KR20010023686A - 특정 벤조티아진 다이옥사이드 엔도텔린 길항제 및 이의제조 방법 - Google Patents

특정 벤조티아진 다이옥사이드 엔도텔린 길항제 및 이의제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 강력한 생체내 활성을 갖는 잠재적인 엔도텔린 A 길항제인 일군의 벤조티아진 다이옥사이드, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 화학식 (1) 화합물의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 증진된 수준의 엔도텔린, 특발성, 신혈관성, 악성 및 폐 고혈압, 뇌 골절, 뇌 국소 빈혈, 충혈성 심장마비 및 지주막하 출혈을 치료하는데 있어 유용하다.

Description

특정 벤조티아진 다이옥사이드 엔도텔린 길항제 및 이의 제조 방법{Certain Benzothiazine Dioxide Endothelin Antagonists and Processes for Their Preparation}
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,599,811호에 기술되어 있는 화합물 보다 매우 현저한 개선점을 나타낸다. 이들 개선점은 ETA수용체에 대한 결합 친화력, ETA선택성, 기능적 활성, 긴 약물동력학적 반감기, 큰 생체유효성, bET-1에 기인한 혈압증진 효과의 억제에 있어 생체내 활성, 비교적 장기간 동안을 작용을 갖는 경구 활성, 및 래트의 급성 저산소증성 폐 고혈압에 있어서의 효능을 포함한다.
본 발명의 방법은 보다 큰 수율로서 보다 손쉬운 합성 방법을 제공한다. 이들은 짧고, 청정하고, 재생가능하며, 지루하지 않은 크로마토그래피를 필요로 한다. 더욱이, 본 발명의 방법은 규모의 조절이 가능하기 때문에, 대규모 공업화에 유용하다.
또한, 본 발명은 약제로서 유용한 엔도텔린의 길항제, 이들 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물, 및 약제학적 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 증진된 엔도텔린의 수준, 급성 및 만성 신부전, 특발성 신혈관성 악성 및 폐 고혈압, 뇌 골절 및 뇌 국소 빈혈, 뇌 혈관 경련, 간경화, 폐혈증성 졸증, 충혈성 심장 기능 부전, 내독성 졸증, 지주막하 출혈, 부정맥, 천식, 자간전증, 레이나우드 질환 및 재발협착증을 포함하는 아테롬성 동맥 경화성 질환, 협심증, 종양, 양성 전립선 증식, 국소 빈혈성 질환, 위 점막 손상, 출혈성 졸증, 국소 빈혈성 장 질환 및 당료병의 치료에 유용한 엔도텔린의 길항제이다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈전 색전증 또는 출혈성 졸증, 뇌 혈관 경련, 두부 손상, 저혈당증, 심장마비, 간질지속상태, 분만기 가사, 익사, 폐수술에 기인한 무산소증, 및 뇌 외상과 같은 다양한 증상에 기인하는 뇌 국소 빈혈 또는 뇌 경색에 유용하다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 (a) 화학식 (A)의 화합물을 DMF중에서 수소화 나트륨을 사용하여 알킬화시킨 후, 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성시키는 단계,
(b) THF중에서 화합물 (B)를 -78 ℃에서 용매중의 TiCl4의 용액과 합하고, 트리에틸아민으로 처리하고, 산으로 켄칭하여 화학식 (C)의 화합물을 생성시키는 단계,
(c) 화합물 (C)를 피리딘의 존재하에 용매중에서 1 내지 5 시간 동안 트리플릭 무수물과 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 생성시키는 단계, 및
(d) 화합물 (D)를 약 100 ℃에서 팔라듐 촉매 및 탄산 칼륨의 존재하에 DMF 및 톨루엔중에서 화학식 (X)의 붕소산과 커플링시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 단계
를 포함하는 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 알콕시이고,
R2는 수소 또는 알콕시이고,
R3는 알킬 또는 알콕시이고,
R2및 R3는 결합되어고리를 형성할 수 있고,
R4는 수소 또는 알킬이고,
R5는 수소, 알킬, 알콕시, 2 또는 3, 또는 4, 또는 5 위치에서 할로겐이거나, 또는 R5는 3,4-메틸렌디옥소이고,
R6는 CF3, 할로겐, 알킬, 벤질, 페닐, 히드록시, 또는 피롤이다.
화학식 (1)의 유리산은 에스테르를 THF/MeOH 또는 디옥산중에서, 예를 들어, LiOH와 스포니피케이션(sponification)시켜 수득한다. 메탄올중의 임의의 강 알칼리성 용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기의 방법으로 제조된 것들이고, 특히 하기로부터 선택되는 것들이다:
4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
2-(2-클로로-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
2-(2-브로모-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
2-(2-벤질-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염,
4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-히드록시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,6-디메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
4-(6-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 및
4-(3,5-디메틸-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산이다.
본 발명은 또한
(a) 아릴 브로마이드를 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 브롬화 아연으로 처리하여 화학식 (Y)의 아릴 브롬화 아연을 생성시키는 단계, 및
(b) 상기의 단계 (a)의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에 THF중에서 화학식 (P)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
〈화학식 1〉
화학식 (1)의 유리산은 에스테르의 스포니피케이션에 의하여 수득된다.
상기의 방법에 의하여 하기의 세가지 화합물이 수득된다.
2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염;
4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 칼륨 염; 및
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산.
본 발명은 또한
(a) 페닐 슬폰닐 클로라이드를 1 당량의 아닐린과 반응시켜 화학식 (F)의 술폰아미드를 생성시키는 단계,
(b) 상기 단계 (a)의 생성물을 저온에서 리튬화시키고, CO2로 켄칭하여 화학식 (G)의 화합물을 생성시키는 단계,
(c) 상기 단계 (b)의 생성물을 무수 아세트산 및 촉매량의 메탄술폰산으로 처리하여 화학식 (H)의 화합물을 생성시키는 단계, 및
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 NaOMe로 처리한 후, 메틸 브로모아세테이트로 처리하여 화학식 (B)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
〈화학식 B〉
화합물 (B)는 상기에 기술한 바와 같이 상기 화학식 (1)의 제조에 사용된다.
본 발명의 화합물은 상기의 방법으로 제조된 것들이고, 특히, 4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르이다.
상기 화합물의 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.
본 발명은 또한
(a) 화학식 (A)의 화합물을 1 당량의 피리딘 및 DMAP으로 환류시켜 화학식 (H)의 시클릭 중간체 생성시키는 단계,
(b) 상기 단계 (a)의 생성물을 헥사메틸디실릴아지드화 칼륨으로 처리한 후, THF중에서 아세트산 t-부틸로 처리하여 화학식 (I)의 케토 에스테르를 생성시키는 단계,
(c) 상기 단계 (b)의 생성물을 브롬화시켜 화학식 (J)의 중간체를 생성시키는 단계, 및
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 DMF중에서 탄산 칼륨을 사용하여 고리화시켜 화학식 (K)의 엔올을 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물에 관한 것이다.
〈화학식 A〉
〈화학식 H〉
이어서, 엔올을 사용하여 상기의 화학식 (1)의 화합물을 생성시킨다.
본 발명의 화합물은 상기의 방법을 사용하여 제조되는 것들이고, 특히 하기로부터 선택되는 것들이다:
2-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-(2-브로모-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르;
2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르; 및
2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르.
본 발명은 또한
(a) 2-메틸아닐린을 벤젠술폰포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (F)의 화합물을 생성시키는 단계,
(b) 상기 단계 (a)의 생성물을 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드의 용액으로 처리하여 화학식 (M)의 화합물을 생성시키는 단계,
(c) 상기 단계 (b)의 생성물을 수소화 나트륨으로 처리한 후, 메틸 브로모아세테이트로 처리하여 화학식 (N)의 화합물을 생성시키는 단계,
(d) 상기 단계 (c)의 생성물을 산화시켜 상응하는 화학식 (O)의 케토 에스테르를 생성시키는 단계, 및
(e) 상기 단계 (d)의 생성물을 적절한 용매중에서 염기 또는 루이스산으로 처리함으로써 고리화시켜 상응하는 화학식 (1)의 에스테르를 생성시키는 단계를 포함하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
〈화학식 F〉
〈화학식 1〉
본 발명의 화합물은 상기의 방법에 의하여 제조된 것들이고, 특히, 4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 및 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 상기 화학식 (1) 화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 치료를 필요로하는 숙주에 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함하는 증진된 수준의 엔도텔린을 억제하는데 유용하다. 이들은 또한 지주막하 출혈, 특발성, 신혈관성, 악성 및 폐 고혈압, 충혈성 심장마비, 뇌 국소 빈혈 또는 뇌 골절을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 효과적이고 선택적인 엔도텔린 길항제인 공지 및 신규한 벤조티아진 다이옥사이드의 개선된 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 미국 특허 제5,599,811호에 개시된 방법을 개선하였으며, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
화학식 (1)의 화합물에 있어서, "알킬"이란 용어는 달리 특정되지 않는 한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, 이소부틸, 알릴, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 운데실 및 도데실을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알콕시"란 용어는 산소에 의해 분자의 나머지에 부착된 상기에 기술한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는다.
본 발명의 화합물을 투여받는 숙주는 포유류, 특히 사람이다.
상기의 화학식 (1)의 화합물은 몇가지 방법으로 제조할 수 있다. 이들 방법은 반응식 (1) 내지 (3)에 예시하였고, 보다 상세한 방법은 발명의 상세한 설명의 실시예 부분에서 예시하였다.
반응식 (1)은 화학식 (1) 화합물의 일반적인 제조 공정을 예시한다. 중간체 (A)의 합성은 미국 특허 제5,599,811호에 기술되어 있다. 메틸-2-(클로로술포닐)벤조에이트를 실온에서 밤새도록 1 내지 2 당량의 피리딘 및 촉매량의 DMAP를 갖는 메틸렌 클로라이드중에서 아닐린과 반응시켜 술폰아미드 (A)를 생성시켰다. 이 반응은 또한 용매로서 순수한 피리딘을 사용하여 수행할 수 있다. (A)를 DMF중에서 수소화 나트륨으로 처리하여 알킬화시킨 후, 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 중간체 (B)를 생성시켰다. (B)는 2 개의 상이한 촉매에 의하여 촉진된다고 밝혀진 클라이젠 고리화를 통하여 중요 중간체 (C)로 전환시킬 수 있다. 조건 (I)에 있어서, 메틸렌 클로라이드중의 중간체 (B)를 -78 ℃에서 메틸렌 클로라이드중의 2 당량의 TiCl4의 용액에 가한 후, 2.2 당량의 트리에틸 아민으로 처리하였다. 이 반응을 1N HCl로 켄칭한 후, 물로 마무리 처리하고, 재결정화시켰다. 조건 (II)는 1.2 당량의 TiCl2(OTf)2을 사용한 후 (Bull. Chem. Soc. Jpn, 1989;62:1917), pH 7의 인산염 완충액으로 켄칭하고, 추출로 마무리처리하는 점에서 조건 (I)과 유사하다. 고리화된 엔올 (C)를 2 내지 5 당량의 피리딘의 존재하에 1 내지 5 시간 동안 메틸렌 클로라이드와 같은 용매중에서 트리플릭 무수물으로 처리하여 트리플리케이트 (D)를 정량적으로 생성시켰다. 트리플레이트 (D)를 촉매로서 10 몰%의 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐 및 1 내지 2 당량의 탄산 칼륨의 존재하에 환류하에서 2 시간 동안 DMF 및 톨루엔(비율 1:4)중에서 상응하는 붕소산과 커플링 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화에 의하여 정제하였다. THF/MeOH 또는 디옥산 중에서 에스테르를 수성 LiOH로 스포니피케이션시켜 화학식 (1)의 유리산은 수득하였다. MeOH중의 1 당량의 NaOH 또는 KOH로 처리한 후, 재결정화시켜, 유리산은 H2O중에서 보다 작절한, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염으로 전환시킬 수 있다.
반응식 (1)은 중간체 (E)로서 예시되는 4-아릴 벤조티아진 유도체를 형성시키기 위한 다른 반응의 조합을 지시한다. 아릴 브로마이드를 THF중에서 1 당량의 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 브롬화 아연으로 처리하여 제조한 아릴 브롬화 아연을 촉매로서 10 % 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재하에 환류하에서 2 시간 동안 중간체 (D)와 반응시켜 커플링 반응을 수행하였다.
반응식 (1)을 추가로 변형시켜 비교적 고가인 출발 물질, 메틸-2-(클로로술포닐)벤조에이트를 페닐 술포닐 클로라이드로 대체하였다. 이 방법(반응식 1b)이 보다 경제적이고, 대규모로 작업가능하다는 사실이 증명되었다. 페닐 술포닐 클로라이드를 A에 대하여 기술한 것과 유사한 조건하에서 1 당량의 아닐린과 반응시키거나, 등량의 THF중에 포화된 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 술폰아미드 (F)를 형성시킨다. 이를 저온에서 n-BuLi로 리튬화시키고, CO2로 켄칭하여 92 %의 수율로 중간체 G를 생성시킨다. 이어서, 산 (G)를 촉매량의 메탄술폰산을 갖는 무수 아세트산으로 처리하여 중간체 (H)를 생성시킨다. 이 고리 화합물을 NaOMe로 처리한 후, 71 %의 수율로 메틸 브로모아세테이트로 켄칭하여 (B)를 직접 생성시킨다.
실시예중의 몇가지 화합물을 반응식 2에 약술된 합성 방법을 통하여 합성하였다. 반응식 (1)에 기술한 바와 같이 수득한 화합물 (A)를 16 시간 동안 2 당량의 피리딘 및 촉매량의 DMAP를 사용하여 크실렌중에 환류시켜 고리형 중간체 (H)를 생성시켰다. 이 화합물을 헥사메틸디실릴아지드화 칼륨으로 처리한 후, -78 ℃에서 THF중의 t-부틸 아세테이트로 처리하여 케토 에스테르 (I)를 생성시켰다. 사염화탄소중에서 NBS를 사용하여 (I)를 브롬화시켜 (J)를 수득하고, 이를 DMF중에서 탄산 나트륨으로 처리하여 고리화시켰다. 반응식 (1)에 예시된 것과 유사한 공정을 사용하여 엔올 (K)를 에스테르 (L)로 전환시켰다. 최종적으로, 실온에서 메틸렌 클로라이드중에서 TFA로 처리하여 t-부틸 에스테르를 제거하여 유리 산을 생성시켰다.
반응식 (3)은 특정 동족체의 합성에 성공적으로 이용되고 있는 다른 합성 방법을 예시한다. 이는 실시예 8의 합성 방법에 의하여 예시된다. 중간체 (F)를 -78 ℃에서 2 당량의 n-부틸 리튬으로 처리하여 디아니온을 생성시켰다. 이어서, 테트라히드로푸라중의 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드의 용액을 이 반응 혼합물에 가하였다. 이어서, 이를 1.5 시간에 걸쳐 0 ℃까지 가온하였다. 수성으로 마무리 처리하여 (M)을 수득하고, 이를 수소화 나트륨으로 처리한 후, 메틸 브로모아세테이트로 처리하여 (N)을 생성시켰다. 아세톤중에서 (N)을 존스 산화시켜 60 %의 수율로 케토 에스테르 (O)를 생성시켰다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매중에서 염기 또는 티타늄 비스-클로로-비스-트리플레이트와 같은 루이스산에 의하여 (O)의 고리화를 촉진시킬 수 있다. 컬럼 크로마토그래피에 의하여 에스테르 (E)를 정제하여 53 %의 수율로 순수한 샘플을 생성시켰다. 이 경로를 통하여 합성된 에스테르를 반응식 (1)에 기술된 공정에 따라 스포니피케이션시켰다.
몇몇의 화학식 (1)의 화합물로 약제학적으로 허용가능한 염기성 염을 추가로 형성시킬 수 있다. 모든 이들 형태는 본 발명의 범위내에 있다.
금속 또는 아민, 예를 들어, 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민이 사용되어 약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염이 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적절한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디클로로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인이다(Berge SM et al., "Pharmaceutical Salts". Jounal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19 참조).
상기 산성 화합물의 염기 첨가 염은 유리산 형태를 충분량의 목적하는 염기와 접촉시켜 종래의 방식으로 염을 생성시킴으로서 제조된다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수소화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수소화된 형태를 포함하는 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있고, 각 중심은 R 또는 S 배열로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 거울상 이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라, 적절한 이들의 부분 입체 이성질체 혼합물을 포함한다.
시험 프로토콜:
화학식 (I)의 화합물은 엔도텔린의 효과적인 길항제이다. 사용된 시험은 본 발명의 화합물이 엔도텔린 길항제 활성을 갖는다는 것을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대하여 수용체 분석에서의 [125I]-ET-1 ([125I]-엔도텔린-1) 결합 억제 능력을 시험하였다. 또한, 선택된 화합물에 대하여 ET-1 자극 아라키돈산 방출 및 ET-1 자극 혈관수축의 억제에 의한 길항제 활성을 시험하였다. 하기 시험 방법을 사용하였다 (Doherty AM, et al., "Design of C-Terminal Peptide Antagonists of Endothelin: Structure-Activity Relationships of ET-1 [16-21, D-His16]", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1993;3:497-502).
방사성 리간드 결합 분석
하기 배양 세포를 결합 실험에 사용하였다: 재조합 인간 ETAR (HERA)를 발현하는 Ltk-세포, 및 재조합 인간 ETBR (HERB)을 발현하는 CHO-K1 세포.
차가운 파쇄 완충액 (5 mM HEPES, 2 mM EDTA, pH 7.4) 중에서 세포를 파쇄하고 Dounce "A" 균질화기를 사용하여 균질화시켜 배양 세포로부터 멤브레인을 제조하였다. 균질액을 4℃에서 20분 동안 30,000 x g에서 원심분리하였다. 멤브레인 펠렛을 20 mM 트리스, 2 mM EDTA, 200 μM 페파블록, 10 μM 포스포르아미돈, 10 μM 류펩틴, 1 μM 펩스타틴을 함유하는 pH 7.4의 차가운 완충액 중에 현탁시키고 사용할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 멤브레인을 해동시키고 Brinkmann Polytron으로 균질화시킨 후 20 mM 트리스, 2 mM EDTA, 200 μM 페파블록, 및 100 μM 바시트라신 (pH 7.4)을 함유하는 조직 완충액 중에 희석시켰다. 방사성 리간드 및 경쟁 리간드를 20 mM 트리스, 2 mM EDTA, 및 0.1% BSA를 함유하는 결합 완충액 중에 제조하였다.
경쟁 결합 분석은 멤브레인, [125I]-ET-1 (40 pM) 및 경쟁 리간드를 최종 용량 μl로 혼합하고 37℃에서 2시간 동안 배양함으로써 개시하였다. 분석은 0.2% BSA 및 100 μM 바시트라신을 함유하는 50 mM 트리스, pH 7.4로 예비 흡수시킨 Whatman GF/B 필터 상에서 여과시킴으로써 종료하였다. 비특이적 결합은 100 nM ET-1의 존재 하의 결합으로서 정의하였다.
본 발명의 화합물에 의한 토끼 혈관 평활근 배양 세포 (ETA)에서의 ET-1 자극 아라키돈산 방출 (AAR)의 시험관내 억제
혈관 평활근 배양 세포에서의 엔도텔린 자극 아라키돈산 방출을 저하시키는 능력에 의해 첨가된 화합물의 길항제 활성을 측정하였다. [3H]아라키돈산 적하 배지 (LM)는 DME/F12 + 0.5% FCS x 0.25 mCi/ml [3H] 아라키돈산 (Amersham)이다. 토끼 신동맥 혈관 평활근 배양 세포의 융합 단일층을 37℃에서 18시간에 걸쳐서 5% CO2 중의 LM 0.5 ml 중에서 배양하였다. LM을 흡인하고 세포를 분석 완충액 (Hank의 BSS + 10 mM HEPES + 지방산 부재 BSA 1 mg/ml)으로 1회 세척하고 예비가온된 분석 완충액 1 ml과 함께 5분 동안 배양하였다. 이 용액을 흡인한 후 예비 가온된 분석 완충액 1 ml을 추가로 첨가하고 5분 동안 추가로 배양하였다. 유사한 방법으로 5분 동안의 배양을 최종적으로 실시하였다. 1 nM 내지 1 μM의 시험 화합물 10 μl 및 0.3 nM의 ET-1 10 μl를 포함시켜 동일한 과정을 반복하되, 배양을 30분 동안으로 연장하였다. 이어서, 이 용액을 수거하고 신틸레이션 칵테일 10 ml을 첨가하고 액체 신틸레이션 계수기로 [3H] 아라키돈산의 양을 측정하였다.
토끼 대퇴부 동맥 (ETA)에서의 ET-1 자극 혈관 수축 (VERAA) 및 토끼 폐 동맥 (ETB)에서의 사라포톡신 6c 자극 혈관 수축의 시험관 내 억제
뉴질랜드 토끼 수컷을 경부 탈구 및 방혈로 희생시켰다. 대퇴부 및 폐 동맥을 분리하고 연결조직을 제거하고 4-mm 고리형으로 절단하였다. 하피 튜빙 (대퇴부 고리에 대해 32 게이지 및 폐 고리에 대해 28 게이지, 미국 플로리다주 마이애미 소재의 Small Parts, Inc.) 상에 고리를 위치시키고 고리를 부드럽게 회전시켜 내피를 노출시켰다. 노출된 고리를 37℃에서 유지시키고 산소 중의 5% CO2를 계속 공급한Krebs-중탄산나트륨 완충액 (NaCl 118.2 mM, NaHCO3 24.8 mM, KCl 4.6 mM, MgSO4 7H2O 1.2 mM, KH2PO4 1.2 mM, CaCl2 2H2O, Ca-Na2 EDTA 0.026 mM, 덱스트로스 10.0 mM의 조성, pH 7.4)을 함유하는 20 ml 기관조 (organ bath)에 걸었다. 휴지 장력을 대퇴부 동맥에 대해서는 3.0 g으로, 폐 동맥에 대해서는 4.0 g으로 조절하고 고리를 90분 동안 방치하여 평형화시켰다. 혈관 고리에 대하여 기능성 내피의 결여 (즉, 노르에피네프린 (0.03 nM) 수축 고리 중의 중의 카르바콜 (1.0 nM)에 대한 내피 의존적 이완 반응의 결여)를 시험하였다. 작용제 펩티드인 ET-1 (대퇴부) 및 S6c (폐)를 10분 간격으로 누적적으로 첨가하였다. ET 길항제를 작용제 첨가 30분 전에 첨가하였다.
래트의 bET-1 유도 전구체 효과의 억제
체중 250 내지 350 g의 수컷 스프라귀-다우레이(Charles River Laboratories, Kingston, Ontario, Canada)을 마취시키고(안액틴, 120 mg/kg, I.P.), 경동맥 카테테르를 날카롭게 설치하여 동맥 혈압을 모니터링하고, 경정맥 카테테르를 설치하여 약제를 정맥내 투여하였다. 설치된 후, 래트는 메크아밀라민(1.25 mg/kg, I.V.)로 신경절-차단시켜 혈액운동 환류를 방지한 후, 커다란 엔도텔린-I(bET-1)(1.0 nmol/kg, I.V.)를 자극하였다. 비히클-처리한 래트와 비교하여 선택된 본 발명의 화합물로 전처리한 래트의 최고 동맥 전구체 반응을 사용하여 억제율 %로 나타내어지는 활성을 측정하였다. I.V.에 대하여, 본 발명의 활성 선택 화합물을 8 또는 24 시간 동안 경구 위관을 통하여 투여하여 bET-1을 자극하였다.
예를 들어, 실시예 10은 사람 ETA 수용체에 대한 ET-1 결합의 효능 억제제(IC50=0.6 nM)이다. 또한, 이는 ETA 수용체(IC50=0.2 nM)를 통한 사람 폐 동맥 평활근 세포 차단 ET-1 유도 Ca++ 전이에 있어 효능 기능성 길항제 활성을 갖는다. 이는 pA2수치 7.7의 토끼 대퇴부 동맥의 ET-1 자극 혈관 수축에 대한 길항 효과를 나타낸다. 생체내에 있어서, 경구 실시예로의 ETA차단은 래트(8 시간의 후투여에서 10 mg/kg 유도된 44 % 억제율 및 24 시간 후투여에서 30 mg/kg 유도된 48 % 억제율)및 개(24 시간 후투여에서 24 mg/kg 유도된 25 % 억제율) 에서의 bET-1 전구체 반응의 억제를 통하여 나타났다.
경구 실시예 10는 ED50=0.8 mg/kg(플라스마 EC50=0.046 ㎍/mL)를 사용하는 투여량 의존성 방식으로 래트에 있어 급성 저산소증 폐 고혈압을 억제하였다. 실시예 10은 래트나 개에 있어 모두 경구적으로 잘 흡수되었다. 래트 및 개에 있어서 말단 제거 t½는 각각 8.5 및 2.2 시간이 되도록 측정되었고, 생체이용율은 77 % 및 100 %였다.
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 및 피하 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사에 의하여, 즉, 정맥내, 근육내, 피부내, 피부밑, 십이지장내 또는 복막내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들어, 비강내로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피부를 통하여 투여될 수 있다. 하기의 투여 형태가 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 화학식 (1)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이라는 사실은 당업자들에게 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제조는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 방부제, 정제 분해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 수 있다.
정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 적절한 비율의 담체와 혼합되어, 목적하는 모양 및 크기로 압착된다.
분말 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 성분을 함유한다. 적절한 담체는 탄산 마그네슘 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"라는 용어는 담체로서 함유된 물질을 가져서 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체로 둘러쌓여서, 이와 조합되어 있는 캐슐을 제공하는 활성 화합물의 제형을 의미한다. 유사하게, 카세 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카세 및 로젠지를 경구 투여에 적절한 고체 투여 형태로서 사용할 수 있다.
좌약을 제조하기 위하여, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스을 우선 용융시키고, 교반하여 그내에 활성 성분을 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 통상 크기의 모울드에 따라붓고, 냉각시킨 후, 고체화시킨다.
액체 형태 제제는 용액, 현탁액, 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 피하 주사용 액체 제제는 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중의 용액중에서 조제될 수 있다.
경구 용도로 적절한 수성 용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 바에 따라 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조할 수 있다.
경구 용도로 적절한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 다른 공지된 현탁제와 같은 다양한 물질을 함유한 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 경구 투여를 위하여 사용전에 간단하게 액체 형태 제제로 전환시킬 수 있는 고체 형태 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분과 더불어 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
약제학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에 있어서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여량 형태는 이산된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있고, 예를 들어, 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플중의 분말일 수 있다. 또한 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세, 또는 로젠지 그차제일 수 있거나, 적절한 수의 임의 포장된 형태의 것들일 수 있다.
단위 투여 제제중의 활성 성분의 양은 다양하거나, 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는, 특정 용도 및 활성 성분의 효능에 따라 0.5 내지 100 mg으로 조절할 수 있다. 또한, 조성물은, 바람직한 경우, 다른 호환성 치료제를 함유할 수 있다.
엔도텔린의 길항제로서의 치료적 용도에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 이용되는 화합물은 매일 초기 투여량 약 0.01 mg 내지 100 mg/kg로 투여된다. 약 0.01 mg 내지 10 mh/kg의 일일 투여량 범위이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 처리되는 증상의 정도 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 특정 상황에 대한 적정 투여량은 당업자가 결정할 수 있다. 일반적으로, 초기에는 화합물의 최적 투여량보다 작은 양으로 투여된다. 이어서, 도달할 수 있는 최적 효과에 이를 때까지 소량씩 투여량을 증가시켜간다. 편의를 위하여, 총 일일 투여량은, 바람직한 경우, 하루 동안 분할하고, 나뉠 수 있다.
하기의 무제한적인 실시예는 본 발명의 화합물의 바람직한 제조 방법을 예시한다.
〈실시예 1A〉
반응식 (1)에 따라 하기 화합물을 제조하였다
2-(2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
500 mL 플라스크중에서 메틸 2-(클로로술포닐)벤조에이트(23.5 g, 0.1 mol)을 무수 피리딘 150 mL중에 용해시켰다. 촉매량의 DMAP(4-디메틸아미노피리딘)(0.04 당량)을 가하였다. 2-트리플루오로메틸아닐린(20 g, 0.12 mol)을 반응 혼합물에 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 피리딘을 제거하고, 잔사를 EtOAc 250 mL로 희석하였다. 이어서, 1N HCl 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조한 후, EtOAc를 진공중에서 제거하여 짙은 적색 오일을 생성시켰다. 조 생성물을 헥산/Et2O로부터 재결정화시켜 백색 결정으로서 생성물 (1A)를 수득하였다(17.63 g, 49 % 수율).
C15H12F3N1O4S1에 대한 분석
이론치: C, 50.14; H, 3.37; N, 3.90.
실측치: C, 50.02; H, 3.28; N, 3.82.
MS(CI) M/E 359.8(M+)
〈실시예 1B〉
2-[메톡시카르보닐메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
0 ℃에서 DMF 45 mL 중의 NaH(미네랄 오일 중 60 %, 2.0 g, 50 mmol)의 현탁액에 DMF 22 mL중의 2-(2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)벤조산 메틸 에스테르(12.0 g, 33.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 10 분 후, 11.22 g(66.8 mmol)의 메틸 브로모아세테이트를 가하고, 반응 용액을 3 시간 동안 실온까지 가온하였다. 엷은 황색의 반응 혼합물을 빙수에 따라부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회(~400 mL) 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 창백하게 엷은 오렌지색 오일이 될 때까지 증발시켰다. EtO2및 헥산으로 처리하여 백색 결정을 형성시켰다. 이를 수집하고, 진공 오븐상에서 건조하여 순수한 2-[메톡시카르보닐메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르(13.85 g, 96 %)를 수득하였다.
MS(CI) M/E 431.7(M+)
다른 공정 : 디메틸포름아미드(220 mL)에 2-(2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르(8.0 g, 22.2 mmol)을 가하였다. 0 ℃까지 냉각한 후, 톨루엔중의 칼륨 헥사메틸-디실라지드(0.5 M, 44.5 mL)의 용액을 가하였다. 메틸 브로모아세테이트(4.32 mL, 45.6 mmol)를 가한 후, 70 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 에테르에 현탁시키고, 포화된 중탄산 나트륨, 염수 및 1 N 시트르산 용액으로 세척하였다. 에테르를 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 결정성 고체 5.59 g을 58 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
또한, 반응식 (1b)에 약술되어 있는 공정을 이용하여 벤젠술포닐 클로이드로 화합물 (1B)를 합성할 수 있다. 하기의 실시예에서 상세히 설명한다:
(a) 1F:N-(2-트리플루오로메틸-페닐)-벤젠술폰아미드의 제조
벤젠술포닐 클로라이드(400 g, 2.26 mol)을 디클로로메탄(2 L)에 용해시켰다. 여기에 o-트리플루오로메틸아닐린(250 mL, 320 g, 1.99 mol), 피리딘(222 mL), 및 DMAP(7.5 g)을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일(72 시간) 동안 교반한 후, 1 시간 동안 환류까지 가열하였다. 이어서, 냉각된 용액을 회전 증발기상에서 농축하고, 조 온도를 70 ℃까지 점진적으로 상승시켰다. 잔사를 에테르(3 L) 및 1 N HCl(1.5 L)에 용해시켰다. 에테르 층을 분리하고, 1 N HCl 500 mL 로 2회, 염수 1 L로 1 회 및 포화된 중탄산 나트륨 1 L로 1 회 세척하고, 염수 1 L로 1회 더 세척하였다. 이어서, 이를 황산 마그네슘상에서 건조하고, 흡입 여과하고, 회전 증발기상에서 가열없이 농축하였다. 에테르가 증발됨에 따라 생성물은 미세 결정을 형성하였으며, 에테르 대부분이 증발되었을 때, 결정을 헥산(2 L)으로 슬러리화시키고, 흡입으로 수집하고 건조하였다. 수율 571 g, 84 %.
(b) 1G: 2-(2-트리플루오로메틸-페닐술파모일)-벤조산의 제조
22-L 플라스크에 오버헤드 교반기, 질소 유입구 및 열전대를 장착하고, 아세톤조에 놓았다. 플라스크를 1F(544.5 g, 1.807 mol) 및 THF(10 L, 새롭게 개방한 병으로부터)로 채우고, 교반하였다. 용액이 형성되었을 때, 온도가 〈-70 ℃이 될 때 까지 드라이아이스를 이 조에 가하였다. n-부틸리튬(1.6 M의 2.4 L, 3.84 mol)을 일부씩 가하고, 온도를 -55 ℃ 이하로 유지하였다(~30 분). 이어서, 반응 혼합물을 -70 내지 -72 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 무수 이산화 탄소를 버블링시키고, 온도를 -55 ℃ 이하로 유지시켰다. 이를 추가의 발열이 관찰되지 않을 때까지 지속한 후, 약 10 분 동안 추가로 지속하였다. 이어서, 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 가온하고, 회전 증방기로 이송하고, 50 ℃에서 THF가 발생되지 않을 때까지 스트리핑하였다. 잔사를 물(5 L)에 용해시키고,염기성 용액을 에테르 1 L로 3 회 세척하였다. 이어서, 용액을 농축된 HCl 330 mL를 가하여 산성화시켰다. 산 생성물을 에테르 1 L를 사용하여 수성층으로부터 3 회 추출하였다. 합해진 에테르 층을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기상에서 스트리핑하였다. 고체 잔사를 부수고, 고온 수돗물(4 L, 약 60 ℃)로 20 분 동안 교반한 후, 흡입으로 수집하고, 24 시간 동안 진공중에서(1 mm Hg) 건조하였다. 수율: 575 g, 92 %. 이 물질은 미량의 불순물을 함유하였고, 이를 다음 단계에서 제거하였다.
(c) 1H: 1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6- 벤조[d] 이소티아졸-3-온의 제조
화합물 1G(300 g, 0.876 mol)을 무수 아세트산(350 mL)중에 슬러리화시켰다. 메탄술폰산(3 방울)을 가하고, 생성된 혼합물을 20 분 동안 환류까지 가열하였다. 생성된 용액을 추가로 가열하지 않고 30 분 동안 놓아둔 후, 증류를 위하여 장치들을 재배열하고, 증류액 190 mL를 제거하였다. 비점에서 조차도 팟(pot) 잔사가 침전되지 시작하였고, 혼합물의 가동성을 개선시키기 위하여 증류액 20 mL를 가하였다. 혼합물을 냉각시키면서 고체를 조심스럼게 분쇄하고, 헵탄(~100 mL)를 가한 후, 에테르(~50 mL)를 가하였다. 생성물을 흡입으로 수집하고, 소량의 에테르로 수회 세척하였다(총 ~150 mL). 수율 266 g, 94 %.
(d) 1H로부터 1B의 제조
화합물 1H(244 g, 0.745 mol)를 질소하에서 환류 응축기를 장착한 3 N 3-L 둥근 바닥 플라스크내에서 나트륨 19 g(0.83 mol) 및 메탄올 600 mL로부터 새롭게 제조한 나트륨 메톡시드의 용액에 가하였다. 혼합물을 추가로 가열하지 않고 30 분 동안 교반하여, 녹황색 용액을 형성시켰다. 메틸 브로모아세테이트(83 mL, 137 g, 0.9 mol)을 가하고, 혼합물을 15 분 동안 가열하지 않고 교반한 후, 90 분 동안 환류까지 가열하였다. 이어서, 혼합물을 0 ℃까지 냉각시키고, 생성된 ppt를 흡입으로 수집하고, 에테르 75 mL로 2회, 이어서, 물 200 mL로 4회 세척하였다. 생성물을 60 ℃에서 2 시간 동안 진공(1 mmHg)에서 건조하였다. 수율 228 g, 71 %.
〈실시예 1C〉
4-히드록시-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
250 mL 건조 둥근 바닥 플라스크내에서, TiCl4(40.8 mmol) 4.50 mL를 CH2Cl2100 mL중에 용해시키고, -30 ℃까지 냉각시켰다. 이어서, CH2Cl250 mL중의 2-[메톡시카르보닐-메틸-(2-트리플루오로메틸-페닐)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르(8.0 g, 18.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 - 30 ℃로 30 분간 유지한 후, -78 ℃까지 냉각시켰다. 50 mL중의 Et3N(7.75 mL, 55.6 mmol)를 생성된 짙은 적색 용액중에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, Et2O 250 mL, 농축된 HCl 100 mL 및 H2O 100 mL를 함유하는 1-L 플라스크에 따라부었다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 용매를 증발시켰을 때, 밝은 황색의 4-히드록시-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르 결정이 형성되었다. 생성물을 여과를 통하여 수집하고, 오븐에서 건조하여 2.2 g을 86 %의 수율로 수득하였다.
C15H12F3N1O4S1에 대한 분석
이론치 : C, 50.12; H, 3.74; N, 3.25;
실측치 : C, 50.04; H, 3.76; N, 3.11.
〈실시예 1D〉
1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
디클로로메탄(150 mL)에 4-히드록시-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(13.1 g, 32 mmol)를 가하였다. 0 ℃까지 냉각시킨 후, 피리딘(12.8 mL, 158 mmol)을 가한 후, 무수 트리플루오로아세트산(10.7 g, 38 mmol)을 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 25 ℃까지 가온한 후, 에틸 아세테이트(200 mL)에 따라부었다. 혼합물을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 고체가 될 때까지 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로부터 재결정화시켜 결정성 고체를 수득하고, 이를 여과하고, 진공중에서 건조하여 고체 15.5 g을 92 %의 수율로 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.25-7.9(m, 8H), 3.78(s, 3H).
〈실시예 1E〉
4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
1. 3,5-디메톡시-페닐-붕소산의 제조
THF 10 mL중의 3,5-디메톡시클로로벤젠(14.0 g, 81 mmol)을 2 방울의 디클로로메탄으로 환류시킨 THF 15 mL중의 Mg 2.5 g(100 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 48 시간 동안 환류시켰다. 이어서, 그리냐드 용액을 0 ℃에서 THF 300 mL중의 트리메틸 보레이트 40.0 g(380 mmol)의 용액에 가하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 용액을 1 N HCl(400 mL) 및 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl(50 mL), 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하고, 아세테이트 및 에테르중에서 재결정화시켜 붕소산 3.15 g(17.5 mmol, 22 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ6.48(s, 1H), 5.14(b, 2H), 6.69(s, 2H).
2. 4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1E)의 제조
디메틸포름아미드(18 mL)에 1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.60 g, 3.0 mmol), 팔라듐 테트라키스(트리페닐 포스핀)(0.2 g, 0.17 mmol), 탄산 칼륨(0.7 g, 6.0 mmol), 2-메톡시-페닐-붕소산(0.88 g, 6.0 mmol) 및 톨루엔 (50 mL)를 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 100 ℃까지 가열하고, 셀라이트 페드를 통하여 여과하였다. 여액 및 EtOAc 세척 용액을 포화된 중탄산 나트륨, 염수로 3 회 세척하고, 목탄 및 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 현탁액을 여과하고, 오일로 스트리핑하고, 이를 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르에 재현탁시켰다. 이 용액으로부터의 불용성 물질을 여과해내고, 여액을 진공중에서 오일일 될 때까지 농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(25:75)로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 농축하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 고체 1.9 g을 83 %의 수율로 수득하였다.
C25H20F3N1O6S1에 대한 분석
이론치 : C, 57.80; H, 3.88; N, 2.70;
실측치 : C, 57.56; H, 3.86; N, 2.66.
MS: m/e 519(M+)
〈실시예 1〉
4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
MeOH 30 mL 및 물 15 mL중의 4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.29 g, 2.5 mmol) 및 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.3 g, 12.5 mmol)의 용액을 2.5 시간 동안 환류시키고, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 따랐다. 수성층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 발포체가될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 50 g상에서 클로로프롬으로 용리시켜 크로마토그래피하고, 에틸 에테르로부터 증발시켜 고체 발포체 1.4 g을 66 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS: m/e 505(M+)
〈실시예 2A〉
2-(2-클로로-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 기술한 바와 유사한 방식으로 28 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 2B〉
2-[(2-클로로-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 기술한 바와 유사한 방식으로 84 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 2C〉
2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 기술한 바와 유사한 방식으로 77 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 2D〉
2-(2-클로로-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 기술한 바와 유사한 방식으로 75 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 2E〉
2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 88 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS: m/z 485(M+)
〈실시예 2〉
2-(2-클로로-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 99 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS: m/z 471(M+)
〈실시예 3A〉
2-(2-브로모-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 기술한 바와 유사한 방식으로 81 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 3B〉
2-[(2-브로모-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 기술한 바와 유사한 방식으로 76 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 3C〉
2-(2-브로모-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 기술한 바와 유사한 방식으로 58 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 3D〉
2-(2-브로모-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 기술한 바와 유사한 방식으로 75 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 3E〉
2-(2-브로모-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 88 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 3〉
2-(2-브로모-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 81 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS: m/z 471(M+)
〈실시예 4E〉
2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
1. (1-브로모-3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤젠)의 제조
디메틸포름아미드(400 mL)에 1-브로모-3,4-디히드록시-5-메톡시벤젠(40 g, 182 mmol), 탄산 칼륨(75.7 g, 548 mmol) 및 디브로모메탄(40 g, 182 mmol)을 가한 후, 1 시간 동안 환류까지 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 에스테르에 용해시키고, 포화된 탄산 칼륨 용액, 염수, 1 N 시트르산 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 목탄을 통하여 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 결정성 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 고체가 될 때까지 진공중에서 건조하였다. 이 물질을 2 mmHg, 125 ℃에서 증류시켜 결정성 고체 21.7 g을 52 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 동일하였다.
2. (4-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일 붕소산)의 제조
테트라히드로푸란(40 mL)에 마그네슘 조각(2.33 g, 95.8 mmol), 1-브로모-3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤젠(21.7 g, 93.9 mmol) 및 촉매량의 옥소를 가하였다. 격렬한 반응에 이어서, 금속이 소비되었고, 용액을 -78 ℃에서 45 분에 걸쳐 테트라히드로푸란(100 mL)중의 트리메틸보레이트(38 mL, 334 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 25 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 혼합물에 1 N HCl(200 mL)를 가한 후, 25 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 현탁액을 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르상을 염수로 세척하고, 생성물을 0.5 N NaOH로 추출하였다. NaOH 용액을 에틸 에테르로 세척하고, 2 N HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 산성화된 수성상을 에틸 에테르로 추출하고, 염소로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 갈색 고체 7.43 g 이 40 %의 수율로 수득될 때까지 증발시켰다. 물질은 다음 제조 단계에서 사용하는데 충분한 순도를 지녔다.
3. 실시예 4E를 실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 85 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 4〉
2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 67 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5A〉
2-(2-벤질-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 기술한 바와 유사한 방식으로 43 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5B〉
2-[(2-벤질-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 기술한 바와 유사한 방식으로 67 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5C〉
2-(2-벤질-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 기술한 바와 유사한 방식으로 87 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5D〉
2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 기술한 바와 유사한 방식으로 85 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5E〉
2-(2-벤질-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 50 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 5〉
2-(2-벤질-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 기술한 바와 유사한 방식으로 54 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
C30H23N1O7S1(H2O)1.75에 대한 분석
이론치: C, 60.55; H, 4.32; N, 2.35;
실측치: C, 60.76; H, 4.37; N, 2.29.
〈실시예 6A〉
2-(2,6-디메틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 기술한 바와 유사한 방식으로 50 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 6B〉
2-[(2,6-디메틸-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 기술한 바와 유사한 방식으로 88 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 6C〉
2-(2,6-디메틸-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 기술한 바와 유사한 방식으로 87 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 6D〉
2-(2,6-디메틸-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 기술한 바와 유사한 방식으로 94 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 6E〉
2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 58 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 6〉
2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염
디옥산(15 mL)에 2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.99 g, 2.01 mmol) 및 물 15 mL중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.42 g, 10 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간 동안 가열하고, 여과하고, 고체가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물 및 에틸 에테르에 용해시키고, 수성층을 따랐다. 수성층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 1 까지 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 백색 고체 1.05 g을 수득될 때까지 증발시켰다. 메탄올(20 mL)에 이 고체 (0.63g, 1.32 mmol)을 가한 후, 0.985 N NaOH(1.34 mL, 0.683 mmol)을 가하였다. 혼합물을 유리상 고체가될 때까지 증발시키고, 물 30 mL에 재용해시키고, 45 μ에서 여과하였다. 여액을 백색 고체 0.65 g이 수득될 때까지 동결 건조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다. 원소 분석은 수산화물로서의 구조와 동일하였고, 물 1.75 mL를 추가로 함유하였다.
C25H20N1O7S1Na(H2O)1.75에 대한 분석
이론치: C, 56.10; H, 4.32; N, 2.53; S, 5.91; Na, 4.09; H2O, 5.68
실측치: C, 56.33; H, 4.44; N, 2.62; S, 6.02; Na, 4.31; H2O, 5.91
〈실시예 7E〉
4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 75 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 7〉
4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
용매로서 디옥산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 66 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다. 산(0.495 g, 0.953 mmol)을 MeOH 10 mL중에 용해시키고, 0.985 N NaOH(0.967 mL, 0.953 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 유리상 고체가 될 때까지 증발시키고, 물 50 mL중에 재용해시키고, 45 μ에서 여과하였다. 여액을 백색 고체 0.502 g을 수득될 때까지 동결 건조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다. 원소 분석은 수산화물로서의 구조와 동일하였고, 물 1.75 mL를 추가로 함유하였다.
C24H15N1O7S1Na(H2O)1.75에 대한 분석
이론치: C, 49.52; H, 3.05; N, 2.30; S, 5.54; Na, 3.93; H2O, 5.30; F, 10.23.
실측치: C, 50.31; H, 3.25; N, 2.44; S, 5.60; Na, 4.01; H2O, 5.50; F, 9.94.
하기에서 반응식 3의 제조 방법을 예시한다.
〈실시예 8 M〉
2-[히드록시-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메틸]-N-o-톨릴-벤젠술폰아미드
테트라히드푸란(200 mL)에 N-o-톨릴-벤젠술폰아미드(4.95 g, 20 mmol)을 가하였다. -72 ℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬(1.6 M, 헥산 중 25 mL)의 용액을 가한 후, 혼합물을 -72 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(70 mL)중의 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드(3,60 g, 20 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 15 분에 걸쳐 교반하고, 가온하였다. 혼합물을 200-mL의 포화된 염화 암모늄 용액에 따라붓고, 유기상을 따랐다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 에테르에 현탁시키고, 포화된 중탄산 나트륨 및 염수 용액으로 세척하였다. 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 시럽이 수득될 때까지 증발시키고, 실리카겔 500 g상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(35:65)로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 농축하고, 결정화시켜 고체 4.15 g을 48.6 %의 수율, 융점 155-158 ℃로서 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 8N〉
({2-[히드록시-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥소-5-일)-메틸]-벤젠술포닐}-o-톨릴-아미노)-아세트산 메틸 에스테르
오일중의 60 % 수산화 나트륨 현탁액(0.422 g, 10.55 mmol)을 테트라히드로푸란으로 세척하고, 테트라히드로푸란(175 mL)에 가하였다. 여기에 2-[히드록시-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-메틸]-N-o-톨릴-벤젠술폰아미드(4.1 g, 9.59 mmol)을 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 메틸 브로모아세테이트(1.09 mL, 11.5 mmol)을 가한 후, 환류에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에서 오일이 될 때까지 증발시키고, 잔사를 에틸 에테르에 재현탁시키고, 1 N 시트르산 및 염수로 세척하였다. 용액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 고체가 될 때까지 증발시켰다. 이 물질을 실리카겔 300 g상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(35:65)로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 에틸 에테르로부터 농축하여 고체 4.29 g을 89.5 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 8O〉
{[2-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-벤젠술포닐}-o-톨릴-아미노}-아세트산 메틸 에스테르
아세톤(225 mL)에 ({2-[히드록시-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥소-5-일)-메틸]-벤젠술포닐}-o-톨릴-아미노)-아세트산 메틸 에스테르(4.17 g, 8.35 mmol) 및 8 N 존스 시약(4 mL)를 가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하여 현탁된 고체를 수득하였다. 이소프로판올(20 mL)를 가한 후, 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 포화된 중탄산 나트륨 용액을 가하고, 용매를 진공중에서 제거하여 페이스트를수득하였다. 페이스트를 에틸 아세테이트 및 물에 재현탁시키고, 여과하고, 포화된 중탄산 나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 용액을 여과하고, 고체가 될 때까지 증발시키고, 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체 2.41 g을 59 % 수율, 융점 159-170 ℃로서 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 8E〉
4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
건조 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 {[2-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-벤젠술포닐}-o-톨릴-아미노}-아세트산 메틸 에스테르(2.0 g, 4.2 mmol), 건조 4 Å 분자 시브(8 g) 및 Ti(TfO)2Cl2(0.56 g, 0.48 mmol)을 가하였다. 플라스크를 -60 ℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(45 mL)를 가하였다. 디클로로메탄(18 mL)중의 트리에틸아민(1.35 g, 9.73 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 2 시간에 걸쳐 5 ℃까지 가온한 후, 0 ℃에서 18 시간 동안 냉장시켰다. 혼합물을 50 mL 인산 암모늄 완충액(pH 7)에 따라붓고, 20 분 동안 교반하고, 여과하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에서 오일이 될 때까지 증발시켰다. 오일을 실리카겔 150 g 상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(40:60)로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 증발시키고, 잔사를 발포체 1.02 g이 53 %의 수율로 수득 될 때까지 증발시켰다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 8〉
4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
디옥산(10 mL)에 4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.72 g, 1.49 mmol) 및 물 6 mL중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트(0.374 g, 8.9 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 가열하고, 여과하고, 고체가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물 및 에틸 에테르에 용해시키고, 수성층을 따랐다. 수성층을 농축된 HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 고체 0.70 g이 수득될 때까지 증발시켰다. 물질을 실리카겔 15 g상에서 클로로포름으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공중에서 에틸 에테르로부터 증발시켜 고체 0.272 g을 수득하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다. 원소 분석은 수산화물로서의 구조와 동일하였고, 물 1.75 mL를 추가로 함유하였다.
C24H19N1O7S1(H2O)0.25에 대한 분석
이론치: C, 61.11; H, 4.33; N, 2.84; S, 6.74; H2O, 0.43.
실측치: C, 61.33; H, 4.18; N, 2.98; S, 6.82; H2O, 0.96.
〈실시예 9E〉
2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
이 실시예는 반응식 (1a)에 따라 제조하였다.
1. (1-브로모-3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤젠)의 제조
디메틸포름아미드(400 mL)에 1-브로모-3,4-디히드록시-5-메톡시벤젠(40 g, 182 mmol), 탄산 칼륨(75.7 g, 548 mmol), 및 디클로메탄(95.2 g, 548 mmol)을 가한 후, 1 시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔사를 에틸 에테르중에 용해시키고, 여과하고, 포화된 탄산 칼륨 용액, 염수, 1 N 시트르산 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 목탄을 통하여 건조하였다. 여액을 진공중에서 농축하여 결정성 침전물을 수득하고, 이를 2 mmHg, 125 ℃에서 증류시켜 결정성 고체 21.7 g을 52 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
2. 테트라히드로푸란(30 mL)에 1-브로모-3,4-메틸렌디옥시-5-메톡시벤젠(1.25 g, 5.41 mmol)을 가하였다. -72 ℃까지 냉각시킨 후, n-부틸리튬(헥산중 1.6 M, 3.54 mL)의 용액을 가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(20 mL)중의 브롬화 아연(1.27 g, 5.69 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 -72 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, -25 ℃까지 가온하였다. 이 혼합물에 2-(2-브로모-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메틴술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.48 g, 2.80 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐 포스핀)(1.30 g, 1.05 mmol)을 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 환류될 때까지 가열하고, 진공중에서 페이스트가될 때 까지 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트중에 재현탁시키고, 1 N 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 여과하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 현탁액을 여과하고, 오일로 스트리핑하고, 이를 에틸 에테르로부터 부분적으로 결정화시켜 고체를 수득하였다. 고체를 실리카겔 50 g상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(20:80)로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 농축하고, 에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 이들 고체를 초기 결정화로부터 회수한 것들과 합하고, 진공중에 놓아 고체 0.836 g을 28 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 9〉
2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
디옥산(20 mL)에 2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.75 g, 1.38 mmol) 및 물 8 mL중의 리튬 히드록시 모노히드레이트(0.28 g, 6.74 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 오일이 될때까지 가열하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 에틸 에테르로 세척하고, 수성층을 따랐다. 수성층을 6 N HCl을 사용하여 pH 1 까지 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 황색 고체가 될 때까지 증발시켰다. 메탄올(4 mL)에 이 고체 (0.652g)를 가한 후, 0.985 N NaOH(1.22 mL)를 가하였다. 혼합물을 유리상 고체가 될 때까지 증발시키고, 물 30 mL에 재용해시키고, 45 μ에서 여과하였다. 여액을 백색 고체 0.65 g이 수득될 때까지 동결 건조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다. 원소 분석은 수산화물로서의 구조와 동일하였고, 물 1.25 mol를 추가로 함유하였다.
C23H15N1O7S1Br1(H2O)1.25에 대한 분석
이론치: C, 47.78; H, 3.03; N, 2.40; S, 5.23; Na, 4.12; H2O, 3.81; Br, 13.23
실측치: C, 48.05; H, 3.07; N, 2.44; S, 5.58; Na, 4.00; H2O, 3.92; Br, 13.90
〈실시예 10E〉
4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
이 실시예는 반응식 (1a)에 따라 제조하였다.
(a) 5-브로모-2,3-디히드록시-벤즈알데히드의 제조
디클로로메탄(400 mL)에 5-브로모-2-히드록시-3-메톡시-벤즈알데히드[문헌(Synthetic Communications, 1991; 21(8,9):1091-5)에 따라 제조, 94.6 g, 409.4 mmol]를 가하였다. 여기에 10 ℃까지 냉각시키면서 디클로로메탄(400 mL)중의 삼브롬화 붕소(153.9 g, 614 mmol)의 용액을 20 분에 걸쳐 가한 후, 25 ℃까지 밤새도록 가온하였다. 혼합물을 2 L의 얼음에 따라붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 용액을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공중에서 농축하고, 헥산을 가하여 결정성 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 헥산으로 세척하고, 진공중에서 건조하여 고체 80.0 g을 90 % 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
(b) 6-브로모-벤조[1,3]-디옥솔-4-카르브알데히드의 제조
디메틸포름아미드 750 mL에 질소 가스를 퍼징시키고, 5-브로모-2,3-디히드록시-벤즈알데히드(83 g, 382 mmol)을 가하였다. 이 용액에 탄산 칼륨(158 g, 1.14 mmol)을 가한 후, 이요오드메탄(306 g, 1.14 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 85 ℃까지 가온하고, 진공중에서 오일이 될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분획하고, 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상을 분리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 소량의 고체가 침전될 때까지 증발시켰다. 고체를 여과하고, 50:50 헥산/에틸 아세테이트로 세척하고, 제거하였다. 여액으로부터 이 방법을 사용하여 추가의 3 덩어리의 고체를 연속적으로 분리하였다. 고체를 합하고, 진공중에서 건조하여 베이지색 고체 69.45 g을 79.4 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
(c) 1-(6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-에탄올의 제조
테트라히드로푸란 150 mL에 6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-4-카르브알데히드(15 g, 65.4 mmol)을 가하였다. 이 용액에 디-n-부틸 에테르(72 mL)중의 메틸 마그네슘 브로마이드(1.0 M)의 용액을 가한 후, 발열시키고, 고체를 형성시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 1 N 시트르산, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 오일이 될 때까지 증발시켰다. 오일을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 여과하고 진공중에서 건조하여 고체 10.48 g을 65.4 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
(d) 1-(6-브로모-4-에틸-벤조[1,3]디옥솔의 제조
250 mL 플라스크에 1-(6-브로모-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-에탄올(9.3 g, 37.9 mmol)을 가하였다. 고체를 -50 ℃까지 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(44 mL, 568 mmol)을 가하였다. 이어서, 트리에틸실란(60.5 mL, 379 mmol)을 가하였다. 혼합무을 환류에서 5 시간 동안 교반하고, 진공중에서 오일이 될 때까지 증발시켰다. 오일을 2 회 증류하여, 1.5 mmHg에서 80 내지 110 ℃에서 비등하는 분획을 수집하였다. 오일을 실리카겔 100 g상에서 5:95 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 증발시켜 청정한 오일 6.56 g을 75.6 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
(e) 1-(6-브로모-4-에틸-벤조[1,3]디옥솔의 다른 제조 방법
5-브로모-2,3-디히드록시에틸벤젠의 제조
2 L 플라스크에 테트라히드로푸란(600 mL) 및 1 N 수성 수산화 나트륨(260 mL)을 채웠다. 이 용액에 5-브로모-3-에틸살리실알데히드[58 g, 0.25 mol, 문헌(S.A. Weerawarna et al., J.Het.Chem., 1991; 28:1400)에 따라 제조]를 가하였다. 양호하게 교반하면서, 과산화 수소(3 % 용액 400 mL, 0.35 mol)을 서서히 가하였다. 30 분 후, tlc(헥산:에틸 아세테이트 7:3으로 용리시킨 실리카 플레이트)에는 더이상 출발 물질이 발견되지 않았다. 반응 혼합물에 아세트산을 가하여 pH를 ~5로 만들었다. 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거한 후, 수성 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르 300 mL 부분으로 2 회 추출하였다. 에테르 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 짙은 색 오일(54.8 g)이 될 때까지 농축하였다. 이 물질을 추가로 정제하기 않고, 다음 반응에 직접 사용하였다.
1-(6-브로모-4-에틸-벤조[1,3]디옥솔의 제조
2 L, 3 목 둥근 바닥 플라스크에 오버헤드 교반기, 가열 맨틀, 응축기, 및 질소 유입구를 장착하였다. 플라스크를 질소로 플러슁하고, 아세토니트릴(700 mL)를 채운 후, 5-브로모-2,3-디히드록시에틸벤젠(54.5 g, 약 0.25 mol)을 채우고, 무수 탄산 세슘(121 g, 0.37 mol) 및 브로모클로로메탄(57 g, 0.44 mol)을 채웠다. 혼합물을 교반하고, 환류(~74 ℃)까지 가열하였다. 이 지점에서, 요오드화 나트륨(5 g, 0.03 mol)을 가하고, 혼합물을 90 분 동안 비등시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 흡입으로 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴로 세정한 후, 혼합물을 헥산 400 mL 부분으로 2 회 추출하였다. 헥산을 진공하에서 제거한 후, 잔사(~36 g)을 고 진공하에서 증류시켰다. 증류액은 84 ℃(0.8 mmHg)의 헤드 온도에서 수집되었고, 24 g(0.10 mol, 2 단계에 대하여 41 %)로 계량되었다. 이렇게 수득한 생성물은 표제 화합물과 동일한 특성을 지녔고, 가스 크로마토그래피에 의하여 95 % 보다 큰 순도를 나타내었다.
(f) 10E의 제조
테트라히드로푸란(30 mL)에 (6-브로모-4-에틸-벤조[1,3]디옥솔)(1.24 g, 5.41 mmol)을 가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(20 mL)중의 무수 브롬화 아연(1.27 g, 5.69 mmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 -72 ℃에서 45 분 동안 교반한 후, -25 ℃까지 가온하였다. 이 혼합물에 1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(1.49 g, 2.80 mmol)을 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 70 ℃까지 가열하고, 진공에서 오일이 될 때까지 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 1 N 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 여과하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하였다. 현탁액을 여과하고, 오일이 될 때까지 스트리핑하고, 이를 에틸 에테르로부터 부분적으로 결정화시켜 고체를 수득하였다. 여액을 진공중에서 농축하고, 실리카겔 50 g상에서 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(30:70)으로 용리시켜 크로마토그래피하였다. 적절한 분획을 진공중에서 농축하고, 에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 이들 고체를 초기 결정화로부터 수득한 것들과 합하고, 진공중에서 건조하여 고체 0.836 g을 53 %의 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 10〉
4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 나트륨 염
디옥산(15 mL)에 4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르(0.7 g, 1.32 mmol) 및 물 15 mL중의 리튬 히드록시 모노히드레이트(0.28 g, 6.58 mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 환류에서 2.5 시간 동안 오일이 될때까지 가열하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 여과하고, 에틸 에테르로 세척하고, 유기층을 따랐다. 수성층을 6 N HCl을 사용하여 pH 1 까지 산성화시키고, 에틸 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 황색 발포체 0.51 g이 될 때까지 증발시켰다. 메탄올(4 mL)에 이 고체 (0.465g)를 가한 후, 0.985 N NaOH(0.91 mL)를 가하였다. 혼합물을 유리상 고체가 될 때까지 증발시키고, 물 30 mL에 재용해시키고, 45 μ에서 여과하였다. 여액을 수ㅠㄹ 70 %로 백색 고체 0.448 g이 수득될 때까지 동결 건조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다. 원소 분석은 수산화물로서의 구조와 동일하였고, 물 1.5 mol를 추가로 함유하였다.
C25H18N1O6SF3(H2O)1.5에 대한 분석
이론치: C, 51.82; H, 3.41; N, 2.35; S, 6.13; F, 9.79; Na, 4.06; H2O, 4.53.
실측치: C, 53.00; H, 3.56; N, 2.47; S, 5.66; F, 10.06; Na, 4.05; H2O, 4.77.
유리산 10(32.1 g, 62 mmol)을 MeOH 100 mL에 용해시켰다. 여기에, 1N KOH 62 mL를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 대부분의 MeOH를 회전 증발기로 제거하였다. 이어서, EtOH(250 mL)를 가하고, 용액을 ~60 ℃에 있는 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필 알콜(IPA) 30 mL를 가하고, 혼합무을 2 시간 동안 실온까지 냉각하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 약간의 냉 IPA로 세척하였다. 생성물을 45 ℃에서 밤새도록 진공중에서 건조하였다.
C25H17F3N1O6S1K1(H2O)0.15에 대한 분석
이론치: C, 53.79; H, 3.12; N, 2.51.
실측치: C, 53.75; H, 2.84; N, 2.41.
〈실시예 11E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 95 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 11〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1E에 기술한 바와 유사한 방식으로 98 %의 수율로 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS m/z 489(M+)
하기의 공정은 반응식 2에 예시되어 있다.
〈실시예 12A〉
2-o-톨릴술파모일-벤조산 메틸 에스테르
90 % 메틸-2-(클로로술포닐)-벤조에이트 22.4 g(85.3 mmol)의 용액을 피리딘 7.6 mL(93.8 mmol, 1.1 당량), 아민 10.01 mL(93.8 mmol, 1.1 당량) 및 DMAP 3.47 g(28.4 mmol, 0.33 당량)으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 N2하 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 3 분의 1 부피까지 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. Hex/EtOAc로부터 결정화시켜 오렌지색 입방체 생성물 19.50 g을 75 % 수율로 수득하였다.
C15H15N1O4에 대한 분석:
이론치: C, 59.00; H, 4.95; N, 4.59.
실측치: C, 59.02; H, 4.69; N, 4.35.
〈실시예 12H〉
2-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]이소티아졸-3-온
크실렌 150 mL중의 12A 16.15 g((53.0 mmol), 피리딘 4.28 mL(53.0 mmol, 1.0당량) 및 DMAP 2.15 g(17.6 mmol, 0.33 당량)의 용액을 밤새도록 환류까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, 1 N HCl, 물 및 크실렌으로 세척하고, 높은 house 진공하에서 밤새도록 공기 건조하여 57 % 수율의 백색 고체 8.20 g으로서 생성물을 수득하였다.
MS(CI) m/e: 273(M+)
〈실시예 12I〉
3-[2-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
KN(TMS)2, 95 %, 16.6 g(78.8 mmol, 3 당량)을 무수 THF 175 mL에 용해시키고, -78 ℃까지 냉각시켰다. 이를 t-부틸아세테이트 10.6 mL(78.8 mmol, 3 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 여기에, 12H 7.18 g(26.3 mmol)을 일부분으로서 40 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 밤새도록 서서히 실온까지 도달하도록하였다. 혼합물을 1 N HCl로 처리하고, 1 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 오일을 실리카겔 컬럼상에서 CHCl3로 용리시켜 정제하여 그대로 고형화된 오렌지색 오일로서 생성물을 70 % 수율로 수득하였다.
MS(CI) m/e: 334(M+-t-Bu)
〈실시예 12J〉
2-브로모-3-[2-(2-메틸-페닐술파모일)-페닐]-3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
CCl480 mL중의 12I 5.47 g(14.0 mmol)의 용액을 NBS 2.50 g(14.0 mmol, 1.0 당량) 및 벤조일 퍼옥시드 0.1 g(0.04 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류까지 가열하고, 실온까지 냉각하고, 실리카겔 플러그를 통과시키고, CCl4로 세척하고, 증발시켰다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 오일로서 조 생성물을 64 %의 수율로 수득하였다. NMR은 구조와 동일하였다.
〈실시예 12K〉
1-(6-메틸-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
DMF중의 브롬화된 조 생성물 4.24 g(9.06 mmol)의 용액을 K2CO33.13 g(22.6 mmol, 2 당량)으로 처리하고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용액을 1 N HCl로 희석하고, ppt'd 고체를 수빈하고, 물로 희석하고, 건조하였다. 고체를 에테르중에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 불순물 발포체를 진공하에서 밤새도록 건조한 후, Hex/EtOAc 2:1로 처리하여 26 %의 수율의 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.
MS(CI) m/e: 387(M+)
〈실시예 12L〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 1D에 기술된 공정에 따라 트리플레이트를 제조하였다. 이어서, 톨루엔/DMF(10 mL/3 mL)중의 조 트리플레이트 1.14 g(4.39 mmol)의 용액을 붕소산 0.55 g(3.29 mmol, 1.5 당량), K2CO30.45 g(3.29 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(PPh3)40.25 g(0.2 mmol, 0.1 당량)으로 처리하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류까지 가열하였다. 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3로 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 짙은색 오일을 실리카겔상에서 Hex/EtOAc 2:1로 용리시킨 후, 실리카겔 컬럼상에서 CHCl3로 용리시켜 정제하였다. 이를 건조하여 57 % 수율의 백색 발포체 0.62 g으로서 생성물을 수득하였다.
MS(APCI) m/e: 492(M+)
〈실시예 12〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
CH2Cl2중의 상기에 언급한 실시예 12L 0.49 g(0.1 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1 mL로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 부피를 농축하고, 에테르에 희석하고, 물(3X), 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 발포체를 고 진공하에서 건조하고, 에테르에 용해시키고, 1 N NaOH/H2O로 추출하였다. 수성 부분을 1 N HCl로 산성화시고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 발포체를 CHCl3에 용해시키고, 중발시키고, 75 ℃ 고진공하에서 건조시켰다. 이 공정으로 옅은 황색 발포체로서 생성물을 수득하였다.
MS(ES) m/e: 435(M+)
〈실시예 13A〉
2-(2-에틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 49 %의 수율로서 제조하였다.
C16H17N1O4S1에 대한 분석:
이론치: %C, 60.17; %H, 5.37; %N, 4.39.
실측치: %C, 60.12; %H, 5.27; %N, 4.32.
MS(ES) m/e: 319(M+)
〈실시예 13B〉
2-[(2-에틸-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 58 %의 수율로서 제조하였다.
C19H21N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 58.30; %H, 5.41; %N, 3.58.
실측치: %C, 58.27; %H, 5.17; %N, 3.51.
MS(ES) m/e: 319(M+)
〈실시예 13C〉
2-(2-에틸-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 81 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS(ES) m/e: 359(M+)
〈실시예 13D〉
2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 98 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
〈실시예 13E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 81 %의 수율로서 제조하였다.
C25H21N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 64.78; %H, 4.57; %N, 3.02.
실측치: %C, 64.67; %H, 4.44; %N, 2.87.
〈실시예 13〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 65 %의 수율로서 제조하였다.
C24H19N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 64.13; %H, 4.26; %N, 3.12.
실측치: %C, 63.45; %H, 4.02; %N, 3.02.
MS(ES) m/e: 404(M+-COOH)
〈실시예 14A〉
2-(2-프로필-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 71 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 333(M+)
〈실시예 14B〉
2-[(2-프로필-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 91 %의 수율로서 제조하였다.
C19H21N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 58.30; %H, 5.41; %N, 3.58.
실측치: %C, 58.27; %H, 5.17; %N, 3.51.
MS(APCI) m/e: 406(M+)
〈실시예 14C〉
2-(2-프로필-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 74 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS(APCI) m/e: 374(M+)
〈실시예 14E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 트리플레이트를 제조하고, 조 14D를 72 %의 전체 수율로 실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 커플링 반응을 수행하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 14〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 96 %의 수율로서 제조하였다.
C25H21N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 64.78; %H, 4.57; %N, 3.02.
실측치: %C, 64.51; %H, 4.81; %N, 2.89.
〈실시예 15A〉
2-(2-이소프로필-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 76 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 333(M+)
〈실시예 15B〉
2-[(2-이소프로필-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 77 %의 수율로서 제조하였다.
MS(APCI) m/e: 406(M+)
〈실시예 15C〉
2-(2-이소프로필-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 65 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
MS(APCI) m/e: 373(M+)
〈실시예 14E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 트리플레이트를 제조하고, 조 14D를 63 %의 전체 수율로 실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 커플링 반응을 수행하였다.
MS(APCI) me: 477(M+)
〈실시예 15〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 99 %의 수율로서 제조하였다.
C25H21N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 64.78; %H, 4.57; %N, 3.02.
실측치: %C, 64.73; %H, 4.76; %N, 2.77.
〈실시예 16A〉
2-(2-부틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 44 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 16B〉
2-[(2-부틸-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 조 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
MS(ES) m/e: 419(M+-1)
〈실시예 16C〉
2-(2-부틸-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 55 %의 수율로서 제조하였다.
C20H21N1O5S1에 대한 분석:
이론치: %C, 62.00; %H, 5.46; %N, 3.62.
실측치: %C, 61.78; %H, 5.57; %N, 3.48.
MS(ES) m/e: 386(M+-1)
〈실시예 16D〉
2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 88 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
〈실시예 16E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 59 % 수율로 제조하였다.
C27H25N1O5S1에 대한 분석:
이론치: %C, 65.92; %H, 5.15; %N, 2.84.
실측치: %C, 65.84; %H, 5.32; %N, 2.70.
MS(ES) m/e: 491(M+)
〈실시예 16〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 26 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 459(M+-OH)
하기의 공정은 반응식 2에 예시되어 있다.
〈실시예 17A〉
2-(브로모-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 12A에 예시된 바와 동일한 방식으로 79 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 369(M+)
〈실시예 17H〉
2-(2-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온
실시예 12H에 예시된 바와 동일한 방식으로 56 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 338(M+)
〈실시예 17I〉
3-[2-(2-브로모-페닐술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12I에 예시된 바와 동일한 방식으로 동량의 수율로 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
〈실시예 17J〉
2-브로모-3-[2-(2-브로모-페닐술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12J에 예시된 바와 동일한 방식으로 동량의 수율로 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
〈실시예 17K〉
2-(2-브로모-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 12K에 예시된 바와 동일한 방식으로 68 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 451(M+)
〈실시예 17L〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 1D에 기술된 공정에 따라 트리플레이트를 제조하였다. 실시예 12L에 기술된 바와 동일한 방식으로 57 %의 수율로 커플링 반응을 수행하였다.
MS(APCI) m/e: 556(M+)
〈실시예 17〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-브로모-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
황색 발포체로서 실시예 12에 예시된 바와 동일한 방식으로 제조하였다.
C22H14N1O5S1에 대한 분석:
이론치: %C, 52.81; %H, 2.82; %N, 2.80.
실측치: %C, 52.69; %H, 2.68; %N, 2.55.
〈실시예 18A〉
2-(클로로-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 12A에 예시된 바와 동일한 방식으로 92 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 325(M+)
〈실시예 18H〉
2-(2-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온
실시예 12H에 예시된 바와 동일한 방식으로 52 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 294(M+)
〈실시예 18I〉
3-[2-(2-클로로-페닐술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12I에 예시된 바와 동일한 방식으로 동량의 수율로 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
〈실시예 18J〉
2-클로로-3-[2-(2-브로모-페닐술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12J에 예시된 바와 동일한 방식으로 동량의 수율로 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
〈실시예 18K〉
2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 12K에 예시된 바와 동일한 방식으로 57 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 407(M+)
〈실시예 18L〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 1D에 기술된 공정에 따라 트리플레이트를 제조하였다. 실시예 12L에 기술된 바와 동일한 방식으로 68 %의 수율로 커플링 반응을 수행하였다.
MS(APCI) m/e: 512(M+)
〈실시예 18〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 12에 예시된 바와 동일한 방식으로 수율 71 %로 제조하였다.
〈실시예 19A〉
2-(2-플루오로-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 82 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 309(M+)
〈실시예 19B〉
2-[(2-플루오로-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 93 %의 수율로 제조하였다.
MS(APCI) m/e: 382(M+)
〈실시예 19C〉
2-(2-플루오로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 33 %의 수율로서 제조하였다.
MS(APCI) m/e: 350(M+)
〈실시예 19D〉
2-(2-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 84 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
〈실시예 19E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 91 % 수율로 제조하였다.
MS(CI) m/e: 491(M+)
〈실시예 19〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 23 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 439(M+)
〈실시예 20A〉
2-(2-벤질옥시-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 95 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 20B〉
2-[(2-벤질올시-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 89 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 20C〉
2-(2-벤질옥시-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 89 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 20D〉
2-(2-벤질옥시-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 97 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 20E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질옥시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
20D 및 상응하는 붕소산을 사용하여 실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 80 % 수율로서 커플링 반응을 수행하였다. 생성물을 DMF에 용해시키고, 2 일 동안 50 atm하에서 20 % Pd/C로 처리하여 20E를 20 % 수율로 수득하고, 나머지를 출발 물질로서 회수하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 20〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질옥시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 99 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
MS: m/z 471(M+)
〈실시예 21A〉
2-(2,3-디클로로-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 80 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 21B〉
2-[(2,3-디클로로-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 52 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 21C〉
2-(2,3-디클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 59 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 21D〉
2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 100 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 21E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 65 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와일치하였다.
〈실시예 21〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 100 %의 수율로서 제조하였다.
MS: m/z 489(M+)
〈실시예 22A〉
2-(2,4-디클로로-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 55 %의 수율로서 제조하였다.
C14H11Cl2N1O4S1에 대한 분석:
이론치: %C, 46.48; %H, 3.08; %N, 3.89.
실측치: %C, 46.55; %H, 2.85; %N, 3.87.
〈실시예 22B〉
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 51 %의 수율로서 제조하였다.
MS(APCI) m/e: 431(M+)
〈실시예 22C〉
2-(2,4-디클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 75 %의 수율로서 제조하였다.
C16H11Cl2N1O5S1에 대한 분석:
이론치: %C, 48.02; %H, 2.77; %N, 3.50.
실측치: %C, 47.92; %H, 2.62; %N, 3.43.
〈실시예 22D〉
2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 83 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 22E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 68 %의 수율로서 제조하였다.
C23H15Cl2N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 54.99; %H, 2.96; %N, 2.79.
실측치: %C, 54.99; %H, 3.22; %N, 2.60.
MS(CI) m/e: 502 (M+)
〈실시예 22〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 89 %의 수율로서 제조하였다.
C22H13Cl2N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 53.89; %H, 2.67; %N, 2.86.
실측치: %C, 53.25; %H, 2.96; %N, 2.68.
MS: m/z 489(M+)
〈실시예 23A〉
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 53 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 355(M+)
〈실시예 23B〉
2-[(2-클로로-4-메톡시-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 96 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 428(M+)
〈실시예 23C〉
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 73 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 395(M+)
〈실시예 23D〉
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 99 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 23E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 94 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 499 (M+)
〈실시예 23〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 97 %의 수율로서 제조하였다.
MS: m/z 486(M+)
〈실시예 24A〉
2-(3-클로로-2-메틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 66 %의 수율로서 제조하였다.
C15H14Cl1N1O4S1에 대한 분석:
이론치: %C, 53.02; %H, 4.15; %N, 4.12.
실측치: %C, 52.80; %H, 3.91; %N, 4.07.
〈실시예 24B〉
2-[(3-클로로-2-메틸-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 76 %의 수율로서 제조하였다.
C18H16Cl1N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 52.49; %H, 4.41; %N, 3.40.
실측치: %C, 52.49; %H, 4.41; %N, 3.29.
〈실시예 24C〉
2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 86 %의 수율로서 제조하였다.
C17H14Cl2N1O5S1에 대한 분석:
이론치: %C, 53.13; %H, 3.72; %N, 3.69.
실측치: %C, 52.85; %H, 3.65; %N, 3.59.
〈실시예 24D〉
2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 91 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 24E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3-디클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 95 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 483 (M+)
〈실시예 24〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 45 %의 수율로서 제조하였다.
C23H16Cl1N1O6S1에 대한 분석:
이론치: %C, 59.59; %H, 4.29; %N, 2.58.
실측치: %C, 59.69; %H, 4.75; %N, 2.52.
MS: m/z 46(M+)
〈실시예 25A〉
2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 12F에 예시된 바와 동일한 방식으로 84 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 370(M+)
〈실시예 25H〉
2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-온
실시예 12H에 예시된 바와 동일한 방식으로 66 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 338(M+)
〈실시예 25I〉
3-[2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일술파모일)페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12I에 예시된 바와 동일한 방식으로 57 %의 수율로서 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS(CI) m/e: 453(M+)
〈실시예 25J〉
2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일술파모일)-페닐]3-옥소-프로피온산 t-부틸 에스테르
실시예 12J에 예시된 바와 동일한 방식으로 47 %의 수율로 제조하고, 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
〈실시예 25K〉
2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 12K에 예시된 바와 동일한 방식으로 82 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 451(M+)
〈실시예 25L〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르
실시예 1D에 기술된 공정에 따라 트리플레이트를 제조하였다. 실시예 12L에 기술된 바와 동일한 방식으로 63 %의 수율로 커플링 반응을 수행하였다.
MS(APCI) m/e: 556(M+)
〈실시예 25〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 12에 예시된 바와 동일한 방식으로 수율 71 %로 제조하였다.
MS(ES) m/e: 500(M+)
〈실시예 26A〉
2-(2,6-디메틸-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 80 %의 수율로서 제조하였다.
C15H17N1O4S1에 대한 분석:
이론치: %C, 60.17; %H, 5.37; %N, 4.39.
실측치: %C, 59.91; %H, 5.32; %N, 4.33.
〈실시예 26B〉
2-[(2,6-디메틸-페닐)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 85 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e:392(M++1)
〈실시예 26C〉
2-(2,6-디클로로-2-메틸-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 56 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 360(M+)
〈실시예 26E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,6-디클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 트리플레이트를 제조하고, 실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 64 %의 수율로서 커플링 반응을 수행하였다.
MS(CI) m/e: 463 (M+)
〈실시예 26〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,6-디클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 100 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/z 46(M++1)
〈실시예 27A〉
2-(2-피롤-1-일-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 74 %의 수율로서 제조하였다.
C18H16N2O4S1에 대한 분석:
이론치: %C, 60.66; %H, 4.53; %N, 7.86.
실측치: %C, 60.63; %H, 4.40; %N, 7.77.
MS(CI) m/e: 365(M+)
〈실시예 27B〉
2-[메톡시카르보닐메틸-(2-피롤-1-일-페닐)-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 70 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 356(M+)
〈실시예 27C〉
4-히드록시-1,1-디옥소-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 77 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 496(M+)
〈실시예 27D〉
1,1-디옥소-2-(2-피롤-1-일-페닐)-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 93 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 27E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 80 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 500 (M+)
〈실시예 27〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 60 %의 수율로서 제조하였다.
MS: m/z 486(M+)
〈실시예 28A〉
2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-페닐술파모일)-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1A에 예시된 바와 동일한 방식으로 29 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 28B〉
2-[(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-메톡시카르보닐메틸-술파모일]-벤조산 메틸 에스테르
실시예 1B에 예시된 바와 동일한 방식으로 46 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 28C〉
2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1C에 예시된 바와 동일한 방식으로 76 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석을 구조와 일치하였다.
〈실시예 28D〉
2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-4-(트리플루오로-메탄술포닐옥시)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1D에 예시된 바와 동일한 방식으로 99 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
〈실시예 28E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 41 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼은 구조와 일치하였다.
〈실시예 28〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 60 %의 수율로서 제조하였다.
C21H16N2O7S1에 대한 분석:
이론치: %C, 56.46; %H, 4.22; %N, 5.73; %S, 6.55.
실측치: %C, 56.49; %H, 4.22; %N, 5.73; %S, 6.55.
〈실시예 29E〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 9E에 예시된 바와 동일한 방식으로 52 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 29〉
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 79 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
C29H21N1O6S1에 대한 분석:
%C, 60.20; %H, 4.35; %N, 2.30.
실측치: %C, 59.87; %H, 4.25; %N, 2.42.
〈실시예 30E〉
4-(6-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 4E에 예시된 바와 같은 동일한 방식으로 91 %의 수율로서 5-메톡시-1,3-벤조디옥솔-6-일-붕소산을 제조하였다. 실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 94 %의 수율로서 제조하였다.
MS(CI) m/e: 533(M+)
〈실시예 30〉
4-(6-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 46 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 31〉
4-(3,5-디메틸-페닐)2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르
실시예 1E에 예시된 바와 동일한 방식으로 46 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.
〈실시예 31〉
4-(3,5-디메틸-페닐)2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
실시예 1에 예시된 바와 동일한 방식으로 96 %의 수율로서 제조하였다. NMR 스펙트럼 및 원소 분석은 구조와 일치하였다.

Claims (40)

  1. (a) 화학식 (A)의 화합물을 DMF중에서 수소화 나트륨을 사용하여 알킬화시킨 후, 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 화학식 (B)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) THF중에서 화합물 (B)를 -78 ℃에서 용매중의 TiCl4의 용액과 합하고, 트리에틸아민으로 처리하고, 산으로 켄칭시켜 화학식 (C)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 화합물 (C)를 피리딘의 존재하에 용매중에서 1 내지 5 시간 동안 트리플릭 무수물과 반응시켜 화학식 (D)의 화합물을 생성시키는 단계, 및
    (d) 화합물 (D)를 팔라듐 촉매 및 탄산 칼륨의 존재하에 DMF 및 톨루엔중에서 환류하에 화학식 (X)의 붕소산과 커플링시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
    〈화학식 A〉
    〈화학식 B〉
    〈화학식 C〉
    〈화학식 D〉
    〈화학식 X〉
    〈화학식 1〉
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬 또는 알콕시이고,
    R2는 수소 또는 알콕시이고,
    R3는 알킬 또는 알콕시이고,
    R2및 R3는 결합되어고리를 형성할 수 있고,
    R4는 수소 또는 알킬이고,
    R5는 수소, 알킬, 알콕시, 2 또는 3, 또는 4, 또는 5 위치에서 할로겐이거나, 또는 R5는 3,4-메틸렌디옥소이고,
    R6는 CF3, 할로겐, 알킬, 벤질, 페닐, 히드록시, 또는 피롤이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 화합물 (B)가 TiCl2(OTf)2및 트리에틸아민으로 처리되고, 산성 수용액으로 마무리 처리되는 방법.
  3. (a) 아릴 브로마이드를 n-부틸 리튬으로 처리한 후, 브롬화 아연으로 처리하여 화학식 (Y)의 아릴 브롬화 아연을 생성시키는 단계,
    (b) 상기의 단계 (a)의 생성물을 팔라듐 촉매의 존재하에 THF중에서 화학식 (P)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 Y〉
    〈화학식 P〉
    〈화학식 1〉
  4. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화학식 (1)의 메틸 에스테르를 알칼리성 용액으로 스포니피케이션시켜 그에 상응하는 산을 형성시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 제조된 화학식 (1)의 화합물이
    4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-클로로-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-브로모-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-벤질-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염,
    4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-히드록시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,6-디메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-(6-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 및
    4-(3,5-디메틸-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
    인 방법.
  6. (a) 페닐 술포닐 클로라이드를 1 당량의 아닐린과 반응시켜 화학식 (F)의 술폰아미드를 생성시키는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 생성물을 저온에서 리튬화시키고, CO2로 켄칭하여 화학식 (G)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 무수 아세트산 및 촉매량의 메탄술폰산으로 처리하여 화학식 (H)의 화합물을 생성시키는 단계, 및
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 NaOMe로 처리한 후, 메틸 브로모아세테이트로 처리하여 화학식 (B)의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 F〉
    〈화학식 G〉
    〈화학식 H〉
    〈화학식 B〉
  7. 제4항에 있어서, 제조된 화합물이
    2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염;
    4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 칼륨 염; 및
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
    으로부터 선택되는 방법.
  8. (a) 화학식 (A)의 화합물을 1 당량의 피리딘 및 DMAP으로 환류시켜 화학식 (H)의 고리형 중간체를 생성시키는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 생성물을 헥사메틸렌디실릴아지드화 칼륨으로 처리한 후, THF중에서 t-부틸 아세테이트로 처리하여 화학식 (I)의 케토 에스테르를 생성시키는 단계,
    (c) 상기 단계 (c)로부터의 생성물을 브롬화시켜 화학식 (J)의 중간체를 생성시키는 단계, 및
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 DMF중에서 탄산 칼륨을 사용하여 고리화시켜 화학식 (K)의 엔올을 생성시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 A〉
    〈화학식 H〉
    〈화학식 I〉
    〈화학식 J〉
    〈화학식 K〉
  9. 제조된 생성물이
    2-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르,
    2-(2-브로모-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르,
    2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르,
    2-(2-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 t-부틸 에스테르,
    인 제9항에 따른 화합물.
  10. (a) 2-메틸아닐린을 벤젠술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 (F)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (b) 상기 단계 (a)의 생성물을 n-부틸 리튬으로 처리 한 후, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈-알데히드의 용액으로 처리하여 화학식 (M)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (c) 상기 단계 (b)의 생성물을 수소화 나트륨으로 처리한 후, 메틸 브로모아세테이트로 처리하여 화학식 (N)의 화합물을 생성시키는 단계,
    (d) 상기 단계 (c)의 생성물을 산화시켜 상응하는 화학식 (O)의 케토 에스테르를 생성시키는 단계,
    (e) 상기 단계 (d)의 생성물을 적절한 용매중에서 염기 또는 루이스산으로 처리함으로써 고리화시켜 상응하는 화학식 (1)의 에스테르를 생성시키는 단계, 및
    (f) 에스테르를 알칼리성 용액 중에서 스포니피케이션시켜 상응하는 유리산을 생성시키는 단계
    를 포함함을 특징으로 하는 화학식 (1)의 화합물의 제조 방법.
    〈화학식 F〉
    〈화학식 M〉
    〈화학식 N〉
    〈화학식 O〉
    〈화학식 1〉
  11. 제11항에 있어서, 제조되는 화합물이 4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-o-톨릴-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르인 방법.
  12. 4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르 나트륨 염으로 지칭되는 화합물.
  13. 4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 메틸 에스테르 칼륨 염으로 지칭되는 화합물.
  14. 5-브로모-2,3-디히드록시에틸벤젠 또는 1-(6-브로모-4-에틸-벤조[1,3]디옥솔로 지칭되는 화합물.
  15. 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 증진된 수준의 엔도텔린의 억제 방법.
  17. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 지주막하 출혈의 치료 방법.
  18. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 특발성, 신혈관성, 악성 및 폐 고혈압의 치료 방법.
  19. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 충혈성 심장마비의 치료 방법.
  20. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 뇌 국소 빈혈 또는 뇌 골절의 치료 방법.
  21. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 급성 및 만성 신부전의 치료 방법.
  22. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 뇌 혈관 경련의 치료 방법.
  23. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 경변증의 치료 방법.
  24. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 폐혈증성 쇼크의 치료 방법.
  25. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 내독소성 쇼크의 치료 방법.
  26. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 부정맥의 치료 방법.
  27. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 천식의 치료 방법.
  28. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 자간전증의 치료 방법.
  29. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 아테롬성 동맥경화증 질환의 치료 방법.
  30. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 협심증의 치료 방법.
  31. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 종양의 치료 방법.
  32. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 양성 전립선 과형성의 치료 방법.
  33. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 국소 빈혈성 질환의 치료 방법.
  34. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 위장 점막 손상의 치료 방법.
  35. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 출혈성 졸증의 치료 방법.
  36. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 국소 빈혈성 장 손상의 치료 방법.
  37. 치료를 요하는 숙주에게 치료적 유효량의 화학식 (1)의 화합물을 단위 투여량 형태로 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 당료병의 치료 방법.
  38. 4-(3,5-디메톡시-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-클로로-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-브로모-페닐)-4-(3,5-디메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-클로로-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-벤질-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2,6-디메틸-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염,
    4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산 일나트륨 염,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-에틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-이소프로필-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-부틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-플루오로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-히드록시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,3-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,4-디클로로-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3-클로로-2-메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2,6-디메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1,1-디옥소-2-(2-피롤-1-일-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(3,4-디메틸-이속사졸-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(2-벤질-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    4-(6-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 및
    4-(3,5-디메틸-페닐)-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물.
  39. 2-(2-브로모-페닐)-4-(7-메톡시-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 및
    4-(7-에틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-1,1-디옥소-2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물.
  40. 2-(6-메틸-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-브로모-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산,
    2-(2-클로로-페닐)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산, 및
    2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-4-히드록시-1,1-디옥소-1,2-디히드로-1λ6-벤조[e][1,2]티아진-3-카르복실산
    으로부터 선택되는 화합물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1009743E (pt) 1997-09-05 2004-09-30 Warner Lambert Co Certos antagonistas da endotelina a base de dioxido de benzotiazina e processos para a sua preparacao
US6897237B2 (en) 2000-04-28 2005-05-24 Shionogi & Co. Ltd. MMP-12 inhibitors
BR0111207A (pt) * 2000-05-31 2003-04-01 Warner Lambert Co Combinações de um antagonista receptor de endotelina e um composto antiepiléptico tendo propriedades de alìvio da dor ou analgésicos
US20020115661A1 (en) * 2000-12-07 2002-08-22 Keller Laurence Harvey Method for treating chronic obstructive pulmonary disease
JP2007512359A (ja) 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
FR2874011B1 (fr) * 2004-08-03 2007-06-15 Sanofi Synthelabo Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102008026894A1 (de) * 2008-06-05 2009-12-10 Evonik Degussa Gmbh Ink Jet Tinte
CA2969756A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases
CN108727176B (zh) * 2018-07-26 2021-05-18 荆楚理工学院 一种制备5-卤-2,3-二羟基苯甲醛的方法
CN113214299A (zh) * 2021-03-01 2021-08-06 重庆西南制药二厂有限责任公司 γ-联苯双酯中间体及合成方法及γ-联苯双酯合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3960856A (en) * 1975-06-20 1976-06-01 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
IN159273B (ko) * 1981-10-05 1987-04-25 Pfizer
JPH0495057A (ja) * 1990-08-08 1992-03-27 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ―置換スルホンアニリド化合物
JP2847969B2 (ja) * 1993-08-18 1999-01-20 萬有製薬株式会社 エンドセリン拮抗活性を有する複素芳香環縮合シクロペンテン誘導体
US5389620A (en) 1993-08-18 1995-02-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Endothelin antagonistic heteroaromatic ring-fused cyclopentene derivatives
EP0686632B1 (en) 1993-12-24 2003-08-06 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Benzothiazine derivative
JPH0912562A (ja) 1995-06-22 1997-01-14 Suntory Ltd 置換ベンゾチアジン誘導体
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5599811A (en) * 1995-02-21 1997-02-04 Warner-Lambert Company Benzothiazine dioxides as endothelin antagonists
CA2190708A1 (en) 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
PT1009743E (pt) 1997-09-05 2004-09-30 Warner Lambert Co Certos antagonistas da endotelina a base de dioxido de benzotiazina e processos para a sua preparacao

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