JP2002513422A - 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法 - Google Patents

新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法

Info

Publication number
JP2002513422A
JP2002513422A JP50530199A JP50530199A JP2002513422A JP 2002513422 A JP2002513422 A JP 2002513422A JP 50530199 A JP50530199 A JP 50530199A JP 50530199 A JP50530199 A JP 50530199A JP 2002513422 A JP2002513422 A JP 2002513422A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
isopropylphenoxy
acid
compound
dibromo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP50530199A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002513422A5 (ja
Inventor
リ，イ−リン
リュウ，イェ
ヘッドフォース，アーサ
マルム，ジョアン
メリン，シャルロッタ
ツァン，ミンシェン
Original Assignee
カロ バイオ アクチェブラーグ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by カロ バイオ アクチェブラーグ filed Critical カロ バイオ アクチェブラーグ
Publication of JP2002513422A publication Critical patent/JP2002513422A/ja
Publication of JP2002513422A5 publication Critical patent/JP2002513422A5/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/257—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings
    • C07C43/295—Ethers having an ether-oxygen atom bound to carbon atoms both belonging to six-membered aromatic rings containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

(57)【要約】 提供される一般式（I）を有する新規甲状腺レセプターリガンドであって、ここで：R1は、１〜４の炭素からなるアルキルまたは３〜７の炭素からなるシクロアルキルであり；R2およびR3が、同一または異なり、そして、水素、ハロゲン、１〜３の炭素からなるアルキル、または３〜５の炭素からなるシクロアルキルであり、R2およびR3のうちの少なくとも一方が、水素以外であり；ｎは、０〜４の整数であり；R4が、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエステル、アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、またはホスホン酸もしくはそのエステル、または薬学的に受容可能なその塩である。代謝機能不全と関連する疾患、またはT3調節性の遺伝子の発現に依存する前記疾患（例えば、肥満症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、および甲状腺腫）を治療するための方法もまた提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法 発明の分野 本発明は、甲状腺レセプターリガントてある新規化合物、好ましくは、甲状腺 ホルモンレセプターβに選択的な前記化合物、このような化合物を調製する方法 、および、例えば、代謝の調節において、このような化合物を使用する方法に関 する。 発明の背景 ヒトにおいて、代謝を調節する甲状腺ホルモンの広範囲な役割は、十分に認識 されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の処置を改善するため の、新規特効薬の発見および開発は遅れている。これはまた、他の重要な臨床学 的な徴候（例えば、高コレステロール血症、肥満症、および心不整脈）の処置の ための甲状腺ホルモンアゴニストおよびアンタゴニストの開発を制限してきた。 甲状腺ホルモンは、実質的に全ての体細胞の代謝に影響する。正常なレベルに おいて、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温、および気分を維持し、血 清の低密度リポタンパク質（LDL）レベルに影響を与える。従って、甲状腺機能 低下症において、体重増加、高レベルのLDLコレステロール、およびうつ病が存 在する。甲状腺機能亢進症により過剰になると、これらのホルモンは、体重喪失 、異化亢進、血清LDLレベルの低下、心不整脈、心不全、筋肉虚弱、閉経後の女 性における骨喪失、および不安を引き起こす。 甲状腺ホルモンは、現在、主に、甲状腺機能低下症を伴う患者のための代替治 療として使用される。L-チロキシンでの治療は、代謝機能を正常に戻し、そして 甲状腺刺激ホルモン(TSH)、チロキシン(3,5,3',5'-テトラヨード-L-サイロニン 、またはT4)およびトリヨードサイロニン（3,5,3',-トリヨード-L-サイロニン、 またはT3）のレベルの慣用的な血清測定を用いて、容易にモニターされ得る。し かし、代替治療で与えられる迅速さは、ある情況、特に、加齢した個体において は、 代替治療であっても、甲状腺ホルモンのいくつかの有害な影響によって制限され る。 さらに、甲状腺ホルモンのいくつかの効果は、有害な影響が最小化または排除 され得る場合、非甲状腺異常において、治療学的に有用であり得る。これらの可 能性のある有用な作用としては、体重減少、血清LDLレベルの低下、うつ病の改 善、および骨形成の刺激が挙げられる。これらの異常を治療するために薬理学的 に甲状腺ホルモン利用する試みは、甲状腺機能亢進症が明かになったこと、また 特に、心血管性の毒性によって制限されてきた。 特異的にして選択的な甲状腺ホルモンレセプターアゴニストの開発は、これら の共通の異常のための特定の治療を導いたが、一方本来有する甲状腺ホルモンの 心血管性等の毒性を回避している。組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストは、 選択的な組織の取込みまたは排出、主部的または局部的な送達、アゴニストが付 着した他のリガンドによる細胞に対する標的化、およびレセプター亜類型の標的 化によって、獲得することができる。甲状腺ホルモンレセプターのβ形態と選択 的に相互作用する甲状腺ホルモンレセプターアゴニストは、心臓毒性を回避する ための特に魅力的な方法を提供する。 甲状腺ホルモンレセプター（TR）は、他の核レセプターのように、１本鎖ポリ ペプチドである。様々なレセプター形態は、２つの異なる遺伝子αおよびβの産 物であると思われる。さらにアイソフォームの差異は、特異的なRNAプロセシン グが、各遺伝子から少なくとも２つのアイソフォームを生じるという事実に起因 する。TRα1、TRβ1、およびTRβ2アイソフォームは、甲状腺ホルモンに結合し 、リガンド調節性の転写因子として作用する。成人において、TRβ1アイソフォ ームは、大部分の組織、特に、肝臓および筋肉において、最も優勢である。TRα 2アイソフォームは、下垂体および中枢神経系の他の部分において優勢であり、 甲状腺ホルモンと結合せず、多くの情況において、転写抑制因子として作用する 。TRα1アイソフォームはまた、広範に分布するが、そのレベルは、一般に、TR β1アイソフォームのレベルよりも低い。このアイソフォームは、発生のために 特に重要である。TRβ遺伝子における多くの変異が、見出され、そして甲状腺ホ ルモンに対する全身的耐性の症状を導いているが、TRα機能損傷を導く変異は、 発見され ていない。 増大する一連のデータは、心臓に対する、および特に、心拍数および律動に対 する、甲状腺ホルモンの多くのまたは大部分の効果が、TRα1アイソフォームの α形態を介して媒介されるが、例えば、肝臓、筋肉、および他の組織に対するホ ルモンの大部分の作用は、レセプターのβ形態を介してより媒介されることを示 唆する。従って、TRβ選択的なアゴニストは、ホルモンの律動および速度の影響 を誘発しないかもしれないが、ホルモンの多くの他の作用を誘発する。レセプタ ーのα形態は、以下の理由により、心拍数のための主要な駆動装置であると考え られる： １）頻脈は、欠損的TBβ形態、および高循環レベルのT4およびT3が存在する、甲 状腺ホルモンに対する普遍的耐性の症状において非常に一般的である； ２）TRβ遺伝子の二重欠失を伴う記載された患者においてのみ、頻脈が存在する (Takedaら、J．Clin．Endcrinol．& Metab．1992第74巻、49頁)； ３）マウスにおけるダブルノックアウトTRα遺伝子（β遺伝子ではない）は、コ ントロールマウスよりも遅延された脈拍を有する；ならびに ４）ヒト心筋TRのウエスタンブロット分析は、TRα1、TRα2、およびTRβ2タン パク質の存在を示すが、TRβ1の存在を示さない。 これらの徴候が正しい場合、TRβ選択的なアゴニストは、心臓に対するより少 ない影響を有しながら、多くの甲状腺ホルモン作用を模倣するために使用され得 る。このような化合物は：(１)心臓血管合併症の危険性がある甲状腺機能低下症 を伴う年配の被験体における代替治療；(２)心血管合併症の危険性がある潜在性 の甲状腺機能低下症を伴う年配の被験体における代替治療；(３)肥満症；(４)血 漿LDLレベルの上昇に起因する高コレステロール血症；(５)うつ病；および（６ ）骨再吸収インヒビターと組合わせた、骨粗鬆症について使用され得る。 発明の説明 本発明によれば、化合物が提供され、これは、甲状腺レセプターリガンドであ り、および以下の一般式Ｉを有し：ここで、 R1は、１〜６炭素のアルキル、または３〜７炭素のシクロアルキルであり； R2およびR3は、同一または異なっており、そして、水素、ハロゲン、１〜４炭 素のアルキル、または３〜５炭素のシクロアルキルであり、R2およびR3のうちの 少なくとも１つは、水素以外であり； ｎは、０〜４の整数であり； R4は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエステル、 アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、 またはホスホン酸もしくはそのエステル、または薬学的に受容可能なその塩、お よびその全ての光学異性体である。 さらに、本発明によれば、代謝機能不全と関連する疾患、またはT3調節性の遺 伝子の発現に依存する疾患を防止、阻害、または治療するための方法が提供され る。ここで式Ｉの化合物は、治療学的に有効な量で投与される。式Ｉの化合物は 、好ましくは、甲状腺ホルモンレセプターベータについて好ましくは選択的であ るアゴニストである。このような代謝機能不全と関連する疾患、またはT3調節性 の遺伝子の発現に依存する疾患の例は本明細書中で以後に記載され、そして肥満 症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗 鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺ガン、ならびに緑内障および充血性 心不全を含む。 発明の詳細な説明 以下の規定は、特定の例において他で制限されない限り、本明細書を通して使 用され得るとして、各用語に適用される。 本明細書中で使用されるように、用語「甲状腺レセプターリガンド」は、甲状 腺レセプターに結合する任意の部分を含むことが意図される。リガンドは、アゴ ニスト、アンタゴニスト、部分的なアゴニスト、または部分的なアンタゴニスト として作用し得る。 本明細書中で使用されるように、用語「脂肪族炭化水素」は、アルキル、アル ケニル、またはアルキニル基を含む、非環式の直鎖または分枝鎖の基をいう。 本明細書中で使用されるように、用語「芳香族炭化水素」は、本明細書中で規 定されるようにアリール基を含む基をいう。 他で示されない限り、本明細書中で、単独でまたは別の基の部分として用いら れる用語「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルク(alk)」は、直鎖および 分枝鎖の炭化水素の両方を含み、１〜12炭素（アルキルまたはアルクの場合）を 含み、通常の鎖において、好ましくは１〜４炭素を含み、例えば、メチル、エチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、または、イソブチル、ペンチ ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４-ジメチルペンチル、オクチル、 ２,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルが挙げら れる。 本明細書中で、単独でまたは別の基の部分として使用される用語「アリール」 は、環部分において６〜10炭素を含有する単環式および二環式の芳香族基（例え ば、フェニルまたはナフチル（1-ナフチルおよび2-ナフチルを含む)）をいい、 ならびに必要に応じて、利用可能な炭素原子を介し、水素、ハロ、アルキル、ハ ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、ニトロ、またはシアノから選 択される１、２、または３つの基で置換される。 他で示さない限り、本明細書中で、それ自身でまたは別の基の部分として使用 される用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、通常の鎖において、２ 〜12炭素の、好ましくは２〜５炭素の、直鎖または分枝鎖のラジカルをいい、通 常の鎖において、これは、１〜６個の二重結合を有し、例えば、ビニル、2-プロ ペニル、3-ブテニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル 、3-ヘキセニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、 3-ノネニル、4-デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニルなどが挙げられる。 他で示さない限り、本明細書中で、それ自身でまたは別の基の部分として使用 される用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、２〜12炭素の、通常の 鎖において、好ましくは２〜８炭素の、直鎖または分枝鎖のラジカルをいい、通 常の鎖において、これは、１つの三重結合を含み、例えば、2-プロピニル、3-ブ チニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニ ル、2-ヘプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニル、3-オクチニル、3-ノニニル、 4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルなどが挙げられる。 他で示さない限り、本明細書中で、それ自身でまたは別の基の部分として用い られる用語「シクロアルキル」は、飽和化環式炭化水素基または部分的に不飽和 の（１〜２個の二重結合を含有する）環式炭化水素基を含み、１つの環および合 計３〜７炭素、好ましくは、３〜５炭素を含み、環を形成し、これは、シクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ クロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含む。 本明細書中で、単独でまたは別の基の部分として使用される用語「ハロゲン」 または「ハロ(halo)」は、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素、ならびにCF3を いい、塩素および臭素が好ましい。 R5は、Hまたは低級アルキルである。 式Ｉの化合物が、塩として、特に薬学的に受容可能な塩として存在し得る。式 Ｉの化合物が、例えば、少なくとも１つの塩基中心を有する場合、これらは酸付 加塩を形成し得る。これらは、例えば、強力な無機酸、例えば、無機質酸（例え ば、硫酸、リン酸、またはハロゲン化水素(hydrohalic)）酸、強力な有機カルボ ン酸((例えば、未置換の、または例えば、ハロゲンによって置換される、１〜４ 炭素原子のアルカンカルボン酸(例えば、酢酸)、例えば、置換、または未置換の ジカルボン酸(例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸 、フタル酸、またはテレフタル酸)、例えば、ヒドロキシカルボン酸(例えば、ア スコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、またはクエン酸)、例 えば、アミノ酸(例えば、アスパラギン酸もし通常の鎖において、くはグルタミ ン酸、リジン、またはアルギニン)、または安息香酸)、または有機スルホン酸( 例えば、 (C1〜C4)-アルキル-または未置換の、もしくは例えば、ハロゲンによって置換さ れたアリールスルホン酸(例えば、メチルまたはp-トルエンスルホン酸))を用い て形成される。対応する酸付加塩がまた、形成され得、所望であれば、付加的塩 基中心を有する。少なくとも１つの酸基（例えば、COOH）を有する式Ｉの化合物 はまた、塩基を有する塩を形成し得る。塩基を有する好ましい塩は、例えば、金 属塩（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩(例えば、ナトリウム 、カリウム、またはマグネシウムの塩)、またはアンモニアまたは有機アミンを 有する塩（例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モ ノ-、ジ-、トリ-低級アルキルアミン(例えば、エチル、tert-ブチル-、ジエチル -、ジイソプロピル-、トリエチル-、トリブチル-、もしくはジメチル-プロピル アミン)、またはモノ-、ジ-、あるいはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例 えば、モノ-、ジ-、またはトリエタノールアミン）である。対応する内部塩がさ らに形成され得る。薬学的な使用に適切でないが、例えば、遊離の化合物Ｉまた はそれらの薬学的に受容可能な塩の単離または精製について用いられ得る塩もま た、含まれる。 塩基性の基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩は、モノ塩酸塩、硫化水素塩、メ タンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩を含む。 酸基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、およ びマグネシウムの塩、ならびに薬学的に受容可能な有機アミンが挙げられる。 好ましいのは、式Ｉの本発明の化合物であり、ここでR1は、イソプロピル； R2およびR3は、独立して、臭素もしくは塩素のようなハロゲンであるか；また は R2およびR3は、それぞれメチルであるか、もしくは一方はメチルであって他方 はエチルであるか；または R2およびR3の一方は、臭素もしくは塩素のようなハロゲンであり、および他方 は、メチルのようなアルキル、またはハロゲンであり； ｎは、０、１、または２であり；ならびに R4は、カルボン酸(COOH)またはそのエステル、アルケニルカルボン酸またはそ のエステル、OH、CN、ヨウ素のようなハロゲン、 のようなホスホン酸またはそのエステルである。 本発明の好ましい化合物は、構造 を有する。 式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム（scheme）において記載される例示的な プロセスによって調製され得る。これらの反応についての例示的な試薬および手 順は、本明細書中以後、および実施例（Example）において現れる。 本発明の式Ｉの化合物は、以下に記載されるスキーム１〜５において概説され る一連の工程を使用して調製され得る。 スキーム１において、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でアニソー ル由来のヨードニウム塩２と、青銅とが、室温で混合される。不活性な溶媒（例 えば、ジクロロメタン）中の適切なフェノールエステル１と塩基（例えば、トリ エチルアミン）との混合物が、一般に各２モル当量のフェノールおよび塩基を使 用して、ならびに３モル当量のヨードニウム塩２を使用して、混合物に添加され た。一晩、室温で攪拌した後、反応された混合物を、シリカゲルによるクロマト グラフィーを介して精製して、ジアリールエーテル生成物３を得る。ジアリール エーテルの合成のための他の方法は、文献に存在し、例えば、２つの参考文献は 、甲状腺ホルモンアナログの合成に直接的に適用する：D.A．Evansら、Tet．Let ters、39巻、2937-2940（1998）およびG.M．Salamonczykら、Tet．Letters、38 巻、6965-6968(1997)。カルボン酸エステルは、水溶の水酸化ナトリウムとメタ ノールとの混合物を用いて取出される。完了された反応混合物の酸化に続いて、 標準的な反応、結晶化、またはクロマトグラフィーが行われる。メチルエーテル 官能 基は、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、０℃にて、４〜６モル当 量の強力な酸（例えば、三臭化ホウ素）での前述の手順である遊離酸生成物の処 置によって除去される。標準的な反応および精製後、反応された混合物は、最終 生成物４を生じる(実施例１、３、４、５、および11)。カルボン酸についての保 護基の他の組合せが、１に存在し、そしてヨードニウム塩に２おけるフェノール ヒドロキシルが用いることができ、そしてそれらの使用は、当業者に公知である (保護基ストラテジーを記載する参考文献としては、例えば、「有機化学における 保護基」、J.F．McOmie、Plenum Press、London、New York、1973、および「有機 合成における保護基」、T.W．Greene、Wiley、New York、1984が挙げられる)。 式Ｉの化合物（ここでは、R4＝OHが、さらなる化学作用によって調製され得る ）の例は、スキームＩにおいて記載される。中間エステル生成物３は、０℃で、 不活性な溶媒（例えば、THF）中のジイソプロピル水素化アルミニウムのような 適切な還元剤での処置によって還元され得る。R2およびR3が、アルキルである場 合、これらの位置でハロゲン置換体を還元する危険性を伴わないで、水素化アル ミニウムリチウムが用いられ得る。標準的な反応および精製は、所望のアルコー ル生成物５を生じる。他の還元剤を用いることができ、そしてこれは当業者に周 知である。上述したようなフェノール保護基の除去により、最終生成物のアルコ ール６を得ることができ、これは、R4＝OHである式Ｉの化合物（実施例６）であ る。 スキーム１における中間体５は、当業者に周知の多くの手順のいずれか１つに よって、R4＝ハロゲンである式Ｉの化合物に変換され得る。例えば、２モル当量 のヨウ化ナトリウムが、アルコール５、P2O5、およびH3PO4の混合物に添加され 、そして120℃で、15分間、加熱されて、中間体ヨウ化物７を生成することがで きる。フェノール保護基の除去により、従来の反応および精製後に、最終生成物 ８（R4＝ヨウ素である式Ｉの化合物）(実施例２および７)が得られる。単純な水 酸基の、対応するアルキルハロゲン化物への変換のための多数の他の方法論は、 当業者に周知である。 式Ｉ（R4＝COOH）の種々の広範なカルボン酸化合物は、スキーム１における中 間体７から得ることができる。例えば、マロン酸エチルのアニオンは、ヨウ化物 と比較して、２〜３から１の範囲内のアニオンのモル比を用いて、極性溶媒（例 え ば、t-ブタノールまたはジメチルホルムアミド）中で、還流で、一晩、ヨウ化ア ルキル７とともに攪拌され得る。この反応のアルキル化ジエステル生成物の加水 分解後、対応する一酸塩基が、二酸を約180℃に加熱することによって得られる 。上述されるメチルエーテル保護基の除去により、所望の生成物９（ここで、R4 =COOH）(実施例８)が得られる。 式Ｉ（ここで、R4=CN）の化合物は、極性溶媒または溶媒混合物（例えば、水 ：エタノール(１：３)）中で、スキーム１における中間体７と、シアン化ナトリ ウムとを反応することによって、得るができる。反応物は、還流で攪拌され、そ して使用するシアン化ナトリウムの量は、反応を完了させるために、ヨー化物７ に比較して少なくとも５倍モル過剰とすることができる。標準的な手段による得 られる生成物の反応および精製により、所望のニトリル生成物が得られる。上述 した方法によるメチルエーテル基の除去により、最終生成物10(ここで、R4=CN)( 実施例９)が得られる。ニトリルの最終生成物はまた、標準的な加水分解手順（ 例えば、等容量の酢酸、硫酸、および水から構成される混合物中での約100℃へ の加熱）によって、対応するカルボン酸に変換され得る。標準的な反応および精 製により、対応するカルボン酸生成物（実施例10）が得られる。 スキーム２において記載される手順はさらに、式Ｉの化合物の合成のための方 法を例示する。例えば、スキーム２における未保護のフェノール、カルボン酸中 間体10は、当該分野において公知の標準的な手段によって、例えば、ジクロロメ タン：THF：水（５：２：２）からなる溶媒混合液中で、３モル当量のテトラブ チルアンモニウムボロネートおよび４モル当量の臭化エチルとともに反応するこ とによって、還元され得る。標準的な手段による反応および精製により、生成物 11が得られ、これは、R4=OHである式Ｉの化合物（実施例12および16）である。 アルコール生成物11は、室温にて、不活性な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中 で、0.5モル当量のPBr3と反応させることができる。反応および精製後の反応混 合物は、対応する臭化物12を生じる(実施例13aおよび17a)。これらの臭化アルキ ルは、極性溶媒または溶媒混合物（例えば、水：DMF(1:9)）中でシアン化ナトリ ウムと反応し、そして50℃に加熱することによって、式Ｉの化合物（ここで、R4 =CN）に変換され得る。反応された混合物は、反応およびクロマトグラフィー後 、シアン化ベンジル生成物13（実施例13および17）を生成する。さらに、臭化物 中間体13は、標準的なArbusov反応条件下で、トリアルキル亜リン酸エステル(tr ialkylphosphites)との反応によって、式Ｉの化合物(ここで、R4=ホスホン酸ジ エステル)に変換され得る。例えば、少なくとも２日間、還流で、トルエン中で 大過剰（臭化物12に対して10〜12モル当量）のトリエチル亜リン酸エステル（tr iethyl phosphite）との、実施例13aの反応により、対応するジアルキルリン酸 エステル(スキーム２における化合物14)(実施例14)が得られる。水性の酸性溶媒 中での(例えば、熱塩酸中での)、この生成物の単純な加水分解により、反応およ び精製後に、対応するホスホン酸15（実施例15）が得られる。 スキーム３は、式Ｉ（ここで、R4=COOH）の化合物の合成を記載し、そして介 入する二重結合によって芳香族環に結合される(アルケニルカルボン酸)。一般構 造16のブロモフェノールは、上記と同じ様式によりヨードニウム塩17に結合され て、ジアリールエーテル生成物18を生じる。アクリル酸エチルのようなアクリル 酸エステルとジアリールエーテル18の反応は、アセトニトリルのような溶媒中の 酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、およびトリエチルアミンを使用し、 上昇する温度で加熱して、桂皮酸エステル(cinnamate ester)生成物を生じ、こ れは、以前に記載されるようにエステルおよびメチルエーテルの除去後に、生成 物のアルケニルカルボン酸19（実施例18）を生じる。 式Ｉ（ここで、R2は、R3とは異なる）の化合物の例は、スキーム４において示 される方法によって合成することができる。トリ-置換化フェノールエステル中 間体20を、生成物21（ここで、R3は、ハロゲンであり、R2とは異なる）に変換す るための標準的なハロゲン化条件は、当業者に周知である。例えば、ヨウ素化は 、暗所において、氷酢酸中のヨウ素を使用することによって達成され得る。同様 に、ブロム化は、同じ反応条件下で、臭素を置換することによって達成され得る 。次いで、生成物フェノール21は、ヨードニウム塩２に結合されて、ジアリール エーテル生成物22を与える。エステル基Rおよびメチルエーテル保護基は、上記 された手順によって除去され、最終生成物23（ここで、R3は、ハロゲンであり、 およびR2とは異なる）(実施例19、20、26)を生ずる。 式Ｉ（ここで、R2=ClおよびR3=アルキル）は、スキーム５において示される方 法によって調製され得る。中間体24（ここで、R2=Cl、またR3は、BrまたはIのい ずれかであり得る）は、標準的なStille条件下で、例えば、トルエンのような溶 媒中でテトラキス（トリフェニルフオスファイン）パラジェムの存在下、テトラ メチルスズ[(Me)4Sn]またはテトラエチルスズ[(Et)4Sn]を使用して、アルキル化 することができる。不活性雰囲気下、暗所においてこの混合物を加熱し、通常の 反応および精製後に、生成物25（ここで、R2=ClおよびR2=アルキルである）を得 る。当業者に周知の標準的な条件下のメチルエーテルおよびエステル保護基の除 去により最終生成物26（実施例21および22）が得られる。 還元生成物27（実施例23）は、スキーム５において記載される反応条件下で得 られた。 上述の反応スキームに関して、種々のR1、R2、R3、R4、およびｎ部分が、特に規 定されるが、他で示されない限り、R1、R2、R3、およびR4は、それによって包含 される任意の基であり得て、そしてｎは、０、１、２、３、または４であり得る ことが理解される。 本発明の化合物は、アゴニストであり、これは、好ましくは、甲状腺ホルモン レセプターベータに選択的であり、ならびに単独、またはコレステロール低下薬 物（例えば、HMG CoAレダクターゼインヒビター）と組合わせて、血清LDLレベル を低下することによって、肥満症、高コレステロール血症、およびアテローム性 動脈硬化症を治療するにおいて、ならびに単独、または抗うつ剤と組合わせて、 うつ病を改善することにおいて、ならびに任意の公知の骨再吸収インヒビター( 例えば、アレンドロン酸ナトリウム)と組合わせて骨粗鬆症を治療するために骨 形成を刺激するにおいて、有用である。さらに、本発明の化合物は、心臓血管合 併 症の危険性がある、甲状腺機能低下症または無症状性の甲状腺機能低下症を伴う 年配の患者における代替治療として、および非毒性の甲状腺腫の処置において； 乳頭または濾胞の甲状腺ガンの管理において(単独、またはT4とともに)；乾癬の ような皮膚異常、緑内障、心血管性の治療において(例えば、アテローム性動脈 硬化症およびうっ血性心不全の防止または治療において)、有用であり得る。 本発明の化合物は、単回、または２〜４回に分割される毎日の用量におけるレ ジメにおいて、約0.1〜約100mg/kg、好ましくは、約0.2〜約50mg/kg、およびよ り好ましくは、約0.5〜25mg/kg（または約１〜約2500mg、好ましくは約５mg〜約 2000mg）の投薬範囲内の有効量において、このような疾病に供されることが知ら れる種々の哺乳動物種（例えば、ヒト、ネコ、イヌなど）に対して、経口的にま たは非経口的に(例えば、皮下または静脈内)、ならびに鼻塗布、直腸的、または 舌下的によって、投与され得る。 活性の基質は、錠剤、カプセル、溶液、もしくは懸濁液のような組成物におい て、または経皮デバイス、イオン浸透デバイス、直腸坐薬、吸入デバイスなどの ような他のタイプのキャリア用具において利用され得る。組成物またはキャリア は、式Ｉの化合物の投薬量の単位当たり約５〜500mgを含む。これらは、承認剤 の薬学的な実施に見合うように、生理学的に受容可能な手段(vehicle)またはキ ャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香料などと、従来の様式において混 ぜ合わされた。 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を示す。 実施例１ 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸 （ａ）ジクロロメタン（150ml）中のビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニ ル)ヨードニウムテトラフルオロボレート(Yokoyamaら、Journal of Medical Che mistry 1995、38、695-707の方法によって調製した)、および青銅（6.1g）の懸 濁液に、ジクロロメタン（100ml）中のメチル3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ安息香 酸(15g)、およびトリエチルアミン（5.4g）の溶液を、室温にて、滴下して添加 した。混合物を、一晩、攪拌し、次いで、セライト（Celite）を介して濾過した 。濃縮 後、得られる残渣を、短いシリカゲルカラムを通し、酢酸エチル/軽油エーテル( ５/95)で溶出した。純粋な画分をプールし、そして濃縮して乾燥した。残渣を、 メタノールから再結晶化して、19.5g(89%)のメチル3,5-ジブロモ-4-(4'-メトキ シ-3'-イソプロピルフェノキシ)安息香酸エステルを得た。 （ｂ）上述のエステル（6.5g）を、1MのNaOH水溶液（60ml）およびメタノール （150ml）で処置することによって加水分解して、3,5-ジブロモ-4-(4'-メトキシ -3'-イソプロピル-フェノキシ)安息香酸（6.3g、99%）を得た。 （ｃ）上述のエステル（２g）を、０℃で、塩化メチレン中の三臭化ホウ素（ １M、26ml）で脱メチル化した。混合物を、室温で一晩攪拌した後、水／氷混合 物でクエンチングした。層を分離し、そして水層を、塩化メチレンで抽出した。 合わせた有機抽出物を、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られる残基を、再 結晶化して、3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香 酸（1.85g、98%）を得た。 実施例２ 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジル ａ）メチル3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香 酸エステル（実施例１ａ）(4.6g)を、０℃にて、THF（40ml）中の１M溶液のジイ ソブチル水素化アルミニウム（DIBAL）で処理し、次いで、室温に加温し、そし て１時間、攪拌した。反応混合物を、氷冷した1M HCl溶液に注ぎ、そして酢酸エ チルで３回抽出した。有機層を洗浄し(鹹水)、乾燥し、濾過し、そして濃縮して 乾燥し、油状物として3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ) ベンジルアルコール（4.15g、96%）を得て、これは放置後に白色固体になった。 ｂ）上述のアルコール（215mg）をP2O5（36mg）およびH3PO4（490mg）の混合 物に添加し、続いてヨウ化ナトリウム（150mg）を添加した。混合物を、120℃で 15分間、攪拌し、次いで、水と酢酸エチルとに分割した。有機層をNa2S2O3およ び鹹水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。石油エーテルから残渣を結 晶化して、3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベン ジル（170m g、63%）を得た。 ｃ）上述のヨウ化物（300mg）を、三臭化ホウ素で脱メチル化して、3,5-ジブ ロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジル（220mg、75% ）を得た 実施例３ 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸 ａ）臭素（35.2g）を、H2O（500ml）中のメチル4-ヒドロキシ-フェニル酢酸エ ステル（16.6g）の懸濁液に滴下して添加した。１日の攪拌後、混合物を、H2Oと 酢酸エチルとの間で分離した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥し、濾過し、そして濃縮した。メタノールから残渣を再結晶化して、淡い黄 色の固体として、16gのメチル3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニル酢酸（49%） を得た。 ｂ）上述のフェノール（５g）を、実施例１ａにおいて記載されるように、ビ ス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)-ヨードニウムテトラフルオロボレート （9.5g）に結合した。カラムクロマトグラフィーによる精製およびメタノールか らの再結晶により、7.3g（83%）のメチル3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-イソプ ロピル-フェノキシ)フェニル酢酸エステルを得た。 ｃ）上述のエステル（2.4g）を、実施例２cにおいて記載されるように、三臭 化ホウ素で脱メチル化した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび軽油エーテルか ら再結晶化して、1.37gの3,5-ジブロモ-4-(4'-ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェ ノキシ)フェニル酢酸（62%）を得た。 実施例４ 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル-プロピ オン酸 （ａ）メチル4-ヒドロキシ-フェニルプロピオン酸エステル（9b）を、実施例 ３aにおいて記載される方法を使用してブロム化し、15.8g(93.5%)のメチル3,5- ジブロモ-4-ヒドロキシ-フェニルプロピオン酸エステル（淡い黄色固体）を得た 。 （ｂ）上述のフェノール（3.4g）を、実施例１aにおいて記載される方法を使 用して、ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)ヨードニウムテトラフルオ ロボレート（7.7g）に結合して、2.8g（60%）のメチル3,5-ジブロモ-4-(4-メト キシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルプロピオン酸エステルを得た。 （c）上述のエステル（2.4g）を、実施例１cにおいて記載される方法を使用し て、三臭化ホウ素で脱メチル化した。粗生成物をジクロロメタンおよび軽油エー テルから再結晶化して、1.37g(62%)の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプ ロピルフェノキシ)フェニルプロピオン酸を得た。 実施例５ 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸 （ａ）メチル3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシベンゾエート（10g）を、実施例１a において記載される方法を使用して、ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル )ヨードニウムテトラフルオロボレート（35g）と結合した。カラムクロマトグラ フィー（シリカゲル、95：５軽油エーテル/酢酸エチル）による精製、続いてメ タノールからの再結晶によって、8.42g（51%）のメチル3,5-ジクロロ-4-(4-メト キシ-3-イソプロピルフェノキシ)-ベンゾエートを得た。 （ｂ）上述のメトキシ化合物（100mg）を、実施例1cにおいて記載される方法 を使用して脱メチル化および加水分解して、65mg(71%)の3,5-ジクロロ-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸を得た。 実施例６ 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコール ａ）メチル3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンゾエ ート（実施例５a）(3.0g)を、０℃にて、THF（32.5ml）中のジイソブチル水素化 アルミニウム（DIBAL）の１M溶液で処理し、次いで、室温に加温し、そして一晩 攪拌した。反応混合物を、氷冷した１M HCl溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで、 ３回抽出した。有機層を洗浄（鹹水）し、乾燥し、濾過し、そして濃縮して乾燥 して、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコ ー ル（3.21g、100%）を、油状物として得た。 ｂ）上述のアルコール（200mg）を、実施例１cにおいて記載される方法を使用 して脱メチル化し、104mg（59%）の3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロ ピルフェノキシ)ベンジルアルコールを得た。 実施例７ 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジル ａ）3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコ ール（3.21g）(実施例6a)を、P2O5（576mg）およびH3PO4（5.5ml）の混合物に添 加し、続いて、ヨウ化ナトリウム（2.43g）を添加した。混合物を、120℃で15分 間攪拌し、次いで、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を、Na2S2O3の水 溶液および鹹水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、石油エー テルから結晶化によって、2.9g（79%）の3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプ ロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジルを得た。 ｂ）上述のヨウ化物（130mg）を、実施例１cにおいて記載される方法を使用し て脱メチル化して、76mg（60%）の3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピ ルフェノキシ)-ヨウ化ベンジルを得た。 実施例８ 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルプロピオ ン酸 ａ）小切片のナトリウム（46mg）を、t-ブタノールを含有する乾燥フラスコ中 に添加した。混合物を、１時間またはナトリウムか完全に溶解するまで、還流し た。エチルマロネート（320mg）を添加し、そして反応混合物を、90℃で１時間 加温し、続いて、小分けにヨウ化物（実施例７a、451mg）を添加した。混合物を 還流下で、３時間、攪拌し、そして濃縮した。残渣を水酸化カリウムおよび水（ １：１）とともに、一晩、還流下で攪拌した。得られる残渣を、酢酸エチルと濃 塩酸との間で分離した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮して、白色固体を 得て、これを小フラスコに移し、そして180℃で３時間、加熱した。得られる残 渣を、 シリカゲルによるクロマトグラフを行い、そしてメタノール／クロロホルム（１ ／９）で溶出した。純粋な画分をプールし、そして濃縮して、3,5-ジクロロ-4-( 4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルプロピオン酸（152mg、20%）を 得た。 ｂ）上述の酸（116mg）を、三フッ化ホウ素ジメチルスルフィド複合体で脱メ チル化して、3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニ ル-プロピオン酸（33mg、30%）を得た。 実施例９ 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルアセトニ トリル ａ）水（１ml）中のシアン化ナトリウム（400mg）の溶液に、無水エタノール （３ml）中の上述のヨウ化物(実施例7a、900mg)を添加した。反応混合物は、加 熱後、均質になり、そして還流下で、２時間、攪拌した。反応混合物を、砕氷中 に注ぎ、そして水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を乾燥し、濾過し、そ して濃縮して、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフを行い、そして酢酸エ チル／石油エーテル（１／８）で溶出した。純粋な画分をプールし、そして濃縮 して、3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルアセト ニトリル（440mg、63%）を得た。 ｂ）上述のメトキシニトリル（170mg）を、実施例１cにおいて記載される方法 を使用して脱メチル化して、3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフ ェノキシ)フェニルアセトニトリル（147mg、90%）を得た。 実施例10 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸 酢酸（10ml）中に溶解したニトリル9b（760mg）の溶液に滴下して添加し、濃 硫酸（10ml）および水（10ml）を、滴下して添加した。反応混合物を、105℃で ３時間加熱し、そして氷冷水と酢酸エチルとの問で分配した。有機層を乾燥し、 濾過し、そして濃縮して、3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェ ノキ シ)フェニル酢酸（638mg、77%）を得た。 実施例11 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸 （ａ）メチル3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾエート（5.2g）を、実施例１( ａ)において記載される方法を使用して、ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェ ニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート（22.1g）と結合した。カラムクロマ トグラフィー（シリカゲル、97：３軽油エーテル／酢酸エチル）による精製は、 8.3g(87%)のメチル3,5-ジクロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベ ンゾエートを得た。 （ｂ）実施例１(c)において記載される方法を使用して、上述のメトキシ化合 物（５g）を、脱メチル化し、そして加水分解した。残渣を、カラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル、98：2：0.3クロロホルム/メタノール/酢酸）に供して、 1.22g（27%）の表題の化合物を得た。 実施例12 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコー ル 25mlのCH2Cl2および10mlのテトラヒドロフラン中の、3,5-ジブロモ-4-(4-ヒド ロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸（実施例１(c)(1.0g、3.3mmol)、テ トラブチルアンモニウムボロネート(2.6g、9.9mmol)、および臭化エチル（1.0ml 、13.2mmol）の混合物を、室温で、一晩、攪拌した。反応混合物を、１M HClで 処理し、そしてEtOAcで数回、抽出した。合わせた有機相を、水で１回洗浄し、 続いてNaClの飽和溶液で洗浄した。MgSO4上での乾燥、濾過、およびエバポレー ション後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ p-エーテ ル/EtOAc）によって精製した。これにより、0.922g（98%）の3,5-ジブロモ-4-(4 -ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコールが得られた。 実施例13 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)シアン化ベンジル （ａ）５mlのCH2Cl2中のPBr3(125mg、0.463mmol)の溶液を、窒素下で、０℃に て、20mlのCH2Cl2沖の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキ シ)ベンジルアルコール（実施例12）(385mg、0.925mmol)の攪拌した溶液に、滴 下して添加した。反応混合物を、室温で、一晩、放置し、次いでCH2Cl2で希釈し た。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、カラム クロマトグラフィー（シリカゲル、75：25石油エーテル/EtOAc）によって精製し て、160mg（36%）の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ) 臭化ベンジルを得た。 （ｂ）攪拌した溶液に、0.85mlのDMF中の上述の臭化物(135mg、0.282mmol)、5 0℃の0.09mlの水、およびNaCN（17mg、0.352mmol）を添加した。30分後、反応混 合物を濃縮し、水で処理し、そしてEtOAcで２回、抽出した。合わせた有機相をM gSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、８：２石油−エーテル／EtOAc）で精製して、80mg（67%）の3,5- ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)シアン化ベンジルを得た 。 実施例14 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジル-ホスホ ン酸，ジエチルエステル 20mlのトルエン中の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキ シ)臭化ベンジル（実施例13a）(491mg、1.03mmol)、トリエチル亜リン酸エステ ル（triethyl phosphite）(3.98g、12mmol)の混合物を、48時間、還流した。反 応混合物を濃縮し、そして残渣を、石油エーテルとEtOAc（８：２）との混合物 で沈殿して、308mg（0.577mmol、56％）の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イ ソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン酸，ジエチルエステルを、白色の固体 として得た。 実施例15 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン 酸 ２ml中の６M HCl中の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキ シ)ベンジルホスホン酸，ジエチルエステル（21mg、0.0392mmol）の混合物を、2 4時間、還流した。反応混合物を濃縮し、そして残渣をEtOH/水で再結晶化して、 10mg（0.021mmol、53％）の3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェ ノキシ)ベンジルホスホン酸を、白色結晶として得た。 実施例16 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコー ル 25mlのCH2Cl2および10mlのテトラヒドロフラン中の、上述の酸(実施例11b、1. 0g)、テトラブチルアンモニウムボロネート(2.6g、9.9mmol)、および臭化エチル （1.0ml、13.2mmol）を室温で、一晩、攪拌した。反応混合物を１M HClで処理し 、そしてEtOAcで数回、抽出した。合わせた有機相を、水で一回、続いてNaClの 飽和化溶液で洗浄した。MgSO4上での乾燥、ろ過、およびエバポレーション後、 残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７：３ p-エーテル/EtOAc）に よって、精製した。これは、0.922g（98％）の表題化合物を与えた。 実施例17 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルアセトニ トリル （ａ）10mlのCH2Cl2中のPBr3（401mｇ、1.48mmol）の溶液を、０℃にて、窒素 下、20ml CH2C12中の上述のアルコール（実施例16、850mg）の攪拌した溶液に、 滴下して添加した。反応混合物を、室温で、一晩放置し、次いで、CH2C12で希釈 した。有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を、カラ ムクロマトグラフィー（シリカゲル、９：１石油エーテル/EtOAc）によって精製 して、465mgの3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)臭化 ベンジルを得た。 ｂ）2.0mlのDMFおよび0.2mlの水における上述のニトリル（325mg）の攪拌した 還流溶液に、NaCN（42mg）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、水で処 理し、そしてEtOAcで２回抽出した。合わせた有機相を、MgSO4上で乾燥し、濾過 し、そして濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８：２ 石油エーテル/EtOAc）によって精製して、171mg（85％）の表題化合物を得た。 実施例18 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)桂皮酸 （ａ）2,4,6,-トリブロモーフェノール（3.15g）を、実施例１(a)において記 載される方法を使用して、ビス(3-イソプロピル-4-メトキシフェニル)ヨードニ ウムテトラフルオロボレート（7.7g）に結合した。カラムクロマトグラフィーに よる精製およびメタノールからの再結晶化により、4.5g（94%）のメチル1,3,5- トリブロモ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフエノキシ)ベンゼンを得た。 ｂ）アセトニトリル中の上述のトリブロモベンゼン(2.9g)、エチルアクリレー ト(0.9)、酢酸パラジウム(23mg)、トリエチルアミン(0.6g)、トリフェニルホス フィン（30mg）の混合物を、120℃で、５日間、攪拌した。カラムクロマトグラ フィーによる精製およびメタノールからの再結晶化により、300mg（12％）のエ チル3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)桂皮酸エステルを 得た。 ｃ）上述のエステル（2.4g）を、実施例２(c)において記載される方法を使用 して、三臭化ホウ素で脱メチル化した。粗生成物を、ジクロロメタンおよび軽油 エーテルからの再結晶化により、1.37gの3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソ プロピルフェノキシ)桂皮酸(62%)、KB 131 109を得た。 実施例19 3-ブロモ-5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸 ａ）氷酢酸（35mL）中の3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸（2.5g）の溶液 に、0.8mLの正味の臭素を、注意深く、攪拌しながら添加した。混合物を、51時 間、周囲の温度で、暗所にて攪拌した。得られる混合物を、水で希釈し、酢酸エ チルで抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロ キシ フェニル酢酸を得た。この粗生成物を、メタノール（15mL）中に溶解し、濃硫酸 （１mL）で注意深く処理し、還流で18時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、 減圧下で濃縮し、水で注意深く希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有 機層を、乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン（0〜50％勾配溶出）を 使用するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、3-ブロ モ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（2.5g、68%）を得た。 ｂ）3-ブロモ-5-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（1.1g）を 、実施例1(a)において記載される手順によって、ビス(3-イソプロピル-4-メトキ シフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート（2.9g）と結合し、3-ブロモ- 5-クロロ-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステ ル（1.1g、67%）を得た。 ｃ）ジクロロメタン（２mL）中の上述の生成物（32mg）の溶液を、窒素下、三 臭化ホウ素（１M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、２日間、攪拌した。 反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-ブロモ-5-クロロ-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール/水（30〜90% ）で溶出する逆相調製クロマトグラフィーHPLCを使用して精製した（15mg、50% ）。 実施例20 3-クロロ-5-ヨード-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸 ａ）氷酢酸（20mL）中の3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル酢酸（1.25g）の溶液 に、2.0gのヨウ素結晶を、攪拌しながら添加した。混合物を、周囲の温度で、２ 日間、暗所で攪拌した。得られる混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾 燥し、そして真空下で濃縮して、3-クロロ-5-ヨード-4-ヒドロキシフェニル酢酸 を得た。この粗生成物を、メタノール（30mL）中に溶解し、濃硫酸（2mL）で注 意深く処理し、還流で20時間攪拌した。冷却した反応混合物を、減圧下で濃縮し 、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃 縮した。酢酸エチル/ヘキサン（0〜50％勾配溶出）を使用するシリカゲルによる フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、3-クロロ-5-ヨード-4-ヒドロキシ フ ェニル酢酸メチルエステル（90mg、4%）が得られた。 ｂ）3-クロロ-5-ヨード-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（90mg）を 、実施例１(a)において記載される手順によって、ビス(3-イソプロピル-4-メト キシフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート（310mg）と結合し、3-クロ ロ-5-ヨード-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエ ステル（70mg、54%）を得た。 ｃ）ジクロロメタン（2mL）中の上述の生成物（30mg）の溶液を、窒素下、三 臭化ホウ素（１M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、22時間、攪拌した。 反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-クロロ-5-ヨード-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール/水（30〜90% ）で溶出する逆相調製クロマトグラフィーHPLCを使用して精製した(18mg、64%) 。 実施例21 3-クロロ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸 ａ）圧力管において、トルエン（２mL）中の３−ブロモ-5-クロロ-4-(4-メト キシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステル（50mg）の溶液を 、窒素で脱気し、周囲の温度にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ ウム(47mg)、テトラメチチルチン（0.3mL）で連続的に処理した。次いで、圧力 管を密封し、そしてアルミホイルで覆った。反応混合物を、140℃で、暗所にお いて、22時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサン（０〜2 5%勾配溶出）を用いて、シリカゲルによるクロマトグラフを行い、3-クロロ-5- メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステ ル（36mg、85%）を得た。 ｂ）ジクロロメタン（２mL）中の上述の生成物（36mg）の溶液を、窒素下、三 臭化ホウ素（１M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、29時間、攪拌した。 反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-クロロ-5-メチル-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール/水（30〜90% )で 溶出する逆相調製クロマトグラフィーHPLCを使用して精製した(16mg、48%)。 実施例22 3-クロロ-5-エチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル 酢酸 ａ）圧力管において、トルエン（２mL）中の3-ブロモ-5-クロロ-4-(4-メトキ シ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステル（50mg）の溶液を、 窒素で脱気し、周囲の温度にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ ム(25mg)、およびテトラエチルチン（0.3mL）で連続的に処理した。次いで、圧 力管を密封し、そしてアルミホイルで覆った。反応混合物を、140℃で、暗所に おいて、17時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサン（０ 〜25%勾配溶出）を用いて、シリカゲルによりクロマトグラフを行い、3-クロロ- 5-エチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエス テル（40mg、90%）を得た。 ｂ）ジクロロメタン（２mL）中の上述の生成物（40mg）の溶液を、窒素下、三 臭化ホウ素（１M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、20時間、攪拌した。 反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-クロロ-5-エチル-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール/水（30〜90% ）で溶出する逆相調製HPLCを使用して精製した(5mｇ、13%)。 実施例23 3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸 ａ）圧力管において、トルエン（２mL）中の3-ブロモ-5-クロロ-4-(4-メトキ シ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステル（100mg）の溶液を 、窒素で脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(54mg)、およ びテトライソプロピルチン（0.5mL）で、連続的に、周囲の温度で処理した。次 いで、圧力管を密封し、そしてアルミホイルで覆った。反応混合物を、140℃で 、暗所において、22時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル/ヘキ サン（０〜 25%勾配溶出）を用いて、シリカゲルによるクロマトグラフを行い、3-クロロ-4- (4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステルを得た 。ジクロロメタン（２mL）中のこの生成物の溶液を、窒素下、三臭化ホウ素（１ M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、３時間、攪拌した。反応混合物を、 攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層 を乾燥し、そして濃縮した。残渣を、THF:MeOH:H2O（3：1：1、２mL）中に溶解 し、一部分においてLiOH（20mg）で処理し、そして周囲の温度で19時間攪拌した 。反応混合物を、１N HClから酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。 3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノ ール/水（30〜90%）で溶出する逆相調製HPLCを使用して精製した(12mg、16%)。 実施例24 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸 圧力管において、ジメチルホルムアルデヒド（１mL）中の3,5-ジブロモ-4-(4- メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸（25mg）の溶液を、窒素で脱 気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(12mg)、およびテトラメ チルチン（0.3mL）で、連続的に、周囲の温度で処理した。次いで、圧力管を密 封し、そしてアルミホイルで覆った。反応混合物を、140℃で、暗所において、2 3時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、セライトを通して濾過し、酢酸エチ ルでリンスした。濾液を1N HClから酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮し た。メタノール/水（30〜90%）で溶出する逆相調製HPLCにより、3,5-ジメチル-4 -(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸（９mg、50%）を得た 。 実施例25 3-エチル-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸 圧力管において、トルエン（２mL）中の3,5-ジブロモ-4-(4-メトキシ-3-イ ソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステル（37mg）の溶液を、窒素で 脱気し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg)、テトラエチル チン(0.1mL)、およびテトラメチルチン（0.1mL）で、連続的に、周囲の温度で処 理した。 次いで、圧力管を密封し、そしてアルミホイルで覆った。反応混合物を、140℃ で、暗所において、22時間、攪拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル/ヘ キサン（０〜25%勾配溶出）を用いて、シリカゲルによるクロマトグラフを行い 、生成物の混合物を得た。ジクロロメタン（２mL）中のこれらの生成物の溶液を 、窒素下、三臭化ホウ素（１M、１mL）で処理し、そして周囲の温度で、24時間 、攪拌した。反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして1N HClから酢酸エチルで 抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-エチル-5-メト キシ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール /水(30〜90%)で溶出する逆相調製HPLCを使用して精製した(４mg、15%)。 実施例26 3-ブロモ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸 ａ）氷酢酸（7mL）中の4-メトキシ-3-メチルフェニル酢酸(0.43g)の溶液に、0 .2・Ｌの正味のホウ素を、注意深く、攪拌しながら添加した。混合物を、27時間 、周囲の温度で、暗所にて攪拌した。得られる混合物を、鹹水で希釈し、酢酸エ チルで抽出し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、3-ブロモ-5-メチル-4-メトキ シフェニル酢酸を得た。この粗生成物を、メタノール（30mL）中に溶解し、濃硫 酸（1mL）で注意深く処理し、還流で16時間、攪拌した。冷却した反応混合物を 、減圧下で濃縮し、鹹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、 乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（10mL）中に溶解し 、窒素下で三臭化ホウ素(１M、２mL)で処理し、そして周囲の温度で１時間攪拌 した。反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出 した。合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル/ヘキサン(0〜50 ％勾配溶出)を使用するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー により、3-ブロモ-5-メチル-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（0.21g 、34%）を得た。 ｂ）3-ブロモ-5-メチル-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステル（0.2g）を 、実施例１(a)において記載される手順によって、ビス(3-イソプロピル-4-メト キシフェニル)ヨードニウムテトラフルオロボレート（0.7g）と結合して、3-ブ ロモ- 5-メチル-4-(4-メトキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸メチルエステ ル（0.15g、48%）を得た。 ｃ）ジクロロメタン（３mL）中の上述の生成物（84mg）の溶液を、窒素下、三 臭化ホウ素（１M、２mL）で処理し、そして周囲の温度で、４時間、攪拌した。 反応混合物を、攪拌する水に注ぎ、そして１N HClから酢酸エチルで抽出した。 合わせた有機層を乾燥し、そして濃縮した。所望の3-ブロモ-5-メチル-4-(4-ヒ ドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸を、メタノール/水（30〜90% ）で溶出する逆相調製HPLCを使用して精製した(25mg、32%)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 5/14 5/14 9/02 9/02 9/06 9/06 9/10 １０１ 9/10 １０１ 19/10 19/10 25/24 25/24 27/06 27/06 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 41/18 Ｃ０７Ｃ 41/18 59/68 59/68 65/24 65/24 255/37 255/37 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 マルム，ジョアン スウェーデン，スコガス エス―142 40, カルサンガーヴァーゲン 53 (72)発明者 メリン，シャルロッタ スウェーデン，ツリンゲ エス―146 48, ボクヴァーゲン ８ (72)発明者 ツァン，ミンシェン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07059，ウォーレン，シューマン テラス 31

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式を有する化合物であって、 ここで、 R1は、１〜４の炭素からなるアルキル、または３〜７の炭素からなるシクロア ルキルであり； R2およびR3は、同一または異なり、そして、水素、ハロゲン、１〜３の炭素か らなるアルキル、または３〜５の炭素からなるシクロアルキルであり、R2および R3のうちの少なくとも１つは、水素以外であり； nは、０〜４の整数であり； R4は、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエステル、 アルケニルカルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、 またはホスホン酸もしくはそのエステル、または薬学的に受容可能なその塩、お よびその全ての立体異性体である、化合物。 ２．nが０または１または２である、請求項１に記載の化合物。 ３．R2およびR3が、それぞれ独立したハロゲンである、請求項１に記載の化合物 。 ４．R2およびR3が、それぞれ独立したアルキル基である、請求項１に記載の化合 物。 ５．R2およびR3のうちの一方が、ハロゲンであり、そして他方がアルキル基であ る、請求項１に記載の化合物。 ６．R2およびR3のうちの一方が、ハロゲンであり、そして他方が水素である、請 求 項１に記載の化合物。 ７．R2およびR3のうちの一方が、アルキルであり、そして他方が水素である、請 求項１に記載の化合物。 ８．R2およびR3が、独立して、Cl、Br、メチル、またはエチルである、請求項１ に記載の化合物。 ９．R1が、イソプロピルである、請求項１に記載の化合物。 １０．R4が、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルケノン酸残基 、またはホスホン酸である、請求項１に記載の化合物。 １１．請求項１に記載の化合物であって、該化合物が、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジル、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルプロピオ ン酸、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコー ル、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ヨウ化ベンジル、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルプロピオ ン酸、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルアセトニ トリル、 3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸、 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)安息香酸、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコー ル、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)シアン化ベンジル 、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン 酸，ジエチルエステル、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルホスホン 酸、 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)ベンジルアルコー ル、 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニルアセトニ トリル、 3,5-ジブロモ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)桂皮酸、 3-ブロモ-5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸、 3-クロロ-5-ヨード-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸、 3-クロロ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸、 3-クロロ-5-エチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフエノキシ)フェニル酢 酸、 3-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸、 3,5-ジメチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢酸、 3-エチル-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸、 3-ブロモ-5-メチル-4-(4-ヒドロキシ-3-イソプロピルフェノキシ)フェニル酢 酸、 または薬学的に受容可能なその塩である、化合物。 １２．請求項１に記載の化合物であって、下記の構造を有する、化合物。 １３．代謝機能不全と関連する疾患、またはT3調節性の遺伝子の発現に依存する 前記疾患を防止、阻害、または治療するための方法であって、治療の必要がある 患者に、薬学的に有効な量の、請求項１に記載の化合物を投与することを含む方 法。 １４．上述した、代謝機能不全と関連する疾患、またはT3調節性の遺伝子の発現 に依存する前記疾患が、肥満症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化 症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺ガン、緑内障、心 不整脈、またはうっ血性心不全である、請求項１３に記載の方法。 １５．下記の式に記載される甲状腺レセプターリガンドであって、 ここで、R2およびR3が、同一または異なり、そして、水素、ハロゲン、または１ 〜３の炭素からなるアルキルであり、ｎは、０と４の間の整数であり、そしてR4 は、脂肪族および芳香族炭化水素、カルボン酸もしくはそのエステル、アルケニ ルカ ルボン酸もしくはそのエステル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、およびホスホ低級アルキルである、リガンド。 １６．R2およびR3が、同一または異なり、そして塩素、臭素、またはメチルであ る、請求項１５に記載の甲状腺レセプターリガンド。 １７．請求項１５に記載の甲状腺レセプターリガンドを生成する方法であって、 下記の式１１の化合物を、下記の式IIIの化合物と反応すること、および反応生 成物を脱メチル化して、リガンドを生成することを含み、 ここで、Halが、ハロゲンである、方法。 １８．T3調節性の遺伝子の発現に依存する疾患または異常の治療のための薬物の 調製における、請求項１に記載の化合物の使用。 １９．前記疾患または異常が、甲状腺機能低下症、高コレステロール血症、肥満 症、皮膚異常、緑内障、心臓血管病、うっ血性心不全、および甲状腺ホルモンに 関連する他の内分泌異常から選択される、請求項１７に記載の化合物の使用。 ２０．薬学的に受容可能なキャリアとともに、有効な量の、請求項１に記載の化 合物または薬学的に有効なその塩を含む薬学的組成物。 ２１．T3調節性の遺伝子の異常または疾患を伴う患者を治療する方法であって、 治療が必要な患者に、薬学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与するこ とを含む、方法。 ２２．前記異常または肥満症が、甲状腺機能低下症、高コレステロール血症、肥 満症、皮膚異常、緑内障、心臓血管病、うっ血性心不全、および甲状腺ホルモン に関連する他の内分泌異常から選択される、請求項２１に記載の方法。
JP50530199A 1997-06-27 1998-06-26 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法 Ceased JP2002513422A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9713739.2 1997-06-27
GBGB9713739.2A GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-06-27 Thyroid receptor ligands
PCT/EP1998/004039 WO1999000353A1 (en) 1997-06-27 1998-06-26 Novel thyroid receptor ligands and method

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002513422A true JP2002513422A (ja) 2002-05-08
JP2002513422A5 JP2002513422A5 (ja) 2005-12-02

Family

ID=10815109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50530199A Ceased JP2002513422A (ja) 1997-06-27 1998-06-26 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6465687B1 (ja)
EP (1) EP1000008B1 (ja)
JP (1) JP2002513422A (ja)
KR (1) KR20010020472A (ja)
AT (1) ATE243672T1 (ja)
AU (1) AU735525C (ja)
CA (1) CA2294098C (ja)
DE (1) DE69815852T2 (ja)
DK (1) DK1000008T3 (ja)
ES (1) ES2197486T3 (ja)
GB (1) GB9713739D0 (ja)
PT (1) PT1000008E (ja)
WO (1) WO1999000353A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006038719A1 (ja) * 2004-10-08 2006-04-13 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤
JP2007512359A (ja) * 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
JP2008545711A (ja) * 2005-05-26 2008-12-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤
JP2019516739A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロム誘導体
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Families Citing this family (128)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6380255B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
BR0108134A (pt) * 2000-02-17 2003-09-30 Bristol Myers Squibb Co Ligantes derivados de anilina para o receptor tiróide
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
DE60115132T2 (de) * 2000-04-21 2006-07-06 Pfizer Products Inc., Groton Thyroid-Rezeptorliganden
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
EP1358175A2 (en) 2001-02-08 2003-11-05 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US6423549B1 (en) * 2001-03-14 2002-07-23 Bio-Rad Laboratories, Inc. Phycoerythrin labeled thyronine analogues and assays using labeled analogues
DE60209343T2 (de) 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
GB0111861D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
AU2002331145B2 (en) * 2001-08-24 2008-07-10 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
MXPA04003553A (es) 2001-10-18 2004-07-22 Bristol Myers Squibb Co Mimeticos del peptido-1 similares aglucagon humano y su uso en tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas.
US7238671B2 (en) 2001-10-18 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
GB0208384D0 (en) * 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
WO2003094845A2 (en) 2002-05-08 2003-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
US7405234B2 (en) 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
ES2344057T3 (es) 2002-10-23 2010-08-17 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina.
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
AU2003302084A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
US20040176425A1 (en) * 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7371759B2 (en) 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
EP1743676A1 (en) 2003-11-12 2007-01-17 Phenomix Corporation Heterocyclic boronic acid derivatives, dipeptidyl peptidase IV inhibitors
US7420059B2 (en) 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7378426B2 (en) 2004-03-01 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7145040B2 (en) 2004-07-02 2006-12-05 Bristol-Myers Squibb Co. Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators
US7534763B2 (en) 2004-07-02 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release GLP-1 receptor modulators
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
JP2008505975A (ja) 2004-07-12 2008-02-28 フェノミックス コーポレーション 制約されたシアノ化合物
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7517991B2 (en) 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7589088B2 (en) 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
WO2006076597A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7220859B2 (en) 2005-01-12 2007-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076598A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
WO2006078697A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7238702B2 (en) 2005-02-10 2007-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Dihydroquinazolinones as 5HT modulators
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
MX2007014502A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
MX2007014493A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen fosforo.
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7629342B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317012B2 (en) 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
US7632837B2 (en) 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
TW200726765A (en) 2005-06-17 2007-07-16 Bristol Myers Squibb Co Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
ATE480524T1 (de) * 2005-07-21 2010-09-15 Hoffmann La Roche Pyridazinonderivate als schilddrüsenhormon- rezeptoragonisten
US7795436B2 (en) 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
EP1943215A2 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Brystol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20100022457A1 (en) 2006-05-26 2010-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release glp-1 receptor modulators
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
AU2007281468B2 (en) 2006-08-02 2012-12-06 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
PE20090185A1 (es) 2007-03-22 2009-02-28 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
PE20090696A1 (es) 2007-04-20 2009-06-20 Bristol Myers Squibb Co Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
EP2173717B9 (en) 2007-07-27 2013-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
US8076334B2 (en) 2007-09-20 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. Prodrugs of thyroid hormone analogs
AU2008302570B2 (en) 2007-09-20 2012-05-31 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
WO2009058944A2 (en) 2007-11-01 2009-05-07 Bristol-Myers Squibb Company Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2627848T3 (es) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
BRPI1013500A2 (pt) 2009-03-27 2016-04-05 Astrazeneca Uk Ltd métodos para previnir eventos cardiovasculares adversos maiores com inibidores de dpp-iv
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2011038207A1 (en) * 2009-09-25 2011-03-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing thyroid hormone receptor agonists and methods of use
WO2011044001A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
RU2583920C2 (ru) 2009-11-13 2016-05-10 Астразенека Аб Композиция двухслойной таблетки
MX2012005365A (es) 2009-11-13 2012-05-29 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de tableta de liberacion inmediata.
JP5798123B2 (ja) 2009-11-13 2015-10-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 低質量のメトホルミン製剤
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
TWI562775B (en) 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
US8592396B2 (en) 2010-04-14 2013-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
TWI631963B (zh) 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
EP2892897A1 (en) 2012-09-05 2015-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
KR102165224B1 (ko) 2012-11-20 2020-10-13 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 나트륨 글루코스 공동수송체 1의 억제제
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9486494B2 (en) 2013-03-15 2016-11-08 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2983694B1 (en) 2013-04-08 2022-06-22 President and Fellows of Harvard College Compositions for rejuvenating skeletal muscle stem cells
KR102272746B1 (ko) 2013-06-05 2021-07-08 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2017180988A2 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Indiana University Research And Technology Corporation Fgf21 c-terminal peptide optimization
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
EA201992703A1 (ru) 2017-06-05 2020-04-15 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Композиции для лечения фиброза
CN111518770B (zh) 2017-12-19 2023-01-06 北京吉源生物科技有限公司 一种表达glp1和fgf21的干细胞及其用途
CN112135832A (zh) 2018-03-22 2020-12-25 维京治疗公司 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
MA53175A (fr) 2018-07-19 2021-05-26 Astrazeneca Ab Méthodes de traitement de hfpef au moyen de dapagliflozine et compositions comprenant celle-ci
CN110857268B (zh) 2018-08-23 2022-10-04 青岛睿森生物科技有限公司 苯氧酸类化合物及其医药用途
MX2021003545A (es) 2018-09-26 2021-05-27 Lexicon Pharmaceuticals Inc Formas solidas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2 -metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5- trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2h-piran-2-il)bencil)fenil)buta namida y metodos para su sintesis.
WO2020123861A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
AU2020308017A1 (en) 2019-06-27 2022-02-10 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1072998B (de) * 1960-01-14 Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft vormals Meister Lucius &. Brüning, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von substituierten Diphenyläthern
DE1078582B (de) * 1958-10-29 1960-03-31 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsaeuren

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512359A (ja) * 2003-11-19 2007-05-17 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規なリン含有甲状腺ホルモン様物質
WO2006038719A1 (ja) * 2004-10-08 2006-04-13 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. ホスホン酸誘導体及び血中の高リン酸が関与する疾患の治療剤
US7691898B2 (en) 2004-10-08 2010-04-06 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives and the treating agents of diseases related hyperphosphatemia
JP2008545711A (ja) * 2005-05-26 2008-12-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤
JP2019516739A (ja) * 2016-05-18 2019-06-20 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロム誘導体
JP2022033788A (ja) * 2016-05-18 2022-03-02 オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティ ソベチロム誘導体
US11667606B2 (en) 2019-03-01 2023-06-06 Autobahn Therapeutics, Inc. Thyromimetics

Also Published As

Publication number Publication date
EP1000008A1 (en) 2000-05-17
CA2294098A1 (en) 1999-01-07
US6465687B1 (en) 2002-10-15
AU735525B2 (en) 2001-07-12
DE69815852T2 (de) 2004-05-19
DK1000008T3 (da) 2003-10-20
KR20010020472A (ko) 2001-03-15
AU8440598A (en) 1999-01-19
AU735525C (en) 2002-02-21
DE69815852D1 (de) 2003-07-31
GB9713739D0 (en) 1997-09-03
CA2294098C (en) 2009-02-10
ATE243672T1 (de) 2003-07-15
ES2197486T3 (es) 2004-01-01
WO1999000353A1 (en) 1999-01-07
PT1000008E (pt) 2003-10-31
EP1000008B1 (en) 2003-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002513422A (ja) 新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法
KR101156277B1 (ko) 효능 있는 항-당뇨성 화합물의 염 및 다형체
CN1140500C (zh) 某些5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物
TW200408620A (en) Substituted amides
KR20010108032A (ko) 갑상선 수용체 리간드
JP2002522407A (ja) 代謝障害の治療のためのグルココルチコイドおよび甲状腺ホルモン受容体リガンド
JP2000515529A (ja) 細胞質ホスホリパーゼａ▲下２▼の阻害剤としてのアシルピロリドンジカルボン酸およびアシルインドールジカルボン酸ならびにその誘導体
ZA200600819B (en) Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
JP2002519340A (ja) 甲状腺ホルモン類似体およびそれらの調製方法
BE1003848A3 (fr) Nouveaux derives de la thiouree, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
WO2011017907A1 (zh) 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
JPH07502505A (ja) 人好中球エラスターゼの阻害剤としてのフエニレンジアルカノエート類の芳香族エステル類
KR100229049B1 (ko) 치료용 벤즈아제핀 화합물
EP2036887A1 (en) Novel 6-5 bicycic heterocyclic derivative and medical use thereof
US4055595A (en) Substituted aryloxy-3,3,3-trifluoro-2-propionic acids, esters and salts thereof
JPH0433793B2 (ja)
JP2979054B2 (ja) 骨関節疾患の治療に有用なｎ−〔｛４，５−ジヒドロキシ−及び４，５，８−トリヒドロキシ−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−２−アントラセン−イル｝カルボニル〕アミノ酸
JPH02229168A (ja) ピラゾロン誘導体
TW200817309A (en) Phenylacetic acid derivatives
JP2002506851A (ja) カルボン酸類およびアシルスルホンアミド類、そのような化合物を含む組成物ならびに治療方法
JP2002528413A (ja) Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びｃｏｘ−２選択的阻害剤を含む配合剤及び使用方法
JPH07121932B2 (ja) ジヒドロベンゾフラノン誘導体
JPH05125038A (ja) フエノキシアルカン酸誘導体及びその製法
JP2002511053A (ja) レチノイド型四環芳香族化合物の製造方法及び利用
US4107329A (en) Fluorinated compounds as therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050415

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050415

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090512

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20090831

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091020