PT2283006E - Agentes antifúngicos de pirrol - Google Patents

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PT2283006E
PT2283006E PT97349286T PT09734928T PT2283006E PT 2283006 E PT2283006 E PT 2283006E PT 97349286 T PT97349286 T PT 97349286T PT 09734928 T PT09734928 T PT 09734928T PT 2283006 E PT2283006 E PT 2283006E
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alkyl
pyrrol
unsubstituted
oxoacetamide
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PT97349286T
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Graham Edward Morris Sibley
Robert Downham
Lloyd James Payne
Derek Law
Jason David Oliver
Mike Birch
Gareth Morse Davies
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F2G Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "Agentes antifúngicos de pirrol"
Campo do invento
Este invento refere-se a compostos de pirrol, combinações e composições que compreendem os compostos de pirrol e agentes antifúngicos conhecidos, e à sua utilização terapêutica na prevenção ou tratamento de doenças fúngicas. Refere-se igualmente à utilização dos compostos, combinações e composições como fungicidas agrícolas.
Antecedentes do invento
As infeções fúngicas invasivas são reconhecidas como doenças do hospedeiro imunocomprometido. Ao longo dos últimos vinte anos tem havido um aumento significativo no número de casos registados de infeções fúngicas (Groll et al., 1996, J
Infet 33, 23-32). Isto deve-se em parte a uma maior conscientização e a um diagnóstico melhorado da infeção fúngica. No entanto, a causa principal desta acrescida incidência é o grande aumento no número de indivíduos suscetíveis. Isto deve-se a vários fatores, nomeadamente novas e agressivas terapias imunossupressoras, sobrevivência aumentada nos cuidados intensivos, aumento do número de procedimentos de transplante e maior utilização mundial de antibióticos.
Em certos grupos de pacientes, a infeção fúngica ocorre com frequência elevada; os pacientes de transplante de pulmão têm uma frequência de até 20% de colonização e infeção com um organismo fúngico, e a infeção fúngica em pacientes de transplante alogénico de células de tronco hematopoiéticas é tão elevada quanto 15% (Ribaud et al., 1999, Clin Infet Dis. 28:322-30).
Presentemente, apenas quatro classes de fármacos antifúngicos estão disponíveis para tratar infeções fúngicas sistémicas. Estas são os polienos (p. ex., anfotericina B) , os azóis (p. ex., cetoconazol ou itraconazol), as equinocandinas (p. ex., caspofungina) e flucitosina.
Os polienos são a classe mais antiga de agentes antifúngicos, tendo sido introduzidos inicialmente na década de 1950. O modo exato de ação permanece pouco claro, mas são apenas eficazes contra organismos que contêm esteróis nas suas membranas externas. Foi proposto que a anfotericina B interage com os esteróis da membrana para produzir poros que deixam escapar os componentes citoplasmáticos, com a subsequente morte celular.
Os azóis funcionam por inibição da 14 -desmetilase via um mecanismo dependente do citocromo P450. Isto conduz a uma redução do esterol de membrana ergosterol e à acumulação de precursores de esterol, resultando numa membrana plasmática com fluidez e estrutura alteradas.
As equinocandinas funcionam pela inibição da enzima sintética da parede celular -glucano-sintase. Isto conduz à formação anormal da parede celular, sensibilidade osmótica e lise celular. A flucitosina é um análogo de pirimidina que interfere com o metabolismo da pirimidina celular, assim como na síntese de ADN, ARN e proteínas. No entanto, a resistência generalizada à flucitosina limita a sua utilização terapêutica.
Como indicado, até à data os agentes antifúngicos presentemente disponíveis actuam principalmente contra apenas dois tipos de alvos celulares: os esteróis de membrana (polienos e azóis) e a -glucano-sintase (equinocandinas).
Uma vez que resistência tanto aos azóis como aos polienos tem sido amplamente relatada, restam apenas as recentemente introduzidas equinocandinas para o combate a infeções fúngicas invasivas. À medida que a utilização de equinocandinas aumenta, inevitavelmente ocorrerá resistência por parte dos fungos. A descoberta de novas classes de agentes antifúngicos é necessária para dar aos doentes esperança de resultados terapêuticos positivos.
Em WO 2006/123145, WO 2008/062182 e WO 2008/145963 são divulgados agentes antifúngicos.
Os seguintes documentos mencionam compostos de pirrol sem referência às suas propriedades antifúngicas: Tetrahedron (2001), 57(27), 5873-5878, European Journal of Medicinal
Chemistry (1998), 33(3), 201-207, WO 2008/106860, Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(14), 3814-3818, US 2005090541 Al, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2002), 177 (3), 545-553, Tetrahedron Letters (2000), 41(25), 4991-4995, WO 9633973, Journal of the Chemical
Society, Perkin Transations 1: Organic and Bio-Organic
Chemistry (1972-1999) (1992), (17), 2175-87, Liebigs Annalen der Chemie (1991), (1), 67-70, US 3573294, Canadian Journal of Chemistry (1971), 49(6), 919-22, FR 1556822, US 3458515,
Journal of Heterocyclic Chemistry (1967), 4(3), 335-8, Organic Letters (2002), 4(7), 1103-1105, Tetrahedron (1978), 34(2), 241-5 e US 3202654.
Sumário do invento
Os presentes inventores constataram que certos compostos de pirrol e combinações destes compostos de pirrol com agentes antifúngicos conhecidos são antifúngicos. Em particular, os compostos inibem o crescimento de fungos patogénicos humanos, como o Aspergillus, e portanto podem ser utilizados para tratar infeções e doenças fúngicas.
Em consequência, o presente invento proporciona um derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença fúngica:
em que:
Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4;
Ai representa uma ligação, ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, não substituído ou substituído; A2 e A3 são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo C3-C6 ou um grupo arilo C6-C10 ou heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído; A4 é um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído em que 1 ou 2 átomos de carbono no anel são substituídos com um grupo selecionado de >C (=0), >S(=0)2, >C(=N0R7) onde R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C (-OCH2CH2O-) ;
Li representa uma ligação, um grupo alquileno C1-C6 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, ou um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel em que R' é hidrogénio, alquilo C-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído; L2 representa -NR' -, -0-, -C0-, -OCO-, -0C0NR' R"-, - CONR' R"- ou -S0- em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; n é 1; R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4; R5 representa um grupo não substituído ou substituído selecionado de arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, alquilo Ci-Cs e cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo ou um grupo da fórmula -B1-B2 ou -B3;
Bi representa um grupo arilo C6-C10 não substituído ou substituído; B2 representa um grupo arilo C6-C10 ou heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído; B3 é um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel são substituídos com um grupo selecionado de >C (=0), >S(=0)2, >C(=N0Rn) onde Rn é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C (-0CH=CH20-) ; R2 representa arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-Cs, alcinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , rfSO , -SgNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , -ÊR/ , -CONR' R", -COR' , -0C0R' , 3,-CFNS02R' ou -OCONR' R", um grupo alquil (£3— C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -Ξου -NR' - e em que A representa arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-Cs ou alcinilo C2-Cs, ou um grupo da fórmula -Alqi-X-R' , em que Alq é um grupo alquileno C1-C6 não substituído ou substituído, X é um grupo -0-, -S-, -NR"-, - C02-, -CONR"-, -OCO-, -OCONR"- ou -S02-, e R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 não substituído ou substituído; R3 representa arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-Cs, alcinilo C2-Cs, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , rfSO , -SgNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , ~mf , -CONR' R", -COR' , -0C0R' , 3,-CFNS02R' ou -OCONR' R", ou um grupo alquil (C-C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que A representa arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-Cs ou alcinilo C2-Cs; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -C£R' , -CONR' R", - COR' , -CN, -NO, -NR' R" ou CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4; Y representa alquileno Ci-Cs, alcenileno Ci-Cs ou alcinileno Ci-Cs; e Z representa halogéneo, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , ziSO , -SÊNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , -NP -C02R' , -CONR' R", -COR' , -0C0R' , -CN, 3,-CF NS02R' , -OCONR' R" ou -CR' =N0R", em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-Cs ou alcinilo C2-Cs; em que, salvo indicação em contrário, um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo pode ser substituído ou não substituído; e em que: um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído é o referido grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído com até três substituintes selecionados de halogéneo, hidroxi, amino, (alquil Ci-C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4, -S (alquil Ci-C4) , -CO2H, -CO2 (alquil C1-C4) , fenilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, -CONR' R' e -NR' CO (alquil-O) , onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído, em que os subst ituintes num grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído são eles próprios não substituídos ou, no caso de substituintes alcoxi C1-C4, podem ser substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos; um grupo cicloalquilo substituído é um referido grupo cicloalquilo que é substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; um grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído é o referido grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z.
Preferivelmente Ai representa um grupo fenilo, naftilo ou heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído.
Os presentes inventores constataram ainda que vários compostos da fórmula (1) apresentam uma atividade específica de inibição do crescimento de uma ampla variedade de fungos, tais como os dos géneros Aspergillus e Candida. Em conformidade, o presente invento também proporciona um derivado de pirrol da fórmula (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença fúngica:
em que Ai, Li, n, Ri e R3 a R6 são como definidos para a fórmula (I) anterior, e R2 é um grupo da fórmula -Alqi-X-R' , em que Alqi é um grupo alquileno C1-C6 não substituído ou substituído, X é um grupo -0-, -S-, -NR"-, -CO2-, -CONR"-, -OCO-, -0C0NR"- ou -SO2-, e R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 não substituído ou substituído.
Um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (I) ou (IB) tal como definido anteriormente podem ser utilizados na produção de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença fúngica. Um agente para o tratamento de uma doença fúngica pode, por exemplo, compreender um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (I) ou (IB) como definido acima. Um método de tratamento de um doente que sofre de, ou é suscetível a, uma doença fúngica pode compreender a administração ao referido doente de uma quantidade eficaz de um derivado ou sal farmaceuticamente aceitável da fórmula (I) ou (IB) como definido anteriormente. 0 invento também proporciona um método de controlo de uma doença fúngica numa planta, método esse que compreende a aplicação ao local da planta de um derivado da fórmula (I) ou (IB) como definido atrás, ou de um seu sal agricolamente aceitável, opcionalmente em combinação com um segundo agente antifúngico. 0 invento proporciona igualmente a utilização de um derivado da fórmula (I) ou (IB) como definido atrás ou de um seu sal agricolamente aceitável, opcionalmente em combinação com um segundo agente antifúngico, tal como um fungicida agrícola. 0 invento proporciona igualmente uma combinação farmacêutica que compreende uma combinação de um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com um segundo agente antifúngico. É também proporcionada uma composição farmacêutica que compreende uma combinação de um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um segundo agente antifúngico.
Nas combinações do invento, o derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) , ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, possui um efeito antifúngico e é por vezes referido como o "primeiro agente antifúngico", para o distinguir do segundo agente antifúngico descrito adiante. Nas combinações, composições e produtos do invento, o primeiro agente antifúngico é diferente do segundo agente antifúngico.
Nas terapias de combinação do invento, o derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o segundo agente antifúngico são preferivelmente formulados para administração simultânea ou sucessiva. Preferivelmente, a combinação do derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o segundo agente antifúngico são para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença fúngica. 0 invento proporciona adicionalmente um produto que compreende um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente antifúngico para utilização separada, simultânea ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma doença fúngica. É igualmente proporcionada uma composição farmacêutica que compreende (i) um pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, (ii) um segundo agente antifúngico, e (iii) um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, a composição farmacêutica é para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença fúngica.
Um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente antifúngico podem, por exemplo, ser utilizados no fabrico de um medicamento para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença fúngica. Um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável podem, por exemplo, ser utilizados no fabrico de um medicamento para administração com um segundo agente antifúngico no tratamento ou prevenção de uma doença fúngica. Em alternativa, um agente antifúngico (correspondendo ao segundo agente antifúngico acima mencionado) pode ser utilizado no fabrico de um medicamento para administração com um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no tratamento ou prevenção de uma doença fúngica.
Divulga-se também um método de tratamento de uma doença fúngica, gue compreende a administração de uma guantidade terapeuticamente eficaz de um primeiro agente antifúngico, gue é um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um segundo agente antifúngico. Além disso, o invento refere-se a um kit gue compreende, em mistura ou em recipientes separados, um derivado de pirrol da fórmula (I) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente antifúngico. 0 invento também proporciona um composto, gue é um derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização num método de tratamento por terapia de um corpo humano ou animal. Nesta concretização, R6 é hidrogénio; Ai é uma ligação, ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo biciclico de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído; R2 é tal como definido anteriormente, mas com a exceção de guando R2 é cicloalguilo, este é um grupo cicloalguilo não substituído; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -CONR' R", -COR' , -CN, r^O-NR' R" ou CF3, em que R' e R" são como definido anteriormente; com as condições de que (i) quando Ai for uma ligação, -L1-R1 não ser hidrogénio, (ii) quando Ai for uma ligação, R2 for fenilo não substituído ou substituído e de R3 a R5 forem todos hidrogénio, -L1-R1 não ser benzilo substituído ou não substituído, nem ser fenetilo substituído, (iii) quando Ai for uma ligação, R6 for hidrogénio e de R3 a R5 forem todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representar um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído; e (iv) o composto não é: N-[1-(4-metil-3-penten-l-il)-4-piperidinil]-2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)acetamida, ácido 5-tia-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico, éster acetato de 3-(hidroximetil)-8-oxo-7-[2-(2- pirrolil)glioxilamido], 2-oxo-N-[2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-etil]-2-[5-(lH-pirrol-2-ilmetil)-lH-pirrol-2-il]-acetamida, 2-oxo-N-[2-(lH-pirrol-2-il)-etil]-2-[5-(lH-pirrol-2-ilmetil)-lH-pirrol-2-il]-acetamida, éster tert-butílico de ácido 5-amino-oxalil-3-(2-metoxi-carboniletil)-4-metoxicarbonilmetil-lH-pirrol-2-carboxílico, ácido (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, ácido (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-l-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, ou (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio. O invento também proporciona um composto, que é um derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmacêutica ou agricolamente aceitável
em que Ri, Li, n, R3 e R5 são como definido anteriormente;
Ai é uma ligação, ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo biciclico de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído; R6 representa hidrogénio; R2 representa arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel diferente de benzotiofeno, cicloalquilo C3-C 6 não substituído, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , -S£R' , -SgNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , , - CONR' R", -COR' , -OCOR' , T£F -NSO2R' ou -OCONR' R", ou um grupo alquil(C1-C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2-são independentemente substituídos com -O-, -S- ou -NR' - e em que A5 representa arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel; em que quando R2 representa arilo ou heterociclilo, estes são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes não substituídos selecionados de halogéneo,
NR' R", -C£R' , -CONR' R", -OCONR' R", -OCOR' , -COCE hidroxilo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um hidroxilo ou grupo alcoxi C1-C4 não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi Ci-C4 não substituído; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -CONR' R", -CN, -NP -NR' R" ou CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C4-C4; em que um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo pode ser substituído ou não substituído; e em que salvo indicação em contrário: um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído é um referido grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído com até três substituintes selecionados de halogéneo, hidroxi, amino, (alquil C4-C4) amino, di (alquil C4-C4) amino, alcoxi C4-C4, -S (alquil C4-C4) , -CO2H, -CO2 (alquil C4-C4) , fenilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, -CONR' R' e -NR' CO (alquii-Ci) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído, em que os subst ituintes num grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído são eles próprios não substituídos ou, no caso de substituintes alcoxi C1-C4, podem ser adicionalmente substituídos com metoxi ou etoxi não substituídos; um grupo cicloalquilo substituído é um referido grupo cicloalquilo que é substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; um grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído é um referido grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo que é substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; em que Y, Z e, salvo indicação em contrário, R' e R" são como definidos anteriormente; com as condições de • quando Ai for uma ligação, L1-R1 não ser hidrogénio; • quando Ai for uma ligação, R2 for fenilo não substituído ou substituído e R3 a R5 forem todos hidrogénio, -L1-R1 não ser benzilo não substituído ou substituído ou fenetilo substituído; • quando Ai for uma ligação, R2 for hidrogénio e de R3 a R5 forem todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representar um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído; e • o composto não ser N-(4-bromofenil)-2-[1-(2-cloro-4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1- (2-cloro-4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-il-N-(4-clorofenil)-2-oxoacetamida, ácido 3 —[2 — (4-fluorofenilaminooxalil)pirrol-l-il]- propiónico, N-(2,4-difluorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,3-difluorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(4-fenoxi-fenil)acetamida, N-(2-metoxi-4-nitrofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,3-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido 4-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]benzóico, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(2-trifluorometil-fenil)acetamida, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida, N-(3,5-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,4-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-fenilacetamida, N-(4-clorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido 3-[2-(4-bromofenilamino- oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-clorofenilamino- oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(2-trifluorometilfenilamino-oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-trifluorometilfenilamino-oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(3-trifluorometil-fenilamino-oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-fluorofenilamino-oxalil)pirrol-l-il]tiofeno-2-carboxilico, N-[1-(4-metil-3-penten-l-il)-4-piperidinil]-2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)acetamida, éster metilico do ácido 3-(2-alilamino-oxalilpirrol-l-il)-tiofeno-2-carboxílico, éster metilico do ácido 3- (2-propilamino-oxalilpirrol-l-il)tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-tia-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico, éster acetato de 3-(hidroximetil)-8-oxo-7-[2-(2- pirrolil)glioxilamido], ácido 3—{2—[2—(3,4-dimetoxifenil)etilamino-oxalil]pirrol- 1- il}propidnico, 2- oxo-N-[2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-il)etil]-2-[5- (lH-pirrol-2-ilmetil)-lH-pirrol-2-il]acetamida, 2-oxo-N-[2-(lH-pirrol-2-il)etil]-2-[5-(lH-pirrol-2-il-metil)-lH-pirrol-2-il]acetamida, éster tert-butílico do ácido 5-amino-oxalil-3-(2- metoxicarboniletil)-4-metoxicarbonilmetil-lH-pirrol-2-carboxílico, N- (3-nitrobifenil-4-il)-2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)acetamida, ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)acetilamino]-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico, (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)acetilamino]-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)acetilamino]-4-tia-l-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, N-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-(lH-pirrol-2-il)acetemida ou sal monossódico do éster acetato do ácido 3-(hidroximetil)-8-OXO-7-[2-(2-pirrolil)glioxilamido]-5-tia-l-azabiciclo-[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico. 0 invento também proporciona um composto da fórmula (IB) como definido anteriormente ou um seu sal farmacêutica ou agricolamente aceitável, desde que o composto não seja o ácido 3 —[2 — (4-fluorofenilamino-oxalil)pirrol-l-il]propiónico ou o ácido 3-{2-[2-(3, 4-dimetoxifenil)etilamino-oxalil]-pirrol-l-il}propiónico. São também proporcionadas composições farmacêuticas que compreendem um composto do invento e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um segundo agente antifúngico. Proporcionam-se igualmente composições que compreendem um composto do invento e um transportador ou diluente agricolamente aceitável, opcionalmente em conjunto com um segundo agente antifúngico.
Descrição detalhada do invento
Tal como aqui utilizado, um grupo ou unidade de alquilo C1-C8 pode ser linear ou ramificado mas é preferivelmente linear. É preferivelmente um grupo alquilo C1-C6, mais preferivelmente um grupo alquilo C1-C4, muito preferivelmente um grupo alquilo C1-C3. Tais grupos e unidades de alquilo adequados incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo e tert-butilo, assim como pentilo, p. ex. CH2C(CH3) 3, hexilo, heptilo e octilo e seus isómeros. Tal como aqui utilizado, um grupo ou unidade de alquileno Ci-Cs é um grupo ou unidade de alquilo divalente tal como definido anteriormente, por exemplo um grupo ou unidade de alquileno C1-C4 tal como metileno, etileno ou propileno.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou unidade de alcenilo C2-C8 pode ser linear ou ramificado mas é preferivelmente linear. Contém uma ou mais ligações carbono-carbono duplas. É preferivelmente um grupo alcenilo C2-C6, mais preferivelmente um grupo alcenilo C2-C4, muito preferivelmente um grupo alcenilo C2-C3. Tais grupos e unidades de alcenilo adequados incluem vinilo, alilo, propenilo, butenilo, p. ex. CH2C(Me)=CH2, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo e seus isómeros.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou unidade de alcinilo C2-C8 pode ser linear ou ramificado mas é preferivelmente linear. Contém uma ou mais ligações carbono-carbono triplas. É preferivelmente um grupo alcinilo C2-C6, mais preferivelmente um grupo alcinilo C2-C4, muito preferivelmente um grupo alcinilo C2-C3. Tais grupos e unidades de alcinilo adequados incluem etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo e seus isómeros.
Um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo pode ser substituído ou não substituído. Tipicamente, transporta até três substituintes, p. ex. um ou dois substituintes. Os substituintes adequados são preferivelmente eles próprios não substituídos e incluem halogéneo tal como flúor, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil Ci- C4)amino, alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi e propoxi, S (alquil C1-C4) tal como -SMe, -CO2H, -CO2 (alquil C1-C4) , fenilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel tal como piridinilo, -CONR' R" e -NR' CO (alquil 1-6E4) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído. Preferivelmente R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo. Mais preferivelmente R' representa hidrogénio e R" representa metilo. Exemplos destes substituintes incluem substituintes não substituídos tais como halogéneo (por exemplo flúor), hidroxi, amino, -S(alquil C1-C4) (por exemplo -SMe), fenilo, piridinilo, -COO(alquil C1-C4) (por exemplo -COOMe, -COOEt e -COOPr), -CONR' R" (por exemplo -CONHMe), NR' CO(alquili£C4) (por exemplo -NHCOMe) , (alquil C1-C4) amino e di (alquil C1-C4) -amino, e alcoxi C1-C4 tal como metoxi, etoxi ou propoxi, que são eles próprios não substituídos ou substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos. São preferidos alcoxi C1-C4, tal como metoxi ou etoxi, halogéneo, tal como flúor, e hidroxi. Outros grupos preferidos incluem fenilo ou piridinilo não substituído, -NMe2, -COOR' onde R' é alquilo C1-C3, -CONHMe e NHCOMe.
Numa concretização preferida, os substituintes adequados num grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo são preferivelmente eles próprios não substituídos e incluem halogéneo tal como flúor, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4 tal como metoxi ou etoxi, -CO2H e -CO2(alquil C1-C4) · Exemplos preferidos destes substituintes incluem substituintes não substituídos tal como halogéneo (por exemplo flúor), hidroxi, amino, (alquil C1-C4) amino e di (alquil C1-C4) amino, e alcoxi C1-C4 tal como metoxi ou etoxi, que são eles próprios não substituídos ou substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos. Muito preferidos são alcoxi C1-C4, tal como metoxi ou etoxi, halogéneo, tal como flúor, e hidroxi.
Tal como aqui utilizado, um grupo cicloalquilo C3-C6 é tipicamente um grupo cicloalquilo C4, C5 ou C6, mais preferivelmente um grupo cicloalquilo C5 ou Ce. Tipicamente um grupo cicloalquilo é não substituído ou substituído com até três substituintes, p. ex. um ou dois substituintes. Os substituintes adequados incluem alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z em que Y e Z são como definidos anteriormente. Quando presentes, os substituintes são eles próprios preferivelmente não substituídos. Tipicamente, um grupo cicloalquilo é não substituído.
Quando Y é alquileno Ci-Cs, é preferivelmente alquileno C1-C4, mais preferivelmente metileno ou etileno.
Quando Y é alcenileno C2-C8, é preferivelmente alcenileno C2-C4, mais preferivelmente etenileno.
Quando Y é alcinileno C2-C8, é preferivelmente alcinileno C2-C4, mais preferivelmente etinileno.
Quando R' ou R" é alquilo Q-Cs, é preferivelmente alquilo C1-C4, mais preferivelmente metilo ou etilo.
Quando R' ou R" é alcenilo Q-Cs, é preferivelmente alcenilo C2-C4, mais preferivelmente etenilo.
Quando R' ou R" é alcinilo Q-Cs, é preferivelmente alcinilo C2-C4, mais preferivelmente etinilo.
Tal como aqui utilizado, um grupo ou unidade de arilo é tipicamente fenilo ou naftilo, mais preferivelmente fenilo.
Tal como aqui utilizado e salvo indicação em contrário, um grupo ou unidade de heterociclilo é um sistema anelar de 5 a 12 átomos de anel, saturado ou insaturado, no qual o anel contém pelo menos um heteroátomo. Tipicamente, o anel contém até três ou quatro heteroátomos, p. ex. um ou dois heteroátomos, selecionados de 0, Se N. Assim, um grupo ou unidade de heterociclilo é tipicamente um anel de 5 a 12 átomos de anel contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de 0, Se N. Tais grupos e unidades de heterociclilo adequados incluem, por exemplo, anéis monocíclicos saturados de 5 a 8 átomos de anel, mais preferivelmente anéis de 5 a 7 átomos de anel, tais como tetra-hidrofuranilo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidonilo, azepanilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo e 1,4-diazepanilo, mais preferivelmente pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, azepanilo e 1,4-diazepanilo, ainda mais preferivelmente pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo, azepanilo e 1,4-diazepanilo; anéis monociclicos de 5 a 8 átomos de anel pelo menos parcialmente insaturados, mais preferivelmente anéis de 5 a 6 átomos de anel, tais como furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo e di- e tetra-hidropiridinilo, p. ex. oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo ou piridinilo; sistemas anelares biciclicos de 8 a 10 átomos de anel tais como indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo (incluindo seus isómeros, p. ex. isoquinolinilo), quinoxalinilo, cinolinilo, purinilo e ciclopentapiridinas que podem opcionalmente estar parcialmente insaturados, por exemplo di-hidroindolilo; e sistemas anelares triciclicos de 11 ou 12 átomos de anel tais como acridinilo, pteridinilo e benzatiazinilo. Exemplos particulares de tais grupos e unidades de heterociclilo incluem anéis monociclicos saturados de 5 a 8 átomos de anel, mais preferivelmente anéis monociclicos saturados de 5 a 7 átomos de anel tais como pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo e 1,4-diazepanilo; e anéis monociclicos pelo menos parcialmente insaturados de 5 a 8 átomos de anel, mais preferivelmente anéis monociclicos insaturados de 5 a 6 átomos de anel tais como oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo ou piridinilo. Exemplos específicos de sistemas anelares biciclicos de 8 a 10 átomos de anel incluem indolilo, benzofuranilo, quinolinilo e isoquinolinilo, por exemplo benzofuranilo, quinolinilo e isoquinolinilo.
Um grupo ou unidade de heterociclilo ou arilo pode ser substituído ou não substituído. Cada átomo do anel pode ser não substituído ou pode transportar um ou dois substituintes. Se desejado, um átomo de azoto pode ser di-substituído e um átomo de enxofre pode ser substituído, proporcionando um heteroátomo com carga. Tipicamente, um grupo ou unidade de heterociclilo ou arilo transporta até três substituintes, p. ex. um ou dois subst ituintes. 0 heterociclilo pode estar ligado ao resto da molécula por uma ligação a qualquer das suas posições disponíveis no anel.
Os substituintes adequados incluem alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z em que Y e Z são como definido anteriormente. Os substituintes preferidos num grupo ou unidade de arilo ou heterociclilo são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -CO2R' , -CONR' R", OCOR' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , -&ESO , -0 (alcenil C2-C4) , alcenilo C2-C4, -S02R' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", ou grupos alquilo Ci-Οδ ou alcoxi C1-C6 que são não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro, por exemplo um, dois ou três, por exemplo um grupo não substituído selecionado de halogéneo, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4 e -0-(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C4) , preferivelmente hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0-(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) . Os subst ituintes em Ai quando Ai é diferente de uma ligação também podem incluir substituintes da fórmula - (alquil C1-C2) -0- (alquil C1-C4) -NR' R" onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4. Tais substituintes preferidos que são específicos do grupo Ai são os da fórmula -CH2-O- (alquil C2-C3) -NR' R" onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou metilo, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo que é não substituído ou substituído com um grupo metilo. Salvo indicação em contrário, os grupos arilo e heterociclilo são não substituídos com grupos arilo ou heterociclilo adicionais ou com substituintes contendo grupos arilo ou heterociclilo adicionais.
Exemplos de substituintes mais preferidos num grupo ou unidade de arilo ou heterociclilo são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -NR' R", -C6R' , -CONR' R", -0C0NR' R", -OCOR' , -Cg)£Fhidroxilo e ciano, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um hidroxilo, grupo alcoxi C1-C4 não substituído ou -0-(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído. Tipicamente, está presente nenhum ou um substituinte ciano.
Tal como aqui utilizado, um halogéneo é tipicamente cloro, flúor, bromo ou iodo, e é preferivelmente cloro, flúor ou bromo, mais preferivelmente cloro ou flúor.
Ai representa uma ligação, um grupo fenilo, naftilo, um heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, ou heterociclilo bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, p. ex. um grupo heterociclilo bicíclico insaturado de 8 a 10 átomos de anel. Mais preferivelmente, Ai representa uma ligação ou um grupo fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo ou quinolinilo. Preferivelmente Ai é diferente de uma ligação. Ai é tipicamente diferente de um derivado de penicilina, p. ex. diferente de um grupo oxotiaazabiciclo-heptano ou -octano. Numa concretização preferida, Ai representa fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, mais preferivelmente Ai representa fenilo, piridilo ou piperidinilo. Muito preferivelmente, Ai representa fenilo.
Ai pode ser não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados dos grupos não substituídos halogéneo, -CChR' , -CONR' R", -0C0R' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , N®/ , -0 (alcenil £3—C4) , alcenilo C2-C4, -SO2R' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", e de alquila-Ce e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um outro grupo alcoxi C1-C4 não substituído; em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4. Ai também pode ser substituído com um grupo da fórmula - (alquil C1-C2)-0-(alquil C1-C4)-NR' R", onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4. Quando está presente um substituinte da fórmula -(alquil C1-C2) -0-(alquil C1-C4)-NR' R", preferivelmente não existem outros substituintes no grupo Ai. Tipicamente, apenas um grupo ciano está presente.
Os substituintes preferidos são alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo, e um grupo da fórmula -(alquil C1-C2) -0-(alquil Ci-C4)-NRf R". Os subst ituintes mais preferidos são alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo. Numa concretização, Ai é não substituído.
Quando Li representa um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel, este pode estar ligado a Ai e Ri via um átomo de carbono ou um heteroátomo. Os grupos heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel preferidos são grupos saturados que contêm pelo menos um átomo de azoto, por exemplo um ou dois átomos de azoto, em que o grupo heterociclilo está ligado a pelo menos um de Ai e Ri, preferivelmente a ambos, Ai e Ri, via um átomo de azoto. Exemplos de heterociclilos adequados para Li incluem piperazinilo, pirrolidinilo, oxazolilo, morfolinilo, piperidinilo e 1,4-diazepanilo. Exemplos preferidos de heterociclilos adequados para Li incluem piperazinilo e 1,4-diazepanilo, especialmente piperazinilo. Quando Li representa um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel, é tipicamente não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi e halogéneo. Os substituintes hidroxi são preferidos. Preferivelmente, quando Li representa um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel, é não substituído.
Li é muito preferivelmente um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel contendo um ou dois átomos de azoto, ou um grupo alquileno C1-C6 não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído. Numa concretização, Li é um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel, preferivelmente um grupo piperazinilo ou 1,4-diazepanilo.
Quando Li é um grupo alquileno C1-C6 não substituído em que nenhum, ou um, ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, grupos adequados incluem grupos alquileno C4 ou C5 onde duas unidades de -CH2-(preferivelmente uma ou ambas unidades de -CH2- terminais) são substituídos com -0- ou -NR' - onde R' é hidrogénio ou alquilo C1-C2 não substituído. Por exemplo, os grupos Li preferidos nesta categoria incluem -NMe-CHi-CfQ-NMe-, -NH-CH2-CH2-O-, -0-CH2-CH2-NMe-, -O-CH2-CH2-O-, -NMe-CH2-CH2-NH-, -NH- CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-CH2-NMe-, -CH2-CH2-CH2-NMe- e -NMe-CH2-CH2-CH2-NMe-. Muito preferivelmente, Li é piperazinilo.
Ri representa preferivelmente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Mais preferivelmente, Ri representa hidrogénio, um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -C0(alquil C1-C4) e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Quando Li é uma ligação, Ri preferivelmente representa hidrogénio ou um grupo A2, L2-A2, A2-L3-A3 ou A4. Quando Li é diferente de uma ligação, Ri é preferivelmente hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcenilo C2-C6, um grupo alcinilo C2-C6, -C0- (alquil C1-C4) não substituído, -SO2 (alquil C1-C4) não substituído ou um grupo -A2, L2-A2, -L3-A2 ou A2-L3-A3. Numa concretização, Ri é preferivelmente um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3, mais preferivelmente um grupo -A2.
Numa concretização preferida, Ri representa alquilo Ci-C8, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -SQ(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3- A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Mais preferivelmente, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, - L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Quando Li é uma ligação, Ri preferivelmente representa A2, L2-A2, A2-L3-A3 ou A4. Quando Li é diferente de uma ligação, Ri é preferivelmente um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcenilo C2-C6, um grupo alcinilo C2-C6, -SO2 (alquil C1-C4) não substituído ou um grupo -A2, L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3.
Quando Ri representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, este é preferivelmente alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C3-C6, mais preferivelmente alquilo C1-C6 (p. ex. alquilo C3 ou C4) , alcenilo C3-C6 ou alcinilo C3-C6. Os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo são não substituídos ou substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de halogéneo (p. ex. flúor), hidroxilo, amino, alcoxi C1-C4, CO2H e C02(alquil C1-C4) · Halogéneo, p. ex. flúor, é preferido. Os substituintes são eles próprios não substituídos.
Preferivelmente, quando Ri representa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, este é não substituído. A2 preferivelmente representa cicloalquilo C3-C6, fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel. Preferivelmente, A2 representa fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel. Os grupos heterociclilo preferidos incluem anéis monocíclicos, saturados ou insaturados, de 5 a 6 átomos de anel, podendo cada um conter um, dois ou três, p. ex. um ou dois heteroátomos selecionados de N, 0 e S. Anéis insaturados de 5 ou 6 átomos de anel incluem oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo e piridinilo, preferivelmente piridinilo. Os anéis saturados são preferivelmente anéis de 6 átomos de anel, por exemplo piperidinilo, morfolinilo e tetra-hidropiranilo, p. ex. morfolinilo ou tetra-hidropiranilo. Numa concretização, A2 representa fenilo ou piridinilo, especialmente piridinilo. A2 pode ser não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes. Exemplos de substituintes adequados são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -CO2R' , -CONR'’ R", OCOR' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , -NSO2R' , -0 (alcenil £-C4) , alcenilo C2-C4, -S02R' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", ou grupos alquilo ζ,-Ce ou alcoxi C1-C6 que são não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro, por exemplo um, dois ou três, por exemplo um grupo não substituído selecionado de halogéneo, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4 e -0-(alquil C1-C4) -0-(alquil C1-C4) , preferivelmente hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0- (alquil C1-C4) -0- (alquil C1-C2) ·
Os substituintes preferidos em A2 são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, NR' R", -CgR' , -CONR' R", -0C0NR' R", -OCOR' , -C0)3Fhidroxilo e ciano, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um hidroxilo, grupo alcoxi C1-C4 não substituído ou -0-(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um hidroxilo ou um grupo alcoxi C1-C4 não substituído. Tipicamente, não está presente nenhum ou está presente um substituinte ciano.
Substituintes particularmente preferidos em A2 são halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e -NR' R", e grupos alquilo í-QIU e alcoxi C1-C4, que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0 (alquil C1-C4)-0 (alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído. Os substituintes mais preferidos são alquilo C1-C2 e alcoxi C1-C2, especialmente metilo.
Numa concretização, L2 representa -SO2-.
Numa concretização, L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhuma, uma ou duas unidades de -CH2- são independentemente trocadas por -0- ou -NR' - em que R' representa hidrogénio ou alquilo O-C4 não substituído. Noutra concretização, L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 não substituído. Preferivelmente, L3 representa uma ligação ou metileno, etileno ou propileno não substituído, p. ex. metileno ou etileno não substituído, mais preferivelmente metileno não substituído. No grupo -L3-A2, L3 preferivelmente representa metileno, etileno ou propileno não substituído, p. ex. metileno ou etileno não substituído, mais preferivelmente metileno não substituído.
Numa concretização, A3 representa fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel. Grupos heterociclilo preferidos incluem anéis monocíclicos de 5 a 6 átomos de anel, insaturados ou saturados, podendo cada um conter um, dois ou três, p. ex. um ou dois heteroátomos selecionados de N, 0 e S. Os anéis saturados de 5 ou 6 átomos de anel são preferidos, p. ex. morfolinilo, tetra-hidropiranilo, piperidinilo ou piperazinilo, em particular morfolinilo e piperazinilo.
As pode ser não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos não substituídos selecionados de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halogéneo, -C02R' , -CONR' R", -OCOR' , hidroxilo, ciano, NR' R", -COR' , -NW , -0(alcenil O-C4) , alcinilo C2-C4, -S02R' , -OCONR' R" e -CR' =NOR", em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4. Tipicamente, apenas um grupo ciano está presente. Os substituintes preferidos são alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 e halogéneo. A4 é preferivelmente um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel não substituído ou substituído, em que 1 átomo de carbono do anel foi substituído com um grupo selecionado de >C (=0) , >S(=0)2, >C(=N0R7) onde R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C (-0CH2CH20-) . Preferivelmente A4 é um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel não substituído ou substituído, em que 1 átomo de carbono no anel foi substituído com >C=CH2. Os grupos A4 preferidos incluem grupos dioxotiomorfolinilo, metoxi-iminopiperidinilo, metoxi-iminopirrolidinilo, metilenopiperidinilo, dioxoazaspirodecilo e oxadi-hidropirazolilo, não substituídos ou substituídos. Os grupos A9 podem ser não substituídos ou substituídos; mais preferivelmente são não substituídos. Metilenopiperidinilo não substituído é preferido.
Numa concretização, R6 é hidrogénio ou metilo, mais preferivelmente R6 é hidrogénio.
Numa concretização, R5 é hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6, um alquilo Ci-Cs não substituído ou um alquilo Ci-Cs substituído com um grupo alcoxi C1-C4. Quando R5 é alquilo Ci-Cs substituído com alcoxi C1-C4, preferivelmente é -(alquil Ci-C2)-0 (Ci-C2 alcoxi), mais preferivelmente -CH2-CH2-OMe. Mais preferivelmente R5 é hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6 ou alquilo Ci-Cs não substituído. 0 anel heterociclilo é tipicamente piridinilo, tiofenilo, furanilo, tetra-hidropiranilo ou piperidinilo. 0 grupo cicloalquilo é tipicamente ciclobutilo, que é ele próprio preferivelmente não substituído. Os grupos fenilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO2R, -CONR' R", -OCOR' ou ciano, em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4. Tipicamente, apenas um substituinte ciano está presente. Muito preferivelmente R5 é hidrogénio ou um fenilo não substituído.
Noutra concretização, R5 é hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, piridinilo ou piperidinilo não substituído ou substituído, ou tiofenilo, furanilo ou tetra-hidropiranilo não substituído, sendo os substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído ou ciano, p. ex. halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 não substituído. Nesta concretização R5 é, por exemplo, hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído ou piridinilo, tiofenilo ou furanilo não substituído.
Preferivelmente nesta concretização, R5 é hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, piridinilo ou piperidinilo não substituído ou substituído, ou tiofenilo, furanilo ou tetra-hidropiranilo não substituído, sendo os substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído ou ciano, p. ex. halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 não substituído, ou R5 é um grupo alquilo Ci-Cs substituído com um grupo alcoxi C1-C4. Nesta concretização R5 é, por exemplo, hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído ou piridinilo, tiofenilo ou furanilo não substituído, ou é um grupo -CTR-CTR-OMe.
Noutra concretização, R5 é um grupo -B1-B2 ou -B3. Quando R2 é -B1-B2, Bi é tipicamente um grupo fenilo não substituído ou substituído. Mais preferivelmente Bi é um grupo fenilo não substituído. Quando R5 é -B1-B2, B2 é tipicamente um fenilo não substituído ou substituído ou um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel, mais preferivelmente um grupo fenilo, piperazinilo ou morfolinilo não substituído ou substituído, p. ex. um grupo fenilo ou piperazinilo não substituído ou substituído. Quando substituído, os substituintes preferidos são 1 ou 2 grupos selecionados de átomos de halogéneo e grupos alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4, mais preferivelmente átomos de halogéneo ou grupos alquilo C1-C2 ou alcoxi C1-C2, mais preferivelmente grupos alquilo C1-C2 tais como metilo.
Quando Rs é B3, tipicamente B3 é um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel, em que 1 ou 2 átomos de carbono no anel são substituídos com >C(=0)-, >S(=0)2-, >C(=NORn) , >C (NRn) , >C(=CH2) ou >C (-0CH2=CH20-) , onde Rn é hidrogénio ou alquilo C1-C4. Preferivelmente Rn é hidrogénio ou alquilo Ci-C2, mais preferivelmente hidrogénio ou metilo. Quando R5 é B3, mais preferivelmente B3 é um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel onde 1 átomo de carbono no anel é substituído com >C (=0) >S (=0) 2 —, >C(=N0Rii), >C(NRn), >C (=CH2) ou >C (- OCH2CH2O-) , onde Rn é hidrogénio ou alquilo C1-C2, mais preferivelmente 1 átomo de carbono no anel é substituído com >C (=0) . Um grupo B3 preferido é oxo-di-hidropiridinilo.
Quando R5 é B3, B3 pode ser não substituído ou substituído. Preferivelmente é não substituído.
Quando R2 e R3 representam ou contêm arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, o grupo arilo ou heterociclilo é tipicamente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, saturado ou insaturado. Tipicamente, nenhum ou um de R2 e R3 representa ou contém um grupo arilo ou heterociclilo. Exemplos de grupos heterociclilo adequados incluem anéis saturados, como pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo e piperidinilo, e anéis insaturados, como oxazolilo, furanilo, tiofenilo, piridinilo e pirimidinilo, p. ex. furanilo, tiofenilo, piridinilo e pirimidinilo. Anéis bicíclicos de 8 a 10 átomos de anel podem também estar presentes em R2 e R3, por exemplo anéis indolilo, benzofuranilo e benzotiofenilo.
Um grupo ou unidade de arilo ou heterociclilo em R2 ou R3 pode ser não substituído ou substituído em qualquer átomo do anel. Tipicamente, não é substituído ou é substituído com um, dois ou três substituintes. Exemplos de substituintes adequados são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -C02R' , -C0NR' R", 0C0R' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , NSgR' , -0(alcenil Q-C4) , alcenilo C2-C4, -S02R' , -OCONR' R" e -CR' =NOR", ou grupos alquiloi£C6 ou alcoxi C1-C6 que são não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro, por exemplo um, dois ou três, por exemplo um grupo não substituído selecionado de halogéneo, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4 e -0-(alquil C1-C4) -0-(alquil C1-C4) , preferivelmente hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0- (alquil C1-C4) -0- (alquil C1-C2) ·
Os substituintes preferidos são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -NR' R", -C6R' , -CONR' R", -OCONR' R", -0C0R' , -COCE hidroxilo, ou alquilo
Ci-Οδ ou alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído. Os substituintes mais preferidos são halogéneo, grupos alquilo C1-C4 não substituído (p. ex. metilo) e alcoxi C1-C4 não substituído, em particular metilo.
Nesta concretização, R2 preferivelmente representa fenilo, hidrogénio, -COO(alquil C1-C4) , halogéneo, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -SMe, -SEt, hidroxilo, di(alquil C1-C4) amino, -COO(alquil C1-C4) , -CONR' R", -NR' CO (alquil 1-QC4) , alcoxi C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que As representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo.
Mais preferivelmente, R2 representa fenilo não substituído, hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alcenilo C2-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4 substituído com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -OCtRClhOMe, -SMe, hidroxi, di (alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R" ou -NR' CO (alquil C-C4) , em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4.
Nesta concretização, mais preferivelmente R2 representa fenilo, hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C4 não substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt. Mais preferivelmente, R2 representa fenilo não substituído, hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt. Muito preferivelmente, R2 representa alquilo C1-C4 não substituído, p. ex. metilo.
Nesta concretização, R3 preferivelmente representa hidrogénio, halogéneo, fenilo não substituído, alcenilo C2-C4 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt. Mais preferivelmente, R3 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt. Nesta concretização, ainda mais preferivelmente R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C4 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt. Mais preferivelmente, R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt. Muito preferivelmente, R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído, p. ex. metilo.
Quando R4 é fenilo, o grupo fenilo pode ser não substituído ou substituído em qualquer átomo do anel, por exemplo com um, dois ou três substituintes. Os substituintes preferidos são substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -NR' R", -C£R' , -CONR' R", -0C0NR' R", -0C0R' , -COCF3 e hidroxilo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído. Os substituintes mais preferidos são os grupos halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído (p. ex. metilo) e alcoxi C1-C4 não substituído, em particular metilo ou metoxi. Mais preferivelmente, o anel fenilo é não substituído.
Numa concretização, R4 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo C1-C4, preferivelmente hidrogénio. Quando R4 é possível de ser substituído, é tipicamente não substituído ou substituído com um átomo de halogéneo, mais preferivelmente é não substituído.
Numa concretização, quando R5 é fenilo ou tienilo, então preferivelmente R4 é hidrogénio. Noutra concretização, quando R4 é fenilo, preferivelmente R5 é hidrogénio.
Tipicamente, Z é halogéneo, OR' , SR' , -NR' R' , 2ÍVC0, -CONR' R", -COR' , -OCOR' ou CN, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa concretização preferida do invento, Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-Cs não substituído, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -SQ(alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4;
Ai representa uma ligação, fenilo, naftilo, um grupo heterociclilo monocíclico de 5 ou 6 átomos de anel, ou um grupo heterociclilo bicíclico de 8 a 10 átomos de anel; A2 e A3 são iguais ou diferentes e representam fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel; A4 representa um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel em que 1 átomo de carbono no anel foi substituído com um grupo selecionado de >C(=0), >S(=0)2, >C (=NOR?) onde R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C(-OCH2CH2O-) ;
Li representa uma ligação, um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel que é não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, hidroxi e halogéneo, ou um grupo alquileno C1-C6 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -O- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído;
Li2 é tal como definido anteriormente; L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhuma, uma ou duas unidades de -CH2- são independentemente substituídas com -0- ou -NR' -, em que R' representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; n é tal como definido anteriormente; R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; R5 representa hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6 não substituído, um alquilo Ci-Cs não substituído ou um alquilo Ci-Cs substituído com um alcoxi C1-C4; R2 representa fenilo, hidrogénio, -COO(alquil C1-C4) , halogéneo, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -SMe, -SEt, hidroxilo, di (alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R", NR' CO(alquil C-C4) , alcoxi C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou NR' - e em que A representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo; e R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C4 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt; e R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, ou um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -C£R' , CONR' R", -COR' ,-CN, r^JO-NR' R" ou -CF3, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4; em que os anéis arilo e heterociclilo formados por Ai, A2, A3, A4, R5, R2 ou R2 e R3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos grupos não substituídos halogéneo, -CO2R' , -CONR' R", OCOR' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , -NES'0 , -0 (alcenil C2-C4) , alcenilo C2-C4, -S02R' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", e de grupos alquilo C1-C6 e alcoxi C1-C6 que são não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro grupos não substituídos selecionados de hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0-(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) , e em que o grupo AI pode adicionalmente ou em alternativa ser substituído com um grupo da fórmula - (alquil C1-C2) -0- (alquil C1-C4) -NR' R" onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4.
Nesta concretização preferida, mais preferivelmente Ri representa alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -SO2 (alquil C1-C4) não substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Preferivelmente, Ai representa fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel. Preferivelmente, R5 representa hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6 não substituído ou alquilo Ci-Cs não substituído. Preferivelmente, R4 representa hidrogénio, halogéneo, ou um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -C£R' , CONR' R", -COR' , -CN, -N0, -NR' R" ou -CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4. Nesta concretização preferida, preferivelmente os anéis arilo e heterociclilo formados por Ai, A2, A3, A4, Rs, R2 ou R2 e R3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos grupos não substituídos halogéneo, -CO2R' , -CONR' R", OCOR' , hidroxilo, ciano, -NR' R", -COR' , -NS£R' , -0(alcenil C-C4) , alcenilo C2-C4, -SChR' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", e de grupos alquiloi-QC6 e alcoxi C1-C6 que são não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro grupos não substituídos selecionados de hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0- (alquil C1-C4) -0- (alquil C1-C2) ·
Compostos particularmente preferidos para utilização no invento são derivados de pirrol da fórmula (Ia) e seus sais farmacêutica ou agricolamente aceitáveis
em que: AI representa uma ligação, fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo ou quinolinilo, podendo cada um ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo, ou de um grupo da fórmula - (alquil C1-C2) -0- (alquil C1-C4) -NR' R" onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4; n representa um;
Li representa uma ligação, um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel contendo um ou dois átomos de azoto, ou um grupo alquileno C1-C6 não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, e em que o grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi e halogéneo; quando Li é uma ligação, Ri representa hidrogénio, -A2, -SO2-A2, A2-L3-A3 ou A4; e quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa hidrogénio ou um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -CO (alquil C1-C4) e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, — SO2— A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3; A2 e A3 representam independentemente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, em que A2 e A3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos substituintes não substituídos halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e -NR' R", e de grupos alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído; L3 representa uma ligação ou metileno, etileno ou propileno não substituídos; A4 representa dioxotiomorfolinilo, metoxi- iminopiperidinilo, metoxi-iminopirrolidinilo, metilenopiperidinilo, dioxoazaspirodecilo ou oxadi- hidropirazolilo não substituídos; R5 representa hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, piridinilo ou piperidinilo não substituídos ou substituídos, ou tiofenilo, furanilo ou tetra-hidropiranilo não substituídos, sendo os substituintes selecionados de halogéneo, alquilo Ci-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído ou R5 é um grupo alquilo Ci-Cs que é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C4; e R2 representa fenilo não substituído, hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alcenilo C2-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4 substituídos com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -0CH2CH20Me, -SMe, hidroxi, di(alquil C1-C4) amino, -COO(alquil C1-C4) , -C0NR' R" ou -NR' CO (alquil 1-QI4) , onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo Ci-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4)-A5, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4; e R3 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt.
Nesta concretização mais preferida, preferivelmente Ai é diferente de uma ligação. Mais preferivelmente, Ai representa fenilo, piridilo ou piperidinilo, podendo cada um ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo. Preferivelmente, quando Li é uma ligação, Ri representa -A2, -SO2-A2, A2-L3-A3 ou A4; e quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, -SO2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3. Preferivelmente R5 representa hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, piridinilo ou piperidinilo não substituídos ou substituídos, ou tiofenilo, furanilo ou tetra-hidropiranilo não substituídos, sendo os substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 não substituído. Preferivelmente ou R2 representa fenilo não substituído, hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, e R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt; ou R2 e R3 juntamente com os átomos do anel aos quais estão ligados formam um anel pelo menos parcialmente saturado de 5 ou 6 átomos de anel, substituído ou não substituído, contendo um átomo de azoto do anel pirrol adjacente e nenhum ou um outro heteroátomo selecionado de N e 0, sendo os substituintes selecionados de grupos alquilo C1-C4 não substituídos e alcoxi C1-C4 não substituídos.
Outra concretização preferida proporciona derivados de pirrol da fórmula (Ia) e seus sais farmacêutica ou agricolamente aceitáveis, em que:
Ai representa fenilo, que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo, preferivelmente Ai é não substituído ou substituído com um grupo selecionado de F, Cl e metilo, muito preferivelmente Ai é não substituído; n representa um;
Li representa um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel não substituído, contendo dois átomos de azoto, estando o heterociclilo ligado a Ai e a Ri via um átomo de azoto, preferivelmente Li representa piperazinilo;
Ri representa alquilo C1-C6 não substituído, alcenilo C2-C6 não substituído, ou um grupo -A2, -CH2-A2 ou -A2-CH2-A3; A2 e A3 representam independentemente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, em que A2 e A3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos substituintes não substituídos halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e NR' R", e de grupos alquiloiHb e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0(alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído; R5 representa fenilo não substituído; R2 representa hidrogénio, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4, podendo cada um ser não substituído ou substituído com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -0CH2CH20Me, -SMe, hidroxi, di(alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -C0NR' R" ou -NR' CO (alquil C1-C4) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2-são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4; e R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt.
Num aspeto preferido desta concretização, Ai é um grupo fenilo que é não substituído ou substituído com F, Cl ou metilo, preferivelmente Ai é fenilo não substituído; Li é piperazinilo e está ligado a Ai e Ri via um átomo de azoto; e Ri é alquilo C1-C6 não substituído, alcenilo C2-C6 não substituído, ou piperidinilo, em que o grupo piperidinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de grupos alquilo C1-C4 não substituídos. Mais preferivelmente, Ri é piperidinilo que é substituído com dois grupos metilo.
Num aspeto preferido adicional desta concretização, R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogénio e grupos alquilo C1-C4 não substituídos, preferivelmente metilo.
Uma concretização particular do invento refere-se a derivados de pirrol da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num método de tratamento de um corpo humano ou animal, por terapia. Nesta concretização, R6 é hidrogénio e Ai é uma ligação ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo biciclico de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído. Preferivelmente, Ai representa um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo biciclico insaturado de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, Ai representa um grupo fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo ou quinolinilo. Os substituintes possíveis em Ai são como definidos anteriormente.
Nesta concretização, quando Ai é uma ligação, (i) -Li-Ri não é hidrogénio, (ii) quando R2 é fenilo não substituído ou substituído e R3 a R5 são todos hidrogénio, -L1-R1 não é benzilo não substituído ou substituído nem fenetilo substituído, e (iii) quando R6 é hidrogénio e R3 a R5 são todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representa um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído. Preferivelmente, quando Ai é uma ligação, -L1-R1 é diferente de hidrogénio, benzilo não substituído ou substituído, fenetilo não substituído ou alquilo C2-C4 não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, Ai não é uma ligação.
Nesta concretização, R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , CONR' R", -COR' , -CN, ^dNR' R" ou -CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C-C4. O grupo fenilo pode ser não substituído ou substituído tal como definido anteriormente. Noutra concretização, R4 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo C1-C4, preferivelmente hidrogénio. Quando R4 é possível de ser substituído, é tipicamente não substituído ou substituído com um átomo de halogéneo, mais preferivelmente é não substituído.
Nesta concretização, quando R2 é cicloalquilo, este é um grupo cicloalquilo não substituído.
Noutra concretização particular adicional, o presente invento proporciona novos derivados de pirrol da fórmula (I) e seus sais farmacêutica ou agricolamente aceitáveis. Nesta concretização, Ai é uma ligação, ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo bicíclico de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído. Preferivelmente, Ai representa um fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo bicíclico insaturado de 8 a 10 átomos de anel não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, Ai representa um grupo fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, indolilo, isoquinolinilo ou quinolinilo. Os substituintes possíveis em AI são como definidos anteriormente.
Quando Ai é uma ligação, (i) -L1-R1 não é hidrogénio, (ii) quando R2 é fenilo não substituído ou substituído e R3 a R5 são todos hidrogénio, -L1-R1 não é benzilo não substituído ou substituído nem fenetilo substituído, e (iii) quando R6 é hidrogénio e R3 a R5 são todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representa um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído. Preferivelmente, quando Ai é uma ligação, -L1-R1 é diferente de hidrogénio, de benzilo não substituído ou substituído, de fenetilo substituído ou de alquilo C2-C4 não substituído ou substituído. Mais preferivelmente, Ai não é uma ligação.
Nesta concretização, quando Ai e Li são ambos uma ligação, Ri preferivelmente representa alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3. Mais preferivelmente, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -CO(alquil C1-C4) e -SO2 (alquil C1-C4) ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3. Mais preferivelmente, Ri representa um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3. Os grupos alquilo, alcenilo e alcinilo preferidos e os substituintes nestes grupos são descritos anteriormente. A2, A3, L2 e L3 são como definido anteriormente.
Nesta concretização, R6 é hidrogénio.
Nesta concretização, quando R2 é heterociclilo, este é não substituído com um grupo arilo ou heterociclilo adicional. Os substituintes preferidos num grupo heterociclilo R2 são definidos anteriormente.
Preferivelmente, quando R2 é heterociclilo não é tienilo ou benzotienilo, mais preferivelmente não é tienilo, benzotienilo ou pirazolilo. Mais preferivelmente, quando R2 é heterociclilo, é um anel heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel não substituído e diferente de tienilo. Mais preferivelmente, R2 não é heterociclilo. Os grupos R2 mais preferidos são definidos anteriormente.
Quando R2 é um grupo alquilo Ci-Cs substituído, o substituinte (s) não inclui -CN ou -CO2H. Os substituintes preferidos num grupo alquilo Ci-Cs em R2 são definidos anteriormente. Quando R2 é fenilo substituído, o substituinte (s) não inclui nitro. Os substituintes preferidos num grupo fenilo em R2 são definidos anteriormente.
Nesta concretização, R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , CONR' R", -CN, -NQ, -NR' R" ou -CF em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4. 0 grupo fenilo pode ser não substituído ou substituído tal como definido anteriormente. Noutra concretização R4 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo C1-C4, preferivelmente hidrogénio. Quando R4 é capaz de ser substituído, é tipicamente não substituído ou substituído com um átomo de halogéneo, mais preferivelmente é não substituído.
Num aspeto adicional desta concretização, quando Li é uma ligação, Ri preferivelmente representa hidrogénio, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Mais preferivelmente, quando Li é uma ligação, Ri representa hidrogénio, um grupo não substituído selecionado de alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -S02(alquil Ci-C4) , ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Muito preferivelmente, quando Li é uma ligação, Ri representa hidrogénio ou um grupo -A2, -L2-A2, A2-L3-A3 ou A4.
Num aspeto preferido desta concretização particular, quando Li é uma ligação, Ri preferivelmente representa alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Mais preferivelmente, quando Li é uma ligação, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo — A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Muito preferivelmente, quando Li é uma ligação, Ri representa -A2, -L2-A2, -A2-L3-A3 ou A4 .
Quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituído ou substituído, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Mais preferivelmente, quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa hidrogénio, um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -C0 (alquil
Ci-C4) e -SO2 (alquil C4-C4) , alquilo C1-C6 substituído com -OMe ou -OEt, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4.
Muito preferivelmente, quando Li é diferente de uma ligação,
Ri representa hidrogénio, um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcenilo C2-C6, um grupo alcinilo C2-C6, -C0 (alquil C4-C4) não substituído, -SO2(alquil C4-C4) não substituído ou um grupo -A2, L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3.
Em alternativa, quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -SO2 (alquil C4-C4) , ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4. Muito preferivelmente, quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa um grupo alquilo C1-C6, um grupo alcenilo C2-C6, um grupo alcinilo C2-C6, -SO2 (alquil C4-C4) não substituído ou um grupo — A2, L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3.
Num outro aspeto preferido desta concretização, L4 representa uma ligação, -CH2-, -NR' -, um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel ou um grupo alquileno C2-C6 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C4-C4 não substituído ou alquilo C4-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído. Quando Li representa um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel, é preferivelmente tal como definido anteriormente.
Nesta concretização, Li é muito preferivelmente -CH2-, -NR' -, um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel contendo um ou dois átomos de azoto, ou um grupo alquileno C2-C6 não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquiloifEh não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído.
Os compostos preferidos desta concretização são compostos da fórmula (IA) tal como definida anteriormente, ou seus sais farmacêutica ou agricolamente aceitáveis, em que quando Ai é uma ligação, (i) -L1-R1 não é hidrogénio, (ii) quando R2 é fenilo não substituído ou substituído e R3 a R5 são todos hidrogénio, -L1-R1 não é benzilo não substituído ou substituído nem fenetilo substituído, e (iii) quando R6 é hidrogénio e R3 a R5 são todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representa um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído e (iv) quando Li é uma ligação, Ri representa um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -C0(alquil C1-C4) e -SO2 (alquil C1-C4) ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3.
Tipicamente nesta concretização, Li representa uma ligação, -CH2-, NR' -, um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel contendo um ou dois átomos de azoto, ou um grupo alquileno C2-C6 não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -Ciou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo í-GCU não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, e em que o grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi e halogéneo. Quando Li representa um grupo alquileno C2-C6 não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, preferivelmente é um grupo alquileno C4 ou C5 em que nenhum, um ou dois, mais preferivelmente um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' - em que R' é hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído.
Exemplos específicos de compostos da fórmula (I) incluem: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N- {4— [4— (4,6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil }-2-oxi-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)acetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-meti1-1-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (διηθεί-lH-pirrol-2-il) -2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (1-isopropil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-(3-morfolin-4-il-propoximetil)-fenil]-2-oxoacetamida, N-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il) -fenil}-2-(3-furan-2-il-l,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il) -fenil}-2- (3-isopropil-1,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2-[1,5-dimetil-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -JV-naftalen-l-il-2-oxoacetamida, IV— { 3 — (2-dimeti 1 aminoetoximetil) -4- [4- (4, 6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-[3-(4-metil-piperazin- 1- il)propoximetil]fenil}-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-isopropil-l-met il-3-f enil-líf-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-líf-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-hidroxi-fenil}-2-oxoacetamida, N- (2,3-di-hidro-benzofuran-4-il) -2- (1,5-dimetil-3-fenil-l.fi-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N- {3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-5-metil-lff-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil}-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-etoxietil) -5-metil-3-fenil-líf-pirrol-2-il] -2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-líf-pirrol-2-il] -2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-ilpiperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2 - [ 1- (2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-líf-pirrol-2-i 1 ] -N- {4 - [4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2 - [ 1- (2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-líf-pirrol-2-i 1 ] -N- {4 - [ 4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2 - [ 1- (2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-i1]-N-{4-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(6— metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, iV-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il) -fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-[4—({2—[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-meti1-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-oxoacetamida, IV— [4—({2—[ (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) -met il-amino] -et il} -met il-amino)-fenil]-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, IV— [4—({2—[ (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) -met il-amino] -et il} -metil-amino)-fenil]-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[2—(4, 6 — dimetilpiridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-oxoacetamida, IV— {4 — [2 — (4, 6-dimetilpiridin-2-iloxi) -etilamino]-fenil}-2-[-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[2-(4,6-dimetilpiridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4—{2—[(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)-meti1-amino]-etoxi}-fenil)-2-oxoacetamida, N- (4-{2-[(4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (4-{2-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{4—[2—(4, 6 — dimetilpiridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxoacetamida, iV— {4 — [2 — (4, 6-dimetilpiridin-2-iloxi) -etoxi] - fenil}-2 - [1- (2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, iV— {4 — [2 — (4, 6-dimetilpiridin-2-iloxi) -etoxi] - fenil}-2 - (1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4 —{ [2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-oxoacetamida, N- (4 — { [2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (4 — { [2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[2—(4, 6 — dimetilpiridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-oxoacetamida, JV— {4 — [2 — (4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) -etilamino] - fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, JV— {4 — [2 — (4, 6-dimetilpiridin-2-ilamino) -etilamino] - fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4—{2—[(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-oxoacetamida, N- (4-{2-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (4-{2-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4—{3—[(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-oxoacetamida, N- (4-{3-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (4-{3-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il) -[1,4]diazepan-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) -[1,4] diazepan-l-il ] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-[1,4]diazepan-l-il]fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-l£f-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4—({3—[(4,6-dimetilpiridin-2-il)-meti1-amino]-propil}-meti1-amino)-fenil]-2-oxoacetamida, JV— [4—({3—[ (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) -met il -amino] -propil}-metil-amino) -fenil] -2- [1- (2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-l.fi-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, JV— [4—({3—[ (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) -metil-amino] -propil} -metil-amino)-fenil]-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4-[4-(4-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, JV— { 4 — [ 4 — (4-etilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2 - [1- (2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-N-[4-[4-(4-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4-[4-(6-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, JV— { 4 — [ 4 — (6-etilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2 - [1- (2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-lff-pirrol-2-il] -2-oxoacetamida, e 2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-N-(4—[4—(6— etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, e seus sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis.
Exemplos preferidos de compostos da fórmula (I) incluem: 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, JV— [4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil }-2-oxi-2- (1-fenil-lff-pirrol-2-il) acetamida, JV— [4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-meti1-1-fenil-1H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N— {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-lff-pirrol-2-il) -2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-isopropil-5-metil-3-fenil-lff-pirrol-2-il) -2-oxoacetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lff-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-[4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-(3-morfolin-4-il-propoximetil)-fenil]-2-oxoacetamida, iV-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lff-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(3-furan-2-il-l,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (3-isopropil-1,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2-[1,5-dimetil-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lff-pirrol-2-il) -JV-naftalen-l-il-2-oxoacetamida, IV— { 3 — (2-dimetilaminoetoximetil) -4- [4- (4, 6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1,5-dimet il-3-f enil-lff-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,4-dimetil-3-fenil-lff-pirrol-2-il) -N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimet il-3-fenil-lff-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-[3-(4-metil-piperazin- 1- il )propoximetil]fenil}-2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-isopropil-l-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-hidroxi-fenil}-2-oxoacetamida, N- (2,3-di-hidro-benzofuran-4-il) -2- (1,5-dimetil-3-fenil-l.fi-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, iV—{4—[4-(4, 6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-5-metil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, W-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, e N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-etoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, e seus sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis.
Exemplos preferidos adicionais de compostos da fórmula (I) incluem: N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(3-metoxipropil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-quinolin-5-il-acetamida, N-isoquinolin-5-il-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-8-il-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-5-il-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-piridin-4-il-acetamida N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-eti1-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-buti1-1-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-3-il-acetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-isoquinolin-8-il-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-isoquinolin-8-il-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-naftalen-2-il-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-4-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2- (l-benzil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalen-l-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-metil-fenil} - 2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-etil-1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster etilico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenil-amino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol- 1- carboxilico, éster metilico do ácido 2-{4-[ 4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-carboxilico, 2- [3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4 —[4 — (4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[4-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4 —[4 — {4,6-dimetilpiridin-2-il]-piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-fenil-l-acetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-pirrol-l-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-acetilaminoetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-hidroxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina-l-il]fenil}-2[1-(2-metoxietil)-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster etilico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[ 4-[4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina-l-il]fenil}-2[1-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il) acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il) acético, 2-(1-carbamoilmetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metilcarbamoilmetil-3-fenil-l-H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster isopropílico de ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-l-il) acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-isopropil-1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -iV-2-oxoquinolin-5-il-acetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-(2-metoxietil)-5-metil-l-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxo-JV-fenil-1-acetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxo-iV-propil-acetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-tiofen-2-ilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4, 6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-[3-isopropilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4, 6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-isobutilpirrol-1-il)acético, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (4-fluoro-1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-metil-3-feni1-1-piridin-2-ilmetil-lH-pirrol-2-il) -2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4 - [4 - (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-1-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - [4-fluoro-1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N- [2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-[1-(2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-lfí-pirrol-2-il] -2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2-[l-(2-isopropoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-meti1-3-fenilpirrol- 1- il)acético, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N- (6-pirrolidin- 1- il-piridin-3-il)acetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-metil-3-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2 - [ 1- (2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-i1]-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[3-ciclobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperizin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida; 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(2-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (3-ciclobutil-2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il-]-fenilamino-oxalil}-pirrol-l-il)acético, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, iV-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- [2-fluoro-5- (4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenilamino-oxalil}-5-meti1-3-fenilpirrol-l-il) acético, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (2-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N- (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4(4-isobutil-piperazin-l-il)fenil]-2-oxoacetamida, N- (3-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-4-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-propil-acetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[ 4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-4-fenilpirrol-l-il) acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperizin-l-il]fenil}-2-[l-metil-3-fenil-5-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(5-fluoro-naftalen- 1- il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-(l-etil-4-fluoro-lH-indol-5-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-(2-metoxietil)-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metoximeti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-bis-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazina-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-etoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-fenoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(l-butoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(3-etoxipropil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-meti1-1-metilsulfanilmetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxi-etoximetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propoximetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-3-fenil-1-(2-propoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(4-metoxi-but-2-enil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(4-metoxi-butil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(4-piperidin- 1- il-fenil)acetamida, N- [4-(4-benzil-piperazin-l-il)-fenil]-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4-(4-isobutiril-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-metiloxazol-4-ilmetil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[ 3-fluoro-4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(1,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2-metoxi-l-metil-etil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2-furan-2-il- 1- metil-etil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(5-piperidin-l-ilmetil-oxazol-2-il)-fenil]-acetamida, e 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoacetamida, e seus sais farmacêutica ou agricolamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos do invento são 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, iV-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{3-cloro-4 - [4 - (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-1-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-eti1-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-butil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-metil-fenil]} - 2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol- 1- il}-acético, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-etoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, e seus sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis. A 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, e os seus sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis, é particularmente preferida.
Uma concretização do invento refere-se a derivados de pirrol da fórmula (IB), que são particularmente ativos contra fungos tanto do género Aspergillus como Candida, e que portanto podem encontrar utilização como agentes antifúngicos de amplo espetro. Os derivados de pirrol desta concretização são da fórmula (IB):
em que Ai, Li, n, Ri e R3 a R6 são como definidos para a fórmula (I) ou (IA) acima, e R2 é um grupo da fórmula -Alqi-X-R' , em que Alq é um grupo alquileno C1-C6 não substituído ou substituído, X é um grupo -0-, -S-, -NR"-, -CO2-, -CONR"-, -OCO-, -0C0NR"- ou -S02-, e R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 não substituído ou substituído, por exemplo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído.
Alqi é tipicamente um grupo alquileno C1-C4 não substituído ou substituído, por exemplo metileno ou etileno. Quando Alqi é substituído, tipicamente suporta um ou dois, preferivelmente um substituinte selecionado de halogéneo e grupos adicionais da fórmula -XR' como aqui definido. Preferivelmente Alqi é não substituído. X é tipicamente selecionado de -0-, -NR"-, -CO2- e - CONR"-. Quando X é -CO2-, R' é tipicamente um grupo alquilo C1-C4· R' e R" tipicamente representam hidrogénio ou metilo ou etilo não substituídos ou substituídos. R' é tipicamente um grupo metilo ou etilo. R' e R" são independentemente não substituídos ou substituídos, tipicamente com um ou dois, preferivelmente um substituinte. Os substituintes adequados são selecionados de substituintes não substituídos tal como halogéneo (por exemplo flúor), hidroxilo, amino, (alquil C1-C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, -CO2H e -CO2 (alquil C1-C4) e de alcoxi C1-C4 tal como metoxi ou etoxi, que são eles próprios não substituídos ou substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos. Os substituintes preferidos são hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4) amino e alcoxi C1-C4 não substituído. Preferivelmente R' e R" são não substituídos.
Exemplos específicos de compostos da fórmula (IB) incluem: N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - [1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster metílico do ácido (2 —{4 —[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, 2-[3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2 - [3 - (4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-fenil-l-acetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster etilico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2[1-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il) acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il-fenil}-2-(1-metil-carbamoilmetil-3-fenil-l-H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxo-JV-fenil-1-acetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-tiofen-2-ilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-[3-isopropilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-isobutilpirrol-1-il)acético, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-i1]-N-{4-[(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[3-ciclobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperizin-l-il}-2-fenil}-2-oxoacetamida, N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, e N- (2-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, e seus sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis.
Os compostos do invento contendo um ou mais centros quirais podem ser utilizados em forma enantiomérica ou diastereoisomericamente pura, ou na forma de uma mistura de isómeros. Para evitar dúvidas, os compostos do invento podem, se desejado, ser utilizados na forma de solvatos. Além disso, para evitar dúvidas, os compostos do invento podem ser utilizados em qualquer forma tautomérica.
Tal como aqui utilizado, um sal f armaceut icamente aceitável é um sal com um ácido ou base f armaceuticamente aceitável. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ambos, ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico, iodídrico ou nítrico, e ácidos orgânicos, como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, fórmico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, salicílico, tricloroacético, pícrico, trifluoroacético, cinâmico, pamóico, malónico, mandélico, bismetilenossalicílico, etanodissulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, p-aminobenzóico ou glutâmico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos ou cetoglutaratos. Outros exemplos de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados no Journal of Pharmaceutical Science, 66,2 (1977), que são conhecidos pelos peritos na especialidade. As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (p. ex. sódio ou potássio) e de metais alcalino-terrosos (p. ex. cálcio ou magnésio), assim como bases orgânicas, nomeadamente alquilaminas, aralquilaminas e aminas heterocíclicas, lisina, guanidina, dietanolamina e colina.
Também considerados como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são os hidratos que os presentes compostos são capazes de formar.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos como produtos diretos da síntese de compostos. Numa alternativa, a base livre pode ser dissolvida num solvente adequado contendo o ácido apropriado, e o sal é isolado por evaporação do solvente ou por outro modo de separação do sal do solvente.
Os compostos deste invento podem formar solvatos com solventes padrão de baixo peso molecular utilizando métodos conhecidos pelo perito na especialidade. 0 presente invento também proporciona profármacos dos compostos do invento. Um profármaco é um análogo de um composto do invento que é convertido in vivo no composto ativo desejado. Exemplos de profármacos adequados incluem compostos da fórmula (I) que foram modificados num grupo ácido carboxílico para formar um éster, ou num grupo hidroxilo para formar um éster ou carbamato. Outros métodos adequados serão conhecidos dos peritos na especialidade. Profármacos adequados adicionais incluem aqueles em que um átomo de azoto de um composto da fórmula (I) é quaternizado por adição de um grupo éster ou alquiléster. Por exemplo, o átomo de azoto de um grupo amina ou anel heterociclilo num substituinte Ri ou Rs pode ser quaternizado pela adição de um grupo -CH2-O-COR, em que R é tipicamente metilo ou tert-butilo.
Sais adequados dos compostos do invento incluem os aqui referidos como exemplos de sais farmacêutica e agricolamente aceitáveis.
Os compostos do invento podem ser sintetizados por reação de um composto da fórmula (II), em que R2, R3, R4 e Rs são como definidos anteriormente, com um composto da fórmula (III), em que R6, Ai, n, Li e Ri são como definidos anteriormente. Tipicamente, a reação ocorre na presença de um solvente orgânico e de uma base. Preferivelmente, o solvente é diclorometano ou tetraidrofurano e a base é trietilamina ou piridina. Tipicamente, a reação é realizada a 0 °C inicialmente, enquanto os reagentes são adicionados, e depois agita-se à temperatura ambiente até a reação estar completa. Os compostos da fórmula (III) podem ser tipicamente obtidos comercialmente ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Pormenores da síntese de certos compostos da fórmula (III) são proporcionados em seguida.
Um composto da fórmula (II) pode ser preparado por reação de um composto da fórmula (IV), em que R2, R3, R4 e Rs são como definidos anteriormente, com preferivelmente cloreto de oxalilo. Tipicamente, a reação ocorre num solvente orgânico. Preferivelmente, o solvente é diclorometano. Tipicamente, a reação é realizada a 0 °C inicialmente, enquanto os reagentes são adicionados, e depois agita-se à temperatura ambiente até a reação estar completa.
A seção experimental proporciona exemplos sintéticos específicos, e outros compostos do invento podem ser preparados por analogia com estes exemplos sintéticos específicos e com referência à metodologia sintética geral anteriormente referida. Alguns esquemas sintéticos gerais adicionais e resumos específicos da preparação de intermediário de anilina são como segue:
Preparação de -cetoésteres:
Solvente: acetonitrilo Base: trietilamina
Reagente adicional: cloreto de magnésio Preparação de oximas:
Reagente: nitrito de sódio Solvente: ácido acético
Preparação de diésteres de pirrol:
Reagentes: zinco em pó, acetato de sódio Solvente: ácido acético Temperatura: 60-75 °C N-alquilação de pirrol:
Reagentes/solventes: hidreto de sódio, THF, 0 °C até à temperatura ambiente; hidreto de sódio, DMF, 0 °C até 90 °C; carbonato de potássio, acetonitrilo, refluxo.
Hidrólise de éster:
Reagentes: hidróxido de sódio ou potássio, misturas água/etanol ou água/metanol, temperatura de refluxo.
Descarboxilação:
Solvente: etanolamina Temperatura: 175-180 °C
Aminas primárias: Há um grande número de vias para a preparação de alquilaminas primárias e muitos exemplos podem ser obtidos comercialmente. Dois dos exemplos mais comuns da síntese de aminas primárias são: 1. A redução catalítica de nitrilos e compostos nitro disponíveis comercialmente à amina correspondente:
2. A síntese de Gabriel:
As anilinas tipicamente requeridas para a preparação de vários compostos preferidos do invento podem ser preparadas de acordo com as seguintes sequências reacionais: 4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenilamina: A partir de 1-(4-nitrofenil)piperazina e 2- cloropiridina, por aquecimento em DMSO para gerar l-(4-nitrofenil)piridin-2-il-piperazina e posterior hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol. 4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina: A partir de 1-(4-nitrofenil)piperazina e 2-cloro-4-metilpiridina, por aquecimento em diglima para gerar l-(4-metilpiridin-2-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina e posterior hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol. 4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina: A partir de 1-(4-nitrofenil)piperazina e 2-cloro-6-metilpiridina, por aquecimento na presença de acetato de paládio(II), 2-diciclo-hexilfosfino-2~{NrN' -dimetilamino)- bifenilo e carbonato de césio numa mistura de tolueno e THF para gerar 1-(6-metilpiridin-2-il)-4-(4-nitrofenil)piperazina e posterior hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol. 4-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina: A partir de 1-(4-nitrofenil)piperazina e 2-cloro-5-metilpiridina, do mesmo modo que na preparação de 4— [4— (6 — metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina. 4-[4-(4-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina: A partir de 2-amino-4-etilpiridina, por tratamento com nitrito de sódio em ácido clorídrico na presença de cloreto de sódio para obter 2-cloro-4-etilpiridina, e depois do mesmo modo que para a 4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-1-il]fenilamina. 4 - [4-(6-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina: A partir de 2-amino-6-etilpiridina, do mesmo modo que para a 4-[4-(4-etilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina. N- { 2- [ (4, 6-dimet ilpiridin-2-il) -met il-amino ] -etil} - JV-met il-benzeno-1,4-diamina: A partir de l-cloro-4-nitrobenzeno, por aquecimento em etilenodiamina pura para gerar N*1*-(4-nitrofenil)etano-1,2-diamina, seguido de tratamento com éster 4,6-dimetilpiridin- 2-ílico de ácido trifluorometanossulfónico (ele próprio preparado de acordo com J. Org. Chem., 63, 10048-51 (1998) utilizando piridina como base) em diglima sob refluxo, para obter N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-Ν' -(4-nitrofenil)-etano-1,2-diamina. A dimetilação com iodeto de metilo em THF na presença de hidreto de sódio seguida de hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporciona a anilina requerida. N- [2-(4,6-dimetilpiridin-2-iloxi)etil]benzeno-1,4-diamina: A partir de 2-cloro-4,6-dimetilpiridina por tratamento com etanolamina e hidróxido de sódio numa mistura de água e dioxano para obter 2-(4,6-dimetilpiridin-2-iloxi)etilamina, seguido de aquecimento com 1-fluoro-4-nitrobenzeno em etanol para obter [2-(4,6-dimetilpiridin-2-iloxi)etil]-(4- nitrofenil)amina. A amina livre é protegida como uma trifluoroacetamida, por tratamento com anidrido trifluoroacético e hidreto de sódio em THF, e depois o grupo nitro é reduzido com zinco em pó na presença de cloreto de amónio em etanol. Após o acoplamento com um cloreto de ácido apropriadamente selecionado, um tratamento final com hidróxido de lítio em metanol remove a trifluoroacetamida para se obter o composto final descrito.
[2-(4-aminofenoxi)etil]- (4,6-dimetilpiridin-2-il) metilamina: A partir de 4-nitrofenol por eterificação com ácido bromoacético na presença de hidreto de sódio em THF, formação de cloreto de ácido com cloreto de tionilo e DMF catalítica, e formação de amida com 2-amino-4,6-dimetilpiridina em trietilamina e clorofórmio para obter Λ/'-(4, 6-dimetilpiridin-2-il)-2-(4-nitrofenoxi)acetamida. A amida é depois reduzida com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo, a amina resultante é metilada com iodeto de metilo na presença de hidreto de sódio em THF, e por último, hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporciona a anilina requerida. 4-[2-(4,6-dimetilpiridin-2-iloxi)etoxi]fenilamina: A partir de 4-nitrofenol por eterificação com 1,2-dibromoetano, com carbonato de potássio como base em 2-butanona para obter 1-(2-bromo-etoxi)4-nitrobenzeno, seguida de O-alquilação de 2-hidroxi-4,6-dimetilpiridina utilizando carbonato de potássio em DMF para obter 2,4-dimetil-6-[2-(4-nitrofenoxi)etoxi]piridina. A redução do grupo nitro com cloreto de estanho (II) numa mistura de metanol e acetato de etilo proporciona a anilina requerida. N- [2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)etil]-N-metilbenzeno-1,4-diamina: A partir de 1-fluoro-4-nitrobenzeno por aquecimento com glicina sob refluxo numa mistura de bicarbonato de sódio aquoso e dioxano para obter ácido (4-nitrofenilamino)acético, seguido de tratamento com formaldeído e ácido fórmico sob refluxo para obter ácido [metil(4-nitrofenil) amino]acético. 0 tratamento com cloreto de tionilo e DMF catalítica para obter o cloreto de ácido seguido de formação de amida com 2-amino-4,6-dimetilpiridina em trietilamina e clorofórmio proporciona a N- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-2-(4-nitrofenilamino)acetamida. A amida é depois reduzida com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo e a subsequente hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporciona a anilina requerida. N- [2-(4,6-dimetilpiridin-2-ilamino)etil]benzeno-l,4-diamina: A partir de 4-nitroanilina, por tratamento com cloreto de etiloxalilo em trietilamina e THF para obter éster etílico do ácido N- (4-nitrofenil)oxalâmico, seguido de aminólise com 2-amino-4,6-dimetilpiridina em trietilamina sob refluxo para obter N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N' - (4-nitrofenil)- oxalamida. As amidas são depois reduzidas com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo, a amina livre é protegida como uma trifluoroacetamida por tratamento com anidrido trifluoroacético e hidreto de sódio em THF e depois o grupo nitro é reduzido com zinco em pó na presença de cloreto de amónio em etanol. Após acoplamento com o cloreto de ácido apropriadamente selecionado, um tratamento final com hidróxido de litio em metanol remove a trifluoroacetamida obtendo-se o composto final descrito. N- {2-[ (4,6-dimetilpiridin-2-il) metilamino]etil}benzeno-l,4-diamina: A partir do ácido (4-nitrofenilamino)acético (preparado como descrito anteriormente), por tratamento com anidrido trifluoroacético e hidreto de sódio em THF para obter ácido [ (4-nitrofenil)-(2,2,2-trifluoroacetil) amino]acético, seguido de formação de cloreto de ácido com cloreto de tionilo em clorofórmio e acoplamento com (4,6-dimetilpiridin-2-il)- metilamina para obter N- {[(4,6-dimetilpiridin-2- il) met ilcarbamoí 1 ] met il} -2,2,2-trif luoro-JV- (4-nitrofenil)acetamida. 0 tratamento com hidróxido de litio em metanol remove a trifluoroacetamida, depois a amida é reduzida com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo para obter N- (4,6-dimetilpiridin-2-il)-N-metil-N' -(4- nitrofenil)etano-1,2-diamina. A hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporciona a anilina requerida.
[3-(4-aminofenil)propil]-(4,6-dimetilpiridin-2-il)metilamina: A alquilação de malonato de dietilo com brometo de 4-nitro-benzilo utilizando hidreto de sódio em THF, seguida de hidrólise de éster com hidróxido de sódio em água e etanol, e depois o aquecimento do diácido resultante até ao seu ponto de fusão provocando a descarboxilação proporciona o ácido 3- (4-nitrofenil)propiónico. A conversão ao cloreto de ácido com cloreto de tionilo em DCM e o acoplamento com 2-amino-4, 6-dimetilpiridina proporciona a Λ/'-(4, 6-dimetilpiridin-2-il)-3-(4-nitrofenil)propionamida. A redução da amida com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo, a metilação da amina resultante com iodeto de metilo e hidreto de sódio em THF e por fim a hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporciona a anilina requerida. 4- [4-(4, 6-dimetilpiridin-2-il)-[1,4]diazepan-l-il]fenilamina: A partir de l-cloro-4-nitrobenzeno e [1,4]diazepano (homopiperazina) por aquecimento em n-butanol sob refluxo para obter 1-(4-nitrofenil)[1,4]diazepano, seguido de reação com 2-cloro-4,6-dimetilpiridina por aquecimento na presença de acetato de paládio (II), 2-diciclo-hexilfosfino-2-(N, N' -dimetilamino)bifenilo e carbonato de césio numa mistura de tolueno e THF para obter 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepano, e finalmente a redução com cloreto de estanho (II) numa mistura de etanol e acetato de etilo proporciona a anilina requerida. N- { 3- [ (4, 6-dimet ilpiridin-2-il) met ilamino ] propil} -]V-met il-benzeno-1,4-diamina: A partir de metil(4-nitrofenil)amina e ácido acrílico, por aquecimento com ácido sulfúrico catalítico para obter ácido 3-[metil(4-nitrofenil) amino]propiónico, formação de cloreto ácido com cloreto de tionilo em DCM e acoplamento com (4, 6-dimetilpiridin-2-il) metilamina para obter JV-(4,6-dimetilpiridin-2-il) -JV-metil-3- [metil (4-nitrof enil) amino] -propionamida. A redução da amida com borano-sulfureto de dimetilo em THF sob refluxo e a hidrogenação catalítica com níquel de Raney em metanol proporcionam a anilina requerida.
Todos os materiais de partida referidos nas reações anteriormente descritas podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados por analogia com métodos conhecidos.
Numa concretização, o presente invento proporciona combinações do derivado de pirrol da fórmula (I), (IA) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um agente antifúngico adicional. Assim, o derivado de pirrol da fórmula (I), (IA), (IB) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável (também aqui referido como primeiro agente antifúngico) está presente nas combinações, composições e produtos do invento com um segundo agente antifúngico. 0 segundo agente antifúngico utilizado no invento pode ser qualquer agente antifúngico adequado que o perito na especialidade consideraria ser útil nas circunstâncias. Classes de agentes antifúngicos particularmente adequadas incluem azóis, polienos, inibidores de nucleotídeos de purina, inibidores de nucleotídeos de pirimidina, inibidores de manano, inibidores do fator de alongamento das proteínas, inibidores da quitina-sintase, inibidores da beta-glucano-sintase, equinocandinas, alilaminas, anticorpos anti-HSP90, produtos proteicos bactericidas/indutores de permeabilidade e polioxinas. Outros agentes antifúngicos adequados que não se enquadram nas classes anteriores incluem os compostos AN2690, AN2718 e icofungipeno.
Os azóis preferidos são clotrimazol, econazol, bifonazol, butoconazol, fenticonazol, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, isavuconazol, ravuconazol, posaconazol, terconazol e voriconazol. As equinocandinas preferidas são anidulafungina, caspofungina e micafungina. As alilaminas preferidas são terbinafina, butenafina, amorolfina e naftifina. Os polienos preferidos são anfotericina B e nistatina. Um exemplo preferido de um inibidor de nucleotideos de purina ou pirimidina é a flucitosina. Um inibidor de manano preferido é a pradamicina. Um inibidor do fator de alongamento das proteínas preferido é a sordarina e os seus análogos. Uma polioxina preferida é a nicomicina Z.
Segundos agentes antifúngicos particularmente preferidos são caspofungina, micafungina, anfotericina B, voriconazol, posacanazol, fluconazol e itraconazol.
Exemplos de combinações preferidas do invento são compostos da fórmula (IA) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis tal como definido anteriormente com um segundo agente antifúngico selecionado de caspofungina, micafungina, anfotericina B, voriconazol, posaconazol, fluconazol e itraconazol. Outras combinações preferidas do invento são combinações de (i) compostos da fórmula (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que:
Ai representa fenilo, que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo, preferivelmente Ai é não substituído ou substituído com um grupo selecionado de F, Cl e metilo, muito preferivelmente Ai é não substituído; n representa um;
Li representa um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel não substituído, contendo dois átomos de azoto, estando o heterociclilo ligado a Ai e a Ri via um átomo de azoto, preferivelmente Li representa piperazinilo;
Ri representa alquilo Ci-Cô não substituído, alcenilo C2-C6 não substituído, ou um grupo -A2, -CH2-A2 ou -A2-CH2-A3; A2 e A3 representam independentemente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, em que A2 e A3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos substituintes não substituídos halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e -NR' R", e de grupos alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0(alquil C1-C4)-0 (alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrognio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um grupo hidroxilo ou alcoxi C1-C4 não substituído; R5 representa fenilo não substituído; R2 representa hidrogénio, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4, podendo cada um ser não substituído ou substituído com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -0CH2CH20Me, -SMe, hidroxi, di(alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R" ou -NR' CO (alquil C1-C4) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa a grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2-são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4; e R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 que é não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt; com (ii) um segundo agente antifúngico selecionado de caspofungina, micafungina, anfotericina B, voriconazol, posaconazol, fluconazol e itraconazol.
Num aspeto preferido desta concretização, nos compostos da fórmula (IA), Ai é um grupo fenilo não substituído ou substituído com F, Cl ou metilo, preferivelmente Ai é fenilo não substituído; Li é piperazinilo e está ligado a Ai e Ri via um átomo de azoto; e Ri é alquilo C1-C6 não substituído, alcenilo C2-C6 não substituído, ou piperidinilo, em que o grupo piperidinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de grupos alquilo Ci- C4 não substituídos. Mais preferivelmente, Ri é piperidinilo que é substituído com dois grupos metilo.
Num outro aspeto preferido desta concretização, nos compostos da fórmula (IA), R2 e R3 são independentemente selecionados de hidrogénio e grupos alquilo C1-C4 não substituídos, preferivelmente metilo.
Num outro aspeto preferido desta concretização, o composto da fórmula (IA) é 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, ΛΙ— {4 — [4 — (4, 6-dime t ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-eti1-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-butil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N- [4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-metil-fenil} - 2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol- 1- il)acético, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4(4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil}-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, ou N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-etoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As combinações mais preferidas do invento incluem combinações de 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um segundo agente antifúngico selecionado de caspofungina, micafungina, anfotericina B, voriconazol, posaconazol, fluconazol e itraconazol.
Os compostos do invento possuem atividade antifúngica. Em conformidade, podem ser utilizados num método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou é suscetível a uma doença fúngica, método esse que compreende a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um derivado de pirrol da fórmula (I), (IA) ou (IB) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser utilizados em combinação com um segundo agente antifúngico, conforme desejado.
Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infeção por um fungo, por exemplo um Ascomycete. Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infeção por um organismo selecionado dos géneros Absidia; Acremonium; Alternaria; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria; Candida; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Cryptococcus; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Microsporum; Mycosphaerella; Neurospora; Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporium; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon; e Ustilago.
Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infeção por um organismo do género Aspergillus ou Candida.
Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infeção por um organismo selecionado das espécies Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigalus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Candida albicans; Candida glabrata; Candida krusei; Candida parapsilosis; Candida tropicalis; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides imunitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola;
Pneumocystis j iroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolificans; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; e Ustilago maydis.
Preferivelmente, a doença fúngica compreende uma infeção por Aspergillus fumigatus.
Exemplos de doenças fúngicas que podem ser prevenidas ou tratadas utilizando os compostos do invento incluem infeções tanto sistémicas como superficiais. As doenças fúngicas incluem doenças fúngicas invasivas causadas pelas espécies Aspergillus e Candida tais como aspergilose ou candidiase, e também formas locais destas infeções. Os compostos do invento são particularmente úteis contra doenças causadas pela espécie Aspergillus, para as quais é requerido um fármaco fungicida que possua uma toxicidade mais baixa do que a anfotericina. 0 invento também proporciona o tratamento de infeções dermatológicas.
Numa concretização, os compostos do invento destinam-se à utilização na prevenção ou tratamento de uma doença causada pela espécie Aspergillus. Numa outra concretização do invento, os compostos do invento são derivados de pirrol da fórmula (IB) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, sendo estes compostos para utilização na prevenção ou tratamento de doenças causadas pela espécie Candida. Os compostos da fórmula (IB) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis são portanto particularmente úteis na prevenção ou tratamento de doenças causadas pela espécie Aspergillus e doenças causadas pela espécie Candida.
As doenças causadas pela espécie Aspergillus incluem doenças causadas por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus e A. niger.
As doenças causadas pela espécie Candida incluem doenças causadas por C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis e C. parapsillosis.
Exemplos de infeções sistémicas que podem ser prevenidas ou tratadas utilizando os compostos do invento incluem: candidíase sistémica; aspergilose pulmonar, p. ex. em doentes imunossuprimidos tais como os recebedores de medula óssea ou doentes de SIDA; aspergilose sistémica; meningite criptocócica; mucormicose rinocerebral; blastomicose; histoplasmose; coccidiomicose; paracoccidiomicose; lobomicose; esporotricose; cromoblastomicose; feoifomicose; zigomicose; criptococose e esporotricose disseminada.
Exemplos de infeções superficiais que podem ser prevenidas ou tratadas utilizando os compostos do invento, incluem: tinha; pé de atleta; tinea unguium (infeção das unhas); candidíase da pele, boca ou vagina; e candidíase mucocutânea crónica.
Exemplos de doenças ou condições que são causadas por fungos ou onde os fungos exacerbam uma resposta alérgica, e que podem ser prevenidas ou tratadas por meio dos compostos do invento, incluem asma broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ); asma, rinossinusite e sinusite. 0 presente invento inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com o invento e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. A referida composição farmacêutica contém tipicamente até 85% em peso de um composto do invento. Mais tipicamente, contém até 50% em peso de um composto do invento. As composições farmacêuticas preferidas são estéreis e isentas de pirogénios. Quando um composto do invento pode existir na forma de isómeros óticos, as composições farmacêuticas proporcionadas pelo invento tipicamente contêm um isómero ótico substancialmente puro.
Numa concretização, a composição compreende adicionalmente um segundo agente antifúngico. Nesta concretização, não é necessário que o pirrol e o segundo agente antifúngico estejam misturados numa composição única. No entanto, o pirrol e o segundo agente antifúngico são preferivelmente formulados para administração simultânea ou sucessiva.
Os compostos, combinações, composições e produtos do invento podem ser administrados numa variedade de formas de dosagem. Assim, podem ser administrados oralmente, por exemplo como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos. Os compostos, combinações, composições e produtos do invento podem também ser administrados parentericamente, quer subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal e transdermicamente, quer por técnicas de perfusão. Os compostos, combinações, composições e produtos também podem ser administrados como supositórios. Os compostos, combinações, composições e produtos podem ser administrados por inalação, na forma de aerossol, via um inalador ou nebulizador.
Um composto do invento, e opcionalmente um segundo agente antifúngico, são tipicamente formulados para administração com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, agentes solubilizantes, p. ex. ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas; diluentes, p. ex. lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, p. ex. silica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes aglutinantes, p. ex. amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, p. ex. amido, ácido alginico, alginatos ou amidoglicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento com película.
As dispersões líquidas para administração oral podem ser soluções, xaropes, emulsões e suspensões. As soluções podem conter agentes solubilizantes, p. ex. ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas. Os xaropes podem conter como transportadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e emulsões podem conter como transportador, por exemplo uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um transportador farmaceuticamente aceitável, p. ex. água esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, p. ex. propilenoglicol; agentes solubilizantes, p. ex. ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para administração intravenosa ou perfusões podem conter como transportadores, por exemplo, água esterilizada e agentes solubilizantes, p. ex. ciclodextrinas ou ciclodextrinas modificadas, ou preferivelmente podem estar sob a forma de soluções esterilizadas, aquosas, isotónicas salinas.
Estão também previstas nanoformulações.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto do invento é administrada a um doente. Uma dose típica diária é de até 200 mg, p. ex. até 100 mg ou até 50 mg por kg de peso corporal, por exemplo de 0,001 a 200 ou de 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, de acordo com a atividade do específico composto ou combinação dos agentes antifúngicos especificamente utilizados, a idade, peso e condições do indivíduo a ser tratado, o tipo e gravidade da doença, e a frequência e via de administração. Preferivelmente, os níveis de dosagem diária são até 200 mg, p. ex. até 150 mg, até 100 mg, até 50 mg ou até 40 mg por kg de peso corporal. Os níveis de dosagem diária são, por exemplo, pelo menos 1 mg, pelo menos 2 mg ou pelo menos 5 mg por kg de peso corporal. Numa concretização, o nível de dosagem diária é de 0,05 mg a 2 g, preferivelmente de 0,1 mg a 10 mg. Quando é administrada uma combinação, o composto do invento é tipicamente administrado numa quantidade de pelo menos 0,05 mg, preferivelmente pelo menos 0,1 mg, 2 mg ou pelo menos 5 mg. Um limite superior preferido da quantidade administrada de composto do invento é tipicamente 200 mg, p. ex. 100 mg, 50 mg ou 25 mg. O segundo agente antifúngico é tipicamente administrado à dose padrão ou abaixo da dose padrão utilizada para esse fármaco. Uma vantagem das combinações do presente invento é que agentes antifúngicos conhecidos podem ser administrados em doses inferiores às correntemente utilizadas, resultando numa redução dos efeitos tóxicos. 0 composto, combinação ou composição do invento é tipicamente administrado ao doente numa quantidade não tóxica. 0 presente invento proporciona igualmente um método para o controlo de uma doença fúngica de uma planta, o qual compreende a aplicação no local da planta de um derivado de pirrol da fórmula (I), (IA) ou (IB) ou de um seu sal agricolamente aceitável, e opcionalmente um segundo agente antifúngico.
Os compostos, combinações, composições e produtos do invento podem, por exemplo, ser aplicados às sementes das plantas, ao meio (p. ex. solo ou água) em que as plantas são cultivadas, ou à folhagem das plantas.
Os compostos, combinações, composições e produtos do invento são preferivelmente utilizados no tratamento ou prevenção de doenças fúngicas. Exemplos de doenças fúngicas das plantas que podem ser controladas por meio dos compostos do invento incluem doenças fúngicas causadas pelos seguintes agentes fitopatogénicos: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium graminaarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara vitícola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum; e Ustilago maydis. 0 presente invento inclui uma composição que compreende um composto do invento, ou um seu sal agricolamente aceitável, e um transportador ou diluente agricolamente aceitável. Numa concretização do invento, a composição compreende adicionalmente um segundo agente antifúngico. A referida composição agrícola contém tipicamente até 85% em peso de um composto do invento. Mais tipicamente, contém até 50% em peso de um composto do invento. No caso de utilização numa composição agrícola, o perito na especialidade poderá facilmente determinar os níveis adequados de administração. Como exemplos, o agente(s) antifúngico pode ser utilizado a um nível de 5 g a 10 kg por hectare, por exemplo de 10 g a 5 kg por hectare, por exemplo de 100 g a 2 kg por hectare.
Sais agricolamente aceitáveis adequados incluem sais com ácidos agricolamente aceitáveis, quer ácidos inorgânicos, como os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico ou nítrico, quer ácidos orgânicos, como os ácidos cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico ou p-toluenossulfónico. Os sais também podem ser formados com bases agricolamente aceitáveis, como os hidróxidos de metais alcalinos (p. ex. sódio ou potássio) e de metais alcalino-terrosos (p. ex. cálcio ou magnésio), e com bases orgânicas, como alquilaminas, aralquilaminas ou aminas heterocíclicas. Um sal agricolamente aceitável preferido é o sal cloridrato.
Os compostos do invento e segundos agentes antifúngicos opcionais podem ser aplicados em combinação com transportadores ou diluentes inertes, tal como em pulverizações aquosas, grânulos e formulações em pó de acordo com a prática estabelecida na técnica. Uma pulverização aquosa é preparada habitualmente por mistura de um pó molhável ou formulação concentrada emulsionável de um composto do invento com uma quantidade relativamente grande de água para formar uma dispersão.
Os pós molháveis podem compreender uma mistura íntima e finamente dividida de um composto do invento, um transportador sólido inerte e um agente tensioativo. O transportador sólido inerte é habitualmente escolhido entre argilas de atapulgite, argilas de caulino, argilas de montmorilonite, terras de diatomáceas, sílica finamente dividida e silicatos purificados. Os tensioativos eficazes, que possuem capacidade molhante, penetrante e dispersante, estão habitualmente presentes na formulação de pó molhável numa proporção de 0,5 a 10% em peso. Entre os agentes tensioativos geralmente utilizados para este propósito estão as lenhinas sulfonadas, naftalenossulfonatos e naftalenossulfonatos condensados, alquilbenzenossulfonatos, alquilsulfatos e tensioativos não iónicos tais como os produtos de condensação de óxido de etileno com alquilfenóis.
Os concentrados emulsionáveis podem compreender uma solução de um composto do invento num transportador liquido consistindo numa mistura de um solvente imiscivel em água e um tensioativo, incluindo um emulsionante. Solventes úteis incluem solventes de hidrocarboneto aromático tais como os xilenos, alquilnaftalenos, destilados de petróleo, solventes de terpeno, éter-álcoois e solventes de éster orgânico. Os emulsionantes, agentes dispersantes e molhantes adequados podem ser selecionados das mesmas classes de produtos que são empregues na formulação de pós molháveis.
As formulações fungicidas contêm desejavelmente de 0,1% a 95% em peso do composto do invento ou, no caso de uma combinação de agentes antifúngicos, o peso total do agente antifúngico e de 0,1 a 75% de um transportador ou tensioativo inerte. A aplicação direta a sementes de plantas antes da plantação pode ser em alguns casos realizada por mistura de um composto do invento na forma sólida pulverizada, ou de uma formulação em pó, com a semente para se obter um revestimento substancialmente uniforme, muito fino, representando apenas 1 ou 2% em peso, ou menos, com base no peso da semente. Em alguns casos, no entanto, é convenientemente utilizado como transportador um solvente não fitotóxico, tal como metanol, para facilitar a distribuição uniforme do composto do invento sobre a superfície da semente.
Quando um composto do invento ou, no caso de uma combinação de agentes antifúngicos, um dos agentes antifúngicos utilizado se destina a ser aplicado no solo como proteção de pré-emergência, as formulações granulares ou de pós são por vezes mais convenientes do que as pulverizações. Uma formulação granular típica compreende um composto do invento disperso num transportador inerte, tal como argila triturada grosseiramente ou argila que foi convertida em grânulos por tratamento de um leito rolante do material pulverizado com uma pequena quantidade de líquido num tambor granulador. No processo habitual de preparação de formulações granulares, uma solução do composto ativo é pulverizada sobre os grânulos enquanto estes são agitados num dispositivo de mistura adequado, após o que os grânulos são secos com uma corrente de ar sob agitação continuada. As formulações em pó por norma empregam essencialmente os mesmos diluentes inertes como pós molháveis e grânulos, mas são bem misturadas na forma de pó e normalmente não contêm emulsionantes. Os pós podem conter alguns agentes tensioativos para facilitar a distribuição uniforme do princípio ativo na formulação e melhorar a uniformidade e aderência do revestimento de pó às sementes e plantas. A dispersão coloidal das formulações de pó no ar é habitualmente prevenida pela incorporação de uma quantidade mínima de um material oleoso ou ceroso na formulação para provocar a aglomeração de partículas de dimensão coloidal. Deste modo, o pó pode ser aplicado às sementes ou plantas sem gerar um aerossol poluidor do ar.
Os exemplos seguintes ilustram o invento. A este respeito, é importante entender que os métodos de análise especificamente utilizados na seção dos Exemplos foram concebidos para se obter apenas uma indicação da atividade antifúngica. Existem muitos métodos de análise disponíveis para determinar essa atividade, e um resultado negativo num determinado método não é, por isso, determinante.
EXEMPLOS
Exemplo de Referência 1: cloreto de 3-metoxipropionilo
Adicionou-se cloreto de tionilo (7,48 g, 64,46 mmole) a uma solução de ácido 2-metoxipropiónico (6,0 g, 57,69 mmole) em clorofórmio (50 mL) e refluxou-se durante 2 h. Juntou-se depois clorofórmio e o excesso de cloreto de tionilo foi removido sob vácuo para se obter (6,0 g, 82%) cloreto de 3-metoxipropionilo na forma de um líquido incolor.
Exemplo de Referência 2: 3-(2-furil)-3-oxopropanoato de etilo
Adicionou-se trietilamina (11,7 mL, 84,3 mmole) gota a gota a uma suspensão de etilmalonato de potássio (13,4 g, 78,5 mmole) em acetonitrilo (80 mL) a 10 °C, seguindo-se a adição, às porções, de cloreto de magnésio anidro (9,12 g, 95,8 mmole). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h. A suspensão branca resultante foi arrefecida até 0 °C e cloreto de furano-2-carbonilo (5,0 g, 38,3 mmole) em acetonitrilo (20 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 20 min. Deixou-se a mistura sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi separado azeotropicamente com tolueno (10 mL) , depois dissolvido em tolueno, arrefecido até entre 0 e 5 °C e acidificado com ácido clorídrico aquoso a 13% (50 mL) . Após agitação durante 15 min, a fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com ácido clorídrico aquoso a 13% (2x50 mL) seguido de água (2x25 mL) e concentrada sob vácuo obtendo-se o composto bruto. Purificação por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como eluente proporcionou 3-(2-furil)-3-oxo-propanoato de etilo (5,01 g, 72%) na forma de um líquido amarelo pálido.
Exemplos de Referência de 3 a 8
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 2:
Exemplo_de_Referência_9j_2-hidroxi-imino-3-oxo-3- fenilpropanoato de etilo
Uma solução de nitrito de sódio (56,5 g, 0,815 mol) em água (400 mL) foi adicionada a uma solução de benzoílacetato de etilo (120 g, 0,625 mol) em ácido acético glacial (300 mL) , a 0-10 °C, ao longo de 2 h. O produto começou a precipitar no decurso da adição e a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. Juntou-se água (2,5 L) e a mistura foi agitada durante mais 30 min e depois filtrada sob sucção. O sólido foi lavado com água (20 mL) , éter de petróleo (200 mL) e depois dissolvido em clorofórmio (700 mL) . O filtrado foi extraído com clorofórmio (2x100 mL) e a fase orgânica combinada foi lavada com água (2x200 mL), solução de salmoura (2x250 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se 2-hidroxi-imino-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (122,5 g, 88%) .
Exemplos de Referência de 10 a 14
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 9:
Exemplo de Referência 15: 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4- dicarboxilato de dietilo
Uma mistura de acetoacetato de etilo (72,5 g, 0,56 mol) , zinco em pó (98 g, 1,51 mol) e acetato de sódio anidro (102 g, 1,21 mol) em ácido acético glacial (110 mL) foi aquecida até 60 °C. Juntou-se 2-hidroxi-imino-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo (110 g, 0,5 mol) em solução (alguma precipitação em repouso) de ácido acético glacial (550 mL) em 3 porções, sob agitação vigorosa, ao longo de 1 h. A temperatura aumentou até 90 °C durante a adição e a reação foi depois mantida a 60-75 °C durante 3 h. Juntou-se mais zinco em pó (49 g, 0,75 mol) ao longo de 15 min, provocando novo aumento da temperatura, e depois a mistura reacional foi agitada entre 60 e 75 °C durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo para se obter um resíduo que foi separado azeotropicamente com tolueno (2x200 mL) para remover o ácido acético residual. Adicionou-se água (2 L) e acetato de etilo (300 mL) ao resíduo e a mistura foi agitada até serem obtidas duas fases límpidas. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (2x200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (2x250 mL) , solução saturada de bicarbonato (2x250 mL) , água (2x100 mL) , salmoura (2x100 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e depois concentradas para se obter um resíduo gomoso. Juntou-se uma mistura de diclorometano e éter de petróleo (175 mL; 1:6) ao sólido e agitou-se durante 15 min. O resultante sólido de forma solta foi filtrado e lavado com éter de petróleo gelado (100 mL) , obtendo-se 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (85 g, 57%) na forma de um sólido esbranquiçado.
Exemplos de Referência 16 a 24
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 15:
Exemplo de Referência 25: 4-metil-3-fenil-lH-pirrol-2- carboxilato de etilo
Adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,70 g, 24,6 mmole) gota a gota a uma solução agitada de isocianoacetato de etilo (1,50 g, 13,3 mmole) e 2-nitro-3-fenil-2-propeno (2,0 g, 12,3 mmole) numa mistura de tetraidrofurano (15 mL) e isopropanol (5 mL) a entre 10 e 20 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O excesso de tetraidrofurano foi removido sob vácuo, juntou-se água (15 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com éter dietílico (3x25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x15 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 4-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,5 g, 90%) na forma de um óleo.
Exemplo de Referência 26: 1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2,4- dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se uma solução de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (85 g, 0,28 mol) em tetraidrofurano seco (240 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (60% p/p; 17 g, 0,425 mol) em tetraidrofurano seco (200 mL) a 0 °C ao longo de 45 min. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h antes de ser arrefecida de novo até 0 °C. Juntou-se iodeto de metilo (71 mL, 1,13 mol) gota a gota ao longo de 30 min e a mistura reacional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura neutralizada com gelo-água (100 mL) e concentrada sob vácuo para remover os orgânicos voláteis. A fase aquosa foi decantada e o sólido residual foi extraído com diclorometano (350 mL) . A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x100 mL) e os extratos combinados foram lavados sucessivamente com água (2x200 mL) , salmoura (2x100 mL), secos com sulfato de sódio anidro e concentrados obtendo-se 1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (80 g, 90%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplos de Referência 27 a 34
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 26:
Exemplo de Referência 35: 3-isopropil-l-(2-metoxietil)-5- metilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se hidreto de sódio (55%; 555 mg, 12,7 mmole) a uma solução de 4-metil-3-isopropil-5-metil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de 2-etilo (1,8 g, 6,74 mmole) em dimetilformamida seca (10 mL) a 0-5 °C e agitou-se durante 30 min. Juntou-se l-bromo-2-metoxietano (1,0 mL, 10,1 mmole) gota a gota à mistura, que foi agitada a 90 °C durante 2 h. Juntou-se mais hidreto de sódio (55%; 275 mg, 6,37 mmole) seguido de l-bromo-2-metoxietano (1,0 mL, 10,1 mmole) e a agitação foi mantida a 90 °C durante 5 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, neutralizada com água gelada e extraída com acetato de etilo (2x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 mL) , salmoura (50 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se 3-isopropil-l-(2- metoxietil)-5-metilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (2,2 g, 100%) .
Exemplos de Referência 36 a 43
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 35:
Exemplo de Referência 44: l-etoxi-2-iodoetano
Adicionou-se éster 2-etoxietílico do ácido tolueno-4-sulfónico (preparado de acordo com Crowley et al., J. Chem. Soc., 1957, 2931-2934; 3,5 g, 14,3 mmole) a uma solução de iodeto de sódio (4,30 g, 28,7 mmole) em acetona (30 mL) e aqueceu-se sob refluxo durante a noite. A acetona foi evaporada da mistura reacional e juntou-se éter. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo, obtendo-se l-etoxi-2-iodoetano (1,5 g, 52%).
Exemplo de Referência 45:_1- (2-etoxietil)-5-metil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se carbonato de potássio (1,82 g, 13,3 mmole) a uma solução de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (1,0 g, 3,32 mmole) e l-etoxi-2-iodo-etano (1,98 g, 9, 96 mmole) em acetonitrilo (20 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 72 h. Os sais inorgânicos foram removidos por filtração e o filtrado concentrado sob vácuo obtendo-se 1- (2-etoxietil)-5-metil-3-fenilpirrol-2,4- dicarboxilato de dietilo (1,25 g, quantitativo).
Exemplos de Referência 46 a 49
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 45:
Exemplo de Referência 50: 2-ciano-4-metil-pent-2-enoato de et ilo
Uma solução de piperidina (0,3 mL, 3,04 mmole) em ácido acético (3 mL) foi adicionada a uma solução de cianoacetato de etilo (10 g, 88,50 mmole) e isobutiraldeido (9,35 g, 0,13 mol) em ácido acético, à temperatura ambiente. A mistura reacional foi deixada em repouso durante 24 h à temperatura ambiente, depois diluída com água (50 mL) e extraída com éter (3x50 mL) . As fases de éter combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato, água, e salmoura e os orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro e concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto bruto. Purificação por destilação sob vácuo (95 °C a 0,1 mm Hg) proporcionou 2-ciano-4-metil-pent-2-enoato de etilo (6,5 g, 30%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 51: 2-isopropilbutanodinitrilo
Uma solução de cianeto de potássio (5,81 g, 89,52 mmole) em água (12 mL) foi adicionada a uma solução de 2-ciano-4-metil-pent-2-enoato de etilo (6,5 g, 38,92 mmole) em etanol (20 mL) à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura resultante foi refluxada durante 2 h e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O etanol foi evaporado e o resíduo dissolvido em diclorometano. A fase de diclorometano foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 2-isopropilbutanodinitrilo (3,5 g, 74%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 52: 3-isopropil-lH-pirrol
Hidreto de di-isobutilalumínio a 20% em tolueno (62 mL, 74,59 mmole) foi adicionado a uma solução de 2-isopropilbutanodinitrilo (3,5 g, 28,69 mmole) em benzeno (25 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura reacional foi neutralizada com solução de di-hidrogenofosfato de sódio 2M (200 mL), refluxada durante lhe depois arrefecida até à temperatura ambiente. Juntou-se éter (50 mL), os sais não dissolvidos foram filtrados e ao filtrado adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de sódio a 15%. A fase de éter foi separada, lavada com água, solução de salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi purificado por destilação sob vácuo, (100 °C a 0,15 mm Hg) obtendo-se 3-isopropil-li7-pirrol (350 mg, 11%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 53: 1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrol-2- carboxilato de etilo
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (780 mg, 6,96 mmole) em três porções, ao longo de 10 min, a uma solução agitada de 4-f enil-lfí-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,63 mmole) em dimetilsulfóxido (10 mL) a 10 °C e manteve-se esta temperatura durante 30 min. Adicionou-se uma solução de l-bromo-2-metoxietano (770 mg, 5,50 mmole) em dimetilsulfóxido (2 mL) gota a gota à mistura reacional, a 10 °C, e depois agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em gelo-água (25 mL) e a fase aquosa extraída com éter dietílico (3x20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura (2x20 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 1-(2-metoxietil)-4-fenilpirrol-2-carboxilato de etilo (1,15 g, 91%) na forma de um óleo.
Exemplos de Referência 54 a 77
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 53:
Exemplo de Referência 78: 5-metil-l-(2-metilsulfaniletil)-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se t-butóxido de potássio (224 mg, 2,00 mmole) a uma solução de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (500 mg, 1,66 mmole) em dimetilsulfóxido seco (10 mL) a 10 °C, ao longo de 5 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min antes de arrefecimento, novamente até 10 °C. Adicionou-se l-cloro-2-metilsulfaniletano (200 mg, 1,81 mmole) lentamente e a mistura reacional foi depois agitada à temperatura ambiente durante 72 h. Juntou-se cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia flash em coluna de gel de sílica de mesh 100-200, por eluição com acetato de etilo em éter de petróleo a 5%-7%, proporcionou 5-metil-l-(2-metilsulfaniletil)-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (420 mg, 68%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 79 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 78:
Exemplo_de_Referência_80 :_5-etil-l- (metoximetil) -3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se hidreto de sódio (50% em óleo mineral; 220 mg, 4,76 mmole) a uma solução de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol- 2,4-dicarboxilato de dietilo (1 g, 3,18 mmole) em dimetil-formamida (15 mL) a 0 °C e depois a mistura foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida até 0 °C, adicionou-se clorometoximetano (0,3 ml, 3,8 mmole) e refluxou-se durante 6 h. A mistura reacional foi arrefecida, lavada com água (2x25 ml) e extraída com acetato de etilo (4x25 ml) . Os extratos de acetato de etilo combinados foram lavados com água (2x25 ml) , salmoura (25 ml) , secos com sulfato de sódio anidro e concentrados, obtendo-se 5-etil-l-(metoximetil)-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (1 g, 88%) na forma de um líquido amarelo pálido.
Exemplos de Referência 81 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 80:
Exemplo de Referência 82: 5-(2-metoxietil)-l-metil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se t-butóxido de potássio (0,51 g, 4,62 mmole) a uma solução de 5-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (0,8 g, 2,31 mmole) em dimetilsulfóxido seco (15 mL) e agitou-se durante 30 min à temperatura ambiente. À mistura reacional, foi adicionado iodeto de metilo (0,49 g, 3,47 mmole) e a reação foi agitada durante mais 1 h. Juntou-se cloreto de amónio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 5-(2-metoxietil)-1-metil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (0,6 g, 72%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 83: 1,2-bis(metoximetil)-4-fenilpirrol
Adicionou-se hidreto de sódio (400 mg 1,83 mmole, 60%) a uma solução de (1-metoximetil-4-fenil-lH-pirrol-2-il)metanol (420 mg, 2,08 mmole) em tetraidrofurano (15 mL) , a 0 °C, e agitou-se durante mais 15 min. Juntou-se iodeto de metilo (517 mg, 3,66 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante 12 h. A mistura foi vertida em cloreto de amónio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo (2x50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo, obtendo-se 1,2-bis(metoximetil)-4-fenilpirrol (300 mg, 72%) na forma de um líquido castanho.
Exemplos de Referência de 84 a 85
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 83:
Exemplo de Referência 86: ácido 3-(2-tienil)prop-2-enóico
Adicionou-se piperidina (2,45 g, 0,056 mol) gota a gota, ao longo de 10 min, a uma solução agitada de tiofeno-2-carbaldeído (4,00 g, 0,036 mol) e ácido malónico (1,00 g, 0,18 mol) em piridina (40 mL) a 0 °C, e a resultante mistura reacional foi refluxada durante 2 h. A mistura reacional foi vertida em HC1 2N (100 mL) e o sólido precipitado foi filtrado. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se ácido 3-(2-tienil)prop-2-enóico (5,00 g, 92%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 87 a 89
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 86:
Exemplo de Referência 90: 3- (2-tienil)prop-2-enoato de etilo
Uma mistura de ácido 3-(2-tienil)prop-2-enóico (4,00 g, 25,94 mmole), cloreto de tionilo (6,20 mL, 77,90 mmole) e etanol (45 mL) foi refluxada durante 3 h. O etanol em excesso foi removido sob vácuo e juntou-se clorofórmio ao resíduo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. Os orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 100-200) com acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 3-(2-tienil) prop-2-enoato de etilo (2,70 g, 57%) na forma de um óleo.
Exemplos de Referência de 91 a 96
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 90:
Exemplo de Referência 97: 4-(2-tienil)-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo
Uma solução de (3- (2-tienil)prop-2-enoato de etilo (2,50 g, 13,70 mmole) e isocianeto de toluenossulfonilmetilo (2,90 g, 14,90 mmole) em dimetilsulfóxido:éter dietílico (12,50 mL:20 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 15 min a uma
solução agitada de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral (760 mg, 18,30 mmole) em éter dietílico (20 mL) a 10 °C. A agitação foi mantida durante 3 h à temperatura ambiente e a mistura reacional foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 18% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se éster etílico do ácido 4-tiofen-2-il-li7-pirrol-3-carboxí lico (100 mg, 42%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência de 98 a 100
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 97:
Exemplo de Referência 101: 3-(2-metoxietil)-5-metil-l- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Uma mistura de 3-(2-metoxietil)-5-metil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (100 mg, 0,35 mmole), ácido fenilborónico (130 mg, 1,06 mmole), acetato de cobre (130 mg, 0,71 mmole), piridina seca (110 mg, 1,40 mmole), peneiras moleculares (400 mg) e diclorometano (10 mL) foi purgada com árgon gasoso durante 30 min e agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de um leito de celite, lavada com diclorometano (15 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 20%/éter de petróleo como eluente, obtendo-se 3-(2-metoxietil)-5-metil-l-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (50 mg, 40%) na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Referência 102: 3-ciclobutilprop-2-enoato de etilo
Uma mistura de ciclobutilmetanol (8,00 g, 93,02 mmole), trifenilfosforano de etoxicarbonilmetileno (19,42 g, 55,81 mmole) e piridina (3 mL) foi dissolvida em clorofórmio seco (100 mL) e aquecida a 70 °C. Adicionou-se dióxido de manganês (97,11 g, 1,12 mol) às porções ao longo de 5 h (com um intervalo de 1 h entre cada adição) e o refluxo foi mantido durante 20 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de celite e lavada com clorofórmio. O filtrado foi concentrado e o resíduo sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 60-120), com 0% a 15% de acetato de etilo em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 3-ciclobutilprop-2-enoato de etilo (2,10 g, 15%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 103: 4-ciclobutil-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo
Adicionou-se isocianeto de toluenossulfonilmetilo (3,04 g, 15,59 mmole) à solução agitada de 3-ciclobutilprop-2-enoato de etilo (2,00 g, 12,99 mmole) numa mistura de dimetilsulfóxido (2 mL) e éter dietílico (30 mL) e agitou-se durante 45 min. A mistura resultante foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (675 mg, 38,14 mmole, 60% em óleo mineral) em éter dietílico (10 mL) ao longo de 30 min e depois agitada durante mais 1 h. A mistura reacional foi neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio, os orgânicos foram separados e a fase aquosa foi extraída com éter dietílico (4x10 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com 0% a 15% de acetato de etilo em éter de petróleo como eluente, e foi concentrado e seco sob pressão reduzida, obtendo-se 4-ciclobutil-lH-pirrol-3-carboxilato de etilo (1,70 g, 67%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 104: ácido 1,5-dimetil-3-fenilpirrol- 2,4-dicarboxílico
Uma solução de hidróxido de sódio (101 g, 2,53 mol) em água (340 mL) foi adicionada a uma solução de 1,5-dimetil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (80 g, 0,25 mol) em metanol (340 mL) e aquecida sob refluxo durante 15 h. 0 etanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (200 mL) e arrefecido até 0 °C. Adicionou-se lentamente ácido clorídrico concentrado (-150 mL) para ajustar o pH a -2, mantendo-se a temperatura inferior a 10 °C, e a mistura foi agitada durante 30 min. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (100 mL) e éter de petróleo (200 mL) e seco sob vácuo a 60 °C, obtendo-se ácido 1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxílico (60 g, 91%) na forma de um sólido branco.
Exemplos de Referência de 105 a 145
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 104:
Exemplo de Referência 146: ácido 4-fenil-lH-pirrol-2- carboxílico
Uma mistura de 4-fenil-lfí-pirrol-2-carboxilato de etilo (700 mg, 3,25 mmole), hidróxido de sódio aquoso (10% p/v, 10 mL) e etanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O etanol foi evaporado sob vácuo, depois juntou-se água (20 mL) e os orgânicos foram extraídos com acetato de etilo (3x20 mL). A fase aquosa foi acidificada com HC1 2N (a pH 3) e extraída com acetato de etilo (3x20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura (20 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida, obtendo-se ácido 4-fenil-lH-pirrol-2-carboxílico (400 mg, 66%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 147 a 150
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 146:
Exemplos de Referência 151 & 152: 1-(3-metoxipropil)-5-metil- 3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (151) & ácido 4- metoxicarbonil-l-(3-metoxipropil)-5-metil-3-fenilpirrol-2-carboxílico (152)
Adicionou-se metóxido de sódio (190 mg, 3,50 mmole) a uma solução de 1-(3-cloropropil)-5-metil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (1,1 g, 2,91 mmole) em metanol (10 mL) e agitou-se sob refluxo durante 28 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada até à secura. O resíduo foi dissolvido em água e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 1-(3-metoxipropil)-5-metil- 3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dimetilo (330 mg, 33%) na forma de um óleo amarelo. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2N até pH 2 e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada, obtendo-se ácido 4- metoxicarbonil-l-(3-metoxipropil)-5-metil-3-fenilpirrol-2-carboxílico (170 mg, 18%) na forma de um óleo cor-de-rosa.
Exemplo de Referência 153 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao dos Exemplos de Referência 151 & 152:
Exemplo de Referência 154: 4-bromo-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo
Adicionou-se N-bromosuccinimida (1,40 g, 7,87 mmole) a uma solução de 5-metil-3-fenil-li7-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,5 g, 6,55 mmole) numa mistura de dioxano (10 mL) e ácido acético (20 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante outros 15 min. A mistura foi neutralizada com solução de NaOH 2N e a fase orgânica foi separada, lavada com água, solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter 4-bromo-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,68 g, 84%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 155: 4-bromo-l,5-dimetil-3-fenilpirrol- 2-carboxilato de etilo
Adicionou-se hidreto de sódio a 60% (320 mg, 8,03 mmole) em óleo mineral a uma solução de 4-bromo-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato (1,65 g, 5,36 mmole) em tetraidrofurano (20 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 min, depois adicionou-se iodeto de metilo (0,66 mL, 10,72 mmole) a 0 °C e deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com gelo e o solvente foi evaporado. Os orgânicos foram extraídos com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura e seca com sulfato de sódio anidro. A fase de acetato de etilo foi concentrada sob pressão reduzida obtendo-se 4-bromo-l,5-dimetil-3-fenilpirrol-2-carboxilato de etilo (1,68 g, 98%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 156: ácido 4-bromo-l,5-dimetil-3- fenilpirrol-2-carboxílico
Uma solução de hidróxido de potássio (1,40 g, 25,0 mmole) em água (3 mL) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2-carboxilato de etilo (1,60 g, 4,97 mmole) em etanol (5 mL) e a mistura reacional foi refluxada durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado com éter dietílico. 0 bolo de filtração resultante foi acidificado com HC1 diluído e extraído com éter. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter ácido 4-bromo-l,5-dimetil-3- fenilpirrol-2-carboxílico (1,0 g, 69%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 157 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 156:
Exemplo de Referência 158: 1,2-dimetil-4-fenilpirrol
Uma suspensão de ácido 1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxílico (60 g, 0,23 mol) e 2-aminoetanol (300 mL) foi aquecida até 175 °C sob uma atmosfera de azoto durante 30 min. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (100 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2x100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (3x100 mL) e salmoura (2x100 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo a uma temperatura inferior a 40 °C obtendo-se o produto bruto. Cromatografia flash em coluna sobre alumina neutra, com acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 1,2-dimetil-4-fenilpirrol (30,5 g, 78%) na forma de um sólido branco.
Exemplos de Referência 159 a 207
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 158:
Exemplos de Referência 208 e 209: 2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidropirrolo[1,2-a]azepin-9-ona (248) & l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidropirrolo[l,2-a]azepin-9~ona (209)
Borbulhou-se cloreto de hidrogénio gasoso seco numa solução agitada de 5- (3-fenilpirrol-l-il)pentanonitrilo (1,45 g, 6,47 mmole) em éter dietílico seco (50 mL) e eterato de trifluoreto de boro (2 mL) a -5 a 0 °C. Quando a mistura se tornou saturada com o cloreto de hidrogénio gasoso, deixou-se repousar durante 24 h. O éter dietílico em excesso foi removido sob vácuo e o resíduo foi hidrolisado pela adição de hidróxido de amónio diluído (20 mL) e clorofórmio (30 mL) . A mistura reacional foi refluxada durante 12 h e a fase de clorofórmio separada. A fase de clorofórmio foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida obtendo-se uma mistura de 2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]azepin-9-ona & l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]azapin-9-ona (1,50 g, 99%) na forma de um sólido gomoso.
Exemplos de Referência 210 e 211: 2-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-H-pirrolo [ 1,2-a] azepina (210) & l-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5-H-pirrolo [l,2-a]azepina (211)
Adicionou-se hidrato de hidrazina a 80% (0,56 mL, 9,0 mmole) numa porção a uma solução agitada de 2-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]azepin-9-ona & l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidro-pirrolo[1,2-a]azepin-9-ona (50 mg, 2,22 mmole) e hidróxido de potássio (500 mg, 8,90 mmole) em dietilenoglicol (6 mL) e aqueceu-se a 160-165 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida, vertida em gelo-água (20 mL) e extraída com éter dietílico (3x20 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL) , seca com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna em alumina neutra com acetato de etilo a 20% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se uma mistura de 2-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]-azepina & 1-fenil-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirrolo[1,2-a]-azepina (170 mg, 36%) na forma de um óleo.
Exemplo de Referência 212: perclorato de (3-dimetilamino-2- fenil-prop-2-enilideno)dimetilamónio
Adicionou-se oxicloreto de fósforo (6,8 g, 44,4 mmole) a dimetilformamida anidra (16 g, 220 mmole) ao longo de 15 min a 0-5 °C, depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. Juntou-se ácido fenilacético (2,0 g, 14,7 mmole) e a mistura reacional foi agitada a 90-100 °C durante 16 h. A mistura reacional foi neutralizada vertendo-a em gelo-água sob agitação vigorosa. Adicionou-se uma solução de ácido perclórico a 70% (1,88 mL, 2,2 g, 22,0 mmole) em água (5 mL), gota a gota e com agitação vigorosa. Precipitou um sólido, que foi filtrado, lavado com água gelada e seco sob vácuo obtendo-se perclorato de (3-dimetilamino-2-fenil-prop-2-enilideno)dimetilamónio (2,0 g, 66%) na forma de um sólido castanho.
Exemplos de Referência 213 a 215
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 212:
Exemplo de Referência 216: 4-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo
Adicionou-se sódio metálico (900 mg, 41,0 mmole) a etanol seco (150 mL) e deixou-se dissolver ao longo de 30 min. Juntaram-se sucessivamente cloridrato de éster metílico de glicina (3,2 g, 25,0 mmole) e perclorato de (3-dimetilamino-2-fenil-prop-2-enilideno)dimetilamónio (5,0 g, 16,0 mmole) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 16 h. O etanol foi evaporado sob vácuo, o resíduo diluído com água e extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina neutra com acetato de etilo a 10% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 4-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 57%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 217 a 219
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 219:
Exemplo de Referência 220: 1-(3-etoxi-3-oxo-propil)-4- fenilpirrol-2-carboxilato de etilo
Aqueceram-se sob refluxo tert-butóxido de potássio (100 mg, 0,90 mmole), 4-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 4,65 mmole) e acrilato de etilo (50 mL) durante 90 min. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente e neutralizou-se com ácido acético (1 mL). O acrilato de etilo em excesso foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi diluído com água e extraído com clorofórmio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna sobre alumina neutra com acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como eluente originou 1- (3-etoxi-3-oxopropil)-4-fenilpirrol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 69%) na forma de um óleo.
Exemplo de Referência 221:_1- (etoximetil)-5-metil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (557 mg, 4,97 mmole) a uma solução agitada de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (600 mg, 1,99 mmole) em dimetilsulf óxido (15 mL) a 10 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Sob arrefecimento a 10 °C, adicionou-se éter clorometiletílico (377 mg, 3, 99 mmole) e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi vertida em gelo-água e extraída com éter dietílico (5x10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 8% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 1-(etoximetil)-5-metil-3-fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (400 mg, 56%) na forma de um líquido.
Exemplos de Referência 222 a 227
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 221:
Exemplo de Referência 228: 1-(3-hidroxipropil)-5-metil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo
Adicionou-se tert-butóxido de potássio (744 mg, 6,64 mmole) a uma solução agitada de 5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (1,00 g, 1,99 mmole) em dimetilsulf óxido (15 mL) a 10 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi arrefecida até 10 °C, juntou-se 3-bromo-l-propanol (738 mg, 5,31 mmole) e a agitação foi mantida à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi vertida em gelo-água e extraída com éter dietílico (5x10 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e sujeito a cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 40% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 1-(3-hidroxipropil)-5-metil-3- fenilpirrol-2,4-dicarboxilato de dietilo (600 mg, 50%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 229: ácido 1-(2-carboxietil)-4- fenilpirrol-2-carboxílico
Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (20 mL) a uma solução agitada de 1-(3-etoxi-3-oxo- propil)-4-fenilpirrol-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 6,35 mmole) em etanol (20 mL) . A mistura reacional foi agitada durante 2 h a 50-60 °C. O etanol foi evaporado sob vácuo e depois juntou-se água ao resíduo e acidificou-se com HC1 5N a pH 4-5. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo obtendo-se ácido 1-(2-carboxietil)-4-fenilpirrol-2-carboxílico (900 mg, 56%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 230: 6-fenil-2,3-di-hidropirrolizin-l-ona
Adicionou-se acetato de sódio anidro (200 mg, 2,5 mmole) a uma solução agitada de ácido 1-(2-carboxietil)-4-fenilpirrol-2-carboxílico (1,0 g, 3,90 mmole) em anidrido acético (10 mL) e aqueceu-se sob refluxo durante 16 h. O anidrido acético em excesso foi evaporado sob vácuo e juntou-se água. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica separada foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo, obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 25% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 6-fenil-2,3-di-hidropirrolizin-l-ona (200 mg, 27%) na forma de um sólido castanho.
Exemplo de Referência 231: (4-fenil-lH-pirrol-2-il)metanol
Uma solução de 4-fenil-lH-pirrol-2-carboxilato de etilo (1 g, 5,58 mmole) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionada a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (300 mg, 8,10 mmole) em tetraidrofurano (20 mL) a 0 °C. A mistura reacional foi aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada durante 5 h. A mistura foi adicionada lentamente a sulfato de sódio saturado, seguindo-se extração com acetato de etilo (2x25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se (4-fenil-lH-pirrol-2-il)metanol (800 mg, 84%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 232: 2-metil-lH-pirrol
Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (899 mg, 23,6 mmole) a uma solução de l/í-pirrol-2-carbaldeido (750 mg, 7,9 mmole) em tetraidrofurano (10 mL) a 0 °C e depois a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 h. A mistura foi neutralizada em gelo-água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por lavagem com n-pentano. Por secagem, obteve-se 2-metil-lH-pirrol (500 mg, 77%).
Exemplo de Referência 233: 4-iodo-lH-pirrol-2-carbaldeído
Uma solução de lH-pirrol-2-carbaldeído (7,0 g, 73,6 mmole) em tetraidrofurano (45 mL) foi arrefecida até -75 °C. Adicionou-se iV-iodosuccinimida (19,8 g, 88,3 mmole) às porções ao longo de 20 min e a mistura reacional foi depois agitada durante 2 h a -75 °C. Juntaram-se água e éter de petróleo e a mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com éter de petróleo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo obtendo-se 4-iodo-lH-pirrol-2-carbaldeído (13,2 g, 81%) na forma de um sólido negro.
Exemplo de Referência 234: cloro(metoxi)metano
Passou-se HC1 gasoso seco através de uma suspensão de paraformaldeído (30,0 g, 1 mol) em metanol (32,0 g, 1 mol) a 0-5 °C durante 6 h. A mistura reacional foi filtrada e a fase orgânica no filtrado foi separada e seca com cloreto de cálcio anidro durante 16 h. A fase orgânica foi destilada utilizando uma coluna Vigreux, obtendo-se cloro(metoxi)metano (20 g, 25%) com um grau de pureza de 90% (por cromatografia gasosa).
Exemplo de Referência 235: 2-cloroacetato de isopropilo
Adicionou-se cloreto de cloroacetilo (5 g, 0,045 mmole) gota a gota a isopropanol (2,7 g, 0,045 mmole) a 0 °C. A mistura foi aquecida até 80 °C sob atmosfera de azoto e mantida a esta temperatura durante 3 h. O composto foi purificado por destilação fracionada sob vácuo obtendo-se 2-cloroacetato de isopropilo (5 g, 84%) na forma de um liquido.
Exemplo de Referência 236: 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)- acetato de etilo
Adicionou-se hidreto de sódio (1,62 g, dispersão a 60% p/p em óleo mineral, 67,9 mmole) a uma solução de 4-iodo-lH-pirrol-2-carbaldeído (5,0 g, 22,6 mmole) em tetraidrofurano (30 mL) ao longo de 10 min. A mistura reacional foi agitada durante 15 min, depois juntou-se bromoacetato de etilo (7,56 g, 45,2 mmole) e a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com metanol e concentrada sob vácuo. O composto bruto foi depois extraído em acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 100-200) com acetato de etilo a 2% em éter de petróleo proporcionou 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)acetato de etilo (3,4 g, 49%).
Exemplos de Referência de 237 a 240
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 236:
Exemplo de Referência 241: 2-(2-formil-4-fenilpirrol-l-il)- acetato de etilo
Uma solução de 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)acetato de etilo (3,0 g, 9,77 mmole) em dimet ilf ormamida (25 mL) foi purgada com árgon gasoso durante 10 min. Adicionou-se cloreto de bis- (trifenilfosfina)paládio (11) (0,48 g, 0,68 mmole) e a mistura foi novamente purgada com árgon gasoso durante 5 min. Adicionaram-se sucessivamente fosfato de potássio anidro (6,18 g, 29,3 mmole) e ácido f enilborónico (1,43 g, 11,7 mmole) e a mistura reacional foi purgada com árgon gasoso durante 10 min, depois aquecida até 110 °C e mantida a essa temperatura durante 4 h. Deixou-se a mistura resultante arrefecer até à temperatura ambiente e juntou-se éter dietílico. A mistura reacional foi filtrada, o filtrado foi lavado com água e a fase aquosa separada extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 8% em éter de petróleo como eluente proporcionou 2-(2-formil-4-fenilpirrol-1-il)acetato de etilo (680 mg, 27%) .
Exemplo de Referência 242: 2-metil-7-fenil-1,2-di-hidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-3-ona
Adicionou-se ácido acético a uma solução de metilamina (0,45 mL, 5,30 mmole, 40% em água) em tetraidrofurano (8 mL) para ajustar o pH a 6. Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido (2-formil-4-fenilpirrol-l-il)acético (680 mg, 2,65 mmole) em tetraidrofurano (4 mL) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 min. Juntou-se cianoboro-hidreto de sódio (0,33 g, 5,30 mmole) e a mistura reacional foi aquecida a 75 °C durante 18 h. A concentração sob vácuo proporcionou um resíduo que foi repartido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 30% em éter de petróleo proporcionou 2-metil-7-fenil-1,2-di-hidropirrolo-[1,2-a]- pirazin-3-ona (180 mg, 30%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 243: 2-metil-7-fenil-3,4-di-hidro-lH- pirrolo[1,2-a]pirazina
Adicionou-se complexo de borano-sulfureto de dimetilo (0,25 mL, 2,6 mmole) a tetraidrofurano frio (6 mL) e agitou-se durante 10 min. Adicionou-se 2-metil-7-fenil-1,2-di-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-ona (180 mg, 0,8 mmole), deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. A mistura foi vertida lentamente numa solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, depois com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 8% em éter de petróleo proporcionou 2-metil-7-fenil-3,4-di-hidro-lH-pirrolo[1,2- a]pirazina (110 mg, 64%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 244: 4-iodo-l-isopropilpirrol-2- carbaldeído
Adicionou-se hidreto de sódio (860 mg, 55% em óleo mineral, 19,7 mmole) a uma solução de 4-iodopirrol-2-carbaldeído (3,0 g, 13,2 mmole) em dimetilformamida seca à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Após agitação durante 15 min, juntou-se 2-bromopropano (3,87 mL, 40,9 mmole) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 16 h. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se com água e extraiu-se com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-120 mesh) com acetato de etilo a 2% em éter de petróleo proporcionou 4-iodo-l-isopropilpirrol-2-carbaldeído (1,5 g, 43%) na forma de um líquido castanho.
Exemplo de Referência 245 0 composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 245.
Exemplo de Referência 246: 1-(2-hidroxietil)-4-iodopirrol-2- carbaldeído
Adicionou-se hidróxido de potássio (3,1 g, 54,3 mmole) a uma solução agitada de 4-iodo-lH-pirrol-2-carbaldeído (4,0 g, 18,1 mmole) em dioxano (20 mL) . Adicionou-se 2-bromoetanol (2,56 mL, 36,2 mmole) à mistura reacional e aqueceu-se a 60 °C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o pH foi ajustado a ~6 pela adição de ácido acético. A mistura reacional foi depois concentrada sob vácuo para se obter um resíduo que foi repartido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 100-200), com acetato de etilo a 10% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 1-(2-hidroxietil)-4-iodopirrol-2-carbaldeído (2,4 g, 50%) na forma de um sólido incolor.
Exemplo de Referência 247: 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)etilo
Adicionou-se trietilamina (3,3 mL, 23,8 mmole) a uma solução agitada de 1-(2-hidroxietil)-4-iodopirrol-2-carbaldeído (2,1 g, 7,92 mmole) em diclorometano (15 mL) . A mistura reacional foi arrefecida até 0 °C e juntou-se cloreto de 4-metil-benzenosulfonilo (1,82 g, 9,51 mmole) ao longo de 15 min. Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Juntou-se água, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por lavagem com éter de petróleo, obtendo-se 4-metil-benzenossulfonato de 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)etilo (2,4 g, 72%) na forma de um sólido cinzento.
Exemplo de Referência 248: 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(hidroximetil)-4-iodopirrol-l-il]etilo
Arrefeceu-se 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-formil-4-iodopirrol-l-il)etilo (2,1 g, 5,01 mmole) em etanol (25 mL) até 0 °C e juntou-se boroidreto de sódio (95 mg, 2,50 mmole). Após 30 min, deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 1 h, tempo após o qual se juntou ácido acético e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi repartido entre água e diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(hidroximetil)-4-iodopirrol- l-il]etilo (2,0 g, 95%) na forma de um sólido cristalino acastanhado.
Exemplo de Referência 249: 7-iodo-3,4-di-hidro-li7-pirrolo- [2,1-c] [l,4]oxazina
Adicionou-se lentamente uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(hidroximetil)-4-iodopirrol-l-il] etilo (2,0 g, 4,79 mmole) em tetraidrofurano (15 mL) a uma suspensão de hidreto de sódio (120 mg, dispersão a 60% em óleo mineral; 4,75 mmole) em tetraidrofurano (5 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 36 h. A reação foi neutralizada com água e extraída com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com acetato de etilo a 2% em éter de petróleo, obtendo-se 7-iodo-3,4-di-hidro-lH-pirrolo[2,1-c][l,4]oxazina (800 mg, 66%) na forma de um sólido cristalino incolor.
Exemplo de Referência 250: 7-fenil-3,4-di-hidro-lA-pirrolo- [2,1-c] [l,4]oxazina
Uma solução de 7-iodo-3,4-di-hidro-lfí-pirrolo [2,1-c] -[l,4]oxazina (800 mg, 3,21 mmole) em dimetilformamida (8 mL) foi purgada com árgon gasoso durante 5 min. Adicionaram-se carbonato de césio (3,14 g, 9,64 mmole) e ácido fenilborónico (590 mg, 4,82 mmole) e o vaso reacional foi novamente purgado com árgon gasoso durante 5 min. Juntou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (185 mg, 0,16 mmole), o vaso foi purgado uma última vez com árgon gasoso durante 5 min e depois a mistura foi aquecida a 75 °C durante 3 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se e depois juntou-se água e a mistura foi extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 100-200) com acetato de etilo a 4% em éter de petróleo obtendo-se 7-fenil-3,4-di-hidro-lH-pirrolo[2,1-c] [l,4]oxazina (90 mg, 14%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Exemplos de Referência 251 e 252
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 250:
Exemplo de Referência 253: 1-fenilpirrol-2-carbaldeído
Adicionou-se lentamente oxicloreto de fósforo (0,7 mL, 7,68 mmole) a dimetilformamida gelada (0,6 mL, 7,68 mmole). A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15 min. Juntou-se uma solução de 1-fenilpirrol (1,0 g, 6, 98 mmole) em dicloreto de etileno (5 mL) e a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura foi arrefecida até 10 °C e neutralizada numa solução de acetato de sódio a 10% (20 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-120 mesh), com acetato de etilo a 2% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 1-fenilpirrol-2-carbaldeído (700 mg, 59%) na forma de um óleo incolor.
Exemplo de Referência 254: 2-metil-l-fenilpirrol
Uma mistura de 1-fenilpirrol-2-carbaldeído (700 mg, 4,1 mmole), hidróxido de potássio (490 mg, 12,3 mmole) e hidrato de hidrazina (0,8 mL, 12,3 mmole) em etilenoglicol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida lentamente até 150 °C e mantida assim durante 2 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se em gelo-água e extraiu-se com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-120 mesh), com éter de petróleo como eluente, proporcionou 2-metil-l-fenilpirrol (430 mg, 66%) na forma de um óleo amarelo.
Exemplos de Referência 255 a 256
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 254.
Exemplo de Referência 257: 2-metil-4-fenilpirrol-l-carboxilato de etilo
Adicionou-se n-butil-lítio (0,87 mL, solução 1,6M, 1,40 mmole) a uma solução fria (abaixo de 0 °C) de 2-metil-4-fenil-lH-pirrol (200 mg, 1,27 mmole) em tetraidrofurano (6 mL) e agitou-se abaixo de 0 °C durante 20 min. Juntou-se lentamente cloroformato de etilo (0,1 mL, 1,02 mmole) à mistura reacional e agitou-se a 0 a 10 °C durante 90 min. A mistura reacional foi neutralizada numa solução saturada de cloreto de amónio e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 2-metil-4-fenilpirrol-l-carboxilato de etilo (250 mg, 86%) na forma de um sólido castanho.
Exemplo de Referência 258 0 composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 257.
Exemplo de Referência 259: 3-fluoro-1,2-dimetil-4-fenilpirrol
Adicionou-se n-butil-lítio (2,06 mL, solução 1,6M, 3,30 mmole) a uma solução de 3-bromo-l,2-dimetil-4-fenilpirrol (550 mg, 2,20 mmole) em tetraidrofurano (10 mL) a -78 °C e a mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 30 min. Adicionou-se uma solução de n-fluorodibenzenossulfonamida (901 mg, 2,86 mmole) em tetraidrofurano (8 mL) à mistura reacional a -78 °C e a mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante mais 1 h. Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h, tempo após o qual a mistura reacional foi neutralizada com HC1 diluído e evaporada até à secura. O resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. A fase de acetato de etilo foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter o produto bruto. Purificação por HPLC preparativa proporcionou 3-fluoro-1,2-dimetil-4-fenilpirrol (160 mg, 39%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 260 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 259.
Exemplo de Referência 261: 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)- etanol
Adicionou-se tribrometo de boro (0,3 mL, 3,07 mmole) gota a gota a uma solução de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4-fenilpirrol (330 mg, 1,53 mmole) em diclorometano seco (20 mL) entre 0 e 5 °C e agitou-se durante 1 h. A mistura reacional foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio a 10% (20 mL) entre 0 e 5 °C e extraída com acetato de etilo (2x25 mL). A fase orgânica foi lavada sucessivamente com água (2χ25 mL) e salmoura (2x25 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etanol (270 mg, 88%) na forma de um sólido castanho.
Exemplo de Referência 262 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 261.
Exemplo de Referência 263: 4-metilbenzenossulfonato de 2- (2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etilo
Adicionou-se trietilamina (2,1 mL, 15,22 mmole) a uma solução de 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etanol (1,53 g, 7,61 mmole) em diclorometano seco (20 mL) à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de cloreto de p-toluenossulfonilo (1,88 g, 9,89 mmole). A mistura reacional resultante foi agitada durante 16 h e depois diluída com água (30 mL) e extraída com acetato de etilo (2x25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x25 mL), salmoura (2x25 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh), utilizando um gradiente de eluição com acetato de etilo a 10-12% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etilo (1,2 g, 44%) na forma de um sólido cristalino branco acastanhado.
Exemplo de Referência 264 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 263:
Exemplo de Referência 265: 1-(2-azidoetil)-2-metil-4- fenilpirrol
Adicionou-se azida de sódio (327 mg, 5,02 mmole) a uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etilo (1,19 g, 3,35 mmole) em dimetilformamida seca (10 mL), aqueceu-se até 90 °C e agitou-se durante 1 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente e repartiu-se entre água (20 mL) e acetato de etilo (25 mL). Após agitação durante 5 min, a fase orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água (2x30 mL), salmoura (2x30 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 1-(2-azidoetil)-2-metil-4-fenilpirrol (650 mg, 86%) na forma de um liquido castanho.
Exemplo de Referência 266: 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)- etanamina
Adicionou-se paládio a 10% sobre carvão (100 mg) a uma solução de 1-(2-azidoetil)-2-metil-4-fenilpirrol (640 mg, 2,96 mmole) em metanol (20 mL) à temperatura ambiente e hidrogenou-se à pressão atmosférica durante 27 h. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol (20 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados sob vácuo obtendo-se 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etanamina (490 mg, 83%) na forma de um xarope castanho.
Exemplo de Referência 267 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 266:
Exemplo de Referência 268: acetato de 2-(2-metil-4- fenilpirrol-l-il)-etilo
Adicionou-se trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmole) gota a gota a uma solução de 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)etanol (260 mg, 1,29 mmole) em diclorometano seco (20 mL) entre 0 e 5 °C, seguindo-se a adição de cloreto de acetilo (0,2 mL, 2,81 mmole). A mistura reacional foi agitada durante 30 min e depois neutralizada em gelo-água (30 mL) e acetato de etilo (20 mL) e agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada e lavada com água (2x25 mL) , salmoura (2x25 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se acetato de 2-(2-metil-4-fenilpirrol-l-il)-etilo (300 mg, 96%) na forma de um liquido castanho.
Exemplos de Referência 269 a 270
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 268:
Exemplo de Referência 271: 2-(3-fenilpirrol-l-il)acetato de etilo
Cloridrato de éster etílico de glicina (0,44 g, 3,17 mmole) e acetato de sódio (0,47 g, 5,76 mmole) foram dissolvidos numa quantidade mínima de água (5 mL) e adicionados a ácido acético glacial (5 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C e depois adicionada a uma solução de 2,5-dimetoxi-3-fenil-tetraidrofurano (0,6 g, 2,88 mmole) em ácido acético glacial (5 mL) . A reação foi agitada a 80 °C durante 2 h e depois diluída com água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma quantidade copiosa de água, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo, obtendo-se 2-(3-fenilpirrol-l-il)acetato de etilo (0,55 g, 83%).
Exemplo de Referência 272: ácido 2-(3-isopropilpirrol-l- il)acético
Adicionou-se ácido trifluoroacético (1,20 mL, 15,70 mmole) a uma solução de 2-(3-isopropilpirrol-l-il)acetato de tert-butilo (350 mg, 1,57 mmole) em diclorometano a 0 °C e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi basificado com solução saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi lavada com éter dietílico e a solução alcalina foi depois acidificada com HC1 aquoso concentrado e extraída com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se ácido 2-(3-isopropilpirrol- 1- il)acético (180 mg, 69%) como um semissólido.
Exemplos de Referência 273 a 275
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 272:
Exemplo de Referência 276: 2-(3-isopropilpirrol-l-il)acetato de metilo
Adicionou-se carbonato de potássio (298 mg, 2,15 mmole) a uma solução de ácido 2-(3-isopropilpirrol-l-il)acético (180 mg, 1,07 mmole) em acetona a 0 °C e a reação foi agitada a 0 °C durante 15 min. Juntou-se iodeto de metilo (0,13 mL, 2,15 mmole) a 0 °C e a mistura foi refluxada durante 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraído com éter dietílico. A fase orgânica foi lavada com água, solução de salmoura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 1-2% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 2- (3-isopropilpirrol-l-il)acetato de metilo (135 mg, 69%) na forma de um líquido.
Exemplos de Referência 277 a 278
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 276:
Exemplo de Referência 279: 2-[5-(metoximetil)-l-metil-3- fenilpirrol-2-il]-2-oxoacetato de etilo
Adicionou-se cloro-oxoacetato de etilo (760 mg, 5,59 mmole) a uma solução de 2-metoximetil-l-metil-4-fenilpirrol (750 mg, 3,73 mmole) e trietilamina (490 mg, 4,85 mmole) em diclorometano (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 4 h e depois concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 5-10% em éter de petróleo como eluente, proporcionou 2-[5-(metoximetil)-1-metil-3-fenilpirrol-2-il]- 2- oxoacetato de etilo (600 mg, 53%) na forma de um líguido.
Exemplo de Referência 280 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 279:
Exemplo de Referência 281: ácido 2-[5-(metoximetil)-1-metil- 3- fenilpirrol-2-il]-2-oxoacético
Adicionou-se hidróxido de lítio (170 mg, 4,04 mmole) a uma solução de 2-[5-(metoximetil)-l-metil-3-fenilpirrol-2-il]-2-oxoacetato de etilo (600 mg, 1,90 mmole) em metanol (20 mL) e agitou-se durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo dissolvido em água e acidificado com ácido acético. A mistura foi extraída com acetato de etilo, a fase orgânica lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se ácido 2-[5-(metoximetil)-l-metil-3-fenilpirrol-2-il]-2-oxoacético (350 mg, 64%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 282 a 283
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 281:
Exemplo de Referência 284: cloreto de 2-(1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2-il)-2-oxoacetilo
Adicionou-se cloreto de oxalilo (19,5 mL, 0,21 mol) lentamente a uma solução a 0 °C de 1,2-dimetil-4-fenilpirrol (30,5 g, 0,178 mol) em diclorometano seco (150 mL). A mistura reacional foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo obtendo-se cloreto de 2-(1,5-dimetil-3-fenilpirrol-2-il)-2-oxoacetilo (46 g, 99%) na forma de um óleo castanho.
Exemplos de Referência 285 a 348
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 284:
Exemplo de Referência 349:_2- [1- (2-metoxietil)-3-(3- tienil)pirrol-2-il]-2-oxoacetato de etilo
Adicionou-se oxalato de cloroetilo (0,13 mL, 1,18 mmole) lentamente a uma solução arrefecida de 1- (2-metoxietil)-3-t iof en-2-il-lfí-pirrol (300 mg, 1,55 mmole) e trietilamina (0,28 mL) em diclorometano seco (15 mL) a 0 °C. Deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se 2-[1-(2-metoxietil)-3-(3-tienil)pirrol-2-il]-2- oxoacetato de etilo (250 mg, 85%) na forma de um líquido oleoso castanho.
Exemplo de Referência 350: 2-cloro-4,6-dimetilpiridina
Uma mistura de 2-amino-4,6-dimetilpiridina (90 g, 0,736 mol) e cloreto de sódio (216 g, 3,69 mol) em ácido clorídrico concentrado (720 mL) foi arrefecida até entre -15 e -20 °C. Adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (71,2 g, 1,03 mol) em água (135 mL) ao longo de 30 min. Juntou-se mais cloreto de sódio (216 g, 3,69 mol) e deixou-se a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 1 h. A mistura reacional foi basificada com bicarbonato sólido (700 g) e extraída com diclorometano (1 L), filtrada e as duas fases separadas. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo e o produto bruto purificado por cromatografia flash em coluna de gel de silica (mesh 100-200) com diclorometano a 20% em éter de petróleo como eluente obtendo-se 2-cloro-4,6-dimetilpiridina (40 g, 38%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 351: 1-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina
Uma solução de piperazina (195 g, 2,26 mol) em diglima (250 mL) foi aquecida até 160 °C e adicionou-se uma solução de 2-cloro-4,6-dimetilpiridina (40 g, 0,283 mol) em diglima (150 mL) ao longo de 30 min. A mistura foi mantida a esta temperatura durante 36 h e depois deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com salmoura e extraiu-se com acetato de etilo (3x500 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x100 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter o composto bruto. A destilação sob vácuo para remover a diglima proporcionou 1-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina (50 g, 92%) na forma de um óleo.
Exemplos de Referência de 352 a 354
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 351:
Exemplo de Referência 355: 1-(4, 6-dimetil-2-piridil)-4-(4- nitrofenil)piperazina
Uma solução de 1-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina (52 g, equivalente a 50,0 g após correção para a diglima residual, 265 mmole como determinado por análise de CG) e carbonato de potássio (72,4 g, 523 mmole) em diglima (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e depois aquecida até 150 °C. Adicionou-se uma solução de l-cloro-4- nitrobenzeno (62 g, 392 mmole) em diglima (150 mL) ao longo de 15 min e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 46 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se para remover os sais insolúveis e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (2x250 mL) . O filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter um óleo viscoso, ao qual se juntou ácido clorídrico 3N (650 mL). Após agitação durante 1 h, o sólido precipitado foi filtrado e lavado com água (100 mL). Este sólido foi agitado em acetato de etilo (500 mL) durante 30 min e filtrado. O processo foi repetido uma vez mais, obtendo-se o produto bruto como seu sal cloridrato (85 g) . O sal foi suspenso em água (1,0 L) , basificado a pH ~9 com hidróxido de amónio (100 mL) e extraído com diclorometano (2x750 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x250 mL), secas e evaporadas até à secura obtendo-se 1-(4,6-dimetil-2-piridil)-4-(4-nitrofenil)piperazina (49 g, 60%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 356 a 360
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 355:
Exemplo de Referência 361: 2-cloro-5-nitrofenol
Uma solução saturada de nitrito de sódio (1,8 g, 26,0 mmole) em água (12 mL) foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 2-amino-5-nitrofenol (2,0 g, 13,0 mmole) em ácido clorídrico concentrado (10 mL) a 0 °C e agitada durante 30 min. Adicionou-se uma solução de cloreto de cobre (I) (5,15 g, 52,0 mmole) e ácido clorídrico concentrado (20 mL) aquecida a entre 60 e 70 °C, gota a gota ao longo de 30 min. A mistura reacional resultante foi aquecida até 80 °C e agitada durante 15 min e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Juntou-se acetato de etilo (50 mL) e, após agitação durante 5 min, a fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi re-extraída com acetato de etilo (2x50 mL) .
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (4x50 mL) e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 5% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 2-cloro-5-nitrofenol (2,08 g, 92%) na forma de um sólido cristalino amarelo.
Exemplo de Referência 362: 1-fluoro-5-nitro-naftaleno
Adicionou-se nitrito de sódio (660 mg, 9,57 mmole) às porções a uma suspensão de 5-nitronaftalen-l-amina (1,2 g, 6,38 mmole) numa mistura 1:1 de água/ácido clorídrico concentrado (10 mL) a -5 °C. A mistura foi agitada durante 15 min a -5 °C e juntou-se uma solução de ácido hexafluorofosfórico a 60% p/p (6 mL). O precipitado castanho foi filtrado e lavado com água fria e éter dietílico e depois deixado secar sob vácuo. O sólido resultante foi suspenso em tolueno e aquecido a 110 °C durante 2 h antes de se deixar a mistura arrefecer até à temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob vácuo obtendo-se o produto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (mesh 100-200), com éter de petróleo como eluente, proporcionou 1-fluoro-5-nitro-naftaleno (450 mg, 37%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 363: 2-benziloxi-l-cloro-4-nitro-benzeno
Adicionou-se brometo de benzilo (0,6 mL, 5,04 mmole) gota a gota a uma mistura de 2-cloro-5-nitrof enol (800 mg, 4,61 mmole) e carbonato de potássio (1,27 g, 9,22 mmole) em acetona (20 mL) à temperatura ambiente e depois aqueceu-se sob refluxo durante 2 h. O resíduo inorgânico foi filtrado e lavado com acetona (20 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados sob vácuo e o resíduo resultante foi depois dissolvido em acetato de etilo (25 mL) e lavado sucessivamente com água (2x20 mL) e salmoura (20 mL), seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo obtendo-se 2-benziloxi-l-cloro-4-nitro-benzeno (1,20 g, 99%) na forma de um sólido cremoso.
Exemplo de Referência 364: 1-(2-benziloxi-4-nitrofenil)4- (4,6-dimetil-2-piridil)piperazina
Uma mistura de 2-benziloxi-l-cloro-4-nitro-benzeno (700 mg, 2,66 mmole), 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina (457 mg, 2,39 mmole) e carbonato de césio (2,58 g, 7,97 mmole) em tolueno (30 mL) foi purgada com árgon gasoso. Adicionaram-se acetato de paládio (24 mg, 0,106 mmole) e 2-(diciclo-hexilfosf ino) -2' N, iV-dimetilamino) bifenilo (42 mg, 0,106 mmole). Após nova purga com árgon gasoso, a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura reacional foi arrefecida, filtrada e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo (30 mL) . O filtrado e lavagens combinados foram lavados sucessivamente com água (2x50 mL) , salmoura (2x50 mL) , secos com sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (mesh 100-200) , com acetato de etilo a 8-10% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 1-(2-benziloxi-4-nitrofenil)-4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina (510 mg, 46%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Exemplo de Referência 365:_4- [3- [ [2- [4- (4,6-dimetil-2- piridil)piperazin-l-il]-5-nitrofenil]metoxi]propil]morfolina
Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso (50% p/p, 10 g, 125 mmole) e hidrogenossulfato de tetrabutilamónio (0,20 g) sucessivamente a uma solução de [2-[4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-l-il]-5-nitrofenil]metanol (0,50 g, 1,46 mmole) em tolueno (5 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo com agitação vigorosa durante 45 min, a seguir juntou-se 4-(3-cloropropil)morfolina (0,50 g, 3,00 mmole) e o refluxo foi mantido durante 28 h. A mistura reacional foi arrefecida e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x5 mL) . As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo que foi purificado por TLC preparativa, eluindo-se com metanol a 2% em clorofórmio e obtendo-se 4 — [3 — [ [2- [4- (4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-l-il]-5- nitrofenil]metoxi]propil]morfolina (550 mg, 80%) na forma de um sólido.
Exemplos de Referência 366 e 367
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 365.
Exemplo de Referência 368: 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-(4,6- dimetil-2-piridil)piperazina
Arrefeceu-se ácido clorídrico aquoso a 50% (30 mL) até -20 °C, adicionou-se 5-[4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-1-il]-2-nitroanilina (1,4 g, 4,28 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante 15 min. Juntou-se uma solução de nitrito de sódio (350 mg, 5,14 mmole) em água (8 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 15 min. Esta solução foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida de cloreto de cobre(I) (635 mg, 6,42 mmole) em ácido clorídrico a 50% (20 mL) ao longo de 20 min e agitou-se durante mais 10 min antes de se basificar com solução saturada de carbonato de sódio. A mistura foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter um resíduo bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 8% em éter de petróleo como eluente proporcionou 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina 1-(3-cloro-4- nitrofenil)-4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina (800 mg, 54%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo_de_Referência_3 6 9:_2- [4- (4, 6-dimetil-2- piridil)piperazin-l-il]-5-nitrofenol
Adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) a 1— (2 — benziloxi-4-nitrofenil)-4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazina (720 mg, 1,72 mmole), entre 0 e 5 °C, seguido de ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 h, depois arrefecida até entre 0 e 5 °C e neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) . Juntou-se clorofórmio (30 mL) e a mistura foi agitada durante 15 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x30 mL), salmoura (30 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter um resíduo bruto. Trituração com éter de petróleo proporcionou 2-[4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-1-il]-5-nitrofenol (510 mg, 90%) na forma de um sólido amarelo acastanhado.
Exemplo_de_Referência_37 0:_[2 - [4 - (4, 6-dimetil-2- piridil)piperazin-l-il]-5-nitrofenil]acetato
Adicionou-se trietilamina (1,0 mL, 7,17 mmole) a uma solução de 2-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-5-nitrofenol (500 mg, 1,52 mmole) em diclorometano seco (20 mL), seguida de adição gota a gota de cloreto de acetilo (0,2 mL, 2,80 mmole). Após agitação durante 15 min, juntou-se água e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x30 mL) e salmoura (2x30 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi triturado com diclorometano a 5% em éter de petróleo (2x20 mL) , obtendo-se acetato de [2-[4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-l-il]-5-nitrofenilo] (365 mg, 65%) na forma de um sólido amarelo acastanhado pálido.
Exemplo de Referência 371 O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 370.
Exemplo de Referência 372: 2-(bromometil)-l-metoxi-3-nitro- benzeno
Adicionou-se N-bromosuccinimida (590 mg, 3,30 mmole) a uma solução de l-metoxi-2-metil-3-nitro-benzeno (500 mg, 3,0 mmole) em tetracloreto de carbono (5 mL) , seguida de uma quantidade catalítica de peróxido de dibenzoílo (25 mg). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 3 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x20 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se 2-(bromometil)-l-metoxi-3-nitro-benzeno (640 mg, 86%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 373: 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)- acetonitrilo
Adicionou-se cianeto de sódio (165 mg, 3,36 mmole) a uma solução de 2-(bromometil)-l-metoxi-3-nitrobenzeno (680 mg, 2,56 mmole) em etanol (5 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 h. O solvente foi removido sob vácuo, juntou-se água (30 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano (25 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (2x20 mL) e salmoura (20 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (100— 200 mesh) , com acetato de etilo a 8% em éter de petróleo, obtendo-se 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo (300 mg, 61%) .
Exemplo de Referência 374: 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetato de etilo
Adicionou-se lentamente ácido sulfúrico concentrado (1 mL) a uma solução de 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetonitrilo (200 mg, 1,04 mmole) em etanol a 95% (2 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite e depois neutralizada em água gelada e extraída com éter dietílico (10 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (2x10 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetato de etilo (180 mg, 72%).
Exemplo de Referência 375: 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)etanol
Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio (20% em peso; 2,38 g, 16,8 mmole) em tolueno a uma solução de 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetato (1,0 g, 4,18 mmole) em tetraidrofurano
(8 mL) a -5 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 h e depois vertida em ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída com acetato de etilo (30 mL) e a fase orgânica separada foi lavada com água (2x30 mL) e salmoura (25 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)etanol (780 mg, 94%).
Exemplo de Referência 376: [1-(metoximetil)-4-fenilpirrol-2- il]metanol
Adicionou-se hidreto de alumínio e lítio (113 mg, 3,06 mmole) às porções, a uma solução agitada de 1-(metoximetil)-4-fenilpirrol-2-carboxilato de metilo (500 mg, 2,04 mmole) em tetraidrofurano (10 mL) ao longo de 15 min, a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 12 h e depois neutralizada com gelo e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se [1-(metoximetil)-4-fenilpirrol-2-il]metanol (400 mg, 91%) na forma de um líquido castanho.
Exemplo de Referência 377: 4-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano
Dissolveu-se 2-(2-metoxi-6-nitrofenil)etanol (700 mg, 3,55 mmole) em ácido polifosfórico (3 mL) e aqueceu-se a 120 °C durante 1 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se gelo-água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água (2x20 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 4-nitro-2,3-di-hidrobenzofurano (400 mg, 68%).
Exemplo_de_Referência_37 8:_1- (4-nitrofenil) -4- (2- piridil)piperazina
Uma mistura de l-cloro-4-nitrobenzeno (4,34 g, 27,6 mmole) e carbonato de potássio anidro (5,08 g, 36,8 mmole) foi adicionada a uma solução de 1-(2-piridil)piperazina (3,0 g, 18,4 mmole) em diglima (10 mL) e aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi diluído com clorofórmio e a fase orgânica foi lavada com água (5x40 mL) , salmoura (3x30 mL), seca com sulfato de sódio anidro e concentrada obtendo-se um composto bruto. Este foi purificado por lavagem com hexano (5x5 mL) e depois pentano (2x5 mL), obtendo-se 1-(4-nitrofenil)-4-(2-piridil)piperazina (4,0 g, 77%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplos de Referência de 379 a 381
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 378:
Exemplo de Referência 382: 4-[[6-[4-(4-nitrofenil)piperazin- l-il]-3-piridil]metil]morfolina
Adicionou-se morfolina (250 mg, 2,87 mmole) a uma suspensão de 6-[4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il]piridina-3-carbaldeído (750 mg, 2,41 mmole) e cianoboro-hidreto de sódio (454 mg, 7,23 mmole) numa mistura de tetraidrofurano (10 mL) e ácido acético (0,5 mL) , à temperatura ambiente, e depois aqueceu-se sob refluxo durante 3 h. A mistura foi depois concentrada sob vácuo para se obter um sólido gomoso que foi dissolvido em clorofórmio (40 mL), lavado com água (2x20 mL), salmoura (2x15 mL), seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo obtendo-se o composto bruto.
Purificação por cromatografia em coluna sobre alumina neutra com acetato de etilo a 20-30% em éter de petróleo proporcionou 4 -[[6-[4 -(4-nitrofenil)piperazin-l-il]-3- piridil]metil]morfolina (550 mg, 59%).
Exemplo de Referência 383: 1-(2—fluoro-4-nitrofenil)piperidina
Adicionou-se piperidina (0,80 g, 9,42 mmole) a uma solução de 3,4-difluoronitrobenzeno (1,0 g, 6,28 mmole) em acetonitrilo (15 mL) e di-isopropiletilamina (1,62 g, 12,57 mmole) e a mistura foi refluxada durante 3 h. O acetonitrilo foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo, obtendo-se 1-(2 — fluoro-4-nitrofenil)piperidina (1,3 g, 92%) na forma de um líquido amarelo.
Exemplos de Referência de 384 a 388
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 383:
Exemplo de Referência 389: l-benzil-4-(4-nitrofenil)piperazina
Adicionou-se brometo de benzilo (1,42 mL, 11,6 mmole) a uma solução de 1-(4-nitrofenil)piperazina (2,0 g, 11,6 mmole) em acetonitrilo (30 mL) com trietilamina (2,68 mL, 19,32 mmole) e refluxou-se durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi repartido entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se l-benzil-4-(4-nitrofenil)piperazina (2,2 g, 77%).
Exemplo de Referência 390: 1-(1,2-dimetilpropil)-4-(4- nitrofenil)piperazina
Adicionou-se 3-metil-2-butanona (0,76 mL, 7,24 mmole) a uma solução de 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,0 g, 4,83 mmole) em metanol (10 mL) e ácido acético (1 mL) e agitou-se durante 30 min à temperatura ambiente. Juntou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,81 g, 28,98 mmole) e a mistura foi refluxada durante 12 h, arrefecida e depois vertida em água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se o produto bruto.
Purificação por cromatografia em coluna de gel de silica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 5-10%/éter de petróleo como eluente, proporcionou 1-(1,2-dimetilpropil)-4-(4-nitrofenil)piperazina (0,46 g, 34%).
Exemplos de Referência 391 e 392
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 390:
Exemplo de Referência 393: 2-(4-nitrofenil)-5-(1-piperidil- metil)oxazol
Aqueceu-se 5-(bromometil)-2-(4-nitrofenil)oxazol (800 mg, 2,82 mmole) com piperidina (10 mL) num tubo selado, a 100-110 °C, durante 12 h. Deixou-se a mistura resultante arrefecer até à temperatura ambiente, a seguir verteu-se em água (300 mL) e agitou-se durante 30 min. O sólido resultante foi filtrado e lavado com água para remover a piperidina em excesso. O resíduo foi seco, obtendo-se 2-(4-nitrofenil)-5-(1-piperidilmetil)oxazol (700 mg, 86%) na forma de um sólido laranja claro.
Exemplo de Referência 394: 4-nitro-N-prop-2-inil-benzamida A uma solução agitada de cloridrato de propargilamina (5,0 g, 54,6 mmole) e piridina (7,8 g, 99,1 mmole) em tetraidrofurano (30 mL) adicionou-se cloreto de 4-nitro-benzoílo (9,2 g, 49,6 mmole) em tetraidrofurano (20 mL) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 h. Deixou-se a mistura arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se sob vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água, salmoura, seco com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo obtendo-se 4-nitro-N-prop-2-inil-benzamida (7,74 g, 77%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 395: 5-metil-2-(4-nitrofenil)oxazol A uma solução agitada de 4-nitro-N-prop-2-inil-benzamida (7,5 g, 36,7 mmole) em etanol (150 mL) , adicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (4,1 g, 73,4 mmole) em etanol (100 mL) e a mistura foi agitada a 50-55 °C durante 12 h. A mistura foi acidificada com ácido acético e concentrada até à secura, sob vácuo, a 45-50 °C. O resíduo resultante foi extraído em acetato de etilo e a fase orgânica separada foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se 5-metil-2-(4-nitrofenil)oxazol (3,47 g, 46%) na forma de um óleo.
Exemplo de Referência 396: Preparação de 5-(bromometil)-2-(4-nitrofenil)oxazol A uma solução agitada de 5-metil-2-(4-nitrofenil)oxazol (3,2 g, 15,68 mmole) e peróxido de benzoílo (10 mg, catalítico) em tetracloreto de carbono (20 mL), adicionou-se N-bromo-succinamida (2,77 g, 15,68 mmole). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 9 h, filtrada, e o resíduo foi lavado com tetracloreto de carbono. Os filtrados combinados foram lavados com água, solução de bicarbonato de sódio e salmoura, secos com sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado em gel de sílica (60-120 mesh) com acetato de etilo a 30%/hexano como eluente, obtendo-se 5-(bromometil)-2-(4-nitrofenil)-oxazol (2,9 g, 65%) na forma de um sólido.
Exemplo_de_Referência_3 97:_2-meti 1-1- [4 - (4- nitrofenil)piperazin-l-il]propan-l-ona
Adicionou-se trietilamina (976 mg, 9,66 mmole) a uma solução de 1-(4-nitrofenil)piperazina (1,00 g, 4,83 mmole) em diclorometano (20 mL) , a 0 °C, e agitou-se durante 30 min.
Foi depois adicionado cloreto de isobutirilo (617 mg, 5,79 mmole) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura reacional foi neutralizada com gelo-água e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (5x5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo, obtendo-se 2-metil-l-[4-(4-nitrofenil)piperazin-l-il]propan-l-ona (1,20 g, 90%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo_de_Referência_398 :_4- [4- (4, 6-dimetil-2- piridil)piperazin-l-il]anilina
Uma solução de 1-(4,6-dimetil-2-piridil)-4-(4- nitrofenil) piperazina (49 g, 157 mmole) em metanol foi hidrogenada com níquel de Raney (15 g) , a uma pressão de 90 psi, durante 36 h. A mistura foi filtrada através de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter um produto bruto que foi lavado com éter de petróleo (100 mL), obtendo-se 4-[ 4-(4,6-dimetil-2-piridil)piperazin-l-il]anilina (43,5 g, 98%) .
Exemplos de Referência 399 a 417
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 398 a uma pressão adequada:
Exemplo de Referência 418: 5-nitro-2-pirrolidin-l-il-piridina
Uma mistura de 2-bromo-5-nitro-piridina (300 mg, 1,48 mmole) e pirrolidina (313 mg, 4,41 mmole) em tolueno (5 mL) foi aguecida a 110 °C durante 2 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se em gelo-água, e a fase orgânica foi separada. A fase aguosa foi extraída com acetato de etilo (3x5 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo, obtendo-se 5-nitro-2-pirrolidin-l-il-piridina (250 mg, 88%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 419: 2-cloro-4-[4-(4,6-dimetil-2- piridil) piperazin-l-il]anilina
Adicionou-se cloreto estanoso di-hidratado (2,6 g, 11,5 mmole) a uma solução de 1-(3-cloro-4-nitrofenil)-4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina (800 mg, 2,31 mmole) numa mistura de acetato de etilo (20 mL) e etanol (5 mL). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 2 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e basificada com trietilamina. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 10% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 2-cloro-4-[4-(4, 6-dimetil-2-piridil)piperazin-l-il]anilina (470 mg, 64%) na forma de um óleo viscoso castanho claro.
Exemplos de Referência de 420 a 428:
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 419:
Exemplo de Referência 429: 5-nitronaftanen-l-amina
Uma solução de sulfureto de sódio (3,17 g, 32,97 mmole) e bicarbonato de sódio em água (7 mL) a 70 °C foi adicionada gota a gota a uma suspensão de 1,5-dinitronaftaleno (2,0 g, 9,16 mmole) em metanol (30 mL) , sob refluxo, e a mistura resultante foi agitada durante 5 min. A mistura foi arrefecida até 0 °C, neutralizada com gelo e agitada durante mais 10 min, seguindo-se acidificação com ácido clorídrico concentrado. A mistura resultante foi agitada durante 30 min e depois lavada com acetato de etilo (2x50 mL). A fase aquosa foi basificada com amoníaco aquoso e extraída com acetato de etilo (2x100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 mL) e salmoura (2x50 mL), secas com sulfato de sódio anidro e filtradas, e concentração sob vácuo proporcionou 5-nitronaftalen-l-amina (710 mg, 42%) na forma de um sólido castanho.
Exemplo de Referência 430: 5-bromoisoquinolina
Adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (2,15 g, 31,21 mmole) em água (2 mL) a uma solução de isoquinolin-5-ilamina (3,0 g, 20,80 mmole) em brometo de hidrogénio aquoso a 46% (9,98 g, 124,84 mmole) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min e depois juntou-se uma solução de brometo cuproso (3,58 g, 24,96 mmole) em brometo de hidrogénio aquoso a 46% (9,98 g, 124,84 mmole), deixou-se a reação aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. A mistura resultante foi basificada com amónio aquoso e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200 mesh) com acetato de etilo a 20% em éter de petróleo como eluente proporcionou 5-bromoisoquinolina (2,3 g, 53%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Exemplo de Referência 431: 5-bromo-8-nitro-isoquinolina
Adicionou-se nitrato de potássio (1,17 g, 11,59 mmole) às porções a uma solução de 5-bromo-isoquinolina (2,0 g, 9,66 mmole) em ácido sulfúrico concentrado (10 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi neutralizada com água e basifiçada com amoníaco aquoso. A fase aquosa foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 5-bromo-8-nitroisoquinolina (2,0 g, 82%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 432: 3-fenilfurano Ácido furano-3-borónico (1,0 g, 8,93 mmole), bromobenzeno (1,26 g, 8,04 mmole) e carbonato de sódio (1,89 g, 17,86 mmole) foram dissolvidos numa mistura de tolueno (15 mL) e metanol (5 mL) e purgou-se com árgon durante 15 min. Adicionou-se tetraquis-paládio (0) (20 mg) e a mistura foi novamente desgaseifiçada durante 15 min. A reação foi aquecida a 80 °C durante 4 h, os sólidos que se formaram foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter um resíduo bruto. Purificação por cromatografia flash em gel de sílica (mesh 100-200) com acetato de etilo a 2%/éter de petróleo como eluente proporcionou 3-fenilfurano (0,9 g, 70%) .
Exemplo de Referência 433: 2,5-dimetoxi-3-fenil-2,5-di- hidrofurano
Adicionou-se bromo (0,83 g, 5,31 mmole) dissolvido em metanol (5 mL) , gota a gota, a uma solução de 3-fenilfurano (0,85 g, 5,90 mmole) em metanol (5 mL) e éter dietílico (3 mL) a -40 °C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até -25 °C e agitou-se durante mais 2 h. A mistura reacional foi neutralizada com água gelada e extraída com éter dietílico. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato, secos com sulfato de sódio anidro e concentrados sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por cromatografia flash em gel de sílica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 2%/éter de petróleo como eluente, proporcionou 2,5-dimetoxi-3-fenil-2,5-di-hidrofurano (0,65 g, 54%) .
Exemplo de Referência 434: isoquinolin-8-amina
Uma suspensão de 5-bromo-8-nitroisoquinolina (2,0 g, 7,93 mmole), trietilamina (1,2 g, 11,90 mmole) e Pd/C (10%; 200 mg) em dimetilformamida (10 mL) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 2 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite e lavada com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob vácuo, obtendo-se isoquinolin-8-amina (700 mg, 66%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Exemplos de Referência 435 e 436:
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 434:
Exemplo de Referência 437: naftalen-2-amina
Adicionou-se ácido polifosfórico (7,5 g) a uma mistura de ácido 2-naftóico (600 mg, 3,48 mmole) e cloridrato de hidroxilamina (254 mg, 3,66 mmole) à temperatura ambiente e aqueceu-se lentamente até 160 °C. A mistura reacional foi agitada durante 90 min e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente e neutralizada com gelo moído (50 g) . O sólido resultante foi filtrado e lavado com água (2x20 mL) . O filtrado e lavagens combinados foram basificados com solução de hidróxido de potássio a 10% (100 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (2x25 mL) , éter de petróleo (2x20 mL) e éter dietílico (2x20 mL) , e foi seco sob vácuo obtendo-se naftalen-2-amina (165 mg, 34%) na forma de um sólido cor-de-rosa claro.
Exemplo de Referência 438: 2-fluoro-4-[4- (2-piridil)piperazin-1-il]anilina
Adicionou-se 2-fluoro-4-iodoanilina (750 mg, 3,16 mmole) a uma suspensão de 2-piridil-piperazina (568 mg, 3,48 mmole), 8-hidroxiquinolina (68 mg, 0,47 mmole) e carbonato de potássio (660 mg, 4,74 mmole) em dimetilsulfóxido (5 mL) sob uma atmosfera inerte. Juntou-se iodeto cuproso (94 mg, 0,47 mmole) e a mistura reacional foi aquecida a 140-145 °C durante 16 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se numa mistura de hidróxido de amónio, acetato de etilo e carvão vegetal, e agitou-se durante 30 min. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x75 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL) , secas com sulfato de sódio e concentradas até à secura sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com gel de sílica (100-200 mesh), com acetato de etilo a 13% em éter de petróleo como eluente, obtendo-se 2-fluoro-4-[4-(2-piridil)piperazin-l-il]anilina (220 mg, 26%) como um semi-sólido laranja.
Exemplos 439 a 444:
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 438:
Exemplo de Referência 445: ácido 3-fluoro-4-nitro-benzóico
Adicionou-se 2-fluoro-4-metil-l-nitro-benzeno (1,0 g, 12,9 mmole) às porções a uma suspensão de dicromato de potássio (5,04 g, 17,16 mmole) em ácido acético glacial (8 mL), seguido de ácido sulfúrico concentrado (3,6 mL). A mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 2 h e depois deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A reação foi neutralizada com gelo moído e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo, obtendo-se ácido 3-fluoro-4-nitro-benzóico (1,9 g, 83%) na forma de um sólido branco.
Exemplo de Referência 446: cloreto de 3-fluoro-4-nitrobenzoílo
Uma solução agitada de ácido 3-fluoro-4-nitrobenzóico (1,65 g, 8,91 mmole) em cloreto de tionilo (10 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O cloreto de tionilo em excesso foi evaporado sob vácuo e o resíduo submetido a azeotropia com tolueno, obtendo-se cloreto de 3-fluoro-4-nitro-benzoílo (1,7 g, 99%) na forma de um óleo castanho.
Exemplo de Referência 447: O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 446:
Exemplo de Referência 448: iV-(2,2-dimetoxietil)-3-fluoro-4- nitrobenzamida A uma solução arrefecida de acetal dimetílico de aminoacetaldeído (0,91 mL, 8,30 mmole) em tetraidrofurano seco (15 mL) adicionou-se bicarbonato de sódio (769 mg, 9,16 mmole) e depois uma solução de cloreto de 3-fluoro-4-nitro-benzoílo (1,7 g, 8,30 mmole) em tetraidrofurano seco (15 mL) gota a gota a 0 °C ao longo de 30 min. A mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob vácuo, e o resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada, obtendo-se N-(2,2-dimetoxietil)-3-fluoro-4-nitrobenzamida (2,0 g, 90%) na forma de um líquido castanho.
Exemplos de Referência 449 e 450:
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 448:
Exemplo de Referência 451: 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)oxazol
Adicionou-se pentóxido de fósforo (4,14 g, 29,41 mmole) às porções a uma solução de N- (2,2-dimetoxietil)-3-fluoro-4-nitrobenzamida (2,0 g, 7,35 mmole) em ácido metanossulfónico (3 mL) , a 0 °C, ao longo de 30 min. A mistura foi aquecida a 145 °C durante 5 h. Deixou-se a mistura reacional arrefecer até à temperatura ambiente, neutralizou-se com gelo moído e extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter um resíduo bruto. Purificação por cromatografia flash com sílica (60-120 mesh) com acetato de etilo a 15%-éter de petróleo como eluente proporcionou 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)oxazol (500 mg, 33%) na forma de um sólido branco.
Exemplos 452 e 453:
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo de Referência 451:
Exemplo de Referência 454: l-etil-4-fluoro-5-nitroindol
Adicionou-se 2,3-dicloro-5,6-diciano-hidroquinona (1,02 g, 4,50 mmole) à solução de 4-fluoro-5-nitro-2,3-di- hidroindol (0,47 g, 2,25 mmole) em benzeno (30 mL) e a mistura foi refluxada durante 7 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (3x10 mL) , salmoura (3x10 mL) , seca com sulfato de sódio anidro, e concentração sob vácuo resultou no produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 5% em hexano como eluente, proporcionou l-etil-4-fluoro-5-nitro-indol (0,33 g, 72%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 455: 1-etil-4-fluoro-5-nitroindolina
Adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,83 g, 6 mmole) a uma solução de 4-fluoro-5-nitroindolina (0,54 g, 3 mmole) em acetona (20 mL) . A mistura foi agitada a 60 °C durante 10 min, juntou-se brometo de etilo (0,33 mL, 4,50 mmole) gota a gota e a mistura foi refluxada durante mais 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (5x10 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x10 mL), salmoura (3x10 mL) e depois secas com sulfato de sódio anidro. A concentração da fase orgânica permitiu obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica e alumina neutra, com acetato de etilo a 5-8% em hexano como eluente, obtendo-se l-etil-4-fluoro-5-nitroindolina (0,47 g, 75%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 456: 4-fluoro-5-nitroindolina
Uma mistura de 1-(4-fluoro-5-nitro-indolin-l-il)etanona (0,56 g, 2,51 mmole) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) foi refluxada durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre clorofórmio (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com clorofórmio (5x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x20 mL) e salmoura (3x20 mL) e secas com sulfato de sódio anidro. A concentração sob vácuo proporcionou 4-fluoro-5-nitro-indolina (0,35 g, 76%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 457: 1-(4-fluoro-5-nitro-indolin-l-il)-etanona
Adicionou-se ácido nítrico fumante (0,22 mL) gota a gota a uma solução de 1-(4-fluoro-indolin-l-il)etanona (1 g, 5,58 mmole) em ácido sulfúrico concentrado (10 mL), entre -15 °C e 0 °C. A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 h e a mistura resultante foi depois basificada com solução de bicarbonato de sódio (100 mL) . A mistura reacional foi repartida entre clorofórmio (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com clorofórmio (5x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x20 mL) , salmoura (3x20 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por cromatografia de coluna em alumina neutra, com acetato de etilo a 10-12% em hexano como eluente, proporcionou 1-(4-fluoro-5-nitro-indolin-l-il)etanona (0,56 g, 45%) na forma de um sólido amarelo.
Exemplo de Referência 458: 1-(4-fluoro-indolin-l-il)etanona
Uma mistura de 4-fluoro-indolina (1 g, 7,30 mmole) e anidrido acético (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura resultante foi repartida entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (5x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x20 mL) , solução de bicarbonato de sódio (3x20 mL) e salmoura (3x20 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo, obtendo-se 1- (4-fluoro-indolin-l-il) etanona (1 g, 77%) na forma de um sólido branco.
Exemplo de Referência 459: 4-fluoroindolina
Adicionou-se cianoboro-hidreto de sódio (1,86 g, 29,62 mmole) às porções a uma solução de 4-fluoro-lH-indol (2 g, 14,81 mmole) em ácido acético (20 mL) a 0 °C e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e repartida entre acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (5x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram depois lavadas com água (5x20 mL), solução de bicarbonato de sódio (3x30 mL) , salmoura (3x20 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para se obter o produto bruto. Purificação por cromatografia em coluna sobre alumina neutra com acetato de etilo a 5% em hexano como eluente proporcionou 4- fluoroindolina (1 g, 45%) na forma de um líquido castanho.
Exemplo de Referência 460: 4-fluoro-lH-indol
Adicionou-se níquel de Raney (500 mg) a uma suspensão de 1-[2-(2-fluoro-6-nitrofenil)vinil]pirrolidina (6 g, 25,42 mmole) em metanol (50 mL) e hidrogenou-se sob pressão atmosférica, à temperatura ambiente, durante 20 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo, obtendo-se 4-fluoro-lH-indol (2,05 g, 60%) na forma de um líquido castanho.
Exemplo de Referência 461: 1-[2-(2-fluoro-6-nitrofenil)vinil]- pirrolidina
Adicionou-se pirrolidina (0,26 mL, 3,22 mmole) a uma solução de 2-fluoro-6-nitrotolueno (5 g, 32,23 mmole) em acetal dimetílico de N,N-dimetilformamida (50 mL) e refluxou-se durante 48 h. A mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente e repartida entre acetato de etilo (150 mL) e água (150 mL) . A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (5x30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x30 mL) , salmoura (3x20 mL) , secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se 1-[2-(2-fluoro-6-nitrofenil)- vinil]pirrolidina (6,08 g, 80%) na forma de um líquido castanho.
Exemplo de Referência 462: 2-fluoro-4-oxazol-2-il-anilina
Uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)oxazol (500 mg, 2,40 mmole) em metanol (10 mL) foi adicionada a cloreto estanoso (2,7 g, 12,01 mmole) sob atmosfera de azoto e agitou-se durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e filtrada através de Celite. O filtrado foi basifiçado com solução de bicarbonato e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo obtendo-se 2-fluoro-4-oxazol-2-il-anilina (350 mg, 83%) na forma de um sólido de cor amarela.
Exemplo de Referência 463: 1-(clorometoxi)butano
Passou-se continuamente cloreto de hidrogénio através de uma suspensão de n-butanol (10 g, 135,13 mmole) e paraformaldeído (4,06 g, 135,33 mmole) até a mistura parecer transparente com duas fases separadas. A fase superior foi separada e sujeita a destilação fracionada obtendo-se 1-clorometoxi-butano (8 g, 48%).
Exemplo de Referência 464: 4-metilbenzenossulfonato de 4-metoxibutilo
Adicionou-se trietilamina (2,91 g, 28,86 mmole) a uma solução agitada de 4-metoxi-l-butanol (1,00 g, 9,62 mmole) em diclorometano (15 mL) a 0 °C e agitou-se durante 15 min.
Juntou-se cloreto de p-toluenossulfonilo (1,83 g, 9,62 mmole) e a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi neutralizada com gelo-água e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3x5 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (60-120 mesh) com acetato de etilo 0% a 20% em éter de petróleo como eluente obtendo-se 4-metilbenzenossulfonato de 4-metoxibutilo (800 mg, 32%) na forma de um líquido.
Exemplo de Referência 465: 4-(bromometil)-2-metil-oxazol
Adicionaram-se tetrabrometo de carbono (1,58 g, 4,77 mmole) e trifenilfosfina (1,25 g, 4,77 mmole) a uma solução de (2-metiloxazol-4-il)metanol (450 mg 3,98 mmole) em acetonitrilo seco (8 mL) e a mistura foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos sob vácuo obtendo-se o produto bruto, que foi utilizado sem purificação adicional.
Exemplo de Referência 466: (2-metiloxazol-4-il)metanol
Adicionou-se hidreto de di-isobutilalumínio 1M (23,23 mL, 23,23 mmole) a uma solução de 2-metiloxazol-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 7,80 mmole) em tetraidrofurano seco (25 mL) a -60 °C. Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado, a suspensão resultante foi filtrada e a fase orgânica separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x25 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se (2-metiloxazol-4-il)metanol (450 mg, 51%) como um semissólido.
Exemplo de Referência 467: 2-metiloxazol-4-carboxilato de metilo
Adicionaram-se hexametilenotetramina (11,7 g, 5,00 mmole) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno a uma suspensão agitada de brometo de cobre (18,7 g, 83,85 mmole) em diclorometano (50 mL) a 0 °C, e purgou-se com gás de árgon durante 20 min. Juntou-se à mistura 2-metil-4,5-di-hidro-oxazol-4-carboxilato de metilo (3 g, 20, 97 mmole) a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 12 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi repartido entre acetato de etilo e cloreto de amónio aquoso saturado e hidróxido de amónio 1:1. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa extraída com acetato de etilo (2x20 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de amónio aquoso saturado e hidróxido de amónio 1:1, ácido cítrico aquoso a 10%, solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, foram secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo obtendo-se 2-metiloxazol-4-carboxilato de metilo (1,1 g, 34%) na forma de um sólido.
Exemplo de Referência 468: 2-metil-4,5-di-hidro-oxazol-4- carboxilato de metilo
Adicionou-se trietilamina (5,86 g, 58,01 mmole) a uma suspensão de cloridrato de L-serina-metilo (4,5 g, 29,03 mmole) e cloridrato de acetimidato de etilo (4,3 g, 34,95 mmole) em diclorometano (40 mL) a 0 °C ao longo de 20 min. A mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A suspensão foi filtrada e lavada com éter dietílico. O sólido que precipitou do filtrado foi novamente filtrado e lavado com éter dietílico. O filtrado resultante foi seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob vácuo obtendo-se 2-metil-4,5-di-hidrooxazol-4-carboxilato de metilo (3 g, 72%) na forma de um líquido.
Exemplo 1: 2- (1, 5-dimetil-3-fenil-l-H-pirrol-2-il) — AT— {4 — [4-(4,6- dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida
Adicionou-se uma solução de cloreto de (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)oxoacetilo (46 g, 0,176 mol) em diclorometano seco (300 mL) a uma solução de 4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina (40 g, 0,140 mol) e trietilamina (14,2 g, 0,140 mol) em diclorometano seco (300 mL) ao longo de 15 min. Após agitação durante 1 h, a mistura reacional foi neutralizada em água (200 mL) e a fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2x50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água (2x200 mL) e salmoura (2x100 mL), secas com sulfato de sódio anidro e concentradas para se obter um sólido. Este foi dissolvido em acetona (580 mL) e juntou-se gel de sílica (72,5 g, 100-200 mesh). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, filtrada e os sólidos lavados com acetona (75 mL) . O tratamento com sílica foi repetido uma segunda vez. O filtrado foi concentrado até -300 mL (-4 vols), juntou-se carvão ativado (8 g) e aqueceu-se sob refluxo durante 15 min. A mistura foi arrefecida até 45-50 °C, filtrada em celite e lavada com acetona (75 mL). A solução foi novamente concentrada até -300 mL e éter de petróleo (725 mL, 10 vols) foi adicionado lentamente, sob refluxo. A suspensão resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, agitada durante 15 min, depois arrefecida até 0 °C e agitada durante 1 h. O sólido foi removido por filtração, lavado com éter de petróleo (150 mL) e seco sob vácuo obtendo-se 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida (53,5 g, 74%) na forma de um sólido amarelo.
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 1:
Exemplo_12 6:_N- (3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil) -2- [1- (2- metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0,19 g, 1,53 mmole) a uma solução de 1-(2-metoxietil)-2-metil-4-fenil-lH-pirrol (0,30 g, 1,39 mmole) em clorofórmio (5 mL) , a 0 °C, e lentamente aqueceu-se até à temperatura ambiente ao longo de 30 min. A conclusão da reação e a remoção do cloreto de oxalilo em excesso sob vácuo proporcionou o cloreto de ácido intermediário, cloreto de [1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]oxoacetilo, que foi tomado em clorofórmio (5 mL) . Isto foi depois adicionado a uma solução de 3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (0,19 g, 0,97 mmole) em clorofórmio (5 mL) com trietilamina (0,28 g, 2,78 mmole) . A reação foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente e depois diluída com água e extraída em clorofórmio. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de bicarbonato, secos com sulfato de sódio anidro e agitados em alumina neutra durante 10 min. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo, obtendo-se N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida (0,26 g, 40%) na forma de um sólido amarelo pálido.
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 126:
Exemplo 64: N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]fenil}-2-[1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida
Adicionou-se hidróxido de lítio mono-hidratado (30 mg, 0,70 mmole) a uma suspensão de éster etílico de ácido 2-(2 — {4 —[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil-amino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-l-il)acético (340 mg, 0,59 mmole) em metanol (10 mL) à temperatura ambiente e agitou-se durante 60 min. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 mL) . A solução foi acidificada com ácido acético IN para ajustar o pH a ~6 a 7 e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2x25 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com água (2x30 mL) , salmoura (2x30 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto. Purificação por TLC preparativa utilizando metanol a 2,5% em clorofórmio como eluente proporcionou IV— {4 — [4 — (4, 6) — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida (230 mg, 73%) na forma de um sólido laranja.
Exemplo 72: N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-1- il]fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida
Adicionou-se diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,17 mmole), (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio) (0,28 mg, 0,72 mmole) a uma solução de ácido [1-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lH-pirrol-2- il]oxoacético (200 mg, 0,72 mmole) em diclorometano seco à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. Juntou-se 4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamina (160 mg, 0,56 mmole) e a mistura foi depois aquecida num tubo selado a 90 °C durante 18 h. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida para se obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lA-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida (80 mg, 20%) na forma de um sólido.
Os compostos apresentados em seguida foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 72:
Exemplo 75: 2-(1-carbamoílmetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil]-2-oxoacetamida
Aqueceram-se éster etílico do ácido (2—{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il)acético (100 mg, 0,17 mmole) e amoníaco metanólico (5 mL) a 60 °C, num tubo selado, durante 2 h. No fim da reação, os voláteis foram removidos sob vácuo para se obter o composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se 2-(1-carbamoí lmet il-3-fenil-l/í-pirrol- 2-il)-N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida (70 mg, 74%) na forma de um pó amarelo. O composto apresentado em seguida foi preparado de um modo análogo ao do Exemplo 75:
Exemplo de atividade: Medição das concentrações mínimas inibidorass (CMI)
Foram pesados com precisão entre 1 e 5 mg do composto para um tubo de Eppendorf estéril. 0 composto foi dissolvido em DMSO, obtendo-se uma solução contendo 5 mg/mL. Os tubos foram armazenados a -20 °C até serem necessários.
No dia do teste, as soluções descongeladas foram misturadas sob vórtice para assegurar homogeneidade. Removeu-se 30 pL de solução e, num Eppendorf estéril separado, adicionou-se a 570 pL de água esterilizada. A solução completamente misturada foi utilizada para preparar uma série de diluições duplas em água, numa placa de poços profundos.
Replicaram-se 13 placas utilizando um Minitrak, por aspiração de 20 pL de cada poço para onze placas de 96 poços de poliestireno transparente.
Esporos de Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus (duas estirpes), Aspergillus terreus (duas estirpes), Aspergillus niger e Aspergillus flavus) foram colhidos de culturas cultivadas em ágar Sabouraud durante 5 dias e foram ressuspensos em PBS/Tween 80 até cerca de lxlO7 ufc/mL. Cada suspensão de organismos foi diluída em meio YAG (glicose a 1%, cloreto de amónio a 1% e extrato de levedura a 0,5%) até 0,5-2xl04 ufc/mL. Adicionou-se 80 pL de uma suspensão de organismos a cada poço da placa contendo as diluições de fármaco.
Isto resultou em placas CMI com um intervalo de concentrações de fármaco de 50-0,05 mg/L e de inóculos de organismos de 1-2X104 ufc/mL de Aspergillus spp. Todas as placas foram incubadas durante 24 h a 35 °C. O crescimento foi avaliado por monitorização da densidade ótica, a 485 nm, de cada poço. A CMI de um composto é a concentração mais baixa de fármaco que inibe o crescimento de um organismo em > 70% relativamente a um controlo isento de fármaco. As CMIs são expressas em mg/L. Em casos onde a CMI de um organismo é > 0,05 mg/L, a CMI é repetida num intervalo de concentrações de 0,5-0,0005 mg/L.
Foram também realizadas análises em meio RPMI para ambos, Aspergillus spp. (estirpes descritas anteriormente) e Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis e Candida tropicalis) . Para realizar testes de CMI neste meio, prepararam-se diluições dos compostos em placas de microtitulação tal como descrito anteriormente. As estirpes fúngicas a serem testadas foram cultivadas e colhidas de modo idêntico ao descrito anteriormente, e cada suspensão de organismo foi diluída até 0,5-2xl04 ufc/mL em meio RPMI contendo glicose a 2% e tampão MOPS 0,135 M (pH 7,0), em vez de meio YAG. Adicionou-se 80 pL de uma suspensão de organismos a cada poço da placa contendo diluições de fármaco.
Isto produziu placas de CMI com um intervalo de concentrações de fármaco de 50-0,05 mg/L e inóculos de organismos de 1-2X104 ufc/mL. Todas as placas foram incubadas durante 24-48 h a 35 °C. O crescimento foi avaliado por monitorização da densidade óptica a 485 nm para cada poço. A CMI de um composto é a concentração mais baixa de fármaco que inibe o crescimento de um organismo em > 80% relativamente a um controlo isento de fármaco.
Foram testados os seguintes organismos: Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus AF293 e AF210, Aspergillus niger, Aspergillus terreus AT4 e AT49, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis e Candida tropicalis.
No ensaio anterior, podem igualmente ser utilizados outros fungos, incluindo Absidia corymb!fera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus nidulans; Aspergillus parasiticus; Bipolaris spp; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Colletotrichium trifolii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp; Exserohilum rostratum; Fusarium graminaarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara vitícola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhi zomucor sp.; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp.; Rhizopus spp.; Scedosporium apiospermum; Scedosporium prolifleans; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton interdigitale; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii e Ustilago maydis. Os fungos são cultivados através de métodos padrão conhecidos dos peritos na especialidade, e as CMIs são determinadas como anteriormente.
Resultados da CMI com Aspergillus em mg/L (meio YAG):
Os seguintes resultados da CMI foram classificados em graus. Assim, um grau de 1 representa uma CMI superior a 10 mg/L. Um grau de 2 representa uma CMI de 1 a 10 mg/L. Um grau de 3 representa uma CMI inferior a 1 mg/L.
Resultados da CMI com Aspergillus em mg/L (meio RPMI):
Os seguintes resultados da CMI foram classificados em graus, tal como definido anteriormente.
Resultados da CMI com Candida em mg/L (meio RPMI):
Os seguintes resultados da CMI foram classificados em graus, tal como definido anteriormente.
Exemplo de teste in vivo A 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida possui excelente atividade in vitro contra Aspergillus e outros fungos filamentosos e exibe uma boa biodisponibilidade oral e distribuição tecidular. A eficácia da 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) —JV— { 4 — [4- (4, 6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida doseada oralmente foi testada em modelos de sobrevivência de murino com aspergilose disseminada.
Métodos: Foram utilizados modelos de ratinho CD-I temporária (TI) ou persistentemente (PI) neutropénicos com Aspergillus disseminado. 3 dias após imunossuppressão com ciclofosfamida (200 mg/kg ip), os ratinhos foram infetados IV com uma provocação DL90 de A. fumigatus A1163. O tratamento começou 5 h após a infeção e os animais foram tratados durante 9 dias e observados quer 2 dias ou 7 dias depois do fim do tratamento. Nos modelos PI, os animais receberam uma dose adicional de ciclofosfamida um dia após a infeção. A 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N- {4— [4— (4,6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida foi administrada oralmente na forma de uma suspensão em HPMC/Tween 80, uma ou duas vezes por dia. Foi utilizada caspofungina doseada IP como comparador.
Resultados: Foi observada uma resposta dependente da dose no modelo de sobrevivência TI, com doses de 1,25 e 2,5 mg/kg por dia a mostrarem pouco beneficio, de 5 mg/kg por dia a mostrar uma sobrevivência de 80%, de 10 mg/kg/dia sendo altamente eficaz (90% de sobrevivência) e doses de 20, 30 e 40 mg/kg/dia a resultarem em 100% de sobrevivência. Num modelo PI severo, 20 mg/kg BD resultou na sobrevivência de 70% no dia 12, estando os animais não tratados todos mortos no dia 7. Uma comparação de administrações diárias de uma e duas vezes num modelo TI com observação prolongada mostrou que 10 mg/kg BD (80% de sobrevivência no dia 18) era superior a 20 mg/kg OD (70% de sobrevivência no dia 18). Conclusões: A 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida melhorou a sobrevivência de forma dependente da dose após uma infeção letal com A. fumigatus e apresentou eficácia em modelos persistentemente neutropénicos e em modelos em que os animais foram observados durante 7 dias depois do fim de tratamento. A 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida era pelo menos tão eficaz quanto CAS nestes modelos.
Exemplo de Terapia de Combinação 1: Determinação do efeito combinado de dois agentes antifúngicos
Para determinar o efeito combinado de um composto de pirrol antifúngico e um segundo agente antifúngico como descrito anteriormente pode ser realizada uma titulação em bloco. Estes são testes relativamente simples para determinar se está presente um efeito aditivo ou sinergístico entre dois compostos. A descrição que se segue descreve uma titulação em bloco típica; o perito na especialidade poderá facilmente identificar que aspetos do método podem ser alterados, por exemplo, utilização de organismos diferentes, meios de cultura diferentes, concentrações de soluções-mãe diferentes e assim por diante.
Na titulação em bloco são preparadas diluições duplicadas do composto A (p. ex., um composto de pirrol antifúngico como definido anteriormente) em cada fila de uma placa de microtitulação e diluições duplicadas do composto B (p. ex. um segundo agente antifúngico como definido anteriormente) em cada coluna da placa de microtitulação. A atividade dos dois compostos em combinação pode ser comparada com a atividade de cada composto por si só. Nestes testes, pode ser testada uma gama estreita de diluições para cada composto próxima da concentração mínima inibitória (CMI).
Como exemplo, uma solução-mãe do composto A (p. ex. 5 mg/ml) pode ser preparada num solvente adequado, tal como DMSO. Uma solução-mãe do composto B (p. ex. caspofungina) é também preparada (p. ex. 2 mg/ml). A solução-mãe do composto A é diluída (p. ex., a uma concentração de 1:2000 em água) até 2,5 pg/ml. A partir desta solução-mãe podem ser preparadas soluções aquosas contendo as seguintes concentrações do composto A: 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,05, 0,025, 0,0125 pg/ml. Podem depois ser adicionados volumes de 20 μΐ de cada solução-mãe aos primeiros onze poços de uma coluna de uma placa de microtitulação, e os restantes poços da coluna recebendo 20 μΐ de água. Cada fila da placa contém 20 μΐ de uma série de diluições do composto A e um poço de controlo isento de agente antifúngico. A solução-mãe do composto B pode ser diluída em água pela adição de 5,5 μΐ de solução-mãe a 10 ml de água. A partir desta solução-mãe, podem ser preparadas diluições aquosas do composto B contendo as seguintes concentrações: 0,55, 0,45, 0,35, 0,25, 0,15, 0,05, 0,025 pg/ml. Cada uma destas soluções-mãe pode depois ser adicionada a cada fila na placa de microtitulação contendo as diluições do composto A. A fila inferior da placa recebe 20 μΐ de água.
Assim, cada poço contém 40 μΐ de líquido que compreende 20 μΐ de composto A ou água e 20 μΐ de composto B ou água. São colhidos esporos de um organismo relevante (p. ex. Aspergillus fumigatus AF210), por exemplo de uma cultura de 5-10 dias de idade cultivada em placas de ágar Sabouraud. É feita uma suspensão em PBS/Tween80 e o número de esporos é estimado utilizando um espetrofotómetro a A495 e uma curva de calibração previamente elaborada.
Podem ser utilizados meios de cultura apropriados, por exemplo, os meios RPMI ou YAG. Estes podem ser preparados em linha com o seguinte exemplo: adiciona-se 10,1 g de RPMI em pó (Gibco) a um frasco Duran de 1 L, juntamente com 34,5 g de tampão MOPS e 18 g de glicose. Juntam-se aproximadamente 500 ml de água desionizada e o frasco é colocado sobre um agitador magnético para ajudar à dissolução. Após dissolução completa, a solução é ajustada a pH 7,0 com NaOH 5N. A solução é então completada para um volume total de 600 ml com água desionizada, é esterilizada por filtração através de uma membrana de 0,2 pm e armazenada a 4 °C.
Para o teste, os esporos do organismo escolhido são diluídos no meio relevante (p. ex. RPMI) para se obter uma concentração de 1-3X104 ufc/mL. O meio é misturado sob vórtice e adiciona-se 60 μΐ da suspensão de esporos a cada poço da placa, para se obter uma concentração de esporos final de 0,5-2,5xl04 ufc/ml. As concentrações finais de composto A e composto B no meio são:
Composto A: 0,18, 0,16, 0,14, 0,12, 0,1, 0,08, 0,06, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01 pg/ml
Composto B: 0,11, 0,09, 0,07, 0,05, 0,03, 0,01, 0,005 pg/ml A placa é incubada numa câmara húmida durante 48 h e depois examinada quanto ao crescimento. A fila com as diluições do composto A sem o composto B refere-se à CMI do composto A. Similarmente, a coluna que contém diluições do composto B sem o composto A refere-se à CMI do composto B.
Para determinar o efeito combinado dos compostos, determina-se a concentração inibitória fracionada CIF, em que CIF é definida como:
em que CMlAlsolada e CIMBlsolada são as CMIs dos compostos A e B quando actuam isolados e CAcomb e CBcomb são as concentrações dos compostos A e B nas combinações isoeficazes, respetivamente. A interpretação da CIF é como segue: um valor de CIF <0,5 revela sinergia, um valor de 1 a 4 revela indiferença, e um valor > 4 representa antagonismo.
Em conformidade com a descrição anterior, foi realizado um estudo com Aspergillus fumigatus AF210 em meio RPMI com 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-(4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida (i.e. o composto do Exemplo 1) como composto A e caspofungina como composto B. Neste teste, foi obtido uma FIC de 0,67.
Exemplo de Terapia de Combinação 2: Determinação de sinergia entre dois compostos antifúngicos in vivo Fármacos antifúngicos são frequentemente utilizados em combinação para tratar infeções sistémicas em doentes. Quando os fármacos são utilizados em combinação, podem ocorrer várias interações e estas ações podem ser sinérgicas, antagonistas ou indiferentes (também conhecidas como um efeito aditivo). Para segurança do doente, as combinações antagonistas deverão ser evitadas uma vez que podem estar associadas a um pior resultado, os efeitos sinérgicos são desejáveis, mas as combinações indiferentes ou aditivas podem trazer benefícios.
As interações entre dois fármacos antifúngicos podem ser estudadas in vitro por testes de sinergia em bloco ou por estudos do tipo curva de morte, mas também será útil avaliar a interação entre uma combinação de fármacos em modelos in vivo que são mais realistas por levarem em conta os efeitos farmacocinéticos de cada fármaco.
Existem vários modelos que podem ser utilizados para avaliar a eficácia de uma combinação de fármacos antifúngicos, sendo os modelos tipicamente modelos de carga no tecido ou modelos de sobrevivência.
No primeiro modelo, grupos de ratinhos (tipicamente 6-7, embora possam ser utilizados grupos maiores) são imunossuprimidos com ciclofosfamida a 200 mg/kg no dia 1, no dia 4 são infetados com o organismo infecioso, p. ex. Aspergilli ou Candida spp. A infeção pode ser através da veia caudal lateral, via intranasal, via pulmonar ou via GI. O inoculo é suficiente para estabelecer infeção em diferentes órgãos do corpo. Quatro a 24 horas após a infeção, os animais são tratados com cada um dos fármacos de teste, individualmente em doses apropriadas, e com ambos fármacos em combinação. As doses típicas poderão ser de 5 a 150 mg/kg do agente de pirrol em combinação com a dose aprovada de outros agentes comercializados.
Podem ser utilizadas diferentes vias de administração para os diferentes fármacos, e podem ser apropriadas frequências diferentes de administração para cada fármaco. Os animais são tratados durante até 14 dias e depois permanecem não tratados durante 12-18 h após a última dose de fármaco.
Um grupo de animais infetados mas não tratados é utilizado como controlo para fins de comparação. Os animais são depois eutanasiados humanamente e os rins são removidos. Ambos os rins de cada ratinho são reunidos, pesados e homogeneizados em 1 ml de PBS/Tween. O homogeneizado é depois diluído em PBS e alíquotas dos homogeneizados são plaqueadas em ágar Sabouraud e incubadas durante 24-48 h. São contadas as colónias e a contagem real de colónias por grama (ufc/gm) de tecido é calculada tendo em conta os factores de diluição e o peso de tecido. 0 valor de ufc/gm de cada ratinho em cada grupo de tratamento é representado graficamente. Isto permite a comparação dos animais não tratados com os grupos de tratamento, e também a comparação de cada fármaco utilizado isoladamente e em combinação. Podem ser realizadas análises estatísticas em cada grupo de tratamento comparado com o grupo de controlo e entre os fármacos individuais e a combinação de fármacos.
Outros estudos in vivo que são utilizados para avaliar a eficácia das combinações em comparação com os fármacos isolados são os estudos de sobrevivência. Nestes modelos, grupos de ratinhos (tipicamente 10 por grupo) são imunossuprimidos com ciclofosfamida e infetados com A. fumigatus do mesmo modo que no estudo da carga no tecido. Os animais são tratados com fármaco durante 10 dias utilizando dosagens, vias e frequências relevantes, e depois observados durante 2-7 dias após o fim do tratamento. O número de ratinhos sobrevivente em cada grupo é avaliado numa base diária. Os animais infetados mas não tratados servem como controlo, normalmente sucumbindo à infeção e morrendo no dia 5-7. A eficácia dos compostos é avaliada por comparação das taxas de sobrevivência no final do estudo. Embora tais estudos sejam úteis para comparar agentes isolados diferentes, a não ser que os agentes individuais tenham más taxas de sobrevivência, será difícil identificar efeitos aditivos ou sinérgicos entre os dois agentes. Podem ser empregues modelos mais severos para reduzir as taxas de sobrevivência para os agentes isolados, tal como utilizar um modelo de sobrevivência persistentemente neutropénico, no qual são dadas aos animais doses adicionais de agentes imunossupressores, ou modelos de tratamento retardado nos quais a primeira dose de fármaco é dada 24 h após a infeção, ou mais tarde.
Os modelos descritos previamente são modelos disseminados de infeção por A. Fumigatus, nos quais a infeção é estabelecida em inúmeros órgãos do corpo após injeção intravenosa de esporos. Modelos alternativos de infeção para conduzir estudos de sinergia incluem estudos de sobrevivência utilizando modelos de infeção pulmonar. Nestes modelos, os esporos de Aspergillus são introduzidos no pulmão por inalação de aerossóis ou suspensões de esporos. A infeção desenvolve-se no pulmão, que é o local de infeção mais comum em humanos. Estas infeções são talvez a melhor mímica da infeção humana. Tais modelos de infeção podem ser utilizados para avaliar a sinergia entre compostos. Estes modelos são tipicamente severos, dado que os animais são persistentemente imunossuprimidos, e os animais não tratados sucumbem rapidamente à infeção. Podem ser feitas modificações adicionais a estes modelos, retardando o tratamento e continuando a observação dos animais após o fim do tratamento.
Os estudos de sinergia são realizados por comparação do efeito de cada fármaco individual e dos fármacos em combinação. Se os fármacos forem altamente potentes e resultarem em boas taxas de sobrevivência quando utilizados isoladamente apesar do aumento da gravidade da infeção, então uma abordagem adequada é reduzir a dose de cada fármaco, por redução quer da dose, quer da frequência de dosagem. Deste modo, podem alcançar-se taxas de sobrevivência inferiores a 50%, o que permitirá demonstrar a sinergia quando ambos fármacos são utilizados em combinação.
Noutro exemplo de terapia de combinação, a administração do novo agente de pirrol pode permitir uma dosagem reduzida de outros agentes antifúngicos mais tóxicos. Isto resultará numa redução dos efeitos tóxicos ou perfis de interação fármaco-fármaco ordinariamente observados com o agente estabelecido.
Exemplos disto seriam com a classe de antifúngicos dos azóis, em que as toxicidades e interações fármaco-fármaco são bem conhecidas. Utilizando elementos desta classe, especificamente itraconazol, voriconazol e posaconazol, em combinação com o novo agente de pirrol descrito, poderá esperar-se uma eficácia aumentada para uma dosagem de azol reduzida e resultar em toxicidades diminuídas.
Lisboa, 2015-05-22

Claims (23)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Composto que é um derivado de pirrol da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização na prevenção ou tratamento de uma doença fúngica:
    em que: Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituídos ou substituídos, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4; Ai representa uma ligação, ou um grupo fenilo, naftilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel ou heterociclilo bicíclico de 8 a 10 átomos de anel, não substituído ou substituído; A2 e A3 são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo C3-C6 ou um grupo arilo C6-C10 ou heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído; A4 é um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído em que 1 ou 2 átomos de carbono no anel são substituídos com um grupo selecionado de >C (=0), >S(=0)2, >C(=N0R7) onde R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C (-OCH2CH2O-) ; Li representa uma ligação, um grupo alquileno C1-C6 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, ou um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel em que R' é hidrogénio, alquilo Ç-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído; L2 representa -NR' -, -0-, -C0-, -OCO-, -0C0NR' R"-, - CONR' R"- ou -S0-, em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; Li3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' -, em que R' representa hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; n é 1; R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4; R5 representa um grupo não substituído ou substituído selecionado de arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, alquilo Ci-Cs e cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo ou um grupo da fórmula -B1-B2 ou -B3; Bi representa um grupo arilo C6-C10 não substituído ou substituído; B2 representa um grupo arilo C6-C10 ou heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído; B3 é um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel não substituído ou substituído onde 1 ou 2 átomos de carbono no anel são substituídos com um grupo selecionado de >C (=0), >S(=0)2, >C(=N0Rn) onde Rn é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C (-0CH=CH20-) ; R2 representa arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , ziS'O , -SgNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , -ÊKZ , -CONR' R", -COR' , -0C0R' , 3,-CFNS02R' ou -OCONR' R", um grupo alquil (£}— C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -Ξου -NR' - e em que A representa arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8, ou um grupo da fórmula -Alqi-X-R' , em que Alq é um grupo alquileno C1-C6 não substituído ou substituído, X é um grupo -0-, -S-, -NR"-, -CO2-, -CONR"-, -OCO-, -OCONR"- ou -S02-, e R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 não substituído ou substituído; R3 representa arilo C6-C10, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, cicloalquilo C3-C6, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , rfSO , -SgNRf R", -SêH, -NR' R", -NR' COR' , -ÊE/ , -CONR' R", -COR' , -0C0R' , 3,-CFNS02R' ou -OCONR' R", ou um grupo alquil (C-C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que & representa arilo C6-C10 ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel, em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -CêR' , -CONR' R", - COR' , -CN, -N0, -NR' R" ou CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C4-C4; Y representa alquileno Ci-Cs, alcenileno Ci-Cs ou alcinileno Ci-Cs; e Z representa halogéneo, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , ziS'O , -SêNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , -HO -C02R' , -CONR' R", -COR' , -OCOR' , -CN, 3,-CF NS02R' , -OCONR' R" ou -CR' =NOR", em que R' e R" representam independentemente hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8 ou alcinilo C2-C8; em que, salvo indicação em contrário, um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo pode ser substituído ou não substituído; e em que: um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído é o referido grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído com até três substituintes selecionados de halogéneo, hidroxi, amino, (alquil C4-C4) amino, di (alquil C4-C4) amino, alcoxi C4-C4, -S (alquil C4-C4) , -CO2H, -CO2 (alquil C4-C4) , fenilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, -CONR' R' e -NR' CO (alquil-Ci) , onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C4-C4 não substituído, em que os subst ituintes num grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído são eles próprios não substituídos ou, no caso de substituintes alcoxi C4-C4, podem ser substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos; um grupo cicloalquilo substituído é um referido grupo cicloalquilo que é substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; um grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído é o referido grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z.
  2. 2 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa hidrogénio, alquilo Ci-Ce, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, -COR' ou -S0(alquil C1-C4) não substituídos, ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou -A4; A4 representa um grupo heterociclilo de 5 a 6 átomos de anel em que 1 átomo de carbono no anel foi substituído com um grupo selecionado de >C (=0) , >S(=0)2, >C(=N0R?), em que R7 é hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 ou >C(-OCH2CH2O-) ; Li representa uma ligação, um grupo heterociclilo de 5 a 7 átomos de anel não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi e halogéneo, ou um grupo alquileno C1-C6 em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído; L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhuma, uma ou duas unidades de -CH2- são independentemente substituídas com -0- ou -NR' -, em que R' representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; R5 representa hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6 não substituído, um alquilo Ci-Cs não substituído ou um alquilo Ci-Cs substituído com um alcoxi C1-C4; R2 representa fenilo, hidrogénio, -C00(alquil C1-C4) , halogéneo, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcoxi C1-C4 não substituído ou substituído com -SMe, -SEt, hidroxilo, di(alquil Ci-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R", -NR' CO (alquil iflh) , alcoxi C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupo -CH2- é independentemente substituído com -0-, -S- ou -NR' - e em que A representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo; R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C4 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, ou um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -C£R' , CONR' R", -COR' , -CN, r,NO -NR' R" ou -CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4; em que os anéis arilo e heterociclilo formados por Ai, A2, A3, A4, R5 ou R2 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos grupos não substituídos halogéneo, -CO2R' , -CONR' R", OCOR' , hidroxilo, -NR' R", - COR' , -NW , -0 (alcenil C-C4) , alcenilo C2-C4, -SO2R' , -0C0NR' R" e -CR' =N0R", e de grupos alquila-d e alcoxi C1-C6 não substituídos ou substituídos com um, dois, três ou quatro grupos não substituídos selecionados de hidroxilo, alcoxi C1-C4 e -0- (alquil C1-C4) -0- (alquil C1-C2) , e em que o grupo Ai pode adicional ou alternativamente ser substituído com um grupo da fórmula -(alquil C1-C2)-0- (alquil Ci-C4)-NRf R", em que R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R", juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4.
  3. 3 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 2, em que A2 e A3 são iguais ou diferentes e representam fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel.
  4. 4 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que (a) Ri é hidrogénio, um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, -C0 (alquil C1-C4) e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, -L2-A2, -L3-A2, -A2-L3-A3 ou A4; A2 e A3 são iguais ou diferentes e representam fenilo ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 átomos de anel; e L3 representa uma ligação ou um grupo alquileno C1-C4 em que nenhuma, uma ou duas unidades de -CH2- são independentemente substituídas com -0- ou -NR' -, em que R' representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; e/ou (b) em que R5 é hidrogénio, fenilo, um anel heterociclilo monocíclico de 5 a 8 átomos de anel, um grupo cicloalquilo C3-C6 não substituído, um alquilo Ci-Cs não substituído ou um alquilo Ci-Cs substituído com um grupo alcoxi C1-C4; e/ou (c) em que R2 representa fenilo não substituído ou substituído, hidrogénio, -COO(alquil C1-C4) , halogéneo, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcoxi C1-C4 não substituído ou substituído com -SMe, -SEt, hidroxilo, di(alquil C1-C4) amino, -COO(alquil C1-C4), -CONR' R", -NR' CO (alquil i-0C4) , alcoxi C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupo -CH2-são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo; e R3 representa hidrogénio, halogéneo, alcenilo C2-C4 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4 não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt.
  5. 5 - Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que é um derivado de pirrol da fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    em que: Ai representa uma ligação, fenilo, naftilo, piridilo, piperidinilo, benzofuranilo, isoquinolinilo ou quinolinilo, podendo cada um ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo, ou de um grupo da fórmula -(alquil C1-C2) -0-(alquil C1-C4) -NR' R" onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4, ou R' e R" juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um grupo piperazinilo ou morfolinilo que é não substituído ou substituído com 1 ou 2 grupos alquilo C1-C4; n representa um; Li representa uma ligação, um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel contendo um ou dois átomos de azoto, ou um grupo alquileno Ci-Cô não substituído em que nenhum, um ou dois grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- ou -NR' -, em que R' é hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído ou alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, e em que o grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, hidroxi e halogéneo; quando Li é uma ligação, Ri representa hidrogénio, -A2, -SO2-A2, A2-L3-A3 ou A4; e quando Li é diferente de uma ligação, Ri representa hidrogénio ou um grupo não substituído selecionado de alquilo C1-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6 e -SO2 (alquil C1-C4) , ou um grupo -A2, -SO2-A2, -L3-A2 ou -A2-L3-A3; A2 e A3 representam independentemente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, em que A2 e A3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos substituintes não substituídos halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e -NR' R", e de grupos alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0 (alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogéio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um hidroxilo ou grupo alcoxi C1-C4 não substituído; L3 representa uma ligação ou metileno ou etileno não substituído; A4 representa dioxotiomorfolinilo, metoxi- iminopiperidinilo, metoxi-iminopirrolidinilo, metilenopiperidinilo, dioxoazaspirodecilo ou oxadi-hidropirazolilo não substituído; R5 representa hidrogénio, fenilo não substituído ou substituído, cicloalquilo C3-C6 não substituído, piridinilo ou piperidinilo não substituído ou substituído, ou tiofenilo, furanilo ou tetra-hidropiranilo não substituídos, sendo os substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído ou Rs é um grupo alquilo Ci-Cs substituído com um grupo alcoxi C1-C4; R2 representa fenilo não substituído, hidrogénio, halogéneo, alcoxi C1-C4 não substituído, alcenilo C2-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4 substituídos com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -OCtbCtbOMe, -SMe, hidroxi, di (alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R" ou -NR' CO (alquil 1-QC4) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo Ci-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -A5, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4; e R3 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 não substituído, ou alquilo C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt.
  6. 6 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 5, em que Ai representa fenilo, que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados de alquilo C1-C4 não substituído, alquilo C1-C4 substituído com um grupo alcoxi C1-C4 não substituído, alcoxi C1-C4 não substituído, -CO2H e halogéneo; Li representa um grupo heterociclilo saturado de 5 a 7 átomos de anel não substituído, contendo dois átomos de azoto, estando o heterociclilo ligado a Ai e a Ri via um átomo de azoto; Ri representa alquilo C1-C6 não substituído, alcenilo C2-C6 não substituído, ou um grupo -A2, -CH2-A2 ou -A2-CH2-A3; A2 e A3 representam independentemente fenilo ou um grupo heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, em que A2 e A3 são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados dos substituintes não substituídos halogéneo, -COCF3, -OCONR' R" e -NR' R", e de grupos alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4 que são não substituídos ou substituídos com -OH, -OMe, -OEt ou -0 (alquil C1-C4)-0-(alquil C1-C2) , em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrognio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um hidroxilo ou grupo alcoxi C1-C4 não substituído; R5 representa fenilo não substituído; R2 representa hidrogénio, ou alquilo C1-C4 ou alcenilo C2-C4, podendo cada um ser não substituído ou substituído com -OMe, -OEt, -OPr, -OBu, -0CH2CH20Me, -SMe, hidroxi, di(alquil C1-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -C0NR' R" ou -NR' CO (alquil C1-C4) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2-são independentemente substituídos com -0- e em que A5 representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo, sendo cada um não substituído ou substituído com um ou dois substituintes selecionados de halogéneo, alquilo C1-C4 e alcoxi C1-C4; e R3 representa hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído ou substituído com -OMe ou -OEt.
  7. 7 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que Ai é fenilo não substituído e Li é piperazinilo.
  8. 8 - Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o derivado de pirrol é da fórmula (IB):
    em que Ai, Li, n, Ri e de R3 a R6 são como definidos em qualquer uma das reivindicações precedentes, e R2 é um grupo da fórmula -Alqi-X-R' , em que Alq é um grupo alquileno C1-C6 não substituído ou substituído, X é um grupo -0-, -S-, -NR"-, -CO2-, -CONR"-, -OCO-, -0C0NR"- ou -S02-, e R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio e alquilo C1-C4 não substituído ou substituído.
  9. 9 - Composto para utilização de acordo com a reivindicação 1, que é 2 - (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil }-2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)acetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-meti1-1-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-isopropil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, iV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - [1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-[4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-(3-morfolin-4-il-propoximetil)-fenil]-2-oxoacetamida, N-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (3-furan-2-il-l,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1,5-dimetil-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(3-isopropil-1,5-dimetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1,5-dimetil-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-il)-naftalen-l-il-2-oxoacetamida, N-{3-(2-dimetilaminoetoximetil)-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,4-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-[3-(4-metil-piperazin- 1- il )propoximetil]fenil}-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-isopropil-l-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-hidroxi-fenil}-2-oxoacetamida, N- (2,3-di-hidro-benzofuran-4-il) -2- (1,5-dimetil-3-fenil-l.fi-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{3-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-1-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, Ai— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - [3-isopropil-1-(2-metoxietil)-5-metil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-met il-3-f enil-lff-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-etoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(3-metoxipropil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-quinolin-5-il-acetamida, N-isoquinolin-5-il-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-8-il-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-5-il-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-piridin-4-il-acetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-eti1-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1-butil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-quinolin-3-il-acetamida, 2-(1,5-dimet il-3-fenil-lff-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-acetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{4-[4-(6-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4-metilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-isoquinolin-8-il-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-isoquinolin-8-il-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-naftalen-2-il-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metil-4-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(l-benzil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[5-(4-metil-piperazin-l-il)-naftalen-l-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4, 6 — dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-3-metil-fenil} - 2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-etil-1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster etílico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-carboxilico, éster metilico do ácido 2-{4-[ 4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-carboxilico, 2-[3-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[4-(2-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4 —[4 — (4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[3-(4-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-fenil-l-acetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[ 4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}pirrol-l-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-hidroxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-acetilaminoetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-hidroxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxietil)-3-tiofen-2-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster etilico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-1-il)acético, 2-[3-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[4-(3-clorofenil)-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazina-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-3-tiofen-3-il-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il] fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il) acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-fenilpirrol-l-il)acético, 2-(1-carbamoilmetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-meti1-carbamoilmetil-3-feni1-1-H-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster isopropílico do ácido 2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-metil-3-fenilpirrol-l-il)acético, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-isopropil-1-(2-metoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -iV-2-oxoquinolin-5-il-acetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimet ilpiridin-2-il) piperazin-l-il ] fenil}-2-[3-(2-metoxietil)-5-metil-l-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxo-JV-fenil-1-acetamida, 2- [1- (2-metoxietil) -3-fenil-lH-pirrol-2-il] -2-oxo-iV-propil-acetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[3-isopropil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-4-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-dimetilaminoetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-tiofen-2-ilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-[3-isopropilpirrol-l-il)acético, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2- il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-3-isobutilpirrol-1-il)acético, iV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (4-fluoro-1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-piridin-2-ilmetil-lH-pirrol-2-il) -2-oxoacetamida, iV-{2-cloro-4 - [4 - (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-1-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- {4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-piridin-3-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[4-fluoro-1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N- [2-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-[1-(2-metoxietil) -5-metil-3-fenil-lfí-pirrol-2-il] -2-oxoacetamida, IV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - [1-(2-isopropoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{2-cloro-4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-5-meti1-3-fenilpirrol- 1- il)acético, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(6-pirrolidin- 1- il-piridin-3-il)acetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-[2-fluoro-4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoacetamida, JV— {4 — [4 — (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l-il] fenil}-2 - (5-metil-3-fenil-l-piridin-4-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2 - [ 1- (2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-i1]-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[3-ciclobutil-1-(2-metoxietil)-lH-pirrol-2-il]-N-{4 —[4 — (4,6-dimetilpiridin-2-il)piperizin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[2-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)fenil]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(2-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (3-ciclobutil-2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il-]fenilamino-oxalil}pirrol-1-il)acético, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il) -N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{2-fluoro-4-[4-(2-metil-alil)piperazin-l-il]fenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- [2-fluoro-5- (4-isobutil-piperazin-l-il)-fenil]-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenilamino-oxalil}-5-meti1-3-fenilpirrol-l-il) acético, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(2,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N- (2-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(3-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-piridin-2-il-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N- (2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[3-fluoro-4-(4-isobutil-piperazin-l-il)fenil]-2-oxoacetamida, N- (3-fluoro-4-piperidin-l-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-4-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxo-N-propil-acetamida, éster metilico do ácido (2-{4-[ 4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenilamino-oxalil}-4-fenilpirrol-l-il)acético, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]-2-fluorofenil}-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperizin-l-il]fenil}-2-[1-metil-3-fenil-5-propil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-eti1-1-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(5-fluoro-naftalen- 1- il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(l-etil-4-fluoro-lH-indol-5-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-(2-metoxietil)-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metoximeti1-1-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-bis-metoximetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4—[4—(4,6— dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(1-etoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-metilsulfanil-etil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-fenoxietil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(l-butoximetil-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(3-etoxipropil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-meti1-1-metilsulfanilmetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(2-metoxietoximetil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-(5-metil-3-fenil-l-propoximetil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-3-fenil-1-(2-propoxietil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(4-metoxi-but-2-enil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[l-(4-metoxi-butil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(4-piperidin- 1- il-fenil)acetamida, N- [4-(4-benzilpiperazin-l-il)fenil]-2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[4-(4-isobutiril-piperazin-l-il)-fenil]-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-dimetilpiridin-2-il)piperazin-l-il]fenil}-2-[5-metil-1-(2-metil-oxazol-4-ilmetil)-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-[ 3-fluoro-4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-metoxietil)-5-metil-3-fenil-lH-pirrol-2-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(1,2-dimetil-propil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2-metoxi-l-metil-etil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-{4-[4-(2-furan-2-il- 1- metil-etil)piperazin-l-il]fenil}-2-oxoacetamida, 2- (1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-[4-(5-piperidin-l-ilmetil-oxazol-2-il)fenil]acetamida, ou 2-(1,5-dimetil-3-fenil-lH-pirrol-2-il)-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxoacetamida, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10 - Combinação farmacêutica que compreende uma combinação de um derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, com um segundo agente antifúngico; e opcionalmente um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável; em que o derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e o segundo agente antifúngico são preferivelmente formulados para administração simultânea ou sucessiva.
  11. 11 - Combinação de acordo com a reivindicação 10, em que o segundo agente antifúngico é selecionado do grupo que consiste em azóis, polienos, inibidores de nucleotideos de purina, inibidores de nucleotideos de pirimidina, inibidores de manano, inibidores do fator de alongamento das proteínas, equinocandinas, alilaminas, anticorpos anti-HSP90, produtos proteicos bactericidas/indutores de permeabilidade ou polioxinas, ou um dos compostos AN2690, AN2718 ou icofungipeno.
  12. 12 - Produto que compreende um derivado de pirrol da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente antifúngico para utilização separada, simultânea ou sequencial na prevenção ou tratamento de uma doença fúngica.
  13. 13 - Combinação ou produto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 12 para utilização no tratamento ou prevenção de doença fúngica.
  14. 14 - Composto, combinação ou produto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou 13, em que a doença é causada por uma espécie de Aspergillus, preferivelmente em que a doença é causada por um dermatófito fúngico, ou em que a doença é Aspergilose Broncopulmonar Alérgica (ΑΒΡΑ) ou asma; ou um composto de acordo com a reivindicação 8, em que a doença é causada por uma espécie de Aspergillus ou de Candida.
  15. 15 - Kit que compreende, em mistura ou em recipientes separados, um derivado de pirrol da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um segundo agente antifúngico.
  16. 16 - Método de controlo de uma doença fúngica numa planta, método esse que compreende a aplicação ao local da planta de um derivado de pirrol como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um seu sal agricolamente aceitável, e opcionalmente um segundo agente antifúngico.
  17. 17 - Utilização de um derivado de pirrol como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um seu sal agricolamente aceitável, opcionalmente juntamente com um segundo agente antifúngico, como um fungicida agrícola.
  18. 18 - Composto que é um derivado de pirrol da fórmula (I) ou um seu sal farmacêutica ou agricolamente aceitável:
    em que Ri, Li, Ai, n, R3 e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; R6 representa hidrogénio; R2 representa arilo Cõ-Cio, um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel diferente de benzotiofeno, cicloalquilo C3-C 6 não substituído, hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -OR' , -SR' , -SOR' , -S£R' , -SgNR' R", -S£H, -NR' R", -NR' COR' , , - CONR' R", -COR' , -OCOR' , T£F -NSO2R' ou -OCONR' R", ou um grupo alquil(C1-C4) -As, em que nenhum, um ou dois grupos -CH2-são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que A5 representa arilo C6-C10 arilo ou um grupo heterociclilo de 5 a 12 átomos de anel; em que quando R2 representa arilo ou heterociclilo, este é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes não substituídos selecionados de halogéneo, -NR' R", -C6R' , -CONR' R", -OCONR' R", -OCOR' , -COCE hidroxilo, ou alquilo C1-C6 ou alcoxi C1-C4 não substituídos ou substituídos com um hidroxilo ou grupo alcoxi C1-C4 não substituído; em que R' e R" são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo C1-C4 não substituído e alquilo C1-C4 substituído com um hidroxilo ou grupo alcoxi C1-C4 não substituído; R4 representa hidrogénio, halogéneo, fenilo, alquilo Ci-C4, alcenilo C2-C4, alcinilo C2-C4, -OR' , -CONR' R", -CN, -NP -NR' R" ou CF, em que R' e R" são independentemente hidrogénio ou alquilo C4-C4; em que um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, arilo ou heterociclilo podem ser substituídos ou não substituídos; e em que salvo indicação em contrário: um grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído é o referido grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituído com até três substituintes selecionados de halogéneo, hidroxi, amino, (alquil Ci- C4) amino, di (alquil C1-C4) amino, alcoxi C1-C4, -S (alquil Ci-C4) , -CO2H, -CO2 (alquil C1-C4) , fenilo, heterociclilo de 5 ou 6 átomos de anel, -CONR' R' e -NR' CO (alquil-Gi) onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído, em que os subst ituintes num grupo ou unidade de alquilo, alcenilo ou alcinilo substituídos são eles próprios não substituídos ou, no caso de substituintes alcoxi C1-C4, podem ser substituídos adicionalmente com metoxi ou etoxi não substituídos; um grupo cicloalquilo substituído é o referido grupo cicloalquilo substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; um grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído é o referido grupo ou unidade de fenilo, naftilo ou heterociclilo substituído com até três substituintes selecionados de alquilo Ci-Cs, alcenilo C2-C8, alcinilo C2-C8, Z e -Y-Z; em que Y, Z, e salvo indicação em contrário, R' e R" são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9; com as condições de quando Ai for uma ligação, L1-R1 não ser hidrogénio; quando Ai for uma ligação, R2 for fenilo não substituído ou substituído e de R3 a Rs forem todos hidrogénio, -L1-R1 não ser benzilo não substituído ou substituído ou fenetilo substituído; quando Ai for uma ligação, R2 for hidrogénio e R3 a Rs forem todos hidrogénio ou cloro, então nenhum de Li, L3 e L1-R1 representar um grupo alquilo C1-C4 não substituído ou substituído; e o composto não ser N-(4-bromofenil)-2-[1-(2-cloro-4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-il]-2-oxoacetamida, 2-[1-(2-cloro-4-nitrofenil)-lH-pirrol-2-il-N-(4-clorofenil)-2-oxoacetamida, ácido 3-[2-(4-fluorofenilamino-oxalil)pirrol-l-il]-propiónico, N-(2,4-difluorofenil)-2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,3-difluorofenil)-2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2- (1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(4-fenoxi-fenil)acetamida, N-(2-metoxi-4-nitrofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,3-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido 4-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]benzóico, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(2-trifluorometilfenil)acetamida, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-(3-trifluorometil-fenil)acetamida, N-(3,5-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, N-(2,4-diclorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, 2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxo-N-fenil-acetamida, N-(4-clorofenil)-2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetamida, éster metilico do ácido 3-[2-(4-bromofenilamino- oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-clorofenilamino- oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(2-trifluorometil-fenilamino-oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-trifluorometil-fenilamino-oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(3-trifluorometil-fenilamino-oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, éster metilico do ácido 3-[2-(4-fluorofenilamino-oxalil)pirrol-l-il]-tiofeno-2-carboxilico, N-[1-(4-metil-3-penten-l-il)-4-piperidinil]-2-oxo-2-(1H-pirrol-2-il)acetamida, éster metilico do ácido 3-(2-alilamino-oxalilpirrol-l-il)-tiofeno-2-carboxílico, éster metilico do ácido 3-(2-propilamino-oxalilpirrol-l-il)-tiofeno-2-carboxílico, ácido 5-tia-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxilico, éster acetato de 3-(hidroximetil)-8-oxo-7-[2-(2-pirrolil)- glioxilamido], ácido 3 —{2 —[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilamino-oxalil]-pirrol-1-il}-propidnico, 2-oxo-N-[2-(5-piperidin-l-ilmetil-lH-pirrol-2-il)-etil]-2-[5-(lH-pirrol-2-ilmetil)-lH-pirrol-2-il]-acetamida, 2-oxo-N-[2-(lH-pirrol-2-il)-etil]-2-[5-(lH-pirrol-2-ilmetil) -lH-pirrol-2-il)acetamida, éster tert-butilico do ácido 5-amino-oxalil-3-(2-metoxi-carbonil-etil)-4-metoxicarbonilmetil-lH-pirrol-2-carboxílico, N- (3-nitrobifenil-4-il)-2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)acetamida, ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il) -2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico, ácido (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico, ácido (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilico, (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(1-fenil-lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-[2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)-acetilamino]-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, (2 S,5R,6R)-3,3-dimetil-6-[2-(1-metil-lH-pirrol-2-il)-2-oxoacetilamino]-7-oxo-4-tia-l-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxilato de potássio, N-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-2-(lH-pirrol-2-il)acetamida, ou sal monossódico do éster acetato do ácido 3- (hidroximetil)-8-oxo-7-[2-(2-pirrolil)glioxilamido]-5-tia-l-azabiciclo[4.2.0]-oct-2-eno-2-carboxilico.
  19. 19 - Composto de acordo com a reivindicação 18, em que R2 representa fenilo, hidrogénio, -C00(alquil C1-C4) , halogéneo, cicloalquilo C3-C6 não substituído, ou um grupo alquilo C1-C4, alcenilo C2-C4 ou alcoxi C1-C4 não substituído ou substituído com -SMe, -SEt, hidroxilo, di(alquil Ci-C4) amino, -COO (alquil C1-C4) , -CONR' R", -NR' CO (alquil 1-QC4) , alcoxi C1-C4 não substituído ou alcoxi C1-C4 substituído com -OMe ou -OEt, onde R' e R" são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou alquilo C1-C4 não substituído; ou R2 representa um grupo alquilo (C1-C4) -As, em que nenhum ou um grupos -CH2- são independentemente substituídos com -0-, -S- ou -NR' - e em que A representa fenilo, piridinilo ou oxazolilo.
  20. 20 - Composto que é um derivado de pirrol da fórmula (IB) ou um seu sal farmacêutica ou agricolamente aceitável:
    em que Ai, Li, n e Ri a R6 são como definidos na reivindicação 8, em que o composto não é o ácido 3— [2— (4 — fluorofenilamino-oxalil)pirrol-l-il]propiónico nem o ácido 3-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)etilamino-oxalil]pirrol-l-il }propiónico.
  21. 21 - Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é como definido na reivindicação 6 ou na reivindicação 7.
  22. 22 - Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o composto é como definido na reivindicação 9.
  23. 23 - Composição que compreende um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 18 a 22 e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, ou compreende um composto ou sal agricolamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações de 18 a 22 e um transportador ou diluente agricolamente aceitável. Lisboa, 2015-05-22
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