ES2344057T3 - Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina. - Google Patents

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv basados en nitrilos de glicina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: **(Ver fórmula)** en el que: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquenilo C3-C8; R2 es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo R3 puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilamino, -N(R5)Ar, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, OR5, hidroxialquilo, nitro, ciano, NR5R5, alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; R4 es hidrógeno (H), o R4 puede tomarse junto con R3 para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con NR5R5'' o alquilo C1-C6; y R5 y R5'' para cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo y heteroarilo; incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros.

Description

Inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en nitrilos de glicina.
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 60/420.603 presentada el 23 de Octubre de 2002.
La presente invención se refiere a inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) basados en nitrilos de glicina, y a su uso para la preparación de una composición farmacéutica para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II, así como hiperglicemia, hipoglicemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, hiperinsulinemia, obesidad, aterosclerosis y enfermedades relacionados, ansiedad, trastornos alimentarios, enfermedades neurodegenerativas, así como numerosas enfermedades incluyendo psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea y enfermedad intestinal inflamatoria crónica, y para trasplantes de órganos empleando tales compuestos de nitrilo de glicina solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-4) es una serina aminodipeptidasa no clásica unida a membranas que se ubica en una variedad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como sobre los linfocitos T circulantes (en los que la enzima se conoce como CD-26). Es responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1(7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una variedad de otros péptidos (GHRH, GIP, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
El GLP-1(7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por medio del procesamiento postraduccional del proglucagón en el intestino delgado. El GLP-1(7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de la secreción de insulina, la inhibición de la secreción de glucagón, la promoción de la saciedad y la disminución de la velocidad del vaciado gástrico. Sobre la base de su perfil fisiológico, se espera que las acciones del GLP-1(7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de la diabetes de tipo II y potencialmente en la obesidad. Para apoyar esta reivindicación, se ha demostrado que la administración exógena del GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos es eficaz en dicha población de pacientes. Desafortunadamente, el GLP-1(7-36) se degrada rápidamente in vivo y se ha demostrado que tiene una semimedia in vivo breve (t1/2\approx1,5 minutos). Sobre la base de un estudio en ratones carentes de DPP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DPP-4 selectivos, se ha demostrado que DPP-4 es la enzima degradante principal del GLP-1 (7-36) in vivo. El Gulp-1 (7-36) se degrada eficientemente por medio de DPP-4 a GLP-1 (9-36), sobre el que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico al GLP-1(7-36). Así, la inhibición de DPP-4 in vivo debería potenciar los niveles endógenos del GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su GLP-1(9-36) antagonista y así servir para mejorar la afección diabética.
Ashworth, D. M. et al. desvelan en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 6, Issue 22, Pages 2745-2748, 4-cianotiazolididas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV y en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 6, Issue 10, Pages 1163-1166, 2-cianopirrolididas como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV.
En el documento WO 01/96285 A1 se desvelan derivados de nitrilo de beta-aminoácidos y sus sales y/o ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades que están asociadas con cisteína proteasas tales como osteoporosis, osteoartritis, artritis reumatoidea, metástasis tumoral, glomerulonefritis, aterosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, angina de pecho inestable, apoplejía, ruptura de placa, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugaz, enfermedad arterial oclusiva periférica, reestenosis tras angioplastia y colocación de stent, formación de aneurisma aórtico abdominal, inflamación, enfermedad autoinmune, malaria, citopatía del tejido del fundus ocular y enfermedad respiratoria.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos basados en nitrilos de glicina que tienen la estructura de la fórmula I:
1
en los que:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquenilo
C_{3}-C_{8};
R^{2} es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo R^{3} puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilamino, -N(R^{5})Ar, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, OR^{5}, hidroxialquilo, nitro, ciano, NR^{5}R^{5}, alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R^{4} es hidrógeno (H), o R^{4} puede tomarse junto con R^{3} para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con NR^{5}R^{5}' o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{5} y R^{5}' para cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo y heteroarilo.
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La definición de la fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula I poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro y macrovasculares de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas.
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas empleando tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I, sola o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Además se proporciona un uso de una cantidad efectiva para uso terapéutico de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutico para tratar o retrasar el progreso o comienzo de la diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación demorada de heridas y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de la glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad en un paciente mamífero, por ej., un ser humano, necesitado de dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agentes activos en las áreas terapéuticas descritas en la presente.
Además, se proporciona un uso de una cantidad efectiva para uso terapéutico de una combinación de la fórmula I y al menos otro tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o agente hipolipidémico para la preparación de una composición farmacéutica para tratar diabetes y enfermedades relacionadas como las definidas con anterioridad y en adelante en un paciente humano necesitado de dicho tratamiento.
Se prefieren compuestos de la fórmula I en los que
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo o cicloalquilo; y
R^{4} es H.
Realizaciones adicionales de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}; R^{3} es cicloalquilo o policicloalquilo de 6 a 15 carbonos; y R^{4} es H.
Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en otros sectores a continuación:
i-Bu = iso-butilo
FMOC = fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC = ter-butoxicarbonilo
Cbz = carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HOAc o AcOH = ácido acético
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = sulfóxido de dimetilo
PTFE = politetrafluoroetileno
EtOAc = acetato de etilo
THF = tetrahidrofurano
TFA = ácido trifluoroacético
Et2NH = dietilamina
NMM = N-metil morfolina
Pd/C = paladio sobre carbono
TEA = trietilamina
EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil]3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT\cdotH2O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
reactivo de PiBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio
min = minutos
L = litro
ml = mililitro
\mul = microlitro
g = gramos
mg = miligramos
mol = moles
mmol = milimoles
ta = temperatura ambiente
ac = acuoso
MS o Mass Spec = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes definiciones se aplican a los términos según lo utilizado a lo largo de esta memoria, a menos que se limite en contrario en casos específicos.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, preferentemente 1 a 10 carbonos, más preferentemente 1 a 6 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecil, los numerosos isómeros de cadena ramificada, así como aquellos grupos alquilo incluyendo 1 o más sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(aril) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquilthio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarbonados cíclicos saturados o parcialmente no saturados (que contienen 1 o 2 enlaces dobles) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos formando el anillo, preferentemente 3 a 10 carbonos, formando el anillo y que pueden fusionarse a 1 o 2 anillos aromáticos como los descritos para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo,
ciclohexenilo,
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cualquiera de dichos grupos puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
El término "cicloalquenilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos, preferentemente 5 a 10 carbonos y 1 o 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo representativos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según lo definido para cicloalquilo.
El término "alcanoílo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo vinculado a un grupo carbonilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos, y más preferentemente 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo. Opcionalmente, un grupo alquenilo puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados en la presente memoria.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferentemente 2 a 12 carbonos y más preferentemente 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluye un enlace triple en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo, y dichos grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo mostrados en la presente
memoria.
A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción anular (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden opcionalmente incluir uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o anillo heterocíclico, tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo, por ejemplo
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3 
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y pueden opcionalmente estar sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquil cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquier otro compuesto de arilo mencionado en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon-aminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados en la presente memoria.
Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se utilizan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo descritos con anterioridad que tienen un sustituyente arilo. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen bencillo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, fenetilo, benzhidrilo y naftilmetilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi", "ariloxi" o "arilalcoxi" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilalquilo o arilo anteriores vinculados a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquiltio", "ariltio" o "arilalquiltio" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilalquilo o arilo anteriores vinculados a un átomo de azufre.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo o arilo anteriores vinculados a través de un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique lo contrario, el término "acilo" como se emplea en la presente solo o como parte de otro grupo, definido en la presente, se refiere a un radical orgánico vinculado a un grupo carbonilo;
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4 
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los ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los grupos R^{1} unidos a un carbonilo, tales como alcanoílo, alquenoilo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo.
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A menos que se indique lo contrario, el término "cicloheteroalquilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo de 5, 6 o 7 miembros saturado o parcialmente no saturado que incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, vinculados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, siendo posible, opcionalmente vía el vinculador (CH_{2})r (en el que r es 1, 2 o 3), tales
como:
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5 
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Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, hidroxi, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo mostrados en la presente memoria. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede fusionarse a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros que incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos se fusionan a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ej., benzotiofenilo, indolilo), e incluye N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede opcionalmente incluir 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes mostrados con anterioridad para alquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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6
600
El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo definidos con anterioridad vinculados a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena (CH_{2})r.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo definido con anterioridad vinculado a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena -(CH_{2})r-, alquileno o alquenileno definida con anterioridad.
El término "polihaloalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "alquilo" definido con anterioridad que incluye de 2 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "haloalcoxi" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "alcoxi" definido con anterioridad que incluye de 1 a 9, preferentemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O-, CF_{3}O- o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O-.
El término "cicloalquilalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo cicloalquilalquilo vinculado a través de un grupo alquilo.
El término "halógeno" o "halo" como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, fluoro, e yodo.
El término "polihaloalquilo" como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "alquilo" definido con anterioridad que incluye uno o más sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tales como CF_{3}CH_{2}-, CF_{3}- o CF_{3}CF_{2}CH_{2}-.
El término "heterociclo" o "anillo heterocíclico", como se usa en la presente memoria, representa un sistema anular monocíclico estable de 5 a 7 miembros sustituido o no sustituido que puede estar saturado o no saturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. Los ejemplos de tales grupos heterocíclicos incluyen piperidinilo, piperazinilo, oxopiperazinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isooxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfona y oxadiazolilo.
El término "tiol" o "tio" como se usa en la presente memoria, se refiere a (-S) o (-S-).
El término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo vinculado al resto molecular original a través de un grupo tiol.
El término "alquiltioalquilo" se refiere a un grupo alquiltio vinculado al resto molecular original a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquiltioalquilo" se refiere a Ar-alquil-S-alquil-.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi, definido en la presente, unido al resto molecular original a través de un grupo carbonilo, definido en la presente.
El término "ciano", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo -CN.
El término "carboxilo" denota -C(O)O-.
El término "nitro" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo -NO_{2}.
El término "sulfonilo" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo SO_{2}.
El término "sulfinilo" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo SO.
El término "hidroxialquilo" como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo "alquilo" o "cicloaquilo" definido con anterioridad que preferentemente incluye de 1 a 3 sustituyentes hidroxi.
El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amino, en la presente un grupo NR_{5}R_{5}', vinculado a través de un grupo carbonilo, definido en la presente, al resto molecular original.
Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye la administración de una cantidad efectiva para uso terapéutico del agente de la invención. El término "cantidad efectiva para uso terapéutico" como se usa en la presente memoria se refiere a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una afección tratable por la administración de una composición de la invención. Dicha cantidad es la cantidad suficiente para exhibir un efectivo terapéutico o preventivo o de mejoría detectable. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratamiento o prevención de las afecciones enumeradas en la presente. La cantidad efectiva precisa para un individuo dependerá del tamaño y estado de salud del individuo, de la naturaleza y extensión de la afección que se está tratando, de las recomendaciones del médico a cargo, y de los agentes terapéuticos o sus combinaciones seleccionados para la administración. Por lo tanto, no es útil para especificar de antemano una cantidad efectiva exacta.
El término "otro tipo de agentes terapéuticos" como se emplea en la presente memria incluye uno o más agentes antidiabéticos (diferentes a los inhibidores de DPP-IV de la fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes antihipertensivos, uno o más agentes antiplaquetarios, uno o más agentes antiateroscleróticos y/o uno o más agentes reductores de lípidos (incluyendo agentes antiaterosclerosis).
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo cualquiera de los sustituyentes de R. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de las mismas. En los procesos para la preparación puede utilizarse racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de inicio. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, pueden separarse por medio de métodos convencionales, por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccionada.
Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes como sales, que también están dentro del ámbito de uso de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables). Si los compuestos de la fórmula I tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales con adición de ácido. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos fuertes, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido fosfórico o un hidrácido, con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo, con halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tereftálico, tales como ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tales como aminoácidos, (por ejemplo ácido aspártico o glutámico o lisina o arginina), o ácido benzoico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil (C_{1}-C_{4}) o arilsulfónicos que están no sustituidos o sustituidos, por ejemplo con halógeno, por ejemplo ácido metil- o p-toluensulfónico. También pueden formarse sales con adición de ácido correspondientes que tengan, si se desea, un centro básico presente en forma adicional. Los compuestos de la fórmula I que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. Son sales con bases adecuadas, por ejemplo, sales de metal, tales como sales de metal alcalino o sales de metal alcalino-térreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono, di o trialquilamina inferior, por ejemplo etil, terbutil, dietil, diisopropil, trietil, tributil o dimetil-propilamina, o una mono-, di- o trihidroxi alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además, pueden formarse las sales internas correspondientes. También se incluyen sales que no son farmacéuticamente adecuadas pero que pueden emplearse, por ejemplo, para el aislamiento o purificación de compuestos libres de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Las sales preferidas de los compuestos de la fórmula I incluyen sales de clorhidrato o de ácido trifluoroacético.
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden prepararse según lo mostrado en los siguientes esquemas de reacción y en la descripción de los mismos, así como por medio de procedimientos relevantes publicados en la literatura que pueden ser utilizados por aquellos con experiencia en la técnica. Se presentan a continuación en los Ejemplos realizados reactivos y procedimientos representativos para estas reacciones.
Esquema 1
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7 
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Con referencia al Esquema de Reacción 1: En la Etapa Uno, un \alpha-halo-acetonitrilo tal como \alpha-bromoacetonitrilo se hace reaccionar con una amina común (R_{2}-NH_{2}) tal como etilamina (en un disolvente tal como THF o DMF) para dar el producto de \alpha-aminonitrilo 3. En la Etapa Dos, el \alpha-aminonitrilo puede acoplarse a numerosos aminoácidos protegidos 4 [en los que PG es un grupo de protección de amina común tal como Boc, Cbz, o FMOC que puede generarse por medio de métodos según lo descrito en la presente o en la literatura (por ejemplo, véase Sagnard et al, Tet-Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152, Tverezovsqui et al, Tetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792, Hanessian et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128)] utilizando condiciones de acoplamiento de péptidos estándares (por ej., EDAC/HOAT, i-BuCOCOCl/TEA, PyBop/NMM) para dar el nitrilo de dipéptido correspondiente 5. En la Etapa Tres, el nitrilo de dipéptido se desprotege para dar los productos finales. La eliminación del grupo PG por medio de métodos convencionales (por ej., (1) TFA [aislamiento de la sal del ácido trifluoroacético] o HCl [aislamiento de la sal clorhidrato] cuando PG es Boc, o (2) H_{2}/Pd/C, TMSI cuando PG es Cbz, o (3) Et_{2}NH cuando PG es (FMOC)) da el compuesto de la fórmula Ia en el que R^{1} es hidrógeno.
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Esquema 2
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8 
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En un esquema de reacción diferente (Esquema 2), un éster de dipéptido (7) se forma bajo cualquiera de una variedad de condiciones de acoplamiento de péptidos estándares descritas con anterioridad (en las que R_{8} es un alquilo o grupo arilalquilo tal como metilo, etilo, t-butilo, bencilo, o bencilo sustituido). Después, el éster de dipéptido puede hidrolizarse al ácido bajo una variedad de condiciones tales como hidróxido de sodio o potasio en un disolvente adecuado tal como metanol, THF, o dioxano para dar el ácido. La conversión del ácido a la amida puede lograrse por medio de la activación del grupo ácido (por ej., empleando i-BuOCOCI/TEA, EDAC, o MsCl/base de Hunigs) seguido por el tratamiento con NH_{3} o un amoníaco equivalente en un disolvente tal como dioxano, éter, metanol, CH_{2}Cl_{2}. El grupo amida puede convertirse a un nitrilo 5b bajo una variedad de condiciones estándares (por ej., POCl_{3}/imidazol/piridina, o cloruro cianúrico/DMF). La eliminación del grupo PG descrita con anterioridad da compuestos de fórmula I en los que R^{4} es hidrógeno.
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Esquema 2a
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9 
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Utilizando la misma química descrita para el Esquema 2, los compuestos de la fórmula I en los que R^{4} se toma junto con R^{3} para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituidos o no sustituidos. Pueden incluirse heteroátomos adicionales en el anillo heterocíclico proporcionados por la definición de "heterocíclico" en la presente memoria. "R" representa H o uno o más sustituyentes unidos en cualquier carbono o heteroátomo disponible, definido en la presente memoria.
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Esquema 3
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10
En una forma relacionada con el Esquema 1 y Esquema 2, puede utilizarse un intermedio más reactivo para preparar compuestos que son menos reactivos en la etapa de acoplamiento de péptidos. Esta secuencia utiliza la protección de la ftalimida del grupo amino y apela a cualquier preparación de cloruro de ácido (o un anhídrido mixto de reactividad comparable, por ej., mesilato) para la secuencia de acoplamiento de péptidos. En la Etapa Uno, un aminoácido se protege como la ftalamida (anhídrido ftálico, calentamiento). En la Etapa Dos, el ácido se convierte al cloruro de ácido utilizando (COCl)_{2} con DMF como catalizador. Después, el cloruro de ácido se acopla con nitrilos de \alpha-amino para dar un nitrilo de dipéptido 10. En la Etapa Tres, se lleva a cabo la desprotección con N_{2}H_{4} en un disolvente, tal como metanol, para dar compuestos de la fórmula I en los que R_{4} es hidrógeno.
A. Utilidades
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que se halla en una variedad de tejidos, tales como el intestino, hígado, pulmón y riñón de los mamíferos. Vía la inhibición de la dipeptidil peptidasa IV in vivo, los compuestos de la presente invención poseen la capacidad para potenciar los niveles endógenos del GLP-1 (7-36) y atenuar la formación de su antagonista GLP-1 (9-36).
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de una variedad de afecciones y trastornos, incluyendo el tratamiento y retraso del progreso o comienzo de la diabetes (preferentemente Tipo II, tolerancia a glucosa alterada, resistencia a insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, curado/curación de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertensión. Los compuestos de la presente
invención también pueden utilizarse para aumentar los niveles en sangre de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Además, las afecciones, enfermedades, y patologías a las que se hace referencia en forma colectiva como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico detalladas en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), pueden tratarse empleando los compuestos de la invención.
B. Combinaciones
La presente invención incluye dentro de su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la fórmula I, solos o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, por ej., un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con otros inhibidores de la actividad de DPP-4 u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados con anterioridad incluyendo: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglucémicos; agentes hipolipidémicos/redcutores de lípidos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensivos y supresores del apetito.
Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ej., metformina o fenformina), inhibidores de la glucosidasa (por ej,. acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por ej., repaglinida), sulfonilureas (por ej., glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ej., Glucovance®), tiazolidindionas (por ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glicogen fosforilasa, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), e inhibidores de SGLT2.
Se presume que el uso de los compuestos de la fórmula I en combinación con al menos uno o más otros agentes antidiabéticos proporciona resultados antihiperglucémicos mayores que los posibles a partir del uso de cada uno de estos medicamentos solos y mayor que los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
Otras tiazolidindionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (desvelado en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazone (MIT/J&J), JTT- 501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi).
Los agonistas duales de PPAR alfa/gamma incluyen AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Welcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los desvelados por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucquer Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud de los Estados Unidos con Núm. de Serie 09/644.598, presentada el 18 de Septiembre de 2000, empleando dosis como las que se muestran allí, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para su uso en la presente.
Los inhibidores adecuados de aP2 incluyen los desvelados en la Solicitud de los Estados Unidos con Núm. de Serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la Solicitud de los Estados Unidos con Núm. de Serie 09/519.079, presentada el 6 de Marzo de 2000, empleando dosis como las que se muestran allí.
Otros inhibidores adecuados de DPP4 que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen los desvelados en WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431(PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) desvelado por Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (desvelado por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas, desveladas por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como las que se muestran en las referencias anteriores.
Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).
Los ejemplos de agentes antihiperglucémicos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen péptido-1 similar a glucagón (GLP-1,) tal como GLP-1(1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1 (7-37) (desvelada en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.614.492 de Habener), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly).
Los ejemplos de agentes hipolipidémicos/reductores de lípidos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de la ACAT, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de Na+/ácido biliar ileal, reguladores por acumulación de la actividad del receptor de LDL, secuestrantes del ácido biliar, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (por ej., CP-529414 (Pfizer)) y/o ácido nicotínico y sus derivados.
Los inhibidores MTP que pueden emplearse descritos con anterioridad incluyen los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.595.872, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.739.135, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.279, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.760.246, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.827.875, la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.885.983 y Patente de los Estados Unidos Núm. 5.962.440.
Los inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tales como los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados, desvelados en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden emplearse en la presente incluyen fluvastatina, desvelada en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.354.772, cerivastatina, desvelada en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, desvelada en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sanquio), desvelada en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), desvelada en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, desvelados en la Solicitud PCT de WO 86/03488, 6-[2-(sustituido-pirrol-1-il)-alquil)piran-2-onas y sus derivados, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.647.576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentandioco sustituido con 3) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, desvelados en la Solicitud PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanfosfónico, desvelados en la Patente Francesa Núm. 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados de furano y tiofeno, desvelados en la la Solicitud de Patente Europea Núm. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.686.237, octahidronaftalenos, tales como los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina), desvelados en la Solicitud de Patente Europea Núm. 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.506.219 y 5.691.322.
Son agentes hipolipidémicos preferidos pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
Además, compuestos del ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa, tales como los desvelados en GB 2205837, son adecuados para el uso en combinación con los compuestos de la presente invención.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en la presente incluyen \alpha-fosfonosulfonatos, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.712.396, aquellos desvelados por Biller y col, J. Med. Chem., 1988, Vol 31, Núm. 10 pp 1869-1871, incluyendo isoprenoides (fosfonilmetil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, tal como los desvelados en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente incluyen los pirofosfatos terpenoides desvelados por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) tal como los desvelados por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos informados por McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos informados por Capson, T. L., PhD dissection, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,17, 40-43, 48-51, Summary.
Los derivados del ácido fíbrico que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, probucol, y los compuestos relacionados, desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, secuestrantes de los ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), E-5050 de Eisai (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno), melinamida (Sunitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de la poli(dialilmetilamina) tales como los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.759.923, aminas cuaternarias, poli(cloruro de dialidimetilamonio) e ionenos tales como los desvelados en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.027.009, y otros agentes reductores del colesterol en suero conocidos.
El inhibidor de ACAT que puede emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluye los desvelados en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163: a biovailable alkylsulfinyl-diphenylimadazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl) methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
Los ejemplos del inhibidor de la absorción de colesterol adecuado para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como los desvelados en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Los ejemplos de inhibidores del cotransportador de Na+/ácido biliar ileal adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como los desvelados en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los inhibidores de la lipoxigenasa que pueden emplearse en combinación con uno o más compuestos de la fórmula I incluyen inhibidores de la 15-lipoxigenasa (15-LO), tales como los derivados de bencimidazol, desvelados en el Documento WO 97/12615, los inhibidores 15-LO, desvelados en el Documento WO 97/12613, las isotiazolonas, desveladas en el Documento WO 96/38144, y los inhibidores 15-LO, desvelados por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli et al, "15-Lypoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores del canal de calcio (tipo L y tipo T; por ej., diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradil), diuréticos (por ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen del ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ej., captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas del receptor AT-1 (por ej., losartan, irbesartan, valsartan), antagonistas del receptor ET (por ej., sitaxsentan, atresentan y compuestos desvelados en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 5.612.359 y 6.043.265), antagonista Dual ET/AII (por ej., compuestos desvelados en el Documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ej., omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco beta receptor tiroideo y/o un agente anoréxico.
El agonista beta 3 adrenérgico que opcionalmente puede emplearse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos, desvelados en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo preferidos AJ9677, L750.355 y CP331648.
Los ejemplos de inhibidores de la lipasa que opcionalmente pueden emplearse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme), siendo preferido orlistat.
El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopoamina) que opcionalmente puede emplearse en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), siendo preferidos sibutramina y topiramato.
Los ejemplos de compuestos tiroideos beta receptores que opcionalmente pueden emplearse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen ligandos del receptor tiroideo, tales como los desvelados en el Documento WO97/21993 (U. Cal SF), Documento WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), siendo preferidos compuestos de las aplicaciones KaroBio.
El agente anoréxico que opcionalmente puede emplearse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferido dexanfetamina.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en Physician's Desk Reference, como en las patentes expuestas con anterioridad o, por el contrario, en cantidades determinadas por aquellos con experiencia en la técnica.
Cuando los compuestos de la invención se utilizan en combinación con uno o más agentes terapéuticos, ya sea en forma concurrente o secuencial, se prefieren las siguientes proporciones de combinación e intervalos de dosificación. Donde el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la fórmula I se emplearán en una proporción de peso a biguanida dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1.
Los compuestos de la fórmula I se emplearán en una proporción de peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 50:1.
Los compuestos de la fórmula I se emplearán en una proporción de peso a la sulfonil urea en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
Los compuestos de la fórmula I se emplearán en una proporción de peso a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
Donde esté presente, el agente antidiabético tiazolidindiona puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día que puede administrarse en dosis únicas o divididas una a cuatro veces al día.
Opcionalmente, la sulfonil urea y tiazolidindiona pueden incorporarse en un comprimido único con los compuestos de la fórmula I en cantidades menores que aproximadamente 150 mg.
Cuando está presente, la metformina o su sal puede emplearse en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que puede administrarse en dosis únicas o divididas una a cuatro veces al día.
Cuando están presentes, los péptidos OLP-1 pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por medio de la administración nasal o parenteral como se describe en las Patentes de los Estados Unidos Núm. 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El inhibidor DPP-IV de la fórmula I se empleará en una proporción de peso a la meglitinida, agonista PPAR-gamma, agonista dual PPAR-alfa/gamma, inhibidor aP2 o inhibidor SGLT2 dentro del intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferentemente de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 10:1.
Los compuestos de la fórmula I de la invención en general se emplearán en una proporción en peso respecto del agente hipolipidémico (cuando esté presente), dentro del intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferentemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.
Para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando el inhibidor MTP en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg y preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para la administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 1 a 2000 mg, y preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, y más preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede emplearse en dosis en una cantidad dentro del intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y preferentemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse para cualquiera de los usos descritos en la presente por medio de cualquier medio adecuado, por ejemplo oral, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingual; bucal; parenteral, tal como por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intraesternal (por ej., como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); nasal, incluyendo la administración de las membranas nasales, tal como por medio de un pulverizador para inhalación, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectal tal como en la forma de supositorios; en formulaciones de dosificación unitaria que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
Para tratar cualquiera de las enfermedades desveladas en la presente, tal como diabetes y enfermedades relacionadas, se empleará una composición farmacéutica que contiene uno o más de los compuestos de la fórmula I, con o sin otros agentes antidiabéticos y/o agentes antihiperlipidémicos y/u otros agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado, tal como vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglutinantes. Los compuestos pueden administrarse a mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, por medio de la vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o pueden administrarse por medio de la vía parenteral en la forma de preparaciones inyectables, o pueden administrarse en forma intranasal o por medio de parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula I. La dosis para adultos es preferentemente de entre 10 y 2.000 mg por día, que puede administrarse en una dosis única o en la forma de dosis individuales de 1-4 veces al día.
Una preparación inyectable típica puede producirse colocando asépticamente 250 mg de compuestos de la fórmula I en un vial, y liofilizando y sellando el mismo asépticamente. Para el uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
Se comprenderá que el nivel de dosificación específico y la frecuencia de dosificación para cualquier individuo particular pueden variar y dependerán de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y el tiempo de duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, estado de salud general, sexo y dieta del individuo, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, y la severidad de la afección particular.
La actividad del inhibidor DPP-4 de los compuestos de la invención puede determinarse por el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de DPP-4. Las constantes de inhibición (valores Ki) para los inhibidores DPP-4 de la invención pueden determinarse por medio del método descrito a continuación.
Purificación de Dipeptidil Peptidasa IV Porcina
La enzima porcina se purificó según lo previamente descrito (1), con numerosas modificaciones. Se obtuvieron riñones de 15-20 animales, y se disecó la corteza y se congeló a -80ºC. Se homogenizó tejido congelado (2000-2500 g) en 12 L de sacarosa 0,25 M en un mezclador Waring. Después, el homogenado se dejó a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de DPP-4 de membranas celulares. Tras la etapa de escisión, el homogenato se clarificó por medio de centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC, y se recolectó el sobrenadante. Se añadió sulfato de amonio sólido a una saturación del 60%, y el precipitado se recolectó por medio de centrifugación a 10000 X g y se descargó. Se añadió sulfato de amonio adicional al sobrenadante a una saturación del 80%, y el pelet 80% se recolectó y disolvió en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4.
Tras la diálisis contra Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4, la preparación se clarificó por medio de centrifugación a 10000 X g. Después, la preparación clarificada se aplicó a 300 ml de ConA Sepharose que se habían equilibrado en el mismo tampón. Tras el lavado con tampón a un A280 constante, la columna se eluyó con metil \alpha-D-manopiranósido 5% (p/v). Las fracciones activas se agruparon, concentraron, y dializaron contra acetato de sodio 5 mM, pH 5,0. Después, el material dializado se hizo fluir a través de una columna de 100 ml de Pharmacia Resource S equilibrada en el mismo tampón. El flujo a través del material se recolectó y contenía la mayor parte de la actividad de la enzima. El material activo nuevamente se concentró y dializó en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4. Por último, la enzima concentrada se sometió a cromatografía sobre una columna de filtración en gel de Pharmacia S-200 para eliminar los contaminantes de bajo peso molecular. La pureza de las fracciones de la columna se analizó reduciendo la SDS-PAGE, y las fracciones más puras se agruparon y concentraron. La enzima purificada se almacenó en glicerol 20% a -80ºC.
Ensayo de Dipeptidil Peptidasa IV Porcina
La enzima se ensayó bajo condiciones estacionarias según lo previamente descrito (2) con gli-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contenían, en un volumen final de 100 \mul, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gli-pro-p-nitroanilida 500 \muM, DMSO 0,2%, y enzima 4,5 nM a 25ºC, pH 7,4. Para ensayos únicos a compuesto de ensayo 10 \muM, se añadieron tampón, compuesto, y enzima, a pocillos de una placa de microtitulación de 96 pocillos, y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las reacciones comenzaron por la adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 15 minutos utilizando un lector de placas de Molecular Devices Tmax, con una lectura cada 9 segundos. La velocidad lineal de la producción de p-nitroanilina se obtuvo sobre la porción lineal de cada curva de progreso. Una curva estándar para la absorbancia de p-nitroanilina se obtuvo al comienzo de cada experimento, y la producción de p-nitroanilina catalizada por enzima se cuantificó a partir de la curva estándar. Los compuestos que daban más que 50% de inhibición se seleccionaron para análisis posteriores.
Para el análisis de los compuestos positivos, se determinaron constantes de inhibición cinética estacionarias como una función de la concentración de sustrato e inhibidor. Las curvas de saturación de sustrato se obtuvieron en concentraciones de gli-pro-p-nitroanilida de 60 \muM a 3600 \muM. También se obtuvieron curvas de saturación adicionales en la presencia de inhibidor. Los experimentos de inhibición completos contenían concentraciones de sustrato 11 y concentraciones de inhibidor 7, con determinaciones por triplicado a través de las placas. Para inhibidores de unión fuerte con valores de K_{i} menores que 20 nM, la concentración de enzima se redujo a 0,5 nM y los tiempos de reacción se incrementaron a 120 minutos. Los conjuntos de datos agrupados a partir de las tres placas se ajustaron a la ecuación adecuada para inhibición ya sea competitiva, no competitiva o acompetitiva. (1) Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., and Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318. (2) Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Taquemoto, T. (1976) Anal. Biochem., 74, 466-476.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar en mejor forma, pero sin limitación, algunas de las realizaciones preferidas de la invención.
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Ejemplo 1
11 
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Etapa 1a
12
Se disolvió ácido adamantan-1-carboxílico (10,0 g, 55 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de Et_{2}O (160 ml) y MeOH (40 ml), y se trató con trimetilsilil diazometano (2,0 M en hexano, 30 ml, 60 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a ta durante 3 horas. Después, los volátiles se eliminaron por medio de evaporación rotativa y el producto se purificó por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con CH_{2}Cl_{2} 40%/hexanos para dar el producto como un sólido cristalino blanco (10,7 g, 100%).
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Etapa 1b
120
El compuesto 1b (10,7 g, 0,055 mmol, I equiv) se disolvió en THF anhidro (150 ml) bajo argón y se trató con una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol, 1,25 equiv.). Tras agitación a ta durante 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC y se inactivó secuencialmente con H_{2}O (5.1 ml), NaOH ac. 15% (5,1 ml) y H_{2}O (10,2 ml). Tras agitación a ta durante 15 minutos, la suspensión espesa se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró por medio de evaporación rotativa sobre gel de sílice (5 x 15 cm) con EtOAc 10%/CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto 1b como un sólido blanco (8,74 g, 96%).
Etapa 1c
13
Un matraz de 3 bocas secado al horno equipado con un embudo de adición de 125 ml se cargó con CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 equiv.) bajo atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La adición gota a gota, lenta, de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 equiv.) seguido por agitación durante 15 minutos dio un aducto de DMSO activado. Éste se trató con una solución del compuesto 1b (9,67 g, 58,2 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. Después, la mezcla blanca resultante se trató gota a gota con trietilamina (40,5 ml, 0,291 mol, 5 equiv.). Tras 30 minutos, se retiró el baño enfriante, y la reacción se inactivó secuencialmente con KH_{2}PO_{4} ac. 20% frío (25 ml) y H_{2}O fría (150 ml). Tras agitación a ta durante 15 minutos, la mezcla se diluyó con Et_{2}O (400 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con KH_{2}PO_{4} ac. 10% frío (3 x 150 ml) y NaCl saturado acuoso (100 ml). Después, la capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), filtró y concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (5 x 10 cm) con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto de la Etapa 1c como un sólido blanco (9,40 g, 98%).
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Etapa 1d
14
El compuesto 1c (9,40 g, 57 mmol), 1 equiv.) se suspendió en H_{2}O (145 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató con NaHSO_{3} (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv.), KCN (4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv.), y una solución de (R)-(-)-fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1 equiv.) en MeOH (55 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, luego se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta, y se añadieron 200 ml de EtOAc. Tras 15 minutos de mezcla, las capas se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto se purificó por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (6,4 x 20 cm) con EtOAc 20%/hexanos para dar el producto (R, S) deseado como un sólido blanco (11,6 g, 37,4 mmol, 65%): MS m/e 311 (M+H)+.
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Etapa 1e
15
El compuesto 1d (5,65 g, 18 mmol) se calentó en HCl concentrado (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80ºC durante
18 h, momento en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo. La filtración al vacío del precipitado resultante dio el producto deseado como un sólido blanco (5,21 g, 14 mmol, 78%). MS m/e 330 (m+H)+.
\newpage
Etapa 1f
16
El compuesto 1e (5,21 g, 14 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml), y se hidrogenó con H_{2} (345 KPa) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} 20%, 1,04 g, 20% p/p) durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3 x 25 ml). El filtrado se concentró por medio de evaporación rotativa para dar un sólido blanco. El producto se utilizó en la Etapa 7 sin purificación adicional.
Etapa 1g
17
El compuesto 1f (\approx 14 mmol) se disolvió en DMF anhidro (50 ml) bajo argón y se trató con K_{2}CO_{3} (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv.) y di-ter-butildicarbonato (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv.) bajo argón a ta. Tras 19 h, el DMF se eliminó por medio de evaporación rotativa (26,7 Pa) y el residuo se secó a presión reducida. El residuo se mezcló con H_{2}O (100 ml) y Et_{2}O (100 ml), las capas se separaron, y la alcalina acuosa con Et_{2}O (2 x 100 ml) para eliminar el subproducto de la etapa de hidrogenólisis. La acuosa se enfrió a 0ºC, se diluyó con EtOAc (200 ml), y se agitó vigorosamente mientras se acidificaba cuidadosamente la capa acuosa a pH 3 con HCl ac. 1N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos combinados de EtOAc se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró por medio de evaporación rotativa. El residuo se purificó por medio de columna flash SiO_{2} (5 x 2 cm) con MeOH 5%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc 0,5%. El producto se trató con hexanos para dar el producto como una espuma blanca (4,07 g, 13 mmol, 92%): MS m/e 310 (m+H)+.
Etapa 1h
18
Una solución 2 M de etilamina en THF (4 ml, 8,0 mmol) se trató gota a gota con bromoacetonitrilo (0,48 g, 4,0 mmol) a ta. Puede observarse un ligero exotermo en la reacción. La mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta y la mezcla se destiló (2 kPa, 22ºC) hasta dar un aceite. El resto se diluyó con éter y la fase orgánica se lavó con solución de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por medio de destilación de Kugelrohr de trayecto corto para proporcionar el compuesto In como un aceite incoloro: t.eb. 40ºC, 400 Pa. (0,13 g, 38%).
Etapa 1i
19
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto 1g (99 mg, 0,32 mmol), compuesto 1h (84 mg, 0,48 mmol), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,32 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (65 mg, 0,48 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). El tubo se selló bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol). La mezcla se colocó en un agitador y se agitó con vórtex hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución de ácido cítrico 5%, y solución de NaHCO_{3} semi-saturada. La fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto Ii, 70 mg (rendimiento 58%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%/agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
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Etapa 1j
20
Un tubo de ensayo secado en estufa se cargó con el compuesto 1i (45 mg, 0,12 mmol) y 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,4 ml de ácido triflouroacético. La mezcla se agitó con vórtex durante 0,5 h y después se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía en columna preparatoria en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar 13 mg (rendimiento 29%) del compuesto 1j. Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%/agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
Los ejemplos 2-8 se prepararon utilizado los métodos descritos en el Ejemplo 1
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TABLA 2
21
22
Ejemplo 9
24
Etapa 9a
25
Una solución de alilamina (1,83 g, 32,0 mmol) en THF (16 ml) se trató gota a gota con bromoacetonitrilo (1,92 g, 16,0 mmol) a ta. La mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta y la mezcla se destiló (2 kPa, 22ºC) a un aceite. El resto se diluyó con éter y los orgánicos se lavaron con solución de NaHCO_{3}, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a un aceite. Ésto dio el compuesto 9a como un aceite incoloro. (1,0 g, 65%).
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Etapa 9b
26
Un tubo de ensayo de 15 ml secado al horno se cargó con el compuesto 9a (46 mg, 0,48 mmol), Boc-L-t-butil-glicina (74 mg, 0,32 mmol), dimetilaminopiridina (37 mg, 0,32 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (65 mg, 0,48 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). El tubo se selló bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,48 mmol). La mezcla se colocó en un agitador y se agitó con vórtex hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, solución de ácido cítrico 5%, y solución de NaHCO_{3} semi-saturada. La fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 9b, 40 mg (rendimiento 40%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
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Etapa 9c
27
Un tubo de ensayo secado en estufa se cargó con el compuesto 9b (35 mg, 0,11 mmol) y 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,4 ml de ácido triflouroacético. La mezcla se agitó con vórtex durante 0,5 h y después se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 9c como la sal de TFA, 20 mg (rendimiento 58%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm. Los Ejemplos 10-14 se prepararon utilizado los métodos descritos en el Ejemplo 9:
TABLA 3
28
Ejemplo 15 
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29 
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Etapa 15a
30
Una solución de propilamina (1,89 g, 32,0 mmol) en THF (16 ml) se trató gota a gota con bromoacetonitrilo (1,92 g, 16,0 mmol) a ta. La mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta y la mezcla se destiló (2 kPa, 22ºC) a un aceite. El resto se diluyó con éter y los orgánicos se lavaron con solución de NaHCO_{3}, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a un aceite para dar el compuesto 15a como un aceite incoloro: (1,40 g, 89%).
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Etapa 15b
31
Una solución de KMnO_{4} (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv.) en KOH ac. 2% (6 ml) se calentó a 60ºC y el compuesto 1g (600 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) se añadió en porciones, y el calentamiento se aumentó a 90ºC. Tras 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (50 ml), y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1N. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml), y 5% (500 ml)/CH_{2}Cl_{2} + HOAc 0,5%. Tras el aislamiento del producto, el material se trató con hexanos para dar el compuesto 15b como un sólido blanco (324 mg, 51%): MS m/e 326 (m+H)^{+}.
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Etapa 15c
32
El compuesto 15a (94 mg, 0,95 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4 ml) bajo nitrógeno. Se añadió lo siguiente en orden: Compuesto 15b (208 mg, 0,64 mmol), HOAT (130 mg, 0,96 mmol), EDAC (184 mg, 0,96 mmol), y DMAP (74 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó con vórtex hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó con solución de ácido cítrico, solución de NaHCO_{3} ac., se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró por medio de evaporación rotativa. El aceite resultante se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 15c 110 mg (rendimiento 42%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
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Etapa 15d
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33 
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Un tubo de ensayo secado en estufa se cargó con el compuesto 15c (100 mg, 0,25 mmol) y 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,4 ml de ácido triflouroacético. La mezcla se agitó con vórtex durante 0,5 h y después se concentró a un aceite. El aceite se trituró y se recolectó para dar 26 mg (25%) del compuesto 15d como un sólido blanco. Los ejemplos 16-19 se prepararon utilizado los métodos descritos en el Ejemplo 15:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
34 
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Ejemplo 20 
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35 
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Etapa 20a
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36 
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El compuesto de partida 20a se adquirió comercialmente a partir de TCI America, Portland OR, USA.
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Etapa 20b
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37 
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El compuesto 20a (34 mg, 0,48 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4 ml) bajo nitrógeno. Se añadió lo siguiente en orden: N-Boc-L-isoleucina (74 mg, 0,32 mmol), HOAT (65 mg, 0,48 mmol), EDAC (92 mg, 0,48 mmol), y DMAP (37 mg, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó con vórtex hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se lavó con solución de ácido cítrico, solución de NaHCO_{3} ac., se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró por medio de evaporación rotativa para dar el compuesto 20b como un aceite bruto (50 mg). El compuesto 20b se utilizó en la etapa 3 sin purificación adicional.
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Etapa 20c
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38 
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Un tubo de ensayo secado en estufa se cargó con el compuesto 20c (50 mg, 0,17 mmol) y 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,4 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó con vórtex durante 0,5 h y después se concentró a un aceite. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC SS ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 20c como la sal de TFA, 24 mg (rendimiento 48%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 10%agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección:
220 nm.
Los ejemplos 21 & 22 se preparon por el método esbozado en el Ejemplo 20 utilizando Boc-aminoácidos comercialmente disponibles.
TABLA 5
39
Ejemplo 23
40
Etapa 23a
41
Una solución de KMnO_{4} (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv.) en KOH ac. 2% (6 ml) se calentó a 60ºC y el compuesto 1g (600 mg, 1,94 mmol, 1g equiv.) se añadió en porciones, mientras se aumentaba la temperatura a 90ºC. Tras 1,5 h, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (50 ml), y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1N. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH 2% (200 ml), 3% (200 ml), 4% (200 ml), y 5% (500 ml)/CH_{2}Cl_{2} + HOAc 0,5%. Tras el aislamiento del producto, el material se trató con hexanos para dar el compuesto 23a como un sólido blanco (120 mg, 15%): MS m/e 326 (m+H)+.
Etapa 23b
42
El compuesto 20a (21 mg, 0.30 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4 ml) bajo nitrógeno. Se añadió lo siguiente en orden: Compuesto 23a (68 mg, 0,20 mmol), HOAT (41 mg, 0,30 mmol), EDAC (58 mg, 0,30 mmol), y DMAP (24 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó con vórtex hasta el día siguiente, se filtró y concentró por medio de evaporación rotativa. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 23b: 17 mg (rendimiento 21%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 1%/agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección:
220 nm.
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Etapa 23c
43
Un tubo de ensayo secado en estufa se cargó con el compuesto 23b (15 mg, 0,04 mmol) y 0,4 ml de CH_{2}Cl_{2} y 0,4 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó con vórtex durante 0,5 h y después se concentró. El resto se purificó por medio de cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 23c: 6 mg (rendimiento 40%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 1%/agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
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Ejemplo 24
44 
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Etapa 24a
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45 
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Se diluyó anhídrido ftálico (1,0 g, 7,63 mmol) con tolueno (2 ml) y se trató con L-ter-butilglicina (1,13 g, 7,63 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 4 h y se enfrió a ta donde se formó un sólido blanco. El sólido se recolectó y purificó por medio de cromatografía flash en columna (metanol:CH_{2}Cl_{2} 1:9) sobre gel de sílice para dar el compuesto 24a como un sólido blanco, 1,55 g, rendimiento 78%.
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Etapa 24b
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46 
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Una solución de iso-propilamina (1,89 g, 32,0 mmol) en THF (16 ml) se trató gota a gota con bromoacetonitrilo (1,92 g, 16,0 mmol) a ta. La mezcla se agitó hasta el día siguiente a ta y la mezcla se destiló (2 kPa, 22ºC) hasta dar un aceite. El resto se diluyó con éter y la fase orgánica se lavó con solución de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}) y concentró para dar el compuesto 24b como un aceite incoloro (1,50 g, 95%).
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Etapa 24c
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47 
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Un matraz de fondo redondo de 10 ml secado en estufa se cargó con CH_{2}Cl_{2} (2 ml), compuesto 24a (141 mg, 0,54 mmol), y después con cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (540 ml, 1,08 mmol). La mezcla se agitó durante 0,5 h a ta y se trató con DMF (10 ml, catalizador), después de lo cual, la mezcla se concentró a presión reducida. El resto se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y después de hizo reaccionar con base de Hunigs (280 mg, 2,16 mmol), DMAP (66 mg, 0,54 mmol) y compuesto 24b (159 mg, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente a ta y se inactivó con agua. La capa orgánica se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O, ácido cítrico 10%, solución de NaHCO_{3}, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por medio de cromatografía flash en columna sobre gel de sílice (gradiente a partir de hexano a EtOAc) dio el compuesto 24c (20 mg).
\newpage
Etapa 24d
48
La reacción del compuesto 24c con H_{2}N-NH_{2} (5 equivalentes) en metanol durante 5 días dio el compuesto 24d.
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Ejemplo 25
49 
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Etapa 25a
50
Una mezcla de metanol (20 ml) y N-metil-L-alanina (2,0 g, 20 mmol) se trató con HCl gaseoso hasta saturarse. La mezcla se dejó reposar hasta el día siguiente a ta. El metanol se eliminó a presión reducida para dar el compuesto 25a como un aceite espeso (3,00 g) (95% concentrado según se determinó por RMN).
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Etapa 25b
51
Un matraz de fondo redondo de 15 ml secado en estufa se cargó con el compuesto 25a (0,66 g, 4,30 mmol), y N-Boc-L-ter-butilglicina (1,00 g, 4,30 mmol), dimetilaminopiridina (0,30 g, 2,5 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,58 g, 4,30 mmol), trietilamina (1,75 ml, 12,00 mmol) y DMF (5 ml). El matraz de fondo redondo se selló bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató con 1-[(3-(dimetil)amino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,14 g, 6,00 mmol). La mezcla se agitó hasta el día siguiente y se diluyó con porciones iguales de EtOAc y agua (30 ml). La fracción orgánica se lavó con agua, solución de ácido cítrico 5%, y solución de NaHCO_{3} semi-saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a un aceite. El aceite se purificó por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc:hexano 1:9 a EtOAc:hexano 3,5:6,5 para dar 0,50 g (rendimiento 35%) del compuesto 25b.
\newpage
Etapa 25c
52
Una solución del compuesto 25b (0,50 g, 1,50 mmol) en metanol (5 ml) y agua (2 ml) se trató con NaOH (0,5 g, 12,5 mmol) y se calentó a 50ºC. Tras 0,5 horas la mezcla se enfrió a ta y se acidificó a pH=3 con solución de KHSO_{4}. La fase orgánica se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar 0,48 g (100%) del compuesto del título.
Etapa 25d
53
A una solución agitada del compuesto 25c (0,48 g, 1,52 mmol) en THF (6 ml) a -15ºC, bajo nitrógeno, se añadió 4-metilmorfolina (0,22 ml, 2,00 mmol) y después cloroformiato de isobutilo (0,25 ml, 1,90 mmol) durante 2 minutos para formar un precipitado blanco. La mezcla de reacción se agitó a -15ºC bajo nitrógeno durante 25 minutos y se añadió una solución de NH_{3} en dioxano (8,0 ml, 4,0 mmol). Luego, la mezcla de reacción se agitó a -15ºC durante 30 minutos, se calentó a ta y se agitó a ta hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se inactivó por medio de KHSO_{4} 4% a - pH 4 y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 25d: 400 mg (rendimiento 83%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de acetonitrilo 20%/agua/TFA 0,1 a acetonitrilo 90%agua/TFA 0,1 durante 15 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a acetonitrilo 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.
Etapa 25e
54
A una solución agitada del compuesto 25d (0,40 g, 1,20 mmol) e imidazol (0,16 g, 1,38 mmol) en piridina (4 ml) a -35ºC bajo nitrógeno se añadió POCl_{3} (0,46 ml, 4,8 mmol) para dar una suspensión espesa. La mezcla de suspensión espesa se agitó entre -35ºC a -20ºC durante 1 h y se evaporó. El resto se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, ácido cítrico y solución de NaHCO_{3}. La fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y purificó por cromatografía flash sobre
gel de sílice (EtOAc/hexano 1:9 a 3:7) para dar el compuesto 25e como un aceite incoloro, 0,19 g, rendimiento 48%.
Etapa 25f
55
Un matraz de fondo redondo de 10 ml se cargó con el compuesto 25e (150 mg, 0,45 mmol) y 2 ml de CH_{2}Cl_{2} y 2 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó durante 0,5 h y después se concentró. El resto se purificó por medio de cromatografía preparativa en columna en fase reversa sobre una columna YMC S5 ODS 20 X 250 mm para dar el compuesto 27f 15 mg (rendimiento 10%). Condiciones de purificación: Elución en gradiente a partir de metanol 10%/agua/TFA 0,1 a metanol 90%/agua/TFA 0,1 durante 10 minutos. Se mantuvo durante 5 minutos a metanol 90%/agua/TFA 0,1. Caudal: 20 ml/min. Longitud de onda de detección: 220 nm.

Claims (18)

1. Un compuesto de la fórmula I:
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56 
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en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno (H), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquenilo C_{3}-C_{8};
R^{2} es un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo y arilalquinilo;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, en el que cualquier grupo R^{3} puede estar opcionalmente sustituido a través de cualquier átomo de carbono disponible con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilamino, -N(R^{5})Ar, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, OR^{5}, hidroxialquilo, nitro, ciano, NR^{5}R^{5}, alquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R^{4} es hidrógeno (H), o R^{4} puede tomarse junto con R^{3} para formar un anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros sustituido o no sustituido, preferentemente sustituido con NR^{5}R^{5}' o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{5} y R^{5}' para cada aparición se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo y heteroarilo; incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros.
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2. El compuesto definido en la reivindicación 1 en el que
R^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es alquilo o cicloalquilo; y
R^{4} es H.
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3. El compuesto definido en la reivindicación 1 o 2 en el que
R^{1} es H;
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} es un cicloalquilo que contiene 6 a 15 carbonos; y R^{4} es H.
\newpage
4. El compuesto definido en la reivindicación 1 que tiene la estructura:
57 
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incluyendo todas sus sales farmacéuticamente aceptables y estereoisómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Los compuestos definidos en la reivindicación 3 en los que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal clorhidrato o la sal del ácido trifluoroacético.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-aterosclerótico y un agente reductor de lípidos.
8. La combinación farmacéutica definida en la reivindicación 7 que comprende el compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un agente antidiabético.
9. La combinación definida en la reivindicación 8 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador de insulina, un péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), insulina y una meglitinida.
10. La combinación definida en la reivindicación 9 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, G1-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YMC-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 y NVP-DPP-728A.
11. La combinación definida en la reivindicación 8 en la que el compuesto está presente en una proporción en peso respecto del agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300:1.
12. La combinación definida en la reivindicación 7 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y dopamina), un compuesto receptor beta de la hormona de la tiroides y un agente anoréxico.
13. La combinación definida en la reivindicación 12 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokine, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
14. La combinación definida en la reivindicación 7 en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de MTP, una proteína de transferencia de ésteres de colesterol, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador por acumulación de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa o un inhibidor de ACAT.
15. La combinación definida en la reivindicación 14 en la que el agente reductor de lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo que consiste en pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, CP-529414 y/o LY295427.
16. La combinación definida en la reivindicación 14 en la que el compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 está presente en una proporción en peso respecto del agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.
17. El uso de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o retrasar la progresión o comienzo de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles elevados de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión en un mamífero.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende además la administración, en forma concurrente o secuencial, de una cantidad efectiva terapéuticamente de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-aterosclerótico y un agente reductor de lípidos.
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