JP2007512359A - 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 - Google Patents

新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質 Download PDF

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Abstract

本発明は、ホスホン酸含有T3様物質、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩、共結晶およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩および共結晶である化合物、ならびにその製造、および肥満、NASH、高コレステロール血症および高脂血症などの代謝性疾患ならびにアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、糖耐性障害、代謝性症候群および糖尿病などの関連症状の予防および／または治療のためのその使用に関する。

Description

本発明は、甲状腺受容体リガンドであるホスホン酸含有化合物、医薬的に許容しうる塩、およびこれらの化合物のプロドラッグ、ならびにその製造、および肥満、NASH、高コレステロール血症および高脂血症などの代謝性疾患ならびにアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、耐糖能障害、代謝性症候群および糖尿病などの関連症状の予防および／または治療のためのその使用に関する。本発明はまた、甲状腺受容体リガンドの肝臓特異的デリバリーならびに肝臓におけるT3応答遺伝子の調節に反応する疾患の予防および治療のためのこれらの化合物の使用に関する。
以下の背景技術に関する記載は、理解を助けるために提供されるが、先行技術であることを認める、またはそれを記載するものではない。すべての刊行物およびその引用文献は、全体を参考文献として本発明に援用される。
甲状腺ホルモン(TH)は、種々の刺激(たとえば、視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出因子(TRF)など)に応答して下垂体によって分泌される甲状腺刺激ホルモン(TSH)に応答して甲状腺で合成される。甲状腺ホルモンは、T4として最初に血液循環に排出されるヨウ化O−アリールチロシン類縁体である。T4は、チロキシン5'−脱ヨウ素酵素によって肝臓および腎臓において迅速に脱ヨウ素化され、最も強力なTHであるT3になる。T3は、脱ヨウ素化、グルクロン酸抱合、硫酸化、脱アミノ化および脱カルボニル化などの種々の経路を介して代謝産物を不活化するために代謝される。ほとんどの代謝経路は、肝臓に存在する。
THは、動物およびヒトにおいて著しい生理学的効果を有する。甲状腺機能亢進症は、体温上昇、一般的緊張感、食欲亢進状態における体重減少、筋衰弱および筋疲労、骨吸収増加および石灰化増進、および心拍数上昇、拍出量増加、心係数増大、心肥大、末梢血管耐性低下および脈圧上昇などの種々の心臓血管変化に関連する。甲状腺機能亢進症は、一般に、逆効果をともなう。
THの生物活性は、主として甲状腺ホルモン受容体(TR)を介して媒介される。TRは、核内受容体として知られる受容体スーパーファミリーに属し、その通例のパートナーであるレチノイドX受容体とともに、リガンド誘導転写因子として働くヘテロダイマーを形成する。他の核内受容体のように、TRは、リガンド結合ドメインおよびDNA結合ドメインを有し、DNA応答エレメント（甲状腺応答エレメント、TRE）とのリガンド従属性相互作用を介して遺伝子発現を調節する。現在、文献は、TRが、別のスプライシングによって幾つかのイソ型を生じる2つの別の遺伝子(TRαおよびTRβ)によってコードされることを示す(Williams, Mol Cell Biol. 20(22)：8329 42(2000)； Nagayaら, Biochem Biophys Res Commun 226(2)：426 30(1996))。これまでに同定されている主なイソ型は、TRα−1、TRα−2、TRβ−1およびTRβ−2である。TRα−1は、ラットにおいて遍在的に発現され、骨格筋および褐色脂肪で最も多く発現される。TRβ−1もまた、遍在的に発現され、肝臓、脳および腎臓で最も多く発現される。TRβ−2は、下垂体前葉および視床下部の特定領域ならびに発生中の脳および内耳で発現される。ラットおよびマウス肝臓において、TRβ−1は、最も優勢なイソ型である(80%)。ヒトおよびラットにおいて発見されたTRイソ型は、そのアミノ酸配列に関して相同性が高く、それぞれが特殊な機能を果たすことが示唆される。
TSHは、甲状腺ホルモン産生を調節する下垂体前葉ホルモンである。TSH形成および分泌は、視床下部の甲状腺刺激ホルモン放出因子(TRF)によって順々に調節される。TSHは、甲状腺によるヨウ素の取り込み、続いて起こるチログロブリン(たとえば、T3、T4)からのヨウ化チロニンの放出ならびに循環するT4のT3への下垂体内変換をコントロールする。T3およびT4を模倣する化合物は、TSHレベルの抑制ならびにT3および他のヨウ化チロニンの低下をもたらすTSHおよびTRF分泌負の調節を行うことができる。TSHの負の調節は、共トランスフェクションおよびノックアウト研究(Abelら, J. Clin. Invest., 104, 291−300,(1999))に基づいて、下垂体で多く発現される甲状腺受容体TRβ、おそらくTRβ−2の活性化から現れることが仮定される。
THの最も広く認識された効果は、代謝速度、酸素消費および熱産生の増加である。T3処置は、単離灌流肝臓および単離肝細胞において酸素消費を増加させる(Ohら, J. Nutr. 125(1)：112 24(1995)； Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3)：260 7(1994))。甲状腺機能亢進ラットからの肝臓ミトコンドリアは、酸素消費の増加(Carrerasら, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 281(6)：H2282 8(2001))および酸化経路における酵素の活性の強化を示す(Dummlerら, Biochem J. 317(3)：913 8(1996), Schmehlら, FEBS Lett. 375(3)：206 10(1995), Harperら, Can J Physiol Pharmacol. 72(8)：899 908(1994))。逆に、甲状腺機能低下ラットからのミトコンドリアは、酸素消費の減少を示す。代謝速度の増加は、ミトコンドリア発生の増加をともない、ミトコンドリアmRNAレベルを2〜8倍増加させる。代謝速度の増加により生成されたエネルギーのいくらかは、ATP(アデノシン5'−三リン酸)として捕捉され、生合成経路(たとえば、糖新生、脂質生合成、リポタンパク合成)を駆動させるために貯蔵または使用される。しかし、多くのエネルギーが熱の形態で失われ（熱産生）、ミトコンドリア膜上のTH媒介性効果、非結合タンパク質、ミトコンドリアsn−グリセロール 3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)などのsn−グリセロール 3−ホスフェートシャトルに関与する酵素および／またはアデニンヌクレオチドトランスポーター(ANT)、Na+/K+ATPアーゼ、Ca2+ATPアーゼおよびATPシンターゼなどのプロトン漏出に関連する酵素からおそらく生じるミトコンドリアプロトン漏出の増加をともなう。
THはまた、胆汁酸へのコレステロールの代謝を刺激する。甲状腺機能亢進症は、おそらく肝臓LDL受容体発現の増加によるものである、血漿コレステロールレベルの減少を導く。甲状腺機能低下症は、低コレステロール血症および血清LDLの上昇のよく確立された原因である。L−T3は、血漿コレステロールレベルを下げることがわかっている。TRβ欠損マウスは、コレステロールレベルにおけるT3誘発性低下に耐性があるので、T3の効果はTRβによる。コレステロールレベルにおける効果は、LDL受容体発現における直接的効果、速度制限酵素コレステロール7α−ヒドロキシラーゼ(CYP7A)および／またはおそらくHMG CoAレダクターゼなどのコレステロール合成に関与する酵素などのコレステロールの胆汁酸への変換に関与する酵素から得られることが仮定されている。さらに、THは、アテローム性動脈硬化症に関連する他のリポタンパク質のレベルに影響を及ぼすことがわかっている。THは、アポAIを低下させると同時に、アポAIおよびHDLにおけるアポAIの分泌を刺激する。したがって、T3およびT3様物質が、コレステロールを与えられた動物においてアテローム性動脈硬化の進行を阻害することが予測される。
THは、同時に、ACC、FASおよびスポット14などの酵素における効果を介して、デノボ脂肪酸合成および酸化を増加させる。THは、TH誘発性脂肪分解を介する脂肪組織からのFFAの産生を増加させることによって、循環する遊離脂肪酸(FFA)レベルを部分的に増加させる。さらに、THは、たとえば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1(CPT−1)などのFFA酸化に関与するミトコンドリア酵素レベルおよびエネルギー貯蔵および消費に関与する酵素を増加させる。
肝臓は、THの主要な標的器官である。甲状腺機能低下症マウスおよびT3で処置されたマウスの肝臓からの肝遺伝子発現のマイクロアレー分析は、55個の遺伝子についてmRNAレベルにおける変化を示す(14個は、正に調節され、41個は負に調節される)(Fengら, Mol. Endocrinol. 14(7)：947 55(2000))。他の文献は、およそ8%の肝遺伝子がT3によって調節されることを評価した。多くのこれらの遺伝子は、脂肪酸およびコレステロールの合成および代謝の両方のために重要である。T3はまた、グリコーゲン分解および糖新生の増加およびインスリン作用の低下を介する炭水化物における効果など、肝臓において他の効果を有することがわかっている。
心臓もまた、THの主要な標的器官である。THは、血管の全身的耐性を低下させ、血液量を増加させ、変力および変時効果を生み出す。THは全体として、心拍出量の増加をもたらし、これは、T3またはT3様物質が、心臓機能に危険をもつ患者（たとえば、冠動脈バイパス移植(CABG)を受けているか、または心不全を有する患者）を治療するための使用の可能性を示唆する(U.S. 5,158,978)。心臓機能における変化は、心臓遺伝子の発現における変化の結果である。T3処置動物においてタンパク質合成の増加および心臓器官重量の増加が容易に観察され、治療用途を制限するT3の副作用を意味する。TRβノックアウトマウスは、高いTSHおよびT4レベルならびに心拍数の増加を示し、これは、マウスが心臓感受性を保持し、それゆえに心臓の効果がTRαを介していることを示唆する。TRαノックアウトマウスは、心拍数の低下を示す。
THはまた、褐色および白色脂肪組織の発達および機能において役割を演じる。褐色脂肪組織(BAT)では、TRαおよびTRβの両方が発現される。THは、白色脂肪組織(WAT)の分化およびACC、FAS、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよびspot−14などの種々の脂質生成遺伝子を誘発する。THは全体として、基礎酸素消費、脂肪貯蔵、脂質生合成および脂質分解の調節において重要な役割を演じる(Oppenheimerら, J. Clin. Invest. 87(1)：125 32(1991))。
THは、50年間にわたって抗肥満薬として用いられている。1940年代に、THは、単独で用いられたが、1950年代には、利尿薬と併用され、1960年代には、アンフェタミンと併用された。甲状腺機能亢進症は、食物摂取の増加を伴うが、基礎代謝率(BMR)の全体的増加も伴う。甲状腺機能亢進症は、体重の減少(約15%)も伴うが、甲状腺機能低下症は、25−30%の体重増加を伴う。T3による甲状腺機能低下症の治療は、ほとんどの患者において体重の減少をもたらすが、全部ではない(患者の17%が体重を維持する)。
TH治療の有効性は、T3の超生理学的用量の必要性および心臓問題、筋衰弱および体重の過剰な低下といったような不随する副作用によって複雑になる。長期療法は、骨損失も伴っている。これらの副作用のために、医学界は、チロキシンを食事療法の補助剤として低用量で使用する傾向にある。これらの用量において、THは、体重あるいはBMRにおいて少ししか効果がない。
体重減少を誘発するT3の有効性は、TH作用の欠陥によって減弱される。正常な動物と比較して、ob/obマウスでは、酸素消費に影響を及ぼすために、より高いT3用量が必要であり、その影響は筋肉においてのみ観察され、肝臓およびBATでは変化がなかった(Ohら, J. Nutr。125(1)：112 24(1995)； Ohら, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 207(3)：260 7(1994))。これらの効果は、肝臓によるT3取り込みの減少に対して、少なくとも部分的に寄与した。
T3類縁体が報告されている。多くは、コレステロール低下薬として用いるために設計された。不都合な心臓への影響を生じることなく、コレステロールおよび種々のリポタンパク質(たとえば、LDLコレステロールおよびLp(a))を低下させる類縁体が報告されている(たとえば、Underwoodら, Nature 324：425 9(1986))。幾つかの場合、改善された治療プロフィールは、TR−βに対する特異性の増大に寄与するが、他の場合、強化された肝臓分布によるかもしれない(Stantonら, Bioorg. Med. Chem. Lett. 10(15)：1661 3(2000)； Dowら, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13(3)：379 82(2003))。
T3およびT3様物質は、低密度リポタンパク質(LDL)−コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)−コレステロール、高密度リポタンパク質(HDL)粒子の主要アポタンパク質構成成分であるアポAIおよびリポタンパク質(a)またはLp(a)などの独立した危険因子であることがわかっている特定のリポタンパク質またはアテローム性動脈硬化症の潜在的危険因子のレベルを調節することによって、アテローム性動脈硬化症を阻止すると考えられる。
Lp(a)は、早期アテローム性動脈硬化症の患者の多くにおいて上昇する、重要な危険因子である。Lp(a)は、アテローム発生性が高いとみなされる(de Bruinら, J. Clin. Endo. Metab., 76, 121−126(1993))。男性において、Lp(a)は、LDL受容体とは無関係に、LDLの細胞表面への結合を促進する肝臓の急性期タンパク質である。したがって、Lp(a)は、たとえば、炎症または修復に関与する細胞に追加のコレステロールを提供すると考えられる。Lp(a)は、早期アテローム性動脈硬化症の独立した危険因子である。Lp(a)は、肝臓で合成される。
アポリポタンパク質AIまたはアポAIは、HDLの主要成分であり、アテローム性動脈硬化症の独立した危険因子である。アポAIが末梢組織からのコレステロールの流出を促進し、HDL(またはアポAI)のレベルが高いとアテローム性動脈硬化症の危険が低下すると考えられる。
甲状腺機能亢進症は、2型糖尿病の血糖コントロールを悪化させる。TH療法が、肝臓での糖新生を刺激することが報告されている。糖新生に特異的であり、経路をコントロールすることにとって、およびグルコース産生というその生理学的役割のために重要な酵素が、TH療法によって影響を及ぼされることがわかっている。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)が、THによってアップレギュレートされ(Parkら, J.Biol. Chem., 274, 211(1999))、また、グルコース 6−ホスファターゼがアップレギュレートされることが見出されている(Fengら, Mol. Endrocrinol., 14, 947(2000))。TH療法もまた、グリコーゲンレベルの低下を伴う。
TH療法は、非インスリン刺激およびインスリン刺激グルコースの活用の改善およびob/obマウスの筋肉においてインスリン耐性の減少をもたらす(Ohら, J. Nutr. , 125, 125(1995))。
コレステロールレベルの調節、肥満の治療および他の代謝障害、特に望ましくない影響の減少に用いることができる新規な甲状腺ホルモン様物質が依然として必要とされている。
発明の概要
本発明は、肝臓の甲状腺受容体に結合するホスホン酸含有化合物に関する。これらの受容体の活性化は、甲状腺ホルモンによって調節される遺伝子の遺伝子発現の調節をもたらす。本発明はまた、これらの化合物の医薬的に許容しうる塩および共結晶、プロドラッグならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩および共結晶に関する。この化合物を用いて、代謝性疾患などの疾患および障害を治療することができる。1つの態様において、ホスホン酸含有化合物は、有効性の改善、たとえば、非肝臓関連毒性および副作用の減少などの治療指数の改善、または肝臓選択性の改善、すなわち、肝臓外組織と比べて肝臓に対する活性薬物の分散が増加すること、さらに詳しくは、肝臓外組織細胞（心臓、腎臓および下垂体）と比べて肝細胞の核に対する活性薬物の分散が増加することにとって有用である。ホスホン酸含有化合物のプロドラッグは、経口バイオアベイラビリティおよびホスホン酸含有化合物の持続性デリバリーの増加に有用である。
もう1つの態様において、本発明は、式I、II、IIIおよびVIIIの化合物に関する。式I、II、IIIおよびVIIIの化合物は、その活性型またはプロドラッグであってもよい。式I、II、IIIおよびVIIIの化合物の医薬的に許容しうる塩（酸付加塩および生理的塩が含まれるがこれらに限定されるものではない）および共結晶も含まれる。さらに本発明には、活性型である式I、II、IIIおよびVIIIの化合物のプロドラッグおよびその医薬的に許容しうる塩（酸付加塩および生理的塩が含まれるがこれらに限定されるものではない）および共結晶も含まれる。さらに、本発明化合物の製造方法および使用方法が含まれる。
Figure 2007512359
式I

Figure 2007512359
式II

Figure 2007512359
式III

Figure 2007512359
式VIII
いくつかの式I、II、IIIおよびVIIIの化合物は不斉中心を有し、したがって、本発明には、式I、II、IIIおよびVIIIの化合物およびそのプロドラッグのラセミ混合物、エナンチオマーリッチ混合物、ジアステレオマーリッチ混合物および個々の立体異性体を包含するジアステレオマーリッチ混合物が含まれる。
定義
本明細書において、次の用語は、他に明記されない限り、以下の意味で定義される。
1つ以上の原子を有するT基は、左から右へと示され、ここで、T基の左の原子は、R1およびR2基を有するフェニル基に連結し、T基の右の原子は、X中のリン原子に結合する。たとえば、Tが−O−CH2または−N(H)C(O)−である場合、〜フェニル−O−CH2−P(O)YR11Y'R11および〜フェニル−N(H)C(O)P(O)YR11Y'R11を意味する。
用語「アルキル」は、一重炭素−炭素結合のみを含む直鎖もしくは分枝鎖または環式鎖炭化水素基を意味する。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルおよびシクロヘキシルが挙げられ、すべてが必要に応じて置換されてもよい。アルキル基は、C1−C12である。
用語「アリール」は、5−14個の環原子を有し、共役π電子系を有する少なくとも1つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよびビアリール基が包含され、すべてが必要に応じて置換されてもよい。
炭素環式アリール基は、芳香族環上の環原子が炭素原子である、6−14個の環原子を有する基である。炭素環式アリール基には、単環式炭素環式アリール基および多環式または、必要に応じて置換されるナフチル基などの縮合化合物が包含される。
複素環式アリールまたはヘテロアリール基は、1−4個のヘテロ原子が芳香族環中の環原子に含まれ、残りの環原子が炭素原子である、5−14個の環原子を有する基である。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウ、窒素およびセレンが挙げられる。適当なヘテロアリール基として、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、N−低級アルキルピロリル、ピリジル−N−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリルなどが挙げられ、すべてが必要に応じて置換される。
用語「ビアリール」は、1つ以上の芳香族環を含む、5−14個の原子を有するアリール基を意味し、縮合環系および他のアリール基で置換されるアリール基の両方が包含される。このような基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なビアリール基として、ナフチルおよびビフェニルが挙げられる。
用語「必要に応じて置換される」または「置換される」は、低級アルキル、低級アリール、低級アラルキル、低級環式アルキル、低級ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アリールオキシ、パーハロアルコキシ、アラルコキシ、低級ヘテロアリール、低級ヘテロアリールオキシ、低級ヘテロアリールアルキル、低級ヘテロアラルコキシ、アジド、アミノ、ハロ、低級アルキルチオ、オキソ、低級アシルアルキル、低級カルボキシエステル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、低級アシルオキシ、低級アミノアルキル、低級アルキルアミノアリール、低級アルキルアリール、低級アルキルアミノアルキル、低級アルコキシアリール、低級アリールアミノ、低級アラルキルアミノ、スルホニル、低級カルボキサミドアルキルアリール、低級カルボキサミドアリール、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級アルキルアミノアルキルカルボキシ−、低級アミノカルボキサミドアルキル−、シアノ、低級アルコキシアルキル、低級パーハロアルキルおよび低級アリールアルキルオキシアルキルから独立して選ばれる1−6個の置換基で置換される基を包含する。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」は、1−3個の置換基で置換されるアリールおよびヘテロアリール基を意味する。これらの置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級パーハロアルキル、ハロ、ヒドロキシおよびアミノから選ばれる
用語「−アラルキル」は、アリール基で置換されるアルキレン基を意味する。適当なアラルキル基として、ベンジル、ピコリルなどが挙げられ、必要に応じて置換されてもよい。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されるアルキレン基を意味する。
用語「アルキルアリール−」は、アルキル基で置換されるアリール基を意味する。「低級アルキルアリール」は、アルキルが低級アルキルであるような基を意味する。
本明細書において有機基または化合物に関連して称される用語「低級」は、それぞれ、10個以下、1つの態様では6個以下、および別の態様では1−4個の炭素原子と定義される。このような基は、直鎖、分枝鎖または環式であってもよい。
用語「環式アルキル」または「シクロアルキル」は、3−10個の炭素原子、1つの態様では3−6個の炭素原子からなる環式基であるアルキル基を意味する。適当な環式基として、ノルボルニルおよびシクロプロピルが挙げられる。このような基は置換されてもよい。
用語「複素環式」、「複素環式アルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも1つのヘテロ原子、別の態様では1−3個のヘテロ原子を含む、3−10個の炭素原子、1つの態様では3−6個の炭素原子からなる環式基を意味する。適当なヘテロ原子として、酸素、イオウおよび窒素が挙げられる。複素環式基は、窒素または炭素原子を介して環に結合することができる。複素環式アルキル基として、不飽和環式、縮合環式およびスピロ環式基が挙げられる。適当な複素環式基として、ピロリジニル、モルホリノ、モルホリノエチルおよびピリジルが挙げられる。
用語「アリールアミノ」(a)および「アラルキルアミノ」(b)はそれぞれ、(a)Rがアリールで、R'が水素、アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールであり、(b)Rがアラルキルで、R'が水素、アラルキル、アリール、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである−NRR'基を意味する。
用語「アシル」は、Rがアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールである−C(O)Rを意味する。
用語「カルボキシエステル」は、すべてが必要に応じて置換される、Rがアルキル、アリール、アラルキル、環式アルキルまたはヘテロシクロアルキルである−C(O)ORを意味する。
用語「カルボキシル」は、−C(O)OHを意味する。
用語「オキソ」は、アルキルまたはヘテロシクロアルキル基中の＝Oを意味する。
用語「アミノ」は、H以外のすべてが必要に応じて置換される、RおよびR'が独立して、水素、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる−NRR'を意味する；RおよびR’は環式環系を形成することができる。
用語「−カルボキシルアミド」は、各Rが独立して水素またはアルキルである−CONR2を意味する。
用語「−スルホニルアミド」は、各Rが独立して水素またはアルキルである−S(＝O)2NR2を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−F、−Cl、−Brおよび−Iを意味する。
用語「アルキルアミノアルキルカルボキシ」は、「alk」がアルキレン基であり、RがHまたは低級アルキルであるアルキル−NR−alk−C(O)O−基を意味する。
用語「スルホニル」は、RがH、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである−SO2Rを意味する。
用語「スルホネート」は、Rが−H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである−SO2ORを意味する。
用語「アルケニル」は、2−12個の原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルケニル基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なアルケニル基として、アリルが挙げられる。「1−アルケニル」は、二重結合が最初と二番目の炭素原子の間にあるアルケニル基を意味する。1−アルケニル基がもう1つの基に結合する場合、たとえば、環式ホスホネートに結合するW置換基である場合、最初の炭素原子で結合する。
用語「アルキニル」は、2−12個の原子を有し、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む不飽和基を意味し、直鎖、分枝鎖および環式基が含まれる。アルキニル基は、必要に応じて置換されてもよい。適当なアルキニル基として、エチニルが挙げられる。「1−アルキニル」は、三重結合が最初と二番目の炭素原子の間にあるアルキニル基を意味する。1−アルケニル基がもう1つの基に結合する場合、たとえば、環式ホスホネートに結合するW置換基である場合、最初の炭素原子で結合する。
用語「アルキレン」は、二価の直鎖、分枝鎖または環式飽和脂肪族基を意味する。1つの態様において、アルキレン基は、10個以下の原子を含む。もう1つの態様において、アルキレン鎖は、6個以下の原子を含む。さらなる態様において、アルキレン基は、4個以下の原子を含む。アルキレン基は、直鎖、分枝または環式のいずれかでありうる。
用語「アシルオキシ」は、RがH、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、エステル基：−O−C(O)Rを意味する。
用語「アミノアルキル」は、「alk」が、アルキレン基であり、RがH、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選ばれる、基：NR2−alk−を意味する。
用語「アルキルアミノアルキル−」は、各「alk」が独立して、アルキレンから選ばれ、RがHまたは低級アルキルである、基：アルキル−NR−alk−を意味する。「低級アルキルアミノアルキル−」は、アルキルおよびアルキレン基がそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである基を意味する。
用語「アリールアミノアルキル−」は、「alk」がアルキレン基であり、Rが−H、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、基：アリール−NR−alk−を意味する。「低級アリールアミノアルキル」において、アルキレン基は、低級アルキレンである。
用語「アルキルアミノアリール−」は、「アリール」が二価の基であり、Rが−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルである、基：アルキル−NR−アリールを意味する。「低級アルキルアミノアリール」において、アルキル基は、低級アルキルである。
用語「アルコキシアリール−」は、アリール基で置換されたアルキルオキシ基を意味する。「低級アルキルオキシアリール」において、アルキル基は、低級アルキルである。
用語「アリールオキシアルキル−」は、アルキル基で置換されたアリールオキシ基を意味する。
用語「アラルキルオキシアルキル−」は、「alk」が、アルキレン基である、基：アリール−alk−O−alk−を意味する。「低級アラルキルオキシアルキル−」は、アルキレン基が低級アルキレンである基を意味する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、基：アルキル−O−を意味する。
用語「アルコキシアルキル−」または「アルキルオキシアルキル−」は、「alk」がアルキレン基である、基：アルキル−O−alk−を意味する。「低級アルコキシアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンはそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである。
用語「アルキルチオ」および「アルキルチオ」は、基：アルキル−S−を意味する。
用語「アルキルチオアルキル−」は、「alk」がアルキレン基である、基：アルキル−S−alk−を意味する。「低級アルキルチオアルキル」において、各アルキルおよびアルキレンはそれぞれ、低級アルキルおよびアルキレンである。
用語「アルコキシカルボニルオキシ−」は、アルキル−O−C(O)O−を意味する。
用語「アリールオキシカルボニルオキシ−」は、アリール−O−C(O)O−を意味する。
用語「アルキルチオカルボニルオキシ−」は、−アルキル−S−C(O)O−を意味する。
用語「アミド」は、NR2−C(O)−、RC(O)−NR1−、NR2−S(＝O)2−およびRS(＝O)2−NR1−といったようなアシルまたはスルホニル基に隣接するNR2基を意味し、RおよびR1として、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「カルボキサミド」は、NR2−C(O)−およびRC(O)NR1−を意味し、RおよびR1として、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、尿素、−NR−C(O)NR−を含まない。
用語「スルホンアミド」または「スルホンアミド」は、NR2−S(＝O)2−およびRS(＝O)2−NR1−を意味し、RおよびR1として、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。この用語は、スルホニル尿素、−NR−S(＝O)2−NR−を含まない。
用語「カルボキサミドアルキルアリール」および「カルボキサミドアリール」はそれぞれ、アリール−alk−NR1−C(O)およびar−NR1−C(O)alk−を意味し、ここで、「ar」はアリール、「alk」はアルキレンであり、R1およびRとして、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「スルホンアミドアルキルアリール」および「スルホンアミドアリール」はそれぞれ、アリール−alk−NR1−S(＝O)2−およびar−NR1−S(＝O)2−を意味し、ここで、「ar」はアリール、「alk」はアルキレンであり、R1およびRとして、−H、アルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクロアルキルが挙げられる。
用語「ヒドロキシアルキル」は、1つの−OHで置換されたアルキル基を意味する。
用語「ハロアルキル」は、1つのハロで置換されたアルキル基を意味する。
用語「シアノ」は、−C≡Nを意味する。
用語「ニトロ」は、−NO2を意味する。
用語「アシルアルキル−」は、「alk」がアルキレンである、アルキルC(O)alk−を意味する。
用語「アミノカルボキサミドアルキル−」は、Rがアルキル基またはHであり、「alk」がアルキレン基である、基：NR2−C(O)N(R)alk−を意味する。「低級アミノカルボキサミドアルキル−」は、「alk」が低級アルキレンである基を意味する。
用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されたアルキレン基を意味する。
用語「パーハロ」は、脂肪族またはアリール基上のすべてのC−H結合が、C−ハロ結合で置き換えられている基を意味する。適当なパーハロアルキル基として、−CF3および−CFCl2が挙げられる。
用語「カルボン酸部分」は、カルボン酸基を(−COOH)有する化合物およびその塩、カルボン酸エステルまたはカルボン酸サロゲートを意味する。適当なカルボン酸サロゲートとして、テトラゾール基、ヒドロキサム酸基、チアゾリジンンジオン基、アシルスルホンアミド基および6−アザウラシルおよびそのプロドラッグが挙げられる。ホスホン酸およびそのプロドラッグは、カルボン酸サロゲートの範囲に含まれない。
本明細書で用いる用語「共結晶」は、2つ以上の別個の室温での固体を含む結晶性物質を意味し、各固体は、構造、融点および融解熱などの特有の物理的性質を有する。本発明の共結晶は、本発明化合物にH−結合する共結晶形成物質を含む。共結晶形成物質は、本発明化合物に直接H−結合するか、まは本発明化合物に結合する追加の分子にH−結合することができる。追加の分子は、本発明化合物にH−結合するか、または本発明化合物にイオン的に結合することができる。追加の分子はまた、第２のAPLでありうる。さらに共結晶形成物質を含まない本発明化合物の溶媒和物は、本発明の「共結晶」ではない。しかし、共結晶は、結晶格子内に1つ以上の溶媒分子を含む。すなわち、共結晶の溶媒和物またはさらに溶媒または室温で液体である化合物を含む共結晶は、共結晶として本発明に含まれる。
共結晶は、共結晶形成物質と本発明化合物の塩との共結晶であてもよいが、本発明化合物および共結晶形成物質は、水素結合を介して一緒に構成または結合される。πスタッキング、ゲスト−ホスト複合体およびファンデルワールス相互作用などの分子認定の他の様式が存在することができる。上に列挙した相互作用のうち、水素結合が、共結晶の形成において優勢な相互作用であり(および本発明にしたがって要求される相互作用)、それによって部分の1つの水素結合供与体と他の水素結合受容体の間に非共役結合が形成される。
本発明の固体化合物および1つ以上の液体溶媒（室温にて）を含む結晶性物質は、「溶媒和物」として本発明に含まれる。「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。本発明の他の形態として、無水物および脱溶媒化溶媒和物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
共結晶形成物質または溶媒に対する本発明化合物の比率は、化学量論的比率または非化学量論的比率として特定することができる。1：1、1.5：1、1：1.5、2：1、1：2および1：3というAPI：共結晶形成物質/溶媒の比率が、化学両論的比率の例である。
用語「結合」は、甲状腺ホルモン受容体に対する対象化合物の特異的結合を意味する。本発明における結合を測定する1つの方法は、非相同アッセイにおいて核抽出または精製もしくは部分精製甲状腺ホルモン受容体(たとえば、αまたはβ)を用いる、該化合物が125I−T3と甲状腺ホルモン受容体の混合物との結合を阻害する能力である。
用語「エネルギー消費量」は、Schoellerら、J Appl Physiol.；53(4)：955 9(1982)によって定義される基礎または安静代謝率を意味する。
安静代謝率の増加は、O2消費および／またはCO2排出および／または臓器または体温の上昇を用いて測定することもできる。
語句「治療有効量」は、特定の疾患または身体状態の症状の1つ以上を改善、軽減または排除するか、または特定の疾患または身体状態の症状の1つ以上の発症を防止、変更もしくは遅延化する化合物または化合物の組み合わせの量を意味する。
用語「医薬的に許容しうる塩」は、本発明化合物と有機または無機酸もしくは塩基との組み合わせから誘導される式Iの化合物の塩およびそのプロドラッグの塩を包含する。適当な酸として、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、(+)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ［2.2.1］ヘプタン−1−メタンスルホン酸、クエン酸、1,2−エタン十すす本酸、ドデシルスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、ヘミエタノール酸塩酸塩、HBr、HCl、HI、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチルブロミド酸、メチル硫酸、2−ナフタレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、4,4'−メチレンビス−［3−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボン酸］、リン酸、ポリガラクトロン酸、ステアリン酸、スクシン酸、硫酸、スルホサリチル酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸およびp−トルエンスルホン酸が挙げられる。
用語「患者」は、動物を意味する。
用語「動物」には、鳥および哺乳動物が含まれ、哺乳動物の1つの例として、イネ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタまたはヒトが挙げられる。該動物のもう1つの例は、雄性である。該動物のもう1つの例は、雌性である。
本明細書で用いる用語「プロドラッグ」は、生体系に投与された時に、自然発生的な化学反応、酵素により触媒される化学反応および／または代謝的化学反応あるいはそれらの組み合わせの結果として、生物学的活性化合物を生じる化合物を意味する。標準的なプロドラッグは、インビボで開裂する、該ドラッグに関連する官能基、たとえば、HO−、HS−、HOOC−、R2N−に結合する基を用いて形成される。標準的なプロドラッグには、その基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステル、ならびに結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスフェートまたはスルフェートであるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが含まれるがこれに限られない。説明した基は例示であり、網羅したものではなく、当業者であれば、他にも公知の種々のプロドラッグを製造することができる。式Iの化合物のこのようなプロドラッグは、本発明の範囲にある。プロドラッグは、何らかの化学的変換を受けて、生物学的に活性であるかまたは生物学的に活性な化合物の前駆体である化合物を生じなければならない。いくつかの場合においては、プロドラッグはドラッグそのものに比べて生物学的活性が低いが、改善された経口バイオアベイラビリティー、薬力学的半減期などを通じて、効力または安全性の改善に供する。プロドラッグ型の化合物は、たとえば、該化合物のバイオアベイラビリティの改善、苦味または胃腸刺激性などの不快な特徴を遮蔽または減少することなどによる患者の受容性の改善、静脈内使用のためなどの溶解度の変更、延長性または持続性放出またはデリバリーの提供、製剤の容易性の改善、または部位特異的デリバリーの提供に利用することができる。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、by Richard B. Silverman、Academic Press、San Diego、1992. Chapter 8：「Prodrugs and Drug delivery Systems」pp.352 401；Design of Prodrugs、edited by H. Bundgaard、Elsevier Science、Amsterdam、1985；Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs、Ed. by E. B. Roche、American Pharmaceutical Association、Washington、1977；およびDrug Delivery Systems、ed. by R. L. Juliano、Oxford Univ. Press、Oxford、1980に記載されている。
用語「ホスホネートプロドラッグ」は、インビボで化学的または酵素的にホスホン酸基に分解する化合物を意味する。本明細書において、該用語は、以下の基およびこれらの基の組み合わせを含むが、それらに限定されるものではない：
文献(Farquharら、J. Pharm. Sci.、72：324 325(1983))に詳しく記載されているアシルオキシアルキルエステル。
環式アルキル環が形成される他のアシルオキシアルキルエステルが可能である。これらのエステルは、脱エステル化で開始し、一連の脱離反応が続く、推定の順序を介して、細胞内でリン含有ヌクレオチドを生成することがわかっている(たとえば、Freedら、Biochem. Pharm.、38：3193 3198(1989))。
式A（式中、Rはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノおよびアリールアミノである；R'およびR”は独立して、−H、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロシクロアルキルである)で示される、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られるこれらのダブルエステルのもう1つの種類は、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている(Nishimuraら、J. Antibiotics、40(1)：81 90(1987)；総説として、Ferres、H.、Drugs of Today、19：499(1983)を参照)。より最近のCathy、M. S.ら(Abstract from AAPS Western Regional Meeting、April、1997)では、(9−［(R)−2−ホスホノメトキシ)プロピル］アデニン(PMPA)における、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて30%まで生体利用可能であることが示された。
Figure 2007512359
式A
［式中、R、R'およびRは独立して、H、アルキル、アリール、アルキルアリールおよび脂環式である］
(WO 90/08155；WO 90/10636を参照)。
環式アルキル環が式Bで示されるように形成される他のアシルオキシアルキルエステルが有り得る。脱エステル化で開始し、一連の脱離反応が続く、推定の順序を介して、細胞内でリン含有ヌクレオチドを生成することがわかっている(たとえば、Freedら、Biochem. Pharm.、38：3193 3198(1989))。
Figure 2007512359
式B
［式中、Rは、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルである］
式A（式中、Rはアルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノおよびアリールアミノである；R'およびR”は独立して、−H、アルキル、アリール、アルキルアリールおよびヘテロシクロアルキルである)で示される、アルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルとして知られるこれらのダブルエステルのもう1つの種類は、β−ラクタム抗生物質の分野で研究されている(Nishimuraら、J. Antibiotics、40(1)：81 90(1987)；総説として、Ferres、H.、Drugs of Today、19：499(1983)を参照)。より最近のCathy、M. S.ら(Abstract from AAPS Western Regional Meeting、April、1997)では、(9−［(R)−2−ホスホノメトキシ)プロピル］アデニン(PMPA)における、これらのアルキルオキシカルボニルオキシメチルエステルプロドラッグが、イヌにおいて30%まで生体利用可能であることが示された。
アリールエステルもまた、ホスホネートプロドラッグとして用いられている(たとえば、DeLambertら、J. Med. Chem. 37(7)：498−511(1994)；Serafinowskaら、J. Med. Chem. 38(8)：1372−9(1995)。動物およびヒトで行われた研究では、フェニルならびにモノおよびポリ置換フェニルプロエステルが、親ホスホン酸を生成している(式C)。Yがホスフェートに対するオルトカルボン酸エステルであるもう1つのアプローチが記載されている(Khamneiら、J. Med. Chem. 39：4109−15(1996))。
Figure 2007512359
式C
［式中、Yは、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、シアノおよびヘテロシクロアルキルである］
ベンジルエステルもまた、親ホスホン鎖を生成することが報告されている。幾つかの場合、パラ位における置換を用いることが、加水分解を促進する。4−アシルオキシまたは4−アルキルオキシ基を有するベンジル類縁体［式D、X＝−H、ORまたはO(CO)RまたはO(CO)OR］は、たとえば、オキシダーゼ、エステラーゼなどの酵素反応を介して、より迅速に4−ヒドロキシ化合物を生成することができる。この種類のプロドラッグは、Mitchellら、J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345(1992)；WO 91/19721に記載されている。
Figure 2007512359
式D
［式中、XおよびYは独立して、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシ、アシルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、パーハロアルキル、ハロまたはアルキルオキシカルボニルである；およびR'およびR”は独立して、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、ハロゲンおよび環式アルキルである］
チオ含有ホスホネートプロエステルもまた、肝細胞へのドラッグデリバリーにおいて有用である。これらのプロエステルは、式Eで示される保護チオエチル部分を含む。1つ以上のホスホネートの酸素をエステル化することができる。脱エステル化をもたらすメカニズムが、遊離チオレートの生成を要求するので、種々のチオール保護基が可能である。たとえば、によって、レダクターゼ媒介プロセスによってジスルフィドが還元される(Puechら、Antiviral Res. 22：155−174(1993))。チオエステルもまた、エステラーゼ媒介加水分解後に、遊離のチオレートを生成するであろう(Benzariaら、J. Med. Chem.、39(25)：4958−65(1996))。環式類縁体もまたあり得、単離ラット肝細胞においてホスホネートを遊離することがわかった。下記の環式ジスルフィドは、これまでに記載されておらず、新規である。
Figure 2007512359
式E
［式中、Zは、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアルキルチオである］
適当なプロドラッグの他の例として、BillerおよびMagnin(U.S. 5,157,027)；Serafinowskaら、J. Med. Chem,. 38(8)：1372−9(1995)；Starrettら、J. Med. Chem、37：1857(1994)；Martinら J. Pharm. Sci. 76：180(1987)；Alexanderら、Collect. Czech. Chem. Commun、59：1853(1994)；および EP 0 632 048 A1によって例示されるプロエステル類が挙げられる。記載された構造の幾つかは、必要に応じて置換され、オメガ(omega)位で結合する縮合ラクトン(式E−1およびE−2)および必要に応じて置換された、メチレンを介してリン酸素に結合する2−オキソ−1,3−ジオキソレン(式E−3)が包含される。
Figure 2007512359
E−1 E−2 E−3
［式中、Rは、−H、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである；Yは、−H、アルキル、アリール、アルキルアリール、シアノ、アルコキシ、アシルオキシ、ハロゲン、アミノ、ヘテロシクロアルキルおよびアルコキシカルボニルである］
E−1：3−フタリジル；E−2：2−オキソテトラヒドロフラン−5−イル；E−3：2−オキソ−4,5−ジデヒドロ−1,3−ジオキソランメチル。
式E−3のプロドラッグは、「環式部分がカーボネートまたはチオカーボネートを含む、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル」の例である。
プロピルホスホネートプロエステルもまた、薬物を肝細胞にデリバリーするのに用いることができる。式Fに示すように、これらのプロエステルは、プロピル基の3位にヒドロキシルおよびヒドロキシル基誘導体を含むことができる。式Fに示すように、RおよびX基は、環式環系を形成することができる。ホスホネートの1つ以上の酸素をエステル化することができる。
Figure 2007512359
式F
［式中、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール；Xは、水素、アルキルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニルオキシ；およびYは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノである］
式Gおよび式Hに示すホスホルアミデート誘導体が、ホスフェートプロドラッグとして調査されている(たとえば、McGuiganら、J. Med. Chem.、42：393(1999)および記載の引例)。
Figure 2007512359
式G 式H
非環式ホスホルアミデートと比べて高い安定性が推測されるので、環式ホスホルアミデートもまた、ホスホネートプロドラッグとして研究されている(たとえば、Starrettら、J. Med. Chem.、37：1857(1994))。
もう1つのタイプのホスホルアミデートプロドラッグが、式Jに示すS−アシル−2−チオエチルエステルとホスホルアミデートの組み合わせとして報告された(Egronら、Nucleosides & Nucleotides、18、981(1999))。
Figure 2007512359
式J
McGuiganら、Bioorg Med. Chem. Lett.、3：1207 1210(1993)に記載のビス(トリクロロエチル)エステルなど、ならびにMeier、C.ら、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7：99 104(1997)に報告されたフェニルおよびベンジル混合ヌクレオチドエステルなどの置換エチルなどの文献報告に基づいて、他のプロドラッグが可能である。
構造式：
Figure 2007512359
は、R6＝R6、V＝Wであり、VとWの両方が上向きであるか、または両方が下向きであるかのいずれかの場合、リン−酸素二重結合を貫通する対称面をもつ。各−NR6が−O−と交換された構造においても同様である。
用語「1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステル」、「1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートジエステル」、「2−オキソ−2λ5［1,3,2］ジオキサホスホナン」、「2−オキソ［1,3,2］ジオキサホスホナン」、「ジオキサホスホナン」は、以下の構造を意味する：
Figure 2007512359
語句「VとZが共に、さらなる3−5個の原子を介して結合して、5−7個の原子を含み、必要に応じて1個のヘテロ原子を含み、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基を形成する」は、以下の式を包含する。
Figure 2007512359
上記の左に示す構造式は、5員環式基を形成するさらなる3個の炭素原子を有する。このような環式基は、酸化される列挙した置換基を有さなければならない。
語句「VとZが共に、さらなる3−5個の原子を介して結合して、必要に応じて1個のヘテロ原子を含み、リンに結合したYにベータおよびガンマ位で結合したアリール基に縮合する環式基を形成する」は、以下の式を包含する。
Figure 2007512359
語句「VとWが共に、さらなる3個の炭素原子を介して結合して、6個の炭素原子を含み、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換きで置換され、リンに結合したYから3番目の原子であるさらなる炭素原子の1つに結合した、必要に応じて置換された環式基を形成する」は、以下の式を包含する。
Figure 2007512359
上記構造式は、新たな6員環上に、Yから3番目の原子であるアシルオキシ置換基および任意の置換基−CH3を有する。以下の位置のそれぞれに、少なくとも1つの水素が存在しなければならない：Zに結合した炭素；“3”と記された炭素に対する両方のアルファ炭素；および上記“OC(O)CH3”に結合した炭素。
語句「WとW'が共に、さらなる2−5個の原子を介して結合して、必要に応じて0−2個のヘテロ原子を含み、Vがアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない環式基を形成する」は、以下の式を包含する。
Figure 2007512359
上記構造式は、V＝アリールであり、WおよびW'に対するスピロ縮合シクロプロピル基を有する。
用語「環式ホスホン(アミド)エート」は、式：
Figure 2007512359
［式中、Yは独立して、−O−または−NRV−である］
を意味する。Vに結合した炭素は、C−H結合を有さねばならない。Zに結合した炭素は、C−H結合を有さねばならない。
化合物の命名は、R5およびR3基を有する環を、R1およびR2基を有する環上の置換基にすることによって行う。プロドラッグの命名は、リンカーT(式IまたはIII)またはD(式II)を有するジアリール系を、Xに含まれるリン原子の置換基にすることによって行う。たとえば、
［3−R1−5−R2−4−(4’−R5−3’−R3−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸は、式：
Figure 2007512359
を表す。
［3−R1−5−R2−4−(4’−R5−3’−R3−フェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸は、式：
Figure 2007512359
を表す。
N−［3−R1−5−R2−4−(4’−R5−3’−R3−フェノキシ)フェニル］カルバモイルホスホン酸は、式：
Figure 2007512359
を表す。
2−［(3 R1−5−R2−4−(4’−R5−3’−R3−ベンジル)フェノキシ)メチル］−4−アリール−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］−ジオキサホスホナン：
Figure 2007512359
2−［(3−R1−5−R2−4−(4’−R5−3’−R3−フェノキシ)フェノキシ)メチル］−4−アリール−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］−ジオキサホスホナン：
Figure 2007512359
用語「cis」立体化学は、V基と6員環上のリン原子に結合した炭素との空間的関係を意味する。以下の式は、cis立体化学を示す。
Figure 2007512359
用語「trans」立体化学は、V基と6員環上のリン原子に結合した炭素との空間的関係を意味する。以下の式は、trans立体化学を示す。
Figure 2007512359
以下の式は、もう1つのtrans立体化学を示す。
Figure 2007512359
用語「S配置」、「S異性体」および「S−プロドラッグ」は、炭素C'の絶対S配置を意味する。以下の式は、S立体化学を示す。
Figure 2007512359
用語「R配置」、「R異性体」および「R−プロドラッグ」は、炭素C'の絶対R配置を意味する。以下の式は、R立体化学を示す。
Figure 2007512359
用語「エナンチオマー過剰パーセント(% ee)」は、光学純度を意味する。光学純度は、以下の式：
［R］−［S］／［R］＋［S］X 100＝％R−％S
を用いることによって得られる。ここで、［R］は、R異性体の量であり、［S］は、S異性体の量である。この式は、Rが主要異性体である場合の% eeを提供する。
用語「エナンチオリッチな」または「エナンチオマー的にリッチな」は、他方のエナンチオマーよりも多くの一方のエナンチオマーからなるキラル化合物のサンプルを意味する。サンプルがどの程度エナンチオマー的にリッチであるかは、エナンチオマー比またはエナンチオマー過剰によって定量される。
用語「肝臓」は、肝臓器官を意味する。
用語「増強」は、特定の特性を増加または改善することを意味する。
用語「肝臓特異性」は、薬物またはプロドラッグで処置された動物において測定される比率：
［肝臓組織中の薬物または薬物代謝産物］／
［血液またはもう1つの組織中の薬物または薬物代謝産物］
を意味する。この比率は、特定の時間において組織レベルを測定することによって決定することができ、あるいは3点以上で測定した値に基づくAUCを意味してもよい。
用語「ホスホン酸含有化合物」は、PO3H2またはPO3 −2を含む化合物を意味する。
用語「フルクトース1,6−ビスホスファターゼのインヒビター」または「FBPアーゼインヒビター」は、FBPアーゼ酵素活性を阻害し、それによって酵素の基質であるフルクトース1,6−ビスホスファターゼのフルクトース6−ホスフェートへの変換をブロックする化合物を意味する。これらの化合物は、US 6,489,476に記載の手順にしたがって測定されたヒト肝臓FBPアーゼにおける、50 μMと等しいか、または低いIC50を有する。
用語「増加または増強された肝臓特異性」は、本発明化合物およびコントロール化合物で処置された動物における肝臓特異性比における増加を意味する。1つの具体例において、試験化合物は、本発明ホスホン酸化合物であり、もう1つの具体例において、試験化合物は、そのプロドラッグである。1つの具体例において、コントロール化合物は、本発明ホスホン酸化合物である。もう1つの具体例において、コントロール化合物は、ホスホン酸試験化合物の対応するカルボン酸誘導体である。
用語「増強された経口バイオアベイラビリティ」は、他に特に規定がない限り、親薬物の容量の吸収の少なくとも50%の増加を意味する。さらなる態様において、（親化合物と比較しての）プロドラッグの経口バイオアベイラビリティの増加は、少なくとも100%、すなわち、吸収の倍増である。経口バイオアベイラビリティの測定は、通常、経口投与化合物の全身投与後の測定と比較しての、経口投与後の血液、血漿、組織または尿中のプロドラッグ、薬物または薬物代謝産物の測定を意味する。用語疾患を「治療すること」または「治療」は、疾患の開始後の疾患の進行または発達の遅延化または疾患の影響の幾分かまたはすべてを実際に逆行させることを含む。治療はまた、対症療法を含む。
用語「予防すること」は、疾患の開始前の疾患の進行または発達を遅延化すること、または疾患の開始を妨げることを含む。
用語「甲状腺ホルモン受容体」(TR)は、甲状腺ホルモンの結合に続いて、甲状腺ホルモン応答エレメント(TRE)と呼ばれるDNA配列への結合により特異的遺伝子の転写を刺激する、細胞核に存在する細胞内タンパク質を意味する。この様式において、TRは、肝臓、筋肉および心臓などの多くの組織における代謝プロセス（たとえば、コレステロールホメオスタシスおよび脂肪酸酸化）ならびに成長および発達に関与する広範囲の遺伝子の発現を調節する。少なくとも2つのTRの型がある；TRアルファ（第17染色体）およびTRベータ（第3染色体）である。これらのイソ体のそれぞれもまた、2つの主要イソ体を有する：それぞれ、TRアルファ−1およびTRアルファ−2；ならびにTRベータ−1およびTRベータ−2である。TRは、甲状腺ホルモン、特にトリヨードチロニンに対する高親和性受容体である。
用語「ACC」は、アセチルCoAカルボキシラーゼを意味する。
用語「FAS」は、脂肪酸シンターゼを意味する。
用語「spot−14」は、脂質合成組織に発現される17キロダルトンのタンパク質を意味し、脂質合成の甲状腺ホルモン刺激において役割を演じることが主張される。(Campbell、MCら、Endocriniology 10：1210(2003)。
用語「CPT−1」は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−1を意味する。
用語「CYP7A」は、酸素分子およびNADPH−フェリヘモプロテインレダクターゼの存在下でコレステロールの7−アルファヒドロキシル化を触媒する膜結合チトクロームP450酵素であるコレステロール7−アルファヒドロキシラーゼを意味する。CYP7によってコードされるこの酵素は、コレステロールを7−アルファヒドロキシコレステロールに変換し、これは胆汁酸合成における第1および律速段階である。
用語「アポAI」は、HDLおよびキロミクロンに見出されるアポリポタンパク質AIを意味する。それは、LCATのアクチベーターであり、HDL受容体に対するリガンドである。
用語「mGPDH」は、ミトコンドリアグリセロール−3−ホスフェートデヒドロゲナーゼを意味する。
用語「高コレステロール血症」は、細胞および循環血の血漿中に異常に大量のコレステロールが存在することを意味する。
用語「高脂血症」または「脂血症」は、循環血中に異常に大量の脂質が存在することを意味する。
用語「アテローム性動脈硬化症」は、大および中サイズの動脈の内膜における不規則に分散された脂質沈着を特徴とする身体状態を意味し、このような沈着は、線維症およびカルシウム沈着を誘発する。アテローム性動脈硬化症は、狭心症、脳卒中、心臓発作または他の心臓もしくは心臓血管状態の危険を高める。
用語「肥満」は、太りすぎている身体状態を意味する。肥満は、BMIが30.0以上であることとして定義され、極度の肥満は、BMIが40以上である。「過剰体重」は、体重指数25.0〜29.9として定義される（これは、一般に、理想体重から約10%超過である）。
用語「冠動脈疾患」または「肝疾患」は、心筋機能の要求と十分な血流を供給するための冠血管の容量との間のアンバランスを意味する。冠血管の容量の減少によって引き起こされた心筋虚血（心筋への不十分な血液供給）の形態である。
用語「糖尿病」は、共通して糖不耐性を共有する疾患の不均一なグループを意味する。糖尿病は、炭水化物利用が減少し、脂質とタンパク質の利用が増加する疾患を意味し、高血糖、糖尿、ケトアシドーシス、神経障害または腎障害を特徴とする。
用語「非インスリン依存性糖尿病」(NIDDMまたは2型糖尿病)は、膵臓のインスリン分泌障害および肝臓、筋肉および脂肪組織などの組織のインスリン耐性を特徴とする不均一な障害を意味する。この疾患の徴候として、1つ以上の以下のものが挙げられる：糖耐性障害、空腹時高血糖、糖尿、肝臓でのグルコース生産、の増加、肝臓でのグルコース取り込みおよび貯蔵の低下、全身的グルコース取り込みおよび利用の低下、異常脂質血症、脂肪肝、ケトアシドーシス、網膜症、腎障害および神経障害などの微少血管疾患、ならびに冠状動脈性心臓病などの大血管疾患。
用語「糖耐性障害(IGT)」は、明らかな2型糖尿病の発症に先立つことが知られている身体状態を意味する。糖耐性障害は、食後の血糖可動域の異常を特徴とする。現在のIGTの診断基準は、経口グルコース75g摂取2時間後の血漿グルコースレベル試験(144−199 mg/dL)に基づく。集団間の変化が研究されたが、IGTは、年に1.5−7.3%の比率、年平均3−4%で末期NIDDMに進行する。IGTの患者は、NIDDMの発症において6−10倍の危険を有すると考えられる。IGTは、心筋疾患の発症に対する独立した危険因子である。
用語「非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)」は、脂肪蓄積、肝細胞傷害および線維症または肝硬変を特徴とする肝臓の炎症状態を意味し、欧米では成人の2−3%が冒される。NASHに先行して、非アルコール性脂肪肝またはNAFLDが出現し、NASHは、肝臓における脂肪蓄積および軽度の脂肪傷害を特徴とする。NASHの病因は、多元的である。インスリン耐性ならびに結果としての抗インスリン血症は、肝細胞脂肪の蓄積において重要な因子であるが、過剰の細胞内脂肪酸、酸化ストレス、アデノシン三リン酸の消耗およびミトコンドリア機能不全が、肝細胞傷害および脂肪性肝における炎症状態の発症の重要な原因である。NASHは、重度の肥満を伴うことも多いが、必ずしも伴うとは限らず、インスリン耐性症候群の臨床および生物学的マーカーに密接に関連している。脂肪の蓄積は、肝臓インスリン耐性の発症に有意に寄与すると考えられる。
用語「インスリン耐性」は、既知量の外因性または内因性インスリンが全身グルコース取り込みおよび利用を増加する能力の障害として臨床上定義される。インスリンは、グルコースホメオスタシスに加えて、多種多様な代謝プロセス（たとえば、脂質およびタンパク質代謝）を調節するので、インスリン耐性の徴候は多様であり、1つ以上の以下のものが挙げられる：グルコース不耐性、高インスリン血症、特徴的な異脂肪血症(高トリグリセリド；低−高密度リポタンパク質コレステロール；および少ない密集した低密度リポタンパク質コレステロール)、肥満、上半身脂肪分散、肝臓における脂肪蓄積(非アルコール性脂肪肝疾患)、NASH(非アルコール性脂肪性肝炎)、肝臓グルコース排出の増加、肝臓グルコース取り込みおよびグリコーゲンへの貯蔵の減少、高血圧ならびにプロトロンビンおよび抗線維素溶解因子の増加。心臓血管−代謝異常のこの一群は、通例、「インスリン耐性症候群」または「代謝症候群」と呼ばれ、2型糖尿病、促進型アテローム性動脈硬化症、高血圧または多嚢胞性卵巣症候群をもたらす。
「代謝症候群」または「代謝性シンドロームX」は、一人の人間における一群の代謝危険因子を特徴とする。この因子として、以下のものが挙げられる：
中心性肥満（腹部周辺における過剰な脂肪組織）；
アテローム発生性異脂肪血症（血液脂肪障害−主として、高トリグリセリドおよび低HDLコレステロール−動脈壁におけるプラークの蓄積を促進する）；
血圧の上昇(130/85 mmHg以上)；
インスリン耐性またはグルコース不耐性（身体がインスリンまたは血糖を適切に使用できない）；
プロトロンビン状態（たとえば、血液中の高フィブリノーゲンまたはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター［−1］）；
炎症誘発性状態（たとえば、血液中の高感度C反応性タンパク質の上昇）。
本発明によれば、「代謝症候群」または「代謝性シンドロームX」は、これらの要素の3つ以上の存在によって同定される：
胴周囲によって測定される中心性肥満；
男性：40インチ以上
女性：35インチ以上
150 mg/dL以上の空腹時血中トリグリセリド；
血中HDLコレステロール；
男性：40 mg/dL未満
女性：50 mg/dL未満
130/85 mmHg以上の血圧；
110 mg/dL以上の空腹時グルコース。
用語「甲状腺応答エレメント」または「TRE」は、通常、コンセンサス配列AGGTCAをもつ直接反復ハーフサイトからなるエレメントを意味する(Harbersら、Nucleic Acids Res. 24(12)：2252−2259(1996))。TREは、直接反復、逆方向反復または反転反復として配列することができるAGG TCAモチーフの2つのハーフサイトを含む。
用語「甲状腺応答遺伝子」は、発現がトリヨードチロニンによって影響を及ぼされる遺伝子を意味する(Menjoら、甲状腺 9(9)：959 67(1999)；Helbingら、Mol. Endocrinol. 17(7)：1395 409(2003))。
用語「TSH」または「チロトロピン」は、甲状腺刺激ホルモンを意味する。
用語「アテローム発生性タンパク質」は、アテローム性動脈硬化症および冠動脈心疾患（これに限定されるものではない）などのアテローム性動脈硬化症に関連する疾患を誘発、刺激、増強または延長するタンパク質を意味する。アテローム発生性タンパク質として、アポAIおよびLp(a)が挙げられる。
用語「甲状腺ホルモンまたはTH」として、たとえば、チログロブリンからの天然のヨウ化チロニン(たとえば、T3、T4)ならびにT4の左旋性異性体のナトリウム塩であるレボチロキシンナトリウムおよび甲状腺機能低下症における補充療法として通例用いられる薬物などの薬物が挙げられる。他の用途として、単純性非地方病性甲状腺腫、慢性リンパ球性甲状腺炎およびチロトロピン依存性甲状腺ガンの治療が挙げられる。リオチロニンナトリウムは、T3の左旋性異性体のナトリウム塩である。リオトリックスは、レボチロキシンとリオチロニンの4：1混合物である。甲状腺は、動物の乾燥および脱脂甲状腺からの調製品である。
本明細書で用いる用語「甲状腺ホルモン様物質」または「T3様物質」は、甲状腺受容体に結合し、T3のアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニスト／アンタゴニストとして働くあらゆる部分を含むことを意図する。甲状腺ホルモン様物質は、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストとしてさらに特定される。本発明の甲状腺ホルモン様物質は、おそらくT3結合部位に結合し、非相同置換反応を利用して、甲状腺ホルモン受容体へのT3の結合を阻害することができる。標的組織または細胞において天然のL−トリヨードチロニンによって媒介される効果の1つ以上を生み出すことができる本発明の甲状腺ホルモン様物質は、アゴニストまたは部分アゴニストであるとみなされる。標的組織または細胞において天然のL−トリヨードチロニンによって媒介される効果の1つ以上を阻害することができる本発明の甲状腺ホルモン様物質は、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは逆アゴニストであるとみなされる。
用語「代謝性疾患」として、肥満、糖尿病などの疾患および身体状態および高コレステロール血症、高脂血症、高トリグリセリド血症などの脂質障害ならびに代謝性シンドロームX、糖尿病、糖耐性障害、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心臓血管疾患などのリポタンパク質、脂質、炭水化物およびインスリンの異常なレベルを伴う障害が挙げられる。
用語「ミトコンドリア生合成」または「ミトコンドリア合成」は、新生ミトコンドリアが合成される割合を意味する。細胞複製中に生じるミトコンドリア生合成は、親および娘細胞のための十分な新しいミトコンドリアを提供する。細胞複製がない場合に生じるミトコンドリア生合成は、細胞内のミトコンドリアの数の増加をもたらす。
本明細書において用いる用語「有意な」または「統計的に有意な」は、実験計画に適した統計的有意さの当業界で容認された規準による、p値が≦ 0.05である（すなわち、第1種の過誤の確率が5%以下である）結果（すなわち、実験的試験の結果）を意味する。
すべての引用された文献は、全体を参考文献として本発明に援用される。
（詳細な記載）
本発明は、甲状腺ホルモン受容体に結合するホスホン酸含有化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩による代謝性疾患の予防または治療方法に関する。
甲状腺ホルモンおよび甲状腺ホルモン様物質は、細胞核内で甲状腺ホルモン受容体に結合し、代謝性疾患において役割を演じるタンパク質をコードする遺伝子の発現レベルを変えることができる。以下に詳述するように、甲状腺ホルモン様物質により予防または治療することができる代謝性疾患として、肥満および高コレステロール血症、高脂血症および高トリグリセリド血症などの脂質障害が挙げられる。甲状腺ホルモン様物質により予防または治療することができる他の代謝性疾患として、NASH、糖尿病、糖耐性障害およびインスリン耐性が挙げられる。アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患および心不全などのこれらの疾患に伴う身体状態もまた、これらのにより甲状腺ホルモン受容体結合化合物治療することができる。
本発明の発見に先立って、ホスホン酸は、幾何、大きさおよび電荷における差異に基づいて、カルボン酸の代わりに成りにくいと考えられていた。ホスホン酸はまた、類縁カルボン酸を利用または結合する酵素に対する結合親和性が低い。ホスホン酸はまた、細胞およびインビボ効力、経口バイオアベイラビリティ、薬物動態、代謝および安全性における差異を示す。T3および先に報告されたT3様物質は、T3応答遺伝子の結合および活性化にとって重要であると考えられたカルボン酸を含む。カルボン酸もまた、種々の輸送タンパク質を介するこれらの化合物の輸送および分配において重要である。輸送タンパク質は、特定の化合物、特に負に荷電した化合物の核への輸送を増強する。
したがって、本発明の発見に先立って、ホスホン酸でカルボン酸を置き換えることにより、T3様物質として有効な化合物が生じるかどうかは、以下の理由により、不明であった：
１．カルボン酸の代わりにホスホン酸を含むT3様物質が、細胞膜を通って肝細胞へ輸送されるかどうかが分からなかった；
２．ホスホン酸含有T3様物質が、肝細胞の細胞膜を通って輸送される場合、該化合物が核膜を通って核内へ輸送されるかどうかが分からなかった；
３．ホスホン酸含有T3様物質が、肝細胞の細胞膜および核膜の両方を通って輸送される場合、化合物が有効であるのに十分に大きい親和性をもってTR受容体に結合するかどうかが分からなかった；
４．ホスホン酸含有T3様物質が、肝細胞の細胞膜および核膜の両方を通って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性をもってTR受容体に結合する場合、化合物が受容体活性のアゴニストまたはアンタゴニストとして働くかどうかが分からなかった；
５．ホスホン酸含有T3様物質が、肝細胞の細胞膜および核膜の両方を通って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性をもってTR受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして働く場合、化合物が、心臓に関連する望ましくない副作用を回避しながら、十分に高い組織選択性をもち、本明細書に記載の疾患および障害の治療において十分に大きい治療指数をもつかどうかが分からなかった；
６．最後に、ホスホン酸含有T3様物質が、肝細胞の細胞膜および核膜の両方を通って輸送され、受容体活性化にとって十分な親和性をもってTR受容体に結合し、受容体活性のアゴニストとして働き、心臓に関連する望ましくない副作用を回避しながら、十分に高い組織選択性をもち、本明細書に記載の疾患および障害の治療において十分に大きい治療指数をもつ場合でさえ、本発明のホスホン酸含有化合物が腎臓によって血液から迅速に除去され、該化合物の薬物化合物としての有用性が小さくなるかどうかが分からなかった。
したがって、本発明者らが、本発明のホスホン酸−T3様物質化合物が、細胞膜を通って肝細胞へ輸送され、核膜を通って有効に輸送され、甲状腺受容体に結合し、甲状腺ホルモン応答遺伝子を活性化する能力を有することを見出すことは予期せぬことであった。さらに驚いたことに、本発明者らは、本発明化合物が、受容体を活性化するのに十分な結合親和性をもって甲状腺受容体に結合することを見出した。さらになお驚いたことに、本発明者らは、本発明化合物が、アンタゴニストとしてよりもアゴニストとして働き、したがって、甲状腺ホルモン応答遺伝子の活性化およびコレステロールの低下などの本明細書に記載の用途にとって有効であることを見出した。さらになお驚いたことに、本発明者らは、対応するカルボン酸誘導体と比べて小さい親和性で甲状腺ホルモン受容体に結合する本発明化合物でさえ、本発明化合物が、甲状腺ホルモン応答遺伝子の活性化およびコレステロールの低下などの本明細書に記載の用途にとって有効であることを見出した。さらになお驚いたことに、本発明者らは、本発明化合物が、心臓に関連する望ましくない副作用を回避しながら、十分に高い組織選択性をもち、本明細書に記載の疾患および障害の治療において十分に大きい治療指数をもつことを見出した。
血液中の多くのホスホン酸が腎臓によって迅速に除去され、多くの場合において、そのことによって薬物としてのそれらの有用性が大きく減少することがよく知られている。本発明者らが、本発明化合物のプロドラッグが肝臓で処理された後に活性ホスホン酸として血流中に排出されることを見出した時、活性化合物が腎臓によって迅速に排除されるかどうか、またはホスホン酸が肝臓に再吸収されるかまたは輸送されるかどうかがわからなかった。したがって、本発明者らが、本発明活性ホスホン酸化合物が腎臓によって迅速に除去されないことを見出した時、そのことは予期されなかった。本発明者らが、本発明活性ホスホン酸化合物が肝臓に再吸収されるかまたは戻り輸送されることを見出した時、そのことも予期されなかった。事実、驚いたことに、肝臓が試験された化合物のクリアランスの主な手段であることが見出された。1つの態様において、これらの方法において用いるホスホン酸含有化合物、その医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩は、T3に対して≦100nMまたは≦90nM、≦80nM、≦ 70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦50nM、≦1nM、≦0.5 nMというKiで、少なくとも1つの甲状腺ホルモン受容体に結合する。甲状腺ホルモン受容体結合は、文献に記載のアッセイを用いて容易に決定される。たとえば、Yokoyamaら(J. Med. Chem.、38：695 707(1995))に記載の方法にしたがって、動物の肝臓からの核抽出物を製造することができる。結合アッセイを、精製甲状腺ホルモン受容体を用いて行うこともできる。たとえば、Chielliniら(Bioorg. Med. Chem.、10：333 346(2002))によって用いられた方法を用い、125IT3およびヒト甲状腺受容体TRα1およびTRβ1を用いて、競合リガンド結合親和性を決定することができる。後者の方法は、より都合よく甲状腺受容体選択性を決定することができる。実施例Aに記載の方法を用いて、本発明化合物の結合を決定した。
もう1つの態様において、これらの方法において用いるホスホン酸含有化合物、その医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩は、1つ以上の甲状腺ホルモン応答遺伝子の発現において、少なくとも50%、2倍、3倍、4倍、6倍または8倍の増加または減少を引き起こす。遺伝子発現における変化は、細胞またはインビボで検出することができる。ホスホン酸のプロドラッグは、細胞取り込みを増加することができるが、変換に必要な酵素の濃度が低いことにより、ホスホン酸への変換が乏しい場合もある。インビボでの遺伝子発現における変化は、本発明ホスホン酸が投与後に組織によって取り込まれること、またはプロドラッグが、投与後に標的器官および細胞へ分配されるのに十分な期間無傷のままであることのいずれかを要求する。細胞への分配に続いて、プロドラッグの切断に関与する酵素が、プロドラッグで作用し、ホスホン酸に変換しなければならない。次いで、ホスホン酸を、核に輸送することができなけれればならない。ホスホン酸の一部が細胞から排出される場合、細胞膜および核膜を通って戻り再輸送されなければならない。肝臓において活性化され、ホスホン酸化合物として肝臓によって排出される本発明のプロドラッグは、細胞および核膜を通って戻り核内へ再輸送される。肝臓から排出され、核内へ再輸送されなければならないにもかかわらず、そして、インビボでの効力が減少するにもかかわらず、ホスホン酸およびそのプロドラッグは、驚くべき強力な生物活性をもたらした。この驚くほど高い生物活性が、本発明化合物がT3によって調節されることが分かっている遺伝子を調節する能力に貢献する。たとえば、mGPDHは、1 mg/kg用量の薬物を投与された動物の肝臓において＞1.5倍に増加した。
肝臓は、甲状腺ホルモンによって約8%の肝臓遺伝子が調節される甲状腺ホルモンの主要標的器官である。以下の第1表に示すように、定量的蛍光標識cDNAマイクロアレイハイブリダイゼーションを用いて、肝臓における甲状腺応答遺伝子を同定した(Fengら、Mol. Endocrinol.、14：947 955(2000))。T3処理された甲状腺機能低下マウスからの肝臓RNAを実験に用いた。甲状腺ホルモン処理は、2225個の異なるマウス遺伝子から55個の遺伝子の発現に影響を及ぼし、14個が＞2倍増加し、41個が＞60%減少した。
第1表
T3によって調節された遺伝子

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甲状腺ホルモンによって影響を受けることが報告された遺伝子を、マイクロアレイ分析などの種々の技術を用いて同定する。幾つかの実験が、代謝性疾患において重要な、T3およびT3様物質によって影響を受ける遺伝子を同定している。
肝臓におけるT3応答遺伝子として、spot 14、脂肪酸輸送タンパク質、リンゴ酸酵素、脂肪酸シンターゼ(Blennemannら, Mol Cell Endocrinol．110(1−2)：1−8(1995))およびCYP4Aなどの脂質合成に影響を及ぼす遺伝子が挙げられる。HMG CoAレダクターゼおよびLDL受容体遺伝子は、コレステロール合成に影響を及ぼし、T3に対して応答するとして同定されている。CPT−1は、脂肪酸の酸化に関与するT3応答遺伝子である。ミトコンドリアsn−グリセロール 3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)および／またはアデニンヌクレオチドトランスポーター(ANT)、Na+/K+ ATPアーゼ、Ca2+−ATPアーゼおよびATPシンターゼなどのプロトン漏出に関連する酵素などのミトコンドリア遺伝子を含むエネルギー消費に影響を及ぼす遺伝子もまたT3応答遺伝子である。糖原分解おび糖新生に影響を及ぼすT3応答遺伝子として、グルコース 6−ホスファターゼおよびPEPCKが挙げられる。
心臓における甲状腺応答遺伝子は、肝臓ほど十分に記載されていないが、Fengらに記載の同様の技術を用いて決定することができる。心臓において影響を受けることが記載された多くの遺伝子は、肝臓について上述したものと同じである。評価された共通の遺伝子として、ミトコンドリアsn−グリセロール3−ホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)およびミオシン重鎖および軽鎖が挙げられる(Danziら、Thyroid.12(6)：467 72(2002))。本方法において用いた化合物は、甲状腺受容体に結合し、幾つかの肝臓遺伝子発現において変化を生み出す。アゴニスト活性の証拠は、文献に記載の標準的アッセイを用いて得られる。通例用いられる1つのアッセイは、たとえば、HeLa細胞、Hek293細胞、チャイニーズハムスター卵巣細胞などの細胞がヒトTRα1またはTRβ1のための発現ベクター、次いで、その発現が甲状腺ホルモン応答エレメントの制御下にある分泌型のアルカリホスファターゼをコードするリポーターベクターでトランフェクトされるリポーター細胞アッセイを必要とする。アゴニスト活性を、細胞を化合物、特に細胞ホモジネートによって切断されてホスホン酸になる化合物のホスホン酸プロドラッグに曝露することによって測定し、次いで、化学蛍光アッセイ(Groverら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、100(17)：10067 72(2003))を用いる細胞培養培地におけるアルカリホスファターゼ活性を決定する。
1つの態様において、ホスホン酸甲状腺ホルモン様物質およびそのプロドラッグおよび塩は、たとえば、Lp(a)、アポAI、アポAII、LDL、HDLなどのアテローム発生性タンパク質のレベルを調節することによるアテローム性動脈硬化症の予防または治療に有用であるに有用である。臨床的に明白な甲状腺機能低下症は、促進型および早期型アテローム性動脈硬化症を伴い、無症候性甲状腺機能低下症は、これらの疾患の危険が増加した身体状態であるとみなされる(VanhaelstらおよびBastenieら、Lancet 2(1967))。
T3およびT3様物質は、アテローム性動脈硬化症を発症する危険にある患者またはアテローム性動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症に関連する疾患を有する患者にとって有利であることが証明できる方法でアテローム発生性タンパク質を調節する。T3およびT3様物質は、たとえばサルにおいて、3,5−ジクロロ−4−［4−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)フェノキシ］ベンゼン酢酸でLp(a)レベルを減少することが知られている(Groverら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、100、10067−10072(2003))。ヒト肝臓ガン細胞において、T3様物質 CGS23425(［［4−［4−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)フェノキシ］−3,5−ジメチルフェニル］アミノ］オキソ酢酸)は、甲状腺ホルモン受容体活性化を介してアポAI発現を増加した(Taylorら、Mol. Pharm.、52、542−547(1997))。
したがって、1つの態様において、ホスホン酸含有甲状腺ホルモン様物質、その塩およびプロドラッグは、肝臓に分布し(実施例FおよびH)、アテローム発生性タンパク質の発現および産生を調節することが予想されるので、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患および心不全を治療または予防するのに用いることができる。
もう1つの態様において、ホスホン酸含有甲状腺ホルモン様物質およびそのプロドラッグおよび塩は、甲状腺機能、T3およびT4などの循環するヨウ化チロニンの甲状腺における産生および／またはT3のT4に対する比率に影響を及ぼすことなく、肥満、高コレステロール血症および高脂血症などの代謝性疾患およびアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、心不全などの身体状態の予防および／または治療に有用である。たとえば、GC−1(［4−［［4−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)フェニル］メチル］−3,5−ジメチルフェノキシ］酢酸)(Trostら、Endocrinology、141、3057−3064(2000))および3,5−ジクロロ−4−［4−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)フェノキシ］ベンゼン酢酸(Groverら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.、100、10067−10072(2003))などの先に報告されたカルボン酸部分を含む化合物は、これらのTRβ−選択的化合物が、コレステロールおよびTSHレベルを低下させることが報告されている。コレステロールおよびTSHにおける影響は、同じ用量または薬理学的に異ならないことが記載された用量(たとえば、2倍)において起こる。
これらの方法において特に有用なT3様物質は、甲状腺機能、T3およびT4などの循環するヨウ化チロニンの甲状腺における産生および／またはT3のT4に対する比率における影響を最小にする。先のT3様物質とは異なって、本発明化合物は、より容易に肝臓に分配され、甲状腺機能、T3およびT4などの循環するヨウ化チロニンの甲状腺における産生および／またはT3のT4に対する比率に不利な影響を及ぼさない用量で薬理学的効果をもたらす。1つの具体例において、本発明化合物は、たとえば、コレステロールの低下などの本明細書に開示された用途に対して有意な効果が観察される用量とT3における有意な減少またはT4における有意な減少またはT4に対するT3の比率における有意な変化が観察される用量との間の差が、として定義され、少なくとも50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍または少なくとも10000倍である治療指数をもつ。1つの具体例において、有意な量よりもむしろ、T3またはT4における変化の量は、循環レベルの少なくとも5%、10%、15%、20%、25%または少なくとも30%から選ばれる減少である。
THを基礎とする療法に不随する副作用によって、肥満患者を治療するためのその使用は制限され、Physician's Desk Reference(PDR)によれば、T3は今や肥満患者にとって禁忌とされている。3,5−ジクロロ−4−［4−ヒドロキシ−3−(1−メチルエチル)フェノキシ］ベンゼン酢酸および他のT3様物質が、たとえば、齧歯動物モデルおよびサルなどの動物に体重減少をもたらすことが報告されている。これらの化合物による体重減少は、肝臓ならびに末梢組織におけるそれらの効果から生じる。THは、肝臓以外で、代謝の増加および体重減少をもたらす多数の効果を有することが分かっている。THは、褐色および白色脂肪組織の発達および機能において重要な役割を演じる。THは、WAT分化、増殖および細胞内脂質蓄積を誘発することができる。THは、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、脂肪酸シンターゼおよびspot−14などのWATにおいて脂質生成遺伝子を誘発する。THはまた、協調的方法、すなわち、脂肪における脂質分解により遊離脂肪酸を生成し、次いで遊離脂肪酸を肝臓、筋肉および心臓などの組織において利用するという方法で、脂肪における脂質分解を調節して体重を減少させる。
肝臓特異的T3類縁体の投与による体重減少は、T3から得られる肝臓における酸素消費の増加が、正味の全身エネルギー消費をもたらすのに十分であることを要求する。エネルギー消費に対する肝臓の寄与は、酸素消費測定に基づいて22%であると推定される(Hsu、Aら Am J Clin Nutr. 77(6)：1506−11(2003))。したがって、本発明化合物を用いて動物の体重を維持または減少させることができる。
ミトコンドリアは、すべての細胞呼吸のための燃料源である。新たなミトコンドリアの合成は、1000個にわたる遺伝子を必要とする複雑な工程である(Goffartら、Exp Physiol. Jan. 88(1)：33−40(2003))。ミトコンドリア生合成をコントロールするメカニズムは、十分に解明されていないが、運動(Jonesら、Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003 Jan. 284(1)：E96−101)、PGC−1の過剰発現(Lehmanら、J Clin Invest. 2000 Oct. 106(7)：847−56)またはAMP活性化タンパク質キナーゼ(Bergeronら、Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001 Dec. 281(6)：E1340−6)を包むことが知られている。ミトコンドリア密度の増加は、エネルギー消費速度の増加をもたらす。甲状腺ホルモンは、核呼吸因子−1およびPGC−1の発現を増加させることによって、ミトコンドリア生合成において重要な役割を演じることが分かっている(Weitzelら、Exp Physiol. 2003 Jan. 88(1)：121 8)。
NRF−1および／またはPGC−1の発現を増加させる化合物は、細胞内のミトコンドリア密度の増加をもたらすことができる。このような増加は、細胞がより高いエネルギー消費速度をもつことを引き起こす。NRF−1およびPGC−1を分析する方法として、特異的抗体を用いる免疫ブロット法またはmRNAレベルの分析が挙げられる。したがって、NRF−1またはPGC−1の増加を引き起こす化合物は、より大きいエネルギー消費をもたらす。長期間（週または年）にわたる小さいエネルギー消費の増加でさえも、等カロリー環境下で体重の減少を引き起こす。ミトコンドリア生合成を評価する他の方法として、免疫ブロット法またはmRNAレベルの分析のいずれかによる、チトクロームcおよびチトクロームCオキシダーゼなどのミトコンドリアタンパク質の分析が挙げられる。ミトコンドリア密度はまた、電子顕微鏡写真におけるミトコンドリアの数を数えることによって測定することができる。
1つの態様において、ホスホン酸含有甲状腺ホルモン様物質およびそのプロドラッグおよび塩を用いて、副作用なく、体重減少を引き起こすか、または体重増加を予防することができる。高い肝臓特異性をもたらす化合物を使用することが有利である(実施例FおよびG)。1つの態様において、酸素消費に関連する遺伝子、たとえばGPDH(実施例B)のレベルの増加をもたらす化合物が、体重減少および体重増加のコントロールにおいて特に有用である。もう1つの態様において、たとえば、心拍数、収縮期収縮力、弛緩期弛緩、血管緊張、心臓重量などの心臓機能に影響を及ぼさない用量で体重減少をもたらす化合物が、体重減少および体重増加のコントロールにおいて特に有用である。さらなる態様において、甲状腺機能、T3およびT4などの循環するヨウ化チロニンの甲状腺における産生および／またはT3のT4に対する比率に影響を及ぼすことなく体重減少をもたらす化合物が、特に有用である。
肥満および体重コントロールにおける使用以外に、ホスホン酸含有甲状腺ホルモン様物質およびそのプロドラッグおよび塩は、糖尿病および糖耐性障害、インスリン耐性および高インスリン血症などの関連身体状態の治療に用いることができる。
2型糖尿病「T2DMs」の患者は、慢性の高血糖レベルを示す。T2DMsにおいて空腹時血糖が高いことは、糖新生経路として知られる肝臓における経路によるグルコースの過剰産生に関連する。この経路におけるスループットは、PEPCK、フルクトース 1,6−ビスホスファターゼおよびグルコース 6−ホスファターゼなどのこの経路の酵素によって、ならびにこれらの酵素の活性の発現および活性に影響を及ぼすことができるインスリンなどのホルモンによって、一部コントロールされる。T3は、糖尿病を悪化させることが分かっている。T3が糖尿病を悪化させ畄理由は分かっていないが、PEPCKおよびグルコース−6−ホスファターゼの遺伝子発現の増加におけるT3'の効果は、グルコースレベルの増加を引き起こす。T3は、脂肪中のトリグリセリドプールの脂質分解を増加させること、および遊離脂肪酸の循環レベルを増加させることが分かっている(K.S. Parkら、Metabolism(1999)Oct；48(10)：1318−21)。遊離脂肪酸レベルが高いことが、糖新生経路を通るフラックスを増強するので、遊離脂肪酸レベルにおけるT3'の効果もまた、糖尿病における負の効果の原因である。
本発明化合物は、T3を模倣するが、肝臓T3遺伝子の優先的活性化をもたらし、T3が誘発する遊離脂肪酸の高い循環レベルならびに糖新生フラックスの増加およびインスリン感受性の減少におけるその効果を回避することが予想される、末梢組織における脂質分解を増加させることは予想されない。肝臓インスリン感受性の増加は、PEPCKおよびグルコース 6−ホスファターゼ遺伝子の発現を減少させ、したがって、糖新生を減少させる。肝臓におけるTR活性化もまた、肝臓脂肪含量を低下させ、同様に糖尿病および脂肪性肝炎(たとえば、NASH)を改善することが予想され、本発明化合物のもう1つの用途が提供される。肝臓における脂肪含量の減少は、肝臓インスリン感受性の増加を伴い(Shulman、2000)、したがって、グルコース生成の減少およびグルコース取り込みの増加を通して、2型糖尿病における血糖調節を改善する。患者におけるすべての効果は、よりよい血糖コントロールであり、したがって、本発明化合物のもう1つの用途が提供される。
THはまた、同時に起こる基礎グルコース取り込みの増加を生み出す、骨格筋におけるGLUT−4トランスポーター発現を刺激する。インスリン耐性肥満ズッカーラットにおける研究は、血漿グルコースレベルは中程度に上昇したが、TH療法が骨格筋におけるGLUT−4発現および高インスリン血症の全体的改善を誘発することを示す(Torranceら Endocrinol.、138、1204(1997))。したがって、本発明のもう1つの具体例は、高インスリン血症を予防または治療するための本発明化合物の使用に関する。
TH療法は、エネルギー消費の増加をもたらす。増加したエネルギー消費から、体重減少の増加をもたらされ、次いで、血糖コントロールの改善がもたらされうる。糖尿病を治療するために、食事制限および運動が最初に用いられることが多い。運動および体重減少は、インスリン感受性を増加させ、血糖を改善する。したがって、本発明化合物のさらなる使用として、エネルギー消費の増加、インスリン感受性の増加および血糖の改善が挙げられる。
1つの態様において、本発明ホスホン酸含有化合物は、糖新生に関連する遺伝子のレベルの増加に有用である(実施例B)。もう1つの態様において、本発明化合物は、肝臓グリコーゲンレベルを減少させるのに有用である。さらに、本発明化合物は、糖尿病動物モデルにおいて、たとえば、心拍数、収縮期収縮力、弛緩期弛緩期間、血管緊張、心臓重量などの心臓機能に影響を及ぼさない用量で高インスリン血症の改善および／またはグルコースレベルの減少をもたらす。さらなる態様において、本発明化合物は、甲状腺機能、T3およびT4などの循環するヨウ化チロニンの甲状腺における産生および／またはT3のT4に対する比率に影響を及ぼさない用量で高インスリン血症の改善および／またはグルコースレベルの減少をもたらす。
上述したように、代謝性疾患を治療するためのT3およびT3様物質のこれまでの使用は、心臓における有害な副作用によって制限されている。この制限を乗り越えようとするこれまでの試みは、TRαよりもTRβに選択的に結合するT3様物質を用いて、心臓よりも肝臓を選択的に標的とすることに集中している。心臓は、主としてTRαを発現するので、先の研究者らは、肝臓において発現されるTRβに対する化合物の選択性を増加させることによってT3様物質の治療指数を増加させることを試みている。先の試みは、心臓よりも肝臓に分配されるT3様物質に集中していないか、または少なくとも成功していない。したがって、特定の組織または器官を選択することよりもむしろ、先の研究は、薬物が心臓および肝臓組織へ非選択的に分配された後、受容体レベルで選択的に作用するT3様物質を発見することに向けられている。したがって、本発明者らが、いつ本発明ホスホン酸化合物が心臓よりも肝臓に選択的に分配されることを見出すかは予期されなかった。心臓よりも肝臓への選択的に分配されることは、肝臓で処理され、肝臓から活性ホスホン酸化合物として血流中に排出されるが、プロドラッグについても見出された。したがって、本発明化合物は、肝臓を選択的に標的化し、そのことによって、カルボン酸を含むT3およびT3様物質と比べて、治療指数を増加させることができる。したがって、本発明化合物は、心臓機能に有意に負の影響を及ぼすことなく、肝臓が薬物標的である代謝性または他の障害を治療するのに有効なレベルで投与することができる。
心臓よりも肝臓に対する本発明ホスホン酸含有化合物の選択性ゆえに、化合物がTRαよりもTRβに対する高い選択性をもつことは、望ましくはあるが必要ではない。事実、驚いたことに、本発明化合物には、TRαよりもTRβに選択的に結合し、通常TRα選択性化合物に伴う負の副作用を有することなく、本明細書に開示した用途にとって有効性が高いものもある。したがって、本発明の具体例として、少なくとも5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍または少なくとも500倍で、TRαよりもTRβに選択的に結合する式I、IIおよびIIIの化合物ならびに少なくとも5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍または少なくとも500倍で、TRβよりもTRαに選択的に結合する式I、IIおよびIIIの化合物が挙げられる。
治療指数における変化は、文献に記載のアッセイおよび方法を用いて容易に決定される。肝臓外の組織における遺伝子は、当業者に汎用される方法を用いてモニターされる。アッセイとして処置動物から単離された組織のcDNAマイクロアレイ分析が挙げられる。T3に対する心臓の感受性は、本発明化合物の治療指数の評価のためのひとつのさらなる方策として、心臓におけるT3応答遺伝子の分析ならびに心臓特性におけるこれらの変化の機能的結果を作成する。測定された心臓遺伝子として、mGPDH、ミオシン重鎖および単鎖が挙げられる。心臓におけるT3様物質の効果を測定する1つの方法は、心臓においてT3媒介性ミオシン重鎖遺伝子転写を測定するアッセイの使用による。実施例B、DおよびIに記載の方法を用いて、本発明化合物を試験した。
1つの具体例において、本発明化合物は、たとえば、コレステロールの低下などの本明細書に開示する使用のために有意な効果が認められる用量と本明細書に開示する特性または機能（たとえば、心拍数）において有意な効果が認められる用量との間の差異として定義される治療指数を有し少なくとも50倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍、6000倍、7000倍、8000倍、9000倍または少なくとも10000倍である。本明細書に開示されるこれらの使用の例として、脂質レベルの低下、LDLに対するHDLまたはLDLに対するアポAIの比率の増加、体重の減少または体重増加の予防、血糖コントロールの維持または改善、血糖レベルの低下、ミトコンドリア生合成の増加、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核呼吸因子の発現の増加、肝臓糖新生の阻害、あるいは、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全および骨粗鬆症から選ばれる疾患または障害の治療または予防のための使用が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特性または機能が、心臓特性/機能である例として、心肥大(体重に対する心臓重量の比率)、心拍数および収縮期および弛緩期動脈圧、収縮末期左心室圧および収縮および弛緩の最大速度などの種々の血行力学的パラメーターが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
T3の心臓における効果の機能的結果の評価手段を提供する種々の方法が記載されており、Trostら,(Endocrinol.、141：3057 64(2000))に記載の方法を用いる、心肥大(体重に対する心臓重量の比率)、心拍数および収縮期および弛緩期動脈圧、収縮末期左心室圧および収縮および弛緩の最大速度などの種々の血行力学的パラメーターの測定などが挙げられる。実施例B、DおよびIに記載の方法を用いて本発明化合物を試験した。
他の方法もまた、筋肉疲労および骨密度における効果などの治療指数を評価するのに利用できる。実施例CおよびGに記載の方法を用いて本発明化合物を試験した。
動物に広範囲の用量を投与し、心臓において応答を誘発することができる用量と比較して、肝臓において応答を誘発することができる最小用量を決定することによって治療指数を決定する。
ホスホン酸は、培養細胞に輸送されにくいことが多い。したがって、細胞レポーターアッセイは、アゴニスト活性を確認するのに用いることが多いが、効力の適した表示を提供しないかもしれない。したがって、本発明化合物についてのアゴニスト活性の証拠は、インビボにおいて、より容易に得られることが多い。インビボアッセイとして、本発明ホスホン酸またはホスホン酸プロドラッグで動物を処置し、肝臓におけるT3応答遺伝子の発現またはT3応答遺伝子の変化の機能的結果をモニターすることが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
1つの態様において、新規な方法において有用な化合物は、甲状腺受容体に結合し、2つ異常の肝臓遺伝子の発現において変化を生み出す。この方法に有用な化合物を試験するのに用いた動物として、正常ラットおよびマウス、甲状腺ホルモン受容体ノックアウトマウス(たとえば、Groverら、2003で用いられたようなTRα−/−)といったような文献に記載の周知の方法を用いて甲状腺機能を低下させたマウスまたは高コレステロール(たとえば、高コレステロール食摂取ラットまたはハムスター)、肥満および／または糖尿病(たとえば、fa/faラット、ズッカー糖尿病肥満ラット、ob/obマウス、db/dbマウス、高脂肪食摂取齧歯動物)を示している動物が挙げられる。(Liureauら、Biochem Pharmacol. 35(10)：1691 6(1986)；Trostら、Endocrinology 141(9)：3057 64(2000)；およびGrover、PNAS 2003)。薬物またはプロドラッグは、ボーラス静注、経口および持続注入などの種々の経路によって投与される(実施例B、DおよびI)。動物を1−28日間処置し、肝臓、心臓および血液を単離する。ノーザンブロット分析、RNAアーゼ保護または逆転写およびその後のPCRを用いて、ビヒクル処置動物およびT3処置動物と比べての遺伝子転写における変化を決定する。方法は、何千もの肝臓遺伝子における変化をモニターするために利用可能であるが、本発明化合物の生物学的効果を実証するためにモニターされる必要があるのは、ほんの少数の遺伝子である。代表的には、spot−14、FAS、mGPDH、CPT−1およびLDL受容体などの遺伝子をモニターする。二つ以上の遺伝子における＞1.5倍の変化は、その化合物がインビボにおいてT3応答遺伝子を調節する証拠であるとみなされる。遺伝子転写における変化を測定するための別の方法として、その遺伝子によってコードされるタンパク質の活性または発現レベルをモニターすることが挙げられる。たとえば、その遺伝子が酵素活性をコードする場合(たとえば、FAS、mGPDH)、標準的な酵素学的技術を用いて、適当に抽出された肝臓組織における酵素活性の直接測定を行うことができる。その遺伝子が受容体機能をコードする場合(たとえば、LDL受容体)、リガンド結合実験または抗体に基づくアッセイ（ウエスタンなど）を行って、発現された受容体の数を定量することができる。遺伝子に応じて、TRアゴニストは、酵素活性を増加もしくは減少させるか、または受容体結合もしくは数を増加もしくは減少させる。
T3応答性の肝臓遺伝子の発現レベルの変化の機能的結果は、何倍もあり、文献に記載の周知のアッセイを用いて容易に実証される。TRに結合するホスホン酸含有化合物を動物に投与することは、酸素消費および場合によって動物の体重における変化によって測定される、肝臓および／または血漿コレステロールレベルなどの脂質における変化；LDLコレステロール、リポタンパク質(Lp(a))などのリポタンパク質レベルにおける変化；肝臓グリコーゲンレベルにおける変化；およびエネルギー消費における変化をもたらしうる。たとえば、コレステロールにおける効果は、正常ラットおよびハムスターまたはTRα−/−ノックアウトマウスなどのコレステロール食摂取動物を用いて決定される。コレステロールは、標準試験を用いて測定される。実施例DおよびIに記載の方法を用いて本発明化合物を試験した。処置動物から単離した肝臓から、肝臓グリコーゲンレベルを決定する。実施例DおよびEに記載の方法を用いて本発明化合物を試験した。エネルギー消費における変化は、酸素消費における変化(MVO2)を測定することによってモニターされる。種々の方法が文献に記載されて周知であり、その方法として、Oxymax槽(US6441015)を用いる全体としての動物における測定などが挙げられる。処置ラットからの肝臓(Fernandezら、Toxicol Lett. 69(2)：205-10(1993))ならびに肝臓から単離されたミトコンドリア(Carrerasら、Am J Physiol Heart Circ Physiol. 281(6)：H2282-8(2001))もまた、評価することができる。処置ラットからの肝細胞もまた評価することができる(Ismail Beigi Fら、J.Gen Physiol. 73(3)：369-83(1979))。実施例CおよびGに記載の方法を用いて本発明化合物を試験する。
TRに結合するホスホン酸含有化合物は、肝臓における特定の遺伝子発現を調節し、脂質（たとえば、コレステロール）、グルコース、リポタンパク質およびトリグリセリドにおいて効果をもたらす。このような化合物は、コレステロールレベルを低下させることができ、高コレステロール血症の患者の治療に有用である。このような化合物は、Lp(a)またはLDLなどのリポタンパク質レベルを低下させることができ、アテローム性動脈硬化症および心疾患の患者の予防または治療に有用である。このような化合物は、アポAIまたはHDLなどのリポタンパク質レベルを上昇させることができ、アテローム性動脈硬化症および心疾患の患者の予防または治療に有用である。このような化合物は、体重の減少を引き起こすことができる。このような化合物は、糖尿病の患者のグルコースレベルを低下させることができる。
もう1つの態様は、肝細胞またはミクロソームの存在下で、Xが−P(O)(OH)2である式I、IIおよびIIIの化合物をもたらす化合物である。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において血漿脂質レベルの減少を誘発する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、エナンチオマー的にリッチ、ジアステレオマー的にリッチな立体中心または後述する立体異性体を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、脂質がコレステロールである、動物において血漿脂質レベルの減少を誘発する方法を提供する。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。1つの具体例において、コレステロールを減少させる方法は、総コレステロールの低下をもたらす。1つの具体例において、コレステロールを減少させる方法は、高密度リポタンパク質(HDL)の減少をもたらす。1つの具体例において、コレステロールを減少させる方法は、低密度リポタンパク質(LDL)の減少をもたらす。1つの具体例において、コレステロールを減少させる方法は、超低密度リポタンパク質(VLDL)の減少をもたらす。もう1つの具体例において、LDLは、HDLよりも大きく減少する。もう1つの具体例において、VLDLは、HDLよりも大きく減少する。
脂質を減少させる方法の1つの具体例において、脂質はトリグリセリドである。1つの具体例において、脂質は肝臓トリグリセリドである。もう1つの具体例において、脂質はリポタンパク質の形態である。もう1つの具体例において、リポタンパク質はLp(a)である。もう1つの具体例において、リポタンパク質はアポAIIである。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物においてLDLに対するHDL、VLDLに対するHDL、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させる方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において高コレステロール血症を治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において肝臓における脂肪含量を減少させるか、または脂肪症、NASHまたはNAFLDを予防する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において体重を減少させるかまたは体重増加を予防する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において肥満を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において冠動脈心疾患を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、T3様物質で処置されている動物において血糖コントロールを維持または改善する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。1つの具体例において、動物が化合物で少なくとも14日間処置された後に、血糖コントロールは維持される。もう1つの具体例において、動物が化合物で少なくとも28日間処置された後に、血糖コントロールは改善される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において血糖レベルを低下させる方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において糖尿病、インスリン耐性、代謝性シンドロームXまたは糖耐性障害を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において変化したエネルギー消費を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物においてT3応答遺伝子の調節に応答する肝臓疾患を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を予防または治療する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物においてミトコンドリア生合成を増加させる方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物においてPGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させる方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物、そのプロドラッグまたはその医薬的に許容しうる塩もしくは共結晶のある量を患者に投与するステップを含む、動物において肝臓糖新生を阻害する方法を提供する。１つの具体例において、該化合物は、活性型である。もう1つの具体例において、該化合物は、プロドラッグである。もう1つの具体例において、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグは、立体中心を含む。もう1つの具体例において、該化合物は、ラセミ混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、エナンチオマー的にリッチな混合物として投与される。もう1つの具体例において、該化合物は、ジアステレオマー混合物として投与される。さらにもう1つの具体例において、該化合物は、個々の立体異性体として投与される。
本発明はまた、脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、または本発明化合物が予防または治療において有効な疾患または障害を予防または治療するためのキットであって：
a)式I、II、IIIまたはVIIIの化合物またはそのプロドラッグを含む医薬組成物；および
b)該医薬組成物を包含する少なくとも1つの容器；
を含むキットを提供する。
本発明はまた、式Iの化合物および医薬的に許容しうる賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグから選ばれる第1化合物および同じ式の第2医薬化合物を含む医薬組成物（ここで、第1および第2医薬化合物は同じ分子ではない）を提供する。本発明はまた、式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグから選ばれる第1化合物および式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグから選ばれる第2化合物を含む医薬組成物（ここで、第1および第2医薬化合物は、両方が同じ式からの化合物ではない）を提供する。本発明はまた、式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグから選ばれる第1化合物および式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグから選ばれる化合物ではない第2化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明の第1医薬化合物および脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、脂肪症、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を予防または治療するのに有用な第2医薬化合物を含む医薬組成物を提供する。1つの具体例において、第1および第2化合物を含む組成物は、単一単位用量である。もう1つの具体例において、単用量は、錠剤、ハードカプセル剤またはソフトジェルカプセル剤の形態である。
本発明はまた、少なくとも20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%または少なくとも80%の経口バイオアベイラビリティを有する本発明の医薬組成物を提供する。
本発明はまた、本発明化合物が予防または治療において有効な疾患または障害を予防または治療するためのキットであって：
a)式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグを含む第1医薬組成物；
b)本発明化合物が予防または治療において有効な疾患または障害を予防または治療するのに有用な追加の化合物を含む第2医薬組成物；および
c)第1もしくは第2、または第1および第2医薬組成物の両方を含む少なくとも1つの容器；
を含むキットを提供する。
本発明はまた、脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、脂肪症、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全および骨粗鬆症から選ばれる疾患または障害を予防または治療するためのキットであって：
a)式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグを含む第1医薬組成物；
b)脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、脂肪症、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を予防または治療するのに有用な追加の化合物を含む第2医薬組成物；および
c)第1もしくは第2、または第1および第2医薬組成物の両方を含む少なくとも1つの容器；
を含むキットを提供する。
本発明はまた、脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を治療または予防する方法であって、治療有効量の1)式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグを含む第1医薬組成物、および2)もう1つの式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグであるか、またはもう1つの式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグではないかのいずれかである第2医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はまた、脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を治療または予防する方法であって、治療有効量の1)式I、式IIまたは式IIIまたは式VIIIの化合物またはそのプロドラッグを含む第1医薬組成物、および2)脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を治療または予防するのに単独で有効な第2医薬組成物を患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明はまた、脂質レベルを減少させ、VLDLに対するLDL、LDLに対するアポAIまたはVLDLに対するアポAIの比率を増加させ、体重を減少させるかまたは体重増加を予防し、血糖コントロールを維持または改善し、血糖レベルを低下させ、ミトコンドリア生合成を増加させ、PGC−1、AMP活性化タンパク質キナーゼまたは核内呼吸因子の発現を増加させ、肝臓糖新生を阻害するか、またはアテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、肥満、NASH、NAFLD、インスリン耐性、糖尿病、代謝性シンドロームX、糖耐性障害、高脂血症、冠動脈心疾患、甲状腺疾患、甲状腺ガン、抑うつ、緑内障、心臓不整脈、心不全または骨粗鬆症を治療または予防するための医薬の製造のための本発明化合物の使用を提供する。
本発明はまた、肝臓に選択的に分配される提供する。1つの具体例において、化合物は、少なくとも10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍 6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍または50,000倍大きい選択性を有する。1つの具体例において、肝臓に対する選択性を心臓と比較する。もう1つの具体例において、肝臓に対する選択性を下垂体と比較する。もう1つの具体例において、肝臓に対する選択性を腎臓と比較する。
本発明はまた、ホスホン酸をカルボン酸で置き換える以外は同一である対応する化合物と比較して改善された肝臓選択性を有する、ホスホン酸またはそのプロドラッグを含むT3様物質を提供する。1つの具体例において、ホスホン酸(またはそのプロドラッグ)化合物は、対応するカルボン酸化合物と比較して、肝臓に対して、少なくとも10倍、25倍、50倍、75倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍 6000倍、7000倍、8000倍、9000倍、10,000倍、20,000倍、30,000倍、40,000倍または50,000倍大きい選択性を有する。1つの具体例において、肝臓選択性を心臓と比較する。もう1つの具体例において、肝臓選択性を腎臓と比較する。もう1つの具体例において、肝臓選択性を下垂体と比較する。
本発明はまた、ホスホン酸をカルボン酸で置き換える以外は同一である対応する化合物と比較して減少したKiを有する、ホスホン酸を含むT3様物質またはその製造を提供する。1つの具体例において、ホスホン酸化合物は、対応するカルボン酸誘導体化合物と比較して少なくとも2倍、5倍、7倍、10倍、25倍または50倍低いKiを有する(ここで、KiはT3に対して測定される)。もう1つの具体例において、ホスホン酸化合物のKiは、T3に対して、≦150nM、≦100nM、≦90nM、≦80nM、≦70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM。明瞭さを期するために、Ki減少の数値が減少するので、結合親和性が増加する、すなわち、Kiと結合親和性の間に反比例関係があることが注目される。もう1つの具体例において、ホスホン酸化合物は、対応するカルボン酸誘導体と同じKiを有する。もう1つの具体例において、ホスホン酸化合物は、対応するカルボン酸誘導体より大きいKiを有する。
本発明はまた、T3に対して、≦100nM、≦90nM、≦80nM、≦ 70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦50nM、≦1nMまたは≦0.5 nMであるKiで少なくとも1つの甲状腺ホルモン受容体を結合する本発明化合物を提供する。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRαである。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRβである。本発明はまた、T3に対して、≦100nM、≦90nM、≦80nM、≦ 70nM、≦60nM、≦50nM、≦40nM、≦30nM、≦20nM、≦10nM、≦50nM、≦1nMまたは≦0.5 nMであるが、各ケースにおいて≦100nMであるKiで少なくとも1つの甲状腺ホルモン受容体を結合する化合物を提供する。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRαである。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRβである。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRα1である。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRβ1である。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRα2である。1つの具体例において、甲状腺ホルモン受容体はTRβ2である。
本明細書に記載の新規な方法は、TRに結合するホスホン酸含有化合物の使用を記載する。1つの態様において、以下に記載の新規化合物として、式I、II、IIIまたはVIIIの化合物が挙げられる。本発明化合物は、以下の方法において用いることができる。
本発明の新規化合物
新規な本発明化合物は、肝臓の甲状腺受容体に結合し、活性化させるホスホン酸含有化合物である。本発明は、式I、II、IIIおよびVIIIの化合物、その立体異性体および立体異性体の混合物、その医薬的に許容しうる塩、その共結晶およびそのプロドラッグ(その立体異性体および立体異性体の混合物を含む)ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩および共結晶に関する。
本発明化合物は、結晶、非晶質またはその混合物である。本発明化合物の結晶型を含む組成物は、化合物の1つの結晶型のみを含むか、または1つ以上の結晶型を含んでもよい。たとえば、組成物は、2つ以上の異なる多形を含むことができる。The 多形は、遊離型の2つの異なる多形、異なる共結晶型の2つ以上の多形、異なる塩型の2つ以上の多形、1つ以上の共結晶型の1つ以上の多形と遊離型の1つ以上の多形との組み合わせ、1つ以上の塩型の1つ以上の多形と遊離型の1つ以上の多形との組み合わせ、または1つ以上の共結晶型の1つ以上の多形と1つ以上の塩型の1つ以上の多形との組み合わせであってもよい。
本明細書に記載の化合物の医薬的に許容しうる塩基付加塩は、本発明に包含される。医薬的に許容しうる塩基付加塩は、生物学的効果および生物学的あるいはそれ以外に望ましくなくない遊離酸の特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加により調製される。無機塩基から誘導される塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンなどの置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
塩基官能基を有する本明細書に記載の化合物の医薬的に許容しうる酸付加塩（たとえば、ホスホン酸が塩基官能基を含む基で保護されるプロドラッグ）は、本発明に包含される。医薬的に許容しうる酸付加塩は、生物学的効果および生物学的あるいはそれ以外に望ましくなくない遊離塩基の特性を保持する塩を意味する。これらの塩は、遊離塩基への無機酸または有機酸の付加により調製される。無機酸から誘導される塩として、アシストレート、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ベシレート、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、キノフォエート（xinofoate）および塩化物塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物は、純粋であるか、または実質的に純粋であるか、または少なくとも75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%または少なくとも99.5%の純度を有する。化合物はまた、医薬的に許容しうる組成物の一部であってもよい。組成物はまた、生体物質またはサンプルの一部であってもよい。したがって、本発明は、本発明化合物を含む細胞および組織を含む。細胞または組織は、インビボ、エクスビボまたはインビトロでありうる。例として、肝臓または肝細胞(たとえば、ヘパトサイト)が挙げられる。例として、血液、胃液（模擬物または実物）および尿が挙げられる。
1つの態様において、本発明は、式X：
(Ar1)−G−(Ar2)−T−X
［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してアリール基であるAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をXに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
Xは、−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグである］
のホスホン酸含有甲状腺ホルモン様化合物に関する。1つの具体例において、化合物は、Ki≦150nMである。もう1つの具体例は、本発明化合物および少なくとも1つの賦形剤を含む医薬組成物である。もう1つの具体例において、医薬組成物は少なくとも15%のバイオアベイラビリティを有する。もう1つの具体例において、本発明化合物は結晶である。もう1つの具体例において、医薬組成物は単位用量である。1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2またはP(O)(OCH2CH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個を有する炭素のシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロ、およびR5が−OHである式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれる；Tが−A−B−（ここで、Aは−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）；R3がハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族基に結合または縮合する）から選ばれる；R4が水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれる；R7が水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；およびR5がヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2ではない。
もう1つの態様において、本発明は、式Y：
(Ar1)−G−(Ar2)−T−E
［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してアリール基であるAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸(COOH)またはそのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、6−アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、もしくは当業界で公知の他のカルボン酸サロゲートまたはそのプロドラッグ、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子であるが、ここで、Eは、−P(O)(OH)2またはそのエステルではない］
の甲状腺ホルモン様化合物のEを−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む、該化合物の肝臓対心臓選択性を改善する方法または治療指数を増加させる方法に関する。1つの具体例において、化合物は、Ki≦150nMを有する。もう1つの具体例は、本発明化合物および少なくとも1つの賦形剤を含む医薬組成物である。もう1つの具体例において、医薬組成物は少なくとも15%のバイオアベイラビリティを有する。もう1つの具体例において、本発明化合物は結晶である。もう1つの具体例において、医薬組成物は単位用量である。1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2またはP(O)(OCH2CH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個を有する炭素のシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロ、およびR5が−OHである式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれる；Tが−A−B−（ここで、Aは−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）；R3がハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族基に結合または縮合する）から選ばれる；R4が水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれる；R7が水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；およびR5がヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2ではない。
もう1つの態様において、本発明は、式Y：
(Ar1)−G−(Ar2)−T−E
［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してアリール基であるAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸(COOH)またはそのエステル、スルホン酸、テトラゾール、ヒドロキサム酸、6−アザウラシル、チアゾリジンジオン、アシルスルホンアミド、もしくは当業界で公知の他のカルボン酸サロゲートまたはそのプロドラッグ、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子であるが、ここで、Eは、−P(O)(OH)2またはそのエステルではない］
の甲状腺ホルモン様化合物を得るステップ；Eを−P(O)(OH)2で置き換えるステップ；およびXがホスホン酸またはそのプロドラッグである式Xの化合物を合成するステップを含む、改善された肝臓対心臓選択性または改善された治療指数をもつ化合物を設計する方法に関する。1つの具体例において、化合物は、Ki≦150nMを有する。もう1つの具体例は、本発明化合物および少なくとも1つの賦形剤を含む医薬組成物である。もう1つの具体例において、医薬組成物は少なくとも15%のバイオアベイラビリティを有する。もう1つの具体例において、本発明化合物は結晶である。もう1つの具体例において、医薬組成物は単位用量である。1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2またはP(O)(OCH2CH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個を有する炭素のシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素、およびR5が−OHである式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である式Iの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロ、およびR5が−OHである式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない。もう1つの具体例において、式Xの化合物が、Gが−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれる；Tが−A−B−（ここで、Aは−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）；R3がハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族基に結合または縮合する）から選ばれる；R4が水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれる；R7が水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；およびR5がヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる式IIIの化合物である場合、Xは−P(O)(OH)2ではない。
1つの態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）
である］
の化合物に関する。
本発明から特定の化合物を特に排除するというよりもむしろ、但し書きは、排他的目的のために用いられる。本発明の独立した但し書きの例として、以下が挙げられる：
a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；
c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない；
d)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；および
e)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない。
1つの態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物に関する。
もう1つの態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない］
の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩を含む。
第2の態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；
b)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない；
c)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
d)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびに式Iで表されるプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびに式Iで表されるプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する。
もう1つの態様において、本発明は、式I：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；
b)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない］
の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩を含む。
1つの態様において、Gは−O−である。もう1つの態様において、Gは−CH2−である。さらにもう1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる。もう1つの態様において、Gは−S−である。さらなる態様において、Gは−S(＝O)−である。もう1つの態様において、Gは−S(＝O)2−である。さらなる態様において、Gは−CH2−である。もう1つの態様において、Gは−CF2−である。さらなる態様において、Gは−CHF−である。もう1つの態様において、Gは−C(O)である。もう1つの態様において、Gは−CH(OH)−である。さらなる態様において、Gは−NH−である。もう1つの態様において、Gは−N(C1−C4アルキル)−である。さらにもう1つの態様において、Gは、−O−、−S−および−CH2−から選ばれる。
1つの態様において、Tは−CH2−である。もう1つの態様において、Tは−(CH2)0−4−である。もう1つの態様において、Tは、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる。さらにもう1つの態様において、Tは、−(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる。もう1つの態様において、Tは−CH2CH(NH2)−である。もう1つの態様において、Tは−N(H)C(O)−である。さらなる態様において、Tは−OCH2−である。もう1つの態様において、Tは−CH2CH2−である。さらにもう1つの態様において、Tは−CH2CH(NH2)−である。もう1つの態様において、Tは−N(H)C(O)−である。
さらなる態様において、Tは−(CRa 2)k−である。もう1つの態様において、Tは−CRb＝CRb−(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)n−CRb＝CRb−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−である。さらなる態様において、Tは−O(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−S(CRb 2)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nCH(NRbRc)−である。もう1つの態様において、Tは−C(O)(CRa 2)m−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)mC(O)−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)。さらにもう1つの態様において、Tは−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−である。
1つの態様において、kは0である。さらなる態様において、kは1である。さらなる態様において、kは2である。さらなる態様において、kは3である。さらにもう1つの態様において、kは4である。1つの態様において、mは0である。さらなる態様において、mは1である。さらなる態様において、mは2である。さらなる態様において、mは3である。1つの態様において、nは0である。さらなる態様において、nは1である。さらなる態様において、nは2である。1つの態様において、pは0である。もう1つの態様において、pは1である。
1つの態様において、各Raは水素である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raはハロゲンである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OHである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OCF3である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−NRbRcである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。
1つの態様において、Rbは水素である。さらなる態様において、Rbは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。
1つの態様において、Rcは水素である。もう1つの態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルである。さらにもう1つの態様において、Rcは−C(O)Hである。
1つの態様において、R1およびR2はそれぞれブロモである。もう1つの態様において、R1およびR2は独立して、水素、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれる。もう1つの態様において、R1およびR2は独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれる。さらなる態様において、R1およびR2は同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらなる態様において、R1およびR2は異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれヨードである。1つの態様において、R1およびR2はそれぞれメチルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれクロロである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロおよびメチルから選ばれる。
さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれハロゲンである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ−CF3である。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ−OCF3である。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれシアノである。
さらにもう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ水素である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれハロゲンである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−CF3である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−OCF3である。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれシアノである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリールである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−ORdである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−SRdである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2Reである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2NRfRgである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)ORhである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)Re。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−NRfRgである。
1つの態様において、R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる。もう1つの態様において、R4は水素ではない。さらなる態様において、R4は、水素およびハロゲンから選ばれる。もう1つの態様において、R4は、水素およびヨードから選ばれる。さらなる態様において、R4は水素である。
もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、各Rdは−C(O)NRfRgである。
さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリールである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ水素である。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Oである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、−NRcである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Sである第2のヘテロ基を含む。1つの態様において、RfおよびRgは共に、非置換の複素環式環を形成し、該環は、第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる1つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる2つの置換基で置換される。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる3つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる4つの置換基で置換される。
さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、R5は−OHである。もう1つの態様において、R5は、OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる。さらなる態様において、R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる。さらなる態様において、R5は、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルである。もう1つの態様において、R5は−OC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−OC(O)ORhである。もう1つの態様において、R5は−Fである。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−NHS(＝O)Reである。もう1つの態様において、R5は−NHS(＝O)2Reである。さらなる態様において、R5は−NHC(＝S)NH(Rh)−である。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)NH(Rh)である。
1つの態様において、R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよび−SO2Reから選ばれる。もう1つの態様において、R3はイソプロピルである。さらなる態様において、R3は、1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルである。さらにもう1つの態様において、R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル（piperidinyl）、4−メチルピペリジニル（4−methylpiperizinyl）、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる。もう1つの態様において、R3はヨードである。さらにもう1つの態様において、R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる。1つの態様において、R3は−CH(OH)(4−フルオロフェニル)である。
1つの態様において、Xは−P(O)YR11Y'R11である。
1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。もう1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−OCH2CH2SC(O)Me］2、−P(O)［−N(H)CRz2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。もう1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−Oalk−SC(O)Ry］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−O−CH2CH2S−C(O)CH3］2および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。さらなる態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。もう1つの態様において、Xは−PO3H2である。さらにもう1つの態様において、Xは、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)−i−プロピル］2から選ばれる。
1つの態様において、Xは、−P(O)［−OCH2OC(O)O−エチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2から選ばれる。もう1つの態様において、Xは、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれる。さらなる態様において、Xは−P(O)［−OCH2CH2SC(O)Me］2である。もう1つの態様において、Xは、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］から選ばれる。さらなる態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。もう1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Xは−P(O)YR11Y'R11である；
ここで、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；
R11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
ただし：
a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；および
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である。
1つの態様において、Vは、必要に応じて置換されたアリールである。もう1つの態様において、Vは、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−フルオロフェニル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イルおよび3,5−ジクロロフェニルから選ばれる。
1つの態様において、ジオキサホスホナン環上のV−基置換基とTの間の立体化学は、cisである。もう1つの態様において、cisジオキサホスホナン環は、Vが結合する炭素にてR立体化学を有する。もう1つの態様において、cisジオキサホスホナン環は、Vが結合する炭素にてS立体化学を有する。
1つの態様において、R11は水素ではない。
さらなる態様において、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない。もう1つの態様において、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；ここで、Gが−O−、R5が、NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれ、Tが、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない。さらなる態様において、式Iについて、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−Oalk−SC(O)Ry］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−および−CH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
さらなる態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は水素である；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
もう1つの態様において、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がブロモ、R3がイソプロピル、R5は−OHおよびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる場合、R4は水素ではない。
式Iの化合物の1つの態様において、Gは−O−である；Tは−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2はそれぞれヨードである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はヨードである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは−O−である；Tは−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2はそれぞれヨードである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はヨードである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
式Iの化合物のさらなる態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは−N(H)C(O)−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる； R4は、水素、ヨード、4−クロロフェニルおよびシクロヘキシルから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、水素、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは−O−；Tは−N(H)C(O)−；R1およびR2はメチル；R4は水素；R5は−OH；R3は−CH(OH)(4−フルオロフェニル)；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは−O−である；Tは−N(H)C(O)−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3は−CH(OH)(4−フルオロフェニル)である；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素、ヨード、4−クロロフェニルおよびシクロヘキシルから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、水素、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは−CH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素、ヨード、4−クロロフェニルおよびシクロヘキシルから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、水素、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R5が−OHであり；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる場合、R4は水素ではない。
もう1つの態様において、Gは−O−である；Tは−CH2−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はi−プロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは−O−である；Tは−CH2−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はi−プロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
式Iの化合物のさらなる態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは−CH2CH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素、ヨード、4−クロロフェニルおよびシクロヘキシルから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、水素、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは−O−である；Tは−CH2CH2−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［ORe］および−P(O)［−OCRz(アリール)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gは−O−である；Tは−CH2CH2−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2である。さらなる態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)−i−プロピル］2から選ばれる。もう1つの態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−P(O)［−OCH2OC(O)O−エチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2から選ばれる。さらなる態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれる。さらなる態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは−P(O)［−OCH2CH2SC(O)Me］2またはXは−P(O)［−N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］またはXは−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］から選ばれる。
もう1つの態様において、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、水素、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が、1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；およびここで、Gが−O−、R5が、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれ、Tが、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない。
さらなる態様において、Gは−CH2−である；Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれメチルである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは−P(O)YR11Y'R11である；
ここで、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；
R11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
ただし：
a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である。さらなる態様において、Vはアリールである。さらなる態様において、Zは水素、Wは水素、およびW'は水素である。さらなる態様において、Vは、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−フルオロフェニル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イルまたは3,5−ジクロロフェニルである。さらなる態様において、ジオキサホスホナン環上の置換基間の相対立体化学は、cisである。
もう1つの態様において、各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C2アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C2アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C2アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2アルキニルから選ばれる；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C2アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルおよび必要に応じて置換された−C(O)C1−C2アルキル、−C(O)Hから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−C2−C6アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C6アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−C2−C6アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C6アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−C2−C6アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C6アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRbおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C2アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−2個の置換基で置換される）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C16アルキル、必要に応じて置換された−C2−C16アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C16アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、各Raは独立して、水素、メチル、フルオロ、クロロ、−OH、−O−CH3、−OCF3、−SCH3、−NHCH3、−N(CH3)2から選ばれる；
各Rbは独立して、水素およびメチルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、メチル、−C(O)CH3、−C(O)Hから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、必要に応じて置換された−(CH2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CH2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CH2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CH2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、必要に応じて置換された−(CH2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CH2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CH2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CH2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、必要に応じて置換された−(CH2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CH2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CH2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CH2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、−O、NRbおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換されたメチル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−2個の置換基で置換される）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、必要に応じて置換された−(CH2)nフェニル、必要に応じて置換された−(CH2)n単環式ヘテロアリール、必要に応じて置換された−(CH2)n−C3−C6−シクロアルキル、必要に応じて置換された−(CH2)n−C4−C5−ヘテロシクロアルキルである。
上記置換のすべてを作成することにより生成されうる式Iの化合物の個々の化学種のそれぞれは、包含されるものとして特に記載されてもよいか、あるいは本発明から特に排除されてもよい。
もう1つの態様において、本発明は、式II：
Figure 2007512359
［式中、Aは、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる；
Bは、−CRb−および−N−から選ばれる；
Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
Rbは、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−NH−および−N(C1−C4アルキル)から選ばれる；
Dは、結合、−(CRa 2)−および−C(O)−から選ばれる；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgは共に、O、NRcおよびSから選ばれるヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）を形成する；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY’が−NRvである場合、−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる；
ただし：
a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない）である］
の化合物、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびに式IIで表されるプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する。
もう1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる。1つの態様において、Gは−O−である。もう1つの態様において、Gは−S−である。もう1つの態様において、Gは−S(＝O)−である。さらなる態様において、Gは−S(＝O)2−である。もう1つの態様において、Gは−CH2−である。さらなる態様において、Gは−CF2−である。もう1つの態様において、Gは−CHF−である。さらなる態様において、Gは−C(O)−である。もう1つの態様において、Gは−CH(OH)−である。もう1つの態様において、Gは−NH−である。さらなる態様において、Gは−N(C1−C4アルキル)である。
さらなる態様において、Dは、結合および−CH2−から選ばれる。もう1つの態様において、Dは結合である。さらなる態様において、Dは−(CRa 2)−である。もう1つの態様において、Dは−C(O)−である。
さらにもう1つの態様において、Aは、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる。1つの態様において、Aは−NRi−である。もう1つの態様において、Aは−O−である。さらなる態様において、Aは−S−である。
さらなる態様において、Bは、−CH2−、CMe−および−N−から選ばれる。もう1つの態様において、Bは、−CRb−である。さらなる態様において、Bは−N−である。
1つの態様において、Riは水素、−C(O)C1−C4アルキルである。もう1つの態様において、Riは−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、Riは−C1−C4−アリールである。
1つの態様において、Rbは水素である。もう1つの態様において、Rbは必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。
もう1つの態様において、Raは水素である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、Raは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、Raはハロゲンである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、Raは−OHである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、Raは、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、Raは−OCF3である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、Raは、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、Raは−NRbRcである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。
1つの態様において、R1およびR2は同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。もう1つの態様において、R1およびR2は異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれハロゲンである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ−CF3である。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ−OCF3である。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれシアノである。
さらにもう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ水素である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれハロゲンである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−CF3である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−OCF3である。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれシアノである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリールである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−ORdである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−SRdである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2Reである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2NRfRgである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)ORhである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−NRfRgである。さらなる態様において、R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる。さらなる態様において、R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる。
もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、各Rdは−C(O)NRfRgである。
さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリールである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ水素である。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Oである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、−NRcである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Sである第2のヘテロ基を含む。1つの態様において、−RfおよびRgは共に、非置換の複素環式環を形成し、該環は、第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる1つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる2つの置換基で置換される。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる3つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる4つの置換基で置換される。
さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
もう1つの態様において、R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる。さらなる態様において、R5は、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルである。もう1つの態様において、R5は−OC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−OC(O)ORhである。もう1つの態様において、R5は−Fである。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−NHS(＝O)Reである。もう1つの態様において、R5は−NHS(＝O)2Reである。さらなる態様において、R5は−NHC(＝S)NH(Rh)−である。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)NH(Rh)である。
さらなる態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Dは、結合および−CH2−から選ばれる；Aは、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる；Bは、−CH−、−CMe−および−N−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。もう1つの態様において、Gは、−O−および−CH2から選ばれる；Dは、結合および−CH2−から選ばれる；Aは、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる；Bは、−CH−、−CMe−および−N−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびハロゲンから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる。さらにもう1つの態様において、Gは−O−である；Dは結合である；Aは、−NH−および−NMe−から選ばれる；Bは、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；およびR3はイソプロピルである。
もう1つの態様において、Gは−O−である；Dは結合である；Aは、−NH−および−NMe−から選ばれる；Bは、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Gは−O−である；Dは結合である；Aは−O−である；Bは、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；およびR3はイソプロピルである。もう1つの態様において、Gは−O−である；Dは結合である；Aは−O−である；Bは、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Xは、−PO3H2である。
上記置換のすべてを作成することにより生成されうる式IIの化合物の個々の化学種のそれぞれは、包含されるものとして特に記載されてもよいか、あるいは本発明から特に排除されてもよい。
さらなる態様において、本発明は、式III：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロであり、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、Xは、−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない；
b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびに式IIIで表されるプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式III：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR5が、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる場合、Xは−P(O)(OH)2ではない；
b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物、その立体異性体、医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグならびに式IIIで表されるプロドラッグの医薬的に許容しうる塩に関する。
もう1つの態様において、Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない。さらなる態様において、Gが、酸素、イオウ、スルホキシド、スルホニル、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない。
1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる。さらなる態様において、Gは−O−である。もう1つの態様において、Gは−S−である。さらなる態様において、Gは−S(＝O)−である。もう1つの態様において、Gは−S(＝O)2−である。さらなる態様において、Gは−CH2−である。もう1つの態様において、Gは−CF2−である。さらなる態様において、Gは−CHF−である。もう1つの態様において、Gは−C(O)−である。もう1つの態様において、Gは−CH(OH)−である。さらなる態様において、Gは−NH−である。もう1つの態様において、Gは−N(C1−C4アルキル)である。
もう1つの態様において、Tは、(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)k−である。もう1つの態様において、Tは−CRb＝CRb−(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)n−CRb＝CRb−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−である。さらなる態様において、Tは−O(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−S(CRb 2)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nCH(NRbRc)−である。もう1つの態様において、Tは−C(O)(CRa 2)m−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)mC(O)−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)である。さらにもう1つの態様において、Tは−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−である。
1つの態様において、kは0である。さらなる態様においてkは1である。さらなる態様においてkは2である。さらなる態様においてkは3である。さらにもう1つの態様においてkは4である。1つの態様において、mは0である。さらなる態様において、mは1である。さらなる態様において、mは2である。さらなる態様において、mは3である。1つの態様において、nは0である。さらなる態様において、nは1である。さらなる態様において、nは2である。1つの態様において、pは0である。もう1つの態様において、pは1である。
1つの態様において、各Raは水素である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raはハロゲンである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OHである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OCF3である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−NRbRcである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。
1つの態様において、Rbは水素である。さらなる態様において、Rbは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。
1つの態様において、Rcは水素である。もう1つの態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルである。さらにもう1つの態様において、Rcは−C(O)Hである。
さらなる態様において、R1およびR2は同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらにもう1つの態様において、R1およびR2は異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれハロゲンである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ−CF3である。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれ−OCF3である。もう1つの態様において、R1およびR2はそれぞれ、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルである。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれシアノである。
さらにもう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ水素である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれハロゲンである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−CF3である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−OCF3である。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれシアノである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリールである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−ORdである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−SRdである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2Reである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2NRfRgである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)ORhである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)Re。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−NRfRgである。
もう1つの態様において、R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる。さらなる態様において、R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる。
もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、各Rdは−C(O)NRfRgである。
さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリールである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ水素である。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Oである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、−NRcである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Sである第2のヘテロ基を含む。1つの態様において、−RfおよびRgは共に、非置換の複素環式環を形成し、該環は、第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、1つの置換基で置換される必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、2つの置換基で置換される必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、3つの置換基で置換される必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、4つの置換基で置換される必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる。
さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる。さらなる態様において、R5は、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルである。もう1つの態様において、R5は−OC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−OC(O)ORhである。もう1つの態様において、R5は−Fである。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−NHS(＝O)Reである。もう1つの態様において、R5は−NHS(＝O)2Reである。さらなる態様において、R5は−NHC(＝S)NH(Rh)−である。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)NH(Rh)である。
1つの態様において、Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
もう1つの態様において、R7は、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる。
1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる；Tは、(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；R7は、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる。
さらなる態様において、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない。もう1つの態様において、Gが、−O−および−CH2−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲンおよび置換または非置換C1−C4アルキルから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲンおよび置換または非置換−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない。
さらなる態様において、Tは−N(H)C(O)−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7は、水素およびフルオロから選ばれる。
さらなる態様において、Tは−N(H)C(O)−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3は−イソプロピルである；およびR7はフルオロである。
さらなる態様において、Tは−N(H)C(O)−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3は−イソプロピルである；R7はフルオロである；Xは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Tは−OCH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7は、水素およびフルオロから選ばれる。
もう1つの態様において、Tは−OCH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびR7はフルオロである。
もう1つの態様において、Tは−OCH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；R7フルオロである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Tは−CH2−；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7は、水素およびフルオロから選ばれる。
さらなる態様において、Tは−CH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はi−プロピルである；およびR7はフルオロである。
さらなる態様において、Tは−CH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3は−i−プロピル；R7フルオロである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Tは−CH2CH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7は、水素およびフルオロから選ばれる。
もう1つの態様において、Tは−CH2CH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびR7はフルオロである。
もう1つの態様において、Tは−CH2CH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は水素である；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；R7フルオロである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
もう1つの態様において、Tは−NHCH2−である；R1およびR2はそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3は、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7は、水素およびフルオロから選ばれる。
さらにもう1つの態様において、Tは−NHCH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれクロロである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびR7はフルオロである。
もう1つの態様において、Tは−NHCH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；およびR7はフルオロである。
もう1つの態様において、Tは−NHCH2−である；Gは−O−である；R1およびR2はそれぞれブロモである；R4は、水素およびヨードから選ばれる；R5は−OHである；R3はイソプロピルである；R7フルオロである；およびXは、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる。
さらなる態様において、Xは、−PO3H2である。
本発明のさらなる態様において、本発明は、式VIII：
Figure 2007512359
［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−Se−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−CH(C1−C4アルキル)−、−CH(C1−C4アルコキシ)−、−C(＝CH2)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
kは0−4の整数である；
mは0−3の整数である；
nは0−2の整数である；
pは0−1の整数である；
各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；ただし、少なくとも1つのR1およびR2は水素ではない；または
R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる0−2個のヘテロ原子を含む5−6個の原子からなる環を形成する；ただし、環に2個のヘテロ原子が存在し、両方のヘテロ原子が窒素以外である場合、両方のヘテロ原子は少なくとも1つの炭素原子によって分離されなければならない；およびXは、環原子への直接結合によるか、または環炭素もしくは環窒素に結合する−(CRa 2)−により、この環に結合する；
Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を環内に含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
（式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
qは2または3の整数である；
各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
ただし：
a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
の化合物に関する。
1つの態様において、Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3はイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、XはP(O)(OH)2またはP(O)(OCH2CH3)2ではない。もう1つの態様において、Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5は−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない。さらなる態様において、Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または−NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または
−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない。
1つの態様において、Gは、−O−および−CH2−から選ばれる。さらなる態様において、Gは−O−である。もう1つの態様において、Gは−S−である。さらなる態様において、Gは−S(＝O)−である。もう1つの態様において、Gは−S(＝O)2−である。さらなる態様において、Gは−CH2−である。もう1つの態様において、Gは−CF2−である。さらなる態様において、Gは−CHF−である。もう1つの態様において、Gは−C(O)−である。もう1つの態様において、Gは−CH(OH)−である。さらなる態様において、Gは−NH−である。もう1つの態様において、Gは−N(C1−C4アルキル)である。さらにもう1つの態様において、Gは−Se−である。もう1つの態様において、Gは−CH(C1−C4アルキル)−である。もう1つの態様において、Gは−CH(C1−C4アルコキシ)−である。もう1つの態様において、Gは−C(＝CH2)−である。
もう1つの態様において、Tは、(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)k−である。もう1つの態様において、Tは−CRb＝CRb−(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)n−CRb＝CRb−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−である。さらなる態様において、Tは−O(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−S(CRb 2)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n−である。もう1つの態様において、Tは−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nCH(NRbRc)−である。もう1つの態様において、Tは−C(O)(CRa 2)m−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)mC(O)−である。もう1つの態様において、Tは−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−である。さらなる態様において、Tは−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)。さらにもう1つの態様において、Tは−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−である。
1つの態様において、kは0である。さらなる態様においてkは1である。さらなる態様においてkは2である。さらなる態様においてkは3である。さらにもう1つの態様においてkは4である。1つの態様において、mは0である。さらなる態様において、mは1である。さらなる態様において、mは2である。さらなる態様において、mは3である。1つの態様において、nは0である。さらなる態様において、nは1である。さらなる態様において、nは2である。1つの態様において、pは0である。もう1つの態様において、pは1である。
1つの態様において、各Raは水素である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raはハロゲンである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OHである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−OCF3である；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは−NRbRcである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。さらなる態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。もう1つの態様において、各Raは、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する。
1つの態様において、Rbは水素である。さらなる態様において、Rbは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。
1つの態様において、Rcは水素である。もう1つの態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、Rcは、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルである。さらにもう1つの態様において、Rcは−C(O)Hである。
さらなる態様において、R1およびR2は同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらにもう1つの態様において、R1およびR2は異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる。さらなる態様において、R1およびR2はそれぞれハロゲンである。もう1つの態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキルである。もう1つの態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルである。さらなる態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルである。もう1つの態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ−CF3である。さらなる態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ−OCF3である。もう1つの態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルである。さらなる態様において、R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれシアノである。
1つの態様において、R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、0−2個の不飽和および−NRi−、−O−および−S−から選ばれる0−2個のヘテロ原子を含む5−6個の原子からなる環を形成する；ただし、環に2個のヘテロ原子が存在し、両方のヘテロ原子が窒素以外である場合、両方のヘテロ原子は少なくとも1つの炭素原子によって分離されなければならない；およびXは、−(CRa 2)−または−C(O)−のいずれかにより、炭素または窒素のいずれかに対して、この環に結合するか、または炭素原子に直接結合する場合、結合である。1つの態様において、R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、0個の不飽和を含む5−6個の原子からなる環を形成する。もう1つの態様において、R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、1個の不飽和を含む5−6個の原子からなる環を形成する。R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、2個の不飽和を含む5−6個の原子からなる環を形成する。1つの態様において、0−2個のヘテロ原子は−NRi−である。もう1つの態様において、0−2個のヘテロ原子は−O−である。もう1つの態様において、0−2個のヘテロ原子は−S−である。
1つの態様において、Riは水素である。もう1つの態様において、Riは−C(O)C1−C4アルキルである。もう1つの態様において、Riは−C1−C4アルキルである。さらなる態様において、Riは−C1−C4−アリールである。
さらにもう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ水素である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれハロゲンである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−CF3である。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−OCF3である。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれシアノである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリールである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキルである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−ORdである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−SRdである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2Reである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−S(＝O)2NRfRgである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)ORhである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)C(O)NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2Reである。もう1つの態様において、R3およびR4はそれぞれ−N(Rb)S(＝O)2NRfRgである。さらなる態様において、R3およびR4はそれぞれ−NRfRgである。
もう1つの態様において、R4は、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる。さらなる態様において、R3は、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる。
もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。もう1つの態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。さらなる態様において、各Rdは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、各Rdは−C(O)NRfRgである。
さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリールである。さらなる態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Reは、必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ水素である。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、RfおよびRgはそれぞれ、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
さらなる態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Oである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、−NRcである第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、RfおよびRgは共に、必要に応じて置換された複素環式環を形成し、該環は、Sである第2のヘテロ基を含む。1つの態様において、RfおよびRgは共に、非置換の複素環式環を形成し、該環は、第2のヘテロ基を含む。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる1つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる2つの置換基で置換される。もう1つの態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる3つの置換基で置換される。さらなる態様において、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる4つの置換基で置換される。
さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニルである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリールである。さらなる態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルである。もう1つの態様において、Rhは、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルである。
1つの態様において、R5は、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる。さらなる態様において、R5は、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルである。もう1つの態様において、R5は−OC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−OC(O)ORhである。もう1つの態様において、R5は−Fである。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)Reである。さらなる態様において、R5は−NHS(＝O)Reである。もう1つの態様において、R5は−NHS(＝O)2Reである。さらなる態様において、R5は−NHC(＝S)NH(Rh)−である。もう1つの態様において、R5は−NHC(O)NH(Rh)である。
上記置換のすべてを作成することにより生成されうる式IIIの化合物の個々の化学種のそれぞれは、包含されるものとして特に記載されてもよいか、あるいは本発明から特に排除されてもよい。
さらなる態様において、本発明は、Xが−P(O)YR11Y'R11である式I、II、IIIまたはVIIIに関する。
1つの態様において、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる。もう1つの態様において、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY’が−O−である場合、−O−に結合したR11は、−H、アルキルである。もう1つの態様において、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY’が−O−である場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換されたアリールである。もう1つの態様において、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY’が−O−である場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY’が−O−である場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキルである。1つの態様において、環式部分は、カーボネートまたはチオカーボネートを含む。もう1つの態様において、環式部分は、必要に応じて置換された−アルキルアリールを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2OC(O)NRz 2を含む。もう1つの態様において、環式部分は、−NRz−C(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2−OC(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2−O−C(O)ORyを含む。さらなる態様において、環式部分は、−C(Rz)2OC(O)SRyを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−アルキル−S−C(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシを含む。さらなる態様において、環式部分は、−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシを含む。
さらにもう1つの態様において、YおよびY’は、−NRv−である。もう1つの態様において、YおよびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−Hである。さらなる態様において、YおよびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−［C(Rz)2］q−COORyである。もう1つの態様において、YおよびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−C(Rx)2COORyである。さらなる態様において、YおよびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyである。もう1つの態様において、YおよびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−シクロアルキレン−COORyである。
1つの態様において、Yは−O−であり、Y’は−NRv−である。もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は、−Hである。さらなる態様において、Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は、アルキルである。もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換されたアリールである。さらなる態様において、Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキルである。1つの態様において、環式部分は、カーボネートまたはチオカーボネートを含む。もう1つの態様において、環式部分は、必要に応じて置換された−アルキルアリールを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2OC(O)NRz 2を含む。もう1つの態様において、環式部分は、−NRz−C(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2−OC(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−C(Rz)2−O−C(O)ORyを含む。さらなる態様において、環式部分は、−C(Rz)2OC(O)SRyを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−アルキル−S−C(O)Ryを含む。もう1つの態様において、環式部分は、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシを含む。さらなる態様において、環式部分は、−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシを含む。
もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−Hである。さらなる態様において、Yが−O−およびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−［C(Rz)2］q−COORyである。もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−C(Rx)2COORyである。さらなる態様において、Yが−O−およびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyである。もう1つの態様において、Yが−O−およびY’が−NRv−である場合、−NRv−に結合したR11は、−シクロアルキレン−COORyである。
もう1つの態様において、YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に、−アルキル−S−S−アルキルであって、環式基を形成する。
1つの態様において、YおよびY'は独立して、−O−および−NRvから選ばれ、
R11およびR11は共に、基：
Figure 2007512359
である。
さらなる態様において、Vは水素である。もう1つの態様において、Vは、必要に応じて置換されたアルキルである。さらなる態様において、Vは、必要に応じて置換されたアラルキルである。もう1つの態様において、Vは、ヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、Vは、アリールである。さらなる態様において、Vは、置換アリールである。もう1つの態様において、Vは、ヘテロアリールである。さらなる態様において、Vは、置換ヘテロアリールである。もう1つの態様において、Vは、必要に応じて置換された1個のアルケニルである。さらなる態様において、Vは、必要に応じて置換された1個のアルキニルである。
さらなる態様において、Wは水素である。もう1つの態様において、Wは、必要に応じて置換されたアルキルである。さらなる態様において、Wは、必要に応じて置換されたアラルキルである。もう1つの態様において、Wはヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、Wはアリールである。さらなる態様において、Wは置換アリールである。もう1つの態様において、Wはヘテロアリールである。さらなる態様において、Wは置換ヘテロアリールである。もう1つの態様において、Wは、必要に応じて置換された1個のアルケニルである。さらなる態様において、Wは、必要に応じて置換された1個のアルキニルである。
さらなる態様において、W'は水素である。もう1つの態様において、W'は、必要に応じて置換されたアルキルである。さらなる態様において、W'は、必要に応じて置換されたアラルキルである。もう1つの態様において、W'はヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、W'はアリールである。さらなる態様において、W'は置換アリールである。もう1つの態様において、W'はヘテロアリールである。さらなる態様において、W'は置換ヘテロアリールである。もう1つの態様において、W'は、必要に応じて置換された1個のアルケニルである。さらなる態様において、W'は、必要に応じて置換された1個のアルキニルである。
1つの態様において、VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含む環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である）を形成する。1つの態様において、環は、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したヒドロキシルで置換される。もう1つの態様において、環は、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したアシルオキシで置換される。さらなる態様において、環は、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したアルキルチオカルボニルオキシで置換される。もう1つの態様において、環は、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したアルコキシカルボニルオキシで置換される。さらなる態様において、環は、リンに結合した両方のY基から3番目の原子である炭素原子に結合したアリールオキシカルボニルオキシで置換される。
さらにもう1つの態様において、VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素である）を形成する。
さらなる態様において、VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する。1つの態様において、置換基は、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシルである。もう1つの態様において、置換基は、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したアシルオキシである。もう1つの態様において、置換基は、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したアルコキシカルボニルオキシである。もう1つの態様において、置換基は、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したアルキルチオカルボニルオキシである。もう1つの態様において、置換基は、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したアリールオキシカルボニルオキシである。
もう1つの態様において、ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない。
さらにもう1つの態様において、WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない。
1つの態様において、Zは−CHRzOHである。もう1つの態様において、Zは−CHRzOC(O)Ryである。さらなる態様において、Zは−CHRzOC(S)Ryである。もう1つの態様において、Zは−CHRzOC(S)ORyである。さらなる態様において、Zは−CHRzOC(O)SRyである。もう1つの態様において、Zは−CHRzOCO2Ryである。さらなる態様において、Zは−ORzである。もう1つの態様において、Zは−SRzである。さらなる態様において、Zは−CHRzN3である。もう1つの態様において、Zは−CH2アリールである。さらなる態様において、Zは−CH(アリール)OHである。もう1つの態様において、Zは−CH(CH＝CRz 2)OHである。もう1つの態様において、Zは−CH(C≡CRz)OHである。さらなる態様において、Zは−Rzである。もう1つの態様において、Zは−NRz 2である。さらなる態様において、Zは−OCORyである。もう1つの態様において、Zは−OCO2Ryである。さらなる態様において、Zは−SCORyである。もう1つの態様において、Zは−SCO2Ryである。さらなる態様において、Zは−NHCORzである。もう1つの態様において、Zは−NHCO2Ryである。さらなる態様において、Zは−CH2NHアリールである。もう1つの態様において、Zは−(CH2)q−ORzである。さらなる態様において、Zは−(CH2)q−SRzである。
1つの態様において、R11は水素ではない。1つの態様において、qは2である。さらなる態様において、qは3である。
1つの態様において、Ryはアルキルである。もう1つの態様において、Ryはアリールである。さらなる態様において、Ryはヘテロシクロアルキルである。もう1つの態様において、Ryはアラルキルである。
1つの態様において、Rxは−Hである。もう1つの態様において、Rxはアルキルである。さらにもう1つの態様において、together RxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する。
1つの態様において、Rvは−Hである。もう1つの態様において、Rvは低級アルキルである。もう1つの態様において、Rvはアシルオキシアルキルである。もう1つの態様において、Rvはアルコキシカルボニルオキシアルキルである。もう1つの態様において、Rvは低級アシルである。
1つの態様において、本発明は、Xが−PO3H2である場合の非置換低級アルキルジエステルであるXを通して、たとえば、Xが−P(O)(OCH2CH3)2）である場合を排除する。
特定の化合物
1つの態様において、以下の化合物が本発明に包含されるが、化合物は、これらの例示的化合物に限定されるものではない。化合物は、ジアステレオマー混合物または単一の立体異性体として生物活性があるので、立体化学を表示することなく化合物を示す。第2表に列挙する化合物は、以下の取り決め：V1.V2.V3.V4を用いる式V−VIIの可変基に割り当てた数によって表される。
Figure 2007512359
式V

Figure 2007512359
式VI

Figure 2007512359
式VII
可変基V1：
1)−P(O)(OH)2
2)−P(O)［O−CH2OC(O)C(CH3)3］2
3)−P(O)［O−CH2OC(O)CH(CH3)2］2
4)−P(O)［O−CH2OC(O)OCH2CH3］2
5)−P(O)［NH−CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2
6)−P(O)［NH−C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2
7)−P(O)(OC6H5)2
8)−P(O)(O−CH(3−クロロフェニル)CH2CH2−O)
9)−P(O)(O−CH(4−ピリジル)CH2CH2−O)
可変基V2：
1)−CH2−
2)−OCH2−
3)−CH2−CH2−
4)−NHCH2−
5)−NH(CO)−
6)−CH2−CH(NH2)−(R−配置)
7)−CH2−CH(NH2)−(S−配置)
8)−CH＝CH−(trans)
9)−無
可変基V3：
1)−Oメチル
2)ヨード
3)ブロモ
4)クロロ
5)フルオロ
6)メチル
7)トリフルオロメチル
8)シアノ
9)−OCF3
可変基V4：
1)ヨード
2)CH(CH3)2
3)C6H11
4)C6H5
5)−C(O)NHC6H11
6)−CH(OH)(4−フルオロフェニル)
7)−SO2(4−フルオロフェニル)
8)−SO2(N−ピペラジニル)
9)ブロモ
もう1つの態様において、式V、VIまたはVIIを用いて、さらなる化合物を第2表に列挙する。たとえば、式Vからの化合物1.3.6.7は、V1が1、すなわちV1基が1、すなわち−P(O)(OH)2基であり；V2が3、すなわち−CH2−CH2−基であり；V3が6、すなわちメチル基であり；およびV4が7、すなわち−SO2(4−フルオロフェニル)基である式Vの化合物を表す。
第2表
1.1.1.1 1.1.1.2 1.1.1.3 1.1.1.4 1.1.1.5 1.1.1.6 1.1.1.7 1.1.1.8 1.1.1.9 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.2.4 1.1.2.5 1.1.2.6 1.1.2.7 1.1.2.8 1.1.2.9 1.1.3.1 1.1.3.2 1.1.3.3 1.1.3.4 1.1.3.5 1.1.3.6 1.1.3.7 1.1.3.8 1.1.3.9 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.4.3 1.1.4.4 1.1.4.5 1.1.4.6 1.1.4.7 1.1.4.8 1.1.4.9 1.1.5.1 1.1.5.2 1.1.5.3 1.1.5.4 1.1.5.5 1.1.5.6 1.1.5.7 1.1.5.8 1.1.5.9 1.1.6.1 1.1.6.2 1.1.6.3 1.1.6.4 1.1.6.5 1.1.6.6 1.1.6.7 1.1.6.8 1.1.6.9 1.1.7.1 1.1.7.2 1.1.7.3 1.1.7.4 1.1.7.5 1.1.7.6 1.1.7.7 1.1.7.8 1.1.7.9 1.1.8.1 1.1.8.2 1.1.8.3 1.1.8.4 1.1.8.5 1.1.8.6 1.1.8.7 1.1.8.8 1.1.8.9 1.1.9.1 1.1.9.2 1.1.9.3 1.1.9.4 1.1.9.5 1.1.9.6 1.1.9.7 1.1.9.8 1.1.9.9 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 1.2.1.5 1.2.1.6 1.2.1.7 1.2.1.8 1.2.1.9 1.2.2.1 1.2.2.2 1.2.2.3 1.2.2.4 1.2.2.5 1.2.2.6 1.2.2.7 1.2.2.8 1.2.2.9 1.2.3.1 1.2.3.2 1.2.3.3 1.2.3.4 1.2.3.5 1.2.3.6 1.2.3.7 1.2.3.8 1.2.3.9 1.2.4.1 1.2.4.2 1.2.4.3 1.2.4.4 1.2.4.5 1.2.4.6 1.2.4.7 1.2.4.8 1.2.4.9 1.2.5.1 1.2.5.2 1.2.5.3 1.2.5.4 1.2.5.5 1.2.5.6 1.2.5.7 1.2.5.8 1.2.5.9 1.2.6.1 1.2.6.2 1.2.6.3 1.2.6.4 1.2.6.5 1.2.6.6 1.2.6.7 1.2.6.8 1.2.6.9 1.2.7.1 1.2.7.2 1.2.7.3 1.2.7.4 1.2.7.5 1.2.7.6 1.2.7.7 1.2.7.8 1.2.7.9 1.2.8.1 1.2.8.2 1.2.8.3 1.2.8.4 1.2.8.5 1.2.8.6 1.2.8.7 1.2.8.8 1.2.8.9 1.2.9.1 1.2.9.2 1.2.9.3 1.2.9.4 1.2.9.5 1.2.9.6 1.2.9.7 1.2.9.8 1.2.9.9 1.3.1.1 1.3.1.2 1.3.1.3 1.3.1.4 1.3.1.5 1.3.1.6 1.3.1.7 1.3.1.8 1.3.1.9 1.3.2.1 1.3.2.2 1.3.2.3 1.3.2.4 1.3.2.5 1.3.2.6 1.3.2.7 1.3.2.8 1.3.2.9 1.3.3.1 1.3.3.2 1.3.3.3 1.3.3.4 1.3.3.5 1.3.3.6 1.3.3.7 1.3.3.8 1.3.3.9 1.3.4.1 1.3.4.2 1.3.4.3 1.3.4.4 1.3.4.5 1.3.4.6 1.3.4.7 1.3.4.8 1.3.4.9 1.3.5.1 1.3.5.2 1.3.5.3 1.3.5.4 1.3.5.5 1.3.5.6 1.3.5.7 1.3.5.8 1.3.5.9 1.3.6.1 1.3.6.2 1.3.6.3 1.3.6.4 1.3.6.5 1.3.6.6 1.3.6.7 1.3.6.8 1.3.6.9 1.3.7.1 1.3.7.2 1.3.7.3 1.3.7.4 1.3.7.5 1.3.7.6 1.3.7.7 1.3.7.8 1.3.7.9 1.3.8.1 1.3.8.2 1.3.8.3 1.3.8.4 1.3.8.5 1.3.8.6 1.3.8.7 1.3.8.8 1.3.8.9 1.3.9.1 1.3.9.2 1.3.9.3 1.3.9.4 1.3.9.5 1.3.9.6 1.3.9.7 1.3.9.8 1.3.9.9 1.4.1.1 1.4.1.2 1.4.1.3 1.4.1.4 1.4.1.5 1.4.1.6 1.4.1.7 1.4.1.8 1.4.1.9 1.4.2.1 1.4.2.2 1.4.2.3 1.4.2.4 1.4.2.5 1.4.2.6 1.4.2.7 1.4.2.8 1.4.2.9 1.4.3.1 1.4.3.2 1.4.3.3 1.4.3.4 1.4.3.5 1.4.3.6 1.4.3.7 1.4.3.8 1.4.3.9 1.4.4.1 1.4.4.2 1.4.4.3 1.4.4.4 1.4.4.5 1.4.4.6 1.4.4.7 1.4.4.8 1.4.4.9 1.4.5.1 1.4.5.2 1.4.5.3 1.4.5.4 1.4.5.5 1.4.5.6 1.4.5.7 1.4.5.8 1.4.5.9 1.4.6.1 1.4.6.2 1.4.6.3 1.4.6.4 1.4.6.5 1.4.6.6 1.4.6.7 1.4.6.8 1.4.6.9 1.4.7.1 1.4.7.2 1.4.7.3 1.4.7.4 1.4.7.5 1.4.7.6 1.4.7.7 1.4.7.8 1.4.7.9 1.4.8.1 1.4.8.2 1.4.8.3 1.4.8.4 1.4.8.5 1.4.8.6 1.4.8.7 1.4.8.8 1.4.8.9 1.4.9.1 1.4.9.2 1.4.9.3 1.4.9.4 1.4.9.5 1.4.9.6 1.4.9.7 1.4.9.8 1.4.9.9 1.5.1.1 1.5.1.2 1.5.1.3 1.5.1.4 1.5.1.5 1.5.1.6 1.5.1.7 1.5.1.8 1.5.1.9 1.5.2.1 1.5.2.2 1.5.2.3 1.5.2.4 1.5.2.5 1.5.2.6 1.5.2.7 1.5.2.8 1.5.2.9 1.5.3.1 1.5.3.2 1.5.3.3 1.5.3.4 1.5.3.5 1.5.3.6 1.5.3.7 1.5.3.8 1.5.3.9 1.5.4.1 1.5.4.2 1.5.4.3 1.5.4.4 1.5.4.5 1.5.4.6 1.5.4.7 1.5.4.8 1.5.4.9 1.5.5.1 1.5.5.2 1.5.5.3 1.5.5.4 1.5.5.5 1.5.5.6 1.5.5.7 1.5.5.8 1.5.5.9 1.5.6.1 1.5.6.2 1.5.6.3 1.5.6.4 1.5.6.5 1.5.6.6 1.5.6.7 1.5.6.8 1.5.6.9 1.5.7.1 1.5.7.2 1.5.7.3 1.5.7.4 1.5.7.5 1.5.7.6 1.5.7.7 1.5.7.8 1.5.7.9 1.5.8.1 1.5.8.2 1.5.8.3 1.5.8.4 1.5.8.5 1.5.8.6 1.5.8.7 1.5.8.8 1.5.8.9 1.5.9.1 1.5.9.2 1.5.9.3 1.5.9.4 1.5.9.5 1.5.9.6 1.5.9.7 1.5.9.8 1.5.9.9 1.6.1.1 1.6.1.2 1.6.1.3 1.6.1.4 1.6.1.5 1.6.1.6 1.6.1.7 1.6.1.8 1.6.1.9 1.6.2.1 1.6.2.2 1.6.2.3 1.6.2.4 1.6.2.5 1.6.2.6 1.6.2.7 1.6.2.8 1.6.2.9 1.6.3.1 1.6.3.2 1.6.3.3 1.6.3.4 1.6.3.5 1.6.3.6 1.6.3.7 1.6.3.8 1.6.3.9 1.6.4.1 1.6.4.2 1.6.4.3 1.6.4.4 1.6.4.5 1.6.4.6 1.6.4.7 1.6.4.8 1.6.4.9 1.6.5.1 1.6.5.2 1.6.5.3 1.6.5.4 1.6.5.5 1.6.5.6 1.6.5.7 1.6.5.8 1.6.5.9 1.6.6.1 1.6.6.2 1.6.6.3 1.6.6.4 1.6.6.5 1.6.6.6 1.6.6.7 1.6.6.8 1.6.6.9 1.6.7.1 1.6.7.2 1.6.7.3 1.6.7.4 1.6.7.5 1.6.7.6 1.6.7.7 1.6.7.8 1.6.7.9 1.6.8.1 1.6.8.2 1.6.8.3 1.6.8.4 1.6.8.5 1.6.8.6 1.6.8.7 1.6.8.8 1.6.8.9 1.6.9.1 1.6.9.2 1.6.9.3 1.6.9.4 1.6.9.5 1.6.9.6 1.6.9.7 1.6.9.8 1.6.9.9 1.7.1.1 1.7.1.2 1.7.1.3 1.7.1.4 1.7.1.5 1.7.1.6 1.7.1.7 1.7.1.8 1.7.1.9 1.7.2.1 1.7.2.2 1.7.2.3 1.7.2.4 1.7.2.5 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7 9.4.8.8 9.4.8.9 9.4.9.1 9.4.9.2 9.4.9.3 9.4.9.4 9.4.9.5 9.4.9.6 9.4.9.7 9.4.9.8 9.4.9.9 9.5.1.1 9.5.1.2 9.5.1.3 9.5.1.4 9.5.1.5 9.5.1.6 9.5.1.7 9.5.1.8 9.5.1.9 9.5.2.1 9.5.2.2 9.5.2.3 9.5.2.4 9.5.2.5 9.5.2.6 9.5.2.7 9.5.2.8 9.5.2.9 9.5.3.1 9.5.3.2 9.5.3.3 9.5.3.4 9.5.3.5 9.5.3.6 9.5.3.7 9.5.3.8 9.5.3.9 9.5.4.1 9.5.4.2 9.5.4.3 9.5.4.4 9.5.4.5 9.5.4.6 9.5.4.7 9.5.4.8 9.5.4.9 9.5.5.1 9.5.5.2 9.5.5.3 9.5.5.4 9.5.5.5 9.5.5.6 9.5.5.7 9.5.5.8 9.5.5.9 9.5.6.1 9.5.6.2 9.5.6.3 9.5.6.4 9.5.6.5 9.5.6.6 9.5.6.7 9.5.6.8 9.5.6.9 9.5.7.1 9.5.7.2 9.5.7.3 9.5.7.4 9.5.7.5 9.5.7.6 9.5.7.7 9.5.7.8 9.5.7.9 9.5.8.1 9.5.8.2 9.5.8.3 9.5.8.4 9.5.8.5 9.5.8.6 9.5.8.7 9.5.8.8 9.5.8.9 9.5.9.1 9.5.9.2 9.5.9.3 9.5.9.4 9.5.9.5 9.5.9.6 9.5.9.7 9.5.9.8 9.5.9.9 9.6.1.1 9.6.1.2 9.6.1.3 9.6.1.4 9.6.1.5 9.6.1.6 9.6.1.7 9.6.1.8 9.6.1.9 9.6.2.1 9.6.2.2 9.6.2.3 9.6.2.4 9.6.2.5 9.6.2.6 9.6.2.7 9.6.2.8 9.6.2.9 9.6.3.1 9.6.3.2 9.6.3.3 9.6.3.4 9.6.3.5 9.6.3.6 9.6.3.7 9.6.3.8 9.6.3.9 9.6.4.1 9.6.4.2 9.6.4.3 9.6.4.4 9.6.4.5 9.6.4.6 9.6.4.7 9.6.4.8 9.6.4.9 9.6.5.1 9.6.5.2 9.6.5.3 9.6.5.4 9.6.5.5 9.6.5.6 9.6.5.7 9.6.5.8 9.6.5.9 9.6.6.1 9.6.6.2 9.6.6.3 9.6.6.4 9.6.6.5 9.6.6.6 9.6.6.7 9.6.6.8 9.6.6.9 9.6.7.1 9.6.7.2 9.6.7.3 9.6.7.4 9.6.7.5 9.6.7.6 9.6.7.7 9.6.7.8 9.6.7.9 9.6.8.1 9.6.8.2 9.6.8.3 9.6.8.4 9.6.8.5 9.6.8.6 9.6.8.7 9.6.8.8 9.6.8.9 9.6.9.1 9.6.9.2 9.6.9.3 9.6.9.4 9.6.9.5 9.6.9.6 9.6.9.7 9.6.9.8 9.6.9.9 9.7.1.1 9.7.1.2 9.7.1.3 9.7.1.4 9.7.1.5 9.7.1.6 9.7.1.7 9.7.1.8 9.7.1.9 9.7.2.1 9.7.2.2 9.7.2.3 9.7.2.4 9.7.2.5 9.7.2.6 9.7.2.7 9.7.2.8 9.7.2.9 9.7.3.1 9.7.3.2 9.7.3.3 9.7.3.4 9.7.3.5 9.7.3.6 9.7.3.7 9.7.3.8 9.7.3.9 9.7.4.1 9.7.4.2 9.7.4.3 9.7.4.4 9.7.4.5 9.7.4.6 9.7.4.7 9.7.4.8 9.7.4.9 9.7.5.1 9.7.5.2 9.7.5.3 9.7.5.4 9.7.5.5 9.7.5.6 9.7.5.7 9.7.5.8 9.7.5.9 9.7.6.1 9.7.6.2 9.7.6.3 9.7.6.4 9.7.6.5 9.7.6.6 9.7.6.7 9.7.6.8 9.7.6.9 9.7.7.1 9.7.7.2 9.7.7.3 9.7.7.4 9.7.7.5 9.7.7.6 9.7.7.7 9.7.7.8 9.7.7.9 9.7.8.1 9.7.8.2 9.7.8.3 9.7.8.4 9.7.8.5 9.7.8.6 9.7.8.7 9.7.8.8 9.7.8.9 9.7.9.1 9.7.9.2 9.7.9.3 9.7.9.4 9.7.9.5 9.7.9.6 9.7.9.7 9.7.9.8 9.7.9.9 9.8.1.1 9.8.1.2 9.8.1.3 9.8.1.4 9.8.1.5 9.8.1.6 9.8.1.7 9.8.1.8 9.8.1.9 9.8.2.1 9.8.2.2 9.8.2.3 9.8.2.4 9.8.2.5 9.8.2.6 9.8.2.7 9.8.2.8 9.8.2.9 9.8.3.1 9.8.3.2 9.8.3.3 9.8.3.4 9.8.3.5 9.8.3.6 9.8.3.7 9.8.3.8 9.8.3.9 9.8.4.1 9.8.4.2 9.8.4.3 9.8.4.4 9.8.4.5 9.8.4.6 9.8.4.7 9.8.4.8 9.8.4.9 9.8.5.1 9.8.5.2 9.8.5.3 9.8.5.4 9.8.5.5 9.8.5.6 9.8.5.7 9.8.5.8 9.8.5.9 9.8.6.1 9.8.6.2 9.8.6.3 9.8.6.4 9.8.6.5 9.8.6.6 9.8.6.7 9.8.6.8 9.8.6.9 9.8.7.1 9.8.7.2 9.8.7.3 9.8.7.4 9.8.7.5 9.8.7.6 9.8.7.7 9.8.7.8 9.8.7.9 9.8.8.1 9.8.8.2 9.8.8.3 9.8.8.4 9.8.8.5 9.8.8.6 9.8.8.7 9.8.8.8 9.8.8.9 9.8.9.1 9.8.9.2 9.8.9.3 9.8.9.4 9.8.9.5 9.8.9.6 9.8.9.7 9.8.9.8 9.8.9.9 9.9.1.1 9.9.1.2 9.9.1.3 9.9.1.4 9.9.1.5 9.9.1.6 9.9.1.7 9.9.1.8 9.9.1.9 9.9.2.1 9.9.2.2 9.9.2.3 9.9.2.4 9.9.2.5 9.9.2.6 9.9.2.7 9.9.2.8 9.9.2.9 9.9.3.1 9.9.3.2 9.9.3.3 9.9.3.4 9.9.3.5 9.9.3.6 9.9.3.7 9.9.3.8 9.9.3.9 9.9.4.1 9.9.4.2 9.9.4.3 9.9.4.4 9.9.4.5 9.9.4.6 9.9.4.7 9.9.4.8 9.9.4.9 9.9.5.1 9.9.5.2 9.9.5.3 9.9.5.4 9.9.5.5 9.9.5.6 9.9.5.7 9.9.5.8 9.9.5.9 9.9.6.1 9.9.6.2 9.9.6.3 9.9.6.4 9.9.6.5 9.9.6.6 9.9.6.7 9.9.6.8 9.9.6.9 9.9.7.1 9.9.7.2 9.9.7.3 9.9.7.4 9.9.7.5 9.9.7.6 9.9.7.7 9.9.7.8 9.9.7.9 9.9.8.1 9.9.8.2 9.9.8.3 9.9.8.4 9.9.8.5 9.9.8.6 9.9.8.7 9.9.8.8 9.9.8.9 9.9.9.1 9.9.9.2 9.9.9.3 9.9.9.4 9.9.9.5 9.9.9.6 9.9.9.7 9.9.9.8 9.9.9.9
もう1つの態様において、以下の化合物が本発明に包含されるが、化合物は、これらの例示的化合物に限定されるものではない。化合物は、ジアステレオマー混合物または単一の立体異性体として生物活性があるので、立体化学を表示することなく化合物を示す。化合物は、以下の取り決め：V1.V2.V3.V4.V5.V6を用いる式XI−XIIIの可変基に割り当てた数によって表される。1.1.1.1.1.1〜9.9.9.9.9.9の各個々の化合物(たとえば、2.3.4.5.6.7.または8.7.3.5.2.1)は、個々の化学種として本発明に包含され、包含されるものとして特に記載されてもよいか、あるいは本発明から特に排除されてもよい。何が包含されるかという理解は発明の詳細な説明から明らかであるから、明細書を不当に長くしないように表は記載しない。
Figure 2007512359
式XI

Figure 2007512359
式XII

Figure 2007512359
式XIII
可変基V1：
1)−P(O)(OH)2
2)−P(O)［O−CH2OC(O)C(CH3)3］2
3)−P(O)［O−CH2OC(O)CH(CH3)2］2
4)−P(O)［O−CH2OC(O)OCH2CH3］2
5)−P(O)［NH−CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2
6)−P(O)［NH−C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2
7)−P(O)(OC6H5)2
8)−P(O)(O−CH(3−クロロフェニル)CH2CH2−O)
9)−P(O)(O−CH(4−ピリジル)CH2CH2−O)
可変基V2：
1)−CH2−
2)−OCH2−
3)−CH2−CH2−
4)−NHCH2−
5)−NH(CO)−
6)−CH2−CH(NH2)−(R−配置)
7)−CH2−CH(NH2)−(S−配置)
8)−CH＝CH−(trans)
9)−無
可変基V3：
1)−OCH3
2)ヨード
3)ブロモ
4)クロロ
5)フルオロ
6)メチル
7)トリフルオロメチル
8)シアノ
9)−OCF3
可変基V4：
1)ヨード
2)CH(CH3)2
3)−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)
4)−(3−エチルフェニル)
5)−C(O)NH−CH2−CH2−フェニル
6)−CH(OH)(4−フルオロフェニル)
7)−SO2(4−フルオロフェニル)
8)−(4−フルオロベンジル)
9)−1−エチル−プロピル
可変基V5およびV6
1)水素
2)ヨード
3)ブロモ
4)クロロ
5)フルオロ
6)メチル
7)トリフルオロメチル
8)シアノ
9)−OCH3
もう1つの態様において、
以下の化合物が本発明に包含されるが、化合物は、これらの例示的化合物に限定されるものではない。化合物は、ジアステレオマー混合物または単一の立体異性体として生物活性があるので、立体化学を表示することなく化合物を示す。化合物は、以下の取り決め：V1.V2.V3.V4.V5.V6.V7を用いる式XIVおよびXVの可変基に割り当てた数によって表される。1.1.1.1.1.1.1〜9.9.9.9.9.9.2の各個々の化合物(たとえば、2.3.4.5.6.7.1または8.7.3.5.2.1.1)は、個々の化学種として本発明に包含され、包含されるものとして特に記載されてもよいか、あるいは本発明から特に排除されてもよい。何が包含されるかという理解は発明の詳細な説明から明らかであるから、明細書を不当に長くしないように表は記載しない。

Figure 2007512359
式XIV

Figure 2007512359
式XV
可変基V7：
1)−CH2−
2)−無
本発明は、以下の式Iの化合物を提供するが、これらに限定されるものではない：
ホスホン酸
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3はCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−CH2−、Tは−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1が−I、R2が−I、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
ビスPOM
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3はCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−CH2−、Tは−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)C(CH3)3］2；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1は−I、R2は−I、R3はi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
カーボネート
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3はCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−CH2−、Tは−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3が−i−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3が−i−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH2OC(O)OCH(CH3)2］2；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1が−I、R2が−I、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
ビスアミデート
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−CH2−、Tは−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1は−I、R2は−I、R3はi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
ビスアミデート#2
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−CH2−、Tは−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1は−I、R2は−I、R3はi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2；
4−アリール−2−オキソ−2−λ 5 −1,3,2−ジオキサホスホナン
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−O−、Tが−CH2CH(NH2)−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−I、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−I、R2が−I、R3が−I、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−O−、Tが−N(H)C(O)−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がCH(OH)(4−フルオロフェニル)−、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−CH2−、Tが−OCH2−、R1が−CH3、R2が−CH3、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−O−、Tが−CH2−、R1が−Cl、R2が−Cl、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］；
Gが−O−、Tが−OCH2−、R1は−I、R2が−I、R3がi−プロピル、R4が−H、R5が−OH、Xが−PO3H2。
さらに、本発明化合物は、特に、HMG CoAレダクターゼインヒビター、またはHMG CoAシンターゼインヒビター、またはHMG CoAレダクターゼもしくはシンターゼ遺伝子発現インヒビター、コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)インヒビター(たとえば、Torcetrapib)、胆汁酸捕捉剤［たとえば、コレスチラミン(Questran：登録商標))、コレスベラムおよびコレスチポール(Colestid：登録商標))］または胆汁酸再吸収インヒビター(たとえば、U.S. Pat. No. 6,245,744、U.S. Pat. No. 6,221,897、U.S. Pat. No. 6,277,831、EP 0683 773、EP 0683 774を参照)、文献記載のコレステロール吸収インヒビター(たとえば、エゼチミブ、チケシド、パマケシドまたは、たとえば、WO 0250027を参照)、PPARアルファアゴニスト、たとえば、AZ 242(テサグリタザール；(S)−3−(4−［2−(4−メタンスルホニルオキシフェニル)エトキシ］フェニル)−2−エトキシプロピオン酸)、BMS 298585(N−［(4−mエトキシフェノキシ)カルボニル］−N−［［4−［2−(5−メチル−2−フェニル−4−オキサゾリル)エトキシ］フェニル］メチル］グリシン)またはWO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888またはWO 00/64876に記載のものなどの混合PPARアルファ/ガンマアゴニスト、たとえば、インプリタピド、フィブレートなどのMTPインヒビター、ACATインヒビター(たとえば、アヴァシミブ)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、スクアレンシンセターゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼインヒビター、スクアレンシクラーゼインヒビター、スクアレンエポキシダーゼ/スクアレンシクラーゼインヒビターの併用、リポタンパク質リパーゼインヒビター、ATPクエン酸リアーゼインヒビター、リポタンパク質(a)アンタゴニスト、抗酸化剤またはナイアシン(たとえば、徐放性ナイアシン)といったようなコレステロール生合成インヒビターまたはコレステロール吸収インヒビターなどの血清コレステロールを低下させるのに用いられる他の医薬品と併用して投与することができる。本発明化合物はまた、血漿コレステロールレベルを低下させるように働く天然の化合物と併用して投与することができる。このような天然の化合物は、一般に栄養補助食品と呼ばれ、ニンニクエキスおよびナイアシンなどが挙げられる。
1つの態様において、HMG−CoAレダクターゼインヒビターは、一般にスタチンと呼ばれる治療薬群の1つである。使用されるHMG−CoAレダクターゼインヒビターの例として、ロバスタチン(MEVACOR；U.S. Pat. Nos. 4,231,938；4,294,926；4,319,039を参照)、シンバスタチン(ZOCOR；U.S. Pat. Nos. 4,444,784；4,450,171、4,820,850；4,916,239を参照)、プラバスタチン(PRAVACHOL；U.S. Pat. Nos. 4,346,227；4,537,859；4,410,629；5,030,447および5,180,589を参照)、プラバスタチンのラクトン(U.S. Pat. No. 4,448,979を参照)、フルバスタチン(LESCOL；U.S. Pat. Nos. 5,354,772；4,911,165；4,739,073；4,929,437；5,189,164；5,118,853；5,290,946；5,356,896を参照)、フルバスタチンのラクトン、アトルバスタチン(LIPITOR；U.S. Pat. Nos. 5,273,995；4,681,893；5,489,691；5,342,952を参照)、アトルバスタチンのラクトン、セリバスタチン(リバスタチンとしても知られる；BAYCHOL；U.S. Pat. No. 5,177,080およびEuropean Application No. EP−491226Aを参照)、lactones of セリバスタチンのラクトン、ロスバスタチン(Crestor；U.S. Pat. Nos. 5,260,440およびRE37314およびEuropean Patent No. EP521471を参照)、ロスバスタチンのラクトン、イタバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、アタバスタチン、ベルバスタチン、コンパクチン、ジヒドロコンパクチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、ピチバスタチン、メバスタチン(U.S. Pat. No. 3,983,140)およびベロスタチン(シンビノリンとも呼ばれる)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。HMG−CoAレダクターゼインヒビターの他の例は、U.S. Pat. Nos. 5,217,992；5,196,440；5,189,180；5,166,364；5,157,134；5,110,940；5,106,992；5,099,035；5,081,136；5,049,696；5,049,577；5,025,017；5,011,947；5,010,105；4,970,221；4,940,800；4,866,058；4,686,237；4,647,576；European Application Nos. 0142146A2および0221025A1；およびPCT Application Nos. WO 86/03488およびWO 86/07054に記載されている。上記物質の医薬的に許容しうる形態も包含される。上記のすべては全体を参考文献として本発明に援用される。
適当な胆汁酸捕捉剤の非限定的例として、コレスチラミン(Bristol−Myers Squibbから入手しうるQUESTRANまたはQUESTRAN LIGHTコレスチラミンなどの胆汁酸を結合することができる第4級アンモニウムカチオン基を含むスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー)、コレスチポール(Pharmaciaから入手しうるCOLESTID錠剤などのジエチレントリアミンおよび1−クロロ−2,3−エポキシプロパンのコポリマー)、コレセベラム塩酸塩(Sankyoから入手しうるWelChol錠剤など(エピクロルヒドリンが架橋し、1−ブロモデカンおよび(6−ブロモヘキシル)−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化されたポリ(アリルアミン塩酸塩)))、3,3−イオエン、N−(シクロアルキル)アルキルアミンおよびポリグルサムなどの水溶性誘導体、不溶性4級化ポリスチレン、サポニンおよびその混合物が挙げられる。他の有用な胆汁酸捕捉剤は、PCT Patent Applications Nos. WO 97/11345 and WO 98/57652およびU.S. Pat. Nos. 3,692,895 and 5,703,188に記載されており、これらはこれらは全体を参考文献として本発明に援用される。適当な無機コレステロール捕捉剤として、サリチル酸ビスマス＋モンモリロナイト粘土、水
酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸剤が挙げられる。
上述の記載において、フィブレートベース化合物は、肝臓におけるトリグリセリド合成および分泌を抑制し、リポタンパク質リパーゼを活性化させることによって血液中のトリグリセリドレベルを低下させるための医薬である。例として、ベザフィブレート、ベクロブレート、ビニフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート、クロフィブレート、クロフィブリン酸、エトフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ニコフィブレート、ピリフィブレート、ロニフィブレート、シムフィブレートおよびテオフィブレートが挙げられる。このようなACATインヒビターとして、たとえば、WO 92/09561に開示の一般式(I)を有する化合物［好ましくは、FR−129169、化学名はN−(1,2−ジフェニルエチル)−2−(2−オクチルオキシフェニル)アセトアミド］；日本特許公報（公表）平8−510256(WO 94/26702、U.S. Pat. No. 5,491,172)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、CI−1011、化学名は、2,6−ジイソプロピルフェニル−N−［(2,4,6−トリイソプロピルフェニル)アセチル］スルファメートならびに本発明におけるCI−1011およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ｝；EP 421441(U.S. Pat. No. 5,120,738)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、F−1394、化学名は、(1S,2S)−2−［3−(2,2−ジメチルプロピル)−3−ノニルウレイド］シクロヘキサン−1−イル 3−［(4R)−N−(2,2,5,5−テトラメチル−1,−3−ジオキサン−4−カルボニル)アミノ］プロピオネートならびに本発明におけるF−1394およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；日本特許公報（公表）2000−500771(WO 97/19918、U.S. Pat. No. 5,990,173)に開示の化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ［好ましくは、F−12511、化学名は、(S)−2',3',5'−トリメチル−4'−ヒドロキシ−アルファ−ドデシルチオ−アルファ−フェニルアセトアニリドならびに本発明におけるF−12511およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ］；日本特許公報（公開）平10−195037(EP 790240、U.S. Pat. No. 5,849,732)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ［好ましくは、T−2591、化学名は、1−(3−t−ブチル−2−ヒドロキシ−5−メトキシフェニル)−3−(2−シクロヘキシルエチル)−3−(4−ジメチルアミノフェニル)ウレアならびに本発明におけるT−2591およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ］；WO 96/26948に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、FCE−28654、化学名は、1−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−3−［(4R,5R)−4,5−ジメチル−2−(4−ホスホノフェニル)−1,3−ジオキソラン−2−イルメチル］ウレアおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；WO 98/54153(EP 987254)の明細書に開示の一般式(I)を有する化合物またはその薬理学的に許容しうる塩{好ましくは、K−10085、化学名は、N−［2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチル−3−ピリジル］−2−［4−［2−(オキサゾロ［4,5−b］ピリジン−2−イルチオ)エチル］ピペラジン−1−イル］アセトアミド、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；WO 92/09572(EP 559898、U.S. Pat. No. 5,475,130)に開示の一般式(I)を有する化合物［好ましくは、HL−004、化学名は、N−(2,6−ジイソプロピルフェニル)−2−テトラデシルチオアセトアミド］；日本特許公報（公開）平7−82232(EP 718281)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、NTE−122、化学名は、trans−1,4−ビス［1−シクロヘキシル−3−(4−ジメチルアミノフェニル)ウレイドメチル］シクロヘキサンならびに本発明におけるNTE−122およびNTE−122の薬理学的に許容しうる塩}；日本特許公報（公表）平10−510512(WO 96/10559)に開示の化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、FR−186054、化学名は、1−ベンジル−1−［3−(ピラゾロ−3−イル)ベンジル］−3−［2,4−ビス(メチルチオ)−6−メチルピリジン−3−イル］ウレアならびに本発明におけるFR−186054およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；WO 96/09287(EP 0782986、U.S. Pat. No. 5,990,150)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ［好ましくは、N−(1−ペンチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミドならびに本発明におけるおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ］；およびWO 97/12860(EP 0866059、U.S. Pat. No. 6,063,806)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ［好ましくは、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ］が挙げられる。ACATインヒビターは、好ましくは、FR−129169、CI−1011、F−1394、F−12511、T−2591、FCE−28654、K−10085、HL−004、NTE−122、FR−186054、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(以降、化合物Aと呼ぶ)およびN−(1−ペンチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(以降、化合物Bと呼ぶ)、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグから選ばれる化合物である。ACATインヒビターは、より好ましくは、CI−1011、F−12511、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(化合物A)およびN−(1−ペンチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(化合物B)、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグから選ばれ；最も好ましくは、N−(1−オクチル−5−カルボキシメチル−4,6−ジメチルインドリン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド(化合物A)である。
アンギオテンシンII受容体アンタゴニストとして、たとえば、ビフェニルテトラゾール化合物またはビフェニルカルボン酸誘導体が挙げられる：日本特許公報（公開）昭63−23868(U.S. Pat. No. 5,138,069)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、ロサルタン、化学名は、2−ブチル−4−クロロ−1−［2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル］−1H−イミダゾール−5−メタノールならびに本発明におけるロサルタンおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；日本特許公報（公表）平4−506222(WO 91/14679)に開示の一般式(I)を有する化合物およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、イルベサルタン、化学名は、2−N−ブチル−4−スピロシクロペンタン−1−［2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル］−2−イミダゾリン−5−オンならびに本発明におけるイルベサルタンおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；日本特許公報（公開）平4−235149(EP 433983)に開示の一般式(I)を有する化合物、そのエステル、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、バルサルタン、化学名は、(S)−N−バレリル−N−［2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル］バリンならびに本発明におけるバルサルタンおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；日本特許公報（公開）平4−364171(U.S. Pat. No. 5,196,444)に開示の一般式(I)を有するカルボン酸誘導体、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、カンデサルタン、化学名は、1−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 2−エトキシ−1−［2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル］−1H−ベンズイミダゾール−7−カルボキシレートならびに本発明におけるカンデサルタンおよびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ(TCV−116または同種のもの)、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；日本特許公報（公開）平5−78328(U.S. Pat. No. 5,616,599)に開示の一般式(I)を有するカルボン酸誘導体、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、オルメサルタン、化学名は、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチル 4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−プロピル−1−［2'−(1H−テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イルメチル］イミダゾール−5−カルボキシレートならびに本発明におけるオルメサルタンおよびそのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理学的に許容しうるエステル(CS−866または同種のもの)、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}；および日本特許公報（公開）平4−346978(U.S. Pat. No. 5,591,762、EP 502,314)に開示の一般式(I)を有する化合物、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ{好ましくは、テルミサルタン、化学名は、4'−［［2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル］メチル］ビフェニル−2−カルボキシレート、およびその薬理学的に許容しうる塩／共結晶、エステルまたはプロドラッグ}。アンギオテンシンII受容体アンタゴニストは、好ましくは、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタン；より好ましくはロサルタンまたはオルメサルタン；および最も好ましくはオルメサルタンである。
特定の疾患および障害の治療または予防に有用であることに加えて、本発明化合物を用いる併用療法は、第2の薬物または作用剤(たとえば、アトルバスタチン)の用量を少なくするのに有用である。
さらに、本発明化合物は、アポリポタンパク質B分泌インヒビターおよび／またはミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)インヒビターと併用で用いることができる。いくつかのアポリポタンパク質B分泌インヒビターおよび／またはMTPインヒビターがU.S. 5,919,795に開示されている。
本発明の併用療法の態様において、どのHMG CoAレダクターゼインヒビターでも、追加化合物として用いることができる。用語「HMG CoAレダクターゼインヒビター」は、酵素HMG CoAレダクターゼによって触媒されるヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aのメバロン酸への生体内変換を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的アッセイ(たとえば、Methods of Enzymology、71：455509(1981)；およびその引用文献)にしたがって、当業者によって容易に決定することができる。種々のこれらの化合物を以下に述べ、参照文献を記載する。U.S. 4,231,938は、ロバスタチンなどのコウジカビ属に属する微生物を培養して単離される特定の化合物を開示する。また、U.S. 4,444,784はシンバスタチンなどの前述の化合物の合成誘導体、を開示する。さらに、U.S. 4,739,073は、フルバスタチンなどの特定の置換インドールを開示する。さらに、U.S. 4,346,227は、プラバスタチンなどのML 236B誘導体を開示する。さらに、EP 491,226は、リバスタチンなどの特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を教示する。また、U.S. 4,647,576は、アトルバスタチンなどの6−［2−(置換ピロール−1−イル)アルキル］−ピラン−2−オンを開示する。他のHMG CoAレダクターゼインヒビターは、当業者は分かるであろう。現在または先に市販されている HMG CoAレダクターゼインヒビターを含む製品の例として、セリバスタチンNa、ロスバスタチンCa、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンNa およびシンバスタチンが挙げられる。
本発明の併用療法の態様において、どのHMG CoAシンターゼインヒビターでも追加化合物として用いることができる。用語HMG CoAシンターゼインヒビターは、酵素HMG CoAシンターゼによって触媒されるアセチル補酵素Aとアセトアセチル補酵素Aからのヒドロキシメチルグルタリル補酵素Aの生合成を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的アッセイ((たとえば、Methods of Enzymology 35：155−160(1975)；and Methods of Enzymology、110：19−26(1985)；およびその引用文献)にしたがって、当業者によって容易に決定することができる。種々のこれらの化合物を以下に述べ、参照文献を記載する。U.S. 5,120,729は、特定のベータラクタム誘導体を開示する。U.S. 5,064,856は、微生物MF5253の培養によって製造される特定のスピロラクトン誘導体を開示する。U.S. 4,847,271は、11−(3−ヒドロキシメチル−4−オキソ−2−オキセタリル)−3,5,7−トリメチル−2,4−ウンデカジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物を開示する。本発明の方法、組成物およびキットに有用な他のHMG CoAシンターゼインヒビターが当業者であれば分かるであろう。
本発明の併用療法の態様において、HMG CoAレダクターゼ遺伝子発現を減少させるどの化合物でも、追加化合物として用いることができる。これらの作用剤は、DNAの転写をブロックするHMG CoAレダクターゼ転写インヒビターであるか、またはHMG CoAレダクターゼをコードするmRNAのタンパク質への翻訳を防止する翻訳インヒビターであってもよい。このようなインヒビターは、転写もしくは翻訳のいずれかに直接影響を及ぼすか、またはコレステロール生合成カスケードにおいて1つ以上の酵素によって前述の特性を有する化合物に生体内変換されるか、または前述の活性を有するイソプレン代謝産物の蓄積をもたらす。このような調節は、標準的アッセイ(Methods of Enzymology、110：9−19(1985))にしたがって、当業者によって容易に決定することができる。幾つかのこれらの化合物を以下に述べ、参照文献を記載するが、HMG CoAレダクターゼ遺伝子発現の他のインヒビターが当業者であれば分かるであろう；たとえば、U.S. 5,041,432は、HMG CoAレダクターゼ遺伝子発現のインヒビターである特定の15−置換ラノステロール誘導体を開示する。HMG CoAレダクターゼの生合成を抑制する他の酸素化ステロールが、E. I. Mercer(Prog. Lip. Res.、32：357−416(1993))によって議論されている。
本発明の併用療法の態様において、CETPインヒビターとしての活性を有するどの化合物でも、第2の化合物として用いることができる。用語「CETPインヒビター」は、種々のコレステリルエステルおよびトリグリセリドのHDLからLDLおよびVLDLへのコレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)媒介輸送を阻害する化合物を意味する。種々のこれらの化合物を以下に述べ、参照文献を記載するが、他のCETPインヒビターが当業者であれば分かるであろう。U.S. 5,512,548は、CETPインヒビターとしての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示し、J. Antibiot.、49(8)：815 816(1996)およびBioorg. Med. Chem. Lett.、6：1951 1954(1996)はそれぞれ、特定のCETP阻害性ロセノノラクトン誘導体およびコレステリルエステルのホスフェート含有類縁体を開示する。
本発明の併用療法の態様において、どのACATインヒビターでも、追加化合物として用いることができる。用語「ACATインヒビター」は、酵素アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食事性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、Journal of Lipid Research、24：1127(1983)に記載のHeiderらの方法などの標準的アッセイにしたがって、当業者によって容易に決定することができる。種々のこれらの化合物を以下に述べ、参照文献を記載するが、他のACATインヒビターが当業者であれば分かるであろう。U.S. 5,510,379は、特定のカルボキシスルホネートを開示し、WO 96/26948およびWO 96/10559の両方は、ACAT阻害性活性を有するウレア誘導体を開示する。
本発明の併用療法の態様において、スクアレンシンセターゼインヒビターとしての活性を有するどの化合物でも、追加化合物として用いることができる。用語「スクアレンシンセターゼインヒビター」は、酵素スクアレンシンセターゼによって触媒される反応である、スクアレンを形成するためのファメシルピロホスフェートの2つの分子の縮合を阻害する化合物を意味する。このような阻害は、標準的方法(Methods of Enzymology 15：393−454(1969)；および Methods of Enzymology 110：359−373(1985)；およびその引用文献)にしたがって、当業者によって容易に決定することができる。スクアレンシンセターゼインヒビターの要約が、Curr. Op. Ther Patents、861 4,(1993)に記載されている。EP 0 567 026 Alは、スクアレンシンセターゼインヒビターとしての特定の4,1−ベンゾキサゼピン誘導体および高コレステロール血症の治療におけるその使用ならびに殺菌剤としてのその使用を開示する。EP 0 645 378 Alは、スクアレンシンセターゼインヒビターとしての特定の7または8員複素環および高コレステロール血症ならびに真菌感染の治療および予防におけるその使用を開示する。EP 0 645 377 Alは、高コレステロール血症または冠動脈硬化症の治療に有用なスクアレンシンセターゼインヒビターとしての特定のベンゾキサゼピン誘導体を開示する。EP 0 611 749 Alは、アテローム性動脈硬化症の治療に有用な特定の置換アミド酸誘導体を開示する。EP 0 705 607 A2は、抗高トリグリセリド血症剤として有用な特定の縮合7または8員複素環式化合物を開示する。WO 96/09827は、ベンゾキサゼピン誘導体およびベンゾチアゼピン誘導体などのコレステロール吸収インヒビターおよびコレステロール生合成インヒビターの特定の併用剤を開示する。EP 0 701 725 Alは、血漿コレステロールおよびトリグリセリド低下活性を有するベンゾキサゼピン誘導体などの特定の光学活性化合物の製造方法を開示する。
現在およびこれまでに市販されており、アテローム性動脈硬化症の予防または治療を補助することを意図する高コレステロール血症などの高脂血症用の他の化合物として、コレスチポールHClおよびコレスチラミンなどの胆汁酸捕捉剤；クロフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのフィブリン酸誘導体が挙げられる。これらの化合物はまた、本発明化合物と併用で用いることもできる。
本発明化合物を、特に、肥満、高脂血症、高リポタンパク質血症、シンドロームXなどの過剰のトリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロール、コレステロールエステルまたはグルコースの存在に起因する身体状態の治療に代表的に用いられるリパーゼインヒビターおよび／またはグルコシダーゼインヒビターと共に投与することも意図される。
本発明化合物との併用において、どのリパーゼインヒビターまたはグルコシダーゼインヒビターでも用いることができる。1つの態様において、リパーゼインヒビターは、胃または膵臓リパーゼインヒビターを含む。さらなる態様において、グルコシダーゼインヒビターは、アミラーゼインヒビターを含む。グルコシダーゼインヒビターの例は、アカルボース、アジポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラジマイシンQおよびサルボスタチンから選ばれるインヒビターである。アミラーゼインヒビターの例として、テンダミスタットおよびU.S. Pat. No. 4,451,455,AI−3688に開示のそれに関連する種々の環式ペプチドならびにU.S. Pat. No. 4,623,714に開示のそれに関連する種々の環式ポリペプチドおよびトレスタチンA、トレスタチンBおよびトレスタチンCの混合物からなるトレスタチンならびにU.S. Pat. No. 4,273,765に開示のそれに関連する種々のトレハロース−含有アミノ糖が挙げられる。
リパーゼインヒビターは、遊離脂肪酸およびモノグリセリドへの食事性トリグリセリドの代謝性切断を阻害する化合物である。正常な生理条件下で、脂肪分解は、酵素リパーゼの活性化セリン部分のアシル化を含む二段階プロセスで起こる。これは、脂肪酸リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらし、次いで、切断されてジグリセリドが放出される。後続する脱アシル化に続いて、リパーゼ脂肪酸中間体が切断され、遊離リパーゼ、モノグリセリドおよび脂肪酸が得られる。得られる遊離脂肪酸およびモノグリセリドが胆汁酸リン脂質ミセルに組み込まれ、これは続いて小腸の刷子縁のレベルで吸収される。最終的にミセルは、キロミクロンとして末梢循環に入る。したがって、摂取された脂肪先駆体の吸収を選択的に制限または阻害するリパーゼインヒビターなどの化合物は、肥満、高脂血症、高リポタンパク質血症、シンドロームXなどの身体状態の治療に有用である。
膵臓リパーゼは、1および3炭素位置においてトリグリセリドからの脂肪酸の代謝性切断を媒介する。摂取された脂肪の代謝の最初の部位は、通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量の大過剰量で分泌される膵臓リパーゼによる十二指腸および近位空腸である。膵臓リパーゼは、食事性トリグリセリドの吸収に必要な第1酵素なので、インヒビターは、肥満および他の関連する状態の治療に有用性をもつ。
胃リパーゼは、食事性脂肪の消化の約10〜40%に関与する免疫学的に別個のリパーゼである。胃リパーゼは、機械的刺激、食物の摂取、脂肪食の存在または交感神経作用薬に応答して分泌される。摂取された脂肪の胃脂肪分解は、腸において膵臓リパーゼ活性の引き金を引くのに必要な脂肪酸の供給において生理学的重要性を有し、膵臓不全に関連する種々の生理的および病的状態における脂肪吸収に対する重要性も有する。たとえば、C. K. Abramsら、Gastroenterology 92：125(1987)を参照。
種々のリパーゼインヒビターが当業者に周知である。しかし、本発明の方法、医薬組成物およびキットの実施において、一般に、リパーゼインヒビターは、リポスタチン、テトラヒドロリポスタチン（オルリスタット）、FL 386、WAY 121898、Bay N 3176、バリラクトン、エステラスチン、エベラクトンA、エベラクトンBおよびRHC 80267から選ばれるインヒビターである。
膵臓リパーゼインヒビターであるリポスタチン：2S、3S、SS、7Z,1OZ)5−［(S)−2−ホルムアミド−4−メチル バレリルオキシ］−2−ヘキシル−3−ヒドロキシ−7,1(t−ヘキサデカン酸ラクトンおよびテトラヒドロリポスタチン(オルリスタット)：2S、3S、55)5−［(S)−2−ホルムアミド−4−メチル−バレリルオキシ］−2−ヘキシル−3−ヒドロキシ−ヘキサデカン酸ラクトンならびにその種々の置換N−ホルミルロイシン誘導体および立体異性体は、U.S. 4,598,089に開示されている。
膵臓リパーゼインヒビターであるFL 386：1−［4−(2−メチルプロピル)シクロヘキシル］−2−［(フェニルスルホニル)オキシ］エタノンおよびそれに関連する種々の置換スルホネート誘導体は、U.S. 4,452,813に開示されている。
膵臓リパーゼインヒビターであるWAY 121898：4−フェノキシフェニル−4−メチルピペリジン−1−イル−カルボキシレートおよびそれに関連する種々のカルバメートエステルおよび医薬的に許容しうる塩は、U.S. 5,512,565；5,391,571および5,602,151に開示されている。
リパーゼインヒビターであるBay N 3176：N−3−トリフルオロメチルフェニル−N'−3−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルウレアおよびそれに関連する種々のウレア誘導体65は、U.S. 4,405,644に開示されている。
膵臓リパーゼインヒビターであるバリラクトンおよびアクチノミセテス株MG147CF2の微生物培養によるその製造方法は、Kitaharaら、J. Antibiotics、40(11)：1647−50(1987)に開示されている。
リパーゼインヒビターであるエステラスチンおよびストレプトミセス株ATCC 31336の微生物培養によるその特定の製造方法は、U.S. 4,189,438および4,242,453に開示されている。
膵臓リパーゼインヒビターであるエベラクトンAおよびエベラクトンBおよびアクチノミセテス株MG7G1の微生物培養によるその製造方法は、Umezawaら、J. Antibiotics、33、1594−1596(1980)に開示されている。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンAおよびBの使用は、日本公開08−143457、1996年6月4日発行に開示されている。
リパーゼインヒビターであるRHC 80267：シクロ−O,O'−［(1,6−ヘキサンジイル)ビス−(イモノカルボニル)］ジオキシムおよびそれに関連する種々のビス(イミノカルボニル)ジオキシムは、Petersenら、Liebig's Annalen、562：205−29(1949)の記載にしたがって製造することができる。
RHC 80267が心筋リポタンパク質リパーゼの活性を阻害する能力は、Carrollら、lipids、27 305−7(1992)およびChuangら、J. Mol. Cell Carジオール.、22：1009−16(1990)に開示されている。
本発明のもう1つの態様において、式Iの化合物は、追加の抗肥満薬と併用で用いることができる。1つの態様において、追加の抗肥満薬は、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、コレシストキニンAアゴニスト、モノアミン再取り込みインヒビター、交換神経様薬、セロトニン作動薬、ドーパミンアゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン受容体アゴニストまたは模倣薬、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類縁体、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼインヒビター、ボンベシンアゴニスト、ニューロペプチドYアンタゴニスト、甲状腺ホルモン様薬、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類縁体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、ウロコルチン結合タンパク質アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−1受容体アゴニストおよび毛様体神経栄養因子から選ばれる。
さらなる態様において、抗肥満薬は、シブトラミン、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、ブロモクリプチン、フェンテルミン、エフェドリン、レプチン、フェニルプロパノールアミンプソイドエフェドリン、{4−［2−(2−［6−アミノピリジン−3−イル］−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ］フェニル}酢酸、{4−{2−(2−［6−アミノピリジン−3−イル］−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ］フェニル}安息香酸、{4−［2−(2−{6−アミノピリジン−3−イル］−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ］フェニル}プロピオン酸および{4−［2−(2−［6−アミノピリジン−3−イル］−2(R)−ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ］フェノキシ}酢酸から選ばれる化合物を含む。
1つの態様において、本発明は、糖耐性障害、インスリン耐性、インスリン依存性糖尿病(I型)および非インスリン依存性糖尿病(NIDDMまたはII型)などの糖尿病予防または治療に関する。糖尿病の予防または治療には、神経障害、腎障害、網膜症または白内障などの糖尿病性合併症も含まれる。
1つの態様において、本発明化合物によって治療される糖尿病は、II型糖尿病またはNIDDMとしても知られる非インスリン依存性糖尿病である。
糖尿病は、糖尿病(I型またはII型)、インスリン耐性、糖耐性障害または神経障害、腎障害、網膜症もしくは白内障などのいずれかの糖尿病性合併症を有する患者に治療有効量の本発明化合物を投与することによって治療することができる。糖尿病は、糖尿病予防または治療するのに用いることができる他の作用薬とともに本発明化合物を投与することによって治療されることも意図される。
本発明化合物と併用で糖尿病を治療するのに用いることができる代表的な作用薬として、インスリンおよびインスリン類縁体(たとえば、LysProインスリン)；GLP−1(7−37)(インスリノトロピン)およびGLP−1(7−36)NH2が挙げられる。インスリン分泌を増強する作用薬：エブロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグルニド、メグリチニド；；A2アンタゴニストおよびイミダゾリン：みだぐりぞーる、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進物質リノグリリド、A 4166；グリタゾン：シグリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、トログリタゾン、ダルグリタゾン、BRL49653；脂肪酸酸化インヒビター：クロモキシル、エトモキシル；グルコシダーゼインヒビター：アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、MDL25,637、カミグリボース、MDL−73,945；〜3アゴニスト：BRL 35135、BRL 37344、RO 16−8714、ICI D7114、CL 316,243；ホスホジエステラーゼインヒビター：−386,398；脂質低下薬ベンフロレックス；抗肥満薬：フェンフルラミン；バナデートおよびバナジウム錯体(たとえば、ビス(システインアミド N−オクチル)オキソバナジウム)およびペルオキソバナジウム錯体；アミリンアンタゴニスト；グルカゴンアンタゴニスト；糖新生インヒビター；ソマトスタチン類縁体；抗脂肪分解薬：ニコチン酸、アシピモックス、WAG 994。プラムリンチド(symlinTM)、AC 2993およびナテグリニドも、本発明化合物と併用で用いることを意図される化合物である。いずれの作用薬または作用薬の組み合わせでも上述のように投与することができる。
さらに、本発明化合物は、1つ以上のアルドースレダクターゼインヒビター、DPPIVインヒビター、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、ソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、NHE−1インヒビターおよび／またはグルココルチコイド受容体アンタゴニストと併用で用いることができる。
フルクトース−1,6−ビスホスファターゼ(FBPアーゼ)インヒビターとしての活性を有するいずれの化合物でも、本発明の併用療法という態様において第2化合物として働くことができる(たとえば、2−アミノ−5−イソブチル−4−{2−［5−(N,N'−ビス((S)−1−エトキシカルボニル)エチル)ホスホンアミド］フラニル}チアゾール)。FBPアーゼは、肝臓が3−炭素先駆体からグルコースを合成する代謝経路である糖新生における重要な調節酵素である。用語「FBPアーゼインヒビター」は、FBPアーゼの酵素活性を阻害し、それによって酵素基質であるフルクトース−1,6−ビスホスフェートがフルクトース−6−ホスフェートに変換するのを遮断する化合物を意味する。FBPアーゼの阻害は、標準的方法(たとえば、Gidh−Jain M、Zhang Y、van Poelje PDら、J Biol Chem. 1994、269(44)：27732−8 )にしたがい、当業者によって酵素レベルにおいて直接決定することができる。別法として、単離肝細胞または灌流肝臓によるグルコース生成の阻害を測定すること、または正常もしくは糖尿病動物における血糖低下を測定することによる標準的方法にしたがって、FBPアーゼ阻害を評価することができる(たとえば、Vincent MF、Erion MD、Gruber HE、Van den Berghe、Diabetologia. 1996、39(10)：1148−55.；Vincent MF、Marangos PJ、Gruber HE、Van den Berghe G、糖尿病 1991 40(10)：1259−66)。幾つかの場合において、FBPアーゼインヒビターを産生するために化合物のインビボ代謝活性化が要求される。このクラスの化合物は、酵素阻害スクリーンにおいて不活性であり、肝細胞において活性もしくは不活性であるが、正常、絶食ラットおよび／または糖尿病の動物モデルにおけるグルコース低下から明らかなように、インビボにおいて活性である。
種々のFBPアーゼインヒビターを以下に述べ、参照文献を記載する；しかし、他のFBPアーゼインヒビターが当業者であれば分かるであろう。GruberらのU.S. Patent No. 5,658,889は、糖尿病を治療するためのFBPアーゼのAMP部分のインヒビターの使用を記載する；WO 98/39344およびUS 6,284,748は、プリンインヒビターを記載する；WO 98/39343およびUS 6,110,903は、糖尿病を治療するためのベンゾチアゾールインヒビターを記載する；WO 98/39342およびUS 6,054,587は、糖尿病を治療するためのインドールインヒビターを記載する；およびWO 00/14095およびUS 6,489476は、糖尿病を治療するためのヘテロ芳香族ホスホネートインヒビターを記載する。他のFBPアーゼインヒビターが、Wright SW、Carlo AA、Carty MDら、J Med Chem. 2002 45(18)：3865−77およびWO 99/47549に記載されている。
本発明化合物はまた、アマリール、アリブリド、グルコトール、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、トラザミド、トリナーゼ、アセトヘキサミド、グリピジド、トルブタミド、オリナーゼ、グリメピリド、DiaBeta、ミクロナーゼ、グリベンクラミドおよびグリクラジドなどのスルホニルウレアと併用で用いることができる。
本発明化合物はまた、抗高血圧薬と併用で用いることができる。いずれの抗高血圧薬でもこのような併用における第2作用薬としてもちいる。抗高血圧薬を含む現在市販されている製品の例として、カルジゼム、アダラート、カラン、カルデン、コベラ、ジラコール、DynaCirc、プロカルディアXL、スラール、チアザク、バスコール、ベレラン、イソプチン、ニモトップ、ノルバスクおよびプレンジルなどのカルシウムチャネルブロッカー；アカプリル、アルターセ、カプトプリル、ロテンシン、マビク、モノプリル、プリニビル、ウニバスク、バソテックおよびゼストリルなどのアンギオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターが挙げられる。
骨粗鬆症を予防または治療するために本発明化合物と併用で用いることができる化合物の例として、プロゲスチン、ポリホスホネート、ビスホスホネート、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチン併用剤、プレマリン、エストロン、エストリオールまたは17アルファ−もしくは17ベータ−エチニルエストラジオールなどの再吸収阻害薬；アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸エチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチンドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロンおよびチゲストールなどのプロゲスチン；およびU.S. Pat. No. 3,683,080に開示されたタイプなどのポリホスホネートなどの骨再吸収阻害ポリホスホネートが挙げられ、これらの記載は参考文献として本発明に援用される。ポリホスホネートの例として、ジェミナルジホスホネート(ビス−ホスホネートともいう)、チルドロネートジナトリウム、イバンドロン酸、アレンドロネート、レシンドロネートゾレンドロン酸、6−アミノ−1−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および1−ヒドロキシ−3(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−ビスホスホン酸が挙げられる。ポリホスホネートの塩、共結晶およびエステルも同様に含まれる。特定の例として、エタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシ ジホスホン酸、エタン−1−アミノ−1,1−ジホスホン酸、エタン−2−アミノ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−N,N−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3,3−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N−(2−ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン−4−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ペンタン−5−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸およびヘキサン−6−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸が挙げられる。
エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストとして、U.S. Pat. No. 4,536,516（これは参考文献として本発明に援用される）に開示された3−(4−(1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニル)−アクリル酸、タモキシフェン：(エタンアミン、2−(4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル,(Z)−2−、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1：1))および関連化合物；U.S. Pat. No. 4,623,660（これは参考文献として本発明に援用される）に開示された4−ヒドロキシタモキシフェン；U.S. Pat. No. 4,418,068（これは参考文献として本発明に援用される）に開示されたラロキシフェン：(メタノン,(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ［b］チエン−3−イル)(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)−塩酸塩)；U.S. Pat. No. 4,996,225（これは参考文献として本発明に援用される）に開示されたトレミフェン：(エタンアミン、2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル−,(Z)−、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1：1)；U.S. Pat. No. 3,822,287（これは参考文献として本発明に援用される）に開示されたセントクロマン：1−(2−((4−(−メトキシ−2,2、ジメチル−3−フェニル−ウロマン−4−イル)−フェノキシ)−エチル)−p−ピロリジン；U.S. Pat. No. 4,839,155（これは参考文献として本発明に援用される）に開示されたレボルメロキシフェン、イドキシフェン：(E)−1−(2−(4−(1−(4−ヨード−フェニル)−2−フェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリジノン；U.S. Pat. No. 5,488,058（これは参考文献として本発明に援用される）に開示された2−(4−メトキシ−フェニル)−3−［4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェノキシ］−ベンゾ［b］チオフェン−6−オール；U.S. Pat. No. 5,484,795（これは参考文献として本発明に援用される）に開示された6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル)−ナフタレン−2−オール；製造方法とともにPCT国際公開WO 95/10513（Pfizer Incに譲渡された）に開示された(4−(2−(2−アザ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−2−イル)−エトキシ)−フェニル)−(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ［b］チオフェン−3−イル)−メタノン；TSE−424(Wyeth−Ayerst Laboratories)およびアラゾキシフェン、cis−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；(−)−cis−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール(ラソフォキシフェンとしても知られる)；cis−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；cis−1−(6'−ピロリジノエトキシ−3'−ピリジル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン；1−(4'−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4」−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン；cis−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール；1−(4'−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、2−フェニル−3−アロイル−ベンゾチオフェンおよび2−フェニル−3−アロイルベンゾチオフェン−1−オキシドが挙げられる。
本発明と併用で第2作用薬として用いることができる他の抗骨粗鬆症薬として、たとえば、以下のものが挙げられる：副甲状腺ホルモン(PTH)(骨同化作用薬)；副甲状腺ホルモン(PTH)分泌促進物質(たとえば、U.S. Pat. No. 6,132,774を参照)、特にカルシウム受容体アンタゴニスト；カルシトニン；およびビタミンDおよびビタミンD類縁体。さらなる抗骨粗鬆症薬として、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター(SARM)が挙げられる。適当なSARMの例として、酢酸シプロテロン、クロルマジノン、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、スピロノラクトン、4−(トリフルオロメチル)−2(1H)−ピロリジノ［3,2−g］キノリン誘導体、1,2−ジヒドロピリジノ［5,6−g］キノリン誘導体およびピペリジノ［3,2−g］キノリノン誘導体などの化合物が挙げられる。他の例として、U.S. Pat. No. 3,234,093に開示されている、(1b,2b)−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−17−ヒドロキシ−3'−H−シクロプロパ［1,2］プレグナ−1,4,6−トリエン−3,20−ジオンとしても知られるシプテロンが挙げられる。その酢酸塩形において、17−(アセチルオキシ)−6−クロロプレグナ−4,6−ジエン−3,20−ジオンとしても知られるクロルマジノンは、抗アンドロゲン薬として働き、U.S. Pat. No. 3,485,852に開示されている。5,5−ジメチル−3−［4−nito−3−(トリフルオロメチル)フェニル］−2,4−イミダゾリジンジオンおよび商品名ニランドロン.RTM.としても知られるニルタミドは、U.S. Pat. No. 4,097,578に開示されている。2−メチル−N−［4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル］プロパンアミドおよび商品名ユーレキシン.RTM.としても知られるフルタミドは、U.S. Pat. No. 3,847,988に開示されている。4'−シアノ−a',a',a'−トリフルオロ−3−(4−フルオロフェニルスルホニル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオノ−m−トルイジンおよび商品名カソデックス.RTM.としても知られるビカルタミドは、EP−100172に開示されている。ビカルタミドのエナンチオマーが、Tucker and Chesterton、J. Med. Chem. 1988、31、885−887で議論されている。Hofbauerら J. Bone Miner. Res. 1999、14、1330−1337に開示されるように、ほとんどの組織における公知のアンドロゲン受容体アンタゴニストであるヒドロキシフルタミドが、骨芽細胞によるIL−6産生における効果にとって、SARMとして機能することが示唆されている。さらなるSARMが、U.S. Pat. No. 6,017,924；WO 01/16108、WO 01/16133、WO 01/16139、WO 02/00617、WO 02/16310、U.S. Patent Application Publication No. US 2002/0099096、U.S. Patent Application Publication No. US 2003/0022868、WO 03/011302およびWO 03/011824に開示されている。上記文献は、参考文献として本発明に援用される。
製剤
本発明医薬組成物のための単位用量および投与計画は、当業界で周知の方法を用いて決定することができる。1つの態様において、本発明化合物は、約0.375 μg/kg/日〜約3.75 mg/kg/日の一日量で経口投与される。もう1つの態様において、1日量は、約3.75 μg/kg/日〜約0.375 mg/kg/日である。もう1つの態様において、1日量は、約3.75 μg/kg/日〜約37.5 μg/kg/日である。もう1つの態様において、1日量は、約3.75 μg/kg/日〜約60 μg/kg/日である。さらなる態様において、用量範囲は、30 μg/kg/日〜3.0 mg/kg/日である。1つの態様において、本発明化合物は、約0.375 μg/kg/日〜約3.75 mg/kg/日の単位用量で経口投与される。もう1つの態様において、単位用量は、約3.75 μg/kg〜約0.375 mg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約3.75 μg/kg〜約37.5 μg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約3.75 μg/kg〜約60 μg/kgである。1つの態様において、本発明化合物は、約0.188 μg/kg〜約1.88 mg/kgの単位用量で経口投与される。もう1つの態様において、単位用量は、約1.88 μg/kg〜約0.188 mg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約1.88 μg/kg〜約18.8 μg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約1.88 μg/kg〜約30 μg/kgである。1つの態様において、本発明化合物は、約0.125 μg/kg〜約1.25 mg/kgの単位用量で経口投与される。もう1つの態様において、単位用量は、約1.25 μg/kg〜約0.125 mg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約1.25 μg/kg〜約12.5 μg/kgである。もう1つの態様において、単位用量は、約1.25 μg/kg〜約20 μg/kgである。1つの具体例において、単位用量は、1日1回投与される。もう1つの具体例において、単位用量は、1日2回投与される。もう1つの具体例において、単位用量は、1日3回投与される。もう1つの具体例において、単位用量は、1日4回投与される。
用量は、遊離酸の当量を意味する。有効成分の放出速度をコントロールする徐放性製剤の使用が好ましい。一日量は、一日の期間にわたって多数回分割用量で投与される。用量および投与計画は、使用する薬物の形態またはデリバリー形態に対して調節される。たとえば、薬物の形態が、徐放性形態である場合、または液体での静脈内デリバリーが用いられる場合は、異なる投与量および投与計画を用いることができる。
他の化合物または作用薬と併用で用いる場合、本発明化合物は、一日量または一日量の適当な分数（たとえば、一日2回）で投与される。本発明化合物の投与は、他の化合物または作用薬が投与される時もしくはその近く、あるいは異なる時に行うことができる。本発明化合物を他の化合物または作用薬と併用で用いる場合、他の化合物または作用薬（たとえば、アトルバスタチン）は、承認された用量または低用量で投与される。
本発明の目的のために、本発明化合物は、経口、非経口、鼻腔用スプレー（これに限定されない）などの吸入、局所、インプラントまたは経直腸といったような種々の手段によって、医薬的に許容しうる担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する製剤で投与される。本明細書で用いる用語「非経口」は、種々の注入技術による皮下、静脈内、筋肉内および動脈内注射を含む。本明細書で用いる動脈内および静脈内注射は、カテーテルによる投与を含む。一般的に、経口投与が好ましい。
有効成分を含む医薬組成物は、意図する投与方法に適切な任意の形態であってよい。経口使用のために使用するとき、たとえば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を製造してもよい。経口使用のために意図する組成物は、医薬組成物の製造のための当業者に知られた任意の方法により製造してもよく、そのような組成物は、甘味剤、香料、着色剤および保存剤を含む一つ以上の作用剤を、口当たりのよい調製物を提供するために含んでもよい。錠剤の製造のために適切な無毒の医薬的に許容しうる賦形剤との混合物中に有効成分を含む錠剤が許容される。たとえばこれらの賦形剤は、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような顆粒化剤および崩壊剤；デンプン、ゼラチンまたはアカシアのような結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよく、あるいは胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる持続した活性を提供するためのマイクロカプセル化を含む既知の技術によりコーティングしてもよい。たとえばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を単独で、またはワックスとともに用いてもよい。
経口使用のための製剤はまた、有効成分が不活性固形希釈剤、たとえばリン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分が水または油状媒体、たとえばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブオイルと混合されている軟ゼラチンカプセル剤として存在することもできる。
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適切な賦形剤との混合物中に活性物質を含む。そのような賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムのような懸濁化剤、ならびに天然に存在するリン脂質（たとえばレシチン）のような分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分的エステルとの縮合生成物（たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁剤はまた、１つ以上の保存剤、たとえばエチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料および１つ以上の甘味剤、たとえばスクロースまたはサッカリンを含んでもよい。
油状懸濁剤は、有効成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツ油のような植物油、あるいは流動パラフィンのような鉱油中にて懸濁することにより製剤化することができる。経口懸濁剤は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。上記のような甘味剤および香料を加えて、口当たりのよい経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸を加えることにより保存してもよい。
水の添加による水性懸濁剤の製造に適切な本発明の分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存剤との混合物中に有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上記物質により例示される。さらなる賦形剤、たとえば甘味剤、香料および着色剤もまた、存在してもよい。
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油状相は、オリーブオイルまたは落花生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムのような天然に存在するゴム、大豆レシチンのような天然に存在するリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンのような脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分的エステル、ならびにこれらの部分的エステルのエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが挙げられる。乳剤はまた、甘味剤および香料を含んでもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、香料または着色剤を含んでもよい。
もう1つの態様において、本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌調製物、たとえば注射可能な滅菌水性懸濁剤または油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用い、既知の技術により製剤化してよい。注射可能な滅菌調製物はまた、1，3−ブタンジオール溶液のような無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよく、あるいは凍結乾燥粉剤として製造してもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および生理食塩水がある。さらに、滅菌固定油は、慣習的に、溶媒または懸濁化媒体として用いてもよい。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油を用いてもよい。さらに、脂肪酸、たとえばオレイン酸は、注射可能な物質の製造において同様に用いてよい。
単一投与形態を生産するために担体物質と混合してもよい有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変化するだろう。たとえば、ヒトへの経口投与を意図した徐放性製剤は、総組成物の約5〜約99.9％まで変動し得る適切な都合のよい量の担体物質と混合した0.2〜2000μモル（約0.1〜1000ｍｇ）の活性物質を含んでもよい。容易に測定することができる投与量を提供する医薬組成物を製造することが好ましい。たとえば、静脈内注射用の水溶液は、約30ｍＬ／時の速度にて適切な容量を注入することができるように、溶液1ｍＬ当たり約0.05〜約500μモル（約0.025〜250ｍｇ）の有効成分を含むべきである。
上記のように、経口投与に適切な本発明の製剤は、それぞれあらかじめ決められた量の有効成分を含む個々の単位、たとえばカプセル剤、カシェ剤または錠剤として；粉剤または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液剤または懸濁剤として；あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液（として存在してもよい。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として投与してもよい。
錠剤は、場合により１つ以上の付属成分とともに、圧縮または成形することにより製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤（たとえばポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえばグリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤と混合した自由流動形態、たとえば粉末または顆粒の有効成分を、適切な装置中にて圧縮することにより製造することができる。成形錠は、不活性液状希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を適切な装置中にて成形することにより製造することができる。錠剤は、場合により腸溶性コーティングして提供し、胃ではなく腸の部分における放出を提供してもよい。これは、本発明化合物が酸加水分解を受けやすいときに、該化合物に特に有利である。
本発明化合物を含む医薬組成物は、徐放性または遅延放出性手段によって投与することができる。徐放性医薬製品は、非徐放性製品により達成される目標を超える、薬物療法の改善という一般的目標を有する。理想的には、医学的処置において最適に設計された徐放性調製品の使用は、最短時間で身体状態を治療または制御するために用いられる薬物物質が最少量であることを特徴とする。徐放性製剤の利点として、1)薬物の活性延長；2)投与頻度の減少；3)患者のコンプライアンスの増加；4)総薬物使用量の減少；5)局所的または前進的副作用の減少；6)薬物蓄積の最小化；7)血中レベル変動の減少；8)治療有効性の改善；9)薬物活性の増強または喪失の減少；および10)疾患または身体状態の制御速度における改善が挙げられる(Kim、Cherng−ju、Controlled Release Dosage Form Design、2 Technomic Publishing、Lancaster、Pa.：2000)。
従来の投与形態は、一般に、製剤から迅速または即時的に薬物が放出される。薬物の薬理学および薬物動態学に応じて、従来の投与形態の使用は、患者の血液および他の組織における薬物濃度の広い変動につながりうる。これらの変動は、投与頻度、効果の発現、効力の持続時間、治療的血中レベルの維持、毒性、副作用などの多くのパラメーターに影響を及ぼしうる。有利なことに、徐放性製剤を用いて、薬物の効果の発現、効果の持続時間、治療濃度域内の血漿レベルおよびピーク血中レベルをコントロールすることができる。特に、徐放性または延長放出性投与剤形または製剤を用いて、薬物投与量が低すぎること（すなわち、最小治療レベル以下であること）および薬物の毒性レベルを越えることの両方から生じうる強い副作用や安全性に対する懸念を最小にしながら、薬物の最大有効性が達成されることを確実にすることができる。
大部分の徐放性製剤は、すばやく所望の治療効果を生み出す薬物（有効成分）の量を最初に放出し、延長された期間にわたって治療または予防効果のこのレベルを維持するために徐々におよび持続的に薬物の残りの量を放出するように設計される。この一定の薬物レベルを身体において維持するために、代謝され、身体から排出されている薬物の量を元に戻す速度で投与剤形から薬物が放出されなければならない。有効成分の徐放性放出は、pH、イオン強度、浸透圧、温度、酵素、水および他の生理的条件または化合物などの種々の条件（これらに限定されない）によって刺激されうる。
種々の公知の徐放性または延長放出性投与剤形、製剤およびデバイスを、本発明組成物に使用するために適合させることができる。例として、U.S. Pat. Nos. 3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,733,566；および6,365,185 B1（これらは全体を参考文献として本発明に援用される）に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの投与剤形は、種々の比率で所望の放出プロフィールを提供するための、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系（OROS.RTM(Alza Corporation、Mountain View、Calif. USA)など）、多層コーティング、微粒子、リポソームまたはミクロスフェアまたはその組み合わせを用いる1つ以上の有効成分の遅延または徐放性放出を提供するために用いることができる。さらに、イオン交換物質を用いて、本発明組成物の固定型を製造することができ、したがって、薬物のコントロールされたデリバリーを達成することができる。特定のアニオン交換体の例として、DUOLITE A568およびDUOLITE AP143(Rohm & Haas、Spring House、Pa. USA)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の1つの具体例は、本発明化合物またはその医薬的に許容しうる塩もしくは多形、溶媒和物、水和物、脱水物、共血漿、無水物または非晶質体ならびに1つ以上の医薬的に許容しうる賦形剤または希釈剤を含む単位投与剤形を含み、ここで、医薬組成物または投与剤形は、徐放性であるように製剤される。特定の投与剤形は、浸透性薬物デリバリーシステムである。
特定の公知の浸透性薬物デリバリーシステムは、OROS(Alza Corporation、Mountain View、Calif. USA)と呼ばれる。この技術は、本発明化合物および組成物のデリバリー用に容易に適合させることができる。この技術の種々の態様が、U.S. Pat. Nos. 6,375,978 B1；6,368,626 B 1；6,342,249 B1；6,333,050 B2；6,287,295 B1；6,283,953 B1；6,270,787 B1；6,245,357 B1；および6,132,420に開示されており、これらは全体を参考文献として本発明に援用される。OROSの本発明化合物および組成物を投与するのに用いることができる特定の適合化賭して、すべて公知である、OROS Push−Pull、Delayed Push−Pull、Multi−Layer Push−PullおよびPush−Stickシステムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明化合物および組成物の制御された経口デリバリーに用いることができるさらなるOROSシステムとして、OROS−CTおよびL−OROS. Id.が挙げられる；Delivery Times、vol. II、issue II(Alza Corporation)も参照。
従来のOROS経口投与剤形は、薬物粉末(たとえば、本発明のT3様物質組成物)を圧縮して硬い錠剤にし、錠剤をセルロース誘導体でコーティングして、半透膜を形成し、次いで、コーティングに開口部を穿孔する(たとえば、レーザーで)ことによって製造される(Kim、Cherng−ju、Controlled Release Dosage Form Design、231−238 Technomic Publishing、Lancaster、Pa. 2000)。このような投与剤形の利点は薬物のデリバリー速度が、生理的または実験的条件に影響されないことである。pH依存性溶解度をもつ薬物でさえも、デリバリー培地のpHにかかわりなく一定の速度でデリバリーされうる。これらの利点は、投与後の投与剤形内に浸透圧を築き上げることによって提供されるので、従来のOROS薬物デリバリーシステムは、水溶性の低い薬物を効果的にデリバリーするのに用いることができない。
本発明の特定の投与剤形は、形成されるか、または形成されうる出口開口部を有するキャビティを規定し、少なくとも一部が半透性である壁；出口開口部から離れたキャビティ内に位置し、壁の半透性部分との液体コミュニケーションをとる伸長可能な層；出口開口部に隣接するキャビティ内に位置し、伸長可能な層と直接または間接的に接触する関係にある、乾燥しているか、または実質的に乾燥状態の薬物層；および壁の内部表面とキヤビティ内に位置する薬物層の外部表面の少なくとも一部の間に介入する流れ促進層を含む；ここで、薬物層は、本発明化合物およびその多形態、溶媒和物、脱水物、共結晶、無水物または非晶質体などを含む。U.S. Pat. No. 6,368,626を参照；これは全体を参考文献として本発明に援用される。
本発明のもう1つの特定の投与剤形は、形成されるか、または形成されうる出口開口部を有するキャビティを規定し、少なくとも一部が半透性である壁；出口開口部から離れたキャビティ内に位置し、壁の半透性部分との液体コミュニケーションをとる伸長可能な層；出口開口部に隣接するキャビティ内に位置し、伸長可能な層と直接または間接的に接触する関係にある薬物層；液体活性作用薬製剤が顕著に浸出することなく圧縮された薬物層を形成するのに十分な圧縮力に耐えるように適合化されている多孔性粒子に吸収された液体活性作用薬製剤を含む薬物層を含み、必要に応じて、出口開口部と薬物層の間にプラセボ層を有する；ここで、活性作用薬製剤は、本発明化合物およびその多形態、溶媒和物、脱水物、共結晶、無水物または非晶質体などを含む。U.S. Pat. No. 6,342,249を参照；これは全体を参考文献として本発明に援用される。
経皮デリバリーシステム：本発明の徐放性製剤は、経皮パッチなどの経皮デリバリーシステムとして製剤することができる。本発明の特定の具体例において、経皮パッチは、貯蔵層またはマトリックスに含まれた本発明化合物および経皮デバイスを皮膚に粘着させておく粘着剤を含み、経皮デバイスから患者の皮膚を通る活性剤の通路が形成される。化合物が皮膚層を貫通すると、薬物は所望の薬効を発揮する血流に吸収される。経皮パッチは、投与期間を通して本発明化合物の血液レベルが医薬的有効レベルで維持され、および本発明化合物の血液レベルが、速放性剤形にともなう副作用を減少させるのに十分であるが、化合物の治療有効性を無効にするには十分ではない濃度で維持されるように、徐放性放出様式で本発明化合物を放出する。
「経皮」は、皮膚または粘膜組織を通って血流に至る通路による化合物のデリバリーを意味する。経皮パッチには、以下に列挙する4つの主な型がある。
１．単層の薬物含有粘着剤型：このシステムの粘着層は、薬物も含有する。この型のパッチでは、粘着層は、全システムとともに種々の層を一緒に皮膚へ接着するように働くばかりでなく、薬物の放出にも関与する。粘着層は、一時的な内張りおよび裏張りによって囲まれる。
２．多層の薬物含有粘着剤型：多層の薬物含有粘着剤型パッチは、両方の粘着層が薬物の放出にも関与するという点において単層システムに似ている。しかし、多層システムは、通常、膜によって分離された（あらゆる場合というわけではない）薬物含有粘着剤のもう1つの層を加える点で異なる。このパッチもまた、一時的な内張りおよび永続的裏張りを有する。
３．貯蔵層型：単層および多層の薬物含有粘着剤システムとは異なって、貯蔵部型経皮システムは、独立した薬物層を有する。薬物層は、粘着層によって分離された薬物溶液または懸濁液を含む液体区画である。このパッチもまた、裏張り層によって裏打ちされている。
４．マトリックス型：マトリックスシステムは、薬物溶液または懸濁液を含有する半固体マトリックスの薬物層を有する。このパッチにおける接着層は、部分的にそれを覆う薬物層を取り囲む。
経皮デリバリーの他の様式は当業界で公知であり、本発明に含まれる。
口腔における局所投与に適切な製剤としては、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香味付き基剤中に有効成分を含むロゼンジ；たとえばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含むトローチ；ならびに適切な液状担体中に有効成分を含む口腔洗浄剤が挙げられる。
直腸投与用の製剤は、たとえばカカオバターまたはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として存在してよい。
膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当業者に既知である担体を含むペッサリー、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー剤として存在してよい。
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を目的の患者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよい、水性および非水性の等張滅菌注射用溶液剤；ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性の滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単回投与または複数回投与密封容器、たとえばアンプルおよびバイアル中に入れてもよく、使用直前に、注射用に滅菌液状担体、たとえば水を加えることのみを必要とする凍結乾燥条件下に保存してもよい。注射用溶液および注射用懸濁液は、前記種類の滅菌粉剤、顆粒剤および錠剤から製造してもよい。
1つの態様において、単位投与製剤は、薬物の一日量または単位量、１日のサブ用量（sub-dose）、またはその適切なフラクションを含む製剤である。
しかし、当業者にはよく理解されているように、いかなる特定の患者に対する具体的な投与量レベルも、用いる具体的な化合物の活性；処置される個人の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間および経路；排泄の頻度；以前投与されていた他の薬物；ならびに治療される具体的な疾患の重篤度を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されるだろう。
式Iの化合物の合成
本発明化合物は、以下の反応工程式に記載された方法ならびに当業者に使用される関連する既刊文献に記載の手順によって製造される。当然のことながら、以下の反応工程式は、単に説明の目的で提供されるものであり、請求の範囲により定義される本発明を限定するものではない。代表的に式Iの化合物の合成には、以下の一般的ステップが含まれる：(1)ホスホネートプロドラッグの調製；(2)ホスホネートエステルの脱保護；(3)ホスホネート基の導入；(4)ジアリール環系の構築；および(5)重要な前駆体の調製。式Iの化合物の合成におけるホスホネート基の導入およびジアリール基幹の構築の順序は、基体の骨格に基づいて当業者が自由に決定することができる。本発明に記載の反応工程式中のすべての適用できる構造において、PGは保護基を意味し、FGはTに転換しうる官能基を意味する。反応工程式中の保護および脱保護は、当業界で周知の手順にしたがって行うことができる(たとえば、「Protecting Groups in Organic Synthesis」、3rd Edition、Wiley、1999)。
本発明化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的純粋体のいずれかであることを意図される。本発明化合物は、リン原子およびR置換基のいずれかを含む炭素のいずれかに立体中心を有することができる。その結果として、式Iの化合物はエナンチオマーまたはジアステレオマー体またはその混合物で存在することができる。製造方法は、出発物質として、ラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。エナンチオマーまたはジアステレオマーが製造される場合、それらを、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの常套の方法で分離することができる。
ホスホネートプロドラッグの製造
プロドラッグは、合成の異なる段階で導入することができる。ほとんどの場合、これらのプロドラッグは、その不安定性ゆえに、式Iのホスホン酸から製造される。求核置換条件下でアルキルハライドおよびアルキルスルホネートなどの求電子試薬で式Iのホスホン酸をアルキル化して、ホスホネートエステルを得ることができる。たとえば、YR11がアシルオキシアルキル基である式Iの化合物を、DMFなどの適当な溶媒中(J. Med. Chem. 1994、37、1875)、適当な塩基(たとえば、ピリジン、TEA、ジイソプロピルエチルアミン)の存在下、適当なアシルオキシアルキルハライド(たとえば、Cl、Br、I；Phosphorus Sulfur 1990、54、143；Synthesis 1988、62)で式Iの化合物を直接アルキル化することによって製造することができる。これらのアシルオキシアルキルハライドのカルボキシレート成分として、アセテート、プロピオネート、イソブチレート、ピバレート、ベンゾエート、カーボネートおよびその他のカルボキシレートが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを、ホスホン酸のアルキル化に用いることができる(Collect. Czech Chem. Commu. 1994、59、1853)。YR11が環式カーボネート、ラクトンまたはフタリジル基である式Iの化合物を、NaHまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基の存在下、適当なハライドで遊離ホスホン酸を直接アルキル化することにより合成することができる(J. Med. Chem. 1995、38、1372；J. Med. Chem. 1994、37、1857；J. Pharm. Sci. 1987、76、180)。
別法として、対応するジクロロホスホネートおよびアルコールの反応により、これらのホスホネートプロドラッグを合成することができる(Collect Czech Chem. Commun. 1994、59、1853)。たとえば、ジクロロホスホネートを、ピリジンまたはTEAなどの塩基の存在下、換フェノールおよびアリールアルキルアルコールと反応させて、YR11がアリール基(J. Med. Chem. 1996、39、4109；J. Med. Chem. 1995、38、1372；J. Med. Chem. 1994、37、498)またはアリールアルキル基(J。Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992、38、2345)である式Iの化合物を得る。標準条件下、ジクロロホスホネートおよび2−ヒドロキシエチルジスルフィドから、ジスルフィド含有プロドラッグ(Antiviral Res. 1993、22、155)を製造することができる。ジクロロホスホネートは、プロドラッグとしての種々のホスホンアミドの製造にも有用である。たとえば、ジクロロホスホネートをアンモニアで処理してモノホスホンアミドおよびジホスホンアミドの両方を得る；ジクロロホスホネートを1−アミノ−3−プロパノールで処理して環式1,3−プロピルホスホンアミドを得る；適当な塩基の存在下、クロロホスホネートモノフェニルエステルをアミノ酸エステルで処理して置換モノフェニルモノホスホンアミデートを得る。
このような反応性ジクロロホスホネートは、対応するホスホン酸を塩素化剤(たとえば、塩化チオニル、J. Med. Chem. 1994、1857；塩化オキサリル、Tetrahedron Lett. 1990、31、3261；五塩化リン、Synthesis 1974、490)で処理することから生成される。別法として、ジクロロホスホネートは、その対応するジシリルホスホネートエステル(Synth. Commu. 1987、17、1071)またはジアルキルホスホネートエステル(Tetrahedron Lett. 1983、24、4405；Bull. Soc. Chim. 1993、130、485)から生成される。
式Iの化合物を、Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997、7、99に報告されているフェニルおよびベンジル混合プロドラッグなどの化学的に混合された混合エステルなどのホスホネートエステル(たとえば、フェニルおよびベンジルエステルまたはフェニルおよびアシルオキシアルキルエステル)と混合することができると想定される。
ジクロロホスホネートもまた、プロドラッグとしての種々のホスホンアミドの製造に有用である。たとえば、適当な塩基(たとえば、トリエチルアミン、ピリジンなど)の存在下、ジクロロホスホネートをアミン(たとえば、L−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル)で処理して、対応するビスホスホンアミドを得る；ジクロロホスホネートを1−アミノ−3−プロパノールで処理して、環式1,3−プロピルホスホンアミドを得る；適当な塩基の存在下、クロロホスホネートモノフェニルエステルをアミノ酸エステルで処理して、置換モノフェニルモノホスホンアミデートを得る。Mukaiyama条件下でホスホン酸とアミン(たとえば、L−アラニンエチルエステルなどのアミノ酸アルキルエステル)との直接カップリングから、対応するビスアミデートが得られることも報告されている(J. Am. Chem. Soc.、1972、94、8528)。
DCC、EDCIまたはPyBOPの存在下、式Iのホスホン酸とS−アシル−2−チオエタノールとのカップリング反応により、SATE(S−アセチルチオエチル)プロドラッグを合成することができる(J. Med. Chem. 1996、39、1981)。
対応するジクロロホスホネートと置換1,3−プロパンジオールとの反応、または適当なカップリング試薬(たとえば、DCC、EDCI、PyBOP；Synthesis 1988、62)を用いるカップリング反応のいずれかにより、置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを合成することができる。対応する酸および塩化チオニル(J. Med. Chem.、1994、1857)、塩化オキサリル(Tetrahedron Lett.、1990、31：3261)および五酸化リン(Synthesis、1974、490)などの塩素化剤から、反応性ジクロロホスホネート中間体を製造することができる。別法として、ジシリルエステル(Synth. Commun.、1987、17：1071)およびジアルキルエステル(Tetrahedron Lett.、1983、24：4405；Bull. Soc. Chim. Fr.、1993、130：485)から、これらのジクロロホスホネートを生成させることもできる。
別法として、Mitsunobu反応条件下でのジオール(Synthesis 1(1981)；J.Org. Chem. 52：6331(1992))、およびカルボジイミド（これに限定されるものではない）など他の酸カップリング試薬(Collect. Czech. Chem. Commun. 59：1853(1994)；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2：145(1992)；Tetrahedron Lett. 29：1189(1988))、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム塩(Tetrahedron Lett. 34、6743(1993))とのカップリングにより、ホスホン酸から、これらの置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを製造する。
ホスホン酸を置換プロパン−1,3−ジオールの環式アセタールまたは環式オルトエステルとの環式プロドラッグの形成に付して、カルボン酸エステルの場合(Helv. Chim. Acta. 48：1746(1965))のように、プロドラッグを得る。別法として、より反応性の高い環式亜硫酸塩または硫酸塩もまた、ホスホン酸塩と反応するための適当なカップリング前駆体である。これらの前駆体は、文献に記載の対応するジオールから製造することができる。
別法として、適当な条件下での置換1,3−プロパンジオールとのトランスエステル化反応により、置換1,3−プロパンジオールの環式ホスホネートエステルを合成することができる。適当な条件下、インシトゥで生成した親ホスホン酸の混合無水物をジオールと反応させて、カルボン酸エステルの場合(Bull. Chem. Soc. Jpn. 52：1989(1979))のように、プロドラッグを得る。ホスホネートのアリールエステルも、アルコキシ中間体とのトランスエステル化に付されることが分かっている(Tetrahedron Lett. 38：2597(1997)；Synthesis 968(1993))。
本発明の1つの態様は、式Iのホスホン酸のプロドラッグの単一の異性体の合成および単離方法を提供する。リンは、立体中心性原子なので、ラセミ置換−1,3−プロパン−ジオールとのプロドラッグの形成は、異性体の混合物を生成する。たとえば、ラセミ1−(V)−置換−1,3−プロパンジオールとのプロドラッグの形成は、cis−プロドラッグのラセミ混合物およびtrans−プロドラッグのラセミ混合物をもたらす。もう1つの態様において、R−配置のエナンチオリッチ置換−1,3−プロパンジオールの使用により、エナンチオリッチR−cis−およびR−trans−プロドラッグが得られる。これらの化合物は、カラムクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化の組み合わせによって分離することができる。
A.ホスホネートエステルの脱保護
公知の開裂法を用いて、ホスホネートエステルから、Xが−PO3H2である式Iの化合物を製造することができる。一般に、シリルハライドを用いて種々のホスホネートエステルを開裂し、得られるシリルホスホネートエステルを緩やかに加水分解して、所望のホスホン酸を得る。必要に応じて、酸感受性化合物に対して酸スカベンジャー(たとえば、HMDS)を用いることができる。このようなシリルはライドとして、TMSCl(J. Org. Chem. 1963、28、2975)、TMSBr(Tetrahedron Lett. 1977、155)およびTMSI(J. Chem. Soc.、Chem. Commu. 1978、870)が挙げられる。別法として、強酸条件下でホスホネートエステルを開裂することができる(Tetrahedron Lett. 1992、33、4137；Synthesis Stuttgart 1993、10、955)。ホスホネートエステルをPCl5、SOCl2およびBF3などのハロゲン化剤で処理し(J. Chem. Soc. 1961、238)、次いで、水性加水分解に付すことによって製造されたジクロロホスホネートを介して、それらのホスホネートエステルを開裂して、ホスホン酸を得ることができる。水素化分解条件(Synthesis 1982、412；J. Med. Chem. 1985、28、1208)または金属還元条件下、アリールおよびベンジルホスホネートエステルを開裂することができる。電気化学的(J. Org. Chem. 1979、44、4508)および熱分解(Synth. Commu. 1980、10、299)条件は、種々のホスホネートエステルを開裂するのに用いられている。
ホスホネート基の導入
公知の方法にしたがって、ホスホネート基の導入を成し遂げることができる。反応工程式1に記載のように、フェノール、チオフェノールまたはアニリンを、NaH、K2CO3、KO−t−BuまたはTEAなどの塩基の存在下、I(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2、TsO(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2またはTfO(CRb 2)(CRa 2)nP(O)(OEt)2などのホスホネートエステル成分とカップリングさせることによって、Tが−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−または−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n−である式Iの化合物を製造することができる(Tetrahedron Lett. 1986、27、1477；J. Chem. Soc. Perkin Tran 1 1994、1987)。上記手順に続いて、ホスホネートエステル2の脱保護により、所望のホスホン酸3を得る。
公知の方法(たとえば、J. Org. Chem. 1977、42、2019)にしたがって、DCCまたはEDCの存在下、アニリン1(M＝NH)をホスホネート部分含有カルボン酸(EtO)2P(O)(CRa 2)1−2CO2Hとカップリングさせることによるか、またはアニリン 1(M＝NH)をジホスゲンでイソシアネートに変換し、次いで−P(OEt)3と反応させること(J. Org. Chem. 1956、1661；Tetrahedron Lett. 1996、37、5861)によって、Tが−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−である式Iの化合を製造することができる。上述のようにホスホネートエステル2の脱保護によってホスホン酸3が得られる。
Tが−(CRa 2)k−である式Iの化合物のために、多くの公知の方法によってホスホネート基を導入することができる。たとえば、Pd触媒の存在下でのフェニルブロミド(J. Org. Chem. 1999、64、120)、ヨージド(Phosphorus Sulfur 1997、130、59)またはトリフレート(J. Org. Chem. 2001、66、348)とジエチルホスホネートとのカップリング反応は、当業界で広く用いられている(kが0である場合)。Michaelis−Arbuzov反応(Chem. Rev. 1981、81、415)などの他の方法も、ベンジルまたはアリールアルキルハライドをトリエチルホスホネートとカップリングさせることによりホスホネート基を導入する効率的な手段である(mが1−3である場合)。
Tが−(CRa 2)n−CRb＝CRb−である式Iの化合物のために、NaH、NaOHまたはKO−t−Buなどの塩基の存在下でアルデヒドおよびテトラエチル−メチレンジホスホネートをカップリングさせることにより、ホスホネート基を導入することができる(Tetrahedron Lett. 1988、29、3007)。Tが−CRb＝CRb−(CRa 2)n−または−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−である式Iの化合物のために、対応するオレフィンハライドの亜リン酸トリエチルとのMichaelis−Arbuzov反応により、ホスホネート基を導入することができる。
Tが−(CRa 2)m(CO)−である式Iの化合物のために、亜リン酸ジエチルを酸塩化物と反応させるか(J. Org、Chem. 1964、29、3862；Tetrahedron 1998、54、12233)、またはアルデヒドと反応させ、次いで、酸化することにより(Tetrahedron 1996、52、9963)、ホスホネート基を導入することができる。また、公知の手順(Tetrahedron Lett. 1996、37、407)にしたがって、このタイプの化合物をTが−(CRa 2)nCH(NRbRc)−である式Iの化合物に転換することもできる。
Tが−(CO)(CRa 2)m−である式Iの化合物のために、置換ベンゾイルクロリドをジエチルホスホノ酢酸(Synthetic Commu. 2000、30、609)またはホスホネート銅試薬(Tetrahedron Lett. 1990、31、1833)と反応させることなどの多くの公知の方法により、ホスホネート基を導入することができる。別法として、トリエチルホスホネートとシリルエノールエーテル(Synthetic Commu. 1994、24、629)またはα−ブロモベンゾフェノン(Phosphorus Sulfur 1994、90、47)とのカップリングもまた、ホスホネート基を導入することができる。
Tが−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−である式Iの化合物のために、標準的アミド結合形成方法にしたがって、置換安息香酸とアミノホスホネートをカップリング反応に付すことにより、ホスホネート基を導入することができる(Tetrahedron Lett. 1990、31、7119；Tetrahedron Lett. 1989、30、6917；J. Org. Chem. 1993、58、618)。
Tが−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−または(CRa 2)nC(O)(CRa 2)である式Iの化合物のために、ベンジルブロミドを官能化ホスホネートと反応させることにより、ホスホネート基を導入することができる(Tetrahedron Lett. 1989、30、4787)。別法として、置換フェニルアセテートとメチルホスホネートのカップリング反応によっても、所望の生成物が得られる(J. Am. Chem. Soc. 1999、121、1990)。
反応工程式1
Figure 2007512359
ジアリール環の構築
Gが−O−である式Iの化合物は、公知の方法にしたがって製造することができる。反応工程式2に記載するように、Cu粉末およびTEA、ジイソプロピルアミンまたはピリジンなどの適当な塩基の存在下、2を2bと反応させて、カップリング生成物4を得る(J. Med. Chem. 1995、38、695)。塩化メチレン中の三臭化ホウ素、三塩化ホウ素または三フッ化ホウ素などの適当な試薬でメトキシ基を脱保護して、中間体5を得る。反応工程式1に記載するように、ホスホネート基の導入、続いてのホスホネートエステルの脱保護により、所望のホスホン酸6が得られる。当業者であれば、Cu(OAc)2の存在下におけるアリールボロン酸とフェノールのカップリング(Tetrahedron Lett. 1998、39、2937)、フルオロベンゼン(Synthesis Stuttgart 1991、1、63)またはヨードベンゼン(J. Am. Chem. Soc. 1997、119、10539)のフェノールとの求核置換およびPd2(dba)3の存在下におけるブロモベンゼンとフェノールのカップリング(Tetrahedron Lett. 1997、38、8005)によるジアリールエーテル系の形成などの他の公知の方法を用いることができる。
反応工程式2
Figure 2007512359
Gが−CH2−である式Iの化合物のために、多くの公知の方法によってジアリール環の設置を成し遂げることができる。たとえば、反応工程式3に記載するように、THF中、−78℃にて3aをn−BuLiで処理し、次いで、3bと反応させることによってベンジルアルコール7を形成する(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)。Pd−Cによる水素化分解またはNaBH4(Synthetic Commu. 1987、17、1001)および(i−Bu)3Al(Synthesis 1987、736)によるベンジルアルコール7のデヒドロキシル化、続いての保護基の除去により、ジアリール中間体8を得る。ホスホン酸9は、反応工程式1に記載の手順と同様にして、8から形成される。別法として、アリールグリニャール試薬(Tetrahedron Lett. 1981、22、2715)、アリールボロン酸(Tetrahedron、Lett. 1999、40、7599)または亜鉛試薬(Chem. Lett. 1999、11、1241)とのベンジルブロミドのカップリングおよびジアリールケトンの還元(J. Org. Chem. 1986、51、3038)はすべて、ジアリール環の構築のために広く用いられている方法である。
反応工程式3
Figure 2007512359
Gが−S−、−S(＝O)−または−S(＝O2)−である式Iの化合物のために、公知の方法にしたがって、ジアリール環の形成を達成することができる。反応工程式4に示すように、Pd2(dba)3またはCuBrなどの触媒の存在下、3aを4aと反応させて、ジアリールスルフィド10を得ることができる(Tetrahedron 2001、57、3069；Tetrahedron Lett. 2000、41,1283)。保護基の除去、次いで反応工程式1に記載の手順と同様にして、ホスホン酸12を形成する。公知の方法にしたがって、ジアリールスルフィド10もまた、スルホキシド13に変換することができ(Synthetic Commu. 1986、16、1207；J. Org. Chem. 1997、62、4253；Tetrahedron Lett. 1990、31、4533)、反応工程式1に記載の手順と同様にして、ホスホン酸15を得る。また、ビアリールスルフィド10をスルホンに変換することができ(Tetrahedron Lett. 1991、32、7353；J. Prakt. Chem. 1942、160)、上記の手順と同様にして、ホスホン酸(Gは−S(＝O2)−)を得る。さらに、クロロベンゼンおよびブロモベンゼンのチオールとの求核置換もまた、ジアリールスルフィド環を設置するための効率的手段である(J. Med. Chem. 1988、31、254；J. Org. Chem. 1998、63、6338)。
反応工程式4
Figure 2007512359
Gが−NH−または−N(C1−C4アルキル)−である式Iの化合物のために、多くの公知の方法によってジアリールアミン基幹を形成することができる。これらの条件の間で、当業者に広く用いられている1つは、PdCl2またはPd2(dba)3などの触媒の存在下におけるアニリンとアリールブロミド(J. Org. Chem. 1999、64、5575；J. Org. Chem. 1997、62、6066；Tetrahedron Lett. 1996、37、6993；Org. Lett. 1999、1、2057)またはアリールトシレート(J. Org. Chem. 1997、62、1268)のカップリング反応である。反応工程式5に示すように、Pd2(dba)3の存在下、ブロミド3aとアニリン5aをカップリングさせることによってジアリールアミン中間体16を製造することができる。保護基を除去した後、反応工程式1に記載の手順と同様にして、ジアリールアミン17をホスホン酸18に変換する。別法として、ジアリールアミン基幹を構築するための、銅ブロンズ(Org. Synth. 1943、2、446；J. Org. Chem. 1955、20)およびCu(OAc)2(J. Med. Chem. 1986、4、470；Synthetic Commu. 1996、26、3877)などの他の触媒を用いるアニリンとアリールハライドのカップリングもまた、実行可能なアプローチである。
反応工程式5
Figure 2007512359
Gが−CHF−または−CF2−である式Iの化合物のために、ベンジルアルコール7からジアリール基幹を創立することができる。したがって、反応工程式6に記載するように、公知の手順にしたがって、塩化メチレン中のDASTとの反応によってベンジルアルコール7をフッ化ベンジル19に変換することができる(J. Chem. Soc.、Chem. Commu. 1981、11、511；Tetrahedron Lett. 1995、36、6271；Tetrahedron 1988、14、2875)。また、MnO2酸化、PCC酸化、Swern酸化およびデスマーチン酸化などの公知の方法にしたがって、ベンジルアルコール7を容易に酸化してベンゾフェノン22にし、次いで、DAST(J. Fluorine 1993、61、117)または他の試薬(J. Org. Chem. 1986、51、3508；Tetrahedron 1999、55、1881)で処理することによってベンジルジフルオリド23に変換する。保護基の除去後、反応工程式1に記載の手順と同様にして、ベンジルフルオリド20およびジフルオリド24を所望のホスホン酸に変換する。
反応工程式6
Figure 2007512359
中間体7および22から、Gが−CH(OH)−または−C(O)−である式Iの化合物を製造することができる。7および22の保護基を除去し、次いで、反応工程式1に記載するように、ホスフェートを導入し、脱保護して、所望のホスホン酸を得る。
式IIの化合物の合成
当業者に公知のフィッシャーインドール合成(反応工程式6a)を用いて、対応するアミノジアリール前駆体1から、Aが−NH−であり、Bが−CH−または−C−アルキル−である式IIの化合物の合成を成し遂げることができる(Phosphorus and Sulfur、1988、Vol. 37、pp 41−63)。別法として、先に述べた手順を用いてアリール−インドール骨格を構築し、窒素にて保護された、BuLiなどの塩基を有するインドール誘導体の窒素の隣にアニオンを作成し、ジエチルクロロホスフェートでアニオンを停止することによってホスホン酸部分を導入する。中間体2のさらなる保護基および官能基操作により、式IIの化合物を得る。
反応工程式6a
Figure 2007512359
、Aが−O−であり、Bが−CH−である式IIの化合物は、対応するジアリールフェノール前駆体3およびブロモアセトアルデヒドのジメチルアセタールとの環形成によりベンゾフラン4を得ることから合成される(反応工程式6b)(J. Cem. Soc.、Perkin Trans. 1、1984、4、729)。次いで、BuLiなどの塩基を有するベンゾフランの酸素の隣にアニオンを作成し、ジエチルクロロホスフェートでアニオンを停止することによってホスホン酸部分を導入して、ホスホネート5を得る。中間体5のさらなる保護基および官能基操作により、式IIの化合物を得る。
反応工程式6b
Figure 2007512359
Aが−NH−、−O−または−S−であり、Bが−N−である式IIの化合物は、酸の存在下における対応するジアリール前駆体6とオルトギ酸トリエチルなどのオルトギ酸エステルとの縮合により複素環7を得ることから製造することができる(Org. Prep. Proced. Int.、1990、22(5)、613−618)。次いで、BuLiなどの塩基を有する複素環の2位にアニオンを作成し、ジエチルクロロホスフェートでアニオンを停止することによってホスホン酸部分を導入して、ホスホネート8を得る。中間体8のさらなる保護基および官能基操作により、式IIの化合物を得る。
反応工程式6c
Figure 2007512359
式IIIの化合物の合成
反応工程式6d
Figure 2007512359
Gが−O−、−S−または−NH−である式IIIの化合物の一般的合成は、適当に置換されたフェノール、チオフェノールまたはアニリン1を3,5−ジクロロ−2,4,6−トリフルオロ−ピリジン2などのペンタ置換ピリジンで置換して、中間体3を得るることを利用する(反応工程式6d)(Org. Prep. Proced. Int.、2000、32(5)、502−504)。続いて起こる、ピリジン環上の2−フルオロおよび6−フルオロ置換基と求核試薬4およびHR7置換との置換から、続いて中間体5および6が得られる。適当な求核試薬の例として、ヒドロキシメチル−ホスホン酸ジエチルおよびアミノメチル−ホスホン酸ジエチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応物HR7の例として、アルキルチオール、ナトリウムアルコキシド、アルキルアミンまたはベンジルアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Gが−S(＝O)−および−S(＝O)2−である式IIIの化合物は、Gが−S−である場合、mCPBAなどの酸化剤による酸化によって中間体5および6から誘導することができる。中間体5および6のさらなる保護基および官能基操作により、式IIIの化合物を得る。
反応工程式6e
Figure 2007512359
反応工程式6eにしたがって、Gが−CH2−または−C(O)−である式IIIの化合物を合成する。ベンジルシアニド7とペンタ置換ピリジン2の縮合により、中間体8を得る。2−フルオロと試薬4の置換により、中間体9を得る。ベンジルシアニド9の酸化から、ケト誘導体10を得、次いで、脱保護および官能基操作に付し、式IIIの化合物を得る。別法として、ケト中間体の還元的脱酸素化、次いで、脱保護および官能基操作を行って、式IIIの化合物が得られる。
重要前駆体の製造
A.環上に置換基を有する化合物の製造
本発明化合物の合成に必要な出発物質および重要中間体は、市販品を用いるか、または文献に記載の既存の方法もしくは公知方法の変法を用いて製造する。それらの化合物の幾つかの合成をここに記載する。
文献の手順(J. Med. Chem. 1995、38、695)にしたがって、アニソールをトリフルオロ酢酸ヨウ素と反応させることにより前駆体2aを製造する。異なるR3およびR4基を有するアニソールは、市販品を用いるか、または文献に記載の手順(たとえば、J. Med. Chem. 1989、32、320)にしたがって製造することができる。
出発物質2bは、市販品を用いるか、または公知の手順にしたがって製造する。たとえば、Pd2(dba)3またはPd(OAc)2などのPd触媒の存在下で3aをベンゾフェノンイミンと反応させることによって、FGがNH2誘導基である2bの化合物を製造することができる(Tetrahedron Lett. 1997、38、6367；J. Am. Chem. Soc. 1998、120、827)。適した4−アミノアニソールをNaNO2およびキサントゲン酸エチルカリウムと反応させることによって、FGがS誘導基である2bの化合物を製造することができる(J. Am. Chem. Soc. 1946、68；heterocycles 1987、26、973)。
有用な前駆体3aは、市販の試薬を用いるか、または既存の方法に従って製造することができる。反応工程式7に記載するように、公知の手順にしたがって、異なるR3およびR4基を有する市販の4−ブロモフェノール7bの単一の保護から、3aが得られる。化合物3aは、保護フェノール7dの臭素化によって製造することもできる(J. Org. Chem. 1988、53、5545；J. Org. Chem. 1994、59、4473；Synthesis Stuttgart 1986、10、868)。4−ブロモフェノール7aへの種々のR3およびR4基の導入を行って、保護すると7aが得られる7bを得ることができる(Tetrahedron Lett. 1995、36、8453；J. Heterocyclic Chem. 1991、28、1395；J. Fluorine Chem. 1988、40、23；Synthesis Stuttgart 1999、11、1878；Synthetic Commu. 1986、16、681)。フェノール7cの臭素化によって7bを製造することもできる(J. Comb. Chem. 2000、2、434；Chem. Soc. JPN. 1988、61、2681；Synthesis Stuttgart 1992、5、467；Org. Synth. 1993、72、95)。
反応工程式7
Figure 2007512359
多くの方法がベンズアルデヒド3bの製造に利用することができる。反応工程式8に記載するように、DMFと反応させる(Aust. J. Chem. 1998、51、177；Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)か、またはパラジウム触媒の存在下で一酸化炭素と反応させる(Bull. Chem. Soc. Jpn 1994、67、2329)ことによってブロモベンゼン8aをベンズアルデヒド3bに変換することができる。MnO2酸化、PCC酸化、スワーン酸化およびデスマーチン酸化などの通例の方法を用いるベンジルアルコール8cの酸化によって3bを形成することができる。ベンゾニトリル8bおよび塩化ベンゾイル8dの還元によっても、ベンズアルデヒド3bを製造することができる(Org. Synth. 1995、3、551；J. Org. Chem. 1981、46、602)。
反応工程式8
Figure 2007512359
幾つかの式Iの化合物のために、ビアリール環基幹の設置後に、R3およびR4基を導入することができる。反応工程式9に示すように、SnCl4およびメトキシメチルジクロリドで処理して中間体4(R3、R4＝H)をベンジルアルデヒド26に変換する。ベンジルアルデヒド26をウィッティッヒ試薬と反応させ、得られるアルケンをEt3SiHで還元することにより種々のアルキル基(C1−C12)を導入して、中間体27を得る(J. Med. Chem. 1988、31、37)。また、NaOCl2によって、ベンジルアルデヒド31を酸化して(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003、13、379)、アルコールまたはアミンと反応させてエステルまたはアミド30を得ることができる安息香酸29を得ることができる。反応工程式2に記載の手順にしたがって、中間体27および30を対応するホスホン酸28および33に変換することができる。さらに、中間体4の脱保護により、フェノール32が得られ、これをClSO3Hおよびアミンで処理して種々のスルホンアミド33に変換することができる。反応工程式1に記載の手順と同様にして、ホスホン酸(R3＝S(＝O)2NRfRg)を形成することができる。
反応工程式9
Figure 2007512359
B.1,3 ジオールの製造
種々の方法を用いて、1−置換、2−置換、1,2−または1,3−環形成1,3−プロパンジオールなどの1,3−プロパンジオールを製造することができる。
1. 1−置換1,3−プロパンジオール
種々の合成方法を用いて、本発明化合物の合成に有用な1,3−プロパンジオールを製造することができる。反応工程式10に記載するように、1−ヒドロキシ−プロパン−3−アールにアリールグリニャールを添加することにより、1−アリール置換1,3−プロパンジオールを得る(経路a)。この方法は、種々のアリールハライドを1−アリール置換1,3−プロパンジオールに変換するのに適している(J. Org. Chem. 1988、53、911)。アリールハライドを1−置換1,3−プロパンジオールに変換するのは、ヘック反応(たとえば、1,3−ジオキシ−4−エンとのカップリング)、次いで、還元およびその後の加水分解反応を用いて達成することができる(Tetrahedron Lett. 1992、33、6845)。アルケニルグリニャール付加反応およびヒドロホウ素化反応を用いて、種々の芳香族アルデヒドを1−置換1,3−プロパンジオールに変換することもできる(経路b)。
反応工程式10
Figure 2007512359
エナンチオリッチな1,3−プロパンジオールの不斉合成にとって、カルボン酸誘導体(たとえば、tert−酢酸ブチル)のエノラート(たとえば、リチウム、ホウ素、スズエノラート)とアルデヒドの間のアルドール反応(たとえば、エバンズアルドール反応)が、特に有用である。たとえば、酢酸ブチルの金属エノラートと芳香族アルデヒトの反応および続いてのエステルの還元により、1,3−プロパンジオールを得る(J. Org. Chem. 1990、55 4744)。別法として、公知の方法(たとえば、シャープレスエポキシ化および他の不斉エポキシ化反応)を用いる桂皮アルコールのエポキシ化および続いての還元反応(たとえば、Red−Alを使用)により、種々の1,3−プロパンジオールを得る(経路c)。3−ヒドロキシケトンの不斉還元反応(たとえば、エナンチオ選択性ボラン還元)を介して、エナンチオリッチの1,3−プロパンジオーを得ることができる(Tetrahedron Lett. 1997、38 761)。別法として、種々の方法(たとえば、酵素的または化学的方法)を用いるラセミ1,3−プロパンジオールの分割により、エナンチオリッチ1,3−プロパンジオールを得ることもできる。N−オキシド形成反応および続いての酢酸無水物条件下での転位反応を用いて、1−ヘテロアリール置換基(たとえば、ピリジル、キノリニルまたはイソキノリニル)を有するプロパン−3−オールを酸素化して、1−置換1,3−プロパンジオールを得ることができる(経路d)(Tetrahedron 1981、37、1871)。
2. 2−置換1,3−プロパンジオール
式Iの化合物の合成に有用な種々の2−置換1,3−プロパンジオールは、通例の化学反応(Comprehensive Organic Transformations、VCH、New York、1989)を用いて、種々の他の1,3−プロパンジオール(たとえば、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)から製造することができる。たとえば、反応工程式11に記載するように、既知条件下でのトリアルコキシカルボニルメタンの還元により、完全還元を介してトリオール(経路a)またはエステル基の選択的加水分解に続く残りの2つのエステル基の還元を介してビス(ヒドロキシメチル)酢酸が得られる。ニトロトリオールから、還元的脱離を介してトリオールが得られることも知られている(経路b)(Synthesis 1987、8、742)。さらに、既知の化学反応(ProtectiveGroups In Organic Synthesis ；Wiley、New York、1990)を用い、塩化アシルまたはクロロギ酸アルキル(たとえば、塩化アセチルまたはクロロギ酸メチル)を用いて、2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオールをモノアシル化誘導体(たとえば、アセチル、メトキシカルボニル)に変換することができる(経路d)。2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール中の1つのヒドロキシメチル基のアルデヒドへの酸化および続いてのアリールグリニャールによる付加反応といったような他の官能基操作を用いて、1,3−プロパンジオールを製造することもできる(経路c)。還元的アミノ化反応を介して、アルデヒトをアルキルアミンに変換することもできる(経路e)。
反応工程式11
Figure 2007512359
3. 環形成3−プロパンジオール
VおよびZまたはVおよびWが4つの炭素によって連結されて環を形成する式Iの化合物を、1,3−シクロヘキサンジオールから製造することができる。たとえば、cis,cis−1,3,5−シクロヘキサントリオールを修飾して、R11およびR11が共に
Figure 2007512359
［ここで、VおよびWは共に3個の原子を介して連結して、ヒドロキシ基で置換された、6個の炭素原子を含む環式基を形成する］
である式Iの化合物の製造に有用な種々の他の1,3,5−シクロヘキサントリオールを得ることができる。環式ホスホネート1,3−プロパンジオールエステルの形成の前または後にこれらの修飾を行いうることが想定される。ディールスアルター反応(たとえば、ジエンとしてピロンを用いる：Tetrahedron Lett. 1991、32、5295)を用いて、種々の1,3−シクロヘキサンジオールを製造することもできる。2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび2−ヒドロキシメチルシクロペンタノールは、
R11およびR11が共に
Figure 2007512359
［ここで、VおよびZは共に2または3個の原子を介して連結して、5または6個の炭素原子を含む環式基を形成する］
である式Iの化合物の製造に有用である。1,3−シクロヘキサンジオール誘導体は、他のシクロ付加反応方法を介して製造することもできる。たとえば既知の化学反応(J. Am. Chem. Soc. 1985、107、6023)を用いて、ニトリルオキシドおよびオレフィンのシクロ付加反応からのシクロ付加体を、さらに1,3−プロパンジオール(1,3−シクロヘキサンジオール、2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノールおよび2−ヒドロキシメチルシクロペンタノールなど)に変換することができる、2−ケトエタノール誘導体に変換することができる。別法として、キナ酸から1,3−シクロヘキサンジオールへの前駆体を製造することができる(Tetrahedron Lett. 1991、32、547.)。
実験例
実施例1
化合物1：N−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−ヒドロキシフェノキシ)］カルバモイルホスホン酸
ステップa：
ジオキサン(3.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシフェノキシ)アニリン(J. Med. Chem. 1995、38、695、0.1 g、0.35 mmol)およびジホスゲン(0.04 g、0.19 mmol)の混合物を60℃にて3時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。残渣にヘキサン(1.0 mL＋3滴のトリエチルアミン)中の亜リン酸ジエチル(0.06 g、0.42 mmol)の溶液を加え、反応混合物を3時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチルホスホネートを油状物で得る(0.1 g、64%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.44(s、1 H)、7.17(s、2 H)、6.10 6.60(m、3 H)、4.10(m、4−H)、3.58(s、3 H)、3.07(m、1 H)、1.92(s、3 H)、1.93(s、3 H)、1.22(m、6 H)、0.99(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(3：1)；Rf＝0.3。
ステップb：
塩化メチレン(1.5 mL)中のジエチルN−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシ−フェノキシ)］カルバモイルホスホネート(0.1 g、0.22 mmol)の溶液に、−78℃にてブロモトリメチルシラン(0.30 mL、2.2 mmol)を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メチレン(2.0 mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却する。三臭化ホウ素(1.3 mL、1.3 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加え、反応混合物を室温にて16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル(20 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をプレパラティブLC−MSにより精製して、標記化合物を黄色固体で得る(0.035 g、42%)：mp 67−70℃；元素分析：計算値(C18H22NO6P＋0.2 H2O＋0.3 メタノール)：C、55.99；H、6.06；N、3.57。実測値：C、55.79；H、6.21；N、3.39。
実施例2
化合物2：1−アミノ−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
THF(10.0 mL)中の4−ベンジルオキシフェニルアセチルクロリド(4.0 g、16.2 mmol)の溶液に、亜リン酸トリエチル(3.33 mL、19.5 mmol)を室温にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をヘキサン(20 mL)で処理し、混合物を濾過する。白色固体を集め、風乾する。固体をピリジン(25.0 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン・塩酸塩(1.96 g、28 mmol)を加える。反応混合物を室温にて72時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(7：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(ヒドロキシイミノ)エチルホスホネートを無色固体で得る(5.2 g、85%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.18 7.38(m、7 H)、6.80(d、J＝6.2 Hz、2 H)、4.94(s、2 H)、3.80 4.10(m、4−H)、3.80(s、1 H)、3.76(s、1 H)、1.16(t、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(2：3)；Rf＝0.55。
ステップb：
メタノール(40.0 mL)中のジエチル 2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−ヒドロキシイミノエチルホスホネート(2.0 g、5.3 mmol)およびNiCl2(2.53 g、10.6 mmol)の混合物に、NaBH4(1.0 g、26.4 mmol)を室温にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を10%水性KOH(100 mL)で処理し、混合物をエチルエーテル(2x100 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をTHF(14.0 mL)に溶解し、(BOC)2O(0.74 g、3.4 mmol)を加える。反応混合物を4時間加熱還流し、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣を4% メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルホスホネートを油状物で得る(1.12 g、46%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.38(m、5 H)、7.13(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.88(d、J＝8.4 Hz、2 H)、4.88(s、2 H)、4.12(m、5 H)、3.08(m、1 H)、2.70(m、1 H)、1.34(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝メタノール−塩化メチレン(5：95)；Rf＝0.45。
ステップc：
メタノール(10 mL)中のジエチル 2−(4−ベンジルオキシフェニル)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)エチルホスホネート(1.1 g、2.4 mmol)およびPd−C(0.23 g、10%)の混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をCHCl3(15.0 mL)に溶解する。溶液に、ビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(1.90 g、5.1 mmol)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを黄色固体で得る(1.30 g、88%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.67(s、2 H)、7.13(d、J＝8.4 Hz、1 H)、4.00 4.25(m、5 H)、3.00(m、1 H)、2.64(m、1 H)、1.38(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝メタノール−塩化メチレン(5：95)；Rf＝0.70。
ステップd：
塩化メチレン(8.0 mL)中のジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート(0.6 g、0.96 mmol)、4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルボロン酸(0.73 g、2.89 mmol)、酢酸銅(0.21 g、1.16 mmol)および4A モレキュラーシーブス(1.20 g)の混合物に、ピリジン(0.4 mL、4.8 mmol)およびTEA(0.7 mL、4.8 mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温にて48時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、減圧濃縮する。残渣をアセトン−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−［4−(4'−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)フェノキシ)−3,5−ジヨードフェニル］エチルホスホネートを白色固体で得る(0.48 g、60%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.64(s、2 H)、7.18(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.64(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.53(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.38(d、J＝8.4 Hz、1 H)、4.00(m、5 H)、2.90(m、1 H)、2.58(m、1 H)、1.20(m、6 H)、0.90(m、9 H)、0.03(s、3 H)、0.02(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.60。
ステップe：
THF(6.0 mL)中のジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−［4−(4−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)フェノキシ)−3,5−ジヨードフェニル］エチルホスホネート(0.45 g、0.54 mmol)の混合物に、0℃にてTBAF(0.81 mL、0.81 mmol、1.0 M THF溶液)を加える。反応混合物を室温にて20分間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネートを白色固体で得る(0.24 g、62%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.74(s、2 H)、6.58(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.45(d、J＝8.4 Hz、2 H)、4.12(m、5 H)、3.08(m、1 H)、2.64(m、1 H)、1.32(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.40。
ステップf：
70%水性TFA(5.0 mL)中のジエチル 1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(0.14g、0.20 mmol)の混合物を室温にて1時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をC2H5OH(4.0 mL)に溶解し、0℃に冷却する。溶液に、40%水性メチルアミン(0.80 mL)、次いで、H2O(0.6 mL)中のヨウ化カリウム(0.16 g、0.96 mmol)およびヨウ素(0.06 g、0.23 mmol)の溶液を加える。反応混合物を0℃にて1時間攪拌し、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する(2x10 mL)。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を4% メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 1−アミノ−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨード−フェノキシ)フェニル］エチルホスホネートを黄色固体で得る(0.10 g、69%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.85(s、2 H)、7.00(d、J＝5.2 Hz、1 H)、6.74(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.64(dd、J＝3.2、8.4 Hz、1 H)、4.18(m、5 H)、3.08(m、1 H)、2.78(m、1 H)、1.36(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝メタノール−塩化メチレン(5：95)：Rf＝0.55。
ステップg：
塩化メチレン(2.0 mL)中のジエチル 1−アミノ−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨード−フェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(0.05 g、0.07 mmol)の混合物に、ブロモトリメチルシラン(0.18 mL、1.34 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をCH3CN H2O(5.0 mL、9：1)で処理し、溶媒を減圧除去して、1−アミノ−2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸を黄色固体で得る(0.044 g、95%)：mp 140℃、分解；LC−MS m/z＝688［C14H13I3NO5P＋H］+；元素分析：計算値(C14H13I3NO5P＋1.0 H2O＋0.3 HBr)：C、23.06；H、2.11；N、1.92。実測値：C、22.74；H、2.16；N、1.67。
実施例3
化合物3：2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
THF(16.0 mL)中のテトラエチル メチレンジホスホネート(1.6 g、5.6 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.14 g、5.6 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて30分間攪拌し、THF(4.0 mL)中の4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.0 g、4.7 mmol)の溶液を加える。反応混合物を0℃にて30分間攪拌し、H2O(30 mL)を加えて反応を停止しおよび酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ホスホネートを白色固体で得る(1.5 g)。固体をメタノール(15.0 mL)に溶解し、Pd−C(0.40 g)を加える。反応混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、減圧濃縮して、ジエチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを油状物で得る(1.10 g、91%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.03(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.69(d、J＝8.4 Hz、2 H)、4.05(m、4−H)、2.77(m、2 H)、2.05(m、2 H)、1.30(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.5。
ステップb：
塩化メチレン(12.0 mL)中のジエチル 2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート(0.5 g、1.9 mmol)の溶液に、ビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(1.6 g、4.3 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネートを白色固体で得る(0.92 g、90%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.62(s、2 H)、4.05(m、4−H)、2.77(m、2 H)、2.05(m、2 H)、1.29(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.57。
ステップc：
実施例2、ステップd、次いで実施例2、ステップeに記載の手順にしたがって、ジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネートをジエチル 2−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート(0.5 g、0.98 mmol)から合成する：白色固体(0.15 g、25%)1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.81(s、2 H)、6.68(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.53(d、J＝8.4 Hz、2 H)、4.07(m、4−H)、2.84(m、2 H)、2.16(m、2 H)、1.32(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；フェノール：Rf＝0.35。
ステップd：
エタノール(5.0 mL)中のジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(0.15 g、0.25 mmol)の溶液に、H2O(0.5 mL)中のヨウ化カリウム(0.19 g、0.75 mmol)およびヨウ素(0.07 g、0.3 mmol)の溶液を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて1時間攪拌し、H2O(10.0 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(15.0 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を2% メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホネートを白色固体で得る(0.10 g、56%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.83(s、2 H)、6.96(d、J＝5.4 Hz、1 H)、6.73(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.62(dd、J＝4.2、8.4 Hz、1 H)、4.08(m、4−H)、2.88(m、2 H)、2.18(m、2 H)、1.32(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝メタノール−塩化メチレン(5：95)；Rf＝0.50。
ステップe：
塩化メチレン(1.5 mL)中のジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(0.06 g、0.08 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.11 mL、0.80 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をCH3CN H2O(1：1、5.0 mL)で処理し、溶媒を減圧除去して、2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸をオフホワイト固体で得る(0.05 g、96%)：mp 188℃、分解；LC−MS m/z＝673［C14H12I3O5P＋H］+；元素分析：計算値(C14H12I3O5P＋1.0 メタノール＋0.3 HBr)：C、24.45；H、2.02；I、53.45。実測値：C、24.79；H、1.87；I、53.36。
実施例4
化合物4：2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(1.5 mL)中のビス(4−メトキシ 3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.30 g、0.59 mmol、N. Yokoyamaら J. Med. Chem. 1995、38、695)および銅(0.05 g、0.78 mmol)の混合物に、塩化メチレン(0.6 mL)中のジエチル 2−(3,5−ジヨード−4−ヒドロキシフェニル)エチルホスホネート(0.2 g、0.39 mmol)およびTEA(0.10 mL、0.66 mmol)の溶液を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて96時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(2：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニル］エチルホスホネートをオフホワイト固体で得る(0.25 g、97%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.82(s、2 H)、6.78(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.68(d、J＝3.0 Hz、1 H)、4.07(m、4−H)、3.30(m、1 H)、2.85(m、2 H)、2.18(m、2 H)、1.30(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.15(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.64。
ステップb：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル 2−［3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(0.25 g、0.38 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.60 mL、3.8 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メチレン(3.0mL)に溶解し、−78℃に冷却する。三臭化ホウ素(1.80 mL、1.80 mmol、1.0 M 塩化メチレン)をゆっくりと加え、反応混合物を室温にて16時間攪拌する。反応混合物を氷(50 g)に注ぎ入れ、酢酸エチル(20 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2−［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸をオフホワイト固体で得る(0.20 g、91%)：mp 184−186℃；LC−MS m/z＝589［C17H19I2O5P＋H］+；元素分析：計算値 C17H19I2O5P：C、34.72；H、3.26。実測値：C、34.75；H、3.12。
実施例5
化合物5：3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸
ステップa：
DMF(2.8 mL)中の4−ベンジルオキシベンジルブロミド(Chowら、J. Org. Chem. 1997、62、5116 27)(1.0 g、4.4 mmol)および亜リン酸トリエチル(1.0 mL、5.8 mmol)の混合物を155℃にて4時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、H2O(10 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(20 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(2：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ホスホネートを油状物で得る(1.3 g)。ホスホネートをメタノール(12.0 mL)に溶解し、Pd−C(10%、0.33 g)を加える。反応混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌し、セライトプラグで濾過し、減圧濃縮して、ジエチル 4−ヒドロキシベンジルホスホネートを油状物で得る(0.9 g、84%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.12(d、J＝8.4 Hz、2 H)、6.73(d、J＝8.4 Hz、2 H)、4.05(m、4−H)、3.16(s、1 H)、3.09(s、1 H)、1.26(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.5。
ステップb：
実施例3、ステップbに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジヨード−4−ヒドロキシベンジルホスホネート(0.85 g、85%)をジエチル 4−ヒドロキシベンジルホスホネート(0.5 g、2.1 mmol)から合成する：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.67(d、J＝2.7 Hz、2 H)、4.08(m、4−H)、3.15(s、1 H)、3.08(s、1 H)、1.28(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.6。
ステップc：
実施例4、ステップaに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.22 g、88%)をジエチル 3,5−ジヨード−4−ヒドロキシベンジルホスホネート(0.2 g、0.4 mmol)から合成する：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.87(d、J＝2.7 Hz、2 H)、6.80(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.62(d、J＝2.0 Hz、1 H)6.42(dd、J＝3.3、8.7 Hz、1 H)、4.08(m、4−H)、3.78(s、3 H)、3.25(m、3 H)、1.32(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.14(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.6。
ステップd：
実施例4、ステップbに記載の手順にしたがって、3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸(0.18 g、92%)をジエチル 3,5−ジヨード−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.22 g、0.34 mmol)から合成する：mp＞220℃；LC−MS m/z＝575［C16H17I2O4P＋H］+；元素分析：計算値(C16H17I2O5P+0.3 H2O+0.5メタノール)：C、33.28；H、3.32；I、42.62。実測値：C、33.49；H、3.23；I、42.51。
実施例6
化合物6：3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)ベンジルホスホン酸
ステップa：
実施例3、ステップcに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.11 g、17%)をジエチル 3,5−ジヨード−4−ヒドロキシベンジルホスホネート(0.55 g、1.1 mmol)から得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.87(d、J＝2.7 Hz、2 H)、6.70(d、J＝8.7 Hz、2 H)、6.54(d、J＝2.0 Hz、2 H)4.10(m、4 H)、3.30(s、1 H)、3.22(s、1 H)、1.31(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.4。
ステップb：
実施例3、ステップdに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.08 g、63%)をジエチル 3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.1 g、0.1 mmol)から得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.87(d、J＝2.4 Hz、2 H)、6.92(d、J＝6.4 Hz、1 H)、6.74(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.62(dd、J＝2.4、8.7 Hz、1 H)、4.10(m、4 H)、3.30(s、1 H)、3.22(s、1 H)、1.31(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝メタノール−塩化メチレン(2：98)；Rf＝0.6。
ステップc：
実施例3、ステップeに記載の手順にしたがって、3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)ベンジルホスホン酸(0.06 g、90%)をジエチル 4−(4’−ヒドロキシ−3’−ヨードフェノキシ)−3,5−ジヨードベンジルホスホネート(0.08g、0.1 mmol)から得る：mp 168℃、分解；LC−MS m/z＝659［C13H10I3O5P＋H］+；元素分析：計算値(C13H10I3O5P+1.6H2O+ 0.5メタノール)：C、23.07；H、2.18；I、54.17。実測値：C、22.71；H、1.80；I、53.82。
実施例7
化合物7：［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
DMF(40.0 mL)中のNaH(0.855 g、21.4 mmol)の攪拌溶液に、DMF(7.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(5.60 g、17.8 mmol),(G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、0℃に冷却する。DMF(7.0 mL)中のジエチルトシルオキシメチルホスホネート(6.89 g、21.4 mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、メタノールを加えて反応を停止し、次いで、水(100 mL)で希釈し、エーテル(100 mLx2)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル 4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを無色固体で得る(5.32 g、64%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.94(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.87(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.73(s、2 H)、6.58(m、1 H)、5.14(s、2 H)、4.36(d、J＝9.0 Hz、2 H)、4.10(m、4 H)、3.85(s、2 H)、3.36(s、3 H)、3.21(m、1 H)、2.17(d、J＝6.0 Hz、6 H)、1.25(m、6 H)、1.12 1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：1)；Rf＝0.62。
ステップb：
ジクロロメタン(60.0 mL)中のジエチル 3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピル−ベンジル)フェノキシメチルホスホネート(5.32 g、11.45 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(22.67 mL、171.7 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル水(1：1、50 mL)で処理し、溶媒を減圧除去する。残渣をトルエンで処理し、10分間超音波処理する。混合物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸をピンク色固体で得る(4.00 g、95%)：mp 55−58℃；LC−MS m/z＝365［C19H25O5P＋H］+；元素分析：計算値(C19H25O5P＋0.5 H20＋0.2 メタノール)：C、60.72；H、7.11。実測値：C、60.72、H、7.18。
化合物7の合成のために記載した方法と同様にして、適当な出発物質を用いて、化合物7−1〜7−21を製造する。
化合物7−1：［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−フェニルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−フェニルベンジル)フェノールを2−フェニルフェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.29(s、1 H)、6.60 7.60(m、8 H)、4.02(d、J＝15 Hz、2 H)、2.18(s、2 H)；LC−MS m/z＝399［C29H41O11P＋H］+；元素分析：計算値(C29H41O11P＋1.7 H2O＋0.4 メタノール)：C、60.89；H、6.39。実測値：C、60.53；H、6.19。
化合物7−2：［3,5−ジメトキシ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメトキシ−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを2,6−ジメトキシ−4−ヒドロキシベンズアルデヒドから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.86(s、1 H)、6.96(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.64(dd、J＝1.8 Hz、J＝8.4 Hz、1 H)、6.54(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.27(s、2 H)、4.07(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.74(s、6 H)、3.64(s、2 H)、3.08(m、1 H)、1.08(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝397［C19H25O7P＋H］+；元素分析：計算値(C19H25O7P＋0.4 CH3CO2C2H5＋0.9 H2O)：C、55.25；H、6.75。実測値：C、55.22；H、7.13。
化合物7−3：［3,5−ジメチル−4−(3'−sec−ブチル−4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(3'−sec−ブチル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを市販の2−sec−ブチルフェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.92(s、1 H)、6.77(s、1 H)、6.68(s、2 H)、6.61(d、J＝8.6 Hz、1 H)、6.47(d、J＝8.6 Hz、1 H)、4.02(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.78(s、2 H)、2.90(m、1 H)、1.45(q、J＝6.6 Hz、2 H)、1.05(d、J＝7.0 Hz、3 H)、0.74(t、J＝7.0 Hz、3 H)；LC−MS m/z＝379［C20H27O5P＋H］+；元素分析：計算値(C20H27O5P＋0.7 H2O)：C、61.43；H、7.32。実測値：C、61.22；H、7.55。
化合物7−4：［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシベンジル)フェノールを2−イソプロピルアニソールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.99(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.88(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.76(s、2 H)、6.66(m、1 H)、4.09(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.91(s、2 H)、3.78(s、3 H)、3.23(m、1 H)、2.29(s、6 H)、1.16(d、J＝7.2 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝378［C20H27O5P＋H］−；元素分析：計算値(C20H27O5P＋0.3 H2O)：C、62.59；H、7.25。実測値：C、62.37；H、7.40。
化合物7−5：［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジクロロ−4−(3'−sec−ブチル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを2,6−ジクロロ−4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(Organic Letters 2002、4、2833)から製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
mp.：118−120℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.01(s、2 H)、6.87(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.60(dd、J＝3.0、8.4 Hz、1 H)、6.47(d、J＝8.4 Hz、1 H)、4.12(d、J＝9.9 Hz、2 H)、4.02(s、2 H)、3.20−3.10(m、1 H)、1.03(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝405［C17H19Cl2O5P］+；元素分析：計算値(C17H19Cl2O5P)：C、50.39、H、4.73 Cl：17.60。実測値：C、50.33、H、5.03；Cl、16.09。
化合物7−6：ジフルオロ−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを2−イソプロピルフェノールから製造し、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネートを用いて化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.02(s、1 H)、6.88(m、3 H)、6.65(m、1 H)、4.46(m、1 H)、3.84(s、3 H)、3.12(s、2 H)、3.12(m、1 H)、2.19(s、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)(rt＝5.68、95%純度)。
化合物7−7：［3,5−ジメチル−4−［4'−ヒドロキシ−3'−メチルベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−［3'−メチル−4’−メトキシメトキシベンジル］フェノールを4−ブロモ−2−メチル−フェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
mp＞230℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.99(s、1H)、6.68−6.525(m、5H)、6.71(s、2H)、4.03(d、2H、J＝7.5 Hz)、3.77(s、2H)、2.15(s、6H)、2.02(s、3H)；LC−MS m/z＝335［C17H21O5P−H］；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム［7：2：1］；Rf＝0.23；元素分析：計算値(C17H21O5P＋0.6 H2O)：C、58.82；H、6.45；実測値：C、58.73、H、6.73。
化合物7−8：［3,5−ジメチル−4−［3'−エチル−4'−ヒドロキシベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−［3'−エチル−4’−メトキシメトキシベンジル］フェノールを4−ブロモ−2−エチル−フェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.96(s、1H)、6.72−6.49(m、5H)、4.03(d、2H、J＝10.2 Hz)、3.78(s、2H)、2.48(q、2H、J＝8.1 Hz)、2.16(s、6H)、1.06(t、3H、J＝7.5 Hz)；LC−MS m/z＝349［C18H23O5P−H］；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水酸化アンモニウム/水［7：2：1］；Rf＝0.20；元素分析：計算値(C17H21O5P +1.3 H2O＋0.3 塩化メチレン)：C、55.30；H、6.59；実測値：C、55.36、H、6.66。
化合物7−9：［3,5−ジメチル−4−［3'−(1−エチルプロピル)−4'−ヒドロキシベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−［3'−(1−エチルプロピル)−4’−メトキシメトキシベンジル］フェノールを2−(1−エチルプロピル)フェノール(J. Chem. Soc. Perkins Trans. 2、1985、165)から製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
mp：60−64℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.84(s、1 H)、6.72(s、1 H)、6.67(s、2 H)、6.60(m、1 H)、6.46(m、1 H)、4.04(d、J＝9.0 Hz、2 H)、3.78(s、2 H)、2.74(m、1 H)、2.15(s、6 H)、1.49(m、4 H)、0.68(m、6 H)；LC−MS m/z＝393［C21H29O5P＋H］+；元素分析：計算値(C21H29O5P＋0.5 H2O＋0.2 CH3CO2CH2CH3)：C、62.48；H、7.60。実測値：C、62.22；H、7.83。
化合物7−10：［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピル−5'−メチルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−5'−メチル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを2−イソプロピル−6−メチルフェノール(J. Med. Chem. 1980、12、1350)から製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
mp：65−68℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.75(s、2 H)、6.69(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.49(d、J＝2.1 Hz、1 H)、4.22(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.89(s、2 H)、3.27(m、1 H)、2.23(s、6 H)、2.14(s、3 H)、1.15(d、J＝7.2 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝377［C20H27O5P−H］+；元素分析：計算値(C20H27O5P＋1.0 H2O)：C、60.60；H、6.37。実測値：C、60.70；H、7.75。
化合物7−11：［3,5−ジメチル−4−(5'−フルオロ−4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
4−ブロモ−2−フルオロアニソール(2.0 g、9.70 mmol)および2−プロパノール(1.2 g、19.4 mmol)の混合物に、80% H2SO4(10.0 mL)を室温にて加える。反応混合物を80℃にて12時間加熱し、室温に冷却し、氷(50 g)を加えて反応を停止し、エーテル(20 mLx2)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を5% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ブロモ−6−フルオロ−2−イソプロピルアニソール(0.92 g、38 %)を得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.36(d、J＝10.5 Hz、1 H)、7.22(d、J＝10.5 Hz 、1 H)、3.91(s、3 H)、3.24(m、1 H)、1.26(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(5：95)；Rf＝0.50。
ステップb：
塩化メチレン(10.0 mL)中の4−ブロモ−6−フルオロ−2−イソプロピルアニソール(0.92 g、3.70 mmol)の溶液に、BBr3(5.5 mL、5.5 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を−78℃にて加える。5分後、反応混合物を室温にて16時間攪拌し、氷(50 g)に注ぎ入れ、酢酸エチル(20.0 mL)で抽出する。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、4−ブロモ−6−フルオロ−2−イソプロピルフェノール(0.90 g、100%)を暗色油状物で得、これをさらに精製することなく次のステップに用いる：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.26(d、J＝10.5 Hz、1 H)、6.92(d、J＝10.5 Hz 、1 H)、3.30(m、1 H)、1.23(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.40。
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(5'−フルオロ−3'−イソプロピル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを4−ブロモ−6−フルオロ−2−イソプロピルフェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。
mp：166−168℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.89(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.80(s、2 H)、6.03(d、J＝9.0 Hz,1 H)、4.25(d、J＝8.4 Hz、2 H)、3.91(s、2 H)、3.34(m、1 H)、2.18(s、6 H)、1.30(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝383［C19H24FO5P＋H］+；元素分析：計算値(C19H24FO5P＋0.6 H2O)：C、58.04；H、6.46。実測値：C、57.88；H、6.46。
化合物7−12：［4−(4'−アセチルアミノ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
ジクロロメタン(20 mL)中の2−イソプロピルアニリン(714 mg、5.28 mmol)の冷却溶液に、ジクロロメタン(5 mL)中の臭素(269 μl、5.28 mmol)の溶液をドライアイス／アセトン浴中、−50℃にて20分間にわたって加える。添加完了後、反応混合物をさらに1時間攪拌する。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、4−ブロモ−2−イソプロピル−フェニルアミンを褐色油状物で得る(1.53 g、57%)；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.01(m、2H)、6.55(d、1H、J＝13 Hz)、5.05(bs、2H)、2.92(m、1H)、1.11(d、6H、J＝7 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン/酢酸エチル［10：1］；Rf＝0.11。
ステップb：
無水酢酸(4 mL)中の4−ブロモ−2−イソプロピル−フェニルアミン(780 mg、3.64 mmol)の溶液を室温にて一夜攪拌する。反応物を水に注ぎ入れ、得られる白色沈澱を濾過し、真空乾燥して、−N−(4−ブロモ−2−イソプロピル−フェニル)−アセトアミドを薄いピンク色固体で得る(0.770 g、83%)；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.39(s、1H)、7.43(d、1H、J＝2.4 Hz)、3.16(m、1H)、2.04(s、3H)、1.13(d、6H、J＝7 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン；Rf＝0.21。
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(5'−フルオロ−3'−イソプロピル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールをN−(4−ブロモ−2−イソプロピル−フェニル)−アセトアミドから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する：mp＞230℃；LC−MS m/z＝404［C21H28NO5P−H］；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.23(s、1H)、7.03(m、2H)、6.71(s、2H)、6.60(d、1H、J＝9.3 Hz)、4.04(d、2H、J＝9.3 Hz)、3.91(s、2H)、2.17(s、6H)、2.00(s、3H)、1.06(d、6H、J＝6.9 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム［7：2：1］；Rf＝0.26；元素分析：計算値(C21H28NO5P＋0.4 H2O)：C、61.13；H、7.03；N、3.39 実測値：C、61.36、H、7.22、N、3.03。
化合物7−13：［4−(3'−イソプロピル−4'−メタンスルホニルアミノベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
化合物7−12の合成からの中間体N−［4−(4'−ヒドロキシ−2',6'−ジメチル−ベンジル)−2−イソプロピル−フェニル］−アセトアミド(320 mg、0.68 mmol)をHCl(10 mL)および水(2 mL)と丸底フラスコ中で合わせ、一夜加熱還流する。溶媒を減圧除去し、得られる固体を酢酸エチル(50 mL)および水(2 mL)の混合物に溶解する。有機層を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、4−(4'−アミノ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノールを白色粉末で得る(0.179 g、98%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.934(s、1H)、6.73(d、1H、J＝1.8 Hz)、6.43(m、5H)、4.58(bs、2H)、3.69(s、2H)、2.92(m、1H)、2.10(s、6H)、1.07(d、6H、J＝6.6 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.69。
ステップb：
DMF(3 mL)中の4−(4'−アミノ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノール(80 mg、0.30 mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(8.5 mg、0.36 mmol)を加え、反応物を室温にて10分間攪拌する。トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステルを加え、反応物を一夜攪拌する。アンモニウムクロリドの水性飽和溶液(3 mL)を加え、得られる混合物を酢酸エチル(50 mL)および水(10 mL)に加える。水性層を除去し、酢酸エチル層を5x10 mL 水および1x10 mL食塩水で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を、酢酸エチル/ ジクロロメタン［3：1］で溶離する2000 μm シリカゲルプレートを用いるプレッププレートTLCにより精製して、ジエチル ［4−(4'−アミノ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.061 g、49%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)を得る：δ6.74(d、1H、J＝1.8 Hz)、6.72(s、2H)、6.45(d、1H、J＝14.4 Hz)、6.36(dd、1H、J＝2 Hz、J＝7.5 Hz)、4.60(s、2H)、4.35(d、2H、J＝9.6 Hz)、4.11(m、4H)、3.75(s、2H)、2.90(m、1H)、2.17(s、6H)、1.25(t、6H、J＝7 Hz)、1.07(d、6H、J＝7.2 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ジクロロメタン［1：1］；Rf＝0.54。
ステップc：
ジクロロメタン(2 mL)中のジエチル ［4−(4'−アミノ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(43.6 mg、0.104 mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(1 当量、8 μl)およびピリジン(1 当量、8.4 μl)を加える。反応物を窒素雰囲気(バルーン)下、室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、2x水(10 mL)、1x1N HCl(10 mL)および1x食塩水(10 mL)で洗浄する。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、純粋なジエチル ［4−(3'−イソプロピル−4'−メタンスルホニルアミノベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.047 g、97%)を得る：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.94(s、1H)、7.08(m、2H)、6.76(s、2H)、6.68(dd、1H、J＝2.1 Hz、J＝8.7 Hz)、4.36(d、2H、J＝10.2 Hz)、4.11(m、4H)、3.39(m、1H)、2.94(s、3H)、2.23(s、6H)、1.25(m、6H)、1.08(d、6H、J＝7 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ジクロロメタン［1：1］；Rf＝0.36。
ステップd：
ジエチル ［4−(3'−イソプロピル−4'−メタンスルホニルアミノベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(43.8 mg、0.09 mmol)およびジクロロメタン(2 mL)の溶液に、HMDS(191 μl、0.9 mmol)およびTMSBr(191 μl、0.9 mmol)を加える。反応物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、得られる残渣を3x2 mLのジクロロメタンと共蒸発させる。得られる残渣に1N NaOH(2 mL)を加え、2xジクロロメタンで洗浄する。残りのジクロロメタンを減圧除去し、得られる水性層を濃HClで酸性化する。得られる沈澱を濾去し、真空乾燥して、標記化合物を明褐色粉末で得る(0.022 g、55%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.93(s、1 H)、7.10(m、2 H)、6.67(m、3 H)、4.02(d、2 H、J＝10 Hz)、3.91(s、2H)、2.93(s、3H)、2.16(s、6H)、1.08(d、6H、J＝7 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水/水酸化アンモニウム［7：2：1］；Rf＝0.36；元素分析：計算値(C20H28O6PS＋0.9 H2O)：C、52.48；H、3.56；N,3.06。実測値：C、52.49、H、6.56、N、3.23。
化合物7−14：［3,5−ジクロロ−4−(5'−ブロモ−4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
メタノール(3.0 mL)中のジエチル ［3,5− ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.25 g、0.49 mmol、化合物7−5の合成用中間体)の混合物に、2 N HCl(1.0 mL)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、水(10.0 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(10.0 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を30%アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.17 g、74%)を無色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.18(s、2 H)、7.00(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.75(dd、J＝8.1、2.4 Hz、1 H)、6.62(d、J＝8.1 Hz、1 H)、4.48(d、J＝10.5 Hz、2 H)、4.25(m、4 H)、4.17(s、2 H)、3.25(m、1 H)、1.38(t、J＝7.2 Hz、6 H)、1.18(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.70。
ステップb：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.16 g、0.35 mmol)の混合物に、テトラブチルアンモニウムトリブロミド(0.18 g、0.38 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて4時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を30%アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジクロロ−4−(5'−ブロモ−4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.12 g、64%)黄色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.18(s、2 H)、7.02(s、2 H)、4.50(d、J＝10.5 Hz、2 H)、4.25(m、4 H)、4.18(s、2 H)、3.25(m、1 H)、1.38(t、J＝7.2 Hz、6 H)、1.18(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.80。
化合物7、ステップbの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：mp：188−190℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.18(s、2 H)、7.03(s、2 H)、4.32(d、J＝10.2 Hz、1 H)、4.18(s、2 H)、3.20−3.40(m、1 H)、1.19(d、J＝7.2 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝483［C20H27O5P−H］+；元素分析：計算値(C17H18BrCl2O5P＋0.4 H2O)：C、41.56；H、3.86。実測値：C、41.44；H、4.15。
化合物7−15：［3,5−ジメチル−4−［3'−エトキシ−4'−ヒドロキシベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−［3'−エトキシ−4'−メトキシメトキシベンジル］フェノールを4−ブロモ−2−エトキシ−フェノールから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.62(s、1 H)、6.71(s、2 H)、6.65(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.59(d、J＝1.5 Hz、1 H)、6.27(dd、J＝1.5、8.1 Hz、1 H)、4.04(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.93(q、J＝6.9 Hz、2 H)、3.82(s、2 H)、2.16(s、6 H)、1.29(t、J＝6.9 Hz、3 H)；mp：145℃で収縮；LC−MS m/z＝367［C18H23O6P＋H］+；元素分析：計算値(C18H23O6P＋0.2MeOH＋0.4H2O)：C、57.53；H、6.53。実測値：C、57.39；H、6.23。
化合物7−16：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2'−メチルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(15.0 mL)中のエチル 2−メトキシ−6−メチルベンゾエート(1.0 g、5.1 mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(3.78 mL、11.32 mmol)を−78℃にて加える。5分後、反応混合物を室温まで温め、4時間攪拌する。混合物を0℃に冷却し、1.0 M HClを加えて反応を停止し、エーテルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を10% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−2−プロパノール(0.60 g、65 %)を無色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.80(dd、J＝12.0 Hz、11.7 Hz、1 H)、6.60(d、J＝12.0 Hz、1 H)、6.45(d、J＝11.7 Hz、1 H)、4.47(s、1 H)、3.52(s、3 H)、2.33(s、3 H)、1.33(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：5)；Rf＝0.54。
ステップb：
酢酸エチル−酢酸(9：1、10 .0 mL)中の2−(2−メトキシ−6−メチルフェニル)−2−プロパノール(0.50 g、2.77 mmol)の溶液を水素雰囲気下で室温にて16時間攪拌する。混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣をヘキサンに溶解し、水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、2−イソプロピル−3−メチルアニソール(0.45 g、100%)を無色油状物で得、これをさらに精製することなく次のステップに用いる：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.01(dd、J＝12.0 Hz、11.7 Hz、1 H)、6.78(d、J＝12.0 Hz、1 H)、6.70(d、J＝11.7 Hz 、1 H)、3.74(s、3 H)、3.28(m、1 H)、2.26(s、3 H)、1.24(d、J＝10.8 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.80。
ステップc：
塩化メチレン中の2−イソプロピル−3−メチルアニソール(0.44 g、2.7 mmol)の溶液に、塩化メチレン中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド(1.42g、2.94 mmol)の溶液を室温にて加える。反応混合物を2時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を5% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ブロモ−2−イソプロピル−3−メチルアニソールを黄色油状物で得る(0.60g、92%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.37(d、J＝13.2 Hz、1 H)、6.78(d、J＝13.2 Hz 、1 H)、3.74(s、3 H)、3.38(m、1 H)、2.38(s、3 H)、1.25(d、J＝10.8 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(5：95)；Rf＝0.80。
化合物7−11の合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を4−ブロモ−2−イソプロピル−3−メチルアニソールから製造する：mp：180−183℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.76(s、2 H)、6.34(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.03(d、J＝8.4 Hz、1 H)、4.22(d、J＝10.5 Hz、1 H)、3.81(s、2 H)、3.50(m、1 H)、2.37(s、3 H)、2.16(s、3 H)、1.39(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝379［C20H27O5P＋H］+；元素分析：計算値(C20H27O5P+0.5 H2O)：C、62.01；H、7.28。実測値：C、61.98；H、7.26。
化合物7−17：［2,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
H2O(150 mL)中の2,5−ジメチル フェノール(5.0 g、40.9 mmol)の攪拌懸濁液に、CHCl3(150 mL)中のテトラブチルアンモニウムトリブロミド(19.9 g、41.39 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をヘキサン−酢酸エチル(1：5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,5−ジメチル−4−ブロモフェノールを褐色固体で得る(6.2 g、76%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.47(s、1 H)、7.24(s、1 H)、6.74(s、1 H)、2.21(s、3 H)、2.07(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(9：1)；Rf＝0.52。
ステップb：
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体 2,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールを、2,5−ジメチル−4−ブロモ−t−ブチルジメチルシリルオキシフェノールおよび3−イソプロピル−4−メトキシメトキシベンズアルデヒドから製造し、化合物7−13、ステップb、次いで、実施例7、ステップbの合成のために使用した手順によって標記化合物に変換する(0.14 g、90%)；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.88(d、J＝8.7 Hz、2 H)、6.79(s、1 H)、6.64−6.72(m、2 H)、4.20(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.80(s、2 H)、3.10−3.15(m、1 H)、2.22(s、3 H)、2.20(s、3 H)、1.17(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝365［C20H25O6P＋H］+；HPLC条件：ODSAQ AQ−303−5 カラム；移動相＝メタノール：0.05%TFA(7：3)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 254 nmにて 保持時間(分)：10.96；元素分析：計算値(C20H25O6P＋0.3 H2O)：C、61.84；H、6.92。実測値：C、61.60；H、6.72。
化合物7−18：［2,5−ジメチル−6−ヨード−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
EtOH(5.0 mL)およびCH3NH2 40%水溶液(2.5 mL)中の2,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(化合物7−17の合成用中間体；0.35 g、1.11 mmol)の攪拌溶液に、H2O(3 mL)中のヨウ素(0.34 g、1.33 mmol)およびKI(0.27 g 1.66 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて2時間攪拌し、食塩水(50 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(100 mLx2)で抽出する。T有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,5 ジメチル−6−ヨード 4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールを無色固体で得る(0.32 g、64%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.02(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.95(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.88(s、1 H)、6.75(dd、J＝2.4、8.4 Hz、1 H)、5.20(s、2 H)、3.95(s、2 H)、3.51(s、3 H)、3.35−3.30(m、1 H)、2.39(s、3 H)、2.30(s、3 H)、1.22(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(9：1)；Rf＝0.6。
ステップb：
実施例7−17、ステップbの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を6−ヨード−3,5−ジメチル 4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールから白色固体として製造する(0.15 g、75%)mp 190℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.99(s、1 H)、6.92(s、1 H)、6.65(s、2 H)、4.16(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.94(s、2 H)、3.30−3.18(m、1 H)、2.38(s、6 H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝490［C19H23I2O5P+H］+；元素分析：計算値(C20H25O6P＋1.2 H2O+1.0 CHCl3)：C、38.05；H、4.37。実測値：C、38.04；H、4.33。
化合物7−19：［2,6−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシメチル］ホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体2,6−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールを3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドおよびブロモ−4−メトキシメトキシ−3−イソプロピルベンゼンから製造し、化合物7−17、ステップbの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物に変換する；(0.12 g、85%)；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.97(s、1 H)、6.83(s、2 H)、6.77(d、J＝7.5 Hz、1 H)、6.65(d、J＝7.5 Hz、1 H)、4.0(d、J＝9.9 Hz、2 H)、3.75(s、2 H)、3.20−3.29 (m、1 H)、2.28(s、6 H)、1.19(d、J＝6.6 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝363［C20H25O6P−H］+；(94%)HPLC条件：ODSAQ AQ−303−5 カラム；移動相＝メタノール：0.05%TFA/H2O(7：3)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 254 nmにて 保持時間(分)：10.92；元素分析：計算値(C20H25O6P＋1.2 H2O)：C、59.12；H、7.15。実測値：C、58.96；H、6.77。
化合物7−20：［4(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)−3−メチル−フェノキシ］メチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−3−メチル−フェノールを4−ブロモ−3−メチル−フェノール(J. Med. Chem. 1980、12、1350)および4−メトキシメトキシ−3−イソプロピルベンズアルデヒドから製造し、化合物7の合成のために記載した手順により標記化合物に変換する。1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.04(s、1 H)、7.02−6.99(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.92(s、1 H)、6.81−6.76(m、2 H)、6.67(s、2 H)、4.03(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.76(s、2 H)、3.16−3.14(m、1 H)、2.19(s、3 H)、1.14−1.12(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.11；
化合物7−21：［2,5−ジメチル−4−(4'−メトキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
第1ステップ：塩化メチレン(10 mL)中の2,5−ジメチル−4−メトキシベンズアルデヒド(0.82 g、5.0 mmol)の攪拌溶液に、−20℃にてBBr3(10 mL、1M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。氷を加え、塩化メチレンで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを黄色固体で得る(0.43 g、57%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ10.41(s、1 H)、9.99(s、1 H)、7.56(s、1 H)、6.69(s、1 H)、2.51(s、3 H)、2.14(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.48。
ステップb：
DMF(8 mL)中の2,5−ジメチル−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(0.43 g、2.86 mmol)の攪拌溶液に、イミダゾール(0.43 g、6.29 mmol)およびクロロ−トリイソプロピル−シラン(0.74 mL、3.43 mmol)を室温にて加える。混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(15：75)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,5−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドを無色固体で得る(0.7 g、80%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ10.07(s、1 H)、7.65(s、1 H)、6.69(s、1 H)、2.55(s、3 H)、2.21(s、3 H)、1.35(m、3 H)、1.10(d、J＝6.9 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝5% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.68。
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって、中間体2,5−ジメチル−4−(4'−メトキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)フェノールを2,5−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒドおよび1−ブロモ−4−メトキシ−2−メチル−3−イソプロピルベンゼンから製造し、化合物7の合成において記載した手順にしたがって、標記化合物に変換する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.93(s、1 H)、6.75(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.65(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.64(s、1 H)、4.09(d、J＝9.9 Hz、2 H)、3.79(s、2 H)、3.77(s、3 H)、3.34(m、1 H)、2.22(s、3 H)、2.20(s、3 H)、2.10(s、3 H)、1.31(d、J＝7.2 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝391［C21H29O5P−H］−である。
化合物7の別の製造法：
ステップa：
機械的攪拌装置、窒素バブラー、水酸化ナトリウムトラップおよび冷水浴を備えた3つ口2リットルフラスコに、2−イソプロピルフェノール(157.8 g,1.1 mol)およびジクロロメタン(1000 ml)を入れる。内部温度を15℃〜20℃に維持しながら、臭素(179.4 g、1.1 mol)を45分間にわたって滴下する(添加速度は、臭素色がほぼすぐに消えるようにコントロールする)。反応は、TLC(シリカゲルプレート、20% EtOAC/ヘキサン、Rf S.M.＝0.7、Rf 生成物＝0.8)によって完了が示される。フラスコを窒素でパージして大部分の臭化水素を除去する。次いで、反応混合物を濃縮して、次のステップに用いるのに十分純粋な油状物(252.0 g、100%)を得る。NMR：BerthelotらのCan J. Chem. 1989. 67、2061を参照。
ステップb：
機械的攪拌装置、温度探針、冷却浴および窒素入り口を有する追加ロートを備えた3リットル3つ口丸底フラスコに、4−ブロモ−2−イソプロピルフェノール(160 g、0.75 mol)および塩化メチレン(750 ml)を入れる。温度を15℃〜20℃に維持しながら、塩化メチレン(100 ml)中のジイソプロピルエチルアミン(146 g,1.13 mol)およびクロロメチルメチルエーテル(66.4 g、0.83 mol)の溶液を15分間にわたって加える。溶液を16時間加熱還流する。反応は、TLC(シリカゲルプレート、10% EtOAC/ヘキサン、Rf S.M.＝0.5、Rf 生成物＝0.9)によって完了が示される。室温まで冷却した後、水(800 ml)を加えて反応を停止する。層を分離した後、水相を塩化メチレン(500 ml)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、次いで、濃縮して油状物(204 g)を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー(1.8 kg シリカゲル、2.5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明油状物を得る(154 g、79%)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
別のステップb
機械的マルチパドル攪拌装置および窒素入り口を有する追加ロートを備えた5リットル4口の凸凹のある丸底フラスコに、4−ブロモ−2−イソプロピルフェノール(100 g、0.47 mol)および塩化メチレン(2000 ml)を入れる。激しく攪拌しながら、P2O5(75 g、1.1 mol)の半分を加える。反応物を1時間攪拌すると、練り玉が形成される。追加のP2O5(75 g、1.1 mol)を加え、1時間攪拌する。反応は、TLC(シリカゲルプレート、10% EtOAC/ヘキサン、Rf S.M.＝0.5、Rf 生成物＝0.9)によって完了が示される。10% K2CO3(2000 ml)を加えることによって、注意深く反応を停止する。層を分離した後、水相を塩化メチレン(1000 ml)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、次いで濃縮して、油状物を得る(116 g)。油状物をカラムクロマトグラフィー(1.5 kg シリカゲル、2.5% EtOAc/ヘキサン)により精製して、透明油状物を得る(99.9 g、83%)。
ステップc：
2リットル3つ口丸底フラスコ機械的攪拌装置、冷却浴、温度探針および窒素入り口を有する追加ロートを備えたに、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノール(90.0 g、448 mmol)、イミダゾール(90 g、1.32 mol)および塩化メチレン(900 ml)を入れる。溶液を10℃に冷却する。トリイソプロピルシリルクロリド(95.0 g、493 mmol)を10分間にわたって加える。温度を20℃に挙げる。溶液が濁り、白色沈澱が形成される。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌する。反応は、TLC(シリカゲルプレート、10 % EtOAc/ヘキサン、Rf S.M.＝0.3、Rf 生成物＝0.9)によって完了が示される。水(600 ml)を加え、20分間攪拌する。層を分離した後、有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して、次のステップに用いることが容認できる油状物(178 g)を得る。油状物をカラムクロマトグラフィー(1.8 kg シリカゲル、5 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、油状物を得る(153 g、96 %)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
ステップd：
機械的攪拌装置、温度計、冷却浴および250 ml滴下ロートを備えた3リットル3つ口丸底フラスコに、4−ブロモ−3,5−ジメチルフェノキシトリイソプロピルシラン(150 g、420 mmol)およびTHF(1125 ml)を入れる。溶液を−73℃に冷却する。温度を−70℃以下に維持しながら、2.5 M n−ブチルリチウム(252 ml、630 mmol)を1.5時間にわたって加える。溶液を−73℃にてさらに2.5時間攪拌する。温度を−70℃以下に維持しながら、THF(60 ml)中のジメチルホルムアミド(61.3 g、840 mmol)の溶液をに35分間わたって加える。−73℃にて30分間攪拌した後、TLC(シリカゲルプレート、10 % EtOAc/ヘキサン、Rf S.M.＝0.9、Rf 生成物＝0.7)により反応の完了が示される。反応物を室温に温め、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(1000 ml)を加えて反応を停止する。層を分離した後、水相をで抽出するMTBE(250 ml)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、油状物を得る(125 g)。油状物をカラムクロマトグラフィー(1.5 kg シリカゲル、5 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、油状物を得る(113 g、87 %)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
ステップe：
機械的攪拌装置、温度探針および窒素入り口を有する追加ロートを備えた5リットル3つ口丸底フラスコ冷却浴、に、ブロモ−4−メトキシメトキシ−3−イソプロピル(136 g、525 mmol)およびTHF(1300 ml)を入れる。溶液を−75℃に冷却する。温度を−70℃以下に維持しながら、n−ブチルリチウム溶液(310 ml、775 mmol)を45分間にわたって加える。溶液を−75℃にて1時間攪拌する。温度を−70℃以下に維持しながら、THF(200 ml)中の2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド(134 g、438 mmol)の溶液を2時間にわたって加える。溶液を−75℃にて1時間攪拌する。TLC(シリカゲルプレート、10 % EtOAc/ヘキサン、Rf ブロミド＝0.9、Rf アルデヒド＝0.7、Rf 生成物＝0.2)により反応の完了が示される。室温に温めた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(200 ml)を加えて反応を停止する。層を分離した後、水相を酢酸エチル(800 ml)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(700 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、油状物を得る(262 g)。油状物を半分に分け、各半分をカラムクロマトグラフィー(1.8 kg シリカゲル、5〜10 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、いくらかのEtOAcを含む生成物を透明油状物で得る(148 gの生成物、69 %)。生成物含有画分および不純物を合わせて、透明油状物(19.3 g)を得る。これをカラムクロマトグラフィー(400 g シリカゲル、5〜10 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、さらなる生成物を透明油状物で得る(16.9 g、7 %)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
ステップf：
磁気攪拌装置および3ウェイアダプターを備えた2リットル丸底フラスコに、(4−メトキシメトキシ−3−イソプロピルフェニル)−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシリルオキシ)−メタノール(72.1 g、139 mmol)、酢酸エチル(665 ml)、酢酸(35 ml)および10 % Pd／炭素(5.22 g)を入れる。フラスコを窒素で3回パージし、次いで水素バルーンをアダプターに付ける。水素で3回パージした濃縮亭、コントロールを室温にて3時間攪拌する。TLC(シリカゲルプレート、10 % EtOAc/ヘキサン、Rf S.M.＝0.2、Rf 生成物＝0.9)により反応の完了が示される。窒素でパージした後、混合物をセライトの小パッドで濾過し、EtOAc(70 ml)で濯ぐ。濾液を水(2 x 100 ml)、次いで飽和NaHCO3水溶液で、洗液が塩基性になるまで洗浄する(4 x 100 ml)。有機層をMgSO4で乾燥し、次いで、濃縮して、油状物を得る(62.5 g、96 %)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
ステップg：
磁気攪拌装置を備えた1リットル1つ口丸底フラスコに、2,6−ジメチル−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−4−トリイソプロピルシリルオキシベンゼン(62.5 g、133 mmol)およびTHF(600 ml)を入れる。フッ化テトラエチルアンモニウム水和物(25.9 g、174 mmol)をビーカー内でかるく磨りつぶし、次いで、フラスコに入れる。TLCにより反応の完了が示される(シリカゲルプレート、20 % EtOAc/ヘキサン、Rf S.M.＝0.9、Rf 生成物＝0.4)まで、スラリーを室温にて1時間攪拌する。水(300 ml)を加え、15分間攪拌する。混合物をMTBE(600 ml)で希釈し、層を分離する。水相をMTBE(600 ml)で抽出する。有機層を合わせ、水(100 ml)次いで、食塩水(200 ml)で洗浄する。MgSO4で乾燥した後、有機層を濃縮して、油状物を得る(65 g)。これをカラムクロマトグラフィー(1300 g シリカゲル、10〜20 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を透明油状物で得る(57.0 g、95 %)。NMR：G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607を参照。
ステップh：
冷却浴、機械的攪拌装置、温度探針および窒素入り口を有する追加ロートを備えた5リットル3つ口丸底フラスコに、60% 水素化ナトリウム／鉱物油(10.62 g、266 mmol)を入れる。水素化ナトリウムをヘキサン(150 ml)で洗浄する。ジメチルホルムアミド(250 ml)を加え、混合物を5℃に冷却する。温度を＜10℃に維持しながら、DMF(150 ml)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−フェノール(55.53 g、117 mmol)の溶液を30分間にわたって加える。溶液を室温にて1時間攪拌し、次いで再び5℃に冷却する。温度を10℃以下に維持しながら、DMF(150 ml)中のジエチルp−トルエンスルホニルオキシメチル−ホスホネート(86.93 g、269 mmol)の溶液を15分間にわたって加える。溶液を室温にて16時間攪拌する。反応物を濃縮して、ペースト状物を得る。ペースト状物を水(330 ml)で処理し、酢酸エチル(330 ml、2x 250 ml)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水(150 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、油状物を得る(116 g)。油状物をカラムクロマトグラフィー(1.5 kg シリカゲル、10〜50 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、いくらかのEtOAcを含む生成物を透明油状物で得る(54.76 gの生成物、66 %)。生成物含有画分およびジエチル p−トルエンスルホニルオキシメチルを合わせて、透明油状物(6.03 g)を得る。これをカラムクロマトグラフィー(120 g シリカゲル、30〜40 % EtOAc/ヘキサン)により精製して、生成物を透明油状物で得る(3.74 g、4−%)。NMR：化合物7、ステップaを参照。
ステップi：
磁気攪拌装置、温度探針、窒素入り口を有する滴下ロートおよび冷却浴を備えた500 mlの3つ口丸底フラスコに、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(19.61 g,42.2 mmol)およびジクロロメタン(200 ml)を入れる。溶液を−30℃に冷却する。トリメチルシリルブロミド(64.96 g、424 mmol)を15分間にわたって加える。浴を除去し、溶液を室温にて16時間攪拌する。回転蒸発機で50℃にて反応物を濃縮する。次いで油状物を真空ポンプで30分間処理する。油状物をアセトニトリル/水(110 ml/110 ml)に溶解し、50℃にて30分間攪拌する。溶液を濃縮して、油状物を得る。アセトニトリル(110 ml)を加え、溶液を濃縮して、油状物を得る。メタノール/トルエン(30/190 ml)を加え、溶液を濃縮して、油状物を得る。メタノール/トルエン(30/190 ml)を加え、溶液を濃縮して泡状物を得る。トルエン(220 ml)を加え、溶液を濃縮して固体を得る。トルエン/ヘキサン(190 ml/30 ml)を加え、混合物を5分間超音波処理する。フラスコの側面から固体を掻き落とし、混合物を室温にて2時間攪拌する。固体を真空濾過により集め、ヘキサン/トルエン(2 ml/8 ml)で洗浄する。固体を真空オーブンにて45〜50℃で一夜乾燥して、MB7344をオフホワイト固体(14.36 g)で得る。NMR：化合物7、ステップbを参照 。
ジエチル p−トルエンスルホニルオキシメチルホスホネートの製造
12 L、3口丸底フラスコは、機械的攪拌装置、冷却器、温度計および加熱マントルを備える。フラスコを窒素でフラッシュし、亜リン酸ジエチル(554 g、3.77 mol)、パラホルムアルデヒド(142 g、4.72 mol)、トルエン(2 L)およびトリエチルアミン(53 mL、5.76 mol)を入れる。混合物を85−90にて2時間攪拌し、次いで1時間還流する。得られる黄色溶液を4℃(氷浴)に冷却し、p−トルエンスルホニルクロリド(718 g、3.77 mol)を加える。冷却器を滴下ロートと交換し、温度を＜10℃に維持しながら、トリエチルアミン(750 mL)を攪拌しながらゆっくりと加える。転化完了後(45分)、得られる混合物を周囲温度でえ14時間攪拌する。混合物を濾過し、濾過ケーキをトルエン(2 X 250 mL)で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、水(2 X 1 L)で洗浄し、乾燥(MgSO4、200 g)し、セライト521で濾過し、減圧濃縮して、1004 gの濁った黄色の油状物を得る(77.6%)。1H NMR(CDCl3)：−NMR(DMSO)：7.82(d、J＝8.2 Hz、2H)、7.48(d、J＝8.2 Hz、2H)、4.36(d、J＝9.6 Hz、2H)、4.00(m、4H)、2.41(s、3H)、1.16(m、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝40% EtOAc/ヘキサン、Rf＝0.24。
実施例8
化合物8：［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
ジクロロメタン(9.3 mL)中の4−ベンゾイルオキシフェノール(0.2 g、0.93 mmol)の溶液に、ビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.76 g、2.06 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジヨードフェノールをオフホワイト固体で得る(0.22 g、50%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.60(s、1 H)、8.06(m、2 H)、7.72(s、2 H)、7.59(m、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.45。
ステップb：
塩化メチレン(4.4 mL)中のビス(4−メトキシ 3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.77 g、1.51 mmol)および銅粉末(0.13 g、2.01 mmol)の混合物に、ジクロロメタン(4.0 mL)中のTEA(0.15 mL、1.10 mmol)および4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジヨードフェノール(0.47 g、1.00 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエートをオフホワイト固体で得る(0.61 g、98%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.10(m、2 H)、7.96(s、2 H)、7.73(m、1 H)、7.60(m、2 H)、6.85(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.73(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.35(m、1 H)、3.74(s、3 H)、3.21(m、1 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：9)；Rf＝0.42。
ステップc：
メタノール(1.63 mL)中の3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエート(0.10 g、0.16 mmol)および1 N NaOH(0.81 mL、0.81 mmol)の混合物を室温にて24時間攪拌する。反応混合物を2 N HClで中和し、で希釈しH2Oで抽出する塩化メチレン(10 mLx2)。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を移動相としてアセトン−ヘキサン(1：4)を用いるプレパラトリーTLCにより精製して、3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノールをオフホワイト固体で得る(0.079 g、95%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.99(s、1 H)、7.28(s、2 H)、6.81(d、J＝12.0 Hz、1 H)、6.67(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.30(m、1 H)、3.72(s、3 H)、3.18(m、1 H)、1.11(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(7：3)；Rf＝0.42。
ステップd：
ジクロロメタン(17.0 mL)中の3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノール(0.28 g、0.55 mmol)の攪拌溶液に、−78℃にてBBr3(13.1 mL、13.1 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて10分間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、塩化メチレン(20 mLx2)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノールをオフホワイト固体で得る(0.18 g、66%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.95(s、1 H)、8.91(s、1 H)、7.27(s、2 H)、6.62(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.56(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.18(m、1 H)、3.72(s、3 H)、3.14(m、1 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(7：3)；Rf＝0.28。
ステップe：
DMF(1.35mL)中の3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノール(0.067 g、0.14 mmol)およびCs2CO3(0.220 g、0.675 mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(0.040 g、0.14 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて5時間攪拌し、1 N HClを加えて反応を停止し、EtOAc(10 mLx2)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を移動相としてアセトン−ヘキサン(2：3)を用いるプレパラトリーTLCにより精製して、ジエチル ［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホネートをオフホワイト固体で得る(0.048 g、55%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.95(s、1 H)、7.57(s、2 H)、6.63(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.56(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.19(m、1 H)、4.51(d、J＝9.0 Hz、2 H)、4.08(m、4 H)、3.14(m、1 H)、1.25(m、6 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(3：2)；Rf＝0.29。
ステップf：
塩化メチレン(2.5 mL)中のジエチル ［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホネート(0.14 g、0.22 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.28 mL、2.20 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル水(1：1、5.0 mL)で処理しおよび溶媒を減圧除去する。粗生成物メタノール(10 mL)で処理し、溶媒を減圧除去して、［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸をオフホワイト固体で得る(0.080 g、63%)：mp 180℃、分解；LC−MS m/z＝589［C16H17I2O6P−H］−；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)(rt＝6.46、97%純度)。
適当な出発物質を用い、化合物8の合成において記載した方法と同様にして、化合物8−1および8−2を製造する。
化合物8−1：［3,5−ジブロモ−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸
化合物8で記載した手順にしたがって、4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジブロモフェノールから製造する。
mp：77−80℃；LC−MS m/z＝495,497［C16H17Br2O6P−H］−；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.99(s、1 H)、7.42(s、2 H)、6.63(m、2 H)、6.22(m、1 H)、4.21(d、J＝9.0 Hz、2 H)、3.11(m、1 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C16H17Br2O6P＋0.2 C6H14)：C、40.06；H、3.78。実測値：C、40.25、H、3.89。
化合物8−2：［3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸
化合物8で記載した手順にしたがって、2,6−ジクロロ−4−(2−メトキシエトキシ)フェノール(Synth. Commu. 1997、27、107)から製造する。
mp：73−76℃；LC−MS m/z＝407［C16H17Cl2O6P−H］−；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.10(s、1 H)、7.34(s、2 H)、6.72(m、2 H)、6.32(m、1 H)、4.28(d、J＝9.0 Hz、2 H)、3.22(m、1 H)、1.17(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C16H17Cl2O6P＋0.2 C4H8O2＋0.4 H2O)：C、46.71；H、4.53。実測値：C、46.95、H、4.50。
実施例9
化合物9：3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3'−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(30 mL)中のビス(4 メトキシフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(5.2 g、13.5 mmol、N. Yokoyamaら J. Med. Chem. 1995、38、695)および銅粉末(1.14 g、18.1 mmol)の攪拌溶液に、塩化メチレン(10 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾエート(39、2.0 g、9.0 mmol)およびEt3N(1.1 g、1.5 mL、12.0 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。濾液を2 N HCl(20 mL)で洗浄し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水および水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−メトキシフェノキシ)ベンゾエートを白色固体で得る(1.59 g、55%)：mp 82−85℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.04(s、2 H)、6.85(dd、J＝2.7、4.8 Hz、1 H)、6.80(dd、J＝1.8、4.5 Hz、1 H)、6.78(t、J＝3.3 Hz、1 H)、6.74(d、J＝2.4 Hz、1 H)、3.94(s、3 H)、3.76(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.7。
ステップb：
塩化メチレン(50 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−メトキシフェノキシ)ベンゾエート(1.5 g、4.5 mmol)の攪拌溶液に、BBr3(11.4mL、11.4 mmol、1 M 塩化メチレン溶液)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて14時間攪拌し、氷水(100 mL)に注ぎ入れ、1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(2x100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を塩化メチレンから再結晶し、濾過し、減圧乾燥して、3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)安息香酸を褐色固体で得る(1.02 g、75%)：mp 163−165℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.02(bs、1 H)、8.0(s、2 H)、6.67(m、4 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.3。
ステップc：
メタノール(35 mL)およびアセチルクロリド(7 mL、86.0 mmol)の攪拌冷溶液に、メタノール(5 mL)中の3,5−ジクロロ(4’−ヒドロキシ−フェノキシ)安息香酸(1.3 g、4.3 mmol)の溶液を0℃にて滴下する。反応混合物を5時間加熱還流し、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解する。得られる溶液を水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をヘキサン−エーテル(8：2)でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、メチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエートを褐色固体で得る(1.22 g、90%)：mp 152−155℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.22(s、1 H)、8.08(s、2 H)、6.77(t、J＝3.0 Hz、1 H)、6.74(t、J＝2.7 Hz、1 H)、6.72(t、J＝2.7 Hz、1 H)、6.68(d、J＝2.7 Hz、1 H)、3.87(s、3H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.5。
ステップd：
CHCl3(10 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエート(1.2 g、3.8 mmol)の攪拌溶液に、クロロスルホン酸(3.9 mL、38.3 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を攪拌し、0℃にて1時間放置して室温に温める。反応混合物を2時間攪拌し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する(3x100 mL)。有機層を合わせ、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、精製することなく次のステップに用いる粗生成物を得る。粗生成物(1.1g、2.6 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、それにTHF(5 mL)中のピペリジン(0.68 g、1 mL)の溶液を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、水および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のメチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンゾエートを白色固体で得る(0.78 g、60%)：mp 122−125℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.58(s、1 H)、7.04 7.10(m、2 H)、6.85(d、J＝2.7 Hz、2 H)、3.96(s、3 H)、3.02(t、J＝5.1 Hz、4 H)、1.63−1.59(m、4 H)、1.50−1.40(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.35。
ステップe：
塩化メチレン(15 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンゾエート(0.95 g、2.0 mmol)の攪拌溶液に、DIBAL−H(6.1 mL、6.1 mmol、1 M 塩化メチレン溶液)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて5時間攪拌し、0℃に冷却し、飽和水性NaF溶液(20 mL)を加えて反応を停止、室温にて1時間攪拌する。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(2x100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルアルコールを白色固体で得る(0.66 g、75%)：mp 142−145℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.54(s、1 H)、7.40(s、2 H)、7.09(dd、J＝3.0、9.3 Hz、1 H)、6.98(dd、J＝3.0、9.3 Hz、1 H)、6.84(d、J＝2.4 Hz、1 H)、4.70(d、J＝3.9 Hz、2 H)、3.02(t、J＝2.4 Hz、4 H)、1.70−1.50(m、4 H)、1.47−1.50(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.4。
ステップf：
エチルエーテル−DME(9：1、10 mL)中の3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルアルコール(0.40 g、0.92 mmol)の攪拌溶液に、三臭化リン(1.2 g、0.5 mL、4.64 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて5時間攪拌し、氷(10 g)を加えて反応を停止し、0℃にて30分間攪拌する。反応混合物をエーテル(100 mL)で抽出し、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルブロミドを無色固体で得る(0.34 g、75%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.57(s、1 H)、7.42(s、2 H)、7.0(dd、J＝3.0、9.3 Hz、1 H)、6.97(d、J＝9.3 Hz、1 H)、6.86(d、J＝2.7 Hz、1 H)、4.41(s、2 H)、3.02(t、J＝5.1 Hz、4 H)、1.65−1.55(m、4 H)、1.50−1.45(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：7)；Rf＝0. 75。
ステップg：
トルエン(5 mL)中の3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルブロミド(0.12 g、0.25 mmol)の攪拌溶液に、亜リン酸トリエチル(0.42 g、2.5 mmol)を室温にて加える。反応混合物を130℃にて8時間加熱し、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルホスホネートを白色固体で得る(0.12 g、90%)：mp 132−135℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.55(s、1 H)、7.33(d、J＝2.7 Hz、2 H)、7.05(dd、J＝3.0、9.3 Hz,1 H)、6.97(d、J＝9.3 Hz、1 H)、6.83(d、J＝3.3 Hz、1 H)、4.09(q、J＝6.9 Hz、4 H)、3.07(d、J＝21.6、2 H)、3.02(t、J＝6.0 Hz、4 H)、1.67−1.57(m、4 H)、1.50−1.42(m、2 H)、1.30(t、J＝9.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.4。
ステップh：
塩化メチレン(5 mL)中のジエチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルホスホネート(0.1 g、0.18 mmol)の攪拌溶液に、TMSBr(0.27 g、0.3 mL、1.8 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて30分間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール(3 mL)に溶解する。溶媒を減圧除去して、残渣を水(3 mL)でトリチュレートする。混合物を濾過し、減圧乾燥して、3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−ピペリジニルスルホンアミド)フェノキシ)］ベンジルホスホン酸を白色固体で得る(0.07 g、78%)：mp 68−72℃；LC−MS m/z＝496［C18H20Cl2NO7PS+H］+；元素分析：計算値(C20H16Cl2FO5P+0.5塩化メチレン)：C、41.28；H、3.93；N、2.60；S、5.96。実測値：C、41.27；H、3.86；N、2.84；S、5.84。
実施例10
化合物10：3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルホスホン酸
ステップa：
実施例9、ステップdに記載の手順にしたがって、メチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ)フェノキシベンゾエート(1.3 g、3.1 mmol)からメチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンゾエートを合成して、白色固体で得る(0.89 g、55%)：mp 142−145℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.43(s、1 H)、8.05(s、2 H)、7.06(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、6.98(d、J＝9.3 Hz、1 H)、6.92(d、J＝3.0 Hz、1 H)、4.53(d、J＝7.5 Hz、1 H)、3.95(s、3 H)、3.12(m、1 H)、2. 20(bs、1 H)、2.04(bs、1 H)、1.66−1.58(m、2 H)、1.46−1.40(m、2 H)、1.28−1.24(m、2 H)、1.20−1.16(m、1 H)、1.02(dd、J＝1.8、7.8 Hz、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.3。
ステップb：
実施例9、ステップeに記載の手順にしたがって、メチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンゾエート(0.5 g、0.97 mmol)から3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルアルコールを製造して、白色固体で得る(0.46 g、85%)：mp 130−132℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.51(s、2 H)、7.03(dd、J＝3.3、9.0 Hz、1 H)、6.89(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1 H)、4.51(s、2 H)、2.90(dd、J＝4.2、8.1 Hz、1 H)、2.06(bs、1 H)、1.86(bs、1 H)、1.37(dd、J＝10.2、24.3 Hz、2 H)、1.30−1.22(m、2 H)、0.98−0.90(m、2 H)、0.85−0.79(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.3。
ステップc：
実施例9、ステップfに記載の手順にしたがって、3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルアルコール(0.1 g、0.20 mmol)から3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルブロミドを製造して、無色固体で得る(0.08 g、75%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.33(s、1 H)、7.34(s、2 H)、7.0(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、6.90(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.85(d、J＝3.0 Hz、1 H)、4.33(s、2 H)、3.05(m、1 H)、2.14(bs、1 H)、1.97(bs、1 H)、1.59−1.49(m、2 H)、1.38−1.32(m、2 H)、1.21−1.16(m、2 H)、1.12−1.06(m、1 H)、0.95(dd、J＝1.8、8.1 Hz、1 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.75。
ステップd：
実施例9、ステップgに記載の手順にしたがって、3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルブロミド(0.22 g、0.40 mmol)からジエチル 3,5−ジクロロ−4−［4’−ヒドロキシ−3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)フェノキシ］ベンジルホスホネートを製造して、無色固体で得る(0.2 g、83%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.47(s、1 H)、7.33(d、J＝2.7 Hz、2 H)、7.09(dd、J＝2.7、8.7 Hz、1 H)、6.97(dd、J＝2.7、9.0 Hz、1 H)、6.88(d、J＝3.0 Hz,1 H)、4.75(d、J＝7.2 Hz、1 H)、4.09(q、J＝6.9 Hz、2 H)、3.49(s、1 H)、3.14(d、J＝21.6 Hz、2 H)、3.11−3.05(m、1 H)、2.2(bs、1 H)、2.05(d、J＝3.3 Hz、1 H)、1.44−1.22(m、6 H)、1.20−1.15(m、1 H)、1.14−1.02(m、1 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.3。
ステップe：
実施例9、ステップhに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルホスホネート(0.075 g、0.40 mmol)から3,5−ジクロロ−4−［3’−(N−exo−2−ノルボルニルスルホンアミド)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルホスホン酸を製造して、白色固体で得る(50 mg、75%)：mp 210−212℃；LC−MS m/z＝522［C20H22Cl2NO7PS］+；元素分析：計算値(C20H22Cl2NO7PS＋0.7 塩化メチレン)：C、42.78；H、4.06；N、2.41。実測値：C、42.77；H、4.17；N、2.62。
実施例11
化合物11：3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(50 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ(4’−ヒドロキシフェノキシ)ベンゾエート(0.5 g、1.52 mmol)およびp フルオロベンゾイルクロリド(0.69 g、0.45 mL 3.8 mmol)の攪拌溶液に、TiCl4(7.6 mL、7.6 mmol、1 M 塩化メチレン溶液)を室温にて加える。反応混合物を室温にて8日間攪拌し、飽和水性NH4Cl(25 mL)を加えて反応を停止し、2時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(2x100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をヘキサン−エチルエーテル(8：2)でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、メチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンゾイル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンゾエートを黄色固体で得る(0.39 g、62%)：mp 112−115℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.04(s、2 H)、7.81(dd、J＝5.7、9.0 Hz、2 H)、7.09(t、J＝8.4 Hz、2 H)、6.93(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.92(s、1 H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1 H)、3.94(s、3 H)、3.69(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.75。
ステップb：
塩化メチレン(50 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンゾイル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンゾエート(350 mg、0.78 mmol)およびTFA(2 mL)の攪拌溶液に、トリエチルシラン(0.5 mL、3.1 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、水(25 mL)を加えて反応を停止し、エーテル(100 mL)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、メチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンゾエートを褐色固体で得る(0.31 g、92%)：mp 108−110℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.98(s、2 H)、7.06(dd、J＝6.0、9.0 Hz、2 H)、6.88(t、J＝8.7 Hz、2 H)、6.70(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.58(d、J＝3.0 Hz,1 H)、6.48(dd、J＝3.3、9.0 Hz、1 H)、3.89(s、3 H)、3.83(s、2 H)、3.71(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：8)；Rf＝0.8。
ステップc：
THF(40 mL)中のLiAlH4(0.26 g、6.95 mmol)の攪拌懸濁液に、THF(10 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンゾエート(1.2 g、2.76 mmol)の溶液を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて20時間攪拌し、0℃に冷却する。反応混合物に15%水性NaOH(1.5 mL)を加えて反応を停止し、H2O(3.0 mL)で希釈し、1時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を酢酸エチル(100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンジルアルコールを油状物で得る(0.78 g、70%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.47(s、2 H)、7.16(dd、J＝6.0、8.7 Hz、2 H)、7.04(t、J＝8.7 Hz、2 H)、6.84(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.67(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.45(dd、J＝5.4、9.3 Hz、1 H)、5.45(t、J＝5.7 Hz、1 H)、4.48(d、J＝5.7 Hz、2 H)、3.82(s、2 H)、3.69(s、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.45。
ステップd：
塩化メチレン(20 mL)中の3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−メトキシフェノキシ］ベンジルアルコール(0.53 g、1.29 mmol)の攪拌溶液に、BBr3(0.82 g、3.2 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、氷水(100 mL)に注ぎ入れ、塩化メチレン(200 mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルブロミドを無色固体で得る(0.4 g、67%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.39(s、2 H)、7.14(dd、J＝5.4、8.7 Hz、2 H)、6.95(t、J＝8.7 Hz、2 H)、6.66(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.62(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.53(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、4.04(s、2 H)、3.90(s、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.8。
ステップe：
トルエン(5 mL)中の3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルブロミド(0.25 g、0.55 mmol)の攪拌溶液に、亜リン酸トリエチル(0.91 g、5.5 mmol)を室温にて加える。反応混合物を120℃にて8時間加熱し、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジル ホスホネートを無色固体で得る(0.2 g、68%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.29(d、J＝2.7 Hz、2 H)、7.15(dd、J＝5.4、9.0 Hz、2 H)、6.95(t、J＝8.7 Hz、2 H)、6.66(d、J＝4.8 Hz、1 H)、6.65(s、1 H)、6.46(dd、J＝3. 0、8.7 Hz、1 H)、4.07(q、J＝7.2 Hz、4 H)、3.89(s、2 H)、3.04(d、J＝21.3 Hz、2 H)、1.27(t、J＝7.2 Hz,3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.3。
ステップf：
塩化メチレン(5 mL)中のジエチル 3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルホスホネート(0.09 g、0.18 mmol)の攪拌溶液に、TMSBr(0.28 g、0.3 mL)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて30分間攪拌し、放置して室温まで温める。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をメタノール(5 mL)に溶解し、溶媒を減圧除去する。残渣を水(3 mL)でトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、3,5−ジクロロ−4−［3’−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシフェノキシ］ベンジルホスホン酸を白色固体で得る(0.075 g、94%)：mp 207−210℃；LC−MS m/z＝457［C20H16Cl2FO5P+ H］+；元素分析：計算値(C20H16Cl2FO5P＋0.8 塩化メチレン)：C、47.78；H、3.39。実測値：C、47.78；H、3.39。
実施例12
化合物12−1：ジ(ピバロイルオキシメチル)［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート
CH3CN(5.0 mL)中の［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸(0.2 g、0.5 mmol)およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57 mL、3.0 mmol)の混合物に、ヨウ化ピバロイルオキシメチル(0.6 mL、3.0mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色固体で得る(0.22 g、76%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.79(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.68(s、2 H)、6.45 6.60(m、2 H)、5.75(m、4 H)、4.44(d、J＝9.9 Hz、2 H)、3.88(s、2 H)、3.20(m、1 H)、2.20(s、6 H)、1.20(s、18 H)、1.12(d、J＝7.2 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝593［C31H45O9P＋H］+；元素分析：計算値(C31H45O9P+0.3 H2O)：C、62.26；H、7.69。実測値：C、62.15；H、7.77。
適当な出発物質を用い、化合物12−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物12−2〜12−9を製造する。
化合物12−2：ジ(エトキシカルボニルオキシメチル) ［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート：
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.01(s、1 H)、6.86(s、1 H)、6.73(s、2 H)、6.63 6.61(m、1 H)、6.47 6.45(m、1 H)、5.72(s、2 H)、5.68(s、2 H)、4.51 4.48(d、J＝7.5 Hz、2 H)、4.17 4.12(m、4 H)、3.82(s、2 H)、3.13(m、1 H)、2.18 2.16(m、6 H)、1.23 1.18(m、6 H)、1.12 1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝569［C27H37O11P＋H］+；元素分析：計算値(C27H37O11P)：C、57.04；H、6.56。実測値：C、56.60、H、6.14。
化合物12−3：ジ(イソプロポキシカルボニルオキシメチル) ［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート：
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.97(s、1 H)、6.81(s、1 H)、6.69(s、2 H)、6.59 6.56(m、1 H)、6.43 6.40(m、1 H)、5.68(s、2 H)、5.63(s、2 H)、4.81 4.73(m、2 H)、4.46 4.43(d、J＝7.5 Hz、2 H)、3.78(s、2 H)、3.12 3.07(m、1 H)、2.14(s、6 H)、1.21 1.16(m、12 H)、1.08 1.06(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝597［C29H41O11P＋H］+；元素分析：計算値(C29H41O11P)：C、58.38；H、6.93。実測値：C、58.10、H、7.54。
化合物12−4：ジ(ピバロイルオキシメチル) ［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3'−sec−ブチルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート：
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.95(s、1H)、6.76(s、1H)、6.72(s、2H)、6.64−6.61(d、1H)、6.65−6.47(d、1H)、5.73(s、2H)、5.68(s、2H)、4.48−4.45(d、2H)、3.81(s、2H)、2.93−2.90(q、1H)、2.17(s、6H)、1.52−1.44(m、2H)、1.17−1.11(m、18H)、1.08−1.06(d、3H)、0.78−0.73(t、3H)；LC−MS m/z＝607.2［C32H47O9P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.56；元素分析：計算値(C32H47O9P＋0.25 C3H6O)：C、63.32；H、7.87。実測値：C、63.72；H、8.19。
化合物12−5：ジ(ピバロイルオキシメチル) ［3,5−ジブロモ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジル］ホスホネート：
mp：90−91℃；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.07(s、1H)、7.66(s、1H)、6.68−6.66(m、2H)、6.26−6.22(d、1H)、5.67−5.58(q、4H)、3.56−3.48(d、2H)、3.19−3.14(m、1H)、1.19−1.11(m、24H)；LC−MS m/z＝709.4［C28H37Br2O9P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.50；元素分析：計算値(C28H37Br2O9P)：C、47.48；H、5.26。実測値：C、47.09；H、4.87。
化合物12−6：ジ(ピバロイルオキシメチル) ［3,5−ジメチル−4−(3'−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシ−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート：
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.17(1H、s)、7.18−7.02(m、3H)、6.71−6.64(m、4H)、6.54(m、1H)、4.45(d、2H、J＝10Hz)、3.76(s、4H)、2.12(s、6H)、1.13(s、18H)；LC−MS m/z＝633［C33H44O9P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル 50% ヘキサン溶液；Rf＝0.48；元素分析：計算値(C33H44FO9P +0.5 H2O)：C、62.99；H、6.90。実測値：C、62.99；H、6.90。
化合物12−7：ジ(ピバロイルオキシメチル) ［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホネート
mp：144−147℃；1H −NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.99(s、1 H)、7.59(s、2 H)、6.68(m、1 H)、6.56(m、1 H)、6.25(m、1 H)、5.73(d、J＝12.0 Hz、2 H)、4.64(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.16(m、1 H)、1.17(m、18 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝819［C28H37O10I2P＋H］+；HPLC条件：カラム＝Agilent Zorbax SB−Aq RP 18 フィルター、150x3.0；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)；流速＝1.0 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)(rt＝14.66/25.00、93%純度)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.39。
化合物12−8：ジ(ピバロイルオキシメチル) ［3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート
1H NMR(200 MHz、DMSO d6)：δ9.09(s、1 H)、7.21(s、2 H)、6.94(s、1 H)、6.64(s、2 H)、5.72(d、J＝21.0 Hz、2 H)、4.64(d、J＝15 Hz、2 H)、4.00(s、2 H)、3.15(m、1 H)、1.25(m、18 H)、1.11(d、J＝4.5 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝633［C29H39O9Cl2P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：2)；Rf＝0.62；元素分析：計算値(C29H39O9Cl2P＋0.3 H2O＋0.2 CH3CO2CH2CH3 )：C、54.49；H、6.32。実測値：C、54.52、H、6.33。
化合物12−9：ジ(ピバロイルオキシメチル ［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノ］メチルホスホネート
実施例12の合成において記載した手順にしたがって、［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノ］メチルホスホン酸(US 6747048 B2)を用いて、標記化合物を製造する：
1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.20(s、1 H)、7.54(t、J＝6.0 Hz、1 H)、6.80(d、J＝3.4 Hz、1 H)、6.68(d、J＝8.8 Hz、1 H)、6.44(dd、J＝3.4、8.8 Hz、1 H)、5.62(d、J＝12.4 Hz、4 H)、3.97(m、2 H)、3.22(m、1 H)、1.07−1.17(m、24 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：2)；Rf＝0.51；LC−MS m/z＝654［C27H36Cl2FN2O9P＋H］+；元素分析：計算値(C27H36Cl2FN2O9P＋0.2Et2OAc)：C、49.76；H、5.65；N、4.17。実測値：C、50.02；H、6.02；N、4.07。
実施例13
CisおよびTrans(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン
DMF(5 mL)中の［4(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸(0.2 g、0.55 mmol)、1(3−クロロフェニル)1,3−プロパンジオール(0.31 g、1.6 mmol)およびピリジン(1 mL)の混合物に、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.34 g、1.6 mmol)を室温にて加える。反応混合物を70℃にて4時間加熱し、室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を4% メタノール／塩化メチレンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Cis(0.06 g、15%)およびTrans(S)−2−［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチル−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−1,3,2 ジオキサホスホナン(0.05 g、12%)を白色固体で得る。
化合物13−1−cis：mp 77−82℃；LC−MS m/z＝516［C28H32ClO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32ClO5P+0.2 H2O)：C、64.85；H、6.30。実測値：C、64.93；H、6.65. M.P.：77 82.0℃。
化合物の製造のための別の改善方法：化合物13−1−cis：Cis(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスフィナン：
メタノール(25 mL)中のcis(S)−2−［(4−(4'−アセトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］−ジオキサホスホナン(化合物59−cis、2.5 g、4.49 mmol)および4.0 M HCl ジオキサン(2.5 mL、10.0 mmol)の溶液を20℃にて3.5時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ジクロロメタン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスフィナン(1.9g、83%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.97(s、1H)、7.47(m、1H)、7.38−7.31(m、3H)、6.82(d、J＝2.1 Hz、1H)、6.73(s、2H)、6.59(d、J＝8.1 Hz、1H)、6.43(dd、J＝8.1 and 2.0 Hz、1H)、5.76−5.71(m、1H)、4.61−4.36(m、4H)、3.78(s、2H)、3.15−3.05(m、1H)、2.24−2.17(m、2H)、2.14(s、6H)、1.07(d、J＝6.9 Hz、6H)である。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−アセトン(9：1)；Rf＝0.28；元素分析：計算値(C28H32ClO5P＋0.2 H2O)：C、64.85；H、6.30。実測値：C、64.64；H、6.36。KF滴定による含水量＝0.66%。
化合物13−1−trans：mp 88−93℃；LC−MS m/z＝516［C28H32ClO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32ClO5P+0.2 H2O)：C、64.85；H、6.30。実測値：C、64.93；H、6.65. M.P.：88 93.0℃。
適当な出発物質を用い、化合物13−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物13−2〜13−14を製造する。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−ブロモフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−2−cis：mp 70−75℃；LC−MS m/z＝559,561［C28H32BrO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32BrO5P)：C、60.12；H、5.77。実測値：C、60.03、H、5.76；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(3：2)；rf＝0.31。
化合物13−2−trans：mp 80−85℃；LC−MS m/z＝559,561［C28H32BrO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32BrO5P)：C、60.12；H、5.77。実測値：C、59.76、H、5.72；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(3：2)；rf＝0.49。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3 フルオロフェニル)−2−オキソ−2 λ−5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−3−cis：mp 75−80℃；LC−MS m/z＝499［C28H32FO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32FO5P＋0.2 EtOAc)：C、67.02；H、6.56。実測値：C、67.01、H、6.58；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：2)；rf＝0.19。
化合物13−3−trans：mp 80−85℃；LC−MS m/z＝499［C28H32FO5P＋H］+；元素分析：計算値(C28H32FO5P＋0.2 EtOAc)：C、67.02；H、6.56。実測値：C、66.93、H、6.61；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：2)；rf＝0.52。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(ピリド−3−イル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−4−trans：mp 75−78℃：LC−MS m/z＝482［C27H32NO5P+H］+；元素分析：計算値 C27H32NO5P：C、67.35；H、6.70；N、2.91。実測値：C、67.17；H、6.89；N、2.62；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝塩化メチレン−MeOH(2%)；Rf＝0.3。
化合物13−4−cis：(108 mg、50%)：mp 75−78℃；LC−MS m/z＝482［C27H32NO5P+H］+；元素分析：計算値 C27H32NO5P：C、67.35；H、6.70、N、2.91。実測値：C、67.78；H、6.76；N、2.63；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝塩化メチレン−MeOH(2%)；Rf＝0.27。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(ピリド−4−イル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−5−trans：(52%)、mp 75−77℃；LC−MS m/z＝482［C27H32NO5P+H］+；元素分析：計算値(C27H32NO5P+0.4 H2O)：C、66.35；H、6.76；N、2.87。実測値：C、66.08；H、6.55；N、2.74；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝塩化メチレン−MeOH(2%)；Rf＝0.3。
化合物13−5−cis：(20%)、mp 75−77℃；LC−MS m/z＝482［C27H32NO5P+H］+；元素分析：(MF：C27H32NO5P)計算値：C：67.35、H：6.70、N：2.91；実測値：C：67.02、H：6.78、N：2.81；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝塩化メチレン−MeOH(2%)；Rf＝0.25。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(4 クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−6 trans：mp 77−80℃；LC−MS m/z＝515［C28H32ClO5P］+；元素分析：(MF：C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.4 EtOAc)計算値：C：64.34、H：6.48；実測値：C：64.56、H：6.91；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ヘキサン(3：2)；Rf＝0.6。
化合物13−6 cis：黄色固体、mp 77−80℃；LC−MS m/z＝515［C28H32ClO5P+H］+；元素分析：(MF：C28H32ClO5P+0.1 H2O+0.1 塩化メチレン)計算値：C：64.65、H：6.25；実測値：C：64.61、H：6.66；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ヘキサン(3：2)；Rf＝0.5。
CisおよびTrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3,5−ジクロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
化合物13−7 trans：mp 79−81℃；LC−MS m/z＝549［C27H32Cl2O5P+H］+；元素分析：計算値(C28H31Cl2O5P+0.35 H2O)：C、60.45；H、5.74；Cl、12.87。実測値：C、60.15；H、5.67、Cl、11.97；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ヘキサン(3：2)；Rf＝0.6。
化合物13−7 cis：(50%)、mp 79−81℃；LC−MS m/z＝549［C28H31Cl2O5P］+；元素分析：計算値(C28H31Cl2O5P+0.1 H2O)：C、60.94；H、5.70；Cl、12.97。実測値：C、60.77；H、6.18；Cl、11.56；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：2)；Rf＝0.5。
化合物13−8：Cis−(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−sec−ブチルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
mp：66−70℃；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.91(s、1 H)、7.39−7.36(m、3H)、6.76 (s、1H)、6.75(s、2H)、6.60−5.57(d、1H)、6.47−6.44(d、1H)、5.75−5.71(m、1H)、4.61−4.53(m、2H)、4.47−4.36(m、2H)、3.78(s、2H)、2.92−2.85(q、1H)、2.25−2.20(m、2H)、2.14(s、6H)、1.51−1.36(m、2H)、1.05−1.03(d、3H)、0.74−0.70(t、3H)；LC−MS m/z＝529.0［C29H34ClO5P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.17；元素分析：計算値(C29H34ClO5P＋0.3 CH3CO2CH2CH3＋0.4 H2O)：C、64.47；H、6.66。実測値：C、64.64；H、6.82。
化合物13−9：Cis−(S)−2−［3,5−ジブロモ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンジル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］−ジオキサホスホナン：
mp：83−85℃；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.06(s、1H)、7.75(s、2H)、7.44−7.42(m、3H)、7.32−7.28(m、1H)、6.68−6.65(d、1H)、6.58(s、1H)、6.31−6.27(d、1H)、5.69−5.65(d、1H)、4.59−4.51(t、1H)、4.37−4.28(t、1H)、3.61−3.53(d、2H)、3.18−3.07(m、1H)、2.29−2.17(m、1H)、1.84−1.77(m、1H)、1.07−1.03(d、6H)；LC−MS m/z＝630.8［C25H24Br2ClO5P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.56；元素分析：計算値(C25H24Br2ClO5P)：C、47.61；H、3.84。実測値：C、47.88；H、4.23。
化合物13−10：Cis(S)−2−［(3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン
mp：82−86℃；1H −NMR(300 MHz、DMSO d6)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.99(s、1 H)、7.62(s、1 H)、7.51(m、1 H)、7.44(s、2 H)、7.38(m、3 H)、6.68(m、1 H)、6.60(s、1 H)、6.25(m、1 H)、5.80(m、1 H)、4.65(m、3 H)、4.45(m、1 H)、3.16(m、1 H)、2.26(m、1 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝741［C25H24ClI2O6P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.17；元素分析：計算値(C25H24ClI2O6P＋0.2 CH3CO2CH2CH3)：C、40.86；H、3.40。実測値：C、41.02、H、3.49。
化合物13−11：Cis(S)−2−［(3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン
1H −NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.10(s、1 H)、7.43(s、1 H)、7.38−7.31(m、4 H)、7.24(m、1 H)、6.97(s、1 H)、6.64(s、2 H)、5.75(m、1 H)、4.69−4.61(m、2 H)、4.50−4.41(m、2 H)、4.05(s、2 H)、3.12(m、1 H)、2.21(s、2 H)、1.11(d、J＝9.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝554［C26H26Cl3O5P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.24. 元素分析：計算値(C26H26Cl3O5P＋0.5 H2O＋0.2 CH3CO2CH2CH3)：C、55.27；H、4.95。実測値：C、55.21、H、4.96。
CisおよびTrans 2−［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノメチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン
DMF(6 mL)中の［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノ］メチルホスホン酸(0.2 g、0.47 mmol、US 6747048 B2)および(S)−1−(3−クロロフェニル)−1,3−プロパンジオール(0.18 g、0.94 mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.46 mL、5.64 mmol)およびEDCI(0.27 g、1.41 mmol)を室温にて加える。反応混合物を68℃にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して以下を得る ：
化合物13−12−trans：(60 mg、22%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.20(s、1 H)、7.67(t、J＝6.0 Hz、1 H)、7.36−7.48(m、4 H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.69(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.44(dd、J＝3.0、9.0 Hz、1 H)、5.78(t、J＝7.5 Hz、1 H)、4.71(m、1 H)、4.45(m、1 H)、4.11(m、2 H)、3.17(m、1 H)、2.19(s、1 H)、1.14(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：1)；Rf＝0.44；LC−MS m/z＝576［C24H23Cl3FN2O5P＋H］+；元素分析：計算値(C24H23Cl3FN2O5P＋0.2塩化メチレン＋0.3H2O)：C、48.58；H、4.04；N、4.68。実測値：C、48.64；H、3.66；N、4.83。
化合物13−12−cis：(90 mg、33%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.20(s、1 H)、7.67(t、J＝6.0 Hz、1 H)、7.21−7.37(m、4 H)、6.71(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.63(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.34(dd、J＝3.0、9.0 Hz、1 H)、5.65(d、J＝10.4 Hz、1 H)、4.21−4.61(m、2 H)、4.11(m、1 H)、3.80(m、1 H)、3.07(m、1 H)、2.11(m、1 H)、1.88(m、1 H)、1.04(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.53；LC−MS m/z＝576［C24H23Cl3FN2O5P＋H］+；元素分析：計算値(C24H23Cl3FN2O5P＋0.1塩化メチレン＋0.4H2O)：C、48.94；H、4.09；N、4.74。実測値：C、48.57；H、3.69；N、4.92。
Cisおよびtrans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］4,4−ジメチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
1−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1,3−ジオールの製造：
ステップa：
THF(50 mL)中のジイソプロピルアミン(12.4 mL、88.2 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(35.3 mL、88.2 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を−78℃にて30分間攪拌し、その時点で酢酸エチル(16.1 mL、163.2 mmol)を加える。1時間後、3−クロロベンズアルデヒドを加え、反応混合物を2時間にわたって放置して室温まで温める。反応混合物に水性飽和NH4Cl(20 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(2 x 20mL)で抽出する。有機層を水(20 mL)および食塩水(20 mL)で濯ぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物を得る。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル 3−(3−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピオネートを黄色油状物で得る(10.0 g、99.0 %)。1H NMR(400 MHz、d−DMSO)：δ7.43−7.30(m、4H)、5.66(d、1H)、5.01−4.95(q、1H)、4.14−4.04(m、2H)、2.71−2.58(m、2H)、1.24−1.17(t、3H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：3)；Rf＝0.50。
ステップb：
THF(100 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)中のエチル 3−(3−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−プロピオネート(10.0g、44.1 mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(61.7 mLの3.0Mジエチルエーテル溶液、185.1 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を放置して室温まで温め、16時間攪拌する。反応混合物を−50℃に冷却し、水性飽和NH4Cl(20mL)を加えて反応を停止し、ジエチルエーテル(2 x 20 mL)で抽出する。有機層を水(20 mL)および食塩水(20 mL)で濯ぎ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(3−クロロ−フェニル)−3−メチル−ブタン−1,3−ジオールを黄色油状物で得る(5.65 g、59.7 %)。1H NMR(400 MHz、d−DMSO)：δ7.40−7.26(m、4H)、5.46(d、1H)、4.90−4.85(q、1H)、4.70(s、1H)、1.75−1.62(m、2H)、1.23−1.22(d、3H)、1.19−1.18(d、3H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：3)；Rf＝0.32。
化合物13−13−cis：Cis 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］4,4−ジメチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
1H NMR(400 MHz、d−DMSO)：δ9.05(s、1 H)、7.59(s、1H)、7.47−7.43 (m、3H)、6.91(s、1H)、6.81(s、2H)、6.68−6.65(d、1H)、6.53−6.50(d、1H)、5.92−5.87(t、1H)、4.54−4.40(m、2H)、3.87(s、2H)、3.23−3.14(q、1H)、2.55−2.23(m、8H)、1.69(s、3H)、1.44(s、3H)、1.17−1.14(d、6H)；LC−MS m/z＝544.8［C30H36ClO5P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.16；元素分析：計算値(C30H36ClO5P＋1.0 CH3CO2CH2CH3)：C、64.70；H、7.03；実測値：C、64.50；H、7.32。
化合物13−13−trans：Trans 2−［(3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ)メチル］4,4−ジメチル−6−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン：
LC−MS m/z＝544.8［C30H36ClO5P＋H］+；1H NMR(400 MHz、d−DMSO)：δ9.00(s、1 H)、7.54(s、1H)、7.49−7.44 (m、3H)、6.86(s、1H)、6.79(s、2H)、6.63−6.60(d、1H)、6.46−6.43(d、1H)、5.85−5.82(t、1H)、4.46−4.43(d、2H)、3.82(s、2H)、3.16−3.11(q、1H)、2.28−2.25(d、2H)、2.18(s、6H)、1.62(s、3H)、1.47(s、3H)、1.12−1.10(d、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.27；元素分析：計算値(C30H36ClO5P＋1.4 CH3CO2CH2CH3)：C、64.17；H、7.14；実測値：C、64.06；H、6.98。
Cisおよびtrans(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(3'−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン］：
化合物13−14−cis：Cis(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(3'−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン］：
(0.041 g、14%)；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.46(s、1H)、7.28(m、3H)、7.11−6.91(m、4H)、6.63(m、5H)、5.72(d、1H、J＝11.4 Hz)、4.71(m、1H)、4.51(m、3H)、3.84(m、4H)、2.44(m、1H)、2.22(m、1H)、2.15(s、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン 25%酢酸エチル溶液；Rf＝0.21；LC−MS m/z＝582［C32H41ClFO5P＋H］+；元素分析：計算値(C32H41ClFO5P +0.5 H2O)：C、65.14；H、5.47。実測値：C、65.31；H、5.67。
化合物13−14−trans：Trans(S)−2−［(3,5−ジメチル−4−(3'−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシベンジル)フェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］ジオキサホスホナン］：
(0.030 g、10%)；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.46(s、1H)、7.28(m、3H)、7.11−6.91(m、4H)、6.63(m、5H)、5.86(d、1H、J＝11.4 Hz)、4.57(m、4H)、3.84(m、4H)、2.34(m、1H)、2.25(m、1H)、2.15(s、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン 25% 酢酸エチル溶液；Rf＝0.41；LC−MS m/z＝582［C32H41ClFO5P＋H］+；元素分析：計算値(C32H41ClFO5P +0.5 H2O)：C、65.14；H、5.47。実測値：C、65.24；H、5.77。
実施例14
化合物14：ジ(S−アセチル−2−チオエチル) ［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホネート
DMF(2.5 mL)中のS−アセチル−2 チオエタノール(0.12 g、0.96 mmol)、［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸(0.10 g、0.25 mmol)、ピリジン(1.0 mL)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(0.14 g、0.69 mmol)の混合物を70℃にて16時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ(S−アシル−2−チオエチル) ［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.09 g、56%)：LC−MS m/z＝569［C27H37O7PS2＋H］+；元素分析：計算値(C27H37O7PS2)：C、57.03；H、6.56。実測値：C、57.02、H、7.03；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝2/3 ヘキサン/EtOAc；ホスホン酸rf＝0.00、rf＝0.35。
実施例15
化合物15−1：ジ−N−(l−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホンアミド
1,2−ジクロロエタン(10 mL)中の［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシメチル)ホスホン酸(1、0.3 g、0.8 mmol)およびDMF(0.1 mL、0.08 mmol)の攪拌溶液に、塩化オキサリル(0.55 g、2.8 mmol)を室温にて加える。反応混合物を50℃にて3時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮する。残渣に塩化メチレン中のアラニンエチルエステル(0.57 g、4.3 mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6 mL、4.3 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を14時間室温にて攪拌し、減圧濃縮する。残渣をEtOAc(50 mL)および水性NaHCO3溶液(100 mL)に分配する。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を塩化メチレン−MeOH(95：5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジ(エトキシカルボニル−1−エチルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホンアミドを黄色固体で得る(175 mg、52%)：mp 48−50℃；LC−MS m/z＝563［C29H43N2O7P+H］+；元素分析：計算値(C29H43N2O7P+0.2 塩化メチレン)：C、60.24；H、7.52；N、4.80。実測値：C、59.86；H、8.01；N、5.12。
適当な出発物質を用い、化合物15−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物15−2〜15−9を製造する。
化合物15−2：ジ−N−(1 エトキシカルボニル−1−メチルエチルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホンアミド：
LC−MS m/z＝591［C29H43N2O7P+H］+；元素分析：計算値(C29H43N2O7P+0.2 塩化メチレン)：C、60.24；H、7.52；N、4.80。実測値：C、59.86；H、8.01；N、5.12；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ ヘキサン(4：1)；Rf＝0.4。
適当な出発物質を用い、化合物15−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物15−3を製造する。
化合物15−3：ジ−N−(1−エトキシカルボニル−2−メチル−プロピルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホンアミド
mp：52−55℃；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：1)；Rf＝0.4；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.84(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.52(d、J＝7.2 Hz、1 H)、6.42(dd、J＝1.8、4.5 Hz、1 H)、4.02−4.20(m、6 H)、3.70−3.95(m、2 H)、3.80(s、2 H)、3.05−3.35(m、3 H)、2.13(s、6 H)、1.09−1.20(m、9 H)、0.95(t、J＝6.9 Hz、3 H)、0.81(dd、J＝2.1、6.9 Hz、6 H),；LC−MS m/z＝619［C33H51N2O7P＋H］+；元素分析：計算値(C33H51N2O7P＋0.75 H2O)：C、62.29；H、8.37；N、4.43。実測値：C、62.48；H、8.89；N、4.37。
化合物15−4：ジ−N−(L−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−sec−ブチルベンジル)フェノキシ］メチルホスホンアミド：
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.94(s、1H)、6.77(s、1H)、6.64−6.61(m、3H)、6.51−6.48(d、1H)、4.87−4.75(q、2H)、4.09−3.99(m、4H)、3.81(s、2H)、2.95−2.88(q、1H)、2.17(s、6H)、1.57−1.37(m、2H)、1.31−1.29(d、6H)、1.26−1.16(m、4H)、1.08−1.06(d、3H)、0.78−0.73(t、3H)；LC−MS m/z＝577.6［C30H45N2O7P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.58；元素分析：計算値(C30H45N2O7P＋1.1 H2O)：C、60.41；H、7.98；N、4.70。実測値：C、60.12；H、7.58；N、4.49。
化合物15−5：ジ−N−(L−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジブロモ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジル］ホスホンアミド：
1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.08(s、1H)、7.68(s、2H)、6.69−6.66(d、1H)、6.63(s、1H)、6.31−6.28(d、1H)、4.76−4.61(q、2H)、4.09−4.01(m、8H)、3.17−3.08(q、1H)、1.27−1.10(m、18H)；LC−MS m/z＝679.4［C26H35Br2N2O7P＋H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.34；元素分析：計算値(C26H35Br2N2O7P＋0.6−CF3CO2H)：C、43.92；H、4.84；N、3.78。実測値：C、43.51；H、4.78；N、4.26。
化合物15−6：ジ−N−(L−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノ］メチルホスホンアミド
ピリジン(2 mL)中の［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルアミノ］メチルホスホン酸(0.11 g、0.26 mmol、US 6747048 B2)およびL−アラニン(0.16 g、10.4 mmol)の攪拌溶液に、TEA(0.14 mL、1.04 mmol)、次いで、新たに調製したピリジン(2 mL)中のアルドリチオ−2(0.25 g、1.12 mmol)およびPPh3(0.29 g、1.12 mmol)の溶液を室温にて加える。反応混合物を85℃にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色泡状物で得る(40 mg、25%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.20(s、1 H)、6.99(t、J＝6.0 Hz、1 H)、6.78(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.68(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.46(dd、J＝3.0、9.0 Hz、1 H)、4.86(m、1 H)、4.66(m、1 H)、4.07(m、4 H)、3.83(m、2 H)、3.44(m、2 H)、3.16(m、1 H)、1.11−1.27(m、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.54；LC−MS m/z＝624［C25H34Cl2FN4O7P＋H］+；元素分析：計算値(C25H34Cl2FN4O7P)：C、48.16；H、5.50；N、8.99。実測値：C、47.99；H、5.26；N、8.77。
化合物15−7：ジ−N−(l−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−iso−プロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホンアミド
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.11(s、1 H)、7.12(s、2 H)、6.97(m、1 H)、6.66(m、2 H)、4.89(m、2 H)、4.22(m、2 H)、4.05−3.93(m、8 H)、3.14(m、1 H)、1.28(m、6 H)、1.16(m、12 H)；LC−MS m/z＝603［C27H33Cl2N2O7P＋H］+；元素分析：計算値(C27H33Cl2N2O7P＋0.5 H2O)：C、52.95；H、6.25；N、4.57。実測値：C、52.97；H、6.32；N、4.71；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.26。
化合物15−8：ジ−N−(l−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジヨード−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)］フェノキシ］メチルホスホンアミド
1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.99(s、1 H)、7.50(s、2 H)、6.68(m、1 H)、6.56(m、1 H)、6.25(m、1 H)、4.87(m、2 H)、4.18(m、2 H)、4.06−3.95(m、6 H)、3.17(m、1 H)、1.32(m、6 H)、1.21−1.11(m、12 H)；LC−MS m/z＝789［C26H35I2N2O8P＋H］+；元素分析：計算値(C26H35I2N2O8P＋0.1 H2O)：C、39.52；H、4.49；N、3.55。実測値：C、39.49；H、4.50；N、3.46；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.13。
化合物15−9：ジ−N−(l−1−エトキシカルボニルエチルアミノ)［3,5−ジメチル−4−(3'−(4−フルオロベンジル)−4’−ヒドロキシベンジル)］フェノキシ］メチルホスホンアミド
1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.12(m、2H)、7.89(m、2H)、6.61(m、5H)、4.19(dd、2H、J＝2.4 HzおよびJ＝14 Hz)、4.08(m、5H)、3.84(s、2H)、3.81(s、2H)、2.15(s、6H)、2.25(m、1H)、2.15(s、6H)、1.40(d、6H、J＝7.5 Hz)、1.21(m、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.18；LC−MS m/z＝629［C33H42FN2O7P＋H］+、元素分析：計算値(C33H42FN2O7P +1.1 H2O)：C、61.12；H、6.87、N、4.32。実測値：C、60.85；H、6.78、N、4.72。
実施例16
化合物16：3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(5.0 mL)中の3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコールの溶液に、BBr3を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルブロミドを得る。
ステップb：
実施例9、ステップgに記載の手順にしたがって、3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルブロミドからジエチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネートを製造する。
ステップc：
実施例9、ステップhに記載の手順にしたがって、ジエチル 3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホネートから3,5−ジクロロ−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸を製造する。
化合物17：文献の方法(G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)により、［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］酢酸化合物17を合成する。
化合物18：3,5−ジクロロ−4−［4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ］ベンゼン酢酸
Figure 2007512359
実施例19
化合物19：［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)］ベンジルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(40.0 mL)中のビス(4−メトキシ−3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(4.55 g、8.88 mmol)および銅粉末(0.88 g、13.80 mmol)の混合物に、ジクロロメタン(20.0 mL)中のTEA(1.06 mL、3.71 mmol)およびメチル 3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシベンゾエート(1.65 g、6.90 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて3日間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンゾエートをオレンジ色油状物で得る(2.02 g、80%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.10(m、1 H)、6.85(m、2 H)、6.50(m、1 H)、3.90(s、3 H)、3.76(s、3H)、3.21(m、1 H)、1.14(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.51。
ステップb：
THF(10.0 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−ベンゾエート(1.40 g、3.37 mmol)の混合物に、DIBAL−H(8.12 mL、8.12 mmol、1.0 M THF溶液)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、冷1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈する。有機層を1 N HClおよび食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3,5−ジクロロベンジルアルコールをオフホワイト固体で得る(0.94 g、100%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.54(s、2 H)、6.81(m、2 H)、6.40(m、1 H)、5.51(m、1 H)、4.54(d、J＝6.0 Hz、2 H)、3.75(s、3 H)、3.21(m、1 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.27。
ステップc：
ジエチルエーテル(15.0 mL)中のトリフェニルホスフィン(0.42 g、1.61 mmol)およびCBr4(0.534 g、1.61 mmol)の攪拌溶液に、4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3,5−ジクロロベンジルアルコール(0.50 g、1.46 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド(0.320 g、54%)を得る：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.77(s、2 H)、6.82(m、2 H)、6.38(m、1 H)、4.75(s、2 H)、3.75(s、3 H)、3.22(m、1 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：4)；Rf＝0.46。
ステップd：
DMF(2.0 mL)中の3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド(0.61 g、1.51 mmol)および亜リン酸トリエチル(0.61 g、3.56 mmol)の混合物を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮し、残渣をアセトン−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネートを油状物で得る(0.59 g、85%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.55(s、2 H)、6.88(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.75(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.43(m、1 H)、4.01(m、4 H)、3.75(s、3 H)、3.41(m、2 H)、3.22(m、1 H)、1.20(m、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.22。
ステップe：
塩化メチレン(10.0 mL)中のジエチル 3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルホスホネート(0.59 g、1.28 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(2.53 mL、19.2 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(25.0 mL)に溶解し、−78℃に冷却し、それにBBr3(19.0 mL、19.0 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて10分間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水(20 mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシフェノキシ)ベンジルホスホン酸を褐色油状物で得る(0.20 g、40%)：mp：178−181℃；LC−MS m/z＝391［C16H17Cl2O5P−H］−；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.08(s、1 H)、7.48(s、2 H)、6.72(m、2 H)、6.25(m、1 H)、3.18(m、1 H)、3.00(d、J＝21.0 Hz、2 H)、3.11(m、1 H)、1.14(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C16H17Cl2O5P＋0.2 C4H8O2＋0.5 H2O)：C、48.30；H、4.73。実測値：C、48.69、H、5.16。
適当な出発物質を用い、化合物19の合成において記載した方法と同様にして、化合物19−1〜19−3を製造する。
化合物19−1：ジエチル ［3,5−ジブロモ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)］ベンジルホスホネート
化合物19の合成において記載した手順にしたがって、メチル 3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンゾエート(J. Med. Chem. 2003、46、1580)から製造する。
mp：145℃；LC−MS m/z＝536［C20H25Br2O5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.53(s、2 H)、6.50(m、2 H)、6.23(m、1 H)、3.98(m、4 H)、3.11(m、1 H)、1.21(m、6 H)、1.02(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C20H25Br2O5P)：C、44.80；H、4.70。実測値：C、45.19、H、4.80。
化合物19−2：［3,5−ジブロモ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)］ベンジルホスホン酸
化合物19、ステップeの合成において記載した手順にしたがって、化合物19−1から製造する。
mp：76−79℃；LC−MS m/z＝480［C16H17Br2O5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.52(s、2 H)、6.55(m、2 H)、6.20(m、1 H)、3.14(m、1 H)、3.00(d、J＝21.0 Hz、2 H)、1.06(d、J＝6.0 Hz、6 H)；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)(rt＝5.80、96%純度)。
化合物19−3：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)］ベンジルホスホン酸
化合物19の合成において記載した手順にしたがって、メチル 3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンゾエートから製造する。
mp：79−82℃；LC−MS m/z＝351［C18H23O5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.93(s、2 H)、6.51(m、2 H)、6.13(m、1 H)、3.13(m、1 H)、2.98(d、J＝21.0 Hz、2 H)、1.96(s、6 H)、1.04(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C18H23O5P＋1.2 H2O)：C、58.12；H、6.88。実測値：C、58.01；H、7.00。
実施例20
化合物20：［3,5−ジメチル−4−N−(4'−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルアミノ)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(80 mL)中の4−アミノ−3,5−ジメチルフェノール(5.0 g、36.46 mmol、Fieser、L. F. Organic Syntheses、Collect Vol II、1943、39)、イミダゾール(6.21 g、77.37 mmol)およびトリイソプロピルシリルクロリド(7.70 g、40.1 mmol)の溶液を室温にて1時間攪拌する。反応混合物を塩化メチレン(100.0 mL)で希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニルアミン(8.46 g、79%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.57(s、2 H)、2.19(s、6 H)、1.23(m、3 H)、1.12(m、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.51。
ステップb：
トルエン(70 mL)中のPd2(dba)3(800 mg、0.87 mmol)およびBINAP(1.09 g、1.75 mmol)の混合物を密封管中100℃にて30分間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、それに2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニルアミン(6.15 g、20.98 mmol)、次いで、4−ブロモ−2−イソプロピル−1−メトキシメトキシベンゼン(4.0 g、17.48 mmol)およびカリウムtert−ブトキシド(2.18 g、22.72 mmol)を加える。反応混合物を密封管中110℃にて16時間加熱し、室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N、N−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシフェニル)アミンを黄色固体で得る(4.8 g、58%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.88(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.67(s、1 H)、6.41(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.22(m、1 H)、5.11(s、2 H)、3.52(s、3 H)、3.28(m、1 H)、2.17(s、6 H)、1.28(m、3 H)、1.15(m、24 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.70。
ステップc：
THF(10.0 mL)中のN、N−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシフェニル)アミン(800 mg、1.70 mmol)の溶液に、TBAF(2.55 mmol、1.0 M THF溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、酢酸エチル(10.0 mL)で希釈し、H2O(10.0 mL)を加えて反応を停止する。水性相を酢酸エチル(10.0 mL)で抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−N−(3−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノール(280 mg、52%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.88(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.63(s、2 H)、6.47(m、1 H)、6.21(m、1 H)、5.12(s、2 H)、3.52(s、3H)、3.30(m、1 H)、2.19(s、6 H)、1.2(d、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.45。
ステップd：
DMF中の水素化ナトリウム(22 mg、0.86 mmol)の溶液に、DMF(2.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−N−(3−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノール(270 mg、0.86 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、それにDMF(1.0 mL)中のジエチルトシルオキシメチルホスホネート(0.34 g、1.03 mmol)の溶液を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(10.0 mL)および飽和水性NaHCO3(10.0 mL)に分配する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する(10.0 mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−N−(3−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノキシ］メチルホスホネート(160 mg、52%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.88(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.75(s、2 H)、6.46(m、1 H)、6.20(m、1 H)、5.12(s、2 H)、4.25(m、6 H)、3.52(s、3 H)、3.28(m、1 H)、2.21(s、6 H)、1.40(m、6 H)、1.20(d、J＝6.9 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.29。
ステップe：
塩化メチレン(10 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−N−(3−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニルアミノ)フェノキシ］メチルホスホネート(150 mg、0.32 mmol)の溶液に、TMSBr(0.51 mL、3.88 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を水(5.0 mL)で処理し、2時間攪拌し、酢酸エチル(10.0 mLx2)で抽出する。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をプレパラトリーLC−MSにより精製して、［3,5−ジメチル−4−N−(4'−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルアミノ)フェノキシ］メチルホスホン酸を青色固体で得る(40 mg、33.9%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.3(s、1 H)、6.74(s、2 H)、6.49(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.36(d、J＝2.4 Hz、1 H)、5.92(m、1 H)、4.05(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.11(m、1H)、2.10(s、6 H)、1.10(d、J＝6.9 Hz、6 H)。mp＞200℃；LC−MS m/z＝366［C18H24NO5P＋H］+；元素分析：計算値(C18H24NO5P＋0.5 H2O＋0.2 HCl)：C、56.65；H、6.66；N、3.67。実測値：C、56.45；H、6.73；N、3.71。
適当な出発物質を用い、化合物20の合成において記載した方法と同様にして、化合物20−1を製造する。
化合物20−1：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェニルメチルアミノ)フェノキシ］メチルホスホン酸
化合物20の合成において記載した方法と同様にして、ホルムアルデヒドを用い、N、N−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシフェニル)アミンの標準の還元的アミノ化(J. Org. Chem. 1972、37、1673)により製造する。
1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.28(s、1 H)、6.76(s、2 H)、6.54(d、J＝8.8 Hz、1 H)、6.15(m、1 H)、5.94(m、1 H)、4.05(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.13(m、1 H)、3.02(s、3 H)、1.97(s、6 H)、1.06(d、J＝7.0 Hz、6 H)。mp＞200℃；LC−MS m/z＝379［C19H26NO5P＋H］−；元素分析：計算値(C19H26NO5P＋0.3 HBr＋0.1 塩化メチレン)：C、55.41；H、6.46；N、3.38。実測値：C、55.35；H、6.55；N、3.43。
実施例21
化合物21：2−［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］−2−オキソエチルホスホン酸
ステップa：
無水THF(15 mL)中のメチルホスホン酸ジエチル(0.4 g、2.6 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.95 mL、1.95 mmol、1 M ヘキサン溶液)を−78℃にて加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、それにTHF(5 mL)中のメチル 3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンゾエート(0.24 g、0.65 mmol、ステップa、実施例19)の溶液を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、10% AcOH(10 mL)およびH2O(50 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(50 mLx2)で抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)］−2−オキソエチルホスホネートを無色固体で得る(0.28 g、63%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.05(s、2 H)、6.85(d、J＝3.3 Hz、1 H)、6.71(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.40(dd、J＝3.3、9.0 Hz、1 H)、4.08(q、J＝6.3 Hz、1 H)、3.81(s、3 H)、3.60(d、J＝23.1 Hz、2 H)、3.35−3.25(m、1 H)、1.32(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.19(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.2。
ステップb：
塩化メチレン(7 mL)中のジエチル 2−［3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)］−2−オキソエチルホスホネート(0.26 g、0.54 mmol)の攪拌溶液に、TMSBr(0.83 g、0.8 mL、5.4 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を攪拌し、0℃にて30分間室温に温め、16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール(3 mL)に溶解する。溶媒を減圧除去して、2−［3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］−2−オキソエチルホスホン酸を白色固体で得る(0.2 g、83%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ8.09(s、2 H)、6.83(d、J＝3.3 Hz、1 H)、6.71(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.40(dd、J＝3.3、9.0 Hz、1 H)、3.81(s、3 H)、3.60(d、J＝22.1 Hz、2 H)、3.35−3.25(m、1 H)、1.19(d、J＝6.9 Hz、6 H)である。
ステップc：
塩化メチレン(5 mL)中の2−［3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］−2−オキソエチルホスホン酸(0.17 g、0.40 mmol)の攪拌溶液に、BBr3(1.0 mL、1.0 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて14時間攪拌し、氷水(25 mL)に注ぎ入れ、1時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する(50 mLx2)。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を塩化メチレンから再結晶し、濾過し、乾燥して、2−［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］−2−オキソエチルホスホン酸を黄色固体で得る(0.14 g、92%、m.p.：83−85℃、98% 純度)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ8.18(s、2 H)、6.71(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.65(d、J＝8.7 Hz、1 H)6.37(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、3.65(d、J＝37.8 Hz、2 H)3.30−3.20(m、1 H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝420［C17H17Cl2O6P＋H］+；HPLC条件：ODSAQ AQ−303−5 カラム；移動相＝メタノール：TFA(7：3)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 254 nmにて 保持時間(分)：13.26；元素分析：(C17H17Cl2O6P)計算値：C：48.09；H：4.18。実測値：C、47.97；H：4.39。
実施例22
化合物22：［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(25 mL)中の4−アミノ−2,6−ジクロロフェノール(4.0 g、22.5 mmol)の溶液に、t−BOC無水物(5.88 g、27.0 mmol)を加える。反応混合物を2.5時間加熱還流し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニルカルバミン酸t−ブチルエステルをオフホワイト固体で得る(5.80 g、93%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.70(s、1 H)、9.44(s、1 H)、7.46(s、2 H)、1.48(s、9 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.39。
ステップb：
塩化メチレン(20.0 mL)中のビス(4 メトキシ 3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(2.76 g、5.39 mmol)および銅粉末(0.46 g、7.18 mmol)の混合物に、ジクロロメタン(10.0 mL)中のTEA(0.55 mL、3.95 mmol)および3,5−ジクロロ−4−ヒドロキシフェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル(1.00 g、3.59 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて14時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト固体で得る(1.45 g、95%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.81(s、1 H)、7.68(m、2 H)、6.79(m、2 H)、6.42(m、1 H)、3.75(s、3 H)、3.20(m、1 H)、1.51(s、9 H)、1.33(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.64。
ステップc：
THF(12.0 mL)中の3,5−ジクロロ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.400 g、0.94 mmol)の混合物に、水素化ナトリウム(0.064 g、1.22 mmol、60%油中分散液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、0℃に冷却する。攪拌混合物に、ジエチルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート(0.18 g、0.94 mmol)を加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水および食塩水で洗浄し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(2：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル N−tert−ブトキシカルボニル−［3,5−ジクロロ−4−(3−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルアミノ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.34 g、63%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.64(s、2 H)、6.90(m、1 H)、6.76(s、1 H)、6.45(m、1 H)、4.95(d、J＝9.0 Hz、2 H)；4.01(m、4 H)；3.76(s、3 H)、3.21(m、1 H)、1.43(s、9 H)、1.20(m、6 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：3)；Rf＝0.15。
ステップd：
塩化メチレン(6.0 mL)中のジエチル N−tert−ブトキシカルボニル−［3,5−ジクロロ−4−(3−イソプロピル−4'−メトキシ−フェノキシ)フェニルアミノ］メチル)ホスホネート(0.25 g、0.43 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.86 mL、6.50 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、−78℃に冷却し、それにBBr3(2.84 mL、2.84 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて10分間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、［3,5−ジクロロ−4−(4'−ヒドロキシ−3−イソプロピルフェノキシ)フェニルアミノ］メチルホスホン酸をオフホワイト固体で得る(0.15 g、85%、二段階にわたって)：mp：97−100℃；LC−MS m/z＝405,407［C16H18Cl2NO5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.02(s、2 H)、6.90(m、2 H)、6.71(m、2 H)、6.32(m、2 H)、3.36(m、2 H)、3.21(m、1 H)、1.17(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C16H18Cl2NO5P＋0.1 C4H8O2＋0.3 H2O)：C、46.85；H、4.65；N、3.33。実測値：C、47.09；H、4.94；N、3.50。
実施例23
化合物23：N−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンズアミド］メチルホスホン酸
ステップa：
メタノール(60.0 mL)中のメチル 3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンゾエート(8.53 g、16.7 mmol、実施例19−3の合成用中間体)の溶液に、1 N NaOH(28.15 mL、28.15 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、冷濃塩酸で酸性化する。反応混合物を酢酸エチル(10.0 mL)で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去して、4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチル安息香酸をピンク色固体で得る(1.38 g、78%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ12.88(s、1 H)、7.76(s、2 H)、6.85(m、1 H)、6.75(m、1 H)、6.34(m、1 H)、3.73(s、3H)、3.20(m、1 H)、2.11(s、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.00。
ステップb：
塩化メチレン(10.0 mL)中の4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチル安息香酸(0.20 g、0.63 mmol)、ジエチルアミノメチルホスホネート(0.19 g、0.76 mmol)およびトリエチルアミンの混合物に、EDCI(0.18 g、0.763 mmol)、次いで1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.09 mg、0.63 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチル(10.0 mL)で希釈する。有機層を水(10 mLx3)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をプレパラトリーTLCにより精製して、ジエチル N−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)− ベンズアミド］メチルホスホネートを油状物で得る(0.20 g、68%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.77(m、1 H)、7.69(s、2 H)、6.84(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.75(m、1 H)、6.36(m、1 H)、4.05(m、4 H)、3.76(m、5 H)、3.21(m、1 H)、2.11(s、6 H)、1.21(m、6 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：1)；Rf＝0.28。
ステップc：
塩化メチレン(4.3 mL)中のジエチル N−［4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3,5−ジメチルベンズアミド］メチル］ホスホネート(0.20 g、0.43 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.56 mL、4.31 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、−78℃に冷却し、それにBBr3(1.29 mL、1.29 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて3時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、酢酸エチル(10.0 mL)で抽出し、2% HCl(20 mLx2)および水(20 mLx2)で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、N−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンズアミド］メチルホスホン酸をピンク色固体で得る(0.08 g、47%、二段階にわたって)：mp：163−166℃；LC−MS m/z＝394［C19H24NO6P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.52(s、2 H)、6.51(m、2 H)、6.19(m、1 H)、3.70(d、J＝12.0 Hz、2 H)、3.14(m、1 H)、2.04(s、6 H)、1.01(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C19H24NO6P＋1.0 H2O)：C、55.47；H、6.37；N、3.40。実測値：C、55.30；H、6.32；N、3.12。
実施例24
化合物24：2−［3,5−ジメトキシ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(20 mL)中の3,5−ジメトキシ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノール(0.6 g、1.73 mmol、実施例7−2の合成用中間体)およびDMAP(0.85 g、6.92 mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホニル無水物(0.44 mL、2.6 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて2時間攪拌し、水(10.0 mL)を加えて反応を停止する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメトキシ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−1−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニルを明黄色油状物で得る(0.83 g、100%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.09(s、1 H)、6.87(s、2 H)、6.80(s、2 H)、5.15(s、2 H)、3.84(s、6 H)、3.81(s、2 H)、3.36(s、3 H)、3.20(m、1 H)、1.14(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.73。
ステップb：
DMF(8 mL)中の3,5−ジメトキシ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−1−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル(0.83 g、1.73 mmol)、トリエチルアミン(0.96 mL、6.92 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.12 g、0.17 mmol)およびビニルホスホン酸ジエチル(0.37 mL、2.43 mmol)の混合物を80℃にて16時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和水性NaHCO3に分配する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−塩化メチレン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメトキシフェニル］ビニルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.1 g、12%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.50(d、J＝17.4 Hz、1 H)、7.29(s、1 H)、7.11(m、2 H)、6.72(s、2 H)、6.22(t、J＝17.1 Hz、1 H)、5.17(s、2 H)、4.21(m、4 H)、3.96(s、2 H)、3.87(s、6 H)、3.49(s、3 H)、3.31(m、1 H)、1.40(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.23(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル 塩化メチレン(1：3)；Rf＝0.4。
ステップc：
MeOH(20 mL)中のジエチル 2−［3,5−ジメトキシ−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェニル］ビニルホスホネート(0.1 g、0.2 mmol)およびPd/C(20 mg、10%)の混合物を水素１気圧下、室温にて16時間攪拌する。混合物をセライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣(90 mg)を塩化メチレン(5 mL)に溶解する。化合物7、ステップbの合成において記載したように、TMSBrで脱保護して、2−［3,5−ジメトキシ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニル］エチルホスホン酸を明ピンク泡状物で得る(73 mg、91%)。1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.88(s、1 H)、7.01(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.71(dd、J＝1.8 Hz、J＝8.0 Hz、1 H)、6.55(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.5(s、2 H)、3.76(s、6 H)、3.69(s、2 H)、3.08(m、1 H)、2.72(m、2 H)、1.82(m、2 H)、1.08(d、J＝7.0 Hz、6 H)、LC−MS m/z＝395［C20H27O6P＋H］+；元素分析：計算値(C20H27O6P +1.3 H2O)：C、57.49；H、7.14。実測値：C、57.24；H、7.24。
適当な出発物質を用い、化合物24の合成において記載した方法と同様にして、化合物24−1〜24−4を製造する。
化合物24−1：2−［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェニル］エチルホスホン酸
3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノールから製造する(G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)。
mp：65−68℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.93(s、2 H)、6.86(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.60(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.54(dd、J＝1.8 Hz、J＝8.0 Hz、1 H)、3.94(s、2 H)、3.24(m、1 H)、2.82(m、2 H)、2.23(s、6 H)、2.01(m、2 H)、1.15(d、J＝7.0 Hz、6 H)、LC−MS m/z＝363［C20H27O4P］+；元素分析：計算値(C20H27O4P＋0.6 H2O＋0.4 メタノール)：C、63.47；H、7.78。実測値：C、63.39；H、8.06。
化合物24−2：trans−2−［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェニル］ビニルホスホン酸
3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノールから製造する(G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)。
mp：82−84℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.38(m、1 H)、7.27(s、2 H)、6.84(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.62(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.54(dd、J＝1.8 Hz、J＝8.0 Hz、1 H)、6.42(m、1 H)、4.00(s、2 H)、3.24(m、1 H)、2.28(s、6 H)、1.15(d、J＝7.0 Hz、6 H)、LC−MS m/z＝361［C20H25O4P＋H］+；元素分析：計算値(C20H25O4P＋0.3 H2O)：C、65.67；H、7.05。実測値：C、65.43；H、7.13。
化合物24−3：2−［4−(3'−sec−ブチル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル］−エチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって4−ブロモ−2−メチル−フェノールから製造された中間体4−(3'−sec−ブチル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノールから標記化合物を製造し、化合物24の合成で用いた手順によって標記化合物に変換して明黄色泡状物を得る；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.88(s、1 H)、6.86(s、2 H)、6.80(s、1 H)、6.61(d、J＝8.0 Hz、1 H)、6.46(d、J＝8.0 Hz、1 H)、3.81(s、2 H)、2.88(m、1 H)、2.65(m、2 H)、2.15(s、6 H)、1.75(m、2 H)、1.46(m、2 H)、1.06(d、J＝7.0 Hz、3 H)、0.74(t、J＝7.4 Hz、3 H)、LC−MS m/z＝377［C21H29O4P＋H］+；元素分析：計算値(C21H29O4P +1.6 H2O)：C、62.24；H、8.01。実測値：C、61.87；H、7.82。
化合物24−4：2−［3,5−ジメチル−4−(3'−エチル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)フェニル］エチルホスホン酸
G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607に記載の手順にしたがって製造された中間体4−(3'−エチル−4'−メトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノールを、化合物24の合成で用いた手順によって標記化合物に変換して泡状物を得る(94 mg、19%)；LC−MS m/z＝347［C18H23O5P−H］；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.98(s、1H)、6.86(d、1H、J＝3 Hz)、6.72(d、1H、J＝1.8 Hz)、6.60(s、2H)、6.49(dd、1H、J＝2.8 Hz、J＝8.4 Hz)、3.82(s、2H)、2.71(m、2H)、2.26(s、3H)、2.09(s、3H)、1.66(m、2H)、1.06(t、3H、J＝9 Hz)；ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水酸化アンモニウム/水［7：2：1］；Rf＝0.22；元素分析：計算値(C19H25O4P +1.1 H2O)：C、61.98；H、7.45；実測値：C、61.88、H、7.19。
実施例25
化合物25：［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシベンゾイル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(10.0 mL)中の(2、6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニル)メタノール(0.620 g、1.27 mmol),(G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.91 mL、1.91 mmol、1.0 M THF溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて20分間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水(20 mLx2)および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノールを油状物で得る(0.370 g、88%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.07(s、1 H)、7.20(m、1 H)、6.90(m、1 H)、6.78(m、1 H)、6.39(s、2 H)、5.98(d、J＝3.0 Hz、1 H)、5.52(d、J＝3.0 Hz、1 H)5.18(s、2H)、3.38(s、3 H)、3.25(m、1 H)、2.12(s、6 H)、1.16(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.15。
ステップb：
DMF(10.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノール(0.380 g、1.15 mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.87 g、5.75 mmol)を0℃にて加える。5分後、ジエチルトリフルオロメタンスルホニルオキシメチル ホスホネート(0.24 g、1.15 mmol)を加える。反応混合物を0℃にて5時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物に1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水(10 mLx4)および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を、移動相としてアセトン−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.41 g、74%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.20(m、1 H)、6.92(m、1 H)、6.78(m、1 H)、6.67(s、2 H)、6.03(d、J＝3.0 Hz、1 H)、5.64(d、J＝3.0 Hz、1 H)、5.18(s、2H)、4.38(d、J＝9.0 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.38(s、3 H)、3.25(m、1 H)、2.19(s、6 H)、1.24(m、6 H)、1.16(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(6：4)；Rf＝0.35。
ステップc：
ジクロロメタン(8.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジルヒドロキシ)フェノキシ］メチルホスホネート(0.32 g、0.66 mmol)の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(2.08 mL、0.99 mmol、0.48 M 塩化メチレン溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、濃縮し、ジエチルエーテル(10.0 mL)で希釈する。溶液に、60 mL 飽和NaHCO3中の580 mgのNa2S2O3五水和物の溶液を加える。15分後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、飽和NaHCO3および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンゾイル)フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.285 g、89%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.22(m、1 H)、7.43(m、1 H)、7.13(m、1 H)、6.85(s、2 H)、5.35(s、2H)、4.49(d、J＝7.5 Hz、2 H)、4.16(m、4 H)、3.43(s、3 H)、3.27(m、1 H)、2.02(s、6 H)、1.29(m、6 H)、1.20(m、6 H)；；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタンメタノール(3：97)；Rf＝0.52。
ステップd：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンゾイル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.075 g、0.16 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.31 mL、2.4 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル−水(4：1、5.0 mL)で処理し、超音波処理する。溶媒を減圧除去する。残渣を1 N NaOHジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルで抽出する。水性層を2 N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3−イソプロピルベンゾイル)フェノキシ］メチルホスホン酸をピンク色固体で得る(0.05 g、84%)：mp 138℃；LC−MS m/z＝379［C19H23O6P＋H］+；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ10.50(s、1 H)、7.64(s、1 H)、7.27(m、1 H)、6.87(m、1 H)、6.78(m、1 H)、4.18(m、2 H)、3.18(m、1 H)、2.00(s、6 H)、3.11(m、1 H)、1.17(d、J＝6.0 Hz、6 H)；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)；(rt＝5.30、95%純度)。
実施例26
化合物26：2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］エチルホスホン酸
ステップa：
DMF(30.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシメチルベンジル)フェノール(1.00 g、3.18 mmol、G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の攪拌溶液に、Cs2CO3(5.18 g、15.90 mmol)、次いで、1,2−ジブロモエタン(1.64 g、19.08 mmol)を加える。反応混合物を60℃にて2日間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水(20 mLx4)および食塩水で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−(2−ブロモエトキシ)−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルベンゼンを油状物で得る(0.26 g、16%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.94(m、2 H)、6.67(m、3 H)、5.18(s、2 H)、4.32(m、2 H)、3.95(s、2 H)、3.68(m、2 H)、3.51(s、3 H)、3.37(s、3 H)、3.32(m、1 H)、2.26(s、6 H)、1.22(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.91。
ステップb：
DMF(2.0 mL)中の1−(2−ブロモエトキシ)−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルベンゼン(0.15 g、0.36 mmol)および亜リン酸トリエチル(0.18 g、1.07 mmol)の混合物を4時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(10 mLx4)および食塩水で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をアセトン−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］エチルホスホネートを油状物で得る(0.085 g、50%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.96(m、1 H)、6.89(m、1 H)、6.62(m、3 H)、5.16(s、2 H)、4.12(m、2 H)、4.07(m、4 H)3.86(s、2 H)、3.37(s、3 H)、3.22(m、1 H)、2.30(m、2 H)、2.17(s、6 H)、1.25(m、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.10。
ステップc：
ブロモトリメチルシランにより、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］エチルホスホネートを脱保護して、2−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］エチルホスホン酸を褐色油状物で得る(0.055 g、87%)：mp：58−61℃；LC−MS m/z＝379、［C20H27O5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.84(s、1 H)、6.66(s、2 H)、6.56(m、2 H)、4.26(m、2 H)、3.90(s、2 H)、3.22(m、1 H)、2.30(m、1 H)、2.22(s、6 H)、1.15(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C20H27O5P＋0.6 H2O)：C、61.72；H、7.30。実測値：C、61.96、H、7.73。
実施例27
化合物27：［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
ジエチルエーテル(200 mL)中の2−ブロモプロペン(6.0 g、49.60 mmol)の溶液に、t−ブチルリチウム(36.0 mL)を−78℃にて加える。反応混合物を−78℃にて3時間攪拌し、それにトリブチルチンクロリド(16.1 g、49.60 mmol)を加える。反応混合物を放置して室温まで温め、16時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濾液を飽和NH4Clで洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を無色油状物で得、さらに精製することなく次のステップに用いる。
ステップb：
ジオキサン(20 mL)中の3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(1.23 g、6.04mmol)の溶液に、ステップaで得られた生成物、次いで、Pd(Ph3)2Cl2を加える。反応混合物を110℃にて16時間加熱し、室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−フルオロ−3−イソプロペニルベンズアルデヒドを得る(500 mg、50%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.89(m、1 H)、7.82(m、1 H)、7.24(m、1 H)、5.36(s、2 H)、2.21(s、3 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：19)；Rf＝0.60。
ステップc：
THF中の4−ブロモ−3,5−ジメチル−トリイソプロピルシランオキシベンゼン(1.29 g、3.6 mmol、G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の溶液に、n−ブチルリチウム(1.58 mL、3.96 mmol、2.5 M THF溶液)を−78℃にて加える。30分後、THF中の4−フルオロ−3−イソプロペニルベンズアルデヒド(500 mg、3.0 mmol)の溶液を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、放置して室温まで温め、EtOAcで希釈し、水を加えて反応を停止する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗1−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−(4'−フルオロ−3'−イソプロペニルフェニル)メタノールを油状物で得る：1H NMR(200 MHz、CDCl3)：δ7.18(m、1 H)、7.02(m、1 H)、6.94(m、1 H)、6.56(s、2 H)、6.22(s、1 H)、5.18(m、2 H)、2.20(s、6 H)、2.08(s、3 H)、1.25(m、3 H)、1.11(m、18 )。
ステップd：
EtOH/HOAc(9：1、10 mL)中の1−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−1−(4'−フルオロ−3'−イソプロペニルフェニル)メタノール(1.2 g、2.71 mmol)およびPd/C(0.1 g、10%)の溶液を水素雰囲気下で16時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、濃縮して、粗3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)トリイソプロピルシランオキシベンゼンを得、さらに精製することなく次のステップに用いる。
ステップe：
THF(10 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)トリイソプロピルシランオキシベンゼンの溶液に、TBAF(1 M、4.0 mL)を0℃にて加える。反応混合物を3時間攪拌し、酢酸エチル(920 mL)で希釈し、水(10 mL)を加えて反応を停止する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)フェノール(450 mg、61%；二段階で)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.97(d、J＝7.4 Hz、1 H)、6.86(m、1 H)、6.69(m、1 H)、6.60(s、2 H)、3.95(s、2 H)、3.20(m、1 H)、2.22(s、6 H)、1.25(d、J＝6.4 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.50。
ステップf：
化合物7、ステップbに記載の手順と同様にして、3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)フェノールから［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸を製造する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.03(m、1 H)、6.93(m、1 H)、6.71(s、2 H)、6.64(m、1 H)、4.03(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.89(s、2 H)、3.09(m、1 H)、2.15(s、6 H)、1.16(d、J＝6.6 Hz、6 H)。mp：＞200℃；LC−MS m/z＝367［C19H24FO4P＋H］+；元素分析：計算値(C19H24FO4P＋0.4 H2O)：C、61.09；H、6.69。実測値：C、60.85；H、6.32。
適当な出発物質を用い、化合物27の合成において記載した方法と同様にして、化合物27−1を製造する。
化合物27−1：［3,5−ジクロロ−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)−フェノキシ］メチルホスホン酸
化合物27、ステップa、b、c、dの合成において記載した手順にしたがって、中間体(2,6−ジクロロ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノールを油状物で得る(520 mg、98%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.24(m、1H)、6.98(m、2H)、6.91(s、2H)、6.52(s、1H)、4.48(s、1H)、3.24(m、1H)、1.25(m、3H)、1.15(s、24H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：19)；Rf＝0.86。
ステップd：
塩化メチレン(10 mL)中の(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−(4−フルオロ−3−イソプロピル−フェニル)−メタノール(520 mg、1.08 mmol)の溶液に、TFA(1.53 M、0.7 mL)、次いで、トリエチルシラン(0.6 mL、3.77 mmol)を室温にて加える。2時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離する。水性層をEtOAcでさらに抽出する。有機層を合わせ、飽和NaHCO3、水および食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)により精製して、3,5−ジクロロ−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)−フェノキシ］−トリイソプロピルシランを無色液状物で得る(360 mg、72%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.11(m、1H)、6.91(m、4H)、4.21(s、2H)、3.19(m、1H)、1.24(m、3H)、1.17(m、24H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン；Rf＝0.68。
化合物35、ステップe、fおよびhの合成において記載した手順にしたがって、中間体3,5−ジクロロ−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)−フェノキシ］−トリイソプロピルシランを標記化合物に変換して、白色固体を得る(55 mg、35%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.22(s、2H)、7.18(m、1H)、7.04(m、1H)、6.87(m、1H)、4.22(d、J＝9.6 Hz、2H)、6.60(s、2H)、3.12(m、1H)、1.19(d、J＝6.9 Hz、6H)。mp＝132〜135、LC−MS m/z＝408［C17H18Cl2FO4P＋H］+；元素分析：計算値(C17H18Cl2FO4P＋0.2 H2O)：C、49.70；H、4.51。実測値：C、49.58；H、4.24。
実施例28
化合物28：trans−2−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］ビニルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(15.0 mL)中のビス(4 メトキシ 3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(4.80 g、9.38 mmol)および銅粉末(0.79 g、12.52 mmol)の混合物に、ジクロロメタン(15.0 mL)中のトリエチルアミン(0.96 mL、6.89 mmol)および3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.94 g、6.26 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて3日間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：19)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒドを油状物で得る(2.00 g、100%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.96(s、1 H)、7.75(s、2 H)、6.85(m、1 H)、6.73(m、1 H)、6.36(m、1 H)、3.74(s、3 H)、3.19(m、1 H)、2.15(s、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.51。
ステップb：
メチレンジホスホン酸テトラエチル(0.20 mL、0.80 mmol)およびTHF(7.0 mL)の混合物に、水素化ナトリウム(0.033 g、0.804 mmol、60%油中分散液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて30分間攪拌し、それに3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(0.20 g、0.67 mmol)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、NH4Clの冷水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル上アセトン−ヘキサン(1：4)で溶離するプレパラトリーTLCにより精製して、ジエチル trans−2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］ビニルホスホネートを油状物で得る(0.21 g、74%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.53(s、2 H)、7.32(m、2 H)、6.84(m、1 H)、6.74(m、1 H)、6.59(m、2 H)、6.36(m、1 H)、4.00(m、4 H)、3.73(s、3 H)、3.20(m、1 H)、2.07(s、6 H)、1.27(m、6 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.13。
ステップc：
塩化メチレン(5.0 mL)中のジエチル trans−2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］ビニルホスホネート(0.22 g、0.50 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.66 mL、5.00 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、−78℃に冷却する。それにBBr3(1.49 mL、1.49 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて3時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機溶液を2% HCl(20 mL)および水(20 mLx3)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去して、trans−2−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］ビニルホスホン酸をオフホワイト固体で得る(0.08 g、44%、二段階にわたって)：mp 92−94℃；LC−MS m/z＝363［C19H23O5P＋H］+；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.35(s、2 H)、7.10(s、1 H)、6.65(s、2 H)、6.32(m、2 H)、3.21(m、1 H)、2.12(s、6 H)、1.15(d、J＝6.0 Hz、6 H)；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)；(rt＝5.71、98%純度)。
実施例29
化合物29：3−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］プロピルホスホン酸
ステップa：
THF(7.0 mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(0.16 mL、0.80 mmol)の混合物に、NaH(0.033 g、0.804 mmol、60%油中分散液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて30分間攪拌し、それに3,5−ジメチル−4−(3−イソプロピル−4−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(0.20 g、0.67 mmol、実施例28、ステップa)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、冷飽和NH4Clを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル上アセトン−ヘキサン(3：17)で溶離するプレパラトリーTLCにより精製して、エチル trans−3−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］アクリレートを油状物で得る(0.24 g、97%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.60(m、3 H)、6.83(m、1 H)、6.76(m、1 H)、6.60(m、1 H)、6.36(m、1 H)、4.21(m、4 H)、3.73(s、3H)、3.21(m、1 H)、2.08(s、6 H)、1.27(m、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.62。
ステップb：
THF(20.0 mL)中のエチル trans−3−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］アクリレート(1.10 g、3.35 mmol)の混合物に、DIBAL−H(4.68 mL、4.68 mmol、1.0 M THF溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、冷1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、trans−3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］−プロプ−2−エン−1−オールを油状物で得る(0.50 g、81%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.22(s、2 H)、6.97(m、0.5 H)、6.84(m、1.5 H)、6.73(m、1 H)、6.36(m、2 H)、4.87(m、1 H)、4.14(m、2 H)、3.73(s、3 H)、3.21(m、1 H)、2.05(s、6 H)、1.11(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.11。
ステップc：
メタノール(15.0 mL)中のtrans−3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］−プロプ−2−エン−1−オール(0.50 g、1.53 mmol)の混合物に、10% Pd/C(0.10 g、20% wt/wt)を加える。反応混合物をH2(balloon)下、室温にて6時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロパノールを油状物で得る(0.36 g、72%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.97(s、2 H)、6.82(m、1 H)、6.74(m、1 H)、6.30(m、1 H)、4.49(m、1 H)、3.73(s、3 H)、3.43(m、2 H)、3.21(m、1 H)、2.57(m、2 H)、2.03(s、6 H)、1.73(m、2 H)、1.11(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(17：3)；Rf＝0.26。
ステップd：
ジエチルエーテル(12.0 mL)中のトリフェニルホスフィン(0.36 g、1.39 mmol)およびCBr4(0.46 g、1.39 mmol)の攪拌溶液に、3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロパノール(0.35 g、1.06 mmol)を室温にて加える。反応混合物を16時間攪拌し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−ブロモ−3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロパンを油状物で得る(0.30 g、72%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.00(s、2 H)、6.83(m、1 H)、6.80(m、1H)、6.31(m、1 H)、3.73(s、3 H)、3.53(m、2 H)、3.20(m、1 H)、2.70(m、2 H)、2.12(m、2 H)、2.03(s、6 H)、1.11(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.75。
ステップe：
DMF(7.0 mL)中の1−ブロモ−3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロパン(0.30 g、0.77 mmol)および亜リン酸トリエチル(0.39 g、2.31 mmol)の混合物を2.5時間加熱還流し、室温に冷却する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロピルホスホネートを油状物で得る(0.11 g、32%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.97(s、2 H)、6.83(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.72(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.32(m、1 H)、3.99(m、4 H)、3.73(s、3 H)、3.35(m、2 H)、3.17(m、1 H)、2.62(m、2 H)、2.02(s、6 H)、1.75(m、4 H)、1.23(m、6 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.17。
ステップf：
塩化メチレン(5.0 mL)中のジエチル 3−［3,5−ジメチル 4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］プロピルホスホネート(0.10 g、0.22 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.30 mL、2.23 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をジクロロメタン(3.0 mL)に溶解し、−78℃に冷却する。それにBBr3(0.66 mL、0.66 mmol、1.0 M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を−78℃にて3時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ入れ、濃縮し、酢酸エチルで抽出する(10 mL)。有機溶液を0.5 M HCl(20 mLx2)および水(20 mLx2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3−［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］プロピルホスホン酸を白色固体で得る(0.50 g、60%、二段階にわたって)：mp：60−63℃；LC−MS m/z＝379［C20H27O5P＋H］+；1H NMR(200 MHz、DMSO d6)：δ8.80(s、1 H)、6.85(s、2 H)、6.56(m、2 H)、6.10(m、1 H)、3.05(m、1 H)、2.40(m、2 H)、1.90(s、6 H)、1.49(m、2 H)、1.33(s、2 H)、1.03(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C20H27O5P＋1.1 H2O)：C、60.32；H、7.39。実測値：C、60.19−H、7.32。
実施例30
化合物30：2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
EtOH/HOAc(10 mL、9：1)中のジエチル trans−2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］ビニルホスホネート(1.77g、4.10 mmol、実施例28、ステップb)およびPd/C(177mg)の溶液を、水素雰囲気下で5時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネート(1.29 g、74%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.94(s、2 H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.68(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.36(m、1 H)、4.15(m、4 H)、3.30(m、1 H)、2.88(m、2 H)、2.13(s、6 H)、2.05(m、2 H)、1.37(m、6 H)、1.21(d、J＝6.9 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.35。
ステップb：
ブロモトリメチルシランにより、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホネートを脱保護して、2−［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル］エチルホスホン酸を得る：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.98(s、2 H)、6.78(d、J＝9.3 Hz、1 H)、6.72(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.26(m、1 H)、3.70(s、3 H)、3.16(m、1 H)、2.71(m、2 H)、2.00(s、6 H)、1.81(m、2 H)、1.10(d、J＝6.6 Hz、6 H)。LC−MS m/z＝379［C20H27O5P＋H］+；元素分析：計算値(C20H27O5P＋0.7 H2O)：C、61.43；H、7.32。実測値：C、61.59；H、7.60。
実施例31
化合物31：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸
ジクロロメタン(6.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(0.18 g、0.60 mmol、実施例28、ステップa)の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(0.22 g、0.905 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルで希釈する。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム(2x10mL)および水で洗浄する。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノール(5 mL)に溶解する。溶液に、1 N NaOH(1.81 mL、1.81 mmol)を加え、反応混合物を室温にて4時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2 N HClで酸性化し、食塩水で洗浄する。溶媒を蒸発し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：4)で溶離するプレパラトリーTLCにより精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェノールを油状物で得る(0.08 g、47%)：1H NMR(200 MHz、DMSO d6)：δ9.17(s、1 H)、6.82(m、1 H)、6.70(m、1 H)、6.51(s、2 H)、6.32(m、1 H)、3.71(s、3 H)、3.18(m、1 H)、1.95(s、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.44。
化合物8の合成において記載した手順にしたがって、中間体3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェノールを［3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホン酸に変換する：mp 60−64℃；LC−MS m/z＝367［C18H23O6P＋H］+；1H NMR(200 MHz、DMSO d6)：δ8.88(s、1 H)、6.76(s、2 H)、6.60(m、2 H)、6.17(m、1 H)、4.04(d、J＝15.0 Hz、2 H)、3.13(m、1 H)、2.01(s、6 H)、1.10(d、J＝6.0 Hz、6 H)；元素分析：計算値(C18H23O6P＋0.7 H2O)：C、57.05；H、6.49。実測値：C、57.10；H、6.63。
実施例32：
化合物32：3−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)］フェニル−2−オキソプロピルホスホン酸
ステップa：
メタノール(35 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンズアルデヒド(4.1 g、15.2 mmol、実施例28、ステップa)の攪拌溶液に、NaBH4(1.16 g,、30.5 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を室温にて5時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル(150 mL)に溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(2：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルアルコールを白色固体で得る(3.4 g、83%、m.p.：78−80℃)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.12(s、2 H)、6.80(d、J＝3.3 Hz、2 H)、6.67(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.36(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、4.68(s、2 H)、3.80(s、3 H)、3.35−3.25(m、1 H)、2..16(s、6 H)、1.19(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：4)；Rf＝0.5。
ステップb：
DME(10 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルアルコール(1.0 g、3.4 mmol)の攪拌溶液に、三臭化リン(1.8 g、0.5 mL、6.8 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて5時間攪拌し、メタノール(2 mL)を加えて反応を停止し、30分間攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、エーテル(100 mL)で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルブロミドを油状物で得る(1.02 g、82%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.15(s、2 H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.67(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.34(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、4.51(s、2 H)、3.80(s、3 H)、3.40−3.25(m、1 H)、2..15(s、6 H)、1.20(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：4)；Rf＝0.7。
ステップc：
H2O(2 mL)中のシアン化ナトリウム(0.23 g、4.69 mmol)の攪拌溶液に、エタノール(5 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)ベンジルブロミド(0.85 g、2.34 mmol)の溶液を室温にて加える。反応混合物を80℃にて2時間加熱し、室温に冷却し、氷水(100 mL)に注ぎ入れる。混合物を1時間攪拌し、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルアセトニトリルを褐色固体で得る(0.64 g、85%、m.p.：56 −58℃)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.07(s、2 H)、6.78(d、J＝3.3 Hz、1 H)、6.68(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.35(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、3.80(s、3 H)、3.73(s、2 H)、3.40−3.25(m、1 H)、2.16(s、6 H)、1.19(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.5。
ステップd：
酢酸(7 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルアセトニトリル(0.75 g、2.42 mmol)の攪拌溶液に、H2SO4(14 mL)の50%溶液を加える。反応混合物を105℃にて3時間加熱し、室温に冷却し、氷水(100 mL)に注ぎ入れる。混合物を1時間攪拌し、酢酸エチル(3x50 mL)で抽出する。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル酢酸を茶色がかった固体で得る(0.62 g、85%、m.p.：118−120℃)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.11(s、2 H)、6.82(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.80(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.37(dd、J＝3.3、8.7 Hz、1 H)、3.80(s、3 H)、3.61(s、2 H)、3.38−3.25(m、1 H)、2.11(s、6 H)、1.17(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.2。
ステップe：
メタノール(15 mL)およびアセチルクロリド(3 mL、86.0 mmol)の攪拌冷溶液に、メタノール(5 mL)中の3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニル酢酸(0.7 g、4.3 mmol)の溶液を0℃にて滴下する。反応混合物を5時間加熱還流し、室温に冷却する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100 mL)に溶解する。有機溶液を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をヘキサンでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、メチル 3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルアセテートを黄色固体で得る(0.69 g、95%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.02(s、2 H)、6.82(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.66(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.38(dd、J＝3.3、8.7 Hz、1 H)、3.79(s、3 H)、3.75(s、3 H)、3.60(s、2 H)、3.28−3.25(m、1 H)、2.14(s、6 H)、1.20(d、J＝7.2 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.6。
ステップf：
化合物21に記載の手順と同様にして、メチル 3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)フェニルアセテートから3−［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェニル］−2−オキソプロピルホスホン酸を製造する：mp：80−82℃；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.85(s、2 H)、6.51(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.48(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.14(dd、J＝3.0、9.0 Hz、1 H)、4.80(s、2 H)、3.80(s、2 H)、3.20−3.10(m、1 H)、2.99(d、J＝22.5 Hz、1 H)、1.97(s、6 H)、1.03(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝393［C20H25O6P＋H］+；HPLC条件：ODSAQ AQ−303−5 カラム；移動相＝メタノール：5%TFA(7：3)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 254 nmにて 保持時間(分)：11.19；元素分析：計算値(C20H25O6P＋0.2 塩化メチレン)：C、58.82；H、6.22。実測値：C、58.75；H、6.30。
実施例33：
化合物33：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−フェニル)メトキシメチル］−フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(30.0 mL)中の(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(3−イソプロピル−4−メトキシメトキシフェニル)メタノール(1.60 g、3.29 mmol、G. Chielliniら Biorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の溶液に、TBAF(4.93 mL、4.93 mmol、1.0 M THF溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて60分間攪拌し、ジエチルエーテル(10.0 mL)で希釈し、水(20 mLx2)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−［(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニル)−ヒドロキシメチル］フェノールを白色固体で得る(1.00 g、92%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.05(s、1 H)、7.17(m、1 H)、6.90(m、1 H)、6.77(m、1 H)、6.37(s、2 H)、5.97(d、J＝6.0 Hz、1 H)、5.51(d、J＝6.0 Hz、1 H)、5.15(s、2H)、3.36(s、3 H)、3.23(m、1 H)、2.10(s、6 H)、1.16(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.17。
ステップb：
DMF(10.0 mL)中の3,5−ジメチル−4−［(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニル)−ヒドロキシメチル］フェノール(0.380 g、1.15 mmol)の混合物に、Cs2CO3(1.87 g、5.75 mmol)を0℃にて加える。5分後、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(0.24 g、1.15 mmol)を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水(10 mLx4)で抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニル)−ヒドロキシメチル］フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.41 g、74%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.20(m、1 H)、6.92(m、1 H)、6.78(m、1 H)、6.67(s、2 H)、6.03(d、J＝3.0 Hz、1 H)、5.64(d、J＝3.0 Hz、1 H)、5.18(s、2H)、4.38(d、J＝9.0 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.38(s、3 H)、3.25(m、1 H)、2.19(s、6 H)、1.24(m、6 H)、1.16(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(6：4)；Rf＝0.35。
ステップc：
MeOH(6.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−［(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシフェニル)−ヒドロキシメチル］フェノキシ］メチルホスホネート(0.200 g、0.42 mmol)の溶液に、2 M HCl(2.1 mL、4.20 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて3時間および室温にて16時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(10 .0 mL)で希釈し、水(20 mLx2)で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。粗生成物をアセトン−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェニル)メトキシメチル］フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.125 g、69%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.16(s、1 H)、7.03(s、1 H)、6.71(s、2 H)、6.59(m、2 H)、5.63(s、2 H)、4.41(d、J＝15.0 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)3.20(s、3H)、2.17(s、6 H)、1.21(m、6 H)、1.11(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：1)；Rf＝0.50。
ステップd：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−［(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェニル)メトキシメチル］フェノキシ］メチルホスホネート(0.065 g、0.15 mmol)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(0.38 mL、1.80 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.12 mL、0.90 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル−水(4：1、5.0 mLx3)で処理し、超音波処理する。溶媒を減圧除去し、残渣を1 M NaOH(5 mL)に溶解する。水性溶液を酢酸エチル(5mLx2)で抽出し、2 M HClで酸性化する。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物を赤色粉末で得る(0.035 g、62%)：1H NMR(300 MHz、D2O)：δ7.03(s、1 H)、6.78−6.67(m、4 H)、6.14(s、1 H)、4.02(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.21(s、3 H)、2.09(s、6 H)、1.01(m、6 H)；HPLC条件：カラム＝3 Chromolith SpeedRODs RP−18e、100x4.6 mm；移動相＝溶媒A(アセトニトリル)＝HPLCグレードアセトニトリル；溶媒B(緩衝液)＝20 mMリン酸アンモニウム緩衝液(pH 6.1、0.018 M NH4H2PO4/0.002 M(NH4)2HPO4)＋5% アセトニトリル；流速＝4 mL/分；UV 255 nmにて；保持時間(分)；(rt＝5.70、93%純度)。
実施例34：
化合物34：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−ヨードベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa
メタノール(3.0 mL)中のジエチル ［3,5− ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.26 g、0.61 mmol、化合物7に記載の手順にしたがって、市販の4−ブロモフェノールから製造する)の混合物に、2 N HCl(1.0 mL)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、水(10.0 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(10 .0 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ジエチル ［3,5− ジメチル−4−(4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.22 g、95%)を無色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.11(s、1 H)、6.60−6.80(m、6 H)、4.35(d、J＝14.7 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.80(s、2 H)、2.15(s、6 H)、1.25(t、J＝10.5 Hz、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.40。
化合物2、ステップfおよびgに記載の手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートから［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−ヨードベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸を製造する：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.27(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.83(dd、J＝8.1、2.1 Hz、1 H)、6.76(s、2 H)、6.72(d、J＝8.1 Hz、1 H)、4.23(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.91(s、2 H)、2.23(s、6 H)；LC−MS m/z＝449［C16H18IO5P＋H］+；元素分析：計算値(C16H18IO5P＋0.7 H2O)：C、41.70；H、4.24。実測値：C、41.73；H、4.56。
実施例35：
化合物35：［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
DMF(150 mL)中のNaH(3.25 g、0.135 mol)の懸濁液に、DMF(10 mL)中の4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(15.0 g、0.123 mol)を0℃にて加えると、5分後に反応混合物はケーキになる。不均質な混合物を0℃にて30分間攪拌する。MOMCl(9.96 g、0.123 mol)をゆっくりと加え、反応混合物を放置して室温に温める。室温にて16時間攪拌した後、揮発物を減圧除去する。残渣を酢酸エチルおよび水に分配し、水層をさらに酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン；1：4)により精製して、4−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(19.0 g、93%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ9.94(s、1H)、7.88(m、2H)、7.18(m、2H)、5.29(s、2H)、3.53(s、2H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.86。
ステップb：
THF(50 mL)中の(4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノキシ)トリイソプロピルシラン(8.0 g、23.30 mmol)の溶液に、n−ブチルリチウム(2.5 M THF溶液、90 mL)の溶液を−78℃にて加える。不均質な混合物を−78℃にて1時間攪拌し、THF(5 mL)中の4−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(3.09 g、18.58 mmol)の溶液を加え、混合物を−78℃にて1時間攪拌し、次いで、室温まで温める。次いで、反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、粗(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(4−メトキシメトキシフェニル)メタノールを得る。さらに精製することなく次のステップを行う。
ステップc：
EtOAc/HOAc(19/1)中の粗(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)−(4−メトキシメトキシフェニル)メタノール(12.0 g、26.84 mmol)およびPd/C(1.2 g)の脱ガス溶液を水素(1 atm)雰囲気下、素室温にて攪拌する。5時間後、触媒をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで濯ぎ、合わせた濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン；1：9)により精製して、4−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−メトキシメトキシベンゼン(4.0 g、41.5%；二段階で)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.93(s、4H)、6.63(s、2H)、5.16(s、2H)、3.94(s、2H)、3.50(m、3H)、1.58(s、6H)、1.29(m、3H)、1.13(m、18H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：19)；Rf＝0.80。
ステップd：
エーテル中の4−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−メトキシメトキシベンゼン(2.0 g、4.66 mmol)の溶液に、TMEDA(1.05 mL、6.99 mmol)、次いで、nBuLi(2.5 M THF溶液、2.8 mL)を−20℃にて加える。反応混合物を0℃に温め、1時間攪拌する。次いで、DMF(0.72 mL、9.32 mmol)加え0℃にて2時間攪拌した後、反応混合物にNH4Clの飽和溶液を加えて反応を停止し、EtOAcで希釈する。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、粗生成物5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒドを得る(2.1 g、98%)：1H NMR(300 MHz、d6−DMSO)：δ10.33(s、1H)、7.24(m、3H)、6.58(s、2H)、5.31(s、2H)、3.91(s、2H)、3.33(s、6H)、1.23(m、3H)、1.06(m、18H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.55。
ステップe：
THF(15 mL)中の5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(1.4 g、3.07 mmol)の溶液に、TBAF(1 M、3.68 mL)を0℃にて加える。室温にて2時間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈する。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン；1：9)により精製して、5−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアルデヒドを得る(590 mg、64%；二段階で)：1H NMR(200 MHz、CDCl3)：δ10.45(s、1H)、7.54(s、1H)、7.27(m、1H)、7.09(m、1H)、6.56(s、2H)、5.25(s、2H)、3.92(s、2H)、3.50(s、3H)、2.16(s、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.68。
ステップf：
DMF(10 mL)中の5−(4−ヒドロキシ−2,6−ジメチルベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(590 mg、1.97 mmol)の溶液に、Cs2CO3(3.2 g、9.83 mmol)、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(649 mg、2.16 mmol)を室温にて加える。室温にて16時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcおよび水に分配する。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン；1：1)により精製して、ジエチル ［4−(3'−ホルミル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを得る(650 mg、72%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ10.42(s、1H)、7.51(s、1H)、7.09(m、2H)、6.67(s、2H)、5.25(s、2H)、4.26(m、6H)、3.94(s、2H)、3.50(s、3H)、2.19(s、6H)、1.37(m、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.55。
ステップg：
THF(1.0 mL)中の［4−(3'−ホルミル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(650 mg、1.44 mmol)の溶液に、水(0.2 mL)中のNaH2PO4(52 mg、0.43 mmol)の溶液、30% H2O2 (30%、0.16 mL)、次いで、水(1.0 mL)中の亜塩素酸ナトリウム(245 mg、2.17 mmol)の溶液を室温にて加える。室温にて30分間攪拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈する。水層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを黄色固体で得る(585 mg、86.9%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.91(m、1H)、7.11(m、2H)、6.68(s、2H)、4.25(m、6H)、3.96(s、2H)、3.54(s、3H)、2.19(s、6H)、1.37(m、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝MeOH−酢酸エチル(1：9)；Rf＝0.2。
ステップh：
塩化メチレン(10 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(100 mg、0.21 mmol)の溶液に、TMSBr(0.28 mL、2.10 mmol)を室温にて加える。室温にて16時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をMeOHに懸濁させる。2時間攪拌した後、揮発物を除去し、残渣を塩化メチレンと2回共沸して、［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−ヒドロキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸を白色固体で得る(48 mg、61.5%)：mp.＞200℃；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.38(d、J＝2.1 Hz、1H)、7.17(m、1H)、6.87(d、J＝8.4 Hz、1H)、6.74(s、2H)、4.06(d、J＝10.2 Hz、2H)、3.89(s、2H)、2.18(s、6H)。mp＞200、LC−MS m/z＝367［C17H19O7P＋H］+；元素分析：計算値(C17H19O7P＋0.4 H2O)：C、54.67；H、5.34。実測値：C、54.57；H、5.60。
実施例36：
化合物36：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルカルバモイルベンジル)−フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
DMF(5.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(化合物35、ステップf；122 mg、0.262 mmol)の溶液に、EDCI(60 mg、0.314 mmol)、HOAT(53 mg、0.393 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.23 mL、1.31 mmol)およびイソプロピルアミン(0.03 mL、0.288 mmol)を加える。室温にて16時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAcおよびNaHCO3の飽和溶液に分配する。水性層をEtOAcで抽出し、有機抽出物を合わせ、水、食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン；1：1)により精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルカルバモイルベンジル)−フェノキシ］メチルホスホネートを黄色がかった液状物で得る(40 mg、30%)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.45。
ステップb：
化合物35、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物をオフホワイト固体で得る(30 mg、93.7%)；mp.：90℃、分解；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.52(d、J＝7.5 Hz、1H)、7.77(d、J＝1.5 Hz、1H)、6.73(m、4H)、4.14(m、1H)、4.06(d、J＝10.2 Hz、2H)、3.88(s、2H)、2.18(s、6H)、1.21(d、J＝6.9 Hz、6H)。mp：90にて分解、LC−MS m/z＝408［C20H26NO6P＋H］+；元素分析：計算値(C20H26NO6P＋0.26 アセトン＋1.4 HBr)：C、46.58；H、5.45；N、2.61。実測値：C、46.49；H、5.84；N、2.93。
実施例37：
化合物37：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−フェネチルカルバモイルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
化合物35、ステップgの合成に用いた手順にしたがって、5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(実施例35；ステップe)を5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ安息香酸に変換する：黄色固体(360 mg、86.9%)；1H NMR(200 MHz、CDCl3)：δ7.94(s、1H)、7.08(m、2H)、6.60(s、2H)、5.36(s、2H)、3.95(s、2H)、3.53(s、3H)、2.14(s、6H)、1.26(m、3H)、1.14(m、18H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝MeOH−酢酸エチル(1：9)；Rf＝0.45。
ステップb：
化合物36、ステップaの合成に用いた手順にしたがって、N−フェネチル 5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアミドを製造する：無色液状物(330 mg、75%)；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ8.05(d、J＝2.4 Hz、1H)、7.84(m、1H)、7.82(m、5H)、6.97(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.64(m、1H)、6.61(s、2H)、5.01(s、2H)、3.97(s、2H)、3.82(m、2H)、3.30(s、3H)、2.97(m、2H)、2.18(s、6H)、1.28(m、3H)、1.14(m、18H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.55。
ステップc：
化合物35、ステップeの合成に用いた手順にしたがって、N−フェネチル 5−(2,6−ジメチル−4−ヒドロキシベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアミドを製造する：(170 mg、70%)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.45。
ステップd：
化合物35、ステップfの合成に用いた手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−フェネチルカルバモイルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを製造する：(185 mg、80%)；1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.98(d、J＝2.1 Hz、1H)、7.85(m、1H)、7.32(m、5H)、7.01(d、J＝5.4 Hz、1H)、6.91(m、1H)、6.69(s、2H)、4.29(m、4H)、3.98(s、2H)、3.81(m、2H)、3.31(s、3H)、2.96(m、2H)、2.22(s、6H)、1.41(m、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.52。
ステップe：
化合物35、ステップhの合成に用いた手順にしたがって、標記化合物を製造する：白色固体(40 mg、48.8%)：mp.：100℃、分解；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.85(m、1H)、7.67(d、J＝2.1 Hz、1H)、7.32(m、5H)、6.86(m、2H)、6.78(s、2H)、4.10(d、J＝10.5 Hz、2H)、3.91(s、2H)、3.57(m、2H)、2.92(m、2H)、2.24(s、6H)。mp：decomposed at 100、LC−MS m/z＝470［C25H28NO6P＋H］+；元素分析：計算値(C25H28NO6P＋0.9 HBr)：C、55.37；H、5.37；N,
実施例38：
化合物38：［4−(3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(20 mL)中のブロモベンゼン(0.45 g、2.89 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.16 mL、2.5 M ヘキサン溶液)を−78℃にて加える。混合物を−78℃にて1時間攪拌し、5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシベンズアルデヒド(実施例35；ステップe、1.2 g、2.63 mmol)の溶液を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、室温に温め、1時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、［5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)−2−メトキシメトキシ−フェニル］−フェニル−メタノールを油状物で得る(1.4 g、99.6%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.23(m、6 H)、6.85(d、J＝8.8 Hz、1 H)、6.68(m、1 H)、6.56(s、2 H)、5.92(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.62(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.10(q、J＝4.0 Hz、2 H)、3.84(s、2 H)、3.23(s、3 H)、2.11(s、6 H)、1.23(m、3 H)、1.06(d、J＝6.4 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝15% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.50。
ステップb：
酢酸エチル(20 mL)および酢酸(1.5 mL)中の［5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)−2−メトキシメトキシ−フェニル］−フェニル−メタノール(1.4 g、2.6 mmol)の溶液に、Pd/C(0.15 g)を加える。混合物を水素雰囲気下、16時間攪拌する。混合物をセライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去する。残渣を塩化メチレン(26 mL)に溶解し、エチル−ジイソプロピル−アミン(0.69 mL、3.95 mmol)およびクロロメチルメチルエーテル(0.26 mL、3.42 mmol)を加える。反応混合物を16時間還流し、水を加えて反応を停止する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(15：75)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］−トリイソプロピルシランを油状物で得る(0.9 g、66%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.20(m、5 H)、6.90(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.79(s、1 H)、6.70(m、1 H)、6.54(s、2 H)、5.12(s、2 H)、3.83(s、2 H)、3.81(s、2 H)、3.25(s、3 H)、2.09(s、6 H)、1.23(m、3 H)、1.06(d、J＝6.6 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝15% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.66。
ステップc：
THF(20 mL)中の［4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］−トリイソプロピルシラン(0.9 g、1.73 mmol)の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(2.3 mL、1.0 M THF溶液)を室温にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水(30 mLx2)で洗浄する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノールを明黄色油状物で得る(0.6 g、86%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.98(s、1 H)、7.16(m、5 H)、6.87(m、2 H)、6.70(m、1 H)、6.43(s、2 H)、5.12(s、2 H)、3.85(s、2 H)、3.76(s、2 H)、3.24(s、3 H)、2.06(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.34。
ステップd：
化合物35、ステップfの合成に用いた手順にしたがって、ジエチル ［4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］メチルホスホネートを製造して、明黄色油状物で得る(0.09 g、64%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.22(m、5 H)、6.87(m、2 H)、6.70(m、3 H)、5.12(s、2 H)、4.35(d、J＝10 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.85(s、2 H)、3.82(s、2 H)、3.24(s、3 H)、2.13(s、6 H)、1.25(t、J＝7 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝40% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.27。
ステップe：
化合物35、ステップhの合成に用いた手順にしたがって、標記化合物を製造して、白色泡状物で得る(32 mg、44%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.14(s、1 H)、7.21(m、5 H)、6.67(m、4 H)、6.56(m、1 H)、4.02(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.78(s、2 H)、3.75(s、2 H)、2.12(s、6 H)；LC−MS m/z＝413［C23H25O5P＋H］+；元素分析：計算値(C23H25O5P +0.2 Et2O+0.6 H2O)：C、65.26；H、6.49。実測値：C、65.07；H、6.38。
実施例39：
化合物39：［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
実施例38、ステップaの合成に用いた手順にしたがって、［5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)−2−メトキシメトキシ−フェニル］−(4−フルオロ−フェニル)−メタノールを製造して、油状物で得る(0.68 g、56%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.26(m、3 H)、7.06(m、2 H)、6.85(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.71(m、1 H)、6.56(s、2 H)、5.91(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.68(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.10(q、J＝3.4 Hz、2 H)、3.84(s、2 H)、3.22(s、3 H)、2.11(s、6 H)、1.23(m、3 H)、1.06(d、J＝6.2 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝15% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.26。
ステップb：
ジクロロメタン(25 mL)中の［5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)− 2−メトキシメトキシ−フェニル］−(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(0.68 g、1.2 mmol)の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン(3.9 mL、0.48 M 塩化メチレン溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて4時間攪拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈する。溶液に、60 mLの飽和NaHCO3中のNa2S2O3・五水和物(50 mg)の溶液を加える。15分後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)−(4−フルオロベンゾイル)−2−メトキシメトキシ−フェニルを油状物で得る(0.68 g、100%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.72(m、2 H)、7.33(m、2 H)、7.12(m、2 H)、6.86(s、1 H)、6.56(s、2 H)、5.04(s、2 H)、3.92(s、2 H)、3.14(s、3 H)、2.13(s、6 H)、1.21(m、3 H)、1.03(d、J＝6.2 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.26。
ステップc：
実施例35、ステップcの合成に用いた手順にしたがって、4−(2',6'−ジメチル−4'−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンジル)−2−(4−フルオロベンゾイル)−フェノールの攪拌溶液を製造して、白色固体を得る(0.42 g、86%)：mp 140−142℃；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.05(s、1 H)、7.78(m、2 H)、7.36(m、2 H)、7.13(m、2 H)、6.95(d、J＝1.5 Hz、1 H)、6.47(s、2 H)、5.05(s、2 H)、3.90(s、2 H)、3.15(s、3 H)、2.12(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.63。
ステップd：
実施例35、ステップfの合成に用いた手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロ−ベンゾイル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホネートを製造して、明黄色油状物で得る(0.054 g、19%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.76(m、2 H)、7.36(m、2 H)、7.13(m、2 H)、6.94(d、J＝1.5 Hz、1 H)、6.77(s、2 H)、5.05(s、2 H)、4.36(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.95(s、2 H)、3.15(s、3 H)、2.20(s、6 H)、1.25(m、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝67% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.37。
ステップd：
実施例35、ステップhの合成に用いた手順にしたがって、標記化合物を製造して、黄色泡状物を得る(22 mg、50%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ10.14(s、1 H)、7.74(m、2 H)、7.31(m、2 H)、7.03(m、1 H)、6.92(m、2 H)、6.69(s、2 H)、4.02(d、J＝10.6 Hz、2 H)、3.87(s、2 H)、2.16(s、6 H)；LC−MS m/z＝445［C23H22FO6P＋H］+；元素分析：計算値(C23H22FO6P +0.2 Et2O+0.3−CF3COOH)：C、59.39；H、4.96。実測値：C、59.62；H、4.64。
実施例40：
化合物40：［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロ−ベンジル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
MeOH(8 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロ−ベンジル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホンネート(0.13 g、0.24 mmol)の攪拌溶液に、NaBH4(90 mg、2.4 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロフェニル−ヒドロキシメチル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.13 g、100%)。この粗生成物を塩化メチレン(10 mL)に溶解し、Et3SiH(0.38 mL、2.4 mmol)およびTFA(0.18 mL、2.4 mmol)を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をに酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−(4−フルオロ−ベンジル)−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(80 mg、69%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.18(s、1 H)、7.13(m、4 H)、6.67(m、5 H)、4.33(d、J＝10 Hz、2 H)、4.11(m、4H)、3.76(s、4 H)、2.12(s、6H)、1.25(t、J＝7 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.5。
ステップb：
実施例35、ステップhの合成に用いた手順にしたがって、標記化合物を製造して、黄色固体で得る(60 mg、85%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.11(s、1 H)、7.13(m、4 H)、6.63(m、5 H)、4.01(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.76(s、4 H)、2.12(s、6 H)；LC−MS m/z＝431［C23H24FO5P＋H］+；元素分析：計算値(C23H24FO5P＋0.6 H2O＋0.2 Et2O)：C、62.68；H、6.01。実測値：C、62.31；H、6.16；mp：169−171℃。
実施例41：
化合物41：［3,5−ジメチル−4−［3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル］ベンゾイル］メチルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(20 mL)中の4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェノール(実施例38、ステップc、0.5 g、1.38 mmol)およびDMAP(0.67 g、5.52 mmol)の溶液に、トリフルオロメタンスルホニル無水物(0.35 mL、2.1 mmol)を0℃にてゆっくりと加える。反応混合物を0℃にて2時間攪拌し、水(10 mL)を加えて反応を停止する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル トリフルオロメタンスルホネートを油状物で得る(0.5 g、73%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.14−7.28(m、7 H)、6.94(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.85(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.70(m、1 H)、5.15(s、2 H)、3.94(s、2 H)、3.88(s、2 H)、3.27(s、3 H)、2.24(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(15：75)；Rf＝0.55。
ステップb：
ボンベ器具中のDMF(8 mL)中の4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル トリフルオロメタンスルホネート(0.5 g、1 mmol)の溶液に、MeOH(0.82 mL、20 mmol)、Pd(OAc)−2−(23 mg、0.1 mmol)、ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(42 mg、0.1 mmol)およびTEA(0.28 mL、2 mmol)を加える。次いで、60 psiのCOを注入し、反応混合物を90℃にて16時間攪拌する。冷却したボンベに孔を開け、反応混合物を冷1N HClに注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出し、合わせたEtOAcを食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(15：75)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−ベンゾエートを黄色油状物で得る(360 mg、88%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.66(s、2 H)、7.16(m、5 H)、6.90(m、2 H)、6.71(m、1 H)、5.15(s、2 H)、3.98(s、2 H)、3.87(s、2 H)、3.85(s、3 H)、3.26(s、3H)、2.25(s、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(15：75)；Rf＝0.50。
ステップc：
THF(10 mL)中のジエチルメチルホスホネート(0.39 mL、2.67 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(2.5 M ヘキサン溶液、1.07 mL)を−78℃にて加え、反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、次いで、THF(10 mL)中のメチル 4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−ベンゾエート(360 mg、0.89 mmol)を同じ温度で加える。反応混合物を−78℃にて1.5時間、次いで、室温にて1時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル］ベンゾイル］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(350 mg、75%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.72(s、2 H)、7.16(m、5 H)、6.92(m、2 H)、6.71(m、1 H)、5.14(s、2 H)、4.04(m、6 H)、3.99(s、2 H)、3.82(d、J＝22.2 Hz、2 H)、3.26(s、3H)、2.27(s、6H)、1.19(t、J＝7.5 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：1)；Rf＝0.35。
ステップd：
実施例35、ステップhの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を合成して、白色泡状物で得る(55 mg、88%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.21(s、1 H)、7.66(s、2 H)、7.21(m、5 H)、6.65(m、2 H)、6.55(m、1 H)、3.89(s、2 H)、3.79(s、2 H)、3.45(d、J＝22.8 Hz、2 H)、2.16(s、6 H)；LC−MS m/z＝425［C24H25O5P＋H］+；元素分析：計算値(C24H25O5P +1.6 H2O)：C、63.60；H、6.27。実測値：C、63.87；H、6.43。
適当な出発物質を用い、化合物41の合成において記載した方法と同様にして、化合物41−1〜41−3を製造する。
化合物41−1：2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］−2−オキソ−エチルホスホン酸
化合物41の合成において記載した手順にしたがって、3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)−フェノール(化合物27、ステップe)から標記化合物を製造して、白色固体で得る(106 mg、81.5%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.70(s、2H)、7.10(m、1H)、6.98(m、1H)、6.65(m、1H)、4.00(s、2H)、3.48(d、J＝22.4 Hz、2H)、3.09(m、1H)、2.26(s、6H)、1.17(d、J＝7.0 Hz、6H)。mp＝138〜140、LC−MS m/z＝379［C20H24FO4P＋H］+；元素分析：計算値(C20H24FO4P)：C、63.49；H、6.39。実測値：C、63.40；H、6.63。
化合物41−3：2−［3,5−ジクロロ−4−(4−フルオロ−イソプロピル−ベンジル)−フェニル］−2−オキソ−エチルホスホン酸
化合物41の合成において記載した手順にしたがって、化合物27−2の合成用中間体である3,5−ジクロロ−4−(4−フルオロ−3−イソプロピル−ベンジル)−フェノールを標記化合物に変換して、白色固体を得る(65 mg、82%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.08(s、2H)、7.25(m、1H)、7.05(m、1H)、6.90(m、1H)、4.32(s、2H)、3.60(d、J＝22.5 Hz、2H)、3.12(m、1H)、1.20(d、J＝6.9 Hz、6H)。mp＝132〜134、LC−MS m/z＝417［C18H18Cl2FO4P＋H］+；元素分析：計算値(C18H18Cl2FO4P)：C、51.57；H、4.33。実測値：C、51.37；H、4.65。
実施例42：
化合物42：2−［3,5−ジメチル−4−［3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル］フェニル］−エチルホスホン酸
ステップa：
MeOH(10 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−［3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル］ベンゾイル］メチルホスホネート(実施例41、ステップc、0.27 g、0.52 mmol)の攪拌溶液に、NaBH4(78 mg、2.1 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて4時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、ジエチル 2−［4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル］−2−ヒドロキシ−エチル−ホスホネートを油状物で得る(0.27 g、100%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.18(m、5 H)、7.03(s、2 H)、6.93(m、2 H)、6.70(m、1 H)、5.39(d、J＝4.5 Hz、1 H)、5.14(s、2 H)、4.80(m、1 H)、3.85(m、8 H)、3.26(s、3H)、2.18(s、6H)、1.19(m、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：1)；Rf＝0.29。
ステップb：
塩化メチレン(10 mL)中のジエチル 2−［4−(3'−ベンジル−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル］−2−ヒドロキシ−エチル−ホスホネート(0.24 g、0.46 mmol)の攪拌溶液に、Et3SiH(0.34 mL、2.1 mmol)およびTFA(0.4 mL、5.4 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(3：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−［4−(3'−ベンジル−4'−ヒドロキシ−ベンジル)−3,5−ジメチル−フェニル］− エチルホスホネートを油状物で得る(55 mg、26%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.16(s、1 H)、7.22(m、5 H)、6.91(s、2 H)、6.76(s、1 H)、6.62(m、2 H)、4.00(m、4 H)、3.80(s、4 H)、2.68(m、2 H)、2.14(s、6H)、2.06(m、2H)、1.23(m、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：1)；Rf＝0.33。
ステップc：
実施例35、ステップhの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造して、明黄色固体で得る(28 mg、58%)：mp：168−170℃；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.11(s、1 H)、7.19(m、5 H)、6.85(s、2 H)、6.63(m、3 H)、3.77(s、4 H)、2.66(m、2 H)、2.12(s、6 H)、1.76(m、2 H)；LC−MS m/z＝411［C24H27O4P＋H］+；元素分析：計算値(C24H27O4P +1.6 H2O)：C、68.14；H、6.77。実測値：C、68.19；H、6.55；。
化合物42−1：2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］エチルホスホン酸
ステップa：
化合物42、ステップaの合成において記載した手順にしたがって、化合物41−1の合成のための中間体ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］−2−オキソ−エチルホスホネートをジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］−2−ヒドロキシ−エチルホスホネートに変換して、黄色液状物を得る(580 mg、96.2%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.12(s、2H)、6.99(m、1H)、6.84(m、1H)、6.66(m、1H)、5.09(s、1H)、4.19(m、4H)、4.01(s、1H)、3.18(m、1H)、2.22(s、6H)、2.20(m、2H)、1.36(m、6H)、1.25(d、J＝6.4 Hz、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.58。
ステップb：
EtOH/HOAc(19/1)中のジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］−2−ヒドロキシ−エチルホスホネート(500 mg、1.15 mmol)およびPd/C(50 mg)の脱ガス溶液を水素１気圧下、室温にて攪拌する。5時間後、触媒をセライトパッドで濾過し、濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサン；9：1)により精製して、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］エチルホスホネートを得る(450 mg、93.5%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.99(s、1H)、6.98(s、2H)、6.88(m、1H)、6.66(m、1H)、4.65(m、4H)、3.99(s、2H)、3.19(m、1H)、2.88(m、2H)、2.24(s、6H)、2.10(m、2H)、1.51(m、6H)、1.25(d、J＝6.9 Hz、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.53。
ステップc：
化合物35、ステップhの合成において記載した手順にしたがって、ジエチル 2−［3,5−ジメチル−4−(4'−フルオロ−3'−イソプロピル−ベンジル)フェニル］エチルホスホネートを標記化合物に変換して、白色固体を得る(60 mg、35%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.09(m、1H)、6.98(m、1H)、6.92(s、2H)、6.66(m、1H)、3.94(s、2H)、3.95(s、2H)、3.11(m、1H)、2.70(m、2H)、2.18(s、6H)、1.80(m、2H)、1.19(d、J＝7.2 Hz、6H)。mp＝116〜118、LC−MS m/z＝365［C20H26FO3P＋H］+；元素分析：計算値(C20H26FO3P)：C、65.92；H、7.19。実測値：C、65.68；H、7.19。
実施例43
化合物43：［3,5−ジメチル−4−S−［(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルフェニル)スルファニル］フェノキシ］メチルホスホネート：
ステップa：
DMF(20 mL)中の3,5−ジメチル−4−ヨードフェノール(2.0 g、8.06mmol)、炭酸カリウム(3.33 g、24.2 mmol)およびメチルヨウ素(602 μl、9.67 mmol)の混合物を窒素雰囲気下、攪拌しながら65℃にて16時間加熱する。冷却した反応物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、濾過して分液ロートに入れ、水(2x 25mL)、次いで、食塩水(25 mL)で洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して得る(1.68 g、79%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.79(s、2H)、3.72(s、3H)、2.37(s、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝5% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.47。
ステップb：
トルエン(10mL)中の4−メトキシ−3−イソプロピル−チオフェノール(U.S 6,747,048 B2、600mg、2.3 mmol)および3,5−ジメチル−4−ヨードアニソール(678 mg、3.72 mmol)の溶液に、銅ヨウ素(70 mg、0.37 mmol)、ネオクプリニン(neocuprinine)(80 mg、0.37 mmol)およびカリウムt−ブトキシド(470 mg、4.05 mmol)をこの順番で加える。一夜還流後、冷却した反応混合物を酢酸エチル(50 mL)に注ぎ入れ、1 N HClで2回、次いで、食塩水で洗浄する。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 100：0〜40：1)により精製して、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェニルスルファニル)アニソールを得る(0.358 g、49%)；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ6.87−6.80(m、4H)、6.56(m、1H)、3.76(s、3H)、3.71(s、3H)、3.15(m、1H)、2.34(s、6H)、1.06(d、6H、J＝7Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝25% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.36。
ステップc：
実施例8、ステップdに記載の手順にしたがって、2,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシ−フェニルスルファニル)アニソールから3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−フェニルスルファニル)フェノールを製造する。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.58(bs、1H)、9.21(bs、1H)、6.77(m、1H)、6.63(m、3H)、6.46(dd、1H、J＝2.7 HzおよびJ＝8.1 Hz)、3.09(m、1H)、2.28(s、6H)、1.06(d、6H、J＝7.2 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝25%酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.12。
ステップd：
化合物8、ステップeで記載した手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−フェニルスルファニル)−フェノキシ］メチルホスホネートを製造する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.26(s、1H)、6.92(s、2H)、6.81(d、1H、J＝2.4 Hz)、6.65(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.47(dd、1H、J＝2.1 HzおよびJ＝8 Hz)、4.42(d、2H、J＝10 Hz)、4.11(m、4H)、3.10(m、1H)、2.35(s、6H)、1.25(m、6H)、1.06(d、6H、J＝2.9 Hz)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル 50%ヘキサン溶液；Rf＝0.12。
ステップf：
化合物8、ステップfで記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.22(s、1H)、6.88(s、2H)、6.81(d、J＝2.1 Hz、1H)、6.64(d、J＝8.4 Hz、1H)、6.46(dd、J＝2 HzおよびJ＝8.2 Hz、1H)、4.08(d、J＝10.2 Hz、2H)、3.10(m、1H)、2.34(s、6H)、1.07(d、J＝6.6−H、6H z)；LC−MS m/z＝381［C18H23O5PS− H］−；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝IPA/NH4OH/H2O ［7：1：2］；Rf＝0.53；HPLC、YMC Pack ODS−AQ、AQ 302、150mm x 4.6 mm、S−5−μm、12nm、流速2 mL/分、溶媒A：0.05% TFA水溶液、溶媒B：アセトニトリル/0.05%TFA、勾配20%B〜70%B 13分−70%B固定1分−勾配〜100%B 6分 Rt＝10.23分。
実施例44：
化合物44：［3,5−ジメチル−4−［4'−ヒドロキシ−3'−(イソプロピルスルホニル)ベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
実施例35、ステップdに記載の手順にしたがって、求電子試薬としてジイソプロピルジスルフィドを用いて、トリイソプロピル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルスルファニルベンジル)−フェノキシ］シランを合成する。この反応の生成物は、所望生成物と出発物質トリイソプロピル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシベンジル)−フェノキシ］シランの混合物として、次のステップに維持される：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ1.15(d、J＝6.4 Hz、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝5% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.32。
ステップb：
実施例35、ステップeに記載の手順にしたがって、3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルスルファニルベンジル)フェノールを製造する。この反応の生成物は、所望の生成物と3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシベンジル)フェノールの混合物として維持される：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ1.16(d、J＝9.9 Hz、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝5% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.25。
ステップc：
実施例8、ステップeに記載の手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルスルファニルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートが製造され、所望の生成物とジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートの混合物として維持される：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ4.36(d、2H、J＝15Hz)、4.11(m、4H)、1.26(t、6H、J＝10.8 Hz)、1.16(d、6H、J＝9.9 Hz)；LC−MS m/z＝465［C23H36O6PS+ H］+；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝50% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.12。
ステップd：
ジクロロメタン(5 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルスルファニルベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.200g、0.402mmol)、飽和重炭酸ナトリウム(1 Ml)およびmCPBA 50%−60%(0.173 g、1.01 mmol)の混合物を室温にて一夜攪拌する。層を分離し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をプレパラティブTLC(2000 μm、5% ヘキサン／酢酸エチル)により精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［4'−メトキシメトキシ−3'−(イソプロピルスルホニル)ベンジル］フェノキシ］メチルホスホネートを得る(0.090 g、42%)；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.42(s、1H)、7.24(s、2H)、6.77(s、2H)、5.32(s、2H)、4.36(d、J＝10 Hz、2H)、4.11(m、4H)、3.96(s、2H)、3.69(m、1H)、3.39(s、3H)、2.16(s、6H)、1.26(t、J＝7 Hz、6H)、1.12(d、J＝7 Hz、6H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.28。
ステップe：
実施例8、ステップfの記載にしたがって、標記化合物を製造する(0.057 g、82)；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ10.89(bs、1H)、7.31(s、1H)、7.12(dd、J＝5.8、2.2 Hz、1H z)、6.93(d、J＝8−H、1H z)、6.72(s、2H)、4.04(d、J＝10.2時間、2H z)、3.89(s、2H)、3.64(m、1H)、2.15(s、6H)、1.11(d、J＝7 Hz、6H)；LC−MS m/z＝427［C19H25O7PS− H］−；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/NH4OH/H2O ［7：1：2］；Rf＝0.53；元素分析：計算値(C18H23O5PS＋1 M H2O＋0.1 M EtOAc)C、51.18；H、6.15 。実測値：C、51.01；H、5.94。
実施例45
化合物45：［4,6−ジメチル−5−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピル)ベンジル］ベンゾフラン−2−ホスホン酸
ステップa：
C2H5OH(30.0 mL)および40%水性メチルアミン(6.20 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(1.0 g、3.18 mmol、G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の混合物に、H2O(6.20 mL)中のヨウ化カリウム(2.5 g、15.0 mmol)およびヨウ素(0.98 g、3.82 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて1時間攪拌し、水を加えて反応を停止し、酢酸エチル(2x30 mL)で抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を20% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル 2−ヨード−4(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールを白色固体で得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.93(m、2 H)、6.65(m、2 H)、5.18(s、2 H)、4.05(s、2 H)、3.48(s、3 H)、3.30(m、1 H)、2.41(s、3 H)、2.19(s、3 H)、1.18(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：5)；Rf＝0.60。
ステップb：
DMF(2.0 mL)中のCu2O(0.08 g、0.57 mmol)の混合物に、DMF(0.5 mL)中のジエチルエチニルホスホネート(0.11g、0.68 mmol)の溶液、次いで、ジイソプロピルエチルアミン(0.40 mL)およびDMF(1.0 mL)中の3,5−ジメチル−2−ヨード−4−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールの溶液を加える。反応混合物を90℃にて48時間加熱し、室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(30 mL)で抽出する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を50% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4,6−ジメチル−5−(4’−ヒドロキシ−3'−イソプロピル)ベンジル］ベンゾフラン−2−ホスホネート(0.07 g、26%)を無色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.66(dd、J＝8.1、2.4 Hz、1 H)、7.35(s、1 H)、6.97(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.92(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.64(dd、J＝8.1、2.1 Hz、1 H)、5.18(s、2 H)、4.24(m、4 H)、4.14(s、2 H)、3.47(s、3 H)、3.30(m、1 H)、2.49(s、3 H)、2.39(s、3 H)、1.40(t、J＝6.0 Hz、6 H)、1.14(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.50。
ステップc：
実施例7、ステップbに記載の手順にしたがって、ジエチル ［4,6−ジメチル−5−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピル)ベンジル］ベンゾフラン−2−ホスホネートから［4,6−ジメチル−5−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピル)ベンジル］ベンゾフラン−2−ホスホン酸を製造する：mp：180−182℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.44(dd、J＝8.1、2.4 Hz、1 H)、7.30(s、1 H)、6.85(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.61(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.55(d、J＝8.1 Hz、1 H)、4.08(s、2 H)、3.24(m、1 H)、2.46(s、3 H)、2.37(s、3 H)、1.14(d、J＝6.6 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝375［C20H23O5P＋H］+；元素分析：計算値(C20H23O5P+0.7 H2O+0.1 メタノール)：C、61.87；H、6.41。実測値：C、61.80；H、6.60。
実施例46
化合物46：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)−2−ヨードフェノキシ］メチルホスホン酸
実施例7に記載の手順にしたがって、3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシ)ベンジル−2−ヨードフェノール(化合物45、ステップa)から標記化合物を製造する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.00(s、1 H)、6.87(d、J＝3.9 Hz、1 H)、6.61(d、J＝12.0 Hz、1 H)、6.40(d、J＝12.6 Hz、1 H)、4.32(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.94(s、2 H)、3.12(m、1 H)、2.36(s、3 H)、2.21(s、3 H)；LC−MS m/z＝491［C19H24IO5P＋H］+；元素分析：計算値 C19H24IO5P：C、46.55；H、4.93。実測値：C、46.93；H、4.99。
実施例47
化合物47：［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)−フェニルアミノ］メチルホスホン酸
ステップa：
DMF(25 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル(2.04 g、4.57 mmol、化合物24−1の合成用中間体)、トリエチルアミン(1.27 mL、9.14 mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.19 mL、0.45 mmol)、MeOH(3.71 mL、91.40 mmol)およびPd(OAc)2(0.102 g、0.46 mmol)の溶液を、Parr反応器中、60 psiのCO下、90℃にて16時間加熱する。反応混合物を0℃に冷却し、酢酸エチル(25 mL)で希釈し、H2O(25 mLx2)で洗浄する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)ベンゾエートを油状物で得る(1.52 g、93%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.68(s、2 H)、6.97(m、1 H)、6.91(m、2 H)、6.20(m、1 H)、5.16(s、2 H)、4.01(s、3 H)、3.85(s、3 H)、3.21(m、1 H)、2.28(s、6 H)、1.14(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：4)；Rf＝0.42。
ステップb：
MeOH(20.0 mL)中のの攪拌溶液に、メチル 3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)ベンゾエート(0.750 g、2.11 mmol)の攪拌溶液に、1 M NaOH(12.64 mL、12.64 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を50℃にて16時間加熱し、0℃に冷却し、2 N HClで酸性化する。混合物を酢酸エチル(20 mL)で抽出し、H2O(10 mLx2)で洗浄する。溶媒を減圧除去して、3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)安息香酸を白色固体で得る(0.71 g、98%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ12.76(s、1 H)、7.65(s、2 H)、6.98(m、1 H)、6.91(m、1 H)、6.60(m、1 H)、5.17(s、2H)、4.00(s、2 H)、3.37(s、3 H)、3.23(m、1 H)、2.27(s、6 H)、1.14(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.00。
ステップc：
トルエン(30 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)安息香酸(0.70 g、2.04 mmol)、tert−ブタノール(0.756 mg、10.22 mmol)およびトリエチルアミン(0.71 g、5.11 mmol)の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.44 mL、2.04 mmol)を加える。反応混合物を16時間加熱還流し、室温に冷却し、0.25 M HCl(30 mL)の冷溶液に注ぎ入れる。混合物を酢酸エチルで希釈し、H2O(30 mL)で洗浄する。有機層を分離し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、t−ブチル N−3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)カルバメートを黄色油状物で得る(0.63 g、75%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.16(s、1 H)、7.16(s、2 H)、6.96(m、1 H)、6.90(m、1 H)、6.62(m、1 H)、5.16(s、2 H)、3.86(s、2 H)、3.37(s、3 H)、3.22(m、1 H)、2.15(s、6 H)、1.48(m、9 H)、1.23(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.72。
ステップd：
THF(8.0 mL)中のt−ブチル N−3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)カルバメート(0.315 g、0.76 mmol)の混合物に、リチウム ジイソプロピルアミド(0.46 g、0. 91 mmol、2.0 M THF溶液/ヘプタン/エチルベンゼン)を−78℃にて加える。反応混合物を−78℃にて20分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(0.16 g、0.76 mmol)を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、室温に温め、4時間攪拌する。反応混合物に2.5 M水性塩化アンモニウム加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和水性塩化アンモニウム(8.0 mL)、H2O(8.0 mL)および食塩水(8.0 mL)で洗浄する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル N−t−ブトキシカルボニル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルアミノ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.21 g、49%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ7.00(s、2 H)、6.94(m、1 H)、6.90(m、1 H)、6.64(m、1 H)、5.16(s、2 H)、4.09(d、J＝6.0 Hz、2 H)、4.00(m、4 H)、3.8(m、2 H)、3.37(s、3 H)、3.22(m、1 H)、2.20(s、6 H)、1.40(s、9 H)、1.27(m、6 H)、1.13(m、6 H)；；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：2)；Rf＝0.20。
ステップe：
MeOH(4.0 mL)中のジエチル N−t−ブトキシカルボニル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルアミノ］メチルホスホネート(0.19 g、0.34 mmol)の攪拌溶液に、2 M HCl(1.68 mL、3.37 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を放置して室温まで温め、48時間攪拌する。反応混合物を0℃に冷却し、NaHCO3で中和し、酢酸エチル(20 mL)で希釈し、H2O(10 mLx2)で洗浄する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(3：2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルアミノ］メチルホスホネートを白色固体で得る(0.07 g、51%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.95(s、1 H)、6.84(m、1 H)、6.63(m、1 H)、6.50(m、1 H)、6.45(s、2 H)、5.39(m、1H)、4.06(s、6 H)、3.74(s、2 H)、3.51(m、2 H)、3.13(m、1 H)、2.09(s、6 H)、1.20(m、6 H)、1.11(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.29。
ステップf：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルアミノ］メチルホスホネート(0.070 g、0.17 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.28 mL、2.08 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル−水(4：1、5.0 mL)で処理し38℃にて30分間攪拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、H2Oで洗浄する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る(0.050 g、79%)；mp：147−150℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.97(s、1 H)、6.86(m、1 H)、6.59(m、1 H)、6.49(m、1 H)、6.45(s、2 H)、3.74(s、2 H)、3.20(d、J＝12.0 Hz、2 H)、3.13(m、1 H)、2.10(s、6 H)、1.12(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝364［C19H26NO4P−H］+；元素分析：計算値(C19H26NO4P＋1.0 H2O＋0.2 HBr＋0.2 CH3CO2CH2CH3)：C、57.28；H、7.23；N、3.37；Br、3.85。実測値：C、57.60；H、7.33；N、3.12；Br、3.48。
実施例48
化合物48：［4−(3'−シクロプロピル−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(10.0 mL)中のメチルトリホスホニウムブロミド(4.81 g、13.46 mmol)の懸濁液に、n−ブチルリチウム(4.30 g、10.76 mmol、2.5 M ヘキサン溶液)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて1時間攪拌し、それにTHF(5.0 mL)中の5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド (1.23 g、2.69 mmol、実施例35の合成用中間体、ステップd)の溶液を加える。反応混合物を室温にて2.5時間攪拌し、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム(15.0 mL)を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチル(20 mL)で抽出し、H2O(25 mLx2)で洗浄し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：50)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリイソプロピル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−ビニルベンジル)フェノキシ］シランを油状物で得る(1.19 g、97%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.12(m、1 H)、7.00−6.93(m、2 H)、6.80(m、1 H)、6.59(s、2 H)、5.62(d、J＝18.0 Hz、1 H)、5.24(d、J＝12.0 Hz、1 H)、5.19(s、2 H)、3.88(s、2 H)、3.37(s、3 H)、2.15(s、6 H)、1.37(s、1 H)、1.21(m、3 H)、1.08(d、J＝4.5 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：5)；Rf＝0.74。
ステップb：
ベンゼン(2.3 mL)中の銅粉末(0.094 g、1.48 mmol)およびヨウ素(0.005 g、0.016 mmol)の混合物を室温にて10分間攪拌する。それにベンゼン(1.0 mL)中のトリイソプロピル−［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−ビニルベンジル)フェノキシ］シラン(0.15 g、0.33 mmol)の溶液、次いで、ジヨードメタン(0.053mL、0.66 mmol)を加える。反応混合物を70℃にて144時間加熱し、室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去して、トリイソプロピル−［4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］シランを油状物で得る(0.14 g、91%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.92(m、1 H)、6.67(m、1 H)、6.58(s、2 H)、6.43(s、1 H)、5.18(s、2 H)、3.82(s、2 H)、3.39(s、3 H)、2.14(s、6 H)、1.26(m、3 H)、1.08(d、J＝4.5 Hz、18 H)、0.87(m、2 H)、0.46(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：5)；Rf＝0.74。
ステップc：
THF(10.0 mL)中のトリイソプロピル−［3,5−ジメチル−4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］シラン(0.38 g、0.81 mmol)の混合物に、TBAF(1.22 mL、0.81 mmol、1.0 M THF溶液)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、ジエチルエーテル(20 mL)で希釈し、H2O(20 mLx2)で洗浄する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノールを油状物で得る(0.18 g、71%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.01(s、1 H)、6.90(m、1 H)、6.61(m、1 H)、6.58(s、1 H)、6.46(s、2 H)、5.17(s、2 H)、3.77(s、2 H)、3.39(s、3 H)、2.11(s、6 H)、0.87(m、2 H)、0.51(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：9)；Rf＝0.47。
ステップd：
DMF(6.0 mL)中の4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノール(0.16 g、0.53 mmol)およびCs2CO3(0.859 g、2.64 mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸ジエトキシホスホリルメチルエステル(0.11 g、0.53 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を0℃にて5時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物を0℃に冷却し、冷1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチル(8.0 mL)で抽出する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.10 g、28%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ6.90(m、1 H)、6.75(s、2 H)、6.59(m、2 H)、5.17(s、2 H)、4.39(d、J＝9.0 Hz、2 H)、4.15(m、4 H)、3.83(s、2 H)、3.39(s、3 H)、2.19(s、6 H)、2.09(m、1 H)、1.24(m、6 H)、0.87(m、2 H)、0.52(m、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.25。
ステップe：
塩化メチレン(3.0 mL)中のジエチル ［4−(3'−シクロプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.090 g、0.19 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.26 mL、1.94 mmol)を−30℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリル−水(4：1、5.0 mL)で処理し、38℃にて30分間攪拌し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、H2Oで洗浄する。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物をオフホワイト粉末で得る(0.040 g、57%)；mp：153−156℃；1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.02(s、1 H)、6.67(s、2 H)、6.58(m、1 H)、6.41(m、2 H)、4.00(d、J＝10.5 Hz、2 H)、3.75(s、2 H)、2.13(s、6 H)、1.98(m、1 H)、0.81(m、2 H)、0.47(m、2 H)；LC−MS m/z＝362［C19H23O5P−H］+；元素分析：計算値(C19H23O5P＋0.9 H2O)：C、60.28；H、6.60。実測値：C、60.40；H、6.92。
実施例49
化合物49：［4−(3'−ジメチルアミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
MeOH(150 mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−フェノール(6 g、27.52 mmol)の攪拌溶液に、Na2S2O4(29 g、165.13 mmol)の懸濁液を室温にて加える。混合物を室温にて3時間攪拌し、濾過し、濃縮する。残渣をEtOAcおよび水に分配する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗2−アミノ−4−ブロモ−フェノールを黄色固体で得る(3.9 g、75%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.27(s、1 H)、6.70(d、J＝2.2 Hz、1 H)、6.50(m、2 H)、4.79(s、2 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.35。
ステップb：
2−アミノ−4−ブロモ−フェノール(3.9 g、20.74 mmol)をAcOH(120 mL)に溶解し、40℃に加熱する。この攪拌溶液に、(HCHO)n(1.9 g、62.23 mmol)、次いで、NaBH3CN(3.9 g、62.23 mmol)を40℃にて加える。反応混合物を40℃にて1時間攪拌し、次いで、新たな(HCHO)n(1.9 g、62.23 mmol)およびNaBH3CN(3.9 g、62.23 mmol)を加える。混合物を40℃にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。残渣をEtOAcおよび水に分配する。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(30：70)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ブロモ−2−ジメチルアミノ−フェノールを明黄色固体で得る(3.7 g、83%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.44(s、1 H)、6.92(m、2 H)、6.71(d、J＝8.4 Hz、1 H)、2.69(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.57。
ステップc：
塩化メチレン(100 mL)中の4−ブロモ−2−ジメチルアミノ−フェノール(3.7 g、17.13 mmol)の攪拌溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン(4.47 mL、25.7 mmol)およびクロロ−メトキシ−メタン(1.69 mL、22.27 mmol)を室温にて加える。混合物を16時間還流し、水を加える。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗N−(5−ブロモ−2−メトキシメトキシフェニル)ジメチルアミンを赤色油状物で得る(4.4 g、99%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：6.96(m、3 H)、5.17(s、2 H)、3.40(s、3 H)、2.72(s、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝15% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.59。
ステップd：
THF(80 mL)中のN−(5−ブロモ−2−メトキシメトキシ−フェニル)ジメチルアミン(3.4 g、13.07 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(5.22 mL、2.5 M ヘキサン溶液)を−78℃にて加える。混合物を−78℃にて1時間攪拌し、2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド(3.6 g、11.77 mmol)の溶液を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、室温に温め、1時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(30：70)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3−ジメチルアミノ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシフェニル)メタノールを黄色油状物で得る(4 g、63%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.89(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.79(s、1 H)、6.61(m、1 H)、6.51(s、2 H)、6.01(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.65(d、J＝4.0 Hz、1 H)、5.14(s、2 H)、3.41(s、3 H)、2.64(s、6 H)、2.17(s、6 H)、1.24(m、3 H)、1.08(d、J＝7.2 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝25% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.27。
ステップe：
塩化メチレン(150 mL)中の(3−ジメチルアミノ−4−メトキシメトキシ−フェニル)−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−メタノール(3.4 g、6.97 mmol)の攪拌溶液に、Et3SiH(5.6 mL、34.85 mmol)およびTFA(2.6 mL、34.85 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて6時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、N−［5−(2',6'−ジメチル−4'−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシフェニル］ジメチルアミンを黄色油状物で得る(3 g、91%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.86(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.59(s、2 H)、6.54(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.41(m、1 H)、5.12(s、2 H)、3.85(s、2 H)、3.40(s、3 H)、2.64(s、6 H)、2.15(s、6 H)、1.26(m、3 H)、1.08(d、J＝7.2 Hz、18 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(25：75)；Rf＝0.54。
ステップf：
THF(60 mL)中のN−［5−(2',6'−ジメチル−4'−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシフェニル］ジメチルアミン(3 g、6.36 mmol)の攪拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(9.54 mL、1.0 M THF溶液)を室温にて加える。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、水(30 mLx2)で洗浄する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(3'−ジメチルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノールを明黄色油状物で得る(1.8 g、90%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.01(s、1 H)、δ6.85(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.63(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.47(s、2 H)、6.35(m、1 H)、5.12(s、2 H)、3.80(s、2 H)、3.40(s、3 H)、2.67(s、6 H)、2.17(s、6 H)、TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝30% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.28。
ステップg：
DMF(18 mL)中の4−(3'−ジメチルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノール(0.525 g、1.66 mmol)の攪拌溶液に、NaH(80 mg、1.99 mmol、60%)を0℃にて加え、室温にて1時間攪拌する。ジエチル トシルオキシメチルホスホネート(0.7 g、2.16 mmol)を加え、混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(8：2)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(3'−ジメチルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.5 g、65%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.85(d、J＝8.1 Hz、1 H)、6.76(s、2 H)、6.64(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.34(m、1 H)、5.12(s、2 H)、4.38(d、J＝9.8 Hz、2 H)、4.14(m、4 H)、3.86(s、2 H)、3.40(s、3 H)、2.67(s、6 H)、2.19(s、6 H)、1.25(t、J＝7.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(6：4)；Rf＝0.43。
ステップh：
MeOH(6 mL)および水(1 mL)中のジエチル ［4−(3'−ジメチルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.48 g、1.03 mmol)の攪拌溶液に、HCl(1.03 mL、10 N)を室温にて加え、100℃にて5分間マイクロ波により加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−塩化メチレン(3：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(3'−ジメチルアミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.29 g、67%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.77(s、1 H)、δ6.72(s、2 H)、6.57(m、2 H)、6.26(m、1 H)、4.35(d、J＝9.8 Hz、2 H)、4.13(m、4 H)、3.79(s、2 H)、2.60(s、6 H)、2.17(s、6 H)、1.25(t、J＝7.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル 塩化メチレン(1：3)；Rf＝0.49。
ステップi：
化合物8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.34(s、1 H)、6.92(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.79(m、1 H)、6.73(s、2 H)、4.03(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.88(s、2 H)、3.13(s、6 H)、2.17(s、6 H)；mp：90℃にて脱ガス；LC−MS m/z＝366［C18H24NO5P＋H］+；元素分析：計算値(C18H24NO5P＋1.4HBr＋0.4H2O＋0.1MeOH)：C、44.45；H、5.48；N、2.86；Br、22.87。実測値：C、44.64；H、5.67；N、2.65；Br、22.74。
実施例50
化合物50：［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
トルエン(20 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−カルボキシル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.36 g、0.77 mmol)の攪拌溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(0.17 mL、0.77 mmol)、トリエチルアミン(0.2 mL、1.4 mmol)およびベンジルアルコール(0.4 mL、3.85 mmol)を室温にて加える。混合物を16時間還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NH4Clに分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.4 g、91%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.60(s、1 H)、7.38(m、6 H)、6.99(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.76(s、2 H)、6.65(m、1 H)、5.13(s、2 H)、5.12(s、2 H)、4.37(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.13(m、4 H)、3.87(s、2 H)、3.37(s、3 H)、2.19(s、6 H)、1.27(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝75% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.45。
ステップb：
MeOH(2 mL)中のジエチル ［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−メトキシメトキシ−ベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.1 g、0.175 mmol)の攪拌溶液に、HCl(0.18 mL、10 N)を室温にて加え、反応混合物を加熱し、100℃にて5分間マイクロ波により加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.076 g、82%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.48(s、1 H)、8.34(s、1 H)、7.38(m、6 H)、6.71(m、3 H)、6.53(m、1 H)、5.11(s、2 H)、4.37(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.13(m、4 H)、3.82(s、2 H)、2.19(s、6 H)、1.27(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝75% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.40。
ステップc：
塩化メチレン(8 mL)中のジエチル ［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.076 g、0.144 mmol)の攪拌溶液に、ヘキサメチルジシラザン(0.28 mL、1.27 mmol)およびブロモトリメチルシラン(0.15 mL、1.15 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を塩化メチレンで洗浄し、標記化合物を白色非晶質固体で得る(0.03 g、44%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.41(s、1 H)、8.30(s、1 H)、7.33(m、6 H)、6.66(m、3 H)、6.48(m、1 H)、5.08(s、2 H)、3.97(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.77(s、2 H)、2.13(s、6 H)。mp：180℃で収縮。LC−MS m/z＝472［C24H26NO7P＋H］+；元素分析：計算値(C24H26NO7P+ 1.1H2O)：C、58.68；H、5.79；N、2.85。実測値：C、58.44；H、5.89；N、2.77。
実施例51：
化合物51−1：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−メタンスルホニルアミノ−ベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
EtOH(20 mL)中のジエチル ［4−(3'−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.33 g、0.58 mmol)の溶液に、Pd/C(50 mg)を室温にて加える。反応混合物を50 psiのH2下、室温にて16時間攪拌し、次いで、セライト(登録商標)で濾過する。溶媒を減圧除去して、ジエチル ［4−(3'−アミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを無色固体で得る(0.25 g、99%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.76(m、3 H)、6.29(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.12(m、1 H)、5.07(s、2 H)、4.69(s、2 H)、4.35(d、J＝10.2 Hz、2 H)、4.12(m、4 H)、3.76(s、2 H)、3.39(s、3 H)、2.19(s、6 H)、1.27(t、J＝7 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝75% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.51。
ステップb：
塩化メチレン(10 mL)中のジエチル ［4−(3'−アミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)−3,5−ジメチル−フェノキシ］メチルホスホネート(0.13 g、0.3 mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.037 mL、0.45 mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.026 mL、0.33 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。次いで、塩化メチレンおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−メタンスルホニルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(0.12 g、77%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.91(s、1 H)、7.02(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.96(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.76(m、3 H)、5.18(s、2 H)、4.37(d、J＝9.9 Hz、2 H)、4.16(m、4 H)、3.87(s、2 H)、3.41(s、3 H)、2.93(s、3 H)、2.19(s、6 H)、1.27(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝75% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.42。
ステップc：
MeOH(2 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−メタンスルホニルアミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.12 g、0.23 mmol)の攪拌溶液に、HCl(1.2 mL、2 N)を室温にて加え、反応混合物を100℃にて5分間マイクロ波により加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−メタンスルホニルアミノベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを白色固体で得る(0.08g、74%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.85(d、J＝1.8 Hz、1 H)、6.76(m、3 H)、6.63(m、1 H)、4.37(d、J＝9.9 Hz、2 H)、4.14(m、4 H)、3.82(s、2 H)、2.89(s、3 H)、2.18(s、6 H)、1.27(t、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル；Rf＝0.42。
ステップd：
実施例8、ステップfに記載の手順にしたがって、標記化合物を製造する(60 mg、85%)： 1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.61(s、1 H)、8.61(s、1 H)、6.74(m、5 H)、4.02(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.80(s、2 H)、2.88(s、3 H)、2.16(s、6 H)；mp：shrinks at 200℃；LC−MS m/z＝416［C17H22NO7PS＋H］+；元素分析：計算値(C17H22NO7PS＋0.1MeOH＋0.8H2O)：C、47.43；H、5.59；N、3.23。実測値：C、47.57；H、5.68；N、3.10。
適当な出発物質を用い、化合物51−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物51−2を製造する。
化合物51−2：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−トリフルオロアセチルアミノベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ10.41(s、1 H)、9.71(s、1 H)、6.95(s、1 H)、6.74(m、4 H)、4.03(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.83(s、2 H)、2.16(s、6 H)；mp：170−172℃；LC−MS m/z＝434［C18H19F3NO6P＋H］+；元素分析：計算値(C18H19F3NO6P＋0.4H2O)：C、49.08；H、4.53；N、3.18。実測値：C、49.26；H、4.75；N、2.83。
化合物51−3：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソブチリルアミノベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
実施例51−1、ステップcの合成において記載した手順にしたがって、ジエチル(3'−アミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネートを製造する：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.70(s、1 H)、6.71(s、2 H)、6.48(d、J＝7.6 Hz、1 H)、6.19(s、1 H)、6.01(m、1 H)、4.38(s、2 H)、4.33(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.12(m、4 H)、3.70(s、2 H)、2.16(s、6 H)、1.23(t、J＝7.4 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝75% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.46。
ステップb：
THF(5 mL)中のジエチル(3'−アミノ−4'−ヒドロキシベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホネート(0.046 g、0.12 mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.015 mL、0.18 mmol)およびイソ酪酸無水物(0.021 mL、0.13 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を50℃にて16時間攪拌する。それにEtOAcおよび水を加える。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソブチリルアミノベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを黄色油状物で得る(0.046 g、83%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.55(s、1 H)、9.22(s、1 H)、7.36(s、1 H)、6.73(m、3 H)、6.58(m、1 H)、4.36(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.13(m、4 H)、3.82(s、2 H)、2.73(m、1 H)、2.19(s、6 H)、1.27(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.07(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝80% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.37。
ステップc：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.51(s、1 H)、9.22(s、1 H)、7.33(s、1 H)、6.72(m、3 H)、6.58(m、1 H)、4.03(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.80(s、2 H)、2.71(m、1 H)、2.17(s、6 H)、1.06(d、J＝7.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝408［C20H26NO6P＋H］+；元素分析：計算値(C20H26NO6P＋0.9H2O＋0.45HBr)：C、52.22；H、6.19；N、3.04；Br、7.82。実測値：C、52.31；H、6.42；N、2.66；Br、7.60。
実施例52：
化合物52：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)ベンゼンスルホニル］メチルホスホン酸
ステップa：
ジメチルジスルフィド(5 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルアミン(0.5 g、1.6 mmol)の攪拌溶液に、亜硝酸イソアミル(0.86 mL、6.4 mmol)を80℃にて加える。反応混合物を80℃にて1時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)メチルスルファニルベンゼンを明黄色油状物で得る(0.24 g、44%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3−d1)：δ6.90−6.94(m、4 H)、6.62(m、1 H)、5.19(s、2 H)、3.97(s、2 H)、3.50(s、3 H)、3.31(m、1 H)、2.52(s、3 H)、2.25(s、6H)1.20(d、J＝6.9 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：2)；Rf＝0.73。
ステップb：
塩化メチレン(10 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)メチルスルファニルベンゼン(0.24 g、0.7 mmol)の攪拌溶液に、m−CPBA(0.42 g、2.45 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。飽和Na2SO3を加えて反応を停止する。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)メチルスルホニルベンゼンを明黄色油状物で得る(0.23 g、87%)：1H NMR(200 MHz、CDCl3−d1)：δ7.62(s、2 H)、6.88(m、2 H)、6.55(m、1 H)、5.16(s、2 H)、4.10(s、2 H)、3.46(s、3 H)、3.28(m、1 H)、3.06(s、3 H)、2.33(s、6H)1.17(d、J＝6.9 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：2)；Rf＝0.46。
ステップc：
THF(10 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)メチルスルホニルベンゼン(0.23 mL、0.61 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(2.5 M ヘキサン溶液、0.29 mL)を−78℃にて加え、反応混合物を−78℃にて1時間0℃にて40分間攪拌し、、次いで、ジエチルホスホロクロリデート(0.11 mL、0.73 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピルベンジル)フェニルスルホニル］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(130 mg、42%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.63(s、2 H)、7.00(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.88(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.60(dd、J＝3.0、8.4 Hz、1 H)、5.15(s、2 H)、4.36(d、J＝17.2 Hz、2 H)、3.97(m、6 H)、3.36(s、3H)、3.22(m、1 H)、2.31(s、6H)、1.19(m、12 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：1)；Rf＝0.43。
ステップd：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.08(s、1 H)、7.61(s、2 H)、6.89(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.62(d、J＝8.0 Hz、1 H)、6.43(d、J＝3.0、8.0 Hz、1 H)、3.96(s、2 H)、3.85(d、J＝16.6 Hz、2 H)、3.13(m、1 H)、2.28(s、6 H)、1.10(d、J＝6.8 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝413［C19H25O6PS＋H］+；元素分析：計算値(C19H25O6PS＋1.0H2O＋0.15HBr＋0.2Et2O)：C、51.99；H、6.42；Br、2.62。実測値：C、51.67；H、6.50；Br、2.62。
実施例53
化合物53：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルホニル］メチルホスホン酸
ステップa：
塩化メチレン(80 mL)中の4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノール(6 g、29.85 mmol)の攪拌溶液に、イミダゾール(4.1 g、59.70 mmol)およびトリイソプロピルシリルクロリド(7.1 mL、32.84 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシランを無色固体で得る(1.6 g、15%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.19(s、2 H)、2.20(s、6 H)、1.29(m、3 H)、1.10(d、J＝7.2 Hz、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(5：95)；Rf＝0.70。
ステップb：
THF(15 mL)中の(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシラン(0.5 g、1.4 mmol)の攪拌溶液に、をn−BuLi(2.5 M in ヘキサン、0.56 mL)−78℃にて加え、反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、次いで、ジメチルジスルフィド(0.16 mL、1.82 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌し、飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗(2,6−ジメチル−4−メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピル−シランを油状物で得る(0.46 g、100%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.92(s、2 H)、2.41(s、3 H)、2.20(s、6 H)、1.29(m、3 H)、1.10(d、J＝7.2 Hz、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(2：98)；Rf＝0.57。
ステップc：
塩化メチレン(15 mL)中の(2,6−ジメチル−4−メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピル−シラン(0.46 g、1.4 mmol)の攪拌溶液に、m−CPBA(0.85 g、4.9 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。飽和Na2SO3を加えて反応を停止する。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗(2,6−ジメチル−4−メタンスルホニルフェノキシ)トリイソプロピルシランを油状物で得る(0.47 g、94%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.57(s、2 H)、3.14(s、3 H)、2.28(s、6 H)、1.19(m、3 H)、1.10(d、J＝7.2 Hz、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(5：95)；Rf＝0.49。
ステップd：
THF(15 mL)中の(2,6−ジメチル−4−メタンスルホニルフェノキシ)トリイソプロピルシラン(0.47g、1.32 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(2.5 M in ヘキサン、0.58 mL)を−78℃にて加え、反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、次いで、ジエチルホスホロクロリデート(0.25 mL、1.72 mmol)を−78℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル(3,5−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゼンスルホニル)メチルホスホネートを無色固体で得る(0.1 g、15%)：1H NMR(200 MHz、CDCl3−d6)：δ7.57(s、2 H)、4.17(m、4 H)、3.71(d、J＝17.2 Hz、2 H)、2.29(s、6 H)、1.33(m、9 H)、1.10(d、J＝7.2 Hz、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：1)；Rf＝0.45。
ステップe：
THF(3 mL)中のジエチル(3,5−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンゼンスルホニル)メチルホスホネートの攪拌溶液に、TBAF(0.3 mL、1 M THF溶液)を室温にて加える。をれを室温にて2時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび水に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(5：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(70 mg、100%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3−d6)：δ7.54(s、2 H)、4.12(m、4 H)、3.65(d、J＝16.8 Hz、2 H)、2.22(s、6 H)、1.22(d、J＝7.2 Hz、6 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(5：1)；Rf＝0.44。
ステップf：
塩化メチレン(5 mL)中のビス(4−メトキシ−3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.15 g、0.3 mmol)および銅粉末(16 mg、0.26 mmol)の攪拌混合物に、塩化メチレン(2 mL)中のトリエチルアミン(0.031 mL、0.22 mmol)およびジエチル(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)メチルホスホネート(70 mg、0.2 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(5：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルホニル］メチルホスホネートを明黄色油状物で得る(40 mg、41%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.76(s、2 H)、6.79(m、2 H)、6.35(m、1 H)、4.44(d、J＝16.8 Hz、2 H)、4.02(m、4 H)、3.73(s、3 H)、3.18(m,1 H)、2.14(s、6 H)、1.15(m、12 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(3：2)；Rf＝0.49。
ステップg：
実施例22、ステップdの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する(40 mg、0.083 mmol)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.02(s、1 H)、7.70(s、2 H)、6.67(m、2 H)、6.19(dd、J＝3.0、8.4 Hz、1 H)、3.72(d、J＝15.8 Hz、2 H)、3.14(m、1 H)、2.09(s、6 H)、1.11(d、J＝6.6 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝415［C18H23O7PS＋H］+；元素分析：計算値(C18H23O7PS +1.3H2O＋0.1EtOAc)：C、49.48；H、5.96。実測値：C、49.18；H、5.67。
実施例54：
化合物54：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)ベンゼンスルファニル］メチルホスホン酸
ステップa：
CCl4(25 mL)中の(2,6−ジメチル−4−メチルスルファニルフェノキシ)トリイソプロピルシラン(2.18 g、6.72 mmol)の攪拌溶液に、N−クロロスクシンイミド(0.99 g、7.39 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去して、粗(4−クロロメチルスルファニル−2,6−ジメチルフェノキシ)トリイソプロピルシランを油状物で得る(2.4 g、100%)。この粗油状物をリン酸トリエチルエステル(1.5 mL)に溶解する。それをマイクロ波により180℃にて30分間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル(3,5−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルスルファニル)メチルホスホネートを黄色油状物で得る(1.6 g、52%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ7.09(s、2 H)、4.98(m、4 H)、3.31(d、J＝13.8 Hz、2 H)、2.17(s、6 H)、1.25(m、9 H)、1.09(d、J＝7.0 Hz、18 H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル/ヘキサンs(2：3)；Rf＝0.45。
ステップb：
実施例53、ステップe、fおよびgの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.91(s、1 H)、7.16(s、2 H)、6.64(m、2 H)、6.21(dd、J＝3.3、8.7 Hz、1 H)、4.13(m、3 H)、2.02(s、6 H)、1.11(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝383［C18H23O5PS＋H］+；元素分析：計算値(C18H23O5PS＋0.15TFA＋0.2Et2O)：C、55.00；H、5.98。実測値：C、54.88；H、5.76。
実施例55
化合物55：［3,5−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−メチルスルファニル−ベンジル)− フェノキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
ジメチルジスルフィド(3 mL)中のジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−アミノ−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(実施例51、ステップa；0.29g、0.66 mmol)の攪拌溶液に、亜硝酸イソアミル(0.4 mL、2.64 mmol)を80℃にて加える。反応混合物を80℃にて1時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−(3'−メチルスルファニル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート赤色油状物で得る(0.12 g、39%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ6.91(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.86(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.75(s、2 H)、6.58(dd、J＝2.2、8.4 Hz、1 H)、5.16(s、2 H)、4.36(d、J＝10.0 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.89(s、2 H)、3.37(s、3 H)、2.30(s、3 H)、2.17(s、6 H)、1.25(t、J＝7.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝50% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.61。
ステップb：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造して、黄色泡状物で得る(40 mg、42%)。1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.58(s、1 H)、6.80(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.72(s、2 H)、6.66(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.50(dd、J＝2.1、8.4 Hz、1 H)、4.06(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.84(s、2 H)、2.28(s、3 H)、2.18(s、6 H)；LC−MS m/z＝369［C17H21O5PS＋H］+；元素分析：計算値(C17H21O5PS＋0.1EtOAc＋0.1TFA)：C、54.40；H、5.68。実測値：C、54.65；H、5.33。
実施例56：
化合物56：3,5−ジシアノ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホネート
Figure 2007512359
ステップa：
ジクロロメタン(9.3 mL)中の4−ベンゾイルオキシフェノール(0.2 g、0.93 mmol)の溶液に、ビス(ピリジン)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.76 g、2.06 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジヨードフェノールをオフホワイト固体で得る(0.22 g、50%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ9.60(s、1 H)、8.06(m、2 H)、7.72(s、2 H)、7.59(m、3 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(4：1)；Rf＝0.45。
ステップb：
塩化メチレン(4.4 mL)中のビス(4−メトキシ 3−イソプロピルフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(0.77 g、1.51 mmol)および銅粉末(0.13 g、2.01 mmol)の混合物に、ジクロロメタン(4.0 mL)中のTEA(0.15 mL、1.10 mmol)および4−ベンゾイルオキシ−3,5−ジヨードフェノール(0.47 g、1.00 mmol)の溶液を0℃にて加える。反応混合物を室温にて24時間攪拌し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトン−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエートをオフホワイト固体で得る(0.61 g、98%)：1H NMR(300 MHz、DMSO d6)：δ8.10(m、2 H)、7.96(s、2 H)、7.73(m、1 H)、7.60(m、2 H)、6.85(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.73(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.35(m、1 H)、3.74(s、3 H)、3.21(m、1 H)、1.13(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−アセトン(1：9)；Rf＝0.42。
ステップc：
DMF(5.0 mL)中の3,5−ジヨード−4−(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェニルベンゾエート(0.4 g、0.76 mmol)の攪拌溶液に、CuCN(0.27 g、3.0 mmol)を室温にて加える。反応混合物をマイクロ波照射により160℃にて5分間加熱し、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(50 mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100 mLx2)で抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサン(3：7)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3,5−ジシアノ−4(4’−メトキシ−3’−イソプロピルフェノキシ)フェノールを粘稠物で得る(105 mg、35%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ7.35(s、2 H)、6.99(d、J＝3.0 Hz、1 H)、6.78(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.99(dd、J＝3.0、8.7 Hz、1 H)、3.84(s、3 H)、3.38−3.30(m、1 H)、1.21(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(7：3)；Rf＝0.38。
ステップd：
化合物54、ステップdの合成において記載した手順にしたがって、3,5−ジシアノ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェノールを製造する(132 mg、32%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.38(s、2H)、6.81(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.70(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.52(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、3.26(heptuplet、J＝7.0 Hz、1H)、1.18(d、J＝7.0 Hz、6H)；TLC条件：メルクシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)、Rf＝0.35。
ステップe：
DMF中の3,5−ジシアノ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェノール(132 mg、0.45 mmol)および炭酸セシウム(440 mg、1.35 mmol)の不均質混合物に、ジエチル トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート(148 mg、0.5 mmol)を室温にて加える。室温にて1週間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1 N塩酸でpH1にする。有機層を水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 50/50〜0/100)により精製して、ジエチル 3,5−ジシアノ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)フェノキシ］メチルホスホネート(44 mg、22%)を得る：1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ7.42(s、2H)、6.73(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.68(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.57(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、4.35−4.20(m、6H)、3.23(heptuplet、J＝7.0 Hz、1H)、1.38(t、J＝7.0 Hz、6H)、1.18(d、J＝7.0 Hz、6H)；TLC条件：メルクシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)、Rf＝0.2。
ステップf：
化合物8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する(18 mg、47%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.74(s、2H)、6.85(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.72(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.56(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、4.35(d、J＝6.8 Hz 2H)、3.27(heptuplet、J＝7.0 Hz、1H)、1.18(d、J＝7.0 Hz、6H)；元素分析：計算値(C18H17N2O6P＋1.4 H2O)：C、52.28；H、4.83；N、6.77。実測値：C、52.55；H、4.90；N、6.12。
実施例57
化合物57：［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルオキシ］メチルホスホン酸
ステップa：
THF(3 mL)中の3,5−ジクロロ−2,6−ジフルオロ−4−(4'−メトキシメトキシ−3'−イソプロピル−フェノキシ)ピリジン(0.11 g、0.29 mmol)およびジエチルヒドロキシメチル−ホスホネート(0.045 mL、0.31 mmol)の攪拌溶液に、NaH(13 mg、0.31 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、EtOAcで希釈し、水(30 mLx2)で洗浄する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(2：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4,6−ジクロロ−3−フルオロ−5−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−ピリド−2−イルオキシ］メチルホスホネートを黄色油状物で得る(43 mg、28%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.00(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.96(d、J＝3.3 Hz、1 H)、6.67(dd、J＝3.3、9.0 Hz、1 H)、5.19(s、2 H)、4.77(d、J＝8.1 Hz、2 H)、4.15(m、4 H)、3.40(s、3 H)、3.28(m、1 H)、1.27(t、J＝7.2 Hz、6 H)、1.17(d、J＝6.6 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝66% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.31。
ステップb：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造して、白色固体で得る(30 mg、71%)：mp：139−141℃；1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.22(s、1 H)、6.84(d、J＝2.8 Hz、1 H)、6.68(d、J＝8.8 Hz、1 H)、6.47(dd、J＝2.8、8.8 Hz、1 H)、4.46(d、J＝8.8 Hz、2 H)、3.17(m、1 H)、1.13(d、J＝6.6 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝427［C15H15Cl2FNO6P＋H］+；元素分析：計算値(C15H15Cl2FNO6P＋0.5H2O)：C、41.40；H、3.71；N、3.22。実測値：C、41.09；H、3.87；N、2.89。
実施例58：
化合物58：［4−(4’−アセトキシ−3’−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸：
トルエン(70 mL)中の［3,5−ジメチル−4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)］フェノキシ］メチルホスホン酸(5.0 g、13.7 mmol)および無水酢酸(5.0 g、48.9 mmol)の混合物を20℃にて3時間攪拌する。水(5 mL)を加え、混合物を1時間攪拌する。溶媒を減圧除去する。トルエン(50 mL)を残渣に加え、次いで、減圧除去する。トルエン添加および蒸発を2回以上繰り返す。得られる固体を45℃にて減圧乾燥して、標記化合物を得る(5.6 g、100%)。粗生成物を沸騰イソプロピルエーテル中で攪拌し、20℃に冷却し、固体を濾過により集め、真空乾燥することによって、精製サンプル(420 mg)を得る。mp：169−172℃；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.06(d、J＝2.1 Hz、1H)、6.85(d、J＝8.4 Hz、1H)、6.70(s、2H)、6.65(dd、J＝9.0 and 2.4 Hz、1H)、4.02(d、J＝10.2 Hz、2H)、3.90(s、2H)、2.94−2.84(m、1H)、2.25(s、3H)、2.15(s、6H)、1.07(d、J＝6.9 Hz、6H). 元素分析：計算値(C21H27O6P)：C、62.06；H、6.70。実測値：C、62.22；H、6.82。
実施例59
CisおよびTrans(S)−2−［(4−(4'−アセトキシ−3'−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ)メチル］−4−(3−クロロフェニル)−2−オキソ−2λ5−［1,3,2］−ジオキサホスホナン：
ジクロロメタン(14 mL)中の塩化オキサリル(3.0 g、23.6 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(50 mL)中の［4(4’−アセトキシ−3’−イソプロピルベンジル)−3,5−ジメチルフェノキシ］メチルホスホン酸(3.2 g、7.88 mmol)の攪拌懸濁液に20分間にわたって加える。得られる溶液を20℃にて1時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧除去する。残渣にジクロロメタン(30 mL)を加え、次いで、減圧蒸発する。得られる油状物をTHF(32 mL)に溶解し、温度を−70℃以下に維持しながら、溶液を、THF(32 mL)中の(S)−1−(3−クロロフェニル)−1,3−プロパンジオール(1.5 g、7.88 mmol)およびトリエチルアミン(2.4 g、23.6 mmol)の攪拌溶液に40分間にわたって加える。反応混合物を−70℃にて2時間攪拌する。次いで、15℃に温める。反応混合物に、0.5 M水性HCl(32 mL)および酢酸エチル(32 mL)を加える。相を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する(32 mL)。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。溶媒を減圧除去する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(50%−100%)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する：
化合物59−trans：(610 mg、14%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.48−7.36(m、4H)、7.07(d、J＝2.1 Hz、1H)、6.85(d、J＝8.4 Hz、1H)、6.83(s、2H)、6.64(dd、J＝9.0 and 2.0 Hz、1H)、5.85−5.82,(m、1H)、4.74−4.68(m、1H)、4.61(d、J＝9.3 Hz、2H)、4.52−4.42(m、1H)、3.92(s、2H)、2.94−2.85(m、1H)、2.25(s、3H)、2.24−2.20(m、2H)、2.17(s、6H)、1.07(d、J＝6.9 Hz、6H)。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−アセトン(9：1)；Rf＝0.5。
化合物59−cis：(2.5g、57%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.47(m、1H)、7.38−7.26(m、3H)、7.06(d、J＝2.1 Hz、1H)、6.85(d、J＝8.7 Hz、1H)、6.76(s、2H)、6.67(dd、J＝8.1 and 2.1 Hz、1H)、5.76−5.72(m、1H)、4.61−4.36(m、4H)、3.92(s、2H)、2.94−2.85(m、1H)、2.25(s、3H)、2.20−2.19(m、2H)、2.16(s、6H)、1.07(d、J＝6.9 Hz、6H)である。TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−アセトン(9：1)；Rf＝0.35；元素分析：計算値(C30H34ClO6P＋0.13 H2O)：C、64.42；H、6.17。実測値：C、64.12；H、6.07。
実施例60
化合物60：［4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2'−メチルベンジル)−3−メチルフェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa：
THF(20 mL)中の1−ブロモ−3−イソプロピル−4−メトキシ−2−メチル−ベンゼン(化合物7−16、ステップc；0.7 g、2.88 mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(1.6 mL、2.5 M ヘキサン溶液)を−78℃にて加える。混合物を−78℃にて1時間攪拌し、4−メトキシ−2−メチル−ベンズアルデヒド(0.37 mL、2.74 mmol)を加える。反応混合物を−78℃にて1時間攪拌し、室温に温め、1時間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Clを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、粗(4'−メトキシ−3'−イソプロピル−2'−メチルフェニル)−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−メタノールを明黄色油状物で得る(1.0 g、100%)。この粗油状物をEtOAc(25 mL)およびAcOH(5 mL)に溶解し、Pd/C(0.1 g)を加える。室温にて6時間攪拌した後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して、粗4−(4'−メトキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)−3−メチル−アニソールを黄色油状物で得る(0.8 g、93%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ6.88 −6.80(m、5 H)、3.77(s、2 H)、3.74(s、3 H)、3.71(s、3 H)、3.34(m、1 H)、2.22(s、3 H)、2.14(s、3 H)、1.28(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝8% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.56。
ステップb：
塩化メチレン(10 mL)中の4−(4'−メトキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)−3−メチル−アニソール(0.8 g、2.68 mmol)の攪拌溶液に、−20℃にてBBr3(10.7 mL、1M 塩化メチレン溶液)を加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌する。氷を加え、塩化メチレンで希釈する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、4−(4'−ヒドロキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)−3−メチルフェノールを黄色固体で得る(0.54 g、75%)：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ9.03(s、1 H)、8.84(s、1 H)、6.41−6.60(m、5 H)、3.65(s、2 H)、3.33(m、1 H)、2.12(s、3 H)、2.08(s、3 H)、1.27(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝20% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.31。
ステップc：
DMF(15 mL)中の44−(4'−ヒドロキシ−2'−メチル−3'−イソプロピルベンジル)−3−メチルフェノール(0.54 g、2 mmol)の溶液に、Cs2CO3(2.6 g、8 mmol)およびジエチル トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート(0.66 g、2.2 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3に分配する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(4：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピル−2'−メチルベンジル)−3−メチルフェノキシ］メチルホスホネートを無色固体で得る(0.14 g、17%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.89(s、1 H)、6.86(d、J＝2.7 Hz、1 H)、6.76(dd、J＝2.7、9.0 Hz、1 H)、6.67(d、J＝9.0 Hz、1 H)、6.51(m、2 H)、4.36(d、J＝9.6 Hz、2 H)、4.11(m、4 H)、3.73(s、2 H)、3.34(m、1 H)、2.22(s、3 H)、2.09(s、3 H)、1.27(m、12 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝66% 酢酸エチル／ヘキサン；Rf＝0.45。
ステップd：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造して、白色固体で得る(80 mg、67%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：8.88(s、1 H)、6.85(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.73(dd、J＝2.1、8.7 Hz、1 H)、6.66(d、J＝8.7 Hz、1 H)、6.51(m、2 H)、4.02(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.73(s、2 H)、3.34(m、1 H)、2.22(s、3 H)、2.10(s、3 H)、1.30(d、J＝6.9 Hz、6 H)；mp：166−168℃；LC−MS m/z＝363［C19H25O5P−H］−；元素分析：計算値(C19H25O5P＋0.13HBr)：C、60.87；H、6.76；Br、2.77。実測値：C、61.19；H、6.84；Br、3.10。
実施例61：
化合物61−1：［4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)−2,3,5−トリメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa：
TEA(1.6 mL)およびメタノール(8.0 mL)中の3,5−ジメチル 2−ヨード−4(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(化合物47、ステップa；1.0 g、2.27 mmol)およびPdCl2(PPh3)−2−(0.10 g、0.14 mmol)の混合物をCO雰囲気(60 psi)下、80℃にて72時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグで濾過する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を10% 酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2,4−ジメチル−6−ヒドロキシ−3−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)ベンゾエートを得る(0.32 g、38 %)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.93(m、2 H)、6.67(s、2 H)、5.18(s、1 H)、3.98(s、2 H)、3.92(s、3 H)、3.48(s、3 H)、3.30(m、1 H)、2.22(m、6 H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(1：5)；Rf＝0.60。
ステップb：
エタノール−水(3.0 mL、95：5)中のメチル 2,4−ジメチル−6−ヒドロキシ−3−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)ベンゾエートの溶液に、NaBH4を室温にて加える。反応混合物を80℃にて4時間加熱し、室温に冷却する。反応混合物に水性NH4Clを加えて反応を停止し、エーテルで抽出する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を30%アセトン／ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,4−ジメチル−6−ヒドロキシ−3−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)ベンジルアルコールを得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.97(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.92(d、J＝13.2 Hz、1 H)、6.68(dd、J＝13.2、2.4 Hz 、1 H)、6.59(s、1 H)、5.17(s、2 H)、4.78(s、2 H)、3.96(s、2 H)、3.47(s、3 H)、3.30(m、1 H)、2.24(s、3 H)、2.19(s、3 H)、1.18(d、J＝10.8 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.40。
ステップc：
酢酸エチル−酢酸(3.5 mL、95：5)中の2,4−ジメチル−6−ヒドロキシ−3−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)ベンジルアルコール((0.20 g、0.58 mmol)およびPd−C(0.08 g、10%)の混合物をH2雰囲気下、室温にて6時間攪拌する。反応混合物をセライトプラグで濾過し、溶媒を減圧除去して、4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)−2,3,5−トリメチルフェノール(0.19 g、100%)を無色油状物で得る：1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.94(m、1 H)、6.91(d、J＝13.2 Hz、1 H)、6.68(dd、J＝13.2、2.4 Hz、1 H)、6.55(s、1 H)、5.17(s、2 H)、3.95(s、2 H)、3.47(s、3 H)、3.30(m、1 H)、2.19(s、3 H)、2.16(s、3 H)、2.11(s、3 H)、1.17(d、J＝10.8 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝アセトン−ヘキサン(3：7)；Rf＝0.60。
化合物7の合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：mp：56.0−58.0℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.85(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.76(s、1 H)、6.60(d、J＝12.0 Hz、1 H)、6.52(dd、J＝12.6、2.4 Hz、1 H)、4.22(d、J＝10.2 Hz、2 H)、3.94(s、2 H)、3.23(m、1 H)、2.25(s、3 H)、2.24(s、3 H)、2.15(s、3 H)、1.17(d、J＝10.8 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝379［C20H27O5P＋H］+；元素分析：計算値［C20H27O5P＋1.1 H2O］：C、60.32；H、7.39。実測値：C、60.05；H、7.14。
実施例62
化合物62：［6−ヨード−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)−2,3,5−トリメチルフェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
化合物45、ステップaの合成において記載した手順にしたがって、4−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)−2,3,5−トリメチルフェノール(化合物61−1、ステップc)から［6−ヨード−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルベンジル)−2,3,5−トリメチルフェノキシ］メチルホスホン酸を製造し、化合物7−1の合成において記載した手順にしたがって、標記化合物に変換する：mp：185−187℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.88(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.61(d、J＝12.3 Hz、1 H)、6.50(d、J＝2.4 Hz、1 H)、4.14(d、J＝10.5 Hz、1 H)、4.09(s、2 H)、3.24(m、1 H)、2.46(s、3 H)、2.39(s、3 H)、2.19(s、3 H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝504［C20H27O5P］+；元素分析：計算値(C20H26IO5P+0.8 H2O)：C、46.26；H、5.41。実測値：C、46.48；H、5.78。
実施例63
Figure 2007512359
化合物63：［3−ブロモ−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミノ］メチルホスホン酸
ステップa：
化合物4、ステップaの合成において記載した手順にしたがって、2,4−ジブロモ−6−トリフルオロメチル−フェノール(J. Amer. Chem. Soc.、1947、2346)から中間体1,5−ジブロモ−2−(3'−イソプロピル−4'−メトキシ−フェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼンを製造する：1H NMR(200 MHz、DMSO−d6)：δ8.39(m、1 H)、8.07(m、1 H)、6.85(m、2 H)、6.45(m、1 H)、3.73(s、3 H)、3.15(m、1 H)、1.08(d、J＝10.5 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン；Rf＝0.54。
ステップb：
トルエン(40 mL)中のPd(OAc)−2−(0.031 g、0.14 mmol)の混合物に、(+/−)2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1'−ビナフチル(0.13 mL、0.21 mmol)を室温にて加える。反応混合物を室温にて数分間攪拌し、Cs2CO3(3.62 g、11.10 mmol)、1,5−ジブロモ−2−(3'−イソプロピル−4'−メトキシフェノキシ)−3−トリフルオロメチル−ベンゼン(1.30 g、2.77 mmol、10 mLのトルエンに溶解)およびジエチルアミノメチルホスホネートオキサレート(0.76 g、2.97 mmol)を加える。反応混合物を100℃にて16時間攪拌する。溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテル(25 mL)で希釈し、濾過し、濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル［3−ブロモ−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピル−フェノキシ)−5−トリフルオロメチルフェニルアミノ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.28 g、18%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.33(m、1 H)、7.16(m、1 H)、6.85(m、1 H)、6.65(m、1 H)、6.55(m、1 H)、6.39(m、1 H)、4.08(m、4 H)、3.74(s、3 H)、3.68(m、2 H)、3.21(m、1 H)、1.19(m、6 H)、1.11(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝酢酸エチル−ヘキサン(4：1)；Rf＝0.25。
ステップc：
実施例19、ステップeの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造する：mp：98−102℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ7.11(m、1 H)、6.95(m、2 H)、6.48(m、1 H)、6.45(m、1 H)、6.20(m、1 H)、3.41(d、J＝12.0 Hz、2 H)、3.12(m、1 H)、1.17(m、18 H)、1.04(d、J＝6.0 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝484［C17H18BrF3NO5P−H］+；HPLC条件：カラム＝Shimadzu LC−A8、SPD−10A；YMC Pack RP 18 フィルター、150x4.6；移動相＝溶媒A アセトニトリル/0.05% TFA；溶媒B＝H2O/0.05% TFA.勾配：0分：20% B；13分：70% B；16分：100% B；18分：20% B；流速＝2.0 mL/分；UV 254 nmにて；rt＝9.16分。
実施例64
化合物64：［3,5−ジメチル−4−［4'−ヒドロキシ−3'−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル］フェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa：
ジクロロメタン30 mL中の5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−ベンズアルデヒド(化合物15、ステップe；0.460 g、1.01mmol)に、mCPBA(0.870 g、2.52 mmol)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(2 mL)を加える。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン50 mLに注ぎ入れ、3x10 mLの飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。ジクロロメタンを硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。得られる残渣をメタノール(10 mL)および2 mLの1 N NaOHと合わせ、室温にて1.5時間攪拌する。反応物を12 N HClで酸性化し(pH＜3)、50 mL 酢酸エチルに注ぎ入れる。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。シリカおよびヘキサン/酢酸エチル［20：1］、ヘキサン/酢酸エチル［9：1］のステップ勾配を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−フェノールを得る(0.189 g、42%)：1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ8.95(s、1H)、6.86(d、1H、J＝8.1 Hz)、6.56(s、2H)、6.41(d、1H、J＝2.1 Hz)、6.34(dd、1H、J＝2.1 HzおよびJ＝8.7 Hz)、5.05(s、2H)、3.78(s、2H)、3.38(s、3H)、2.13(s、6H)、1.11(m、3H)、1.00(m、18H)；ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝10% 酢酸エチル／ヘキサン：Rf＝0.15。
ステップb：
Dominic M．T. Chanら、Tetrahedron Lett. 1998、39、2933−2936に記載の手順にしたがって、5−(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−2−メトキシメトキシ−フェノールから(2,6−ジメチル−4−トリイソプロピルシラニルオキシベンジル)−4−メトキシメトキシ−3−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンゼンを製造する(0.070 g、37%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.53(t、1H、J＝7.8 Hz)、7.35(d、1H、J＝7.8 Hz)、7.21−7.10(m、2H)、6.98(s、1H)、6.89(m、1H)、6.59(m、1H)、6.64(s、2H)、5.09(s、2H)、3.89(s、2H)、3.18(s、3H)、2.11(s、6H)、1.16(m、3H)、1.01(m、18H)；ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝10% 酢酸エチル／ヘキサン：Rf＝0.47。
ステップc：
化合物35、ステップeの合成において記載した手順にしたがって、3,5−ジメチル−4−［4'−メトキシメトキシ−3'−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル］フェノールを合成する(0.059 g、100%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.02(s、1H)、7.55(t、1H、J＝7.8 Hz)、7.38(1H、d、J＝8.4 Hz)、7.14(m、2H)、7.02(s、1H)、6.88(dd、1H、J＝1.5 HzおよびJ＝6.6 Hz)、6.72(d、1H、2.1 Hz)、6.44(s、2H)、5.08(s、2H)、3.85(s、2H)、3.18(s、3H)、2.08(s、6H)；(ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝25% 酢酸エチル／ヘキサン：Rf＝0.28。
ステップd：
化合物8、ステップeの合成において記載した手順にしたがって、ジエチル ［3,5−ジメチル−4−［4'−メトキシメトキシ−3'−(3−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル］フェノキシ］メチルホスホネートを製造する(0.015 g、15%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ7.55(t、1H、J＝8.4 Hz)、7.37(d、1H、J＝7.5 Hz)、7.14(m、2H)、7.02(s、1H)、6.86(dd、1H、J＝1.7Hz and J＝7 Hz)、6.73(s、2H)、5.08(s、2H)、4.34(d、2H、J＝9.9 Hz)、4.09(m、4H)、3.91(s、2H)、3.18(s、3H)、2.18(s、6H)、1.24(t、6H、J＝7 Hz)；ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝25% ヘキサン in 酢酸エチル：Rf＝0.2。
ステップe：
標記化合物を製造するの合成において記載した手順にしたがって、化合物8、ステップf、(0.022g、90%)；1H NMR(300 MHz、DMSO−d6)：δ9.48(s、1H)、7.53(t、1H、J＝7.8 Hz)、7.34(d、1H、J＝7.2 Hz)、7.07(d、1H、J＝9 Hz)、7.01(s、1H)、6.90(d、1H、J＝8.4 Hz)、6.71(m、4H)、4.00(d、2H、J＝10.2 Hz)、3.84(s、2H)、2.15(s、6H)；LC−MS m/z＝481［C23H22F3O6P−H］−；ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝イソプロピルアルコール/水/ 水酸化アンモニウム［7：2：1］：Rf＝0.47；HPLC、zorbax、XDB−C8、150mm x 4.6 mm、5um、流速1mL/分、溶媒A：0.05 M KH2PO4水性pH 6.2、溶媒B：アセトニトリル、勾配40% B〜60%B、11分、次いで60%B。総実行時間12分 RT 1.87分；元素分析：計算値(C23H22F3O6P＋0.3 M H2O＋0.1 M EtOAc)C、56.60；H、4.70。実測値：C、56.68；H、3.97。
実施例65
化合物65−1：2,6−ジヨード−3,5−ジメチル−［4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa：
EtOH(6.2 mL)およびCH3NH2の40%水溶液(2.5 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(0.22 g、0.70 mmol)(G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の攪拌溶液に、H2O(3 mL)中のヨウ素(0.39 g、1.54 mmol)およびKI(0.25 g 1.54 mmol)を0℃にて加える；反応混合物を室温にて16時間攪拌し、食塩水(50 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(50 mLx2)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジヨード−3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールを無色固体で得る(198 mg、50%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.97(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.92(d、J＝5.6 Hz、1 H)、6.59(dd、J＝2.4、8.4 Hz、1 H)、6.0(s、1 H)、5.19(s、2 H)、4.16(s、2 H)、3.50(s、3 H)、3.35−3.30(m、1 H)、2.48(s、6 H)、1.21(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.62。
ステップb：
)DMF(3.0 mL)中の2,6−ジヨード−3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノール(0.2 g、0.35 mmolの攪拌溶液に、をCs2CO3(0.34 g、1.05 mmol)0℃にて加える。10分後、ジエチル トリフルオロメタンスルホニルオキシメチルホスホネート(0.1 g、0.35 mmol)を加える。反応混合物を0℃にて1時間攪拌し、室温に温め、16時間攪拌する。反応混合物に1 N HClを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水(10 mLx4)および食塩水で洗浄する。有機層を減圧濃縮し、粗生成物を、移動相として酢酸エチル−ヘキサン(2：3)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル ［2,6 ジヨード−3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネートを油状物で得る(0.21 g、85%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.96(d、J＝2.4 Hz、1 H)、6.92(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.56(dd、J＝2.1、8.4 Hz、1 H)、5.18(s、2 H)、4.45−4.35(m、6 H)、4.18(s、2H)、3.50(s、3H)、3.39−3.25(m、1 H)、2.49(s、6 H)、1.47(t、J＝6.9 Hz、6 H)、1.20(d、J＝6.9 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(1：1)；Rf＝0.35。
ステップc：
塩化メチレン(4.0 mL)中のジエチル［2,6−ジヨード−3,5−ジメチル−4−(3'−イソプロピル−4'−メトキシメトキシベンジル)フェノキシ］メチルホスホネート(0.14 g、0.19 mmol)の溶液に、ブロモトリメチルシラン(0.31 mL、1.9 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、溶媒を減圧除去する。残渣をメタノールおよび水(4：1、5.0 mL)で処理し、溶媒を減圧除去する。残渣をアセトニトリルで処理し、濾過して、2,6−ジヨード−3,5−ジメチル ［4−(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸を白色固体で得る(97 mg、80%)：mp 236℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.87(s、1 H)、6.62(d、J＝7.8 Hz、1 H)、6.46(d、J＝8.7 Hz、1 H)、4.31(d、J＝10.8 Hz、2 H)、4.19(s、2 H)、3.35−3.18(m、1 H)、2.50(s、6 H)、1.17(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝616［C19H23I2O5P］+；HPLC条件：ODSAQ AQ−303−5 カラム；移動相＝メタノール：0.05%TFA(7：3)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 280 nm 保持時間(分)：13.82；元素分析：計算値(C20H25O6P＋0.9 H2O)：C、36.09；H、3.95。実測値：C、35.80；H、4.22。
適当な出発物質を用い、化合物65−1の合成において記載した方法と同様にして、化合物65−2を製造する。
化合物65−2：2,6−ジブロモ−3,5−ジメチル ［4(4’−ヒドロキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノキシ］メチルホスホン酸
Figure 2007512359
ステップa
EtOH(6.0 mL)およびCH3NH2の40%水溶液(2.5 mL)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノール(0.2 g、0.63 mmol)(G. Chielliniら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000、10、2607)の攪拌溶液に、H2O(2 mL)中の臭素(0.25 g、1.59 mmol)およびKBr(0.11 g 1.59 mmol)を0℃にて加える。反応混合物を室温にて16時間攪拌し、水(50 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(50 mLx2)で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン(1：9)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジブロモ−3,5−ジメチル−4−(4’−メトキシメトキシ−3’−イソプロピルベンジル)フェノールを白色固体で得る(0.18 g、60%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ6.97(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.92(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.60(dd、J＝2.4、8.7 Hz、1 H)、6.0(s、1 H)、5.19(s、2 H)、4.08(s、2 H)、3.50(s、3 H)、3.35−3.30(m、1 H)、2.38(s、6 H)、1.21(d、J＝6.0 Hz、6 H)；TLC条件：ユニプレートシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ヘキサン−酢酸エチル(4：1)；Rf＝0.62。
ステップb：
実施例45、ステップbおよびcの合成において記載した手順にしたがって、標記化合物を製造して、白色固体で得る(0.15 g、80%)mp 190℃；1H NMR(300 MHz、CD3OD)：δ6.88(d、J＝2.1 Hz、1 H)、6.62(d、J＝8.4 Hz、1 H)、6.46(dd、J＝2.4、8.7 Hz、1 H)、4.27(d、J＝10.5 Hz、2 H)、4.12(s、2 H)、3.35−3.18(m、1 H)、2.40(s、6 H)、1.17(d、J＝6.9 Hz、6 H)；LC−MS m/z＝523［C19H23I2O5P+H］+；HPLC条件：ODSAQ AQ−12S05146W カラム；移動相＝0.05%TFA/CH3CN：0.05%TFA/H2O(1：1)流速＝1.0 mL/分；検出＝UV 254 nmにて 保持時間(分)：10.45；元素分析：計算値(C20H23Br2O5P)：C、43：70；H、4.44。実測値：C、43.78；H、4.46。
実施例66
化合物66：4,6−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸
ステップa：
水(1 mL)中の亜硝酸ナトリウム(155 mg、2.24 mmol)の溶液を、エタノール(3mL)および濃塩酸(12 M、1.12 mL、13.44 mmol)中の3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−アニリン(J. Med. Chem. 1995、38、695、640 mg、2.24 mmol)の懸濁液に0℃にて加える。黄色の不均質な溶液がゆっくりとオレンジ色の透明溶液に変わる。0℃にて30分間攪拌した後、塩酸(12 M、1.3 mL、15.68 mmol)中の二塩化スズ(1.53 g、8.06 mmol)の溶液を加える。オレンジ色溶液が緑色に変わり、白色沈澱が形成される。エタノール(3 mL)を加えて大部分の沈澱を溶解し、不均質な反応混合物を0℃にて攪拌する。2時間後、水を加え、濾過により沈澱を集める。粘着性の固定を酢酸エチルに溶解し、水、1 N 水酸化ナトリウム、次いで、食塩水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 95/5〜90/10)により精製して、3,5−ジメチル−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)−フェニルヒドラジンを得る(305 mg、45%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ6.77(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.67(d、J＝9.0 Hz、1H)6.58(s、2H)、6.37(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、3.77(s、3H)、3.27(heptuplet、J＝6.9 Hz、1H)、2.09(s、3H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6H)；TLC条件：メルクシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−メタノール(9：1)、Rf＝0.6。
ステップb：
トルエン中のヒドラジンの黄色溶液に、ジエチルアセチルホスホネート(183 mg、1.02 mmol)を室温にて加える。室温にて10分間攪拌した後、ポリリン酸(PPA、0.4 g)を加え、濁った反応混合物を115℃の油浴に置く。5分間還流した後、冷却した褐色の二相溶液を酢酸エチルおよび水に分配し、有機層を水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル 70/30〜20/80)により精製して、ジエチル5,6−ジメチル−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)インドールホスホネートを得る(276 mg、61%)：1H NMR(300 MHz、CDCl3)δ(s、1H、D2Oで交換可能)、7.17(s、1H)、7.07(m、1H)、6.83(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.65(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.34(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、4.30−4.08(m、4H)、3.77(s、3H)、3.28(heptuplet、J＝6.9 Hz、1H)、2.35(s、3H)、2.24(s、3H)、1.37(t、J＝7.1 Hz、6H)、1.18(d、J＝6.9 Hz、6H)；TLC条件：メルクシリカゲル、250ミクロン；移動相＝ジクロロメタン−メタノール(9：1)；Rf＝0.55。
ステップc：
実施例8、ステップfの合成において記載した手順にしたがって、5,6−ジメチル−4−(4'−ヒドロキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸を製造する(100 mg、51%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.14(s、1H)、6.97(s、1H)、6.75(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.68(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.35(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、3.75(s、3H)、3.25(heptuplet、J＝6.9 Hz、1H)、2.27(s、3H)、2.16(s、3H)、1.11(d、J＝6.9 Hz、6H)；LC−MS m/z＝390.4［C20H24NO5P＋H］+。
ステップd：
三臭化ホウ素(1 M ジクロロメタン溶液、1.3 mL、1.3 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(10 mL)中の5,6−ジメチル−4−(4'−メトキシ−3'−イソプロピルフェノキシ)インドールホスホン酸(100 mg、0.26 mmol)の溶液に−78℃にて加える。氷浴を除去し、反応混合物を室温まで温める。室温にて一夜攪拌した後、反応混合物に氷を加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、標記化合物を得る(86.3 mg、80%)：1H NMR(300 MHz、CD3OD)δ7.18(s、1H)、6.97(d、J＝3.0 Hz、1H)、6.60(s、1H)、6.57(d、J＝9.0 Hz、1H)、6.26(dd、J＝9.0、3.0 Hz、1H)、3.22(heptuplet、J＝6.9 Hz、1H)、2.28(s、3H)、2.18(s、3H)、1.12(d、J＝6.9 Hz、6H)；元素分析：計算値(C19H22NO5P＋1.5 H2O＋0.1 C3H6O)：C、56.79；H、6.32；N、3.43。実測値：C、56.61；H、5.92；N、3.22。
略語：
CH2Cl2：ジクロロメタン
DMF：ジメチルホルムアミド
TEA：トリエチルアミン
THF：テトラヒドロフラン
TFA：トリフルオロ酢酸
MgSO4；硫酸マグネシウム
TBSCl：t−ブチルジメチルシリルクロリド
H2O：水
DMSO：ジメチルスルホキシド
CH3CN：アセトニトリル
明瞭および簡潔にするために、後記の生物学的実施例においては、化合物を化合物番号（下記表より）で引用する。［表中、Chiral＝キラル］
Figure 2007512359
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Figure 2007512359
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Figure 2007512359
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Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
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Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
生物学的実施例
本発明方法の使用の例として、以下のものが挙げられる。当然のことながら、これらの例は、例示であり、本発明方法は、これらの実施例に限定されるものではない。
明瞭および簡潔にするために、以下の生物学的実施例においては、化合物を合成例番号で引用する。
実施例A：受容体結合
これらの実験の目的は、ヒト甲状腺ホルモン受容体TRα1およびTRβ1に対するT3および種々の甲状腺ホルモン様物質の親和性を決定することである。
方法：TRα1、TRβ1およびRXRαを発現するバキュロウイルスは、cDNAおよび他の試薬を用いて、Invitrogen(Carlsbad、CA)で作成される。TR/RXRヘテロダイマータンパク質を作成するために、最初に、sf9昆虫細胞を1−5x105細胞/mLの密度まで成長させる。細胞培養物にTRα1またはTRβ1およびRXRαバキュロウイルスストックを1：1の比率で加える(感染多重度＝10)。感染後3日間で細胞を収集する。細胞をアッセイ緩衝液(50 mM NaCl、10%グリセロール、20 mM トリス、pH 7.6、 2 mM EDTA、5 mM β−メルカプトエタノールおよび1.25% CHAPS)に溶解し、細胞溶解液をT3結合について以下のとおりアッセイする：125I−T3をアッセイ緩衝液中のTRおよびRXR組換えバキュロウイルス同時感染細胞(50 μl)の細胞溶解液とともに1時間インキュベートし、次いで、ミニゲル濾過(SephadexG50)カラムによって、125I−T3 TR/RXR複合体を遊離の125I−T3から分離する。シンチレーションカウンターで、結合した125I−T3を係数する。
TRα1またはTRβ1のいずれかに対する化合物の結合も、シンチレーション近接アッセイ(SPA)を用いて行う。受容体−リガンド平衡の定量に用いる慣用方法であるSPAアッセイは、ヒスチジンタグを付けたαまたはβ受容体に結合するシンチラントおよび捕捉分子、銅でコーティングされた特殊なビーズを利用する。標識T3を受容体およびSPAビーズと混合する場合、放射性カウントは、タンパク質と放射標識されたリガンドの複合体がビーズの表面で捕捉される場合にのみ観察される。また、標識T3および非標識の興味のある甲状腺ホルモン様物質の増加濃度から、置換曲線を作成する。
結果：ゲル濾過法を用いる代表的T3結合の結果の例を図1(a)に示す。T3についてのSPAアッセイの結果を図1(b)および1(c)に示す。以下の第3表は、興味のある種々の甲状腺ホルモン様物質から得られたSPAデータを示す。T3についての結合の結果は、TRαに対するKd＝0.29nMおよびTRβに対するKd＝0.67nMであることを実証する。
第3表
Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
結論：試験した親甲状腺ホルモン様物質は、TRα1および／またはTRβ1受容体に対する優れた親和性をもつ。プロドラッグは、これらの受容体に対する親和性は乏しく、したがって、肝臓において活性化されるまで甲状腺ホルモン様作用を発揮する可能性は低い。
実施例B：
ホスホン酸およびカルボン酸T3様物質の肝臓対心臓選択性を実証する正常マウス／ラットにおける亜急性実験
これらの実験の目的は、T3およびカルボン酸であるT3様物質およびホスホン酸であるT3様物質の間の効力、心臓効果および内分泌効果における差異を比較することである。1つの例において、T3ならびに、化合物7ではXが−P(O)OH2であり、化合物17ではXが−C(O)OHであることのみが相違する化合物7および17を比較する。効力指標として、血清コレステロール、肝臓ミトコンドリアグリセロールホスフェートデヒドロゲナーゼ(mGPDH)活性および関連した肝臓遺伝子(たとえば、LDL−受容体、apoB、cpt−1、spot14およびアポAI)の発現が挙げられる。安全パラメーターとして、心臓重量、心拍数、心臓mGPDH活性、心臓の構造および機能に関与する発現およびキー遺伝子(たとえば、Serca2、HCN2,Kv1.5、MHCα、MHCβ、Alpha1c)および標準的血漿化学分析(肝臓酵素、電解質、クレアチニン)が挙げられる。内分泌効果を、血清甲状腺刺激ホルモン(TSH)の分析によってモニターする［Taylorら、Mol Pharmacol 52(3)：542−7(1997)；Weitzelら、Eur J Biochem 268(14)：4095−4103(2001)］。
方法：最終電子受容体として2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−フェニル−テトラゾリウムクロリドを用い、単離されたミトコンドリアにおいて、mGPDH活性を分析する(Gardner RS、Analytical Biochemistry 59：272(1974))。市販のGPDHを各アッセイにおいて標準として用いる(Sigma、St. Louis、MO)。逆転写酵素、次いで、リアルタイムPCR分析を用い、肝臓および心臓遺伝子についてmRNAのレベルの変化を分析する。標準的方法［たとえば、Schwab DAら(2000)Life Sciences 66：1683−94］を用い、iCycler機器(Biorad)および適当なプライマーを用いて分析を行う。mRNAの量を内部コントロール、代表的にはシクロフィリンに対して標準化する。ラットTSHのために設計された酵素イムノアッセイ(EIA)キット(Amersham Pharmacia Biotech、Arlington Heights、IL)を用いて血清TSHを測定する。市販の酵素キット(Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を用いて血清コレステロールを分析する。
正常ラット（スプラーグ−ドーリー）を標準食で維持する。浸透圧ポンプ(Alzet；皮下インプラント)を用いる継続的注入によって、化合物7および17またはT3を1 mg/kg/日の用量で投与する。化合物を0.1N NaOH溶液に溶解し、pHを7.4〜8.0に調節する。ポンプ内で溶解度を維持するために、PBSおよびBSAを用いて化合物を適当な量にする。化合物は、37℃にて7日間賦形剤中で化学的に安定である。
結果：化合物7（ホスホン酸T3様物質）は、心臓において何らかの有意な効果を引き起こすことなく、肝臓においてT3または化合物17（カルボン酸T3様物質）が引き起こす効果と同等の有意な甲状腺ホルモン様効果を引き起こす。化合物17は、両方の器官において、T3の効果に匹敵する有意な甲状腺ホルモン様効果を引き起こす。値は、コントロールに対するパーセントで表す（第4表）。
第4表
Figure 2007512359

結論：mGPDH酵素活性に基づいて、化合物7は肝臓において有意な甲状腺ホルモン様活性を持ち、心臓では持たない。さらに、化合物7は、心肥大を引き起こさない。対照的に、T3および化合物17は、肝臓選択的甲状腺ホルモン様効果を示さない。したがって、結果から、薬物活性および分配に関して、ホスホン酸T3様物質がカルボン酸T3様物質よりも心臓に対する高い選択性を有することが実証される。
実施例C：ホスホン酸含有T3様物質についての改善された治療指数を実証するZDFラットにおける亜急性実験
ZDFラットを化合物18(カルボン酸T3様物質)または化合物cis−13−1(ホスホン酸T3様物質のHepDirectプロドラッグ)のいずれかで28日間一日一回経口処置する。化合物18を〜5mg/kg/日の用量で投与する。化合物cis−13−1を〜50mg/kg/日の用量で投与する。我々は、ZDFラットが、正常なコレステロール飼育ラットよりも甲状腺ホルモン様物質の強力な心臓副作用に対してより感受性があると判断する。屠殺時、心拍数および左心室圧(LV dP/dt)を左心室に挿入したミラーカテーテルで測定する。コレステロール飼育ラットにおける化合物18の治療指数(TI)は、心拍数増加に関して40である(Groverら PNAS 2003)。TIの測定値は、心拍数に対するED15、すなわち、コレステロール低下に対するED50と比較して心拍数を15%以上増加させる用量である。ZDFラットにおける心拍数に関する化合物18の治療指数は0.4であり、このモデルが非代謝障害動物よりもはるかに感受性が高いことを示す。さらに、LV dP/dtについてのTIは0.15である。25%というLV dP/dtの増加は、TI計算で用いられる値である。この動物における最も感受性の高い心臓効果の測定値は、LV dP/dtである。化合物cis−13−1で処置したZDFラットは、測定したいずれのパラメーターにおいても変化を示さない。我々は、〜50 mg/kg/日のみ投与したので、これらのパラメーターの幾つかの正確な治療指数はわからない。しかし、化合物18のTI改善を以下の表に示す：
Figure 2007512359
TIが、より大きい、すなわち「＞」として記載される理由は、化合物cis−13−1の用量が、50 mg/kg/日でさえも15%または25%閾値に達するのに十分高くないことである。コレステロール飼育ラットの化合物18についてのデータを外挿すると、ZDFラットは、化合物の心臓効果に対して100倍敏感である(ED15 HR/ED50コレステロールのTIは、正常ラットにおける40から、ZDFラットにおける0.4である)。したがって、我々は、非代謝障害動物におけるTIは、心拍数に関して＞3900であり、LV dP/dtに関して＞10,000であると計算する。ZDF動物からの結果が有意に改善された安全性の窓を実証するので、我々は、この時点でこのような高レベルで投薬しないことを選択する。したがって、本発明化合物は、予期されず、カルボン酸T3様物質よりも非常に優れたTIを実証する。
実施例D：コレステロール飼育ラットにおける亜急性実験
コレステロール飼育ラットは、動物に高コレステロール含量の食餌を与えることによって作成された高コレステロール血症の動物モデルである。これらの実験の目的は、血清コレステロー（効力パラメーター）ならびに心臓重量および心臓mGPDH活性（潜在毒性パラメーター）における化合物7および17の効果を評価することである。
方法：処置開始前に、ラットを1.5%コレステロールおよび0.5%コール酸を含む食餌で2週間維持する。血清コレステロール値を評価し、動物を処置のためのグループに無作為化する。市販の酵素キット(Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を用いて血清コレステロールを分析する。一日一回7日間、種々の濃度において化合物17および化合物7を腹腔内投与する。
結果：0.1−1 mg/kg/日の用量の化合物17は、有意に血清コレステロールを減少させる。1−100mg/kg/日の用量の化合物7は、有意に血清コレステロールを減少させる。1 mg/kg/日における血清コレステロールの減少は、化合物17と化合物7で同一である(図2を参照)。0.1−1 mg/kg/日で血清コレステロールを有意に減少させる化合物17において、望ましくない心肥大がすべての用量で観察される。化合物7に心肥大は観察されない(図3を参照)。1 mg/kg/日の化合物17によって心臓GPDH活性も増加するのに対して、100 mg/kgにおいてのみ化合物7に心臓GPDH活性増加という傾向が観察される(図4を参照)。どの用量においても化合物7に心臓副作用は観察されない。これらの実験もまた、心臓重量が、GPDH活性よりも甲状腺ホルモン様効果に対してより敏感であることを示す。
結論：化合物17について効力(コレステロール低下)および毒性(心肥大、心臓GPDHの誘発)の間に分離はない。対照的に、化合物7は、10−100倍の治療窓を示す。したがって、結果から、ホスホン酸T3様物質が、カルボン酸T3様物質よりも、より大きい治療窓を持つことが実証される。
実施例E：ミクロソーム／初代肝細胞安定性実験
i.ラット肝臓ミクロソームにおけるプロドラッグ活性化
これらの実験の目的は、ミクロソーム調製物における甲状腺ホルモン様物質のプロドラッグの活性化の動態を決定することである。ミクロソームは、調製された多くのプロドラッグの活性化に必要な酵素P450を含む。決定されたKm、Vmaxおよび固有クリアランス値は、それぞれ、ミクロソーム酵素に対するプロドラッグ親和性、プロドラッグが活性化する速度およびプロドラッグが活性化される触媒効力の測定値である。
方法：デキサメタゾン処置ラット肝細胞ミクロソームによるプロドラッグの活性化。標準の分画遠心法によって、デキサメタゾン処置ラットからミクロソームを単離する。処置は、チトクロームP4503A(CYP3A4)活性を増加させる。テストステロンヒドロキシル化の増加によってCYP3A4の誘発が確認される。
種々の濃度のHepDirect(商標)化合物7をラット肝細胞ミクロソームとともにインキュベートする。UV−Vis検出を用いるHPLCによって化合物7形成を分析する。変換されたデータから動態パラメーター(VmaxおよびKm)を計算し、動態パラメーターから固有クリアランスを計算する。
結果および結論：第5表は、化合物7のプロドラッグが、ラット肝臓ミクロソーム内でよく活性化され、その活性化を触媒するミクロソーム酵素に対する親和性が良好であることを示す。
第5表
Figure 2007512359
ii.ヒト肝臓S9によるプロドラッグの活性化
ヒト肝臓S9によるプロドラッグのそれぞれの親化合物への変換について、プロドラッグを試験する。S9フラクションは、細胞質ゾルおよびミクロソームタンパク質の両方を含むフラクションである。
方法：反応混合物(0.5 mL、37℃にて)は、0.2 M リン酸カリウム，pH 7.4、13 mM グルコース−6−ホスフェート、2.2 mM NADP+、グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ1単位、0−2.5 mg/mLヒト肝臓S9フラクション(In Vitro Technologies，Inc.)および〜250 μMのプロドラッグからなる。それぞれの親化合物へのプロドラッグの活性化を逆相HPLCまたはLC−MS/MSによってモニターする(実施例F)。
結果：親化合物の形成速度を測定する。Vmax、Kmおよび固有クリアランスという酵素動態パラメーターを計算する。
結論：T3様物質のプロドラッグは、ヒト肝臓S9によってそれぞれの親化合物へ容易に活性化される。
iii.単離ラット肝細胞におけるプロドラッグの活性化
これらの実験の目的は、新鮮な単離ラット肝細胞におけるT3様物質のプロドラッグの取り込みおよびそれぞれの活性化学種への活性化をモニターすることである。
方法：Groen(Groen、A. K.ら、Eur J. Biochem 122、87−93(1982))により変更されたBerryおよびFriend(Berry、M. N.、Friend、D. S. J. Cell Biol. 43、506−520(1969))の手順にしたがって、飼育スプラーグ−ドーリーラット(250−300 g)から製造する。10 mM グルコースおよび1 mg/mL BSAを含む1 mLのクレブス−重炭酸塩緩衝液中で肝細胞(60 mg 湿重量/mL)をインキュベートする。95% 酸素、5% 二酸化炭素の閉鎖雰囲気中、高速振とう水浴(37℃)に浸した50 mLファルコンチューブでインキュベーションを行う。DMSOにプロドラッグを溶解して、10 mMストック溶液を得、次いで、細胞懸濁液中に希釈して、最終濃度100 μMを得る。1時間のコース中の適当な時点で、細胞懸濁液のアリコートを除去し、シリコン/鉱物油層を通して10%過塩素酸中に回転させる。酸層中の細胞抽出物を中和し、逆相HPLCまたはLC−MS/MSによって細胞内プロドラッグ代謝産物含量を分析する(実施例F)。親化合物の濃度−時間プロフィールから肝細胞中の活性化学種のAUCを計算する。
結果：結果を以下の第6表に示す。
第6表
Figure 2007512359

結論：T3様物質のプロドラッグは、新鮮なラット肝細胞によって容易に取り上げられ、それらの活性化学種へ活性化される。
実施例F：正常ラットにおける経口バイオアベイラビリティ/効力実験
i.経口バイオアベイラビリティ
正常ラットへのそれぞれ化合物7および化合物12−1のIVおよびPO投与後の化合物7の血漿濃度−時間プロフィールの用量−正規化曲線下領域(AUC)の比較によって、化合物7のビスPOMプロドラッグである化合物12−1の経口バイオアベイラビリティ(OBAV)を評価する。
方法：非絶食雌性SDラットのグループに、IVボーラスによる5mg/kgの化合物7または強制経口による20 mg/kgの化合物12−1のいずれかを投与する。薬物投与前に、血液採集を促進するためにラットの尾動脈にカテーテルを挿入する。投与後の予め特定した時点で血漿サンプルを得、1.5体積のメタノールで抽出し、次いで、20%〜45% v/vアセトニトリル／リン酸カリウム緩衝液,pH 6.2の勾配で15分間にわたって溶離するC18カラムを用いて280nmでUV吸光度をモニターするLC−UV法によってアッセイする。最終測定可能時点への台形加重による血漿濃度−時間プロットから、非コンパートメント形的にAUC値を決定する。もう1つの実験において、カテーテルを挿入したラットを用いて、ホスホン酸T3様物質である化合物19−2のOBAVを評価する。HPLCによって、化合物の血漿レベルを分析し、5mg/kgのi.v.用量と20 mg/kgのp.o.用量についてのAUCを比較する。化合物19−2についての最大OBAVは、0.003%である。典型的には、経口薬物候補として進められる化合物は、動物モデルにおいて試験する場合、少なくとも15−20%のOBAV値を有する。遺伝学的に同一のモデル系におけるOBAVに対するこの最小要求は、ヒトが該化合物で処理される場合、曝露が正確にモニターされうることを保証する。さらに、ヒトなどの遺伝学的に変異性のあるバックグラウンドにおいて、遺伝学的に同一のモデル系において低いOBAVをもつ化合物についての変異性は、広範な変異性をもつことが可能であり、予想される曝露よりも多く曝露される被験者もあり、一方、他の被験者は曝露されないということが起こる。OBAVは、化合物cis−13−1のAUCを用いる場合25%であると計算され、i.v.投与化合物対p.o.投与化合物の一連の血漿サンプルを用いて化合物7のAUCを比較する場合40−50%であると計算される。化合物7およびそのプロドラッグの投与後1.5時間における肝臓レベルを実施例F(ii)の第7表に記載する。
結果：化合物12−1は、見積もられたOBAVが25%であるラットにおいて適切に吸収される。プロドラッグの投与後に、生成した化合物7の血漿濃度(Tmax＝3±1時間にて、Cmax＝1.2±0.2 μg/mL)は、8時間にわたって持続する(t1/2＝6±6時間)。化合物19−2は、適切に吸収されない。
結論：化合物7の適切な全身曝露が、ラットへの化合物12−1の経口投与後8時間にわたって維持される。
ii.経口投与後の肝臓分配
HepDirect（登録商標）または他のプロドラッグの経口投与後の正常ラットにおける化合物7の肝臓レベルを評価する。このレベルを用いて、潜在的効力を見積もる。363.3/63.0ピーク領域を用いるLC−MSによって肝臓レベルを評価して、経口投与されたプロドラッグによって生成された化合物7のレベルを見積もる。
結果：結果を第7表に示す。
第7表
Figure 2007512359

結論：試験したすべての化合物が、化合物7の適切な肝臓レベルを生み出す。すべてが、経口投与後、インビボにおいて甲状腺ホルモン様効果を誘発することが予測される。
実施例G：酸素消費実験
熱産生は、エネルギー消費の測定値である。熱産生を増加させる化合物は、カロリーの消費を増加させる可能性が高く、それによって、体重減少およびそれに関連する代謝状態(たとえば、インスリン感受性)に対する利点をもたらす。終点として酸素消費における変化を用いて、種々の組織、単離細胞、全組織または全動物の細胞下分画における熱産生を評価する。種々の代謝プロセスによってカロリーが燃焼される時、酸素が使い果たされる。
方法：1日から数週間の範囲の処置期間中、一日一回または数回、非経口または経口経路にて動物に投薬する。処置の一日または複数日後に、酸素消費を測定する。
肝臓などの種々の組織から単離されたミトコンドリアを用い、Clark型酸素電極によるポーラログラフでミトコンドリア熱産生を測定する。当業者であれば慣例であるように、単離されたミトコンドリアにおいて、ステート3呼吸またはチトクロームcオキシダーゼ活性を測定する。10 mMスクシネート、3/75 μMロテノンおよび0.3 mM ADPの存在下、80 mM KCl、50 mM HEPES、5 mM KH2PO4、1 mM EGTA、0.1%(w/v)脂肪酸フリー・ウシ血清アルブミン(BSA)、pH 7.0を含む緩衝培地中、30℃にてミトコンドリアをインキュベートする(Iossa、S、FEBS Letters、544：133 7(2003))。
肝細胞培地に設置したポータブルClark型酸素電極を用い、単離肝細胞における酸素消費速度を測定する。Groen(Groen、A. K.ら、Eur J. Biochem 122：87−93(1982))によって変更された二段階コラゲナーゼ灌流(Berry、M. N.、Friend、D. S. J. Cell Biol. 43：506−520(1969))を用いて、肝臓から肝細胞を単離する。パーコール勾配を用いて非実質性細胞を除去し、スピナーフラスコ中で組織培養培地に細胞を再懸濁する。系を密閉した後、経時的に細胞の酸素消費を測定する。
単離した灌流肝臓において酸素消費を測定する(Fernandez、V.、Toxicol Lett. 69：205−10(1993))。インシトゥで肝臓を灌流し、一定流に維持された流入緩衝液および流出緩衝液の酸素飽和間の差異を測定することによって酸素消費を計算する。
1つのアッセイにおいて、間接的カロリメーター(Oxymax、Columbus Instruments、Columbus、OH)を用いて、全動物の酸素消費を測定する。ケージから動物を取り出し、チャンバーに入れる。活動モニターによって測定される不活動期間中、動物の安静時酸素消費を測定する。チャンバーのフロースルーおよび流入および流出口における酸素部分圧における差異に基づいて酸素消費を計算する。CO2電極を用いて、二酸化炭素(CO2)排出も同時に測定する。
雄性スプラーグドーリーラットを3、10または30 mg/kg/日の化合物cis−13−1で14日間経口処置する。ラットをFoxBox装置(Sable Sytems、Las Vegas、NV)に置き、馴化させ、安静時酸素消費を測定する。酸素消費速度を、各個の動物において測定した投薬前測定値と比較する。処置後の酸素消費は、3、10および30という用量に対してそれぞれ投薬前速度の116、125、132%である。したがって、本発明化合物は、酸素消費を増加させるのに有用である。
実施例H：組織分配実験
正常ラットへのIP投与後に、化合物7および化合物17の組織分配および薬物動態を評価する。
方法：別の実験において、軽麻酔した雄性SDラットに、T3様ホスホネート化合物7およびそのカルボキシレート類縁体化合物17を、尾静脈を介して10 mg/kgで投与する。投与後の予め選択した時点で、ラットを麻酔し、次いで、腹腔を開け、血液サンプルを腹部大静脈から得る。さらに、肝臓、腎臓および心臓を切除し、3体積の冷60%アセトニトリルに浸す。血液サンプルを短時間遠心分離し、次いで、血漿フラクションを1.5体積のメタノールで抽出し、処理し、実施例Gに記載したようにLC−UVによって分析する。凍結肝臓、腎臓および心臓組織を60% v/v アセトニトリル中でホモジナイズし、遠心分離し、次いで、LC−UVによって分析する。血漿および組織濃度−時間プロフィールの薬物動態パラメーターおよびAUCを、WinNonLinにより非コンパートメント形的に決定する。
結果：以下に、化合物17および化合物7についての血漿薬物動態を計算し、第8表に示す。
第8表
Figure 2007512359
化合物17および化合物7についての血漿および組織濃度−時間プロフィールのAUC値を計算し、第9表に示す。
第8表
Figure 2007512359
結論：ラットにおいて、ホスホン酸T3様物質(化合物7)と比べて、カルボン酸T3様物質(化合物17)は、有意に高い血漿クリアランスおよび分配量をもつ。肝臓において測定された化合物7のレベルが実質的により高いことは、T3様ホスホネートが標的器官に良好に浸透することを示す。化合物7は、化合物17と比べて、より高い肝臓曝露を示す。したがって、ホスホン酸T3様物質は、心臓組織と比べて、カルボン酸T3様物質が示すよりも高い肝臓特異性をもつ。
実施例I：コレステロール飼育ラットのコレステロール低下における亜急性実験
これらの実験の目的は、血清コレステロールおよびTSHレベル、肝臓および心臓遺伝子発現および酵素活性、心臓重量ならびに臨床化学的パラメーターにおけるカルボン酸T3様物質(化合物18)およびホスホン酸T3様物質プロドラッグ(化合物13−1−cis)の効果を評価することである。
方法：処置開始前2週間、1.5%コレステロールおよび0.5%コール酸を含む食餌でラットを維持する。血清コレステロール値を評価し、動物を処置のためのグループに無作為化する。市販の酵素キット(Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を用いて血清コレステロールを分析する。化合物13−1−cisおよび化合物18を一日一回７日間PO投与する。ラットTSHのために設計された酵素イムノアッセイ(EIA)キットを用いて血清TSH(Amersham Pharmacia Biotech、Arlington Heights、IL)を測定する。肝臓遺伝子(たとえば、LDL−受容体、apoB、cpt−1、spot14およびアポAI)および心臓遺伝子(たとえば、Serca2、HCN2、Kv1.5、MHCα、MHCβ、Alpha1c)の発現レベルをノーザンブロット分析またはRT−PCRによって定量する。ノーザン分析のために、チオシアン酸グアニジン法によって肝臓組織からRNAを単離し、RNeasyカラム(Quiagen)を用いてトータルRNAを得る。1%アガロースゲルでmRNAを分離し、ナイロン膜に移す。相補的遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドを用いて、32P−標識プローブを作成する(Multiprime DNA labeling systems、Amersham Pharmacia Biotech)。ナイロン膜へのプローブのハイブリダイゼーションの後、ブルーフィルム(Eastman Kodak Co,)上で放射活性を評価し、適当なソフトウェアを用いて、得られるイメージを定量する。標準的方法により、適当なプライマーを用いるiCycler器具(Biorad)を用いてRT−PCRを行う［たとえば、Schwab DAら(2000)Life Sciences 66：1683−94］。実施例Bに記載のように、肝臓および心臓におけるGPDH活性を測定する。Andrikopoulos Sら(1993)糖尿病 42：1731−1736の記載にしたがって、ホモジナイズした肝臓組織の直接酵素アッセイを用いて、肝臓におけるPEPCKおよびグルコース 6−ホスファターゼの活性を測定する。別法として、前述したように、ノーザンブロット分析またはRT−PCRによって、対応する遺伝子の発現レベルを決定する。
結果：0.6−50 mg/kg/日という化合物13−1−cisの用量は、血清コレステロールを有意に減少させる(図5を参照)。1 mg/kg/日の化合物18は、血清コレステロールを有意に減少させる。化合物13−1−cisには、試験したいずれの用量においても有意な望ましくない心肥大は観察されない。
結論：化合物13−1は、評価された最低の用量(0.6 mg/kg)でも有意なコレステロール低下を示す。さらに、試験した全用量範囲を通して、心臓重量における望ましくない効果の証拠は、観察されない。
実施例J：ホスホン酸甲状腺ホルモン様物質の処置後の肝臓脂肪の減少
正常ラットに化合物7を7日間常時注入する。Bligh Dyer法(Bligh EGおよびDyer WJ、A rapid method of total fat extraction and purification：Can J Med Sci. 1959(August)；37(8)：911−7、これは全体を参考文献として本発明に援用される)によって脂質抽出を行った後、肝臓トリグリセリドを分析する。酵素アッセイ(Thermo Electron Corporation)によって、肝臓抽出物における総トリグリセリドを分析する。初期肝臓重量に対して総脂質を正規化し、トリグリセリド含量を肝臓重量に対して正規化する。T3投与が、肝臓トリグリセリド含量を減少させることは予期されないだろう。T3注入ラットにおける肝臓トリグリセリド含量の分析からトリグリセリド含量の有意な減少がないことが示される。このグループの肝臓トリグリセリドは4%減少し、結果は統計的に有意ではない。化合物7注入動物から、64%という肝臓トリグリセリド含量の減少が予期せぬ有意に異なる結果であることが実証される。
他の実験では、ZDFラットに化合物7を28日間経口投与する。上述のように肝臓トリグリセリドを分析する。2.5 mg/kg/日処置グループの動物42%において総肝臓トリグリセリドが低下する。H＆E染色後の肝臓切片の組織学的分析から、ビヒクル処置グループにおいて、肝臓小裂片に隈なく明らかな広汎性の脂肪症が実証される。肝臓脂肪症は、ZDFラットにおいて起こることがよく知られ、記載されており、したがって、ビヒクル処置に起因するものではない。微小空胞変性における用量依存性減少および非脂肪症肝臓に一致する肝細胞内の無傷の細胞質のはっきりしない外見がある
実施例K：インビボにおけるコレステロールに対するホスホン酸T3様物質プロドラッグの効果
もう1つの実験的アッセイは、血清コレステロールにおける本発明のホスホン酸T3様物質のプロドラッグの効果を評価することである。処置の開始前、少なくとも2週間1.5%コレステロールおよび0.5%コール酸を含む食餌で維持することによってラットを高コレステロールにする。処置前および後に血漿コレステロール値を評価し、化合物の効果を投薬前コレステロールレベルからの変化パーセントとして表す。市販の酵素キット(Sigma Diagnostics、St. Louis、MO)を用いて総コレステロールを分析する。0.5 mg/kg/日の用量における経口効力について化合物を一般的に試験する。高コレステロールラットをビヒクル、化合物13−1−cis(化合物7のHepDirectバージョン)、化合物19−1(化合物19−2のジエチルエステル)、化合物13−9(化合物19−2のHepDirectバージョン)、化合物12−5(化合物19−2のbisPomバージョン)または化合物15−5(化合物19−2のビスアミデートバージョン)を0.5 mg/kg/日で経口処置する。化合物13−1−cisは、詳細にわたって特徴決定されており、アッセイ用ポジティブコントロールとして用いられる。ビヒクル、化合物13−9および化合物19−1は、このアッセイにおいてコレステロール低下を実証できなかったが、化合物13−1−cis、化合物12−5および化合物15−5は、コレステロールの有意な低下を実証した。ホスホン酸T3様物質のHepDirectバージョンは通常、良好な結果を示すが、本発明ホスホン酸T3様物質のジエチルエステルバージョンは、プロドラッグとして適当であることが見出されない。
もう1つの実験において、TRαおよびTRβの両方に対して結合の弱い化合物(Ki＝約300nM)のプロドラッグである化合物12−9、cis−13−2および15−6と化合物7の効力を比較する。化合物7は有効であるが、化合物12−9、cis−13−2および15−6は、コレステロール低下において有効ではない。
第10表（下記）は、この方法でアッセイした追加の本発明化合物についての結果を示す。
第10表
Figure 2007512359
Figure 2007512359
Figure 2007512359
実施例L：インビボにおける循環TSHに対するホスホン酸T3様物質プロドラッグの効果
合成甲状腺ホルモン様物質に対するもう1つの懸念は、内因性甲状腺軸の抑制である。甲状腺の恒常性は、甲状腺放出ホルモン(TRH)および甲状腺刺激ホルモン(TSH)の効果によって維持される。TRHは、視床下部の脳室周囲領域で産生される(Dupre、SMら、Endocrinology 145：2337−2345(2004)。TRHは、次いで、甲状腺それ自体に影響を及ぼす下垂体放出性TSHに影響を及ぼす。TRHおよびTSHのレベルは、低レベルの甲状腺ホルモン(TH)(T3またはT4)が、TRHおよびTSHにおける増加を引き起こし、高レベルのTHが、TRHおよびTSHの抑制を引き起こすように、フィードバック検出メカニズムによってコントロールされる。TSHは、TRHよりも容易に測定されうるので、TSHのレベルをTHまたは合成甲状腺ホルモン様物質の全身的効果の規準として試験する。甲状腺軸の抑制は全身的甲状腺機能低下症をもたらすので、TSHレベルの低下が懸案事項である。この特殊な副作用は注目されているが、心臓安全性の論争ほどは関心をもたれていない。しかし、新たな証拠は、いずれかの潜在的長期療法のための懸案事項である、起こりうる全身性甲状腺機能低下症に加えて、TSH抑制が、骨量および骨構造完全性の減少をもたらす破骨細胞機能を増強するであろうことを示す(Abe、Eら、Cell 115：151−62(2003))。したがって、先の研究者らは、合成甲状腺ホルモン様物質を試験する場合にTSHレベルを測定しており、治療指数計算における分母としてTSHの30%減少を用いている。化合物17または化合物18(療法ともカルボン酸T3様物質)のいずれかで7日間処置したコレステロール−飼育ラットにおけるTSHレベルの治療指数は、それぞれ0.8および0.4である。したがって、両方の化合物が、循環コレステロールを減少させるのに必要な量よりも低い用量でTSHを抑制する。50 mg/kg/日の化合物7で28日間処置したZDFラットにおいて、TSHについてビヒクルとの統計的に有意な差異は測定されない。しかし、0.2 mg/kg/日の化合物18で28日間処置したZDFラットは、TSHレベルを90%以上減少させる。10 mg/kg/日の化合物7で77日間処置したマウスにおいて、TSHの減少は観察されず、このことは、化合物7が、内因性甲状腺軸における副作用を引き起こすことなくコレステロールレベルを有意に減少させることを示す。
実施例M：インビボにおけるグルコースに対するホスホン酸T3様物質プロドラッグの効果
化合物cis−13−1で4週間処置すると、屠殺時の化合物7処置ZDFラットにおける血漿グルコースは、618 mg/dLから437 mg/dLに減少する。減少は、用量依存性である。このような投与における血糖レベルは、それぞれ、442 mg/dLおよび243 mg/dLに対応する。同様の変化が、処置後2週間の時点でも明らかである。処置動物の水消費においても用量依存性減少があり、血糖コントロールにおける改善と一致する。
実施例N：心臓におけるT3およびT3様物質媒介性ミオシン重鎖遺伝子転写
Sara Danzi、Kaie OjamaaおよびIrwin Klein Am J Physiol Heart Circ Physiol 284：H2255−H2262、2003(これは全体を参考文献として本発明に援用される)に記載のRT−PCRアッセイを用いて、特定のヘテロジニアス核RNA(hnRNA)の量に基づいて、インビボにおけるα−およびβ−ミオシン重鎖(MHC)遺伝子のトリヨードチロシン(T3)誘発性転写について時間的変化およびメカニズムの両方を実験する。T3およびT3様物質に応答した、α−MHC mRNAの量に対する転写活性における変化の一時的関係および1つ以上の遺伝子の転写の協調的調節を実証する。肝臓特異的でないT3およびT3様物質の時間的変化の分析は、媒介されたα−MHC hnRNAの誘発およびβ−MHC hnRNAの抑制を示すが、治療的に有用な用量の本発明化合物について有意な影響は観察されない。
実施例O：ラットにおけるT3様物質の心臓血管活性
これらの実験の目的は、スプラーグドーリー(SD)ラットモデルにおける心臓血管機能(心拍数、筋収縮状態および大動脈圧)に関するホスホン酸含有T3様物質対カルボン酸含有T3様物質の効果を評価することである。
方法：化合物cis−13−1(化合物7のHepDirectプロドラッグ)をPEG400に溶解し、1 ml/体重kgにて経口胃管栄養法によりSD雄性ラット(n＝6/グループ)に毎日投与する(1、5、10、30、50 mg/kg/日)。コントロールグループ(n＝6)にはビヒクルのみを与える。ポジティブコントロール(n＝6)として、化合物18(カルボン酸T3様物質)を1 mg/kg p.o.にて投与する。投薬開始後第7日に、イソフルランで動物を麻酔し、右頸動脈を介して左心室に高忠実度カテーテルチップ変換器をカニューレ挿入する。左心室圧、その一次導関数(LVdP/dt)、第I誘導ECGおよびECG波形を誘発する心拍数(HR)をデジタル処理で記録する。LV dP/dtは、筋収縮状態の十分に容認された基準である。近位大動脈にカテーテルを収縮させることによって、収縮期および拡張期大動脈圧を測定する。
結果：ビヒクル処置動物と比べて、化合物18の投与は、処置の7日後に、HR、LV dP/dtおよび収縮期大動脈圧において著しく、統計的に有意な増加をもたらす。対照的に、化合物cis−13−1で処置したすべてのグループにおいて、HR、LV dP/dt、ビヒクル処置動物と比べて、収縮期および拡張期大動脈圧に有意な差異はない。化合物18処置動物における心臓重量および体重に対して正規化された心臓重量は、コントロール動物と比べて有意に増加する。化合物cis−13−1処置グループにおいて心臓重量または心臓重量/体重比における有意な変化はない。
結論：化合物cis−13−1は、正常SDラットにおいて〜50 mg/kg/日の用量で7日間投与された場合に、有意な変時性および変力性効果を欠いていることが結論付けられる。これは、1 mg/kg/日で投与されて著しい効果をもたらす化合物18と対照的である。
相同置換反応を用いるTRα1受容体へのT3の結合を表す。 相同置換反応を用いるTRβ1受容体へのT3の結合を表す。 非相同置換反応を用いるTRα1受容体への化合物17の結合を表す。 非相同置換反応を用いるTRβ1受容体への化合物17の結合を表す。 非相同置換反応を用いるTRα1受容体への化合物7の結合を表す。 非相同置換反応を用いるRβ1受容体への化合物7の結合を表す。 コレステロール給餌ラットの化合物17に対する血清コレステロールレベルの用量反応を表す。 コレステロール給餌ラットの化合物7に対する血清コレステロールレベルの用量反応を表す。 コレステロール給餌ラットの心臓重量における化合物17の効果を表す。 コレステロール給餌ラットの心臓重量における化合物7の効果を表す。 コレステロール給餌ラットの心臓GPDH活性における化合物17の効果を表す。 コレステロール給餌ラットの心臓GPDH活性における化合物7の効果を表す コレステロール給餌ラットの化合物13−1−cisに対する血清コレステロールレベルの用量反応を表す。

Claims (238)

  1. 式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）
    である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  2. 式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；
    b)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
    −NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない；
    c)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    d)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  3. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項１に記載の化合物。
  4. Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；およびGが−O−、R5が、NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれ、Tが、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない請求項２に記載の化合物。
  5. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  6. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる請求項２に記載の化合物。
  7. Tが、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−および−CH2CH(NRcRb)−から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  8. Tが、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−および−CH2CH(NRcRb)−から選ばれる請求項２に記載の化合物。
  9. R1およびR2が同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１に記載の化合物。
  10. R1およびR2が同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項２に記載の化合物。
  11. R1およびR2が異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１に記載の化合物。
  12. R1およびR2が異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項２に記載の化合物。
  13. R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  14. R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる請求項２に記載の化合物。
  15. R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる請求項１に記載の化合物。
  16. R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる請求項２に記載の化合物。
  17. R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる請求項１に記載の化合物。
  18. R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる請求項２に記載の化合物。
  19. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  20. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項２に記載の化合物。
  21. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Tが、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−および−CH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１に記載の化合物。
  22. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項２１に記載の化合物。
  23. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Tが、−(CRa 2)n、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−および−CH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項２に記載の化合物。
  24. Gが−O−、Tが−(CH2)0−2−、R1およびR2が独立して、水素、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；および、Gが−O−、R5が、−NHC(O)Reであり、Tが、−(CH2)m−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない請求項２３に記載の化合物。
  25. Tが−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が水素およびハロゲンから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
  26. Gが−O−である；Tが−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2がそれぞれヨードである；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が−OHである；およびR3がヨードである請求項２５に記載の化合物。
  27. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項２６に記載の化合物。
  28. Tが−N(H)C(O)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
  29. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれメチル；R4が水素；R5が−OH；およびR3が−CH(OH)(4−フルオロフェニル)である請求項２８に記載の化合物。
  30. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項２９に記載の化合物。
  31. Tが−OCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
  32. Gが−CH2−；R1およびR2がそれぞれメチル；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項３１に記載の化合物。
  33. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
  34. Tが−CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
  35. Gが−O−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項３４に記載の化合物。
  36. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項３４に記載の化合物。
  37. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項３６に記載の化合物。
  38. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Tが−CH2CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2R−（ここで、Rは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２１に記載の化合物。
  39. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項３８に記載の化合物。
  40. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項３９に記載の化合物。
  41. Tが−CH2CH(NH2)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびハロゲンから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２３に記載の化合物。
  42. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれヨード；R4が水素およびヨードから選ばれる；R5が−OH；およびR3がヨードである請求項４１に記載の化合物。
  43. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項４２に記載の化合物。
  44. Tが−N(H)C(O)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２３に記載の化合物。
  45. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれメチル；R4が水素；R5が−OH；R3が−CH(OH)(4−フルオロフェニル)である請求項４４に記載の化合物。
  46. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項４２に記載の化合物。
  47. Tが−OCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２３に記載の化合物。
  48. Gが−CH2−；R1およびR2がそれぞれメチル；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項４７に記載の化合物。
  49. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項４７に記載の化合物。
  50. Tが−CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２３に記載の化合物。
  51. Gが−O−；Tが−CH2−；R1およびR2が独立して、ヨード、ブロモ、クロロおよびメチルから選ばれる；R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−6個の炭素を有するシクロアルキル；およびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項５０に記載の化合物。
  52. Gが−O−；Tが−CH2−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項５０に記載の化合物。
  53. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項５０に記載の化合物。
  54. Tが−CH2CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換されたC1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）およびSO2Re−（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項２３に記載の化合物。
  55. Gが−O−；R1およびR2が独立して、ヨード、ブロモ、クロロおよびメチルから選ばれる；R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−6個の炭素を有するシクロアルキル；およびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項５４に記載の化合物。
  56. Gが−O−；Tが−CH2−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項５４に記載の化合物。
  57. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項５４に記載の化合物。
  58. Xが−PO3H2である請求項１、２、３、４、２１、２３、２５、２７、２８、３０、３１、３３、３４、３７、３８、４０、４１、４３、４４、４６、４７、４９、５０、５３、５４または５７のいずれかに記載の化合物。
  59. Xが、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)−i−プロピル］2から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
  60. Xが、−P(O)［−OCH2OC(O)O−エチル］2および−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
  61. Xが、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
  62. Xが、−P(O)［−OCH2CH2SC(O)Me］2である請求項３２に記載の化合物。
  63. Xが、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］から選ばれる請求項３２に記載の化合物。
  64. Xが−P(O)YR11Y'R11
    ［ここで、YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；
    R11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；および
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である］である請求項３２に記載の化合物。
  65. Vがアリールである請求項６４に記載の化合物。
  66. Zが水素、Wが水素およびW'が水素である請求項６５に記載の化合物。
  67. Vが、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、3−フルオロフェニル、ピリド−4−イル、ピリド−3−イルおよび3,5−ジクロロフェニルから選ばれる請求項６６に記載の化合物。
  68. ジオキサホスホナン環上のV−基置換基とTの間の相対的立体化学が、cisである請求項６７に記載の化合物。
  69. cisジオキサホスホナン環が、Vが結合する炭素にてR立体化学を有する請求項６８に記載の化合物。
  70. cisジオキサホスホナン環が、Vが結合する炭素にてS立体化学を有する請求項６８に記載の化合物。
  71. Gが−O−、Tが−CH2CH2−、R1およびR2がそれぞれヨード、およびR3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  72. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項７１に記載の化合物。
  73. Gが−O−、Tが−CH2CH2−、R1、R2およびR3がそれぞれヨード、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  74. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項７３に記載の化合物。
  75. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれヨード、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  76. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項７５に記載の化合物。
  77. Gが−O−、Tが−CH2−、R1、R2およびR3がそれぞれヨード、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  78. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項７７に記載の化合物。
  79. Gが−O−、Tが−OCH2−、R1およびR2がそれぞれヨード、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  80. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項７９に記載の化合物。
  81. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3が4−フルオロベンジル、R4が水素およびR5が−OHである請求項１９に記載の化合物。
  82. Xが、−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2および−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2から選ばれ、Vが、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる請求項８１に記載の化合物。
  83. 医薬有効量の、甲状腺受容体に結合するホスホン酸含有化合物、その医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ、またはプロドラッグの医薬的に許容しうる塩を動物に投与することを含む代謝性疾患を予防または治療する方法。
  84. ホスホン酸含有化合物が、≦1 μMというKiで甲状腺受容体に結合する請求項８３に記載の方法。
  85. 甲状腺受容体が、TRα1である請求項８４に記載の方法。
  86. 甲状腺受容体が、TRβ1である請求項８４に記載の方法。
  87. ホスホン酸含有化合物が、≦100 nMというKiで甲状腺受容体に結合する請求項８４に記載の方法。
  88. 甲状腺受容体が、TRα1である請求項８７に記載の方法。
  89. 甲状腺受容体が、TRβ1である請求項８７に記載の方法。
  90. 代謝性疾患が、肥満、高コレステロール血症、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患および高血圧から選ばれる請求項８３に記載の方法。
  91. 代謝性疾患が、肥満、高コレステロール血症および高脂血症から選ばれる請求項９０に記載の方法。
  92. ホスホン酸含有化合物が、甲状腺受容体を活性化する請求項８３に記載の方法。
  93. 甲状腺受容体が、TRα1である請求項９２に記載の方法。
  94. 甲状腺受容体が、TRβ1である請求項９２に記載の方法。
  95. ホスホン酸含有化合物が、LDL受容体、ACC、FAS、spot−14、CPT−1、CYP7A、apoAIおよびmGPDHから選ばれる遺伝子のmRNA発現を増加させる請求項９１に記載の方法。
  96. ホスホン酸含有化合物が、式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項８３に記載の方法。
  97. ホスホン酸含有化合物が、式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；
    b)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
    −NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない；
    c)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    d)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項８３に記載の方法。
  98. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項９６に記載の方法。
  99. Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；およびGが−O−、R5が、NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれ、Tが、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない請求項９７に記載の方法。
  100. ホスホン酸含有化合物を投与することによって動物において甲状腺受容体を活性化する方法であって、活性化が、LDL受容体、ACC、FAS、spot−14、CPT−1、CYP7A、apoAIおよびmGPDHから選ばれる遺伝子のmRNA発現において50%またはそれ以上の増加をもたらす方法。
  101. ホスホン酸含有化合物が、≦1 μMというKiで甲状腺受容体に結合する請求項１００に記載の方法。
  102. ホスホン酸含有化合物が、≦100 nMというKiで甲状腺受容体に結合する請求項１０１に記載の方法。
  103. ホスホン酸含有化合物が、式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項１００に記載の方法。
  104. ホスホン酸含有化合物が、式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；
    b)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
    −NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない；
    c)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    d)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項１００に記載の方法。
  105. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピルおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項１０３に記載の方法。
  106. Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキルから選ばれ、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキルであり、R5が−OHである場合、R4は水素ではない；およびGが−O−、R5が、NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれ、Tが、−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−および−NH(CH2)1−2−から選ばれる場合、R4は水素ではない請求項１０４に記載の方法。
  107. 代謝性疾患が、NASHである請求項８３に記載の方法。
  108. 代謝性疾患が、糖耐性障害、糖尿病および代謝性シンドロームXから選ばれる請求項８３に記載の方法。
  109. 代謝性疾患が、高コレステロール血症である請求項９６に記載の方法。
  110. 代謝性疾患が、肥満である請求項９６に記載の方法。
  111. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１０９に記載の方法。
  112. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１１０に記載の方法。
  113. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１０９に記載の方法。
  114. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１１０に記載の方法。
  115. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１０９に記載の方法。
  116. 式Iが、
    Figure 2007512359
    である請求項１１０に記載の方法。
  117. 式II：
    Figure 2007512359
    ［式中、Aは、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる；
    Bは、−CRb−および−N−から選ばれる；
    Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
    Rbは、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−NH−および−N(C1−C4アルキル)から選ばれる；
    Dは、結合、−(CRa 2)−および−C(O)−から選ばれる；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgは共に、O、NRcおよびSから選ばれるヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）を形成する；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY’が−NRvである場合、−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない）である］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  118. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  119. Dが、結合および−CH2−から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  120. Aが、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  121. Bが、−CH2−、CMe−および−N−から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  122. R1およびR2が同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  123. R1およびR2が異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  124. R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  125. R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  126. R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  127. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  128. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Dが、結合および−CH2−から選ばれる；Aが、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる；Bが、−CH−、−CMe−および−N−から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１１７に記載の化合物。
  129. Gが、−O−および−CH2から選ばれる；Dが、結合および−CH2−から選ばれる；Aが、−NH−、−NMe−、−O−および−S−から選ばれる；Bが、−CH−、−CMe−および−N−から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびハロゲンから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；およびR3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる請求項１２８に記載の化合物。
  130. Gが−O−である；Dが結合である；Aが、−NH−および−NMe−から選ばれる；Bが、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2がそれぞれブロモである；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が−OHである；およびR3がイソプロピルである請求項１２９に記載の化合物。
  131. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１３０に記載の化合物。
  132. Gが−O−である；Dが結合である；Aが−O−である；Bが、−CH−および−CMe−から選ばれる；R1およびR2がそれぞれブロモである；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が−OHである；およびR3がイソプロピルである請求項１２９に記載の化合物。
  133. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１３２に記載の化合物。
  134. Xが−PO3H2である請求項117、128、129、131および133のいずれかに記載の化合物。
  135. ホスホン酸含有化合物が、式II：
    Figure 2007512359
    ［式中、Aは、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる；
    Bは、−CRb−および−N−から選ばれる；
    Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
    Rbは、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−NH−および−N(C1−C4アルキル)から選ばれる；
    Dは、結合、−(CRa 2)−および−C(O)−から選ばれる；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgは共に、O、NRcおよびSから選ばれるヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）を形成する；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY’が−NRvである場合、−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない）である］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項８３に記載の方法。
  136. ホスホン酸含有化合物が、式II：
    Figure 2007512359
    ［式中、Aは、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる；
    Bは、−CRb−および−N−から選ばれる；
    Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
    Rbは、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−NH−および−N(C1−C4アルキル)から選ばれる；
    Dは、結合、−(CRa 2)−および−C(O)−から選ばれる；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgは共に、O、NRcおよびSから選ばれるヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）を形成する；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY’が−NRvである場合、−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない）である］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項１００に記載の方法。
  137. 代謝性疾患が、高コレステロール血症である請求項１３５に記載の方法。
  138. 代謝性疾患が、肥満である請求項１３５に記載の方法。
  139. 式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロであり、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、Xは、−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  140. 式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR5が、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる場合、Xは−P(O)(OH)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  141. Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項１３９に記載の化合物。
  142. Gが、酸素、イオウ、スルホキシド、スルホニル、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない請求項１４０に記載の化合物。
  143. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  144. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  145. Tが、−(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  146. Tが、−(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  147. R1およびR2が同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  148. R1およびR2が同じであり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  149. R1およびR2が異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  150. R1およびR2が異なり、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  151. R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  152. R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  153. R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  154. R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  155. R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  156. R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  157. Xが−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  158. Xが−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  159. R7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  160. R7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  161. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Tが、(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；R7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１３９に記載の化合物。
  162. Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項１６１に記載の化合物。
  163. Gが、−O−および−CH2−から選ばれる；Tが、(CRa 2)n−、−O(CRb 2)(CRa 2)p−、−N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p−、−S(CRb 2)(CRa 2)p−、−NRb(CO)−およびCH2CH(NRcRb)から選ばれる；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、−C1−C4アルキル、−CF3およびシアノから選ばれる；R4が、水素、ハロゲン、−C1−C4アルキル、シアノおよび−CF3から選ばれる；R5が、−OH、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−Fおよび−NHC(O)Reから選ばれる；R3が、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、−CF3、シアノ、−C(O)NRfRg、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、−SO2NRfRgおよびSO2Reから選ばれる；R7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる；およびXが、−PO3H2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)Ry］2、−P(O)［−OCRz 2OC(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］2、−P(O)［−N(H)CRz 2C(O)ORy］［−OR11］および−P(O)［−OCH(V)CH2CH2O−］（ここで、Vは、必要に応じて置換されたアリール、アリール、ヘテロアリールおよび必要に応じて置換されたヘテロアリールから選ばれる）から選ばれる請求項１４０に記載の化合物。
  164. Gが、−O−および−CH2−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲンおよび置換または非置換C1−C4アルキルから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲンおよび置換または非置換−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR7が、水素、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシルおよび−O−CH3から選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない請求項１４０に記載の化合物。
  165. Tが−N(H)C(O)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６１に記載の化合物。
  166. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R5が−OH；R7がフルオロ；およびR3が−イソプロピルである請求項１６５に記載の化合物。
  167. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１６６に記載の化合物。
  168. Tが−OCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６１に記載の化合物。
  169. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１６８に記載の化合物。
  170. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１６９に記載の化合物。
  171. Tが−CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６１に記載の化合物。
  172. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１７１に記載の化合物。
  173. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１７２に記載の化合物。
  174. Tが−CH2CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６１に記載の化合物。
  175. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１７４に記載の化合物。
  176. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１７５に記載の化合物。
  177. Tが−NHCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６１に記載の化合物。
  178. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである場合、R4は水素ではない請求項１７７に記載の化合物。
  179. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれブロモ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１７７に記載の化合物。
  180. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１７９に記載の化合物。
  181. Tが−N(H)C(0)−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６３に記載の化合物。
  182. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１８１に記載の化合物。
  183. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１８１に記載の化合物。
  184. Tが−OCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６３に記載の化合物。
  185. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１８４に記載の化合物。
  186. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１８４に記載の化合物。
  187. Tが−CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６３に記載の化合物。
  188. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R7がフルオロ；R4が水素；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１８７に記載の化合物。
  189. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１８７に記載の化合物。
  190. Tが−CH2CH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６３に記載の化合物。
  191. Gが−O−；Tが−CH2CH2−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１９０に記載の化合物。
  192. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１９０に記載の化合物。
  193. Tが−NHCH2−である；R1およびR2がそれぞれ独立して、ヨード、ブロモ、クロロ、メチルおよびシアノから選ばれる；R4が、水素およびヨードから選ばれる；R5が、−OHおよび−OC(O)Reから選ばれる；R3が、ヨード、ブロモ、必要に応じて置換された−C1−C6アルキル、必要に応じて置換された−CH2アリール、必要に応じて置換された−CH(OH)アリール、−C(O)−アミド、−S(＝O)2−アミド（ここで、アミド基は、フェネチルアミノ、ピペリジニル、4−メチルピペリジニル、モルホリニル、シクロヘキシルアミノ、アニリニルおよびインドリニルから選ばれる）および−SO2Re（ここで、Reは、フェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニルおよび4−ピリジルから選ばれる）から選ばれる；およびR7が、水素およびフルオロから選ばれる請求項１６３に記載の化合物。
  194. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれクロロ；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである場合、R4は水素ではない請求項１９３に記載の化合物。
  195. Gが−O−；R1およびR2がそれぞれブロモ；R4が水素；R7がフルオロ；R5が−OH；およびR3がイソプロピルである請求項１９３に記載の化合物。
  196. Xが、−PO3H2、−P(O)［−OCH2OC(O)−t−ブチル］2、−P(O)［−OCH2OC(O)O−i−プロピル］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］2、−P(O)［−N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］、−P(O)［−N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3］［3,4−メチレンジオキシフェニル］および−P(O)［−OCH(3−クロロフェニル)CH2CH2O−］から選ばれる請求項１９５に記載の化合物。
  197. Xが−PO3H2である請求項１３９、１４０、１４１、１４２、１６１、１６３、１６５、１６７、１６８、１７０、１７１、１７３、１７４、１７６、１７７、１８０、１８１、１８３、１８４、１８６、１８７、１８９、１９０または１９３のいずれかに記載の化合物。
  198. ホスホン酸含有化合物が、式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロであり、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、Xは、−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項８３に記載の方法。
  199. ホスホン酸含有化合物が、式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR5が、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる場合、Xは−P(O)(OH)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項８３に記載の方法。
  200. Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項１９８に記載の方法。
  201. Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない請求項１９９に記載の方法。
  202. ホスホン酸含有化合物が、式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロであり、R3がイソプロピル、R4が水素、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、Xは、−P(O)(OH)2、−P(O)(OH)(OCH3)または−P(O)(OCH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項１００に記載の方法。
  203. ホスホン酸含有化合物が、式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれ；およびR5が、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルおよび−OC(O)Reから選ばれる場合、Xは−P(O)(OH)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩である請求項１００に記載の方法。
  204. Gが−O−、Tが−NH−CH2−、R1およびR2がそれぞれクロロ、R3がイソプロピル、R7がフルオロおよびR5が−OHである場合、R4は水素ではない請求項２０２に記載の方法。
  205. Gが、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−C(O)−および−NRb−から選ばれ；Tが−A−B−（ここで、Aは、−NRb−、−O−、−CH2−および−S−から選ばれ、Bは、結合および置換または非置換C1−C3アルキルから選ばれる）であり；R3が、ハロゲン、トリフルオロメチル、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アミド、スルホン、スルホンアミドおよびC3−C7シクロアルキル（ここで、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキル環は、芳香族に結合または縮合する）から選ばれ；R4が、水素、ハロゲン、置換または非置換C1−C6アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換ヘテロアリールから選ばれ；R1およびR2がそれぞれ独立して、ハロゲン、置換または非置換C1−C4アルキルおよび置換または非置換C3−C5シクロアルキルから選ばれ；R7が、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる場合、R5は、ヒドロキシル、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキルまたは−OC(O)Reではない請求項２０３に記載の方法。
  206. 医薬的有効量の、式I：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルである；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩、ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  207. 医薬的有効量の、式II：
    Figure 2007512359
    ［式中、Aは、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる；
    Bは、−CRb−および−N−から選ばれる；
    Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
    Rbは、水素および必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−NH−および−N(C1−C4アルキル)から選ばれる；
    Dは、結合、−(CRa 2)−および−C(O)−から選ばれる；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換された−S−C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはN原子を介してCに結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素原子を介して結合する；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgは共に、O、NRcおよびSから選ばれるヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）を形成する；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY’が−NRvである場合、−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY’が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換された−CH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRvに結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRvから選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない）である］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩、ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  208. 医薬的有効量の、式III：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1およびR2はそれぞれ独立して、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    R7は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、−O−C1−C4アルキル、−SHおよび−S−C1−C4アルキルから選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；および
    b)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩、ならびに医薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
  209. 医薬組成物が、徐放性組成物の形態である請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  210. 医薬組成物が、経皮パッチ剤の形態である請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  211. 医薬組成物が、錠剤の形態である請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  212. 医薬組成物が、ハードカプセル剤の形態である請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  213. 医薬組成物が、ソフトカプセル剤の形態である請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  214. 医薬組成物が、式I、IIまたはIIIの化合物の結晶性形態を含む請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  215. 医薬組成物が、式I、IIまたはIIIの化合物の塩形態を含む請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  216. 医薬組成物が、約0.375 μg/kg〜3.375 mg/kgの単位用量で経口投与される請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  217. 単位用量が、約3.75 μg/kg〜0.375 mg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  218. 単位用量が、約3.75 μg/kg〜37.5 μg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  219. 単位用量が、約3.75 μg/kg〜60 μg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  220. 単位用量が、約0.188 μg/kg〜1.88 mg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  221. 単位用量が、約1.88 μg/kg〜0.188 mg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  222. 単位用量が、約1.88 μg/kg〜18.8 μg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  223. 単位用量が、約1.88 μg/kg〜30 μg/kgである請求項２１６に記載の医薬組成物。
  224. 医薬組成物が、遊離酸の当量として約0.375 μg/kg/日〜3.75 mg/kg/日の総一日量で経口投与される請求項２０６、２０７または２０８のいずれかに記載の医薬組成物。
  225. 総一日量が、遊離酸の当量として約3.75 μg/kg/日〜約0.375 mg/kg/日である請求項２２４に記載の医薬組成物。
  226. 総一日量が、遊離酸の当量として約30 μg/kg/日〜約3.0 mg/kg/日である請求項２２４に記載の医薬組成物。
  227. 式X：
    (Ar1)−G−(Ar2)−T−X
    ［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
    Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
    Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をXに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
    Xは、−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグである；
    ここで、(Ar1)−G−(Ar2)−T−P(O)(OH)2は、T3に対して、Ki≦150nMを有する；
    ただし、−P(O)(OH)2含有甲状腺ホルモン様化合物は、
    a)
    Figure 2007512359

    b)
    Figure 2007512359

    c)
    Figure 2007512359

    d)
    Figure 2007512359

    e)
    Figure 2007512359

    ではない］
    のホスホン酸含有甲状腺ホルモン様化合物。
  228. 式Y：
    (Ar1)−G−(Ar2)−T−E
    ［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
    Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
    Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
    Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸部分、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子である］
    の甲状腺ホルモン様化合物のEを−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む、該化合物の肝臓対心臓選択性を改善する方法。
  229. 式Y：
    (Ar1)−G−(Ar2)−T−E
    ［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
    Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
    Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
    Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸部分、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子である］
    の甲状腺ホルモン様化合物のEを−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む、該化合物の治療指数を増加させる方法。
  230. 式Y：
    (Ar1)−G−(Ar2)−T−E
    ［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
    Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
    Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
    Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸部分、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子である］
    の甲状腺ホルモン様化合物のEを−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む、改善された肝臓対心臓選択性をもつ化合物を設計する方法。
  231. 式Y：
    (Ar1)−G−(Ar2)−T−E
    ［式中、Ar1およびAr2は、アリール基である；
    Gは、単一のC、S、OまたはN原子を介してAr1およびAr2を連結する原子または一群の原子である；
    Tは、1−4個の隣接する原子を介してAr2をEに連結する原子または一群の原子であるか、または存在しない；
    Eは、pKa≦7.4の官能基または部分であり、カルボン酸部分、またはTRαまたはTRβの甲状腺ホルモン結合ポケットに結合するOまたはNを含む原子または一群の原子である］
    の甲状腺ホルモン様化合物のEを−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換えるステップを含む、改善された治療指数をもつ化合物を設計する方法。
  232. 式VIII：
    Figure 2007512359
    ［式中、Gは、−O−、−S−、−S(＝O)−、−S(＝O)2−、−Se−、−CH2−、−CF2−、−CHF−、−C(O)−、−CH(OH)、−CH(C1−C4アルキル)−、−CH(C1−C4アルコキシ)−、−C(＝CH2)−、−NH−および−N(C1−C4アルキル)−から選ばれる；
    Tは、−(CRa 2)k−、−CRb＝CRb−(CRa 2)n−、−(CRa 2)n−CRb＝CRb−、−(CRa 2)−CRb＝CRb−(CRa 2)−、−O(CRb 2)(CRa 2)n−、−S(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n−、−N(Rb)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nCH(NRbRc)、−C(O)(CRa 2)m−、−(CRa 2)mC(O)−、−(CRa 2)C(O)(CRa 2)n−、−(CRa 2)nC(O)(CRa 2)および−C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p−から選ばれる；
    kは0−4の整数である；
    mは0−3の整数である；
    nは0−2の整数である；
    pは0−1の整数である；
    各Raは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、ハロゲン、−OH、必要に応じて置換された−O−C1−C4アルキル、−OCF3、必要に応じて置換されたS C1−C4アルキル、−NRbRc、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニルおよび必要に応じて置換された−C2−C4アルキニルから選ばれる；ただし、1つのRaがO、SまたはNを介して結合する場合、同じCに結合する他方のRaは水素であるか、または炭素を介して結合する；
    各Rbは独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C4アルキルから選ばれる；
    各Rcは独立して、水素、および必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−C(O)C1−C4アルキルおよび−C(O)Hから選ばれる；
    R1、R2、R6、R7、R8およびR9はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、必要に応じて置換された−S−C1−C3アルキル、必要に応じて置換された−C2−C4アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C4アルキニル、−CF3、−OCF3、必要に応じて置換された−O−C1−C3アルキルおよびシアノから選ばれる；ただし、少なくとも1つのR1およびR2は水素ではない；または
    R6およびTは、それらが結合する炭素と一緒になって、−NRi−、−O−および−S−から選ばれる0−2個のヘテロ原子を含む5−6個の原子からなる環を形成する；ただし、環に2個のヘテロ原子が存在し、両方のヘテロ原子が窒素以外である場合、両方のヘテロ原子は少なくとも1つの炭素原子によって分離されなければならない；およびXは、環原子への直接結合によるか、または環炭素もしくは環窒素に結合する−(CRa 2)−により、この環に結合する；
    Riは、水素、−C(O)C1−C4アルキル、−C1−C4アルキルおよび−C1−C4−アリールから選ばれる；
    R3およびR4はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、−CF3、−OCF3、シアノ、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)mシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRa 2)mヘテロシクロアルキル、−ORd、−SRd、−S(＝O)Re、−S(＝O)2Re、−S(＝O)2NRfRg、−C(O)NRfRg、−C(O)ORh、−C(O)Re、−N(Rb)C(O)Re、−N(Rb)C(O)NRfRg、−N(Rb)S(＝O)2Re、−N(Rb)S(＝O)2NRfRgおよび−NRfRgから選ばれる；
    各Rdは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルおよび−C(O)NRfRgから選ばれる；
    各Reは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRa 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRa 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRa 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    RfおよびRgはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれるか、またはRfおよびRgが共に、O、NRcおよびSから選ばれる第2ヘテロ基を環内に含む必要に応じて置換された複素環式環を形成する（ここで、必要に応じて置換された複素環式環は、必要に応じて置換された−C1−C4アルキル、−ORb、オキソ、シアノ、−CF3、必要に応じて置換されたフェニルおよび−C(O)ORhから選ばれる0−4個の置換基で置換されてもよい）；
    各Rhは、必要に応じて置換された−C1−C12アルキル、必要に応じて置換された−C2−C12アルケニル、必要に応じて置換された−C2−C12アルキニル、必要に応じて置換された−(CRb 2)nアリール、必要に応じて置換された−(CRb 2)nシクロアルキルおよび必要に応じて置換された−(CRb 2)nヘテロシクロアルキルから選ばれる；
    R5は、−OH、必要に応じて置換された−OC1−C6アルキル、−OC(O)Re、−OC(O)ORh、−F、−NHC(O)Re、−NHS(＝O)Re、−NHS(＝O)2Re、−NHC(＝S)NH(Rh)および−NHC(O)NH(Rh)から選ばれる；
    Xは、−P(O)YR11Y'R11である；
    YおよびY'はそれぞれ独立して、−O−および−NRv−から選ばれる；YおよびY'が−O−である場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；
    YおよびY'が−NRv−である場合、−NRv−に結合するR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；
    Yが−O−およびY'が−NRvである場合、−O−に結合したR11は独立して、−H、アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたCH2−ヘテロシクロアルキル（ここで、環式部分は、炭酸塩またはチオ炭酸塩を含む）、必要に応じて置換されたアルキルアリール、−C(Rz)2OC(O)NRz 2、−NRz−C(O)Ry、−C(Rz)2−OC(O)Ry、−C(Rz)2−O−C(O)ORy、−C(Rz)2OC(O)SRy、−アルキル−S−C(O)Ry、−アルキル−S−S−アルキルヒドロキシおよび−アルキル−S−S−S−アルキルヒドロキシから選ばれる；および−NRv−に結合したR11は独立して、−H、−［C(Rz)2］q−COORy、−C(Rx)2COORy、−［C(Rz)2］q−C(O)SRyおよび−シクロアルキレン−COORyから選ばれる；または
    YおよびY'が独立して、−O−および−NRv−から選ばれる場合、R11およびR11は共に−アルキル−S−S−アルキル−であり環式基を形成するか、またはR11およびR11は共に、基：
    Figure 2007512359
    （式中、V、WおよびW'は独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアラルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、必要に応じて置換された1個のアルケニルおよび必要に応じて置換された1個のアルキニルから選ばれる；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、5−7個の原子を含み、リンに結合した両方のY基から3個目の原子である炭素に結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキシで置換された環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびZは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、リンに結合したYに対するベータおよびガンマ位でアリール基と縮合する環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成する；または
    VおよびWは共に、追加の3個の炭素原子を介して結合し、6個の炭素原子を含み、リンに結合したY基から3個目の原子である炭素の1つに結合したヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシから選ばれる1つの置換基で置換された、必要に応じて置換された環式基を形成する；または
    ZおよびWは共に、追加の3−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−1個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    WおよびW'は共に、追加の2−5個の原子を介して結合し、環式基（ここで、0−2個の原子はヘテロ原子であり、残りの原子は炭素原子である）を形成し、Vは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールでなければならない；または
    Zは、−CHRzOH、−CHRzOC(O)Ry、−CHRzOC(S)Ry、−CHRzOC(S)ORy、−CHRzOC(O)SRy、−CHRzOCO2Ry、−ORz、−SRz、−CHRzN3、−CH2アリール、−CH(アリール)OH、−CH(CH＝CRz 2)OH、−CH(C≡CRz)OH、−Rz、−NRz 2、−OCORy、−OCO2Ry、−SCORy、−SCO2Ry、−NHCORz、−NHCO2Ry、−CH2NHアリール、(CH2)q−ORzおよび−(CH2)q−SRzから選ばれる；
    qは2または3の整数である；
    各Rzは、Ryおよび−Hから選ばれる；
    各Ryは、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびアラルキルから選ばれる；
    各Rxは独立して、−Hおよびアルキルから選ばれるか、またはRxおよびRxは共に、環式アルキル基を形成する；
    各Rvは、−H、低級アルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルおよび低級アシルから選ばれる）である；
    ただし：
    a)Gが−O−、Tが−CH2−、R1およびR2がそれぞれブロモ、R3がイソプロピル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OCH2CH3)2ではない；
    b)V、Z、W、W'がすべて−Hであるとは限らない；
    c)Zが−Rzである場合、少なくとも1つのV、WおよびW'が−H、アルキル、アラルキルまたはヘテロシクロアルキルではない；
    d)Gが−O−、Tが−(CH2)0−4−、R1およびR2が独立して、ハロゲン、1−3個の炭素を有するアルキルおよび3−5個の炭素を有するシクロアルキル、R3が1−4個の炭素を有するアルキルまたは3−7個の炭素を有するシクロアルキル、R4が水素およびR5が−OHである場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(O−低級アルキル)2ではない；および
    e)Gが−O−、R5が−NHC(O)Re、−NHS(＝O)1−2Re、−NHC(S)NH(Rh)または
    −NHC(O)NH(Rh)、Tが−(CH2)m−、−CH＝CH−、−O(CH2)1−2−または−NH(CH2)1−2−である場合、Xは−P(O)(OH)2または−P(O)(OH)NH2ではない］
    の化合物およびその医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの医薬的に許容しうる塩。
  233. カルボン酸部分を−P(O)(OH)2およびそのプロドラッグで置き換える、T3様物質の類縁体である化合物の製造を含む、カルボン酸部分を有するT3様物質の肝臓特異性を増加させる方法。
  234. a)カルボン酸部分を有するT3様物質の肝臓特異性を測定する；
    b)カルボン酸部分を−P(O)(OH)2またはそのプロドラッグで置き換える、カルボン酸部分を有するT3様物質の類縁体である化合物の肝臓特異性を測定する；
    c)ステップa)およびb)の肝臓特異性を比較する；
    ステップを含む、増強された肝臓特異性を有するT3様物質を選択する方法。
  235. a)T3に対するKi、血糖レベルにおける効果、血清コレステロールレベルにおける効果、肝臓脂肪における効果、肝臓特異性および治療指数から選ばれる、カルボン酸部分を有するT3様物質の生物学的効果を測定する；
    b)ホスホン酸またはそのプロドラッグ部分を有するT3様物質のa)において測定されたものと同じ生物学的効果を測定する；および
    c)ステップa)およびb)における結果を比較する；
    d)さらなる科学的評価のためにステップb)のT3様物質を選択する；
    ステップを含む、T3様物質をスクリーニングする方法。
  236. 化合物が、共結晶の形態である請求項１、２、１１７、１３９、１４０または２３２のいずれかに記載の化合物。
  237. 代謝性疾患が、NASHである請求項１３５に記載の方法。
  238. 代謝性疾患が、糖耐性障害、糖尿病および代謝性シンドロームXから選ばれる請求項１３５に記載の方法。
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