ES2332275T3 - Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa iv para el tratamiento de diabetes. - Google Patents

Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa iv para el tratamiento de diabetes. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que n es 0, 1 ó 2; m es 0, 1 ó 2; la suma de n más m es menos que o igual a 2; X es hidrógeno o CN; Y es CH2, CHF, CF2, O, S, SO, o SO2 A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR1, NR1R2, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo; R1 y R2 están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo; incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus ésteres de profármacos de los mismos, y todos sus estereoisómeros.

Description

Inhibidores basados en adamantil-glicina de dipeptidilpeptidasa IV para el tratamiento de diabetes.
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La presente solicitud reivindica prioridad sobre la Solicitud Provisional de U.S. Número de Serie 60/491.832 presentada el 1 de agosto de 2.003.
La presente invención se refiere a inhibidores basados en adamantilglicina de dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4), a procedimientos de uso de tales compuestos solos o en combinación con otro tipo de agente terapéutico.
La dipeptidilpeptidasa IV (DPP-4) es una aminodipeptidasa de serina no clásica unida a membrana que se localiza en una diversidad de tejidos (intestino, hígado, pulmón, riñón) así como en linfocitos T circulantes (donde la enzima se conoce como CD-26). DPP-4 se cree responsable de la escisión metabólica de ciertos péptidos endógenos (GLP-1 (7-36), glucagón) in vivo y ha demostrado actividad proteolítica contra una diversidad de otros péptidos (GHRH, NPY, GLP-2, VIP) in vitro.
GLP-1 (7-36) es un péptido de 29 aminoácidos derivado por procesamiento postraduccional de proglucagón en el intestino delgado. GLP-1 (7-36) tiene múltiples acciones in vivo incluyendo la estimulación de secreción de insulina, la inhibición de secreción de glucagón, la promoción de saciedad y la ralentización del vaciado gástrico. En base a su perfil fisiológico, se espera que las acciones de GLP-1 (7-36) sean beneficiosas en la prevención y tratamiento de diabetes de tipo II y obesidad potencial. Para mantener esta reivindicación, la administración erógena de GLP-1 (7-36) (infusión continua) en pacientes diabéticos ha demostrado eficacia en esta población paciente. Desafortunadamente GLP-1 (7-36) se degrada rápidamente in vivo y ha mostrado tener una semivida corta in vivo (t1/2 \approx 1,5 minutos). En base a un estudio de ratones KO en DPP-4 criados genéticamente y en estudios in vivo/in vitro con inhibidores de DPP-4 selectivos, se ha mostrado que DPP-4 es la enzima de degradación principal de GLP-1 (7-36) in vivo. GLP-1 (7-36) se degrada por DPP-4 eficientemente a GLP-1 (9-36), que se ha especulado que actúa como un antagonista fisiológico para GLP-1 (7-36). Así, la inhibición de DPP-4 in vivo potenciaría niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y formación atenuada de su GLP-1 (9-36) antagonista, sirviendo de este modo para mejorar las afecciones diabéticas.
El documento WO 01/68603 se refiere a inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de dipeptidilpeptidasa IV (DP-4), y a un procedimiento para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II.
El documento US 6.395.767 se refiere a compuestos basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo que inhiben DP-4, y a un procedimiento para tratar diabetes, especialmente diabetes de tipo II.
El documento WO 00/34241 se refiere a compuestos N-(glicilo sustituidos)-2-cianopirrolidina que son inhibidores de dipeptidilpeptidasa-VI (DPP-IV) efectivos en tratar afecciones mediadas por DPP-IV.
El documento WO 01/34594 proporciona inhibidores de DPP IV que son útiles para tratar diversos trastornos, incluyendo aquellos del sistema nervioso central.
El documento WO 03/000250 se refiere a una serie de inhibidores de DP-IV con afinidad incrementada por la enzima y los profármacos a ella. Los compuestos se pueden usar para el tratamiento de un número de enfermedades humanas, incluyendo tolerancia a glucosa dañada y diabetes de tipo II.
El documento WO 2004/052850 proporciona compuestos útiles como intermedios en la producción de inhibidores basados en pirrolidina condensada con ciclopropilo de diepetidil peptidasa IV.
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I)
1
en la que
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
la suma de n más m es menos que o igual a 2
X es H o CN;
Y es CH_{2}, CHF, CF_{2}, O, S, SO, o SO_{2}
A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR^{1}, NR^{1}R^{2}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acrilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R^{1} y R^{2} están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo.
La definición de fórmula I anterior incluye todas las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros y ésteres de profármaco de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad como inhibidores de DPP-4 in vivo y son útiles en el tratamiento de diabetes y las complicaciones microvasculares y macrovasculares de diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas. Tales enfermedades y síndromes se refieren también varias veces como "complicaciones diabéticas".
La presente invención estipula compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos de usar tales compuestos. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, solo o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona adicionalmente un uso para tratar o retardar la progresión o la aparición de diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, incluyendo complicaciones de diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, neuropatía y curación de heridas retardada, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a insulina (homeostasis de glucosa dañada), hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, Síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para incrementar niveles de lipoproteínas de alta densidad, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I está para administrarse a un paciente mamífero, por ejemplo, un paciente humano, en necesidad de tratamiento.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agente(s) activos en las áreas terapéuticas descritas en el presente documento.
Además, se proporciona un uso para tratar diabetes y enfermedades relacionadas según se define anteriormente y más adelante, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de fórmula I y al menos un tipo de agente terapéutico, tal como un agente antidiabético y/o un agente hipolipidemiante, es para administrarse a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Realizaciones adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) seleccionada de
2
En el uso anterior de la invención, el compuesto de fórmula (I) se empleará en una relación de peso para el agente antidiabético u otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 500:1, preferentemente desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, más preferentemente desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
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El compuesto de la presente invención proporciona actividad inhibidora de DPP-IV muy potente in vitro contra la enzima humana, donde Ki se midieron usando sustratos naturales y pseudosustratos. Adicionalmente, en modelos de roedores de homeostasis de glucosa dañada, los compuestos reivindicados proporcionan reducción más efectiva en pico y glucosa en plasma de área bajo la curva (AUC) de 4 horas después de una prueba de glucosa oral.
Los inhibidores de serina proteasas tales como DPP-VI pueden caracterizarse a menudo por su resemblanza de los sustratos nativos o de partes de los mismos, escindidas por la enzima específica. Una nomenclatura estándar establecida por Schecter y Berger (I. Schecter, A. Berger, Biochem. Biophys. Res. Común. 1967, 27, 157) denota aquellos residuos del sustrato (o inhibidor) que se unen en bolsillos enzimáticos en cada lado del enlace peptídico escindible como P1 y P1', con numeración secuencial en la dirección aminoterminal que continúa como P2, P3 etc., y en la dirección carboxiterminal como P2', P3' etc. Según la enzima DPP-IV escinde el dipéptido aminoterminal (N-terminal) a partir de sustratos con la secuencia de reconocimiento adecuada, el extremo N-terminal de sustratos DPP-IV es generalmente sinónimo del resto P2. La presente serie de inhibidores de DPP-IV consiste en compuestos que se unen a los mismos bolsillos ocupados por los residuos P2 y P1 de los sustratos nativos, referidos como los bolsillos S1 y S2 en la enzima. Por ejemplo, el compuesto de amantadilglicina pirrolidina ilustrado más adelante contiene una unidad de P2 y una unidad de P1
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3 
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Los compuestos de la presente invención contienen todos un resto de adamantilo o un resto de adamantilo sustituido en la posición P2, con unidades de P1 variadas. Las investigaciones extensivas de los autores de la invención de diversos inhibidores de DPP-IV han revelado que en fijar la unidad de P2 como un resto de glicina que contiene adamantilo o como un resto de glicina que contiene adamantilo sustituida, aquello ha dado como resultado un efecto beneficioso medible, marcado en potencia inhibidora de DPP-IV in vitro y/o en actividad potenciada en modelos animales de homeostasis de glucosa dañada. Los autores de la invención han observado adicionalmente que este efecto es consistente a través de un amplio intervalo de componentes de P1, por lo que dentro de cada subclase respectiva de inhibidores definida por el resto P1, la presencia aquella del resto de adamantil-glicina o del resto de adamantil-glicina sustituida en la posición P2 confiere actividad al inhibidor completo que es superior a aquellas de la subclase dada de inhibidores definida por el resto P1 con unidades P2 que no contienen ningún adamantilo.
Los compuestos de la fórmula I de la invención pueden prepararse como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y de descripción de los mismos, así como en procedimientos de la bibliografía publicados relevantes que se pueden usar por alguien experto en la técnica. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en los Ejemplos de trabajo.
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Esquema 1
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4 
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Reactivos y afecciones: a. EDAC, HOBT, DMF o i-BuOCOCl/TEA o PyBop, NMM, b, PG = Boc, TFA o HCl; PG = Cbz, H_{2}/Pd/C o TMSI; PG = FMOC, Et_{2}NH. c. POCl_{3}, piridina, imidazol o cloruro cianúrico, DMF, o TFAA, piridina.
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En referencia al Esquema de reacción 1, se puede generar compuesto 1, donde PG es un grupo protector de aminas común tal como Boc, Cbz o FMOC como se expone más adelante, por procedimientos según se describen en el presente documento o en la bibliografía (por ejemplo, véase Robl y col., Patente de los Estados Unidos
N.º: 6.395.767).
En referencia al Esquema de reacción 1, se puede obtener compuesto 2 donde X es H o CONH_{2} a partir de fuentes comerciales, o alternativamente se puede generar por procedimientos según se describen en el presente documento o en la bibliografía (por ejemplo, véanse Sagnard y col., Tetrahedron Lett., 1995, 36, páginas 3148-3152; Tverezovsky y col., Tetrahedron, 1997, 53, páginas 14773-14792; Hanessian y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, páginas 2123-2128; Robl y col., Patente de los Estados Unidos N.º: 6.395.767; Villhauer y col., Patente de los Estados Unidos N.º: 6.110.949; Jenkins y col., Patente de los Estados Unidos N.º: 5.939.560; Evans y col., documento WO 01/81337; Broqua y col., documento WO 02/083109; Pitt y col., documento WO 03/000250; Ashton y col., documento WO 02/076450; Haffner y col., documento WO 03/002530, Haffner y col., documento WO 03/002531). La amina 2 puede acoplarse a diversos aminoácidos sustituidos con adamantilglicina protegidos (1) (donde PG puede ser cualquiera de los grupos protectores PG) usando condiciones de acoplamiento de péptidos estándar (por ejemplo EDAC/HOAT, i-BuCOCOC1/TEA, pyBop/NMM) para proporcionar el dipéptido 3 protegido correspondiente. Donde X = H, la eliminación la eliminación del grupo protector de aminas PG proporciona compuesto I de la invención. Donde X = CONH_{2}, la deshidratación de un grupo ciano (CN) puede lograrse por el uso de condiciones deshidratantes apropiadas, tales como por ejemplo TFAA/piridina o POCl_{3}/piridina/imidazol. La eliminación subsiguiente del grupo protector como se describe previamente proporciona un compuesto de fórmula Ia.
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Esquema 2
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Reactivos y condiciones: a. LAH, o esterificación después de LAH b. Oxidación de Swern, o TEMPO, NaOCl c. R-(-)-2-fenilglicinol, NaHSO_{3}, KCN d. HCl 12 M, HOAc, 80ºC, 16 horas, 78% d. HCl 12 M, HOAc, 80ºC, 16 horas, 78% e. Pd(OH)_{2} al 20%, 344738 pascales (50 psi) de H_{2}, MeOH:HOAc, 5:1 f. (Boc)_{2}O, K_{2}CO_{3}, DMF, 92%, 2 etapas. g. KMnO_{4}, Calor, 30-90% de KOH.
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El esquema 2 proporciona una vía general para aminoácidos sustituidos con adamantilglicina, protegidos (1) por una Reacción de Strecker asimétrica. Los ácidos carboxílicos 4 pueden esterificarse usando por ejemplo bien MeOH con HCl a reflujo o bien usando trimetilsilildiazometano en Et_{2}O/metanol para dar ésteres metílicos. La reducción del grupo éster con LAH al alcohol y la oxidación subsiguiente (por ejemplo oxidación de Swern) da aldehídos 5. Se puede transformar el aldehído 5 a 6 en condiciones de Strecker asimétricas con KCN, NaHSO_{3} y R-(-)-2-fenilglicinol. El grupo nitrilo de 6 puede hidrolizarse después en condiciones fuertemente ácidas, usando, por ejemplo, HCl 12 M en HOAc para dar los ácidos carboxílicos 7. El producto quiral se puede eliminar auxiliarmente después por reducción catalítica usando, por ejemplo, catalizador de Pearlman en metanol ácido a 344738 pascales (50 psi) de hidrógeno para dar, después de la protección del aminoácido resultante, como por ejemplo el t-butilcarbamato, aminoácidos protegidos por adamantilglicina 1. Se puede llevar a cabo elaboración adicional de la funcionalidad de aminoácidos protegidos por adamantilglicina 1 antes de acoplamiento con aminas 2, tal como oxidación a compuestos de hidroxiadamantilo 1a o 1b, con un agente oxidante adecuado, tal como por ejemplo, KMnO_{4}.
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Esquema 3
6
Reactivos y condiciones: (a) diacetato de yodobenceno, I_{2}, CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente; (b) MeOH, temperatura ambiente; (c) TMSOTf, N,N-diisopropiletilamina, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC; (d) dietilcinc, ClCH_{2}l, Et_{2}O, 0ºC a temperatura ambiente; (e) H_{2}, Pd/C al 10%, HCl, EtOH.
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Para ciertos restos de amina (2), las secuencias de síntesis se destacan en el presente documento en los Esquemas 3 y 4. Por ejemplo, la síntesis racémica de 2,3-metanopirrolidina se destaca en el Esquema 3. Se descarboxiló oxidativamente L-prolina protegida por Cbz (8) comercialmente disponible mediante tratamiento con diacetato de yodobenceno y yodo elemental en diclorometano, seguido por agitación en metanol para proporcionar la 2-metoxipirrolidina 9 protegida racémica. Se llevó a cabo deshidratación de compuesto metoxi 9 mediante tratamiento con base de Hunig y triflato de trimetilsililo para dar dihidropirrol 10 protegido. Las condiciones de ciclopropanación estándar (dietilcinc, cloroyodometano) para dar el producto de metano 11, seguido por desprotección del grupo benciloxicarbonilo (Cbz) en condiciones ácidas proporcionaron la 2,3-metanopirrolidina racémica como la sal clorhidrato correspondiente.
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Esquema 4
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Reactivos y condiciones: (a) bromuro de bencilo, N,N-diisopropiletilamina, CH_{2}Cl_{2}, temperatura ambiente; (b) anhídrido de ácido trifluoroacético, TEA, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC; (c) NaBH_{4}, EtOH/H_{2}O, temperatura ambiente; (d) cloroformiato de 1-cloroetilo, CH_{2}Cl_{2}, reflujo.
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Se destaca una vía para la metanopirrolidina homoquiral en el Esquema 4. Empezando con (L)-cis-4,5-metanopronilamida 13 (véase Robl y col. Patente de los Estados Unidos N.º 6.395.767), se puede lograr la protección del nitrógeno de prolina usando bromuro de bencilo y base de Huning en diclorometano para dar intermedio 14. La deshidratación de la amida al nitrilo correspondiente se puede lograr usando anhídrido trifluoroacético y trietilamina en difluorometano para dar compuesto ciano 15. La retirada reductora del grupo ciano de 15 por tratamiento con, por ejemplo borohidruro de sodio en etanol acuoso proporciona metanopirrolidina 16 protegida por bencilo. La eliminación del grupo protector bencilo se puede llevar a cabo por tratamiento con cloruro de \alpha-cloroetilacetilo (ACE-Cl) en diclorometano sometido a reflujo para dar la (2S,3R)-2,3-metanopirrolidina 17 deseada en forma ópticamente pura como la sal clorhidrato.
Las siguientes definiciones se aplican a los términos según se usan por toda esta memoria descriptiva, a menos que de lo contrario estén limitadas en ejemplos específicos.
El término adamantilo según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a:
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Opcionalmente, dicho grupo adamantilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como aquellos definidos para alquilo y según se definen en las reivindicaciones y en la descripción detallada en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilo inferior", "alquilo", o "alq" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye tanto hidrocarburos de cadena lineal como hidrocarburos de cadena ramificada, que contienen 1 a 20 carbonos, preferentemente 1 a 10 carbonos, más preferentemente 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilfenilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadenas ramificadas de los mismos. Opcionalmente, dichos grupos alquilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl, o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, alquiltio, arilalquiltio, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamido, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.
A menos que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" según se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) saturados o parcialmente insaturados que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo alquilo monocíclico, alquilo bicíclico (o bicicloalquilo) y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman el anillo, preferentemente 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que se pueden condensar a 1 ó 2 anillos aromáticos según se describen por arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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grupos cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1 ó más sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes para alquilo.
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El término "cicloalquenilo" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 átomos de carbono, preferentemente 5 a 10 átomos de carbono y 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos ciloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según se definen por cicloalquilo.
El término "cicloalquileno" como se emplea en el presente documento hace referencia a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y así es un grupo de unión tal como
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y similares, y puede estar opcionalmente sustituido según se define anteriormente por "cicloalquilo".
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El término "alcanoílo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a alquilo unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo hace referencia a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento.
Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" como se usan solos o como parte de otro grupo hacen referencia a grupos alquenilo y alquinilo como se describen anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Donde los grupos alquilo según se definen anteriormente tienen enlaces simples para unión a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se llaman grupos "alquileno" y pueden estar sustituirdos según se define anteriormente por "alquilo".
Donde los grupos alquenilo según se definen anteriormente y los grupos alquinilo según se definen anteriormente, respectivamente, tienen enlaces simples para unión a dos átomos de carbono diferentes, se llaman "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar sustituidos opcionalmente según se define anteriormente por "alquenilo" y "alquinilo".
Los términos "halógeno" o "halo" como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo hacen referencia a cloro, bromo, flúor y yodo así como CF_{3}, con cloro o flúor prefiriéndose.
El término "ión metálico" hace referencia a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio y a iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
A menos que se indique otra cosa, el término "arilo" según se emplea en el presente documento o como parte de otro grupo hace referencia a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la parte de anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo I-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o a un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo
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y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con uno o más grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon-aminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en el presente documento.
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A menos que se indique lo contrario, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique lo contrario, el término "amino sustituido" según se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo hace referencia a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los grupos R^{1} o sustituyentes para R^{1} como se exponen anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye cualesquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
A menos que se indique lo contrario, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo incluye cualesquiera de los grupos alquilo, arilo o aralquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique lo contrario, el término "acilo" según se emplea en el presente documento solo o como parte de otro grupo, según se define en el presente documento, hace referencia a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo 100; ejemplos de grupos acilo incluyen cualesquiera de los grupos R^{1} unidos a un carbonilo, tales como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
A menos que se indique lo contrario, el término "cicloheteroalquilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un anillo de 5-, 6- o 7- miembros saturado o parcialmente insaturado que incluye 1 ó 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unidos a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente por medio del engarce (CH_{2})_{r} (donde r es 1, 2 ó 3), tal como:
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualesquiera de los sustituyentes alquilo expuestos en el presente documento. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede estar condensado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
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A menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" según se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un anillo aromático de 5- o 6- miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos se condensaron a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteralquilo (por ejemplo benzotiofenilo, indolilo), e incluye los N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente uno o más sustituyentes tales como cualesquiera de los sustituyentes expuestos anteriormente para alquilo. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
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El término "cicloheteroalquilalquilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a grupos cicloheteroalquilo según se definen anteriormente unidos a través de un átomo de C o de un heteroátomo a una cadena de (CH_{2})_{r}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo hace referencia a un grupo heteroarilo según se define anteriormente unido a través de un átomo de C o heteroátomo a una cadena de -(CH_{2})_{r}-, un alquileno o un alquenileno según se definen anteriormente.
El término "polihaloalquilo" como se usa en el presente documento hace referencia a un grupo "alquilo" según se define anteriormente que incluye desde 2 hasta 9, preferentemente desde 2 hasta 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalcoxi" como se usa en el presente documento hace referencia a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se define anteriormente que incluye desde 2 hasta 9, preferentemente desde 2 hasta 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferentemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
El término "tiol" o "tio" como se usa en el presente documento, hace referencia a (-S) o (-S-).
El término "alquiltio" hace referencia a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo tiol.
El término "alquiltioalquilo" hace referencia a un grupo alquiltio unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquiltioalquilo" hace referencia a Ar-alquilo-S-alquilo-.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo alcoxi, según se define en el presente documento, agregado al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo, según se define en el presente documento.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo -CN.
El término "carboxilo" denota -C(O)O-.
El término "nitro" como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo -NO_{2}.
El término "sulfonilo" como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo SO_{2}.
El término "sulfinilo" como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo SO.
El término "hidroxialquilo" como se usa en el presente documento, hace referencia a un grupo "alquilo" o "cicloalquilo" según se define anteriormente que incluye preferentemente 1 a 3 sustituyentes hidroxi.
El término "aminocarbonilo" hace referencia a un grupo amino, en el presente documento un grupo NR^{5}R^{5}, unido a través de un grupo carbonilo, según se define anteriormente, al resto molecular parental.
El extensión "ésteres de prófármaco" como se emplea en el presente documento incluye ésteres y carbonatos formados haciendo reaccionar uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo empleando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares.
Las afecciones, enfermedades y síndromes referidos colectivamente como "complicaciones diabéticas" incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, disfunción eréctil, y otras complicaciones de diabetes conocidas.
Una administración de un agente terapéutico de la invención incluye administración de una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de la invención. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en el presente documento hace referencia a una cantidad de un agente terapéutico para tratar o evitar una afección tratable por administración de una composición de la invención. Esa cantidad es la cantidad suficiente para presentar un efecto terapéutico o preventivo o que causa mejoras. El efecto puede incluir, por ejemplo, tratamiento o prevención de las afecciones enumeradas en el presente documento. La cantidad efectiva precisa para un sujeto dependerá del tamaño del sujeto y de la salud del sujeto, de la naturaleza y la extensión de la afección que se esté tratando, de las recomendaciones del médico que trata, y de los productos terapéuticos o de la combinación de productos terapéuticos seleccionados para administración. Así, no es útil especificar una cantidad efectiva exacta por adelantado.
El extensión "otro tipo de agentes terapéuticos" como se emplea en el presente documento incluye, pero no está limitado a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de inhibidores de DPP-IV de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes antihipertensión, uno o más agentes antiplaquetarios, uno o más agentes antiateroscleróticos y/o uno o más agentes que disminuyen lípidos (incluyendo agentes anti-aterosclerosis).
Usos y combinaciones A. Usos
Los compuestos de la presente invención poseen actividad como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa IV que se encuentra en una diversidad de tejidos, tales como el intestino, hígado, pulmón y riñón de los mamíferos. Por medio de la inhibición de dipeptidilpeptidasa IV in vivo, los compuestos de la presente invención poseen la habilidad para potenciar niveles endógenos de GLP-1 (7-36) y para atenuar formación de su antagonista GLP-1 (9-36).
En particular, los compuestos de la presente invención proporcionan actividad inhibidora de DPP-IV muy potente in vitro frente a la enzima humana, donde Ki se miden usando sustratos naturales y pseudosustratos. Adicionalmente, en modelos de roedores de homeostasis de glucosa dañada, los compuestos reivindicados proporcionaron reducción más efectiva en pico y glucosa en plasma de área bajo la curva (AUC) de 4 horas después de una prueba de glucosa oral.
De acuerdo con ello, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente a seres humanos, para el tratamiento de una diversidad de afecciones y trastornos, incluyendo, pero no limitados a, tratar o retardar la progresión o la aparición de diabetes (preferiblemente Tipo II, tolerancia a glucosa dañada, resistencia a insulina, y complicaciones diabéticas, tales como nefropatía, retinopatía, neuropatía y cataratas), hiperglucemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o de glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidad, curación de heridas, isquemia tisular, aterosclerosis e hipertensión. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar también para incrementar los niveles sanguíneos de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Además, las afecciones, enfermedades, y síndromes referidos colectivamente como "Síndrome X" o Síndrome Metabólico como se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), pueden tratarse empleando los conceptos de la invención.
B. Combinaciones
La presente invención incluye dentro de su ámbito composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de fórmula I, solos o en combinación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más agente(s) terapéutico(s), por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con otros inhibidores de actividad de DPP-4 u otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados incluyendo: agentes antidiabéticos; agentes antihiperglicémicos; agentes hipolipidemiantes/agentes que disminuyen lípidos; agentes antiobesidad; agentes antihipertensión y supresores de apetito.
Ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina o fenformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa o miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores a insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance®), tiazolidinadionas (por ejemplo troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) e inhibidores de SGLT2.
Se cree que el uso de los compuestos de fórmula I en combinación con al menos uno o más agente(s) antidiabético(s) distinto(s) proporciona resultados antihiperglucémicos mayores que aquel posible a partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
Otras tiazolidinadionas adecuadas incluyen MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Wellcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi).
Los agonistas duales de PPAR alfa/gamma adecuados incluyen AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami y col., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR anpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Anormal Lipid Metobolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Patente de los Estados Unidos 6.414.002, empleando dosificaciones como se exponen en lo mencionado, compuestos designados que se prefieren para usar en el presente documento.
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Los inhibidores de aP2 adecuados incluyen aquellos descritos en la Solicitud de los Estados Unidos de Número de Serie 09/391.053, presentada el 7 de septiembre de 1999, y en la Solicitud de los Estados Unidos de Número de Serie 091519.079, presentada el 6 de marzo de 2000, empleando dosificaciones como se expone en el presente documento.
Otros inhibidores de DPP4 adecuados que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen aquellos descritos en los documentos WO99/38501, WO9146272, WO9/67279 (PROBIODRUG), WO99/
67278 (PROBIODRUG), Patente de los Estados Unidos 6.935.767, MRK-0431, Nevaglitizar (Lilly & Ligand), LAF-237 (Novartis) como se describe en E.B. Villhauer y col., J. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789, y B. Ahren y col., J. Clin. Endocrin. & Metab. 2004, 89 (5), 2078-2084. TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico) (descrito por Yamada y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros, según se describen por Ashwort y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 6, N.º 22, páginas 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosificaciones como se exponen en las referencias anteriores.
Las meglitinidas adecuadas incluyen nateglitinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei).
Ejemplos de agentes antihiperglicémicos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen péptido I similar a glucagón (GLP-I), tal como amida de GLP-I (I-36), amida de GLP-I (7-36), GLP-I (7-37) (como se describe en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.614.492 cedida a Habener), así como Exendin-4 (AC2993 - Amylin) y LY-315902 (Lilly).
Ejemplos de agentes hipolipidemiantes/agentes que disminuyen lípidos adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen uno o más inhibidores de MTP, inhibidores de reductasa HMG CoA, inhibidores de sintetasa de escualeno, derivados de ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipooxigenasa, inhibidores de absorción de colesterol, inhibidores de cotransportador de Na^{+}/ácidos biliares ileal, reguladores al alza de actividad del receptor de LDL, secuestrantes de ácidos biliares, inhibidores de proteínas de transferencia de ésteres de colesterol (por ejemplo, CP-529414 (Pfizer)) y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos.
Los inhibidores de MTP que se pueden emplear como se describe anteriormente incluyen aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.505.872, la Patente de los Estados Unidos N.º 5.739.135, la Patente de los Estados Unidos N.º 5.712.279, la Patente de los Estados Unidos N.º 5.760.246, la Patente de los Estados Unidos N.º 5.827.875, la Patente de los Estados Unidos N.º 5.885.983 y la Patente de los Estados Unidos N.º 5.962.440.
Los inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen mevastatina y compuestos relacionados, según se revela en la Patente de los Estados Unidos N.º 3.983.140, lovastatina (mevilonina) y compuestos relacionados, según se revela en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados, tal como se revela en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados según se revela en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, revelada en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.534.772, cerivastatina, según se revela en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, según se revela en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (Nissan/nisvastatina de Sankyo (NK-104)), según se revela en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.011.930, visastatina (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), según se revela en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados revelados en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, según se revela en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos N.º 4.613.610, análogos indeno de derivados de mevalonolactona, según se describen en la Solicitud PCT WO 86/03448, 6-[2-(pirrol-1-il-sustituido)-alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas, según se revelan en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido), análogos de imizazol de mevalonolactona, según se revelan en la Solicitud PCT WO 83/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, según se revelan en la Patente Francesa N.º 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, derivados de furano y de tiofeno, según se revelan en la Solicitud de Patente Europea N.º 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona, según se revelan en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.686.237, octahidronaftalenos, tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.499.289, análogos ceto de mevilonina (lovastatina), según se describen en la Solicitud de Patente Europea N.º 0142146 A2, y derivados de quinolina y piridina, según se describen en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 5.506.219 y 5.691.322.
Los agentes hipolipidemiantes preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en inhibir HMG CoA reductasa, tales como aquellos descritos en GB 2205837, son adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención.
Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para usar en el presente documento incluyen, pero no se limitan a \alpha-fosfonosulfonatos revelados en la Patente de los Estados Unidos N.º 5.712.396, aquellos revelados por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N.º 10, páginas 1869-1871, incluyendo (fosfinil-metil)fosfonatos isoprenoides, así como otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, según se revelan en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para usar en el presente documento incluyen los fosfonatos de terpenoide revelados por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y los análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) como se revelan por Corey y Volante, J. Am Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos comunicados por McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos comunicados por Capson, T.L., tesis doctoral, junio, 1987, Dep.. Med. Chem. U de UTA, Resumen, Tabla de Contenidos, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.
Los derivados de ácido fíbrico que se pueden emplear en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados, según se revelan en la Patente de los Estados Unidos N.º 3.674.836, produciéndose probucol y gemfibrozilo, secuestrantes de ácidos biliares, tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), cloruro de istigmastanilfosforilcolina (SPC-Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumimoto), Sandoz 58-035, Cianamida Americana CL277-082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamida), tales como se revelan en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.759.923, derivados de amina cuaternaria de poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos, tales como se re-
velan en la Patente de los Estados Unidos N.º 4.027.009, y otros agentes que disminuyen el colesterol sérico conocidos.
El inhibidor de ACAT que se puede emplear en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluye aquellos descritos en Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1988), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavalilable alkiylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitor: physiologic mechanisms for hipolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fla; "ACAT inhibitors potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocolesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidemiante puede ser un regulador al alza de actividad receptora de LD2, tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Ei Lilly).
Ejemplos de inhibidor de absorción de colesterol adecuados para usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen SCH48461 (Schering-Plough), así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
Ejemplos de inhibidores de cotransportador de Na^{+}/ácidos biliares para usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen compuestos como se revelan en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los inhibidores de lipooxigenasa que se pueden emplear en combinación con uno o más compuestos de fórmula I incluyen inhibidores de 15-lipooxigenasa (15-LO), tales como derivados de bencimidazol, según se revelan en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO, según se revelan en el documento WO 97/12613, isotiazolonas, según se describen en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO, según se revelan por Sendobry y col. "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antoxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Ejemplos de agentes anti-hipertensión adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de canales de calcio (tipo L y tipo T; por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mibefradilo), diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtereno, amiloride, espironolactona), inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de receptor de AT-1 (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas de receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentán y compuestos revelados en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas de ET/AI duales (por ejemplo, compuestos descritos en el documento WO 00/01389), inhibidores de endopeptidasa neutral (NEP), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores de NEP-ACE duales) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), y nitratos.
Ejemplos de agentes anti-obesidad adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un agonista beta-3-adrénérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco receptor beta de tiroides y/o un agente anoréctico.
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Los agonistas beta-3-adrénérgicos que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen AJ967 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer), u otros agonistas beta 3 preferentes conocidos, según se revelan en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5,776.983 y 5.488.064, con AJ9677, L750.355 y CP331648.
Ejemplos de inhibidores de lipasa que pueden emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen orlistat o ATL-962 (Alizyme), preferentemente con orlistat prefiriéndose.
El inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Jonson) o axokina (Regeneron), preferentemente con sibutramina y topiramato.
Ejemplos de compuestos de receptor de tiroides beta que se pueden emplear opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluyen ligandos de receptor de tiroides, tales como aquellos revelados en los documentos WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), preferentemente con compuestos de las solicitudes de KaroBio.
El agente anoréctico que puede emplearse opcionalmente en combinación con compuestos de la presente invención incluye dexamfetamina, fentermina, fenilpropanilamina o mazindol, preferentemente con dexamfetamina.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención se pueden usar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el Vademécum, como en las patentes expuestas anteriormente o como se determina si no por un experto en la técnica.
Cuando los compuestos de la invención se utilizan en combinación con uno o más agente(s) terapéutico(s) distin-
to(s), bien de forma concurrente o bien secuencialmente, se prefieren las siguientes proporciones de combinación y los siguientes intervalos de dosificación. Donde el agente antidiabético distinto es una biguanida, los compuestos de fórmula I se emplearán en una proporción de peso a biguanida dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,1:1 hasta aproximadamente 5:1.
El compuesto de fórmula I se empleará en una proporción de peso al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,5:1 hasta aproximadamente 50:1.
Los compuestos de fórmula I se emplearán en una proporción de peso a la sulfonilurea en el intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
Los compuestos de fórmula I se emplearán en una proporción de peso a la tiazolidinadiona en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01:1 hasta aproximadamente 100:1, preferiblemente desde aproximadamente 0,2:1 hasta aproximadamente 10:1.
Cuando está presente, el agente antidiabético de tiazolidinadiona se puede emplear en cantidades dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 2000 mg/día que pueden administrarse en dosis individuales o divididas una a cuatro veces al día.
Opcionalmente, la sulfonilurea y la tiazolidinadiona pueden incorporarse en un comprimido individual con los compuestos de fórmula I en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg.
Cuando estén presentes, la metformina o la sal de la misma pueden emplearse en cantidades dentro del intervalo desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en dosis individuales o divididas una a cuatro veces al día.
Cuando estén presentes, los péptidos GLP-I pueden administrarse en formulaciones bucales orales, por administración nasal o parenteralmente como se describe en las Patentes de los Estados Unidos N.^{os} 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.
El inhibidor de DPP-IV de fórmula I se empleará generalmente en una proporción de peso a la meglitinida, el agonista de PPAR-gamma, el agonista dual de PPAR-alfa/gamma, el inhibidor de aP2 o el inhibidor de SGLT2 dentro del intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
Los compuestos de fórmula I de la invención se emplearán generalmente en una relación de peso al agente hipolipidemiante (donde esté presente), dentro del intervalo desde aproximadamente 500:1 hasta aproximadamente 1:500, preferiblemente desde aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.
Para administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg y preferentemente desde 0,1 mg hasta aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día.
Una forma preferida de dosificación oral, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad en el intervalo desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, preferentemente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 400 mg y más preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día.
Para administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 1 hasta 2000 mg, y preferiblemente desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 200 mg.
Una forma preferida de dosificación oral, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 80 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 40 mg.
El inhibidor de escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 2000 mg y preferentemente desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg.
Una forma preferida de dosificación oral, tal como comprimidos o cápsulas contendrá el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 10 hasta 500 mg, preferentemente desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 mg.
Los compuestos de fórmula I se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intraesternal o por técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas estériles inyectables); nasalmente, incluyendo administración a las membranas nasales, tal como por pulverizador de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o pomada; o rectalmente tal como en la forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
En llevar a cabo un procedimiento preferido de la inyección para tratar cualquiera de las enfermedades descritas en el presente documento, tales como diabetes y enfermedades relacionadas, se empleará una composición farmacéutica que contenga uno o más de los compuestos de fórmula I, con o sin otro(s) agente(s) antidiabético(s) y/u otro(s)
agente(s) antihiperlipidemiantes y/o agentes terapéuticos de otro tipo en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado, tales como vehículos farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglutinantes y similares. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, etc. por una vía oral, por ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, perlas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por una vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, o pueden administrarse intranasalmente o en parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas típicas contendrán de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de fórmula I. La dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 2.000 mg por día, que se pueden administrar en una dosis individual o en la forma de dosis individuales de 1-4 veces por día.
Una preparación inyectable típica se puede producir situando asépticamente 250 mg de compuestos de fórmula I dentro de un vial, congelado en seco asépticamente y sellado. Para usar, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de medio salino fisiológico, para producir una preparación inyectable.
Una cápsula típica para administración oral contiene compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se hace pasar a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina del N.º 1.
Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variarse y dependerá de una diversidad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, y gravedad de la afección particular.
La actividad de inhibidor de DPP-4 de los compuestos de la invención se puede determinar por el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de DPP-4. Las constantes de inhibición (valores de Ki) para los inhibidores de DPP-4 de la invención se pueden determinar por el procedimiento descrito en la sección experimental.
Purificación de la Dipeptidil Peptidasa IV Porcina
La enzima porcina se purificó como se describe previamente en referencia (2) más adelante, con varias modificaciones. Se obtuvieron los riñones de 15-20 animales, y la corteza se disecó aparte y se congeló a -80ºC. El tejido congelado (2000-2500 gramos) se homogeneizó en 12 l de sacarosa al 0,25 M en un mezclador de Waring. El homogenado se dejó después a 37ºC durante 18 horas para facilitar la escisión de DPP-4 a partir de las membranas celulares. Después de la etapa de escisión, el homogenado se aclaró por centrifugación a 7000 X g durante 20 minutos a 4ºC, y se recogió el sobrenadante. El sulfato de amonio sólido se añadió al 60% de saturación, y el precipitado se recogió por centrifugación a 10.000 X g y se descartó. Se añadió el sulfato de amonio adicional al sobrenadante al 80% de saturación, y se recogió el 80% del sedimento y se disolvió en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4.
Después de diálisis frente a Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4, la preparación se aclaró por centrifugación a 10.000 X g. La preparación aclarada se aplicó después a 300 ml de Sefarosa ConA que se habían equilibrado en el mismo tampón. Después de lavar con tampón a una constante A_{280}, la columna se eluyó con \alpha-D-manopiranósido de metilo al 5% (p/v). Las fracciones activas se almacenaron, se concentraron, y se dializaron frente a acetato de sodio 5 mM, pH 5. El material dializado se hizo fluir después a través de una columna S de Pharmacia Resource equilibrada en el mismo tampón. El flujo a través del material se recogió y contenía la mayoría de la actividad enzimática. El material activo se concentró y dializó de nuevo en Na_{2}HPO_{4} 20 mM, pH 7,4. Finalmente, la enzima concentrada se cromatografió en una columna de filtración de gel S-200 de Pharmacia para eliminar contaminantes de peso molecular bajo. Se analizó la pureza de las fracciones de la columna reduciendo SDS-PAGE, y las fracciones más puras se almacenaron y concentraron. La enzima purificada se almacenó en glicerol al 20% a -80ºC.
Ensayo de Dipeptidil Peptidasa Porcina IV
La enzima se ensayó en condiciones de estado estacionario como se describe previamente en la referencia (2) más adelante por gly-pro-p-nitroanilida como sustrato, con las siguientes modificaciones. Las reacciones contuvieron, en un volumen final de 100 \muM, Aces 100 mM, TRIS 52 mM, etanolamina 52 mM, gly-pro-nitroanilida 500 \muM, DMSO al 0,2% y enzima 4,5 nM a 25ºC, pH 7,4. Para ensayos individuales a compuesto de prueba 10 \muM, se añadieron tampón, compuesto y enzima a pocillos de una placa de microvaloración de 96 pocillos, y se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las reacciones se iniciaron por adición de sustrato. La producción continua de p-nitroanilina se midió a 405 nM durante 15 minutos usando un lector de placa Tmáx de Molecular Devices, con una lectura cada 9 segundos. La velocidad lineal de producción de p-nitroanilina se obtuvo durante la parte lineal de cada curva de procedimiento. Una curva estándar de absorbancia de p-nitroanilina se obtuvo al principio de cada experimento, y la producción de p-nitroanilina catalizada por enzima se cuantificó a partir de la curva estándar. Se seleccionaron los compuestos que dan más del 50% de inhibición para análisis adicional.
Para análisis de compuestos positivos, las constantes de inhibición cinética en el estado estacionario se determinaron como una función de concentración tanto de sustrato como de inhibidor. Las curvas de saturación de sustrato se obtuvieron a concentraciones de gly-pro-p-nitroanilida desde 60 \muM a 3600 \muM. Las curvas de saturación adicionales se obtuvieron también en la presencia de inhibidor. Los experimentos de inhibición completa contenían 11 concentraciones de sustrato y 7 concentraciones de inhibidor, con determinaciones por triplicado a través de las placas. Para inhibidores de unión estrecha con K_{i}s de menos de 20 nM, la concentración enzimática se redujo a 0,5 nM y los tiempos de reacción se incrementaron a 120 minutos. Los grupos de datos almacenados de las tres placas se ajustaron a la ecuación apropiada bien por inhibición competitiva, bien por inhibición no competitiva o bien por inhibición acompetitiva.
(1)
Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J., Neubert., Barth, A., y Heins, J. (\underline{1991}) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 372, 313-318.
(2)
Nagatsu, T., Hino, M., Fuyumada, H., Hayakawa, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., y Takemoto, T. (\underline{1976}) Anal. Biochem., 74, 466-476.
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Las siguientes abreviaturas se emplean en los Ejemplos y en otro lugar en el presente documento:
Ph =
fenilo
Bn =
bencilo
i-Bu =
iso-butilo
Me =
metilo
Et =
etilo
Pr =
propilo
Bu =
butilo
TMS =
trimetilsililo
FMOC =
fluorenilmetoxicarbonilo
Boc o BOC =
terc-butilocarbonilo
HOAc o AcOH =
ácido acético
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
EtOAc =
acetato de etilo
THF =
tetrahidrofurano
TFA =
ácido trifluoroacético
Et_{2}NH =
dietilamina
NMM =
N-metilmorfolina
n-BuLi =
n-butillitio
Pd/C =
paladio en carbono
PtO_{2} =
óxido de platino
TEA =
trietilamina
equiv. =
equivalente(s)
min =
minuto(s)
h o hr =
hora(s)
l =
litro
ml =
mililitro
\mul =
microlitro
g =
gramo(s)
mg =
miligramo(s)
mol =
mol(es)
mmol =
milimol(es)
meq =
miliequivalente
ta =
temperatura ambiente
sat o satd =
saturado
aq. =
acuoso
TLC =
cromatografía en capa fina
EM o Espec. de Masas =
espectrometría de masas
RMN =
resonancia magnética nuclear
p.f. =
punto de fusión
Cbz =
carbobenciloxi o carbobenzoxi o benciloxicarbonilo
HPLC =
cromatografía líquida de alta resolución
CL/MS =
cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
EDAC =
clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-[(3-(dimetil)amino)propil])-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT\bulletH_{2}O =
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HOAT =
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Reactivo de PyBOP =
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino fosfonio
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Los siguientes ejemplos se proporcionan para describir la invención en detalle adicional. Estos ejemplos, que exponen el mejor modo contemplado actualmente para llevar a cabo la invención, se pretende que ilustren y no que limiten la invención.
Ejemplo 1
14
Ejemplo 1; Etapa 1
15
Se disolvió ácido adamantano-1-carboxílico (10,0 g, 55 mmol, 1 equiv.) en una mezcla de Et_{2}O (160 ml) y MeOH (40 ml), y se trató con diazometano de trimetilsililo (2,0 M en hexano, 30 ml, 60 mmol, 1,1 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los productos volátiles se eliminaron después por rotoevaporación y el producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (5 x 15 cm) con CH_{2}Cl_{2} al 40%/hexanos dando el producto como un sólido cristalino blanco (10,7 g, 100%).
Ejemplo 1; Etapa 2
16
Se disolvió el compuesto de la etapa 1 (10,7 g, 0,055 mmol, 1 equiv.) en THF anhidro (150 ml) en argón y se trató con una solución de LiAlH_{4} (1 M en THF, 69 ml, 69 mmol, 1,25 equiv.). Después de agitar a ta durante 1,5 horas, se enfrió la reacción a 0ºC y se desactivó secuencialmente con H_{2}O (5,1 ml), NaOH acuoso al 15% (5,1 ml) y H_{2}O (10,2 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la suspensión se filtró a vacío, y los sólidos se lavaron con EtOAc (2 x 100 ml). El filtrado se concentró por evaporación rotatoria y el sólido resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (5 x 15 cm) con EtOAc al 10%/CH_{2}Cl_{2}. Esto proporcionó el producto de la Etapa 2 como un sólido blanco (8,74 g, 96%).
Ejemplo 1; Etapa 3
17 
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Se cargó un matraz de 3 cuellos secado en horno equipado con embudo de adición de 125 ml con CH_{2}Cl_{2} anhidro (150 ml) y DMSO anhidro (10,3 ml, 0,145 mol, 2,5 equiv.) en atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. La adición gota a gota lenta de cloruro de oxalilo (6,7 ml, 0,0768 mol, 1,32 equiv.) seguida por adición durante 15 minutos proporcionó un aducto de DMSO activado. Esto se trató con una solución de compuesto de Etapa 2 (9,67 g, 58,2 mmol, 1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (75 ml) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. La mezcla blanca resultante se agitó después gota a gota la mezcla se diluyó con Et_{2}O (400 ml) y las fases se separaron. Los productos orgánicos se lavaron con KH_{2}PO_{4} acuoso al 10% frío (3 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (100 ml). Los compuestos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (5 x 10 cm) con CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto de la Etapa 3 como un sólido blanco (9,40 g, 98%).
Ejemplo 1; Etapa 4
18 
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Se suspendió el compuesto de la etapa 3 (9,40 g, 57 mmol, 1 equiv.) en H_{2}O (145 ml) y se enfrió a 0ºC. La mezcla se trató con NaHSO_{3} (5,95 g, 57 mmol, 1 equiv.), KCN (4,0 g, 59 mmol, 1,04 equiv.), y una solución de (R)-(-)-fenilglicinol (8,01 g, 57 mmol, 1 equiv.) en MeOH (55 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se sometió a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a ta, y se añadieron 200 ml de EtOAc. Después de mezclar durante 15 minutos las fases se separaron. La fracción acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y el filtrado se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (6,4 x 20 cm) con EtOAc al 20%/hexanos dando el producto (R,S) deseado como un sólido blanco (11,6 g, 37,4 mmol, 65%): EM m/e 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1; Etapa 5
19 
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El nitrilo de la Etapa 4 (5,65 g, 18 mmol) se calentó en HCl concentrado (120 ml) y HOAc (30 ml) a 80ºC durante 18 horas, tiempo en el que la reacción se enfrió en un baño de hielo. La filtración a vacío del precipitado resultante proporcionó el producto deseado como un sólido blanco (5,21 g, 14 nmol, 78%). EM m/e 330 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1; Etapa 6
20 
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El compuesto de la etapa 6 (5,21 g, 14 mmol) se disolvió en MeOH (50 ml) y HOAc (10 ml), y se hidrogenó con H_{2} (344738 pascales (50 psi)) y catalizador de Pearlman (Pd(OH)_{2} al 20%, 1,04 g, al 20% p/p) durante 18 horas. La reacción se filtró a través de un filtro de membrana PTFE y el catalizador se lavó con MeOH (3 x 25 ml). El filtrado se concentró por rotoevaporación proporcionando un sólido blanco. El producto se usó en la etapa 7 sin purificación adicional.
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Ejemplo 1; Etapa 7
21
El compuesto de la Etapa 6 sin purificar (@ 14 mmol) se disolvió en DMF anhidro (50 ml) en argón y se trató con K_{2}CO_{3} (5,90 g, 42 mmol, 3 equiv.) y di-terc-butildicarbonato (3,14 g, 14 mmol, 1 equiv.) en argón a temperatura ambiente. Después de 19 horas, el DMF se eliminó por rotoevaporación (bomba) y el residuo se secó adicionalmente a presión reducida. El residuo se mezcló con H_{2}O (100 ml) y Et_{2}O (100 ml), las fases se separaron y la base acuosa con Et_{2}O (2 x 100 ml) eliminando el subproducto de la etapa de hidrogenolisis. La fase acuosa se enfrió a 0ºC, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se agitó vigorosamente acidificando mientras cuidadosamente la fase acuosa a pH 3 con HCl acuoso 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y el filtrado se concentró por rotoevaporación. El residuo se purificó por columna ultrarrápida de SiO_{2} (5 x 12 cm) con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. El producto se recogió con hexanos proporcionando el producto como una espuma blanca (4,07 g, 13 mmol, al 92%): EM m/e 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1; Etapa 8
22
Se calentó una solución de KMnO_{4} (337 mg, 2,13 mmol, 1,1 equiv.) en KOH acuoso al 2% (6 ml) a 60ºC y el compuesto de la Etapa 7 en el procedimiento general G (600 mg, 1,94 mmol, 1 equiv.) se añadió por partes, y el calentamiento se incrementó a 90ºC. Después de 1,5 horas, la reacción se enfrió a 0ºC, se añadió EtOAc (50 ml), y la mezcla se acidificó cuidadosamente a pH 3 con HCl 1 N. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (3,8 x 15 cm) con MeOH al 2% (200 ml)/CH_{2}Cl_{2}, con MeOH al 3% (200 ml)/CH_{2}Cl_{2}, con MeOH al 4% (200 ml)/CH_{2}Cl_{2}, y con MeOH al 5% (200 ml)/CH_{2}Cl_{2} + HOAc al 0,5%. Después del aislamiento del producto, el material se recogió con hexanos proporcionando un sólido blanco (324 mg, al 51%): EM m/e 326 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1; Etapa 9. Éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(3-hidroxiadamantan-1-il)-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]-carbámico
23
Se enfrió una solución de (S)-N-terc-butoxicarbonil-2-hidroxiadamantilglicina (31,8 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv.) y HOBT\bulletH_{2}O (25 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con pirrolidina (11,4 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv.), EDAC (31 mg, 0,16 mmol, 1,0 equiv.) y TEA (60 \mul, 0,48 mmol, 3,0 equiv.) y la agitación continuó a 0ºC durante 30 minutos después a ta durante 2 días. La mezcla se fraccionó entre H_{2}O (1,5 ml) y EtOAc (2 x 20 ml) y los extractos combinados orgánicos se lavaron con salmuera (1,5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (2,2 x 8 cm) con un gradiente de EtOAc/hexano (0%-100%) dando compuesto de Etapa 1 como una espuma blanca (51,7 mg, al 85,2%): EM m/e 380 (m + H)^{+}.
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Ejemplo 1; Etapa 10. Sal del ácido trifluoroacético de (S)-[1-(3-hidroxiadamantan-1-il)-2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil]amina 
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24 
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Se disolvió el compuesto de la Etapa 9 (48,2 mg, 0,13 mmol) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1, v/v, 0,44 ml) y se agitó a ta. Después de 1,0 horas, se eliminaron los disolventes por rotoevaporación, el resto se recogió con tolueno (2 x 4 ml) y Et_{2}O (2 x 20 ml). La trituración del producto con Et_{2}O seguida por HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (34,9 mg, 68,4%): EM m/e 279 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 2 
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25 
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Ejemplo 2, Etapa 1. Éster terc-butílico del ácido (S)-[1-(3-hidroxiadamantan-1-il)-2-oxo-2-tiazolidin-3-iletil]-carbámico 
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26 
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Se enfrió una solución del compuesto de Ejemplo 1; etapa 8, (S)-N-terc-butoxicarbonil-2-hidroxiadamantilglicina (70 mg, 0,215 mmol, 1,0 equiv.) en DMF seco (2,1 ml) a 0ºC después se trató secuencialmente con tiazolidina (20 \mul, 0,237 mmol, 1,1 equiv.), EDAC (88,2 mg, 0,46 mmol, 2,1 equiv.), HOBT\bulletH_{2}O (90,4 mg, 0,67 mmol, 3,1 equiv.) y TEA (63 \mul, 0,45 mmol, 2,1 equiv.). La agitación se continuó durante 22 horas, dejando al baño llegar a ta. El disolvente se eliminó por evaporación rotatoria y el jarabe obtenido se fraccionó entre EtOAc (2 x 70 ml) y NaHCO_{3} saturado (14 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron por evaporación rotatoria. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (2,5 x 14 cm) con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (500 ml de 95:5) proporcionado el producto como una espuma blanca sólida (81,6 mg, 95,7%): EM m/e 397 (M + H^{+}).
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Ejemplo 2, Etapa 2. Sal del ácido trifluoroacético de (S)-[1-(3-hidroxiadamantan-1-il)-2-oxo-2-tiazolidin-3-iletil]amina 
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27 
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Se disolvió el compuesto de la Etapa 1 (72,0 mg, 0,18 mmol) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (1:1, v/v, 1,4 ml) y se agitó a ta. Después de 1 hora, los disolventes se eliminaron por rotoevaporación y el resto se recogió con tolueno (2 x 8 ml) y Et_{2}O (2 x 20 ml). La HPLC preparativa proporcionó el compuesto del título como una sólido blanco (56,2 mg, al 76%): EM m/e 297 (M + H)^{+}.
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Ejemplo 3
(No está comprendido en las reivindicaciones)
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28 
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Ejemplo 3, Etapa 1. N-Cbz-2-metoxipirrolidina. A una solución de (S)-(-)-N-benciloxicarbonilprolina (10 g, 40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se añadió diacetato de yodobenceno (26 g, 80 mmol, 2,0 equiv.) y yodo (5,2 g, 20 mmol, 0,50 equiv.). La mezcla resultante se agitó a ta durante 5 horas. Se añadió metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 horas. La reacción se desactivó después por la adición de Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (200 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (200 ml), salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida dando el producto en bruto (28 g) como un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10-30%/hexano) proporcionó el producto esperado (9,41 g, 77%) como un aceite amarillo junto con el producto hidroxi correspondiente (8,85 g, al 11%) como un sólido blanco: p.f. 44-46ºC. El producto hidroxi podría subsiguientemente reciclarse cuantitativamente al compuesto metoxi deseado por tratamiento con p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS) en MeOH a ta durante 20 horas. Datos del compuesto de la etapa 1: tiempo de retención de HPLC (Phenominex 4,6 x 50 mm) 2,94 minutos; CL/EM m/z 236 [M+H]^{+}; RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27-7,39 (m, 5H), 5,15-5,29 (m, 3H), 3,52 (td, 1H, J = 8,8, 1,3 Hz), 3,32-3,48 (m, 3H), 3,26 (s, 1H), 1,99-2,15 (m, 1H), 1,84-1,98 (m, 2H), 1,67-1,82 (m, 1H). Datos para el compuesto 3: CL/EM m/z 222 [M+H]^{+}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,30-7,40 (m, 5H), 5,47-5,55 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,30-3,42 (m, 1H), 1,78-2,02 (m, 4H).
Ejemplo 3, Etapa 2. N-Cbz-2-pirrolina. Se enfrió una solución del compuesto de la Etapa 1 metoxi (2,48, 19,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) a 0ºC y se trató con N,N-diisopropiletilamina (2,50 ml, 14,3 mmol, 1,36 equiv.) seguida por TMSOtf (2,50 ml, 13,8 mmol, 1,31 equiv.). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos, después se diluyó con pentano (60 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con pentano (2 x 60 ml) y Et_{2}O (2 x 60 ml). El filtrado se concentró después a presión reducida dando un aceite dorado oscuro (2,73 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, Et_{2}O:hexano 1:2) proporcionando el producto deseado (1,73, 81%) como un líquido incoloro. Tiempo de retención de HPLC (Phenominex ODS 4,6 x 50 mm) 3,14 min. (99,5%): CL/EM m/z 204 [M+H]^{+} = RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,27-7,38 (m, 5H), 6,57 (d, 1H, J = 24,1 Hz), 5,17 (s, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 21,5 Hz), 3,78 (ABq, 2H, J = 10,7, 9,4 Hz), 2,60-2,88 (m, 2H).
Ejemplo 3, Etapa 3. N-Cbz-2,3-metanopirrotidina. A una solución de la olefina de la Etapa 2 (4,99 g, 24,5 mmol) en Et_{2}O (164 ml) a 0ºC se añadió lentamente dietilcinc (116 ml de una solución 1,0 M en hexano, 116 mmol, 4,75 equiv.), seguido por ICH_{2}Cl (17,1 ml, 235 mmol, 9,58 equiv). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 6 horas, se mantuvo a -40ºC durante toda una noche y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se desactivó después por la adición de NH_{4}Cl al 25% (65 m), salmuera (65 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida dando el producto en bruto (15 g) como un sólido amarillo. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}) generó el producto ciclopropilo (4,17 g, al 78%) como un líquido incoloro: CL/EM m/z 218 [M+H]^{+}; RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,26-7,37 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,73 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,03-3,10 (m, 1H), 2,05-2,15 (m, 1H), 1,91-1,97 (ddd, 1H, J = 12,8, 8,4, 2,6 Hz), 1,51-1,59 (dt, 1H, J = 14,1, 5,7 Hz), 0,86-0,76 (m, 1H), 0,53-0,58 (m, 1H).
Ejemplo 3, Etapa 4. Sal de HCl de 2,3-metanopirrolidina. Una mezcla del compuesto de la Etapa 3 (160 mg, 0,74 mmol), HCl 1 N (0,8 ml, 0,8 mmol, 1,08 equiv.) y Pd al 10%/C (32 mmol, 43 equiv.) en EtOH al 95% (13 ml) se agitó a ta en atmósfera de hidrógeno durante 19 horas. Se añadieron otros 20 mg de Pd/C al 10% y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 6 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOH (10 ml) y se filtró en un lecho de celite. Los filtrados se concentraron a presión reducida dando la sal de HCl de producto esperado (95 mg, al 79%) como un sólido blanco: RMN-H^{1} (D_{2}O, 400 MHz) \delta 3,30 (dt, 1H, J = 12,8, 5,1 Hz), 3,15 (ddd, 1H, J = 6,0, 5,8, 2,9 Hz), 2,76 (c, 1H, J = 9,9 Hz), 1,97-2,06 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 1H), 0,68-0,76 (m, 2H).
Alternativamente, el 2S,3R-estereoisómero de 2,3-metanopirrolidina se puede obtener en forma ópticamente pura por una desamidación formal del intermedio de amida correspondiente, como sigue:
Ejemplo 3, Etapa 1a. N-bencil-(L)-cis-4,5-metanoprolinamida. A una solución de (L)-cis-4,5-metanoprolinamida (17,8 g, 0,11 mol) y N,N-diisopropiletilamina (57,4 ml, 0,33 mol, 3,00 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se añadió lentamente bromuro de bencilo (14,4 ml, 0,12 mol, 1,10 equiv.) a ta, y la mezcla se agitó después a ta durante 4 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 0-40%/hexano) generando el producto deseado (21,4 g, al 90%) como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,24-7,36 (m, 5H), 5,23 (a, inter.), 3,84 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 3,50 (dd, 1H, J = 10,1, 2,2 Hz), 2,63 (ddd, 1H, J = 7,5, 5,3, 2,6 Hz), 2,26 (dd, 1H, J = 12,7, 2,4 Hz), 2,12-2,20 (m, 1H), 1,47 (td, 1H, J = 9,2, 4,8 Hz), 0,48 (ddd, 1H, J = 8,4, 8,1, 7,0 Hz), 0,24 (ddd, 1H, J = 7,0, 4,0, 3,1 Hz).
Ejemplo 3, Etapa 2a. N-bencil-(L)-cis-4,5-metanoprolinanitrilo. Se añadió a una solución del compuesto de Etapa 1a (17 g, 79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC NEt_{3} (22 ml, 160 mmol, 2,0 equiv.), seguido por la adición de TFAA (22 ml, 160 mmol, 2,0 equiv.) durante 15 minutos. Se añadieron otros 15 ml de NEt_{3} y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas. La reacción se desactivo después por la adición de Na_{2}CO_{3} al 10% (70 ml) y agua (150 ml). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite marrón. El producto en bruto se situó en una columna de gel de sílice (gel de sílice, 800 g) y se eluyó con hexano (1,5 l), CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 (1,2 l), CH_{2}Cl_{2} (1 l), EtOAc al 40%/hexano (2 l) y EtOAc (1 l) proporcionando el nitrilo (35,5 g, al 67%) como un aceite de color burdeos oscuro: RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 40 MHz) \delta 7,35 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,28 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,22 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,91-3,97 (m, 2H), 3,81 (d, 1H, J = 12,7 Hz), 2,74 (td, 1H, J = 6,1, 2,8 Hz), 2,37 (ddd, 1H, J = 13,8, 9,4, 4,9 Hz), 2,17 (d, 1H, J = 13,1 Hz), 1,45-1,52 (m, 1H), 1,09 (ddd, 1H, J = 6,6 , 4,4, 2,7 Hz), 0,32 (dd, 1H, J = 14,8, 6,6 Hz).
Ejemplo 3, Etapa 3a. N-bencil-(2S,3R)-2,3-metanopirrolidona. A una solución del nitrilo de la Etapa 2a (11,2 g, 56 mmol) en EtOH/H_{2}O 3:1 (400 ml) se añadió NaBH_{4} (42,8 g, 113 mmol, 2,00 equiv.) en partes, y se agitó la mezcla a ta en nitrógeno durante 18 horas. El sólido se eliminó después por filtración y el filtrado se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1000 ml). El extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida dando compuesto (5,79 g, al 60%) como un aceite amarillo. RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 40 MHz) \delta 7,35 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,29 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,88 (s, 2H), 2,78 (dd, 1H, J = 9,9, 8,3 Hz), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,03 (dt, 1H, J = 10,5, J = 7,2 Hz), 1,91-1,98 (m, 1H), 1,85 (dd, 1H, J = 12,0, 7,1 Hz), 1,43 (ddd, 1H, J = 10,5, 8,8, 4,4 Hz), 0,78 (ddd, 1H, J = 6,1, 3,9, 3,8 Hz), 0,17 (dt, 1H, J = 7,7, 6,1 Hz).
Ejemplo 3, Etapa 4a. (2S,3R)-metanopirrolidina. Se añadió lentamente a una solución de metanopirrolidina de la Etapa 3a (10,6 g, 61,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) cloroformiato de 1-cloroetilo (8,6 ml, 80 mmol, 1,3 equiv.) a ta en nitrógeno, y la reacción se agitó a ta durante 10 minutos y después se calentó a reflujo durante 17 horas. La mezcla se enfrió después a rt y se añadió MeOH (100 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituro con CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O varias veces proporcionando el compuesto deseado como la sal HCl (6,6 g, al 90%) como un sólido blanquecino. RMN-^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) 3,36-3,43 (m, 1H), 3,27-3,34 (m, 1H), 2,84-2,94 (m, 1H), 2,12-2,19 (m, 2H), 1,80-1,86 (dt, 1H, J = 13,7, 4,9 Hz), 0,92 (ddd, 1H, J = 7,2, 4,9, 2,8 Hz), 0,85 (dd, 1H, J = 15,9, 7,2 Hz).
Ejemplo 3, Etapa 5. (2S,3R)-1-[(2S)-N-Boc-2-(3-hidroxiadamant-1-il)glicinil]-2,3-metanopirrolidona. Procedimiento A del Ejemplo 3, compuesto de la Etapa 4: a una mezcla del Ejemplo 1, ácido de la Etapa 8 (156,7 mg, 0,48 mmol), la amina de la Etapa 4 (60 mg, 0,51 mmol, 1,06 equiv.) y PyBOP (456 mg, 0,88 mmol, 1,83 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (4,5 ml) se añadió N-metilmorfolina (0,16 ml, 1,5 mmol, 3,1 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante 20 horas. La reacción se desactivó después con KHSO_{4} al 5% (4,8 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna en gel de sílice Isco de 35 g, gradiente de EtOAc/hexano) proporcionó una mezcla de amidas (114 mg) como un sólido blanco. La separación de los isómeros por cromatografía en columna quiral (columna Chiralpak AD, isocrática de IPA al 15%/hexano) generó las aminas A (41,6 mg, al 40,6%) y B (31,2 mg, al 27,4%) separadas correspondientes. Datos para el isómero A: tiempo de retención de HPLC quiral (Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, gradiente lineal por encima de 8 minutos) 7,23 minutos (92% de pureza, 100% de exceso enantiomérico); tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Daicel chiralcel AD 4,6 x 250 mm, IPA al 15%/hexano) 10,98 min (100% de exceso enantiomérico); CL/EM m/z 218 [M+H]^{+}; RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400) \delta 5,35 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 4,48 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 3,99 (ddd, 1H, J = 13,2, 10,6, 3,3 Hz), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,03 (dt, 1H, J = 12,8, 8,8 Hz), 2,22 (sa, 1H), 2,07-2,17 (m, 1H), 1,96 (ddd, 1H, J = 12,5, 8,8, 3,3 Hz) (m, 23H), 1,24-1,28 (m, 1H), 0,86-0,90 (m, 1H), 0,57-0,62 (td, 1H, J = 5,5, 2,6 Hz). Datos para isómero B: tiempo de retención de HPLC (Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, gradiente lineal durante 8 minutos) 7,22 minutos (96%); tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Daicel chiralcel AD 4,6 x 250 mm, IPA al 15%/hexano) 14,12 min (100% de exceso enantiomérico).
Procedimiento B del Ejemplo 3, compuesto de la Etapa 4a: se agitó una mezcla del ácido del Ejemplo 1, Etapa 8 (96 mg, 0,30 mol), amina de la Etapa 4a (35 mg, 0,29 mmol, 0,97 equiv.), PyBOP (236,1 mg, 0,45 mmol, 1,5 equiv.) y N-metilmorfolina (0,09 ml, 0,84 mmol, 2,8 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) a ta durante 20 h. La reacción se desactivó después por la adición de KHSO_{4} al 5% (3 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (35 g de columna de gel de sílice Isco, gradiente de EtOAc/hexano seguido por gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH= proporcionó isómero de amida A (110,5 mg, al 97,5%) como un sólido amarillo: CL/EM m/z 391 [M+H]^{+}; tiempo de retención de HPLC (Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, gradiente lineal durante 8 minutos) 7,23 minutos (99%); tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Daicel chiralcel AD 4,6 x 250 mm, IPA al 15%/hexano) 10,74 min (100% de exceso enantiomérico).
Ejemplo 3, Etapa 6. (2S,3R)-1-[(2S)-2-(3-hidroxiadamant-1-il)glicinil]-2,3-metanopirrolidina. Se añadió a una solución de la amida de la Etapa 5 (7,20 g, 18,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) una solución de HCl 4 N en dioxano (35 ml, 140 mmol, 7,5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 75 minutos. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida y el residuo se trituró secuencialmente con CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O 1:5 (120 ml) y éter Et_{2}O (100 ml). La evaporación de los volátiles seguida por liofilización de H_{2}O dio la sal de HCl del compuesto deseado (6,3 g, al 91%, en base a 1,33 H_{2}O y a 1,64 HCl) como un sólido blanco: tiempo de retención de HPLC (Phenominex Luna 3 \mu C18 4,6 x 150 mm, A al 95% a B al 95%) (A = H_{2}O + TFA al 0,05%, B = Acetonitrilo + TFA al 0,05%, velocidad de flujo 1 mU/min, gradiente lineal por encima de 42 minutos) 13,37 minutos (97,9%); tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Chiralpak AD 10\mu 4,6 x 250 mm, heptano al 80% + EtOH:MeOH 1:1 al 20% + DEA al 0,1%, velocidad de flujo 1 ml/minuto, isocrática) 10,56 minutos (98,2% de exceso enantiomérico); CL/EM m/z 291 [M+H]^{+}; RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta 4,16 (s, 1H), 3,82 (ddd, 1H, J = 13,2, 10,3, 2,9 Hz), 3,48 (td, 1H, J = 6,2, 2,6 Hz), 2,94 (dt, 1H, J = 13,1, 8,7 Hz), 2,14 (sa, 2H), 1,94-2,05 (m, 1H), 1,88 (ddd, 1H, J = 12,4, 8,4, 3,3 Hz), 1,74 (ddd, 1H, J = 8,8, 11,4, 5,2), 1,3-1,73 (m, 12H), 0,74-0,85 (m, 1H), 0,65-0,71 (td, 1H, J = 5,7, 2,6); RMN-^{13}C (D_{2}O, 400 MHz) \delta 167,3, 69,1, 59,6, 45,3, 43,1, 39,7, 38,2, 37,1, 36,8, 36,6, 34,5, 30,2, 30,1, 24,4, 18,9, 12,8; Anal. Calcd. para C_{18}H_{25}N_{3}O_{3} \bullet 1,64 HCl \bullet 1,33 H_{2}O: C, 54,56; H, 8,16; N, 7,49; Cl, 15,57, Hallado: C, 54,42; H, 7,86; N, 7,35; Cl, 15,57.
KF 6,39.
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Ejemplo 4
(No está comprendido en las reivindicaciones)
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29 
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Ejemplo 4, Etapa 1. (S)-N-Boc-3,5-dihidroxiadamantilglicina. Hace referencia al procedimiento del Ejemplo 1, Etapa 8 que genera hidroxiadamantil-N-terc-butiloxicarbonil-L-glicina. Durante la reacción, el diol se forma como un producto secundario de Rf inferior. Tiempos de reacción ligeramente más largos (hasta 90 minutos) se dejó el 17% del diol además del compuesto del Ejemplo 1, Etapa 8. Con el procedimiento idéntico en todo otro aspecto, el diol se obtiene como un sólido blanco, después de buscarlo con hexanos, purgando la columna con MeOH al 15%-CH_{2}Cl_{2}-HOAc al 0,5%. RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) 1,41-1,73 (m, 21 H), 2,29 (sa, 1H), 3,95 (s, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz, CD_{3}OD) 1,74,2, 157,9, 80,6, 71,0, 70,9, 63,1, 52,5, 49,6, 48,3, 46,3, 43,9, 41,8, 37,5, 31,8, 28,7.
Ejemplo 4, Etapa 2. (2S,3R)-1-[(2S)-N-Boc-2-(3,5-dihidroxiadamant-1-il)glicinil]-2,3-metanopirrolidina. Procedimiento A: a una mezcla del ácido de la Etapa 1 (163,5 mg, 0,48 mmol), amina de Ejemplo 3, Etapa 4, (67,0 mg, 0,56 mmol, 1,16 equiv.) y PyBOP (456 mg, 0,88 mmol, 1,83 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (4,5 ml) se añadió N-metil-morfolina (0,16 ml, 1,5 mmol, 3,1 equiv.) y la mezcla se agitó a ta durante 24 horas. La mezcla de reacción se fraccionó después entre KHSO_{4} al 5% (4,8 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (8 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice Isco de 35 mg, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporcionó 150 mg (76,8%) de una mezcla de amidas A y B como un sólido blanco. La separación por cromatografía en columna quiral (columna Chiralcel OD, isocrática IPA al 3%/hexano) proporcionó amida A (42,7 mg, al 21,9%) y amida B (22 mg, al 11,3%) como sólidos blancos. Para isómero A: tiempo de retención de HPLC (Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, isocrática IPA al 3%/hexano) 43,34 min (100% de exceso enantiomérico); CL/EM m/z 407 [M+H]^{+}; RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,37 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,56 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,99 (ddd, 1H, J = 13,2, 10,6, 3,1 Hz), 3,61 (td, 1H, J = 6,2, 2,3 Hz), 3,04 (dt, 1H, J = 13,2, 8,8 Hz), 2,37 (dddd, 1H, J = 3,1, 3,1, 3,1, 3,1 Hz), 2,05-2,25 (m, 1H), 1,97 (ddd, 1H, J = 12,3, 8,8, 3,1 Hz), 1,20-1,80 (m, 22H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,57-0,63 (td, 1H, J = 5,7, 2,6 Hz). Para isómero B: tiempo de retención de HPLC (Zorbax SB C18 4,6 x 75 mm, gradiente lineal durante 8 minutos) 5,96 minutos (99%); Cl/EM m/z 407 [M+H]^{+}; tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Daicel chiralcel OD 4,6 x 250 mm, isocrática IPA al 3%/hexano) 38,8 minutos (100% de exceso enantiomérico). Procedimiento B de compuesto de Ejemplo 3, Etapa 4a: se agitó una mezcla del ácido de Etapa 1 (86 mg, 0,25 mmol), amina de Ejemplo 3, Etapa 4a: (30 mg, 0,25 mmol, 1,0 equiv.), PyBOP (202,3 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv,) y N-metilmorfolina (0,08 ml, 0,73 mmol, 2,9 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 ml) a ta durante 20 horas. La mezcla de reacción se desactivó con la adición de KHSO_{4} al 5% (2,5 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (4 ml) se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó dando una espuma. La purificación por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice Isco de 35 mg, gradiente de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) proporcionó amida A (92,5 mg, al 89,9%) como una espuma blanca: Cl/EM m/z 407 [M+H]^{+}; tiempo de retención de HPLC analítica quiral (Daicel chiralcel OD 4,6 x 250 mm, isocrática IPA al 3%/hexano) 43,36 minutos (100% de exceso
enantiomérico).
Ejemplo 4, Etapa 3. (2S,3R)-1[(2S)-2-(3,5-dihidroxiadamant-1-il)glicinil]-2,3-metanopirrolidina. Se agitó una mezcla de la amida de la Etapa 2 (39,3 mg, 0,097 mmol), TFA (0,15 ml) y CH_{2}Cl_{2} (0,15 ml) a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó después con CH_{2}Cl_{2} (1,9 ml) y se concentró a presión reducida dando el producto en bruto. La trituración del producto en bruto con Et_{2}O (2 x 1 ml) proporcionó el compuesto deseado (39,1 mg, al 96,1%) como un sólido blanco: tiempo de retención de HPLC (Phenominex 4,6 x 50 mm) 1,08 minutos (100%); CL/EM m/z 307 [M+H]^{+}; RMN ^{1}H (D_{2}O, 400 MHz) \delta 4,65 (s, 1H), 4,29 (ddd, 1H, J = 13,2, 10,6, 2,6 Hz), 3,85-3,93 (m, 1H), 3,40 (dt, 1H, J = 13,2, 8,8 Hz), 2,72 (d, 1H, J = 3,1), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,6-2,37 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 1,70-2,60 (m, 15H), 1,18-1,30 (m, 1H), 0,97-1,04 (m, 1H); LREM (ES^{+}) 307,0, 329,0, 613,2, 635,2; HREM calc. para C_{17}H_{26}N_{2}O_{3} 307,2022; Hallado: 307,2025.
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Ejemplo 5 
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30 
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Ejemplo 5, Etapa 1
31 
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Se añadió lentamente a una solución de ácido 3,5-dimetil-1-adamantano carboxílico (6,0 g, 28,8 mmol) en THF (150 ml) a ta hidruro de litio aluminio (1,0 M en THF, 30 ml, 30 mmol) durante 10 minutos. La reacción fue exotérmica durante la adición y la temperatura de reacción se aproximó a 60ºC. La reacción se enfrió a ta y se agitó durante 3 horas. Se añadió muy cuidadosamente gota a gota Na_{2}SO_{4} saturado (\sim5 ml) durante 20 minutos hasta que no se observó ninguna evolución de gas adicional. La reacción se diluyó después con Et_{2}O (200 ml), se añadió Na_{2}SO_{4} sólido (10 g) y la reacción se agitó vigorosamente durante 2 horas. Los sólidos se retiraron por filtración y se aclararon dos veces con Et_{2}O. El eluyente combinado se redujo a vacío dando el 3,5-(dimetiladamant-1-il)metanol en bruto como un aceite amarillo claro que solidificó en reposo.
A una solución de DMSO (4 ml, 57,7 mmol) en DCM (125 ml) en nitrógeno a -78ºC se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,0 en DCM, 18,75 ml, 37,5 mmol) durante 30 minutos. Después de la adición final la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Con la mezcla de reacción todavía a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de (3,5-dimetiladamant-1-il)metanol en bruto de anteriormente en DCM (50 ml) durante 20 minutos. Después de agitar la reacción a -78ºC durante dos horas, se añadió lentamente Et_{3}N (15 ml) durante 10 minutos y la reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se añadió NaH_{2}PO_{4} saturado (15 ml) seguido de agua (150 ml) y la reacción se calentó después a temperatura ambiente. La fase de DCM se separó, se lavó dos veces con HCl 1N y NaHCO_{3} satd, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró dando el compuesto de la etapa 1, 3,5-dimetiladamantano-1-carboxaldehído (5,58 g).
Ejemplo 5; Etapa 2
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32 
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A una solución a rt de 3,5-dimetiladamantano-1-carboxaldehído (5,58 g, 29 mmol) en metanol (28 ml) y agua (75 ml) se añadió (R)-(-)-2-fenilglicinol (3,98 g, 29 mmol), KCN (1,97 g, 30,16 mmol) y NaHSO_{3} (3,02 g, 29 mmol). La reacción se calentó después a 100ºC durante 16 horas, se enfrió a rt, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. Los productos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron proporcionando el compuesto de la etapa 2 (8,5 g). (M+H)^{+} = 339,12.
Ejemplo 5; Etapa 3
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33 
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Se tomó el compuesto de la Etapa 2 (8,5 g) en HCl concentrado (100 ml):HOAc (15 ml) y se calentó a 80ºC durante18 horas. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua (\sim100 ml) y se formó un precipitado aceitoso. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (250 ml) y este extracto se lavó dos veces con agua. Las fases acuosas se retroextrajeron dos veces, en el orden en que se generaron las fases, con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron dando el compuesto de la etapa 3 (8,9 g) como un sólido blanco. (M+H)^{+} = 358,05.
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Ejemplo 5; Etapa 4
34
Se añadió HOAc (20 ml) y catalizador de Pearlman (1,5 g) a una solución del ácido carboxílico de la etapa 3 (8,9 g) en metanol (200 ml). El recipiente de reacción se cargó a 344738 pascales (50 p.s.i.) y la reacción se agitó durante toda una noche. La mezcla de reacción se filtró después a través de un lecho de celite, y el lecho se lavó libremente con metanol. El eluyente combinado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con Et_{2}O dando (S)-(3,5-dimetiladamantan-1-il)-glicina (4,2 g) como un sólido blanco. Este sólido se tomó en DMF (75 ml) y se trató con BOC_{2}O (6 ml), K_{2}CO_{3} (6 g) y se agitó durante toda una noche a ta. Los disolventes se eliminaron a vacío y el residuo se fraccionó entre Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml). Se lavó la fase acuosa dos veces con Et_{2}O, con el pH a \sim8. Se añadió gota a gota HCl 1N a la fase acuosa ajustando a pH \sim3. La fase acuosa se extrajo después dos veces con EtOAc y dos veces con diclorometano. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron proporcionando el compuesto de la etapa 4, N-BOC-(3,5-dimetiladamantan-1-il)-glicina (3,83 g) como un sólido blanco. EM m/e (M+H)^{+} = 338,1.
Ejemplo 5; Etapa 5
35
Se añadió KMnO_{4} (1,0 g, 6,3 mmol) a una solución de N-BOC-(3,3-dimetiladamantan-1-il)-glicina (1,79 g, 5,3 mmol) en KOH al 2%/agua (75 ml) a ta. La reacción se calentó a 90ºC durante 2 horas. Se añadió una parte adicional de KMnO_{4} (0,3 g, 1,9 mmol) y la reacción se calentó a 90ºC durante 1,5 horas adicionales. La reacción se diluyó después con EtOAc (150 ml) y con mezcla vigorosa el pH se ajustó a \sim3 con HCl 1N. La fase de EtOAc se separó y se guardó. La fase acuosa se extrajo después una vez más con EtOAc y dos veces con diclorometano. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron dando N-BOC-(3-hidroxi-5,7-dimetiladamant-1-il)-glicina (1,91 g). EM m/e (M+H)^{+} = 354,2.
Ejemplo 5; Etapa 6
36
Se añadió EDAC (113 mg) y HOBT (113 mg) a una solución de N-BOC-(3-hidroxi-5,7-dimetiladamant-1-il)-glicina (113 mg, 0,320 mmol) en diclorometano (3 ml) a ta. La reacción se agitó a ta durante 10 minutos, y después se añadió pirrolidina (100 \mul). Después de agitar durante toda una noche a ta la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con HCl 1N y una vez con NaHCO_{3}. Los productos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se llevó en diclorometano (2 ml) y HCl 4N (2 ml) y se agitó durante 2 horas a ta. El disolvente se retiró y la purificación por HPLC preparativa de fase reversa proporcionó amida de pirrolidina (3-hidroxi-5,7-adamant-1-il)-glicina (92 mg). EM m/e (M+H)^{+} = 307,3.
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Ejemplo 6
37 
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Ejemplo 6; Etapa 1
38 
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Se añadió EDAC (40 mg) y HOBT (40 mg) a una solución de compuesto de Ejemplo 5; Etapa 5, N-BOC-(3-hidroxi-5,7-dimetiladamant-1-il)-glicina (40 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml) a ta. La reacción se agitó a ta durante 10 min y después se añadió piperidina (50 \mul). Después de agitar durante toda una noche a ta se diluyó la reacción con EtOAc, se lavó dos veces con HCl 1N y una vez con NaHCO_{3} satd. Los productos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se llevó en diclorometano (2 ml) y HCl 4N en dioxano (2 ml) y se agitó durante 2 horas a ta. El disolvente se eliminó, y la purificación por HPLC preparativa de fase reversa proporcionó amida de pirrolidina (3-hidroxi-5,7-adamant-1-il)-glicina (92 mg). EM m/e (M+H)^{+} = 321,3.
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Ejemplo 7
39 
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Se preparó este compuesto a partir de N-BOC-(3-hidroxi-5,7-dimetiladamant-1-il)-glicina y azetidina en una manera similar a aquella previamente descrita por el Ejemplo 6 proporcionando amida de azetidina (3-hidroxi-5,7-adamant-1-il)-glicina. EM m/e (M+H)^{+} = 292,2.
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Ejemplo 8
(No está comprendido en las reivindicaciones)
40 
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Ejemplo 8, Etapa 1. Sal de TFA de (S)-3,5-dihidroxiadamantilglicina-L-cis-4,5-metanoprolinanitrilo. Se llevo a cabo una reacción de acoplamiento entre compuesto de Ejemplo 4 Etapa 1 (300 mg, 0,88 mmol, 1 equiv.) y L-cis-4,5-metanoprolinamida (253 mg, 1,05 mmol, 1,2 equiv.) usando HOBT (356 mg, 2,64 mmol), 3,0 equiv.), EDAC (340 mg, 1,76 mmol. 2,0 equiv.), y TEA (0,37 ml, 2,64 mmol, 3,0 equiv.). El producto se purificó en columna ultrarrápida de SiO_{2} con un gradiente de MeOH al 10-20%/CH_{2}Cl_{2} dando la amida acoplada que estaba contaminada por HOBT. Se provocó inmediatamente reacción de deshidratación de este material impuro en dos reacciones separadas. En cada reacción, se disolvió la amida (100 mg, 0,11 mmol) en 1 m de THF y se enfrió a 0ºC y se añadió a la reacción piridina (0,054 ml, 0,66 mmol, 6 equiv.) seguida por adición de anhídrido trifluoroacético (0,056 ml, 0,39 mmol, 3,5 equiv.). No se vio material de partida por TLC (SiO_{2}, MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}) después de 30 minutos. El disolvente se retiró y el intermedio trifluoroacetato de nitrilo se hidrolizó agitando con K_{2}CO_{3} al 10% (1 ml) en MeOH (2 ml) a ta durante 18 horas. Las dos reacciones parecieron comparables y se combinaron. El MeOH se eliminó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de MeOH al 7-8%/CH_{2}Cl_{2} proporcionando el nitrilo (78 mg, al 41%) durante dos etapas como una espuma blanca. RMN-^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) 1,01-1,06 (m, 2H), 1,32-1,78 (m, 22H, incluye singlete N-Boc), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,06 (sa, 2H), 2,34-2,38 (m, 2H), 2,52-2,59 (m, 1H), 3,80-3,84 (m, 1H), 4,52 (d, J = 9,9, 1H), 5,0 (dd, J = 10,6, 2,2, 1H), 5,46 (d, J = 9,9, 1H), RMN-^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 169,8, 155,8, 119,2, 80,1, 70,4, 58,0, 51,9, 45,3, 45,2, 45,1, 43,1, 42,9, 42,6, 38,0, 36,3, 30,4, 28,4, 17,9, 13,7. EM (FAB) m/z 432 [M+H]^{+}.
Ejemplo 8, Etapa 2. Se desprotegió el nitrilo de la Etapa 1 (64 mg, 0,15 mmol) usando TFA de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 10. Los disolventes se eliminaron después de 2,5 horas y el aceite resultante se recogió con CH_{2}Cl_{2}/tolueno (2X) obteniendo un sólido blanquecino. La purificación por HPLC preparativa (YMC S50DS 30 mm x 100 mm, gradiente de B del 0 al 100% en 15 min, 25 ml/min, 220 nm, A = MeOH al 10%-H_{2}O al 90%-TFA al 0,1% y B = MeOH al 90%-H_{2}O al 10%-TFA al 0,1%, tiempo de elución 5-6 min) proporcionó, después de liofilización a partir de H_{2}O, 34 mg (53%) del compuesto deseado como un liofilizado blanco. RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) 0,89-0,92 (m, 1H), 1,00-1,05 (m, 1H), 1,41-1,70 (m, 12H), 1,89-1,96 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 5,19 (d, J = 10,7, 1H); RMN-^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) 167,2, 120,3, 70,5, 59,4, 52,4, 47,1, 45,8, 45,7, 43,7, 43,6, 42,1, 39,3, 37,1, 31,6, 31,4, 19,3, 14,5. HPLC (YMC S-5 C18 4,6 x 50 mm, B al 0-100%, MeOH/H_{2}O/H_{3}PO_{4}) TR = 1,987 min; HREM m/z calcd [M+H]^{+} para C_{18}H_{25}N_{3}O_{3} 332,1974, hallado 332,1981. Anal. (C_{18}H_{25}N_{3}O_{3} \bullet 1,15 CF_{3}CO_{2}H \bullet 1,50 H_{2}O) C, H, N.
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Ejemplo 9 
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Ejemplo 9; Etapa 1
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42 
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Se preparó el compuesto de la etapa 1 por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1; Etapa 1 usando ácido carboxílico de Ejemplo 1; Etapa 1 dando el compuesto del título.
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Ejemplo 9; Etapa 2
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Se cargó matraz de fondo redondo secado al horno con el compuesto de la Etapa 1 (50 mg, 0,15 mmol), piridina (0,5 ml), y se selló diclorometano en atmósfera de nitrógeno y se enfrió a 0ºC. La adición lenta de TFAA (95 mg, 0,45 mmol) dio después de mezclar una suspensión espesa. La mezcla se agitó a 0ºC durante 3 horas y la reacción se desactivó con una mezcla de metanol y K_{2}CO_{3} acuoso. El pH = 9,5 y la mezcla se agitó durante toda una noche. Los volátiles se evaporaron, y el resto se fraccionó entre un volumen de agua y diclorometano pequeño. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con diclorometano/metanol 95:5 a 85:15 proporcionando 40 mg (85%) del compuesto.
Ejemplo 9; Etapa 3
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El compuesto de la etapa 3 se preparó usando el compuesto de la Etapa 2 tras el procedimiento del Ejemplo 1; etapa 10 dando el compuesto del título. EM m/e (M+H)^{+} 303,3.
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Ejemplos 10 a 16
(No está comprendido en las reivindicaciones)
Se prepararon los siguientes ejemplos (10-16) usando procedimientos similares a aquellos previamente descritos en el presente documento y/o por procedimientos fácilmente disponibles para alguien experto en la técnica.
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Preparación de Compuesto Estándar de Referencia
Ejemplo 1 de Referencia Estándar. (Ashworth, Doreen M.; Atrahs, Butrus; Baker, Graham R.; Baxter, Andrew J.; Jenkins, Paul D.; Jones, D. Michael; Szelke, Michael. 4-Cyanothazolidides as very potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(22), 2745-2748).
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Ejemplo de Referencia Estandar 1; Etapa 1
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El compuesto de la etapa 1 se preparó usando una L-(-)-prolinamida y N-terc-butoxicarbonil-(L)-iso-leucina tras el procedimiento del Ejemplo 11; etapa 1 dando el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia Estandar 1; Etapa 2
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El compuesto de la etapa 2 se preparó usando el compuesto de la etapa 1 tras el procedimiento del Ejemplo 11; etapa 2 dando el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia Estandar 1; Etapa 3
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El compuesto de la etapa 3 se preparó usando el compuesto de la etapa 2 tras el procedimiento del Ejemplo 11; etapa 3 dando el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia Estandar 2 (Pauly, Robert P.; Demuth, Hans-Ulrich; Rosche, Fred; Schmidt, Jorn; White, Heather A.; Lynn, Francis; McIntosh, Christopher H. S.; Pederson, Raymond A. Improved glucose tolerance in rats treated with the dipeptidyl peptidase IV (CD26) inhibitor Ile-thiazolide. Metabolism, Clinical and Experimental (1999), 48(3), 385-389).
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Ejemplo de Referencia Estandar 2; Etapa 1
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El compuesto de la etapa 1 se preparó usando tiazolidina y N-terc-butoxicarbonil-(L)-iso-leucina tras el procedimiento del Ejemplo 11; etapa 1 dando el compuesto del título.
Ejemplo de Referencia Estandar 2; Etapa 2
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El compuesto del Ejemplo de Referencia Estandar 2; etapa 2 se preparó usando el compuesto de etapa 1 tras el procedimiento del Ejemplo 11; etapa 3 dando el compuesto del título.
Estabilidad de Solución
Los estudios en inhibidores peptídicos de prolina de ácido bórico de dipeptidil peptidasa IV como se detallan en J. Am. Chem. Soc., 116, 10860-10869, (1994) han indicado que hay una fuerte correlación entre la cantidad de ramificación \beta en el residuo aminoacídico N-terminal y la velocidad de ciclación para formar un sistema de anillo hidroxi-[1,4,2]diazaborinan-5-ona. Esto se ilustró mejor por cambios en las semividas de la solución donde el AlaBP (t_{1/2} = 0,73 horas) se cicló más deprisa que los inhibidores más altamente ramificados ProBP (t_{1/2} = 2,6) y que el ValBP (t_{1/2} = 3,1). Como se observa el grado mayor de ramificación \beta confiere un grado mayor de estabilidad a la solución.
Los estudios de estabilidad de solución en 2-ciano-pirrolidinas han seguido una tendencia similar demostrando características únicas de aminoácidos altamente ramificados. En experimentos a pH = 7,2 y a 39ºC, a mayor grado de ramificación \beta mayor grado de estabilidad asociada con el compuesto. Por ejemplo la terc-leucina-cianopirrolida (11; t_{1/2} = 27 horas) es casi 6 veces más estable que la iso-leucina-cianopirrolida (Ref. Estándar 1; t_{1/2} = 5 horas). Estos efectos pueden entenderse a través de análisis computacional donde las \Box\BoxH de la conformación más estable se comparan a la conformación de donde se espera que proceda la ciclación. Éstas se muestran en la tabla más adelante. Como se puede ver a partir de la tabla más adelante incrementando la ramificación \beta se refuerza la conformación donde reside la estabilidad incrementada.
Así el Adamantilo altamente ramificado y voluminoso imparte estabilidad mayor \geq terc-butilo > iso-propilo.
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Se generaron conformaciones para las formas de prolina de los compuestos dipéptidos N-terminales. La estructura del estado estacionario de base calculada para el dipéptido tiene una conformación, caracterizada por un ángulo torsional de C(1)-N-C(6)-O pequeño a 0º o cerca de 0º. Además de esta configuración, hay un mínimo de energía baja local calculada donde la amina reactiva y el nitrilo están en proximidad cercana la una al otro; en esta configuración el ángulo torsional de C(1)-N-C(6)-O está cerca de 180º. Además, el ángulo entre la amina N y el grupo C=N es 109º \pm 1º mientras que la distancia entre estos compañeros de reacción es 2,95 A. Es por lo tanto razonable esperar que se inicie la ciclación intramolecular a partir de una configuración tal como una conformación. El valor de 109º entre el grupo amina y el nitrilo está estrictamente de acuerdo con el ángulo de ataque hipotético de al menos 108º comunicado por Baxter y Connor. Este ángulo se obtiene a partir de datos de estructura de cristal de rayos X que apoyan la dirección favorecida de aproximación de un nucleófilo a un carbono sp de un nitrilo haciendo un ángulo de al menos 108º. Adicionalmente, Aray y Murgich han comunicado un valor similar de 103º en base a análisis de densidad de carga a partir de cálculos ab initio en CH_{3}CN. Se ha previsto que las diferencias energéticas relativas entre el mínimo global y el mínimo local representarían un medio para validar las estabilidades relativas de los compuestos en solución.
Las energías en la primera columna de la Tabla 2 corresponden a la diferencia en energía conformacional entre el estado basal y la geometría en que la amina reactiva y el nitrilo están en proximidad cercana, donde la ciclación interna podría ocurrir, para compuestos que carecen del grupo cis-metano. Los resultados ab initio (G98) se espera que sean considerablemente más seguros que los valores de campo de fuerza. Los resultados indican que la energía requerida para asumir los crecimientos de conformación anti es más grande que los incrementos en masa de la cadena lateral (por ejemplo, 0,3, 1,9, 2,9 kcal/mol para ninguna cadena lateral, para las cadenas laterales de alanina y de terc-leucina, respectivamente). Los resultados de energía del campo de fuerza están de acuerdo cualitativamente con los valores ab initio, y sugieren que la contribución primaria se debe a interacciones de Van der Waals. El examen de las estructuras revela contactos extremadamente estrechos entre dos de los grupos metilo de cadena lateral y el oxígeno del carbonilo en la conformación anti (aproximadamente 3 \ring{A} cada uno) que incrementarían la dificultad para estos compuestos de asumir la conformación requerida para ciclación interna, y así conducir a estabilidad del compuesto mayor.
Energías de conformación para cianopirrolidino-péptidos con cadenas laterales ramificadas Confrontación de la energía de la configuración anti en relación a la configuración syn (estado basal)
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^{a}Energías computadas usando procedimiento B3LYP DFT y las 6-31 bases +G** expuestas en Gaussian 98.0. Gaussian 98, Revision A.6, M.J. FRISCO, G. W. Trucos, H. B. Schlegel, G. E. Scuseria, Rob, M. A.; Cheeseman, J.R.; Zakrewski, V. G.; Montgomery, Jr. J. A.; Millam, J. M.; Repogle, E. S.; Pople, J. A. y col. Gaussian, Inc.: Pittsburg PA, 1998. ^{b}Promedio de resultados para los tres rotámeros de la cadena lateral de valina.
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Los datos anteriores dan soporte al hallazgo único de que a mayor grado de ramificación \beta mayor grado de estabilidad impartida a los nitrilos del inhibidor de DPP-IV.
Evaluación in vivo
La evaluación in vivo de inhibidores de DPP-IV ha dado soporte a la conexión entre inhibición de DPP-IV, incrementos en niveles de insulina plasmáticos, y un incremento en tolerancia a glucosa. ^{1} Varios compuestos en la presente serie son inhibidores potentes de DPP-IV in vitro. Como tales, estos inhibidores se seleccionaron para determinar los efectos de la inhibición de DPP-IV ex vivo y en tolerancia a glucosa en rata Zucker ^{fa/fa}. La rata Zucker ^{fa/fa} es un modelo usado frecuentemente en investigación de diabetes de tipo II y de la obesidad. Las ratas Zucker ^{fa/fa} son gravemente hiperfágicas, extremadamente obesas, marcadamente resistentes a insulina y suavemente hiperglucémicas debido a una mutación y pérdida de función del gen receptor de leptina. ^{2,3} Ratas Zucker ^{fa/fa} machos sometidas a ayuno se administraron oralmente con agua, o con inhibidores a (3 \mumol/kg) y se llevó a cabo una prueba de tolerancia a glucosa oral (OGTT) 4 horas después de la dosificación. Los niveles de glucosa en plasma se controlaron después durante un periodo de 2 horas. Las columnas 3 y 4 muestran la actividad de inhibición de DPP-IV de plasma ex vivo. La columna 4 contiene % de disminución para AUC en respuesta a una prueba de glucosa oral (2 g/kg). Los animales en el grupo control alcanzaron niveles de glucosa plasmática pico 60 minutos después de administración de glucosa, punto en el que los animales tratados con fármaco presentaron un decrecimiento marcado en niveles de glucosa comparados con los controles. Además, los compuestos de adamantilo manifestaron no sólo un incremento significativo en inhibir la actividad de DPP-IV comparados con los estándares de referencia, sino que también manifestaron un control incrementado en el ensayo de tolerancia a glucosa. Específicamente, el Estándar de Referencia 1 no tiene casi ninguna inhibición en el ensayo ex vivo a 4 horas, y da sólo un pequeño cambio en control de glucosa cuando se dosifica a niveles muy altos. En contraste, los inhibidores de adamantilo muestran buena actividad inhibitoria en el ensayo ex vivo, incluso en puntos temporales prolongados. Como se esperaría, los compuestos 11 y 9 muestran buen control de glucosa y son más eficaces en disminuir la glucosa que el Estándar de Referencia 1.
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Procedimientos de Ensayo In Vivo
Se albergaron Ratas Zucker ^{fa/fa} machos (Harlan) pesando entre 400 y 450 g en una habitación que se mantuvo en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se les permitió libre acceso a pienso para roedores normal y a agua del grifo. El día antes del experimento, las ratas se pesaron y se dividieron en grupos control y tratado de seis. Las ratas se sometieron a ayuno 17 horas antes del comienzo del estudio. En el día del experimento, los animales se dosificaron oralmente con vehículo (agua) o inhibidores de DPP-IV (3 \mumol/kg) a -30 minutos. Se recogieron dos muestras de sangre a -30 y a 0 minutos por sangrado de la cola. Se administró glucosa (2 g/kg) oralmente a 0 minutos. Se recogieron muestras de sangre adicionales a 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Las muestras de sangre se recogieron en tubos conteniendo EDTA de Starsted. Se determinó la glucosa en plasma por Cobas Mira (Roche Diagnostics) por el procedimiento de oxidación de glucosa.
Se debe entender que mientras que la presente invención se ha descrito en el presente documento en términos de realizaciones específicas expuestas en detalle, tales realizaciones se presentan a modo de ilustración de los principios generales de la invención, y la invención no se limita necesariamente a las mismas.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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en la que
n es 0, 1 ó 2;
m es 0, 1 ó 2;
la suma de n más m es menos que o igual a 2;
X es hidrógeno o CN;
Y es CH_{2}, CHF, CF_{2}, O, S, SO, o SO_{2}
A es adamantilo que puede estar opcionalmente sustituido con de cero a seis sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de OR^{1}, NR^{1}R^{2}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquiltioalquilo, cicloalquenilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo y cicloheteroalquilalquilo, todos opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4 ó 5 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo, polihaloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, polihaloalcoxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, policicloalquilo, heteroarilamino, arilamino, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, alquilcarbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, alquilaminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido y sulfonilo;
R^{1} y R^{2} están cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo;
incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y sus ésteres de profármacos de los mismos, y todos sus estereoisómeros.
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2. Los compuestos según se definen en la reivindicación 1 seleccionados de
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3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
4. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 y al menos un agente terapéutico seleccionado del grupo constituido por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente anti-hipertensión, un agente antiaterosclerótico y un agente que disminuye lípidos.
5. La combinación farmacéutica como se define en la reivindicación 4 en la que el agente terapéutico es un agente antidiabético.
6. La combinación según se define en la reivindicación 5 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR gamma, un agonista dual de PPAR alfa/gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de SGLT2, un sensibilizador a insulina, un péptido similar a glucagón 1 (GLP-I), insulina y una meglitinida.
7. La combinación según se define en la reivindicación 6 en la que el agente antidiabético es al menos un agente seleccionando del grupo constituido por metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, isaglitazona, repaglinida y
nateglinida.
8. La combinación según se define en la reivindicación 5 en la que el compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 está presente en una relación de peso con respecto al agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300:1.
9. La combinación según se define en la reivindicación 4 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un agonista beta-3-adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto receptor beta tiroideo y un agente anoréctico.
10. La combinación se definió en la reivindicación 9 en la que el agente antiobesidad es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por orlistat, sibutramina, topiramato, axokina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y mazindol.
11. La combinación según se define en la reivindicación 4 en la que el agente que disminuye lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un inhibidor de MTP, una proteína de transferencia de éster de colesterol, un inhibidor de HMG CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador al alza de la actividad receptora de LDL, un inhibidor de lipooxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
12. La combinación según se define en la reivindicación 11 en la que el agente que disminuye lípidos es al menos un agente seleccionado del grupo constituido por pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozilo, clofibrato y avasimiba.
13. La combinación según se define en la reivindicación 11 en la que el compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 está presente en una proporción de peso con respecto al agente que disminuye lípidos en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.
14. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 para usar en el tratamiento o retraso en la progresión o aparición de diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, niveles en sangre elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis o hipertensión en especies de mamíferos.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que adicionalmente se administra concurrentemente o secuencialmente una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo constituido por un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agente antihipertensivo, un agente antiaterosclerótico, un agente para inhibir rechazo de aloinjerto en transplante y un agente que disminuye
lípidos.
16. Una composición farmacéutica que inhibe DPP-IV que contiene un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2.
17. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 ó 2 en la forma de una composición farmacéutica para inhibir DPP-IV.
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