CZ20002330A3 - Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20002330A3 CZ20002330A3 CZ20002330A CZ20002330A CZ20002330A3 CZ 20002330 A3 CZ20002330 A3 CZ 20002330A3 CZ 20002330 A CZ20002330 A CZ 20002330A CZ 20002330 A CZ20002330 A CZ 20002330A CZ 20002330 A3 CZ20002330 A3 CZ 20002330A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- different
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- -1 isorpholino Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N bis(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphinic acid Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(O)N1CCOC1=O BGUCIJKMDHNQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol group Chemical group [C@@H]1(CC[C@H]2[C@@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)[C@H](C)CCCC(C)C HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 abstract 1
- 102000045404 acyltransferase activity proteins Human genes 0.000 abstract 1
- 108700014220 acyltransferase activity proteins Proteins 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLPSVVGTSGCKU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 QPLPSVVGTSGCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical group FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-bis(methylsulfanyl)pyridin-3-amine Chemical compound CSC1=CC(C)=NC(SC)=C1N IQVWDAKMASGPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enamide Chemical compound C\C=C\C(N)=O NQQRXZOPZBKCNF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDVSTQIIFYXCV-UHFFFAOYSA-N 1-carboxypropylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CCC([PH3+])C(O)=O MEDVSTQIIFYXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 1-hexylsulfanylhexane Chemical compound CCCCCCSCCCCCC LHNRHYOMDUJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYZNZPMKPZXSB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)acetonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CC#N)=C1C1=CC=CC=C1 QCYZNZPMKPZXSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFTGIPDSEBADRD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)hexanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(C(C(O)=O)CCCC)=C1C1=CC=CC=C1 PFTGIPDSEBADRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFAOWYMDGUFIQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=NC=CC=C1N YXFAOWYMDGUFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NKGZBBWSMUHYEL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenyl-2h-chromen-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(C=CC(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 NKGZBBWSMUHYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVDBYZLUEFOQLO-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-phenyl-2h-chromene Chemical compound C12=CC=CC=C2OCC(CCl)=C1C1=CC=CC=C1 QVDBYZLUEFOQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEFGICMQLRUXMF-UHFFFAOYSA-N 4-hexylsulfanyl-2-methoxypyridin-3-amine Chemical compound CCCCCCSC1=CC=NC(OC)=C1N CEFGICMQLRUXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLQEFBCRZSAQO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-2h-chromene Chemical compound C=1COC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 FVLQEFBCRZSAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- ZGJLJEMLZMXNFD-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=[CH] ZGJLJEMLZMXNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010025899 gelatin film Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu obecného vzorce I,
kde znamená X O, S, nebo CH2, Ri a R2 H, C|_6alkyl nebo C3.
8cykloalkyl nebo spolu s C, na který jsou vázány tvoří C3.
gcykloalkyl, R3 CY^arl popřípadě substituovaný 5- až 7-
členný heteroaryl s 1 až 3 atomy O, S a N popřípadě
substituovaný, Y halogen, Ar skupinu vzorce A, B nebo C,Z i)
-CHR9-, kde znamená R9 H nebo Ci^alkyl nebo ii)-CHRi0-
CHRn-, přičemž Rlo a RH spolu vytvářejí vazbu, nebo Rio a
R, i mají význam jako R9, nebo iii) -CHR12-CHR13-CH2,
přičemž R12 a R)3 spolu vytvářejí vazbu nebo R12 a Ri3 mají
významjako R9, ajejich adiční soli s farmaceuticky
přijatelnou kyselinou nebo zásadou jsou jakožto inhibitory
cholesterylacyltranferázy vhodné pro výrobu farmaceutických
prostředků.
Description
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuj e
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů N-fenylamidu a N-pyrídylamidu, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití jakožto léčiv zvláště při ošetřování hyperlipidemie a aterosklerózy.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že úsady lipidu, zvláště úsady cholesterolu v krevních cévách způsobují vytváření ateromových destiček, které způsopbují různá kardiovaskulární onemocnění. Aterom je forma aterosklerózy charakterizovaná nadměrnou kumulací lipidů, zvláště cholesterolových esterů, na stěnách cév; nejnověji se zjistilo, že enzym, acylkoenzym A: cholesterylacy1transferáza (ACAT) je zodpovědný za esterifikaci cholesterolu a byl zjištěn vztah mezi zvýšením aktivity tohoto enzymu a akumulací cholesterolových esterů v cévní stěně; zjistilo se také, že se cholesterol z potravy absorbuje ve volné formě a pak se esterifikuje střevní ACAT pro uvolňování do krevního oběhu ve formě lipidů o velmi nízké hustotě (VLDL) a/nebo chilomíkronů.
Jakkoliv bylo identifikováno několik ACAT inhibitorů (například evropský patentový spis číslo EP 295637, EP 415413 nebo EP 497201) stále pokračuje vývoj nových inhibitorů ACAT se zlepšenými terapeutickými vlastnostmi.
Jsou známy pokusy o vývoj ACAT inhibičních produktů, schopných předcházet absorpci ve střevech cholesterolu z pot- 2 ravy a ze žluče a o působení proti ukládání esterů choleste rolu na cévních stěnách.
Tento výzkum inhibitorů ACAT vedl výzkumníky k vývoji nové rodiny derivátů N-fenylamidu a N-pyridylamidu a k poznatku, že tyto produkty mají mocnou vaskulární ACAT inhibiční aktivitu spojenou s intenzivním antihyperlipíděmickým účinkem v případě různých druhů živočichů.
Pro tyto vlastnosti jsou takové sloučeniny zvláště vhodné pro ošetřování hyper1ipidemie a aterosklerózy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená
X atom kyslíku, síry nebo methylenovou skupinu,
Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo Ri a Rz dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,
R3 skupinu arylovou se 6 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, nebo pětičlennou až sedmičlennou heteroarylovou skupinu obsahující jeden až tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, substituovanou popřípadě jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y,
Y atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, a1koxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, alky1thioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, acylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acyl oxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, pyrrolidonoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkoxykarbonylovou se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu karboxylovou, a1kylkarbony1ovou se 2 až 6 atomy uhlíku, karbamoylovou, alky1karbamoylovou se 2 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylkarbamoylovou se 2 až 5 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a R5 které jsou stejné nebo různé, skupinu Y nebo atom vodíku,
Ar skupinu obecného vzorce A, B nebo C
, B
nebo
·
kde znamená
Ti a T2 které jsou stejné nebo rŮ2né, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
T atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku,
T3 a T4 které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 aš 12 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonyl ovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, ary1karbony1ovou se 6 aš 12 atomy uhlíku v arylovém podílu, nebo -(CH2)p~0R, kde znamená p 1, 2, 3 nebo 4 a R skupinu alkylovou s 2 aš 3 atomy uhlíku,
Re a Ry které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo Re a Ry spolu dohromady vazbu, buď
i) dvouvaznou skupinu -CHRg-, kde znamená Rg atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, nebo i i) dvouvaznou skupinu -CHR10-CHR11 -, přičemě R10 a Ri1 spolu vytvářejí vazbu, takše 2 znamená skupinu -CH=CH- nebo R10 a R11, které jsou stejné nebo rŮ2né, mají význam jako Rg, nebo iii) dvouvaznou skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, přičemš R12 a R13 spolu vytvářejí vazbu, takše 2 znamená skupinu -CH=CH-CH2, nebo R12 a R13, které jsou stejné • _ nebo různé, mají význam jako Rg, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
Vynález se tedy týká také adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami nebo zásadami sloučenin obecného vzorce I. Jakožto příklady se uvádějí adiční soli s kyseinou chlorovodíkovou, p-toluensulfonovou, fumarovou, citrónovou, jantarovou, salicylovou, štavelovou, bromovodíkovou, fosforečnou, methansulfonovou, vinnou a mandlovou.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít jedno nebo několik chirálních center. Vynález se týká všech stereoizomerních forem .
Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku má přímý nebo rozvětvený řetězec. Alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je alkyl-0- skupina a alkylthioskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku je alkyl-S- skupina, přičemž alkyl má shora uvedený význam.
Cykloalkylovou skupinou je monocyklická nebo bicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 8 atomy uhlíku. Příkladě se uvádí skupina cyklopropylová, cyklohexylová, cyklopentylová a cykloheptylová skupina.
Arylovou skupinou je monocyklická nebo polycyklická aromatická skupina se 6 až 12 atomy uhlíku. Příkladě se uvádí skupina fenylová, naftylová a anthrylová. Arylthioskupinou se 6 až 12 atomy uhlíku je aryl-S- skupina se 6 až 12 atomy uhlíku.
Pětičlennou až sedmičlennou heterocyklickou skupinou obsahující jeden až tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, je například skupina furanová, thiofenová, pyrrolová, oxazolová, thiazolová, imidazo6 ·- :
lová, parasolová, isoxazolová, isothiazolová, pyridinová, pyridazinová, pyrimidinová a pyrazinová skupina.
Atomem halogenu je atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Výrazem acyl se míní alkylkarbony1ová skupina, například se jako acy1aminoskupina s 1 aš 7 atomy uhlíku uvádí alkylkarbonylaminoskupina s 1 aš 7 atomy uhlíku v alkylovém podílu a jako acyloxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a1kylkarbony1oxyskuPina s 1 aš 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Ze sloučenin obecného vzorce I je výhodných šest podskupin.
První podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo trif1uormethylovou skupinu.
Druhou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo Ri a R2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 aš 8 atomy uhlíku,
R3 skupinu arylovou se 6 aš 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y,
Y atom halogenu,
R4 a R5 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku,
Ar skupinu obecného vzorce A, B nebo C
A
nebo c
• · kde znamená
Ti a T2 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
T atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
T3 a T4 které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R& a Ry atom vodíku nebo Rď a Ry spolu dohromady vazbu,
Z buď
i) dvouvaznou skupinu -CHR9-, kde znamená Rg atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo i i) dvouvaznou skupinu -CHR10-CHRi1 -, přičemž R10 a R11 spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- nebo R10 a R11 vždy atom vodíku,
Třetí podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z dvouvaznou skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, kde R12 a R13 mají shora uvedený význam.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště výhodnými sloučeniny první, druhé a třetí podtřídy, shora definované, kde znamená Ri a R2 vždy atom vodíku.
Čtvrtou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku nebo síry a Ri a R2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 aš 8 atomy uhlíku.
Pátou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku nebo síry a Z skupinu -CH=CH- nebo -CH=CH-CH2-.
Obecně je výhodné, aby Ar znamenal skupinu 2,4-dimethyl8
«.· · thi o-6-methyl-3-pyridylovou, 2-methoxy-4-hexylthio-3-pyridylovou a 2, 6-diisopropylfenylovou skupinu.
Šestou podskupinu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu CH2.
těchto sloučenin jsou obzvláště výhodné sloučeniny, kde znamená Ar skupinu B nebo C. Opět je zvláště výhodné, aby Ar znamenal skupinu 2, 4-dimethylthio-6-methyl-3-pyridylovou a 2methoxy-4-hexy1thi o-3-pyri dy1ovou.
Ve výhodných sloučeninách podle vynálezu znamená R3 s výhodou fenylovou skupinu popřípadě substituovanou, pyridylovou nebo thienylovou skupinu popřípadě substituovanou, například skupinu 2-pyridylovou nebo 2-thienylovou, které jsou popřípadě substituovány v poloze 5.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že se kopuluje kyselina obecného vzorce II, kde Ri znám, s
R2, R3, R4, Rs, aromatickým aminem
Re, R7 a Z mají shora uvedený výobecného vzorce III
Ar - NH2 ( III) kde Ar má shora uvedený význam.
Tento způsob a jeho výhodné obměny je dále podrobně popsán.
«· « · · · · ·· • · « ··· · · ·
- · « · ···· · ·· • · · · · · · «·· ··· ·· ·· ··
Kopulace kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III se může jednoduše provádět reakcí aminu obecného vzorce III s aktivovaným derivátem kyseliny obecného vzorce II, jako je chlorid, ester nebo směsný anhydrid kyseliny.
Pracovníkům v oboru je jasné, že pro aminaci je možno používat například následujících aktivovaných derivátů kyseliny· Po-CO-SH, Po-CO-SR, Po-CO-Se-Me, Po-CO-B(OR)2, (Po-C00)4Si, Po-CO-C(hal) nebo P0-CO-N3, kde znamená
Po skupinu vzorce
hal atom halogenu a
R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Způsob aktivace organických kyselin je o sobě znám.
Kromě toho se kopulace kyseliny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce III může jednoduše provádět jakýmkoliv způsobem syntézy peptidů v kapalné fázi. Tyto způspoby například popsal T. Wieland a H. Determann (Methods of Peptide Synthesis, Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 2, str. 358, 1963).
Například chloridy kyselin obecného vzorce II se mohou získat působením thionychloridu, oxalylchloridu, chloridu fosfor i tého nebo fosforečného.
Je také možné připravovat chlorid kyseliny působením trifenylfosfinu v tetrachlormethanu na kyselinu obecného vzorce II.
- ίο·-:
Pro přípravu bromidu kyseliny se může používat odpovídající hromované činidlo, například oxalylbromid, bromid fosfority nebo fosforečný.
Jako příklad přípravy směsného anhydridu se uvádí působení bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny na kyselinu obecného vzorce II. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti zásady, jako většina aktivačních reakcí. Používanou zásadou může být pyridin, ethylendiamin nebo 4-dimethy1aminopyridin.
Výhodným způsobem se sloučeniny obecného vzorce I připravují tak, že se
i) kyselina obecného vzorce II nechává reagovat s oxalylchloridem v přítomnosti dimethylformamidu a i i) sloučenina připravená podle odstavce i) se nechává reagovat s aminem obecného vzorce III nebo se
i) kyselina obecného vzorce II nechává reagovat s (bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosfi novou kyselinou v přítomnosti zásady a i i) sloučenina připravená podle odstavce i) se nechává reagovat s aminem obecného vzorce III.
Při kopulační reakci se může postupovat následujícím způsobem :
Způsob A
Podle tohoto způsobu se kyselina obecného vzorce II aktivuje na formu chloridu kyseliny před kopulací s aminem obecného vzorce III.
Reakce oxalylchloridu s kyselinou obecného vzorce II se provádí v apolárním aprotickém rozpouštědle, je uhlovodík například halogenovaný uhlovodík.
. 11 Oxaly1chlorid a katalytické množství dimethylformamidu se přidají do roztoku sloučeniny obecného vzorce II, reakční o
směs se udržuje na teplotě 15 až 25 C, s výhodou na teplotě místnosti. Reakční prostředí se zahřeje na teplotu 30 až 70 e
C, například na teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla. Reakce se monitoruje chromatografií v tenké vrstvě. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se vyjme do apolárního aprotického rozpouštědla, jako je uhlovodík například halogenovaný uhlovodík shora použitý před zavedením aromatického aminu obecného vzorce III a zásady, jako je pyridin nebo 4-dimethylaminopyri din. Tato reakce se provádí po potřebnou dobu při teplotě 15
O až 85 C, s výhodou při teplotě místnosti.
Způsob B
Podle tohoto způsobu se kyselina obecného vzorce II aktivuje na formu směsného anhydridu kyseliny před kopulací s aminem obecného vzorce III.
Slabá zásada, například triethy1amin, se přidá do roztoku kyseliny obecného vzorce II v apolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík a reakční proste ředí se udržuje na teplotě -10 až 10 C, s výhodou na teplotě o
až 5 C. Přidá se chlorid bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny. Když je reakce ukončena, přidá se najednou aromatický amin obecného vzorce III do reakční směsi udržované na tepβ o lotě -10 až 10 C (s výhodou na teplotě 0 až 5 C). Po malých částech se do reakční směsi vnese roztok zásady v apolárním aprotickém rozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík. Získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje a čistí se.
Aminy obecného vzorce III jsou buď obchodně dostupné nebo se snadno připravují z obchodně dostupných produktů.
n · · ·· · · « · * « · · · • · · · · · · · ·
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou dále popsány.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRg- se mohou připravovat způsobem podle schéma A.
Schéma A
II (Βθ = H) zásada
RgX
OH
II
V prvním stupni se zavádí karboxaldehydová skupina.
Sloučenina obecného vzorce VIII, kde Ri, R2, R3, R4, Rs a X mají shora uvedený význam, se nechává reagovat s oxychloridem fosforečným. Reakce se provádí s výhodou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethyl formámid (DMF). Reakční teplota je -20 C až teplota místnosti. S výhodou se reakce o
provádí při teplotě O až 5 Ca postup reakce se monitoruje chromatografií v tenké vrstvě. Získaný aldehyd obecného vzorce VII se izoluje o sobě známým způsobem zředěním reakčního prostředí směsí vody a ledu, neutralizací a extrakcí produktu a jeho čištěním.
Další stupeň, redukce aldehydové funkční skupiny na hydroxymethylovou funkční skupinu, se provádí jakýmkoliv známým způsobem, pokud jsou reakční způsoby takové, že nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce. Popřípadě se reaktivní funkční skupiny Ri, R2, R3, R4 a R5 chrání.
Jakožto reakční činidla, běžně používaná pro tento účel, se uvádějí 1 ithiumaluminiumhydrid, borhydrid sodný a kyanoborhydrid sodný. Při použití borhydridu sdoného se reakce s výhoo dou provádí ve směsi methanolu a vody při teplotě -40 až 0 C, o
s výhodou -25 až -15 C. Získaná sloučenina se opět izoluje o sobě známými způsoby.
Takto izolovaný alkohol obecného vzorce VI se převádí na odpovídající alkylchlorid. Tato konverze se provádí jakýmkoliv o sobě známým způsobem pokud jsou reakční způsoby takové, že nezpůsobují nežádoucí vedlejší reakce. Popřípadě se reaktivní funkční skupiny Ri, R2, R3, R4 a Rs chrání.
Jakožto známý způsob se uvádí zpracování alkoholu obecného vzorce VI thionychloridem v inertním rozpouštědle například v aromatickém uhlovodíku toluenového nebo benzenového typu při « « • · *teplotě 15 až 30 C, s výhodou při teplotě místnosti.
Pro chlorování sloučeniny obecného vzorce VI se může použít také jiných činidel, například chloridu fosforečného, chloridu fosforitého nebo oxychloridu fosforečného.
Chlorovaná sloučenina obecného vzorce V se zpracovává kyanidem alkalického kovu (MCN), například kyanidem sodným, v polárním aprotickém rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Udre zuje se reakční teplota 0 až 50 C v závislosti na reaktivitě chloridu obecného vzorce V. Jestliže se jako MCN použije e
kyanidu sodného, je obecně vhodná teplota 20 až 25 C. Získaná sloučenina obecného vzorce IV se izoluje a čistí o sobě známým i způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Rg atom vodíku, se snadno připravují z nitrilu obecného vzorce IV zpracováním kyselinou nebo zásadou. K tomuto účelu se může použít těchto systémů reakčních činidel
- N&OH/H2O2 nebo NaOHag
- H2SO4
- HCOOH/HBr nebo HCl
- AcOH/BF3
- AcOH/HCl
Ni trii obecného vzorce IV se například může hydrolyžovat za použití směsi AcOH/HCl 40/60 až 60/40, přičemž dokonale vhodná je směs 1/1. V tomto případě směs AcOH/HCl dokonale e
funguje jako rozpouštědlo a teplota je nedůležitá 0 až 50 C, o
s výhodou 15 až 25 C.
Pro získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Rg alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, se odpovídající sloučenina obecného vzorce II, kde znamená Rg atom vodíku, nechává reagovat s alkylhalogen idem obecného vzorce RgX, kde zněměná X • « · ·· ·· · · · · • _ · · · « ·· · · · · • · » · · ♦ · »··* · · · *· · · ·· atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo ary1sulfony1oxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a Rg alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti silné zásady schopné odstraňovat vodík v poloze λ se zřetelem na karboxylovou funkční skupinu ve sloučenině obecného vzorce II (Rg znamená atom vodíku). Takovou zásadou je například lithiumdiisopropylamid (LDA).
Podle výhodného provedení se 1 ithiumdiisopropylamid (LDA) připravuje in sítu z n-buty11 ithia a z diisopropylaminu při
S e teplotě -15 až 5 C, s výhodou při teplotě 0 C. Používaným rozpouštědlem pro přípravu LDA je polární aprotické rozpouštědlo, jako je například tetrahydrofuran. Halogenid obecného vzorce Rg-X a sloučenina obecného vzorce II se pak přidá do o
reakční směsi. Reakční teplota je například 15 až 35 C, s výhodou 20 až 25 C.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu vzorce -CHRio-CHRii -, se mohou připravovat způsobem podle schéma B.
- 16» » · · · Λ *· • fc « · Λ · » #»·· · »· · * · · X · · v fc · » • · · · · ·· · • fcfc ·· ·· · ·
Schéma Β
H (RlO + R” “ vazba)
Atom bromu se do sloučeniny obecného vzorce VIII zavádí působením N-bromsukcinimidu (NBS) na sloučeninu obecného vzorce VIII, rozpuštěnou v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformámid v nepřítomnosti vlhkosti. Reakční teplotou je například teplota místnosti. Nicméně se může měnit v závislosti na reaktivitě sloučeniny obecného vzorce VIII od 10 do 35 °C.
Dalším stupně je převádění získaného hromovaného derivátu obecného vzorce IX na sloučeninu obecného vzorce X. Za tímto účelem se alkylakrylát obecného vzorce H2C=CH-C00R, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nechává reagovat s brómovaným derivátem obecného vzorce IX v přítomnosti acetátu palladia, fosfinu a zásady. Reakce se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Jakožto zásady se může používat triethylaminu, pyridinu nebo 4-dimethylaminopyridinu, s výhodou triethylaminu. Používá se fosfinu například obecného vzorce PAr’3, kde znamená Ar' s výhodou arylovou skupinu se 6 aě 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinou s 1 aš 6 atomy uhlíku. Fosfinem vzorce PAr'3 je například trifenylfosfin nebo tritolylfosf in.
Aby reakce dobře probíhala, sloučenina obecného vzorce IX, rozpuštěná v dimethylformamidu, zásada, fosfin a acetát palladia se nejdříve uvádějí do styku a pak se do reakčního prostředí vnese akrylát obecného vzorce CH2=CH-C00R.
Získaný ester obecného vzorce X se izoluje o sobě známým způsobem a zmýdelní se o sobě známým způsobem, čímž se získá sloučenina obecného vzorce II, kde R10 a Ru vytvářejí spolu dohromady vazbu.
Z těchto sloučenin je mošno snadno získat všechny sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHR9-CHR10Například se kyselina obecného vzorce II
II (R10 + Rn = vazba) »4 «4 4 44 44
Q < «·· · * r
ΙΟ · « » * * »· · 4 4 • « 4 4·· 4 * * · ···· 4 · *> ·* *4 4· *· získaná shora popsaným způsobem, podrobuje katalytické hydrogenaci. Za rozumně řízených hydrogenačních podmínek se získá buď sloučenina obecného vzorce II, kde Re, Ry, Rio a Rii znamenají vždy atom vodíku, nebo sloučenina obecného vzorce II, kde Re a Ry spolu znamenají vzbu a Rio a Rii znamenají vždy atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRis-CHR13-CH2-, se mohou připravovat Wittigovou reakcí z aldehydu obecného vzorce VII (schéma A). Je například možné používat reakčního systému obsahujícího (i) fosfoniumhalogenid obecného vzorce ROOC-CH2-CH2-P+A3 , hal “ , kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hal atom halogenu, a A skupinu arylovou se 6 až 12 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku a (ii) zásadu, jako je terc.butoxid alkalického kovu (tBuOK), hydrid alkalického kovu (NaH) nebo alkyl lithium (C4H9L1) . Reakce se s výhodou provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě O až 30 °C.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky přijatelnými nosiči.
Jakožto nosiče přicházejí v úvahu například plnidla, ředidla, pojidla, smáčedla, rozptylovací činidla, povrchově aktivní činidla a mazadla. Farmaceutické prostředky mohou mít jakoukoliv žádoucí jednotkovou formu, jako jsou například tablety, pilulky, prášky, kapaliny, suspenze, emulze, granule, kapsle, čípky, injekce (roztoky a suspenze).
Pro přípravu tablet je možno používat nosičů o sobě známých pro tento účel, například excipientů, jako jsou například laktóza, sacharóza, chlorid sodný, glukóza, močovina, škrob, • ·
- 19 uhličitan vápenatý, kaolin, krystalická celulóza a kyselina křemičitá; pojidel, jako jsou například voda, ethanol, propanol, jednoduchý sirup, glukózový roztok, škrobový roztok, gelatinový roztok, karboxymethy1celulóza, klovatina, methylcelulóza, fosforečnan draselný nebo polyvinylpyrrolidon; rozptylovacích činidel, jako jsou například sušený škrob, alginát sodný, práškový agar, práškový laminaria, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, estery mastných kyselin a polyoxyethylensorbi tanu, laurylsulfát sodný, monoglycerid stearové kyseliny, škrob a lakóza; inhibitorů rozptylování, jako jsou například rafinovaný cukr, stearin, kokosové máslo a hydrogenované oleje; urychlovačů absorpce, jako jsou například kvarterní amoniové zásady a laurylsulfát sodný; smáčedel, jako jsou například glycerin a škrob; absorpčních činidel, jako jsou například škrob, laktóza, kaolin, bentonit a kol oidní kyselina křemičitá; mazadel, jako jsou například čištěný mastek, soli kyseliny stearové, prášková kyselina boritá a polyethylenglykol
V mnoha případech se tablety povlékají o sobě známým povlakovým materiálem, přičemž se připravují tablety povlečené cukrem, želatinovým filmem, enterickým povlakem, filmem nebo dvěma nebo několika vrstvami.
Pro vytváření tablet je možno používat například známých nosičů, běžně používaných v tomto oboru, jako jsou například excipienty například glukóza, laktóza, škrob, kakaové máslo, hydrogenované rostlinné oleje, kaolin nebo mastek; pojidel, jako jsou například prášková arabská klovatina, prášková klovatina tragakant, želatina a ethanol; a rozptylovacích činidel, jako jsou například, práškový laminaria a agar.
Pro výrobu cípků je možné používat o sobě známých nosičů, v široké míře používaných v tomto oboru, jako jsou například polyethylenglykoly, kakaové máslo, vyšší alkoholy, estery vyšších alkoholů, želatina a polosyntetické glyceridy.
Pro výrobu vstřikováte1ných prostředků, se roztoky a suspenze sterilizují a s výhodou se upravují tak, aby byly isotonické s krví. Pro výrobu vstřikováte 1ných prostředků je také možné používat nosičů, které se pro tento účel obecně používají, jako jsou například voda. ethylalkohol, propylenglykol, ethoxylovaný isosteary1a1kohol, polyoxyethylováný isosteary1alkohol a estery mastné kyseliny polyoxyethylensorbitanu. V takovém případě se může přidávat vhodné množství chloridu sodného, glukózy nebo glycerinu do připravovaných farmaceutických prostředků, aby byly isotonické. Kromě toho se mohou popřípadě přidávat do připravovaných farmaceutických prostředků rozpouštěcí činidla, roztoky pufrů, analgetická činidla, kterých se běžně používá, jakož také barviva, konzervační činidla, parfémy, činidla upravující chutí, sladidla a jiná léčiva.
Sloučeniny podle vynálezu se osvědčily jako mocné inhibitory acylového koenzymu A. Jako takové jsou vhodné pro ošetřování a profylaxi hypercholesterolemie, ateromové aterosklerózy a mohou být vhodné pro předcházení možným ischemickým příhodám, jako jsou například infarkt myokardu, jakož také cerebrovaskulárním onemocněním.
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle vynálezu dokládají následující testy.
Test A
Měření in vitro inhibice hepatické ACAT u krys
Smečei krysy Wistar o hmotnosti 200 až 250 g se usmrtí cervikální dislokací; játra se vyjmou a homogenizují se pro přípravu mikrosomální frakce ultraodstředěním. Získané mikrosomy se inkubují se 14C-oleylkoenzymem A způsobem, který popsal P.J. Gillies a kol. (Exp. and Mol. Pathol. 44, str. 329 až 339, 1986); z inkubátu se extrahují lipidy směsí methanolu a chloroformu a 14C-oleylcholesterol se odděllí chromatografií
v tenké vrstvě; produkt představuje výsledek měření aktivity ACAT a výsledky se vyjadřují jako inhibiční koncentrace 50 (ICso) představující koncentraci sloučeniny ínhibující ACAT aktivitu o 50 %. Jakožto příklad se zjistily pro sloučeniny číslo 1, 4 a 6 hodnoty IC50 94 x 10'9 mol/1, 74 x 109 mol/1 a 31 x ΙΟ9 mol/1.
Test B
Měření střevní absorpce chlosterolu u krys
Krysy Wistár o hmotnosti 200 až 250 g se nechají bez potravy po dobu 24 hodion a podá se jim per os zkoušená sloučenina a triton WR 1339 cestou IV. Za hodinu se opět podá per os 3H-cholesterol. Za tři hodiny se odebere 1 ml krve z retro orbitálního sinusu. Radioaktivita krve, stanovená v 1 ml sera, představuje měření asorpce 3H-cholesterolu. Výsledky se vyjadřují jako účinná dávka 50 (ED50) v mg na kg hmotnosti zvířete a představuje množství sloučeniny inhibující absorpci ve střevech cholesterolu o 50 %.
Jakožto příklad se zjistily pro sloučeniny číslo 1, 4 a 6 hodnoty EDso 0,005 mg/kg, 0,038 mg/kg a 0,023 mg/kg.
Test C
Model hypercholesterolemie
Sloučeniny obecného vzorce I se zkouší podáním orální cestou zvířatům s dieou bohatou cholesterolem
Smečei krysy Wistár o hmotnosti 200 až 250 g se krmí potravou obohacenou 2,5 % cholesterolu po dobu osmi dnů a ošetřují se dva dny sloučeninou číslo 1. Celkový cholesterol se snížil o 50 % při dávce 0,78 mg/kg. Vliv se pozoruje hlavně v případě VLDL (lipid s velmi nízkou hustotou).
Například v případě králíků krmených potravou obohacenou 0,5 % cholesterolu po dobu 15 dní a ošetřovaných zároveň sloučeninou číslo 1 se celkový cholesterol snížil o 70 % při dávce 0,1 mg/kg. Vliv se pozoruje hlavně v případě VLDL (lipid s velmi nízkou hustotou).
Následující příklady praktického provedení vynález objasňují na případech zvláště výhodných provedení, vynález však nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
I
Příprava aromatických aminů obecného vzorce III dyl,
Jestliže Ar znamená 2-(Ci-C&)alkoxy-4-n-hexy1thio-3-pyri je reakční schéma například následující·'
NHr
1) NaHDMS/THF
2) 0[CO-0tBu]2
C02f.Bu
OR
N OR
TMEDA/BuU (S-n-C6H13)2
R = (C1-C6)alkoxy
Stupeň 1 terč.-Butyl-(2-methoxy-3-pyridyl)karbamát
Vnese se 3,72 g (30 mmol) 2-methoxy-3-pyridylaminu v 30 ml tetrahydrofuranu do rektoru o objemu 100 ml, chráněného • · · před vlhkostí a v prostředí dusíku, a 60 ml (60 mmol) bisítrímethylsilyl)aminu sodného jako 1M roztok v tetrahydrofuranu se přidá po kapkách při teplotě místnosti.
Reakční směs se míchá po dobu 20 minut při teplotě místnosti a 6,54 g (30 mmol) diterč.butylkarbonátu se přidá po kapkách do reakčního prostředí udržovaného na teplotě místnost i .
Reakční směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti a tetrahydrofuran se odpaří. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, promyje se vodou, kyselinou chlorovodíkovou (0,1 M) a opět vodou (až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7). Organická fáze se vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a tak se získá černý olej, který se chromatografuje na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému ethy1acetát-hexan 1:3). Po odpaření rozpouštědla se získá 6,1 g jantarově zbarveného oleje ve výtěžku 90,2%.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1;2): Rf = 0,4
I.R. ý NH = 3425, CO = 1731
NMR (CDCI3): 1,5 (s,9H), 3,95 (s, 3H) , 6,8 (dd, IH, J = 5Hz, J = 7,8 Hz) 6,9 (s, IH), 7,7 (dd, IH, J = 5 Hz, J = 1,6 Hz), 8,2 (d, IH, J = 7, 8 Hz) .
Stupeň 2 terč.Butyl-(4-n-hexylthio-2-methoxy-3-pyridyl)karbamát
Vnese se 4,48 g (20 mmol) sloučeniny připravené v předchozím stupni ve 100 ml diethyletheru a 9,05 ml (60 mmol) tetramethylethylendiaminu do reaktoru chráněného před vlhkostí a v prostředí dusíku.
o
Roztok se ochladí na teplotu -70 C a 37,5 ml (60 mmol) n-butyl1 ithia v hexanu (1,6 M) se přidá po kapkách. Reakční • · o
směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě -10 Ca 14,1 g (60 mmol) dihexylsulfidu se přidá po kapkách při teplotě -70 o
c.
Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti, vyjme se do vody a extrahuje se diethyletherem. Organická fáze se promyje kyselinou chlorovodíkovou (0,1 M) a vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7 a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá systému ethylacetát-hexan 1=5). Po odpaření rozpouštědla se získá 5,6 g oleje, který vykrystaluje ve výtěžku 82,3%. Teplota tání produktu je 72 až 74 C.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1:3);
Rf = 0,3
I.R. ý NH = 3171, CO = 1720
NMR (CDCI3): 0,85 (t,3H), 1,3 (m, 4H) , 1,45 (m, 11H), 1,7-1,8 (m,2H), 3,0 (t,2H), 4,25 (s,3H), 6,7 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 6, 8 Hz) .
Stupeň 3
4-n-Hexylthio-2-methoxy-3-aminopyridin
Vnese se 5,6 g (16,45 mmol) sloučeniny připravené v předchozím stupni ve 140 ml ethylacetátu a 140 ml 4M chlorovodíkové kyseliny za intenzivního míchání do reaktoru o obsahu 500 ml
Reakční směs se ponechá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se neutralizuje hydrogenuhličitaném sodným (až do dosažení hodnoty pH 7). Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Tak se získá olej, který se chromatografuje na silikagelu (jakožto elučního činidla se používá dichlormethan). Po odpaření rozpouštědla se získá 3,63 g oleje ve výtěžku 91,8%.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan l'-3);
Rf = 0,6
NMR (CDCl3); 0,85 1,2-1,3 (m, 4H) , 1,3-1,4 (m, 2H) ,
1,5-1,6 (m,2H), 2,85 (t,2H), 3,95 (s,3H), 4,1 (s,2H), 6,7 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 7,4 (d, 1H, J = 6, 7 Hz).
II
Příprava karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRio-CHRii1
3-[Spirot cyklopentan-1,2’ -(4’ -(4-fluorfenyl)-2' H-3’ -benzopyrany1))]propanová kyselina
Stupeň 1
Spi rot cyklopentan-1,2’ -(3' -brom-4’ -(4-f1uorfenyl)- 2’ H-benzopyran) )
Vnese se 43,4 g (0,3 mol) N-bromsukcinimidu v 500 ml dimethylformamidu do rektoru chráněného před vlhkostí. Roztok 70,1 g (0,25 mol) spiro(cyklopentan-1,2' -(4' -(4-f1uorfeny1)2'H-benzopyranu) v 1 litru dimethylformamidu se přidá po kapkách při teplotě místnosti. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a vlije se do 3 litru ledově chladné vody. Reakcní směs se extrahuje diethyletherem. Organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7 a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Získaná pevná látka se disperguje ve 100 ml ethanolu, udržuje se po dobu o
hodin na teplotě -20 C, zbaví se kapaliny a vysuší se. Získá se 68,7 g žádaného produktu ve výtěžku 76,5%. Produkt má teplotu tání 107 až 109 C (ethanol).
TLC= (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 2: 100); Rf = 0,7
Stupeň 2
Ethyl-3-(spiro[cyklopentan-1,2’ - (4' - (4-fluorfenyl)-2'H-3’ -ben26
zopyrany1)])prop-2-enoát
Vnese se 14,1 g (39,25 mmol) sloučeniny připravené v předchozím stupni ve 40 ml dimethylformamidu do reaktoru chráněného před vlhkostí. Roztok 90 ml triethylaminu v 90 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách do tohoto roztoku, reakční směs se udržuje na teplotě místnosti a do reakční směsi se postupně přidají·'
0,72 g (2,3 mmol) tri(2-tolyl)fosfinu,
0,18 g (0,79 mmol) acetátu palladia a pak po kapkách při teplotě místnosti
19,55 ml (180,5 mmol) ethylakrylátu.
o
Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem (95 C) po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a okyselí se koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1. Získaná sraženina se extrahuje methylenchloridem a organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7, vysuší se síranem sodným a odpaří se.
Získaná pevná látka se disperguje ve 100 ml ethanolu a kapalina se odstraní. Získá se 10,5 g žádané sloučeniny ve výtěžku 70,8%. Teplota tání produktu je 138 až 140 C.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethy1acetát -hexan 5:95); Rf = 0,3
I.R. ý CO = 1715 cm-1
Stupeň 3
3-(Spirot cyklopentan-1,2' - ( 4' - (4- fluorfenyl)-2‘H-3‘ -benzopyranyl)])prop-2-enová kysel ina
Vlije se 18,82 g (50 mmol) sloučeniny připravené v předchozím stupni do 700 ml ethalanolu. Do roztoku se přidá 75 ml (75 mmol) IN roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 40 minut. Po odpaření se zís« · • · · · · * · ·
kaná pevná látka disperguje v diethyletheru a kapalina se odstraní. Pevná látka se rozpustí ve vodě a nerozpuštěný- podíl se odfiltruje. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7, vysuší se a odpaří se.
Získaná pevná látka se disperguje v pentanu a kapalina se odstraní. Získá se 17,5 g žádaného produktu ve výtěžku 100%. Teplota tání produktu je 172 až 174 C.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60“, ethylacetát-hexan 1:1):
Rf = 0,46
I.R.: ý CO = 1682 cm'1
| NMR (CDCI3); | 1,5-2,5 (m,8H) | , 5,5-5,8 ( d, 1H) , 6,5-7,5 | |||
| (m, 9H) , 10 | (s, 1H) . | ||||
| Analýza pro | C22H19FO3, | 0, 25 | mol | H20, | mol. hmotnost: 354,87 |
| C | H | N | |||
| vypočteno % | 74, 39 | 5, 49 | 5, | 35 | |
| nalezeno % | 74, 65 | 5, 58 | 5, | 39 |
Stupeň 4
3-t Spiroí cyklopentan-1,2' -(4’ -(4 - fluorfenyl)-2' H-3’ -benzopyranyl)1]propanová kyselina
Roztok obsahující 7 g (20 mmol) sloučeniny připravené v předchozím stupni, 170 ml tetrahydrofuranu a 5 g Raneyova niklu se zahříváním za míchání po dobu dvou hodin a 30 minut o
v autoklávu za tlaku vodíku 10 MPa udržuje na teplotě 60 C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se disperguje v hexanu a kapalina se odstraní. Získaný o
produkt má teplotu tání 177 C.
TLC·' (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1 ·'1) ; Rf = 0,60 I.R.: y> CO = 1706 cm-1 • « · » • · · «
Jiné kyseliny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRio-CHRii - a jejich odpovídající prekursorové estery
Shora popsaným způsobem (II.l) pro přípravu 3-[spiroícyklopentan-1,2’ - ( 4' -(4-fluorfenyl)-2'H-3’ -benzopyrany1))Ipropa nové kyseliny se získají následující kyseliny obecného vzorce II uvedené v tabulce I (v prvním sloupci je uvedeno číslo přípravy a v posledním teplota tání).
Tabulka I
| X | Rio | Ru | R3 | R | Ri | Rz | (°C) | |
| 1.2.1 | 0 | H | H | 4-F-CsH4 | H | -(CH,)4- | 177 | |
| 1.2.2 | S | H | H | CgH; | H | H | H | oil |
| 1.2.3 | 0 | bond | 4-F-C6H4 | C2H5 | -(CH2)4- | 138-140 | ||
| 1.2.4 | 0 | bond | 4-F-C6H4 | H | -(CH2)4- | 172-174 | ||
| 1.2.5 | S | bond | c6h5 | C2H5 | H | H | oil | |
| 1.2.6 | S | bond | c«h5 | H | H | H | oil | |
| 1.2.7 | 0 | bond | c6h5 | c2h5 | H | H | oil | |
| 1.2.8 | 1 0 | bond | c5h5 | H | H | H | 216-218 |
V tabulce I se výrazem ,,bond míní, še Rio + Ri i spolu dohromady vytvářejí vazbu a 4-F-CóH4 je skupina vzorce
F
V tabulce II jsou bromidy jakožto meziprodukty pro přípravu sloučenin uvedených shora v tabulce I (prvním sloupci je uvedeno číslo meziproduktu a v posledním teplota tání).
Tabulka II
IX (R4»R5 = H)
| X | Ri | R2 | r3 | (°C) | |
| IX. 1 | 0 | -(CH2)4 | 4-F-C6H4- | 107-109 | |
| IX. 2 | S | H | H | c6h5- | oil |
| IX. 3 | 0 | H | H | c6h5- | oil |
III
Příprava karboxylové kyseliny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRg
2- ( 4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octová kyselina
Stupeň 1
4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranylkarboxaldehyd
Vnese se 3,13 litrů (40,7 mol) dimethylformámidu do reaktoru o obsahu 6 litrů chráněného před vlhkostí a v prostředí dusíku. Do roztoku se přidá 748 ml (8,14 mol) oxychloridu fosforečného po kapkách za udržování teploty O až 5 C. Reakční o
směs se míchá při teplotě 5 C po dobu 20 minut a do roztoku se přidá 175,28 g (0,814 mol) 4-fenyl-2H-benzo[b]pyranu roz30 puštěného ve 246 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody, neutralizuje se koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného o hodnotě pH větší než 10 a míchá se při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Reakční směs se extrahuje třikrát diethyletherem.
Organický roztok se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří. Získaný olej se disperguje ve 200 ml heptanu. Roztok se nechá stát po dobu jedné hodiny při o
teplotě -20 C, vytvořená pevná látka se odfiltruje a vysuší se. Získá se 144,5 g žádaného produktu ve výtěžku 75,1%. Produkt má teplotu tání 78 až 80 C.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, dichlormethan-hexan 1:1): Rf = 0,5
I.R. ý CO = 1660 cm'1
NMR (CDCI3): 5,15 (s,2H), 6,9-7,5 (m, 9H) , 9,45 (s, 1H) .
Stupeň 2 ( 4-Fenyl-2H-3-benzolb]pyranyl)methanol
Vnese se 302,6 g (1,28 mol) sloučeniny připravené v předchozím stupni ve směsi 7,7 litrů methanolu a 260 ml vody do reaktoru o obsahu 20 litrů s prostředím dusíku. Do tohoto roztoku se přidá 53,3 g (1,4088 mol) borhydridu sodného po malých částech a roztok se udržuje na teplotě místnosti. Po ukončeném přidávání se roztok míchá po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethyletheru a organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny
7. Po odpaření rozpouštědla se získá olej, který vykrystaluje ze 200 ml pentanu. Po dvou hodinách při teplotě -20 C se kapalina z produktu odstraní. Získá se 269,3 g žádané sloučeniny ve výtěžku 88,3%. Teplota tání produktu je 67 až 68 C.
TLC= (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1=1):
Rf = 0,5 I.R. ý CO = 3356 cm'1 i:
Stupeň 3
3-(Chlormethyl) -4-fenyl-2H-benzotb]pyran
Vnese se 269,3 g (1,13 mol) sloučeniny připravené v předchozím stupni v 2,7 litrech toluenu do reaktoru o obsahu 6 litrů s prostředím dusíku a chráněného před vlhkostí.
Do tohoto roztoku se přidá po kapkách 165 ml (2,16 mol) thionylchloridu a roztok se udržuje na teplotě místnosti. Barva reakčního roztoku se postupně změní na tmavo červenou. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v diethyletheru a organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7. Roztok se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 291,2 g oleje ve výtěžku přibližně 100%.
Stupeň 4
2-(4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)aceton i tr i 1
Vnese se 58,2 g (1,186 mol) kyanidu sodného, suspendovaného v 1,36 litrech dimethylsulfoxidu do reaktoru o obsahu 6 litrů s prostředím dusíku a chráněného před vlhkostí. Do tohoto roztoku se přidá 291,2 g (1,13 mol) sloučeniny, připravené v předchozím stupni, v 1,2 litrech dimethylsulfoxidu po kapkách, přičemž se roztok udržuje na teplotě místnosti. Po ukončeném přidávání se reakční směs míchá po dobu 48 hodin. Roztok se vlije do směsi ledu a vody. Vytvořená sraženina se extrahuje třikrát methylenchloridem. Organický roztok se promyje vodou a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se získá 262 g oleje. Tento olej se rozpustí ve směsi methylenchloridu a heptanu 1:1 a chromatografuje se na silikagelu. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 196,7 g oleje ve výtěžku 70,5%.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1:3)5
Rf = 0,63
I.R. : ý CN = 2247 cm- 1
NMR (CDC13): 3,1 (s,2H), 5,0 (s, 2H) , 6,65 (dd, 1H), 6,8 (dd,
1H) , 6,9 (dd, 1H), 7,15-7,3 (m, 3H) , 7,4-7,6 (m, 3H) .
Stupeň 5
2-(4-Fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)octová kyselina
Zahříváním se udržuje 56,7 g (0,229 mol) sloučeniny, připravené v předchozím stupni, ve směsi 300 ml kyseliny octové a 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na teplotě zpětné ho toku po dobu tří hodin v reaktoru o obsahu 2 litrů. Po ochlazení (stání po dobu 12 hodin při teplotě místnosti) se vytvoří sraženina. Kapalina se odstraní, sraženina se promyje vodou a solubilizuje se v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou až do získání hodnoty pH promývací kapaliny 7, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Získaná pevná látka se disperguje v pentanu a kapalina se odstraní. Získá se 54 g žádané sloučeniny ve výtěžku 88%. Teplota tání produktu je 147 až 149 °C.
I.R. ý CO = 1721 cm1
NMR (CDCI3) : 3,1 (s,2H), 4,8 (s, 2H) , 6,6-7,3 (m, 10H).
Jiné sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Z skupinu -CHRgShora popsaným způsobem (II.1) pro přípravu 2-(4-fenyl-2H3-benzotblpyranyl)octové kyseliny se získají následující kyseliny obecného vzorce II uvedené v tabulce III (v prvním sloupci je uvedeno číslo přípravy a v posledním teplota tání).
Tabulka III
OH
| X | r3 | (°C) | |
| III.2.1 | 0 | 4-F-CsH4- | oil |
| III.2.2 | ch2 | C5Hs- | oil |
Tyto sloučeniny se získají 2 meziproduktů uvedených v tabulce IV až VII (v prvním sloupci je vždy uvedeno číslo meziproduktu a v posledním teplota tání).
Tabulka IV
| X | r3 | (°C) | |
| VII. 1 | 0 | 4-F-CsH4- | 113-115 |
| VII. 2 | ch2 | C5H5- | oil |
Shora uvedené sloučeniny se připravují způsobem podle stupně 1 odstavce III.1 ze vhodných reakčních činidel.
Tabulka V
| X | r3 | t.°C) v | |
| VI. 1 | 0 | 4-F-CsH4- | 96-98 |
| VI. 2 | I ch2 | c6h5- | ( oil |
Shora uvedené sloučeniny se připravují způsobem podle stupně 2 odstavce III.1 ze vhodných reakčních činidel.
Tabulka VI
| X | r3 | (°C) | |
| V.l | 0 | 4-F-C5H4- | oil |
| V.2 | ch2 | c6H5- | oil |
Shora uvedené sloučeniny se připravují způsobem podle stupně 3 odstavce III.1 ze vhodných reakčních činidel.
Tabulka VII
| X | R3 | (°C) | |
| IV. 1 | 0 | 4-F-C6H4- | oil |
| IV. 2 | ch2 | CsH5- | oil |
Shora uvedené sloučeniny se připravují způsobem podle stupně 4 odstavce III.1 ze vhodných reakčních činidel.
Příklad 1
N - [2, 4-Dimethyl thi o-6-methyl - 3-pyr idyl 1-2-( 4- fenyl -2H-3-benzo[blpyranyl)acetamid • ft · · · »
Vnese se 45 g (0,169 mol) 2-(4-fenyl-2H-3-benzo[blpyranylíoctové kyseliny a 23,5 ml (0,169 mol) triethylaminu ve 338 ml methylenchloridu do reaktoru o obsahu dvou litrů chráněného proti vlhkosti. Přidá se 43,02 g (0,169 mol) chloridu bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové kyseliny po malých částech do rozO toku udržovaného na teplotě O až 5 Ca reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Najednou se přidá 33,84 g (0,169 mol) 2, 4-dimethylthio-6-methyl-3-pyridylaminu. Do tohoto roztoku se přidá 23,5 ml (0,169 mol) triethylaminu v 68 ml methylenchloridu po kapkách v průběhu jedné hodiny za udržování teploty 0 o
aš 5 C. Reakční prostředí se postupně solubilizuje a míchá se po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Po přidání vody a methylenchloridu se sraženina odfiltruje a vyhodí. Reakční směs se nechá rozdělit, organická fáze se promyje vodou a roztokem chlorovodíkové kyseliny a nakonec vodou aš do dosažení hodnoty promývací kapaliny pH 7. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získaná pevná látka se disperguje v průběhu 30 minut ve 300 ml ethanolu a kapalina se odstraní. Získá se 52 g žádaného produktu (v mokrém stavu). Produkt se překrystaluje ze 4,5 litrů ethanolu a udršuje se po dobu 12 hodin na o
teplotě -20 C. Po odstranění kapaliny se získaná pevná látka suší v odvětrávané pícce (dvě hodiny 30 minut při teplotě 50 aš 55 C) a pak 20 hodin při teplotě 95 C. Tak se získá 30,5 g žádané sloučeniny ve výtěžku 40,2%. Teplota tání produktu je 201 aš 203 °C.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1:1); Rf = 0,51
I.R. : V NH = 3198 cm'1, CO = 1661 cm'1
NMR (CDC13); 2,3 (sd,3H), 2,4 (s, 3H) , 2,8-3,1 (sd,2H), 4,85,0 (sd, 2H) , 6,2-7,4 (m,HH).
Analýza pro C25H24N2O2S2, molekulová hmotnost: 448,5
| C | H | N | S | |
| vypočteno % | 66, 94 | 5, 39 | 6, 25 | 14, 29 |
| nalezeno % | 66, 65 | 5, 34 | 6, 23 | 14, 07 |
Příklad 2
Ν-[2, 4-Dimethylthio-6-methy1-3-pyridyl]-3-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)prop-2-enamid
Vnese se 1 g (3,59 mmol) 3-(4-feny1 -2H-3-benzo[b]pyranyl)prop-2-enové kyseliny ve 30 ml methylenchloridu do reaktoru o obsahu 250 ml chráněného proti vlhkosti a přidá se kapka dimethylformamidu. Přidá se 0,39 ml (3,76 mmol) oxalylchloridu po kapkách do tohoto roztoku udržovaného na teplotě místnosti. Reaakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme do 20 ml methylenchloridu. Tento roztok se vlije do směsi, udržované na teplotě 0 až 5 C, obsahující 0,75 g (3,76 mmol) 2,4-dimethy1thio-6-methyl-3-pyridylaminu, 2,2 ml pyridinu a 30 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 12 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda, organická fáze se oddělí, promyje se 2n roztokem kyseliny chlorovodíkové a vodou až do dosažení hodnoty promývací kapaliny pH 7. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získaná pevná látka se disperguje v 10 ml hexanu a kapalina se odstraní. Získá se 1,1 g žádaného produktu v surovém stavu. Produkt se překrystaluje ze 140 ml o
ethanolu (udržuje se po dobu 12 hodin na teplotě -20 C) a po odstranění kapaliny se získaná pevná látka usuší. Tak se získá 0,77 g žádané sloučeniny ve výtěžku 46,7%. Teplota tání produktu je 225 až 227 C.
TLC·' (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1:1); Rf = 0,59
I.R.: V NH = 3253 cm1, CO = 1652 cm’1
NMR (CDCl3); 2,35 (s,3H), 2,4 (s, 3H) , 2,45 (s,3H), 4,7 (s,
IH), 5,0 (s,lH), 5,9-5,95 (d,lH), 6,25 (s,lH), 6,58 (d,lH),
6,62-6,80 (m,2H), 6,84-6,87 (d, IH), 7,05-7,17 (m,3H), 7,3-7,4 (m, 4H) .
molekulová hmotnost: 460,62
Analýza pro
C26H34N2O3S3,
| C | H | N | |
| vypočteno % | 67, 80 | 5, 25 | 6, 08 |
| nalezeno % | 67, 54 | 5, 25 | 6, 15 |
S
13, 92
14, 15
Sloučen i ny výchozích látek podle příkladu 3 až 5 se připraví ze způsobem podle příkladu 1.
Sloučeniny podle příkladu 6 až 15 se připraví ze výchozích látek způsobem podle příkladu 2.
vhodných vhodných
Připravené sloučeniny jsou charakterizovány v tabulce VIII a IX (v prvním sloupci je vždy uvedeno číslo příkladu a v posledním sloupci teplota tání). V tabulce VIII a IX výraz vazba- znamená, že Rď a Ry, popřípadě R10 a Ri1 vytvářejí spolu dohromady vazbu.
4
Tabulka VIII
| X | Ri | r2 | Ró + R? | r9 | Ar | (°C) | ||
| 3 | 0 | H | H | -© | vazba | H | CH-0 -A- CH,O* | 184-186 |
| 4 | ch2 | H | H | vazba | K | ( /-^e/ CKjSZ | 218-220 | |
| 5 | 0 | H | H | -o | vazba | H | c^..-sx _/p\ CH,0 | 127-130 |
| 6 | 0 | H | H | vazba | H | _ Á-Á0' CH,S | 234-236 | |
| 7 | 0 | H | H | -o | vazba | -c4h3 | CH,S O·0’’ CHjS^ | 117-119 |
| 8 | 0 | H | H | -© | vazba | H | Í0 | 250-253 |
• · · 9 • <
» · 9 · • 9 ♦ 9 · * « * · · » • · » » · · · · · · · ♦
| X | Rx | R2 | Rx | R$ + R7 or Ró » R7 | R10 + RX1 or R10· R11 | Ar | (°C) | |
| 9 | S | H | H | vazba | vazba | CHjS^ | 215-217 | |
| 10 | 0 | -(CH2)4- | vazba | vazba | -Cl· CHjS^ | 215-217 | ||
| 11 | 0 | -(ch2)<- | -0* | vazba | Η, H | v/-' CMjS^ | 214-217 | |
| 12 | S | H | K | Ή© | vazba | Η, H | \_l· | 170-172 |
| 13 | 0 | H | K | -© | Η, H | Η, H | °SSX vl· | 166-168 |
| 14 | S | H | H | -o | vazba | vazba | 248-250 | |
| 15 | S | H | H | vazba | Η, H | Í0 | 194-196 |
« 9 ·
Příklad 16
2-(4-Feny1 -2H-3-benzotb]pyranyl)hexanová kyselina
Vnese se 3,1 ml (22 mmol) diisopropylaminu ve 20 ml tetrahydrofuranu do reaktoru o obsahu 250 ml chráněného proti vlhkosti a do roztoku se přidá 13,75 ml (22 mmol) n-butyllito hia v hexanu (1,6M) po kapkách za udržování teploty O C. Reo akční směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0 Ca přidá se 2,66 g (10 mmol) 2-(4-fenyl-2H-3-benzotblpyranyl)octové kyseliny po kapkách do tohoto roztoku udržovaného na teplotě O o o
C. Reaakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 C o
a do roztoku, udržovaného na teplotě O C, se vlije 1,18 ml (11 mmol) 1-brombutanu. Reakční směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda a kyselina chlorovodíková (2M) a reakční směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se a odpaří se. Získaný olej se chromatografuje na silikagelu (jako elučního činidla se používá methylenchloridu). Po odpaření rozpouštědla se získané krystaly dispergují v pentanu a pak se usuší. Tak se získá 1,7 g žádané sloučeniny ve výtěžku 52,8%. Teplota tání produktu je 117 až 119 °C.
TLC= (silikagel Merck Kieselgel 60, ethyl acetát - hexan 1' 1) ; Rf = 0,5
I.R.: / CO = 1697 cm“1
Příklad 17
N-[2,4-D i methylthio-6-methyl-3-pyridyl]-4 - ( 4-fenyl-2H-3-benzot b]pyrany1)but-2-enamid
Stupeň 1
4-(4-Feny1 -2H-3-benzot b]pyranyl)but-2-en-1-ová kyselina
Vnese se 1,9 g (0,008 mol) 4-fenyl-2H-3-benzo[blpyranyl)φφ φφ φ φ φ φ • Φ · φ φ Φ· φ φ φ φ • * φφφφ φφφ φφ • φ karboxaldehydu a 3,5 g (0,0084 mol) 1 -karboxypropy1fosfon iumbromidu ve formě suspenze ve 20 ml tetrahydrofuranu do reaktoru chráněného proti vlhkostí. Do této suspenze se přidá 1,9 g (0,0176 mol) terč.butoxidu draselného v 10 ml tetrahydrofuranu e
v průběhu jedné hodiny za udržování teploty 0 C. Reakční směs
O se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 až 5 Ca pak po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se diethyletherem.
Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 2). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se. Získaná pevná látka v množství 2 g se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethylacetátu 9=1 a chromatografuje se na silikagelu. Po odpaření rozpouštědla se získá se 0,7 g žádaného pevného produktu ve výtěžku 29,9%.
TLC: (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan-methylenchlorid 45:45=10);
Rf = 0,65
I.R. : y-C02H = 1718 cm'1.
Stupeň 2
N - [ 2, 4-Di methylthi o-6-methy1 - 3-pyri dy11-4-(4-fenyl-2H-3-benzo[blpyranyl)but-2-enamid
N - [ 2, 4-Dimethylthi o-6-methyl-3-pyridyl]-4-(4-fenyl-2H-3benzotblpyranyl)but-3-enamid se připravuje za podmínek uvedených v příkladu 1 ze 4-(4-fenyl-2H-3-benzo[b]pyranyl)but-3-en1-ové kyseliny a ze 2, 4-dimethylthio-6-methyl-3-pyridylaminu. Teplota tání produktu je 204 až 206 C.
TLC= (silikagel Merck Kieselgel 60, ethylacetát-hexan 1:1);
Rf = 0,6 I. R. : y* NH = NMR (CDC13)= 5, 15 (m, 2H) ,
3203 cm1,
2, 4 (s, 3H) ,
5,9 (m,lH),
CO = 1651 cm1,
2,55 (s, 6H) , 2,9-3,2 (m,2H), 5, Οδό,3 (d,lH), 6,6-7,5 (m,HH), • ·
Průmyslová využitelnost
Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou jsou jakožto inhibitory cholestery1acy1transferázy jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu obecného vzorce IX atom kyslíku, síry nebo methylenovou skupinu,Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhl íku nebo Ri a R2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,R3 skupinu arylovou se 6 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, nebo pětičlennou až sedmičlennou heteroary1ovou skupinu obsahující jeden až tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, substituovanou popřípadě jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y,Y atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, alkyl thi oskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, acylaminoskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, acyl oxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupí44 nu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku, dia1 kýlaminoskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, pyrrol idonoskupinu, pi per i di noskupi nu, isorfol inoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkoxykarbonylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu karboxylovou, alkylkarbonylovou se 2 aš 6 atomy uhlíku, karbamoy1ovou, alkylkarbamoylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylkarbamoylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo alkyl sulfonylovou skupinu s 1 aě 6 atomy uhlíku,R4 a Rs které jsou stejné nebo různé, díku, skupinu Y nebo atom vo- kde znamenáTi a T2 které jsou stejné nebo různé, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,T atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhl í ku,T3 a T4 které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 aě 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 aš 6 • · atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylthioskupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbony1ovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou s 1 aš 6 atomy uhlíku, arylkarbonylovou se 6 aě 12 atomy uhlíku v arylovém podílu, nebo -(CH2)p-0R, kde znamená P 1, 2, 3 nebo 4 a R skupinu alkylovou s 2 aě 3 atomy uhlíku.Re a Ry které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo Re a Ry spolu dohromady vazbu,Z buďi) dvouvaznou skupinu -CHRg-, kde znamená Rg atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo i i) dvouvaznou skupinu -CHRio-CHRii -, přičemž Rio aRii spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- nebo Rio a Rii, které jsou stejné nebo různé, mají význam jako Rg, nebo iii) dvouvaznou skupinu -CHR12-CHR13-CH3-, přičemž R12 a R13 spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH-CH2-, nebo R12 a R13, které jsou stejné nebo různé, mají význam jako Rg, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
- 2. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo trif1uormethy1ovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
- 3. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamenáRl a R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, nebo Ri aR2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uh1 í ku,R3 skupinu arylovou se 6 až 12 atomy uhliku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y,Y atom halogenu,R4 a Rs každý atom vodíku, kde znamenáTi a T2 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,T atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,T3 a T4 které jsou stejné nebo různé, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uh1 íku,Re a R7 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo Re a R7 spolu dohromady vazbu,Z buďi) dvouvaznou skupinu -CHRg-, kde znamená Rg atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo i i) dvouvaznou skupinu -CHRio-CHRii -, přičemž Rio aRii spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- nebo Rio a Rii každý atom vodíku.
- 4. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená Ri a R2 každý atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
- 5. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z skupinu -CHR12-CHR13-CH2- a Ri2 a R13 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam,
- 6. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku nebo síry, Ri a R2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 7. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku nebo síry, Z skupinu -CH=CH- nebo -CH=CH-CH2~ a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 8. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu 2,4-dimethylthio-6-methyl-3-pyridylovou, 2-methoxy-4-hexylthio-3-pyridylovou nebo 2,6-diisopropy1fenylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 7 uvedený význam.
- 9. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu CH2 a ostatní symboly mají v nároku 1 až 5 uvedený význam.
- 10. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridy1amidu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená Ar skupinu obecného vzorce B nebo C, s výhodou skupinu 2,4-dimethylthio-6-methyl-3-pyridylovou nebo 2-methoxy-4-hexy1thio-3-pyridy1ovou a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedený význam.
- 11. Způsob přípravy derivátů N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 až 10 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 10 uvedený význam , vyznačuj ící se t í m , že se kopuluje kyselina obecného vzorce II, (H) kde Ri, R2. R3, R4, Rs, Re, Ry a Z mají shora uvedený význam, s aromatickým aminem obecného vzorce IIIAr - NH2 ( III) kde Ar má shora uvedený význam.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačuj ící se t i m , že sei) aktivuje kyselina obecného vzorce II za vytvoření chloridu nebo esteru nebo směsného anhydridu kyseliny a i i) se získanou sloučeninou se nechává reagovat amin obecného vzorce III.
- 13.Způsob podle nároku 11 a 12, vyznačuj ící se t i m , že sei) nechává reagovat kyselina obecného vzorce II s bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosfinovou kyselinou v přítomnosti zásady ai i) se získanou sloučeninou se nechává reagovat amin obecného vzorce III.
- 14. Způsob podle nároku 11 až 13, vyznačuj ící se t í m , že sei) nechává reagovat kyselina obecného vzorce II s oxalylchloridem v přítomnosti dimethylformamidu a i i) se získanou vzorce III.sloučeninou se nechává reagovat amin obecného
- 15.SloučeninaRs, Re, kde Ri , Rz, R3, R4, význam.R7 a Z maj í v nároku 1 uvedený
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 až 10 spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči.
- 17. Droga s hypolipidemickou a antiaterosklertickou účinností podle nároku 16 použitelná jako testovací jednotka, obsahující 10 až 500 mg účinné látky ve směsi s farmaceuticky vhodným excipientem.
- 18. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu drogy pro ošetřování hyper 1 ipidělnických pacientů.
- 19. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu drogy pro ošetřování aterosklerózy.
- 20. Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamenáX atom kyslíku,Ri a R2 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku nebo Rt a R2 dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu cykloalkylovou se 3 až 8 atomy uhlíku,R3 skupinu arylovou se 6 až 12 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y, nebo pětičlennou až sedmičlennou heteroary1ovou skupinu obsahující jeden až tři endocyklické heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, substituovanou popřípadě jednou nebo několika stejnými nebo různými skupinami Y,Y atom halogenu, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku sub- 51 R4Ar stituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, alkylthioskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním nebo několika atomy halogenu, acylaminoskupinu s 1 aš 7 atomy uhlíku, acyl oxyskupinu s 1 aš 3 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku v kašdém alkylovém podílu, pyrrolidonoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 aš 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu alkoxykarbonylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu karboxylovou, alkylkarbonylovou se 2 aš 6 atomy uhlíku, karbamoy1ovou, alkylkarbamoylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylkarbamoylovou se 2 aš 5 atomy uhlíku v kašdém alkylovém podílu nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, i Rs které jsou stejné nebo různé, skupinu Y nebo atom vodíku, skupinu obecného vzorce kde znamenáT atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,T3 a T4 které jsou stejné nebo různé, alkylthioskupi nu s 1 aš 6 atomy uhlíku,Re a Ry které jsou stejné nebo různé, atom vodíku nebo Ró a R7 spolu dohromady vazbu, buďi) dvouvaznou skupinu -CHRg-, kde znamená Rg atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo i i) dvouvaznou skupinu -CHR10-CHRt1 -, přičemž R10 a Rii spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH- nebo R10 a Ri1, které jsou stejné nebo různé, mají význam jako Rg, nebo iii) dvouvaznou skupinu -CHR12-CHR13-CH2-, přičemž R12 a R13 spolu vytvářejí vazbu, takže Z znamená skupinu -CH=CH-CH2-, nebo R12 a R13, které jsou stejné nebo různé, mají význam jako Rg, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo zásadou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002330A CZ20002330A3 (cs) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20002330A CZ20002330A3 (cs) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002330A3 true CZ20002330A3 (cs) | 2000-10-11 |
Family
ID=5471107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002330A CZ20002330A3 (cs) | 1998-12-11 | 1998-12-11 | Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20002330A3 (cs) |
-
1998
- 1998-12-11 CZ CZ20002330A patent/CZ20002330A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2017505288A (ja) | Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合二環式ヘテロ芳香族誘導体 | |
| AU635593B2 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| HUT77867A (hu) | sPLA2-gátló indolizinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU758498B2 (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| US4299831A (en) | 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them | |
| CZ17988A3 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| KR20190086673A (ko) | Sgk 활성을 조절하기 위한 화합물 및 약학 조성물 및 이의 방법 | |
| NO172341B (no) | Triprolidin-mellomprodukter | |
| SK9312000A3 (en) | N-phenylamide and n-pyridylamide derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositons containing them | |
| US4444775A (en) | Substituted imidazo[1,5-A]pyridines | |
| JPH0378854B2 (cs) | ||
| EP1362854A1 (en) | BENZO b]THIOPHENE DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| US4470986A (en) | Certain imidazo (1,5-A) pyridine aliphatic carboxylic acid derivatives and their use as selective thromboxane inhibitors | |
| KR890002640B1 (ko) | 치환된 이미다조[1, 5-a]피리딘의 제조방법 | |
| CA2140953A1 (en) | Polyhydronorharman synthase inhibitors | |
| KR20010023686A (ko) | 특정 벤조티아진 다이옥사이드 엔도텔린 길항제 및 이의제조 방법 | |
| DK169517B1 (da) | [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
| CZ20002330A3 (cs) | Deriváty N-fenylamidu a N-pyridylamidu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US5830902A (en) | Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| SE466656B (sv) | Nya mellanprodukter anvaendbara foer framstaellning av 4-hydroxi-3-kinolinkarboxylsyraderivat | |
| WO2007049813A1 (ja) | ベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体およびその製造方法 | |
| AU648654B2 (en) | 1-oxa-2,9-diphenyl-spiro(4,4)nonane derivatives as PAF antagonists | |
| JP2006528978A (ja) | β−ラクタマーゼ阻害剤中間体を合成するための方法 | |
| US4916229A (en) | Pyridine carboxylic acid derivates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |