asahii;Trichosporon beigelii;およびUstilago maydisを含めた他の真菌もまた上記のアッセイにおいて使用することができる。真菌は当業者に知られている標準的な方法によって培養し、MICは上記と同様に測定する。
以下のMICの結果は各等級に分けられている。その結果、等級1は10 mg/Lよりも大きいMICを表す。等級2は1〜10 mg/LのMICを表す。等級3は1 mg/L未満のMICを表す。
以下のMICの結果は上に定義した各等級に分けられている。
以下のMICの結果は上に定義した各等級に分けられている。
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは、Aspergillus属およ
び他の糸状菌類に対してインビトロで優れた活性を有しており、良好な経口バイオアベイラビリティおよび組織分布を示す。経口で投薬した2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドの有効性を播種性アスペルギルス症のマウス生存モデルで調べた。
、腹腔内(ip))による免疫抑制後3日のマウスを、A. fumigatus A1163のLD90の負荷に
より静脈内(IV)で感染させた。感染の5時間後に治療を開始し、動物を9日間治療し、治療の中止後2日または7日のいずれかに観察した。PIモデルにおいては、動物は、感染の1
日後にさらなる用量のシクロホスファミドを受けた。2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニ
ル}-2-オキソ-アセトアミドをHPMC/Tween 80懸濁液として1日に1回または2回経口で投薬
した。腹腔内(IP)で投薬したカスポフンギン(Caspofungin)を比較の基準(comparator)として用いた。
および40 mg/kg/日の用量では100%の生存を示した。重篤なPIモデルでは、20 mg/kg、1日2回(BD)は12日の時点で70%の生存を示し、未治療の動物はすべて7日の時点で死んでい
た。長期の観察によりTIモデルにおける1日1回の投薬および1日2回の投薬を比較すると、10 mg/kg、1日2回(BD)(18日の時点で80%の生存)は、20 mg/kg、1日1回(OD)(18日
の時点で70%の生存)よりも優れていることが示された。
おいて、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは、致死的なA. fumigatusの感染後の用量依存的な生存向上、および有効性を示した。これらのモデルに
おいて、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは少なくともCASと同様に効果的であった。
上述の抗真菌性ピロール化合物および第二の抗真菌剤の併用効果を判定するために、交差力価測定(checkerboard titration)を行うことができる。こうした測定は、2つの化
合物の間に相加効果または相乗効果が存在するかどうかを判定するための比較的簡単な試験である。以下に続く記載は、例示的な交差力価測定を説明するものであり、当業者であれば、例えば異なる生物、異なる培養培地、異なるストック溶液濃度などを用いて、その方法のどの側面を変更することができるかを容易に特定する。
先に定義した第二の抗真菌剤)の2倍希釈溶液をマイクロタイタープレートのあらゆる縦
列に下方へ調製する。2つの化合物を併用した活性を各化合物単独の活性と比較すること
ができる。かかる実験において、最小発育阻止濃度(minimum inhibitory concentration)(MIC)付近の各化合物について狭い範囲の希釈溶液群を調べることができる。
えば2 mg/ml)。化合物Aのストック溶液を、2.5 μg/mlに希釈する(例えば水で1:2000
の濃度に)。このストックから、以下の濃度:0.9 μg/ml、0,8 μg/ml、0.7 μg/ml、0.6 μg/ml、0.5 μg/ml、0.4 μg/ml、0.3 μg/ml、0.2 μg/ml、0.1 μg/ml、0.05 μg/ml、0.025 μg/ml、0.0125 μg/mlの化合物Aを含む水溶液を調製することができる。次い
で20 μlの容積の各ストック溶液をマイクロタイタープレートの縦列の最初の11個のウェルに加え、残りの縦列に20 μlの水を与えることができる。プレートの各横列は、20 μlの一連の化合物Aの希釈溶液を含み、1つの空いている対照のウェルは、抗真菌剤を含まない。
で希釈することができる。このストックから、以下の濃度:0.55 μg/ml、0.45 μg/ml、0.35 μg/ml、0.25 μg/ml、0.15 μg/ml、0.05 μg/ml、0.025 μg/mlを含む化合物Bの
希釈水溶液を調製することができる。次いでこれらのストックのそれぞれを、化合物Aの
希釈溶液を含むマイクロタイタープレートの各横列に加えることができる。プレートの最後の横列に20 μlの水を与えることができる。
(Sabourad)寒天プレート上で培養した5〜10日経った培養物から収集する。懸濁液をPBS/Tween80で調製し、胞子の数をあらかじめ作成した検量線を用いてA495で分光光度計を用いて推定する。
以下の例に従って調製することができる:10.1 gのRPMI粉末(Gibco)を34.5 gのMOPS緩
衝剤および18 gのグルコースとともに1 Lのデュラン瓶(Duran bottle)に加える。およ
そ500 mlの脱イオン水を加え、該瓶をマグネチックスターラーに載せ、溶解を助ける。完全に溶解したら5 N NaOHを用いてその溶液をpH 7.0に調節する。次いで溶液を脱イオン水を用いて600 mlの全容積とし、次いで0.2 μmの膜を通じてろ過滅菌し、4℃で保管する。
レートの各ウェルに加え、0.5〜2.5×104 cfu/mlの最終胞子濃度を得る。培地中の化合物Aおよび化合物Bの最終濃度は:
化合物A:0.18 μg/ml、0.16 μg/ml、0.14 μg/ml、0.12 μg/ml、0.1 μg/ml、0.08 μg/ml、0.06 μg/ml、0.04 μg/ml、0.03 μg/ml、0.02 μg/ml、0.01 μg/ml
化合物B:0.11 μg/ml、0.09 μg/ml、0.07 μg/ml、0.05 μg/ml、0.03 μg/ml、0.01
μg/ml、0.005 μg/ml
である。
なしで化合物Aの希釈溶液を含む横列は、化合物AのMICを与える。同様に、化合物Aを有さず化合物Bの希釈溶液を含む縦列は、化合物BのMICを与える。
FIC = FICA + FICB = CA comb/MICA alone+ CB comb/MICB alone
(式中MICA aloneおよびMICB aloneは、それぞれ単独で作用した場合の化合物Aおよび化合
物BのMICであり、CA combおよびCB combは、それぞれ同等の効果のある(isoeffective)併用での化合物Aおよび化合物Bの濃度である)と定義される。FICの解釈は次の通りである
:0.5以下のFIC値は相乗作用を示し、1〜4の値は中立を示し、4よりも大きな値は拮抗作
用を表す。
アセトアミド(すなわち実施例1の化合物)、および化合物Bとしてカスポフンギンを用いて、RPMI培地中のAspergillus fumigatus AF210について調査を行った。この実験におい
て0.67のFICが得られた。
抗真菌剤は、病気の患者の全身感染症を治療するために併用されることが多い。薬物を併用して一緒に使用する場合、さまざまな相互作用が起こり得、こうした作用は、相乗的、拮抗的、または中立(相加効果としても公知である)であり得る。患者の治療のために、拮抗的な併用は、より悪い結果と関連し得るので避けるべきであり、相乗効果が望ましいが、中立の併用、すなわち相加的な併用が有効であり得る。
または死滅曲線形式の研究を用いてインビトロで調べることができるが、一組の薬物の間の相互作用をインビボモデルで評価する(asses)ことができることもまた有用であり、
該モデルは各薬物の薬物動態作用を考慮に入れているため、より現実的である。
日目にこれらを感染性生物、例えばAspergillus属またはCandida属の菌種に感染させる。側部尾静脈、鼻腔内、肺、または胃腸(GI)を通じて感染させることができる。接種材料は、種々の身体器官の感染を確立するのに十分なものである。感染の4〜24時間後に、動
物を各試験薬物で個別に適切な用量で、併用した双方の薬物を用いて、治療する。典型的な用量は、認可された用量の他の市販の薬剤と併用して、ピロール薬剤5〜150 mg/kgとすることができる。
ホモジネートのアリコートを、サブロー寒天培地(Sabourauds agar)上に蒔き、24〜48
時間インキュベートする。コロニーを計数し、希釈倍率および組織重量を考慮に入れ、組織1グラムあたりの実際のコロニー数(cfu/gm)を算出する。
クロホスファミドで免疫抑制し、組織負荷研究と同様の方法でA. fumigatusに感染させる。動物を適切な投薬量、経路、および頻度を用いて10日間薬物で治療し、次いで治療を中止した後2〜7日間観察する。各群で生存しているマウスの数を毎日評価する。感染しているが未治療の動物は、対照の役割を果たし、通常は感染に屈し、5日目〜7日目までに死亡する。研究の終了時に生存率を比較することによって、化合物の有効性を評価する。かかる研究は異なる単一の薬剤を比較するのに有用であるが、単独の薬剤が不十分な生存率を
有していない場合、2つの薬剤の間の相加効果または相乗効果を同定することは困難とな
る。単一の薬剤についての生存率を減少させるためにより重篤なモデルを使用することができ、例えば動物がさらなる用量の免疫抑制剤を与えられる持続的好中球減少症の生存モデルの使用、または最初の用量の薬物が感染後24時間以降に与えられる遅延治療モデルの使用などである。
に導入される。感染は、ヒトにおける最も一般的な感染部位である肺で発生する。こうした感染は、おそらくヒトの感染をより巧みに模倣するものである。化合物と化合物との間の相乗作用を調べるために、かかる感染のモデルを使用することができる。動物は持続的に免疫抑制されており、未治療の動物は急速に感染に屈するため、こうしたモデルは典型的には重篤である。治療を遅延させ、治療を中止した後に動物の観察を続けることによって、こうしたモデルをさらに改変することができる。
双方の薬物を併用する場合の相乗作用を実証することが可能となる。
ことにつながることとなる。
Claims (20)
- 式(I):
[式中:
R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’(式中、R’は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである)、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表し;
A1は、結合、非置換もしくは置換のフェニル基、非置換もしくは置換のナフチル基、非置換もしくは置換の5もしくは6員のヘテロシクリル基、または非置換もしくは置換の8〜10員の二環式ヘテロシクリル基を表し;
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
A4は、1個または2個の環炭素原子が>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)(式中R7は水素もしくはC1〜C4アルキル基である)、または>C=CH 2 から選択される基で置換された、非置換または置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり;
L1は、結合、0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基(式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである)、または5〜7員のヘテロシクリル基を表し;
L2は、-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R’’-、-CONR’R’’-、または-SO2-(式中、R’およびR”はそれぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである)を表し;
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-(式中、R’は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである)で置換されたC1〜C4アルキレン基を表し;
nは、1であり;
R6は、水素またはC1〜C4アルキルを表し;
R5は、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C1〜C8アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換の基、水素、ハロゲン、または式-B1、-B2、もしくは-B3の基を表し;
B1は、非置換または置換のC6〜C10アリール基を表し;
B2は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表し;
B3は、非置換もしくは置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は1個または2個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR11)(式中R11は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である)、または>C=CH 2 から選択される基で置換されており;
R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、ピペラジニル環、モルホリニル環またはピロリジニル環を形成し;
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’またはCF3(式中、R’およびR”は独立して、水素、またはC1〜C4アルキルである)を表し;
Yは、C1〜C8アルキレン、C2〜C8アルケニレン、またはC2〜C8アルキニレンを表し;
Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R’’、または-CR’=NOR’’(式中、R’およびR”
は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである)を表し;
別段特定しない限り、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、アルキニル基もしくはアルキニル部分、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分、アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、
置換された、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、-S(C1〜C4アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、フェニル、5員または6員のヘテロシクリル、-CONR´R´´、および-NR´CO(C1〜C4アルキル)(式中、R´およびR´´は同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す)から選択される3個までの置換基で置換された前記アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分であり、置換された、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分上の置換基は、それ自体が非置換のものであるか、または置換基がC1〜C4アルコキシである場合、非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換されていてもよく;
置換されたシクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、および-Y-Zから選択される3個までの置換基で置換された前記シクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分であり;
置換された、アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、および-Y-Zから選択される3個までの置換基で置換された前記アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分である。]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する真菌性疾患の予防または治療剤。 - R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくはA4であり;
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、フェニル基、または5員もしくは6員の複素環基を表し;
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-部分が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基(式中、R’は、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す)を表す、
請求項1記載の剤。 - R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、非置換C3〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキルである、請求項1または2記載の剤。
- 活性成分が、式(Ia):
[式中:
A1は、結合、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、またはキノリニルを表し、そのそれぞれは置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択されるか、または式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基(式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する)から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
;
nは、1を表し;
L1は、結合、1個もしくは2個の窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または非置換C1〜C6アルキレン基(式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して、-O-または-NR’-で置換されており、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、かつヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている)を表し;
L1が結合である場合、R1は、水素、-A2、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し;L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、もしくはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表し;
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基(ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、および-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される)を表し;
L3は、結合、または非置換のメチレンもしくはエチレンを表し;
A4は、非置換のジオキソチオモルホリニル、メトキシイミノピペリジニル、メトキシイミノピロリジニル、メチレンピペリジニル、ジオキソアザスピロデシル、またはオキサジヒドロピラゾリルを表し;
R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシから選択されるか、あるいはR5は、C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキル基であり;かつ
R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、置換または非置換のピペラジニル環、モルホリニル環またはピロリジニル環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択される]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の剤。 - 活性成分が、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、もしくは
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1記載の剤。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩と第二の抗真菌剤との複合物を含む、医薬複合物。
- 式(I)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤が、同時投与用または連続投与用に製剤化されている、請求項6記載の複合物。
- 第二の抗真菌剤が、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗HSP90抗体、殺菌性/透過性増加タンパク質の産生物、もしくはポリオキシンからなる群、または化合物AN2690(5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール)、AN2718(5-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール)、もしくはイコフンギペンのうちの1つから選択される、請求項6または請求項7に記載の複合物。
- 第二の抗真菌剤が、(i)クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール、およびボリコナゾールから選択されるアゾール;(ii)アニデュラフンギン、カスポフンギン、およびミカフンギンから選択されるエキノカンジン;(iii)テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、およびナフチフィンから選択されるアリルアミン;(iv)アムホテリシンB、およびナイスタチンから選択されるポリエン;(v)フルシトシンである、プリンヌクレオチド阻害剤またはピリミジンヌクレオチド阻害剤;(vi)プラディマイシンであるマンナン阻害剤;(vii)ソルダリンおよびその類似体から選択されるタンパク質伸長因子阻害剤;または(viii)ニッコマイシンZであるポリオキシンである、請求項8に記載の複合物。
- 真菌性疾患の予防または治療において、別個に、同時に、または逐次的に使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を含む製品。
- (i)請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩、(ii)請求項6〜9のいずれか1項に記載の第二の抗真菌剤、および(iii)薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
- 請求項6〜11のいずれか1項に記載の複合物、製品、または医薬組成物を活性成分として含有する真菌性疾患の予防または治療剤。
- 疾患がアスペルギルス(Aspergillus)属の種によって引き起こされる、請求項1〜5のいずれか1項、もしくは請求項12に記載の剤。
- 疾患が真菌の皮膚糸状菌によって引き起こされたものであるか、または疾患がアレルギー性気管支肺アスペルギルス症(Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis)(ABPA)もしくは喘息である、請求項1〜5のいずれか1項、または請求項12に記載の剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を、混合状態で含むか、または別々の容器中に含む、キット。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のピロール誘導体またはその農学的に許容される塩、および任意に第二の抗真菌剤を、植物の部位に適用することを含む、植物の真菌性疾患の制御方法。
- 任意に第二の抗真菌剤との、請求項1〜5のいずれか1項に記載のピロール誘導体またはその農学的に許容される塩の、農業用殺真菌剤としての使用。
- 式(I):
[式中、
・A1が結合である場合、L1-R1は水素ではなく;かつ
・化合物が:
2-[6-(4-クロロフェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)]-α-グルオキソロ-ヒドロキサム酸、
N-メチル-(6,7-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-オキサム酸、または
N-tert-ブチル-(6,7-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-オキサム酸ではないことを条件として、
R1、A1、L1、n、R2、R3、およびR5は、請求項1〜5のいずれか1項に定義した通りであり;
R6は、水素を表し;
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-CN、-NO2、-NR’R’’またはCF3 (式中、R’およびR”は独立して、水素、またはC1〜C4アルキルである)を表す。]
のピロール誘導体またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である、化合物。 - 請求項18に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、組成物。
- 請求項18に記載の化合物もしくは農学的に許容される塩、および農学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、組成物。
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