JP2007501231A - ジペプチジルペプチダーゼivのアダマンチルグリシン−ベース阻害薬および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)のアダマンチルグリシン−ベース阻害薬、かかる化合物を単独または別種の治療剤と組合せて使用する方法に関する。
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP−4)は、膜に結合する非標準的なセリンアミノジペプチダーゼであって、種々の組織(腸、肝臓、肺、腎臓)にかつ循環するT−リンパ球に存在する(この場合、該酵素はCD−26として公知)。DPP−4はインビボで、一定の内因性ペプチド(GLP−1(7−36)、グルカゴン)の代謝開裂の原因であると考えられ、かつインビトロで他の種々のペプチド(GHRH、NPY、GLP−2、
VIP)に対するたん白分解活性が証明されている。
VIP)に対するたん白分解活性が証明されている。
GLP−1(7−36)は、小腸のプログルカゴンの翻訳後プロセシングによって誘導される29アミノ酸ペプチドである。GLP−1(7−36)は、インビボでインスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の抑制、飽満の増進、および胃空腹の遅延を含む多様な作用を有する。GLP−1(7−36)の作用は、その生理学的プロフィールに基づき、II型糖尿病や潜在的には肥満症の予防および処置に有益であることが予測される。この事実の主張を支持するのに、糖尿病患者におけるGLP−1(7−36)の外因性投与(継続注入)によって、該患者母集団での効力が証明されている。
残念ながら、GLP−1(7−36)はインビボで急速に分解(減成)し(degraded)、インビボで知かい半減期(t=1/2〜1.5分)を有することが認められている。遺伝交配(genetically bred)DPP−4KOマウスの研究および選択的DPP−4阻害薬を用いるインビボ/インビトロ研究に基づき、DPP−4はインビボで、GLP−1(7−36)の主たる分解酵素(degrading enzyme)であることが認められている。GLP−1(7−36)は、DPP−4によってGLP−1(9−36)に有効に分解し、該GLP−1(9−36)はGLP−1(7−36)に対し生理学的アンタゴニストとして作用することが推測されている。すなわち、DPP−4のインビボでの阻害は、GLP−1(7−36)の内因性濃度を高め、かつそのアンタゴニストGLP−1(9−36)の形成を弱め、これによって、糖尿病状態を改善するのに役立つべきである。
本発明によれば、下記式(I)で示される化合物が提供される。
式(I):
式中、nは0、1または2;
mは0、1または2;
nとmの合計数は2以下;
シクロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、YがCHのときのみであり;
Xは水素またはCN;
YはCH、CH2、CHF、CF2、O、S、SOまたはSO2;
式(I):
mは0、1または2;
nとmの合計数は2以下;
シクロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、YがCHのときのみであり;
Xは水素またはCN;
YはCH、CH2、CHF、CF2、O、S、SOまたはSO2;
Aは、OR1、NR1R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で必要に応じて置換されてよいアダマンチルであって、かかる置換基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルから選ばれる1、2、3、4または5個の基で置換されてよく;
上記式Iの化合物には、式Iの全ての医薬的に許容しうる塩、立体異性体およびプロドラッグエステルが包含される。
式Iの化合物は、インビボでDPP−4の阻害薬としての活性を有し、かつ糖尿病並びに糖尿病の微小およびマクロ血管合併症、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、および創傷治癒の処置に有用である。このような疾患や疾病は時々、“糖尿病合併症”と称せられることもある。
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物を用いる方法を提供する。特に本発明は、治療上有効量の式Iの化合物単独を、またはこれと医薬的に許容しうる担体を組合せて成る医薬組成物を提供する。
式Iの化合物は、インビボでDPP−4の阻害薬としての活性を有し、かつ糖尿病並びに糖尿病の微小およびマクロ血管合併症、たとえば網膜症、ニューロパシー、ネフロパシー、および創傷治癒の処置に有用である。このような疾患や疾病は時々、“糖尿病合併症”と称せられることもある。
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いる医薬組成物および該化合物を用いる方法を提供する。特に本発明は、治療上有効量の式Iの化合物単独を、またはこれと医薬的に許容しうる担体を組合せて成る医薬組成物を提供する。
さらに、糖尿病、特にII型糖尿病、および網膜症、ニューロパシー、ネフロパシーおよび遅延性創傷治癒を含む糖尿病の合併症、および関連疾患、たとえばインスリン抵抗性(グルコースホメオスタシス欠陥)、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、肥満症、高トリグリセリド血症を含む高脂質血症、X症候群、アテローム硬化症および高血圧症の進行もしくは開始を処置または遅らせる方法、および高比重リポたん白濃度を増大する方法が提供され、かかる方法において、治療上有効量の式Iの化合物を、該処置を必要とする哺乳類、たとえばヒト患者に投与する。
本発明の化合物はそれ単独1種、もしくは他の本発明化合物と組合せて、または本明細書記載の治療域で活性な作用物質の1種以上と組合せて使用することができる。
加えて、糖尿病および上記および後記の関連疾患を処置する方法が提供され、ここで、式Iの化合物と他種の治療剤、たとえば抗糖尿病剤および/または低脂質血症剤の少なくとも1種の組合せの治療上有効量を、該処置を必要とするヒト患者に投与する。
加えて、糖尿病および上記および後記の関連疾患を処置する方法が提供され、ここで、式Iの化合物と他種の治療剤、たとえば抗糖尿病剤および/または低脂質血症剤の少なくとも1種の組合せの治療上有効量を、該処置を必要とするヒト患者に投与する。
本発明の上記方法において、式(I)の化合物は抗糖尿病剤または他種の治療剤に対して(その作用モードに応じて)、約0.01:1〜500:1、好ましくは約0.1:1〜100:1、より好ましくは約0.2:1〜10:1範囲内の重量比で使用されるだろう。
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物は、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いDPP−IV阻害活性を付与し、この場合、Ki値は天然および偽基質を用いて測定した。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび4時間エリア・アンダー・ザ・カーブ(area under the curve、AUC)の血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
本発明の化合物は、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いDPP−IV阻害活性を付与し、この場合、Ki値は天然および偽基質を用いて測定した。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび4時間エリア・アンダー・ザ・カーブ(area under the curve、AUC)の血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
DPP−IVなどのセリンプロテアーゼの阻害薬は多くの場合、特殊な酵素によって開裂された、未変性(native)基質またはその一部分との類似が特徴となりうる。SchecterおよびBergerが確立した一般命名法(I. Schecter, A. Berger の Biochem. Biophys. Res. Commun. 1967, 27, 157)は、P1おびP1’として切れやすいペプチド結合のいずれかのサイドの酵素ポケットに結合する基質(または阻害薬)の残部を示し、続いてアミノ未端方向にP2,P3等として、およびカルボキシ末端方向にP2’,P3’等として逐次番号付けをする。
DPP−IV酵素は、適切な認知(recognition)配列で基質からアミノ末端(N−末端)ジペプチドを開裂するので、DPP−IVのN−末端は一般にP2成分と同義である。DPP−IVの本阻害薬系列は、未変性基質のP2およびP1残部が占める同じポケット(酵素のS2およびS1ポケットと称す)に結合する化合物から成る。たとえば、下記式で示されるアダマンチルグリシン・ピロリジド化合物は、P2ユニットおよびP1ユニットを含有する。
本発明の化合物は全て、さまざまなP1ユニットと共に、P2位置にアダマンチル部分または置換アダマンチル部分を含有する。我々のDPP−IVの各種阻害薬に関する詳細にわたる研究によれば、P2ユニットをアダマンチルまたは置換アダマンチル含有グリシン部分として定めると、グルコースホメオスタシス欠陥の動物モデルにおいて、インビトロDPP−IV阻害有効性および/または活性向上に関して顕著で重要で有益な効果が得られることがわかった。
我々はさらに、この効果がP1成分の広い範囲にわたって首尾一貫し、これによって、P1部分によって規定されるそれぞれ阻害薬の亜類内で、P2位置のアダマンチンまたは置換アダマンチル−グリシン部分の存在は、全阻害薬に対して、非アダマンチル含有P2ユニットを持つP1部分で規定される所定の亜類のそれより優れた活性を付与することを知見した。
本発明の式Iの化合物は、以下に示す反応式およびその説明に準じ、並びに当業者が使用しうる関連出版文献の手順に従って製造することができる。これらの反応における試薬や手順の具体例については、後記の実施例で示される。
反応式1
試薬および条件:
a.EDAC,HOBT,DMFまたはi−BuOCOCl/TEAまたはPyBop,NMM
b.PG=Boc,TFAまたはHCl;PG=Cbz,H2/Pd/CまたはTMS1;PG=FMOC,Et2NH
c.POCl3,ピリジン,イミダゾールまたはシアヌル酸クロリド,DMF,またはTFAA,ピリジン
a.EDAC,HOBT,DMFまたはi−BuOCOCl/TEAまたはPyBop,NMM
b.PG=Boc,TFAまたはHCl;PG=Cbz,H2/Pd/CまたはTMS1;PG=FMOC,Et2NH
c.POCl3,ピリジン,イミダゾールまたはシアヌル酸クロリド,DMF,またはTFAA,ピリジン
反応式1に関して、PGが一般のアミン保護基、たとえば下記で示されるBoc、CbzまたはFMOCである化合物1は、本明細書または文献(たとえばRoblらのU.S.特許No.6395767参照)に記載の方法で生成することができる。
反応式1に関して、XがHまたはCONH2である化合物2は、商業的供給源から得るか、あるいは別法として、本明細書または文献(たとえばSagnard らのTetrahedron Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152;TverezovskyらのTetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792;HanessianらのBioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128;RoblらのUS特許NO.6395767;VillhauerらのUS特許No.6110949;JenkinsらのUS特許No.5939560;EvansらのWO01/81337;BroquaらのWO02/083109;PittらのWO03/000250;AshtonらのWO02/076450;HaffnerらのWO03/002530;HaffnerらのWO03/002531参照)に記載の方法で生成することができる。
反応式1に関して、XがHまたはCONH2である化合物2は、商業的供給源から得るか、あるいは別法として、本明細書または文献(たとえばSagnard らのTetrahedron Lett., 1995, 36, pp. 3148-3152;TverezovskyらのTetrahedron, 1997, 53, pp. 14773-14792;HanessianらのBioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, p. 2123-2128;RoblらのUS特許NO.6395767;VillhauerらのUS特許No.6110949;JenkinsらのUS特許No.5939560;EvansらのWO01/81337;BroquaらのWO02/083109;PittらのWO03/000250;AshtonらのWO02/076450;HaffnerらのWO03/002530;HaffnerらのWO03/002531参照)に記載の方法で生成することができる。
アミン2を、標準ペプチドカップリング条件下(たとえばEDAC/HOAT,i−BuCOCOCl/TEA,PyBop/NMMを使用)で、種々保護された置換アダマンチルグリシンアミノ酸(1)(ここで、PGはPG保護基のいずれであってもよい)とカップリング反応させて、対応する保護ジペプチド3を得ることができる。X=Hの場合、アミン保護基PGを脱離して、本発明の化合物Iを得る。X=CONH2の場合、シアノ(CN)基への脱水は、たとえばTFAA/ピリジンまたはPOCl3/ピリジン/イミダゾールなどの適当な脱水条件の使用によって行なうことができる。次いで上記に準じ保護基を脱離して、式Iaの化合物を得る。
反応式2
試薬および条件:
a.LAH、またはエステル化、次いでLAH
b.スワン(Swern)酸化、またはTEMPO,NaOCl
c.R−(−)−2−フェニルグリシノール,NaHSO3,KCN
d.12M−HCl,HOAc,80℃,16h,78%
e.20%Pd(OH)2,50psi H2,MeOH/HOAc=5:1
f.(Boc)2O,K2CO3,DMF,92%,2段階
g.KMnO4,加熱,KOH30−90%
a.LAH、またはエステル化、次いでLAH
b.スワン(Swern)酸化、またはTEMPO,NaOCl
c.R−(−)−2−フェニルグリシノール,NaHSO3,KCN
d.12M−HCl,HOAc,80℃,16h,78%
e.20%Pd(OH)2,50psi H2,MeOH/HOAc=5:1
f.(Boc)2O,K2CO3,DMF,92%,2段階
g.KMnO4,加熱,KOH30−90%
反応式2は、不斉ストレッカー反応(Strecker Reaction)による保護された置換アダマンチルグリシンアミノ酸(1)への一般ルートを示す。カルボン酸4を、たとえばMeOHとHClを還流下で用いるか、またはEt2O/メタノール中トリメチルシリルジアゾメタンを用いてエステル化することにより、メチルエステルを得ることができる。エステル基をLAHでアルコールに還元し、次いで酸化(たとえばSwern酸化)を行って、アルデヒド5を得る。アルデヒド5を、不斉Strecker条件下KCN,NaHSO3およびR−(−)−2−フェニルグリシノールを用いて化合物6に変換できる。次いで化合物6のニトリル基を強酸性条件下、たとえば12M−HCl/HOAcを用いて加水分解することにより、カルボン酸7を得ることができる。
次に接触還元で、たとえば酸性メタノール中50psi水素下でパールマン(Pearlman)触媒を用いてキラル補助基(auxilliary)を脱離し、生成アミノ基をたとえばt−ブチルカルバメートとして保護した後、保護アダマンチルグリシンアミノ酸1を得ることができる。さらに保護アダマンチルグリシンアミノ酸1の官能基(functionality)の生成は、アミン2とのカップリング反応の前に実施でき、たとえばKMnO4などの適当な酸化剤を用いる酸化を行って、ヒドロキシアダマンチル化合物1aまたは1bとすることができる。
反応式3
試薬および条件:
(a)ヨードベンゼンジアセテート,I2,CH2Cl2,rt
(b)MeOH,rt
(c)TMSOTf,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,CH2Cl2,0℃
(d)ジエチル亜鉛,ClCH2I,Et2O,0℃〜rt
(e)H2,10%Pd/C,HCl,EtOH
(a)ヨードベンゼンジアセテート,I2,CH2Cl2,rt
(b)MeOH,rt
(c)TMSOTf,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,CH2Cl2,0℃
(d)ジエチル亜鉛,ClCH2I,Et2O,0℃〜rt
(e)H2,10%Pd/C,HCl,EtOH
一定のアミン部分(2)の場合の合成順序の概要は、反応式3および4で示される。たとえば、2,3−メタノピロリジンのラセミ化合物合成の概要が、反応式3に示されている。商業上入手しうるCbz−保護L−プロリン(8)を、ジクロロメタン中ヨードベンゼンジアセテートおよびヨウ素元素で酸化処理して脱カルボキシル基を行った後、メタノール中で攪拌することにより、ラセミ化合物の保護2−メトキシピロリドン9を得る。メトキシ化合物9の脱水は、ヒュニッヒ(Hunig)塩基およびトリメチルシリルトリフレートで処理して行ない、保護ジヒドロピロール10を得る。標準シクロプロパン化条件(ジエチル亜鉛、クロロヨードメタン)でメタノ生成物11を得た後、酸性条件下のベンジルオキシカルボニル(Cbz)の脱保護により、ラセミ化合物の2,3−メタノピロリジンを対応する塩酸塩で得る。
反応式4
試薬および条件:
(a)臭化ベンジル,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,CH2Cl2,rt
(b)トリフルオロ酢酸無水物,TEA,CH2Cl2,0℃
(c)NaBH4,EtOH/H2O,rt
(d)1−クロロエチルホルメート,CH2Cl2,還流
(a)臭化ベンジル,N,N−ジイソプロピルエチルアミン,CH2Cl2,rt
(b)トリフルオロ酢酸無水物,TEA,CH2Cl2,0℃
(c)NaBH4,EtOH/H2O,rt
(d)1−クロロエチルホルメート,CH2Cl2,還流
ホモキラル・メタノピロリジンへのルートの概要が、反応式4に示されている。始めに(L)−シス−4,5−メタノプロリンアミド13(RoblらのUS特許No.6395767参照)を用い、ジクロロメタン中臭化ベンジルおよびヒュニッヒ塩基でプロリン窒素の保護を行って、中間体14を得ることができる。該アミドの対応するニトリルへの脱水は、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸無水物およびトリエチルアミンを用いて行なうことができ、これによりシアノ化合物15が得られる。化合物15のシアノ基を、たとえば水性エタノール中ホウ水素化ナトリウムで処理して還元脱離し、ベンジル保護メタノピロリジン16を得る。ベンジル保護基の脱離は、還流ジクロロメタン中α−クロロエチルアセチルクロリド(ACE−Cl)で処理して行なうことができ、これにより、光学的純粋形状の所望の(2S,3R)−2,3−メタノピロリジン17が塩酸塩で得られる。
以下に示す定義は、他に特別な場合の限定がない限り、本明細書を通じて用いられる語句に適用される。
本明細書でそれ単独または別の基の一部分として用いる語句アダマンチルとは、
を指称する。
このアダマンチル基は必要に応じて、下記アルキルの場合に定義するものや特許請求の範囲および発明の詳細な説明で規定したような置換基の1個以上で置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部分として用いる語句アダマンチルとは、
このアダマンチル基は必要に応じて、下記アルキルの場合に定義するものや特許請求の範囲および発明の詳細な説明で規定したような置換基の1個以上で置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキル”、“アルキル”または“alk”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖に1〜20の炭素、好ましくは1〜10の炭素、より好ましくは1〜8の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素の両方を包含し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体が挙げられる。かかるアルキル基は必要に応じて、たとえばハロ(F、Br、ClもしくはIなど)もしくはCF3、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオの置換基の1個以上で置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルキル”とは、他に特別な指示がない限り、環を形成するトータル3〜20の炭素、好ましくは環を形成する3〜10の炭素を含有し、かつアリールの場合に記載する1または2つの芳香族環に縮合しうる、モノ環式アルキル、ジ環式アルキル(またはビシクロアルキル)およびトリ環式アルキルを含め、1〜3つの環を含有する飽和または部分不飽和(1または2つの二重結合含有)の環式炭化水素基を包含し、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
が挙げられ、これらの基のいずれも必要に応じて、1個以上の置換基、たとえばハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/またはアルキルの場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロアルケニル”とは、3〜12の炭素、好ましくは5〜10の炭素および1または2つの二重結合を含有する環式炭化水素を指称する。シクロアルケニル基の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは必要に応じて、シクロアルキルの場合の記載に準じ置換されてもよい。
本明細書で用いる語句“シクロアルキレン”とは、遊離結合を有する“シクロアルキル”基を指称し、すなわち、
などの結合基であって、必要に応じて“シクロアルキル”の場合の記載に準じ置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アルカノイル”とは、アルキルがカルボニル基に結合したものを指称する。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルケニル”または“アルケニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8の、ノルマル鎖に1〜6つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、2−プロペニル、3−ブテニル、2−ブテニル、4−ペンテニル、3−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、3−オクテニル、3−ノネニル、4−デセニル、3−ウンデセニル、4−ドデセニル、4,8,12−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて、1〜4個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“低級アルキニル”または“アルキニル”とは、他に特別な指示がない限り、ノルマル鎖の炭素数2〜20、好ましくは2〜12、より好ましくは2〜8の、ノルマル鎖に1つの三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば2−プロピニル、3−ブチニル、2−ブチニル、4−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、2−ヘプチニル、3−ヘプチニル、4−ヘプチニル、3−オクチニル、3−ノニニル、4−デシニル、3−ウンデシニル、4−ドデシニル等が挙げられ、これらの基は必要に応じて、1〜4個の置換基、即ち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、および/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかで置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリールアルケニル”および“アリールアルキニル”とは、アリール置換基を有する上記アルケニルおよびアルキニル基を指称する。
上記のアルケニル基およびアルキニル基がそれぞれ、2つの異なる炭素原子に付く単結合を有する場合、それらはそれぞれ、“アルケニレン基”および“アルキニレン基”と呼ばれ、かつ必要に応じて、上記“アルケニル”および“アルキニル”の場合と同様に置換されてよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにCF3を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属イオン、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ハロゲン”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素並びにCF3を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
語句“金属イオン”とは、アルカリ金属イオン、たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウムおよびアルカリ土類金属イオン、たとえばマグネシウムおよびカルシウム、並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“アリール”とは、他に特別な指示がない限り、環部に6〜10の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基(たとえばフェニル、または1−ナフチルや2−ナフチルを含むナフチル)を指称し、これらの基は必要に応じて、炭素環式環または複素環式環(たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環)に縮合した1〜3つの追加の環、たとえば
を有してよく、かつ必要に応じて、有効炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、アルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ(ここで、アミノは1または2個の置換基、すなわち、アルキル、アリールまたは定義で言及した他のアリール化合物のいずれかを有する)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリールスルホン−アミノカルボニルおよび/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかから選ばれる1個以上の置換基で置換されてもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルコキシ”、“アルコキシ”、“アリールオキシ”または“アラルコキシ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したもののいずれかを包含する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、他に特別な指示がない限り、同一もしくは異なってよい置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルの1または2個で置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および/またはR1基もしくは上記R1の場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、1−ピロリジニル、1−ヒペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、もしくは4−ジアリールアルキル−1−ピペラジニル、またはそれぞれ必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい1−ピロリジニル、1−ピペリジニルもしくは1−アゼピニルを形成してもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“置換アミノ”とは、他に特別な指示がない限り、同一もしくは異なってよい置換基、たとえばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルの1または2個で置換されたアミノを指称する。これらの置換基はさらに、カルボン酸および/またはR1基もしくは上記R1の場合の置換基のいずれかで置換されてもよい。加えて、アミノ置換基はそれらが結合する窒素原子と共に合して、1−ピロリジニル、1−ヒペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−アルキル−1−ピペラジニル、もしくは4−ジアリールアルキル−1−ピペラジニル、またはそれぞれ必要に応じてアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されてよい1−ピロリジニル、1−ピペリジニルもしくは1−アゼピニルを形成してもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルチオ”、“アルキルチオ”、“アリールチオ”または“アラルキルチオ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものを包含する。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結
合したものを包含する。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、他に特別な指示がない限り、有機基がカルボニル(C=O)基に結合したものを指称し;アシル基の具体例としては、R1基がカルボニルに結合したもののいずれか、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“低級アルキルアミノ”、“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”または“アリールアルキルアミノ”とは、他に特別な指示がない限り、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結
合したものを包含する。
本明細書でそれ自体または別の基の一部として用いる語句“アシル”とは、他に特別な指示がない限り、有機基がカルボニル(C=O)基に結合したものを指称し;アシル基の具体例としては、R1基がカルボニルに結合したもののいずれか、たとえばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等が挙げられる。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキル”とは、他に特別な指示がない限り、1〜2のヘテロ原子(たとえば窒素、酸素および/または硫黄)を含有し、かつ必要に応じてリンカー(CH2)r(ここで、rは1、2または3)を介して、炭素原子または可能な場合ヘテロ原子により結合する、5、6または7員の飽和または部分不飽和環を指称し、たとえば
等が挙げられる。
上記基は、1〜4個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、オキソ、および/または本明細書記載のアルキル置換基のいずれかを有してもよい。加えて、シクロヘテロアルキル環はいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、他の特別な指示がない限り、1、2、3または4のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する5または6員芳香族環およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの(たとえばベンゾチオフェニル、インドリル)を指称し、かつ可能なN−オキシドも包含する。ヘテロアリール基は必要に応じて、1個以上の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかを有してもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“ヘテロアリール”とは、他の特別な指示がない限り、1、2、3または4のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を有する5または6員芳香族環およびかかる環がアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合したもの(たとえばベンゾチオフェニル、インドリル)を指称し、かつ可能なN−オキシドも包含する。ヘテロアリール基は必要に応じて、1個以上の置換基、たとえば上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかを有してもよい。
本明細書でそれ単独または別の基の一部として用いる語句“シクロヘテロアルキルアルキル”とは、上記シクロヘテロアルキル基がC炭素またはヘテロ原子を介して(CH2)r鎖、上記のアルキレンもしくはアルケニレンに結合したものを指称する。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl(好ましくはF)を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2が挙げられる。
本明細書で用いる語句“ポリハロアルキル”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl(好ましくはF)を有する上記“アルキル”基を指称し、たとえばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2が挙げられる。
本明細書で用いられる語句“ポリハロアルコキシ”とは、2〜9個、好ましくは2〜5個のハロ置換基、たとえばFまたはCl(好ましくはF)を有する上記“アルコキシ”または“アルキルオキシ”基を指称し、たとえばCF3CH2O、CF3OまたはCF3CF2CH2Oが挙げられる。
本明細書で用いる語句“チオール”または“チオ”とは、(−S)または(−S−)を指称する。
語句“アルキルチオ”とは、アルキル基がチオール基を介して親分子部分(parent molecular moiety)に結合するものを指称する。
語句“アルキルチオアルキル”とは、アルキルチオ基がアルキル基を介して親分子部分に結合するものを指称する。
語句“アリールアルキルチオアルキル”とは、Ar−アルキル−S−アルキル−を指称する。
本明細書で用いる語句“チオール”または“チオ”とは、(−S)または(−S−)を指称する。
語句“アルキルチオ”とは、アルキル基がチオール基を介して親分子部分(parent molecular moiety)に結合するものを指称する。
語句“アルキルチオアルキル”とは、アルキルチオ基がアルキル基を介して親分子部分に結合するものを指称する。
語句“アリールアルキルチオアルキル”とは、Ar−アルキル−S−アルキル−を指称する。
本明細書で用いる語句“アルコキシカルボニル”とは、カルボニル基を介して親分子部分に付加する上記アルコキシ基を指称する。
本明細書で用いる語句“シアノ”とは、−CN基を指称する。
語句“カルボキシル”とは、−C(O)O−を意味する。
本明細書で用いる語句“ニトロ”とは、−NO2基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルホニル”とは、SO2基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルフィニル”とは、SO基を指称する。
本明細書で用いる語句“ヒドロキシアルキル”とは、好ましくは1〜3個のヒドロキシ置換基を有する上記“アルキル”または“シクロアルキル”基を指称する。
本明細書で用いる語句“シアノ”とは、−CN基を指称する。
語句“カルボキシル”とは、−C(O)O−を意味する。
本明細書で用いる語句“ニトロ”とは、−NO2基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルホニル”とは、SO2基を指称する。
本明細書で用いる語句“スルフィニル”とは、SO基を指称する。
本明細書で用いる語句“ヒドロキシアルキル”とは、好ましくは1〜3個のヒドロキシ置換基を有する上記“アルキル”または“シクロアルキル”基を指称する。
本明細書で語句“アミノカルボニル”とは、カルボニル基を介して親分子部分に結合するアミノ基、NR5R5'基を指称する。
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”とは、式Iの化合物の1個以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することによって形成されるエステルやカーボネートを包含する。
本明細書で用いる語句“プロドラッグエステル”とは、式Iの化合物の1個以上のヒドロキシルを、当業者に公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換アシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することによって形成されるエステルやカーボネートを包含する。
“糖尿病合併症”と称せられる病状、疾患および疾病はひとまとめにして、網膜症、ニューロパシーおよびネフロパシー、勃起機能不全、および他の公知の糖尿病の合併症を包含する。
インビボで変換して生体活性な作用物質(すなわち、式Iの化合物)を付与しうる化合物は、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
インビボで変換して生体活性な作用物質(すなわち、式Iの化合物)を付与しうる化合物は、本発明の技術的範囲および精神に属するプロドラッグである。
各種のプロドラッグは、当該分野で周知である。
プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth ら, Ch 31,
(Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrug, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); および
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard Larson およびH.
Bundgaard, eds. Ch5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991)
に記載されている。
かかる参考文献を本明細書で援用する。
プロドラッグおよびプロドラッグ誘導体の包括的な説明は、
a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth ら, Ch 31,
(Academic Press, 1996);
b) Design of Prodrug, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); および
c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard Larson およびH.
Bundgaard, eds. Ch5, pgs 113-191(Harwood Academic Publishers, 1991)
に記載されている。
かかる参考文献を本明細書で援用する。
本発明の治療剤の投与は、該治療剤の治療上有効量の投与を含む。本明細書で用いる語句“治療上有効量”とは、本発明組成物の投与によって処置しうる病状を処置または予防する治療剤の量を指称する。この量は、認識できる治療または予防もしくは改善効果を示すのに十分な量である。効果としては、たとえば本明細書に列挙した病状の処置または予防が含まれる。被験者にとって正確な有効量は、被験者の寸法および健康状態、処置される病状の種類および程度、処置医師の忠告、および投与のために選ばれる療法またはその組合せに左右されるだろう。このように、前もって正しい有効量を指定するのは、実用的でない。
本明細書で用いる語句“他種の治療剤”としては、これらに限定されるものでないが、1種以上の抗糖尿病剤(式IのDPP−IV阻害薬を除く)、1種以上の抗肥満剤、1種以上の抗高血圧剤、1種以上の抗血小板剤、1種以上のアテローム硬化剤および/または1種以上の脂質低下剤(抗アテローム硬化剤を含む)が挙げられる。
有用性および医薬組合せ
A.有用性
本発明の化合物は、哺乳類の種々の組織、たとえば腸、肝臓、肺および腎臓に見られるジペプチジルペプチダーゼIVの阻害薬としての活性を有する。本発明の化合物は、インビボでのジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により、GLP−1(7−36)の内因性濃度を高めかつそのアンタゴニストGLP−1(9−36)の形成を弱める能力を持つ。
特に本発明の化合物は、天然および偽基質を用いてKi値を測定した場合、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いDPP−IV阻害活性を付与する。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび4時間AUS血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
A.有用性
本発明の化合物は、哺乳類の種々の組織、たとえば腸、肝臓、肺および腎臓に見られるジペプチジルペプチダーゼIVの阻害薬としての活性を有する。本発明の化合物は、インビボでのジペプチジルペプチダーゼIVの阻害により、GLP−1(7−36)の内因性濃度を高めかつそのアンタゴニストGLP−1(9−36)の形成を弱める能力を持つ。
特に本発明の化合物は、天然および偽基質を用いてKi値を測定した場合、ヒト酵素に対してインビトロで非常に強いDPP−IV阻害活性を付与する。さらに、グルコースホメオスタシス欠陥のネズミモデルにおいて、本発明化合物は、経口グルコース攻撃後のピークおよび4時間AUS血漿グルコースのより有効な減少を付与した。
従って、本発明の化合物は哺乳類、好ましくはヒトに、種々の病状や障害の処置のため、たとえばこれらに限定されるものではないが、糖尿病(好ましくはII型、グルコース耐性欠陥、インスリン抵抗性、および糖尿病合併症、たとえばネフロパシー、網膜症、ニューロパシーおよび白内障)、高血糖症、高インスリン血症、高コレステロール血症、遊離脂肪酸またはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、高トリグリセリド血症、肥満症、創傷治癒、組織虚血、アテローム硬化症および高血圧症の進行または開始の処置または遅延のために投与することができる。また本発明の化合物は、高比重リポたん白(HDL)の血中濃度を高めるのにも利用しうる。
さらに、Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 724-34(1997)に詳しく記載されている、ひとまとめにして“X症候群”または代謝症候群と称せられる症状、疾患および疾病は、本発明化合物の使用によって処置しうる。
さらに、Johansson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 724-34(1997)に詳しく記載されている、ひとまとめにして“X症候群”または代謝症候群と称せられる症状、疾患および疾病は、本発明化合物の使用によって処置しうる。
B.組合せ
本発明はその技術的範囲内に、活性成分として、治療上有効量の少なくとも1種の式Iの化合物単独、またはこれと医薬用の担体または希釈剤と組合せて成る医薬組成物を包含する。必要に応じて、本発明化合物をそれ単独または他の本発明化合物と組合せて、または他の治療剤、たとえば抗糖尿病剤もしくは他の医薬的に活性な物質の1種以上と組合せて使用することができる。
本発明はその技術的範囲内に、活性成分として、治療上有効量の少なくとも1種の式Iの化合物単独、またはこれと医薬用の担体または希釈剤と組合せて成る医薬組成物を包含する。必要に応じて、本発明化合物をそれ単独または他の本発明化合物と組合せて、または他の治療剤、たとえば抗糖尿病剤もしくは他の医薬的に活性な物質の1種以上と組合せて使用することができる。
本発明の化合物は、DPP−4活性の他の阻害薬または上述の障害の処置に有用な他の適当な治療剤(抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、低脂質血症/脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤および食欲抑制薬を含む)と組合せて使用しうる。
本発明化合物と組合せて使用するのに適当な抗糖尿病剤の具体例としては、ビグアニド(たとえばメトホルミンまたはフェノホルミン)、グルコシダーゼ阻害薬(たとえばアカーボースまたはミグリトール)、インスリン(インスリン分泌促進薬またはインスリン感作物質を含む)、メグリチニド(たとえばレパグリニド)、スルホニル尿素(たとえばグリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド)、ビグアニド/グリブリド混合物(たとえばGlucovance(登録商標))、チアゾリジンジオン(たとえばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、PPAR−アルファアゴニスト、PPAR−ガンマアゴニスト、PPAR−アルファ/ガンマ二元アゴニスト、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合たん白の阻害薬(aP2)、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、およびSGLT2阻害薬が挙げられる。
式Iの化合物と少なくとも1種以上の他の抗糖尿病剤との組合せ使用は、これら薬物のそれぞれ単独から得られうるものより大きく、かつこれら薬物によってもたらされる併用相加的な抗高血糖症効果よりも大きな抗高血糖症効果を付与すると思われる。
他の適当なチアゾリジンジオンとしては、三菱のMCC−555(U.S.特許No.5594016に開示)、Glaxo−Welcome のGL−262570、エングリタゾン(CP−68722、Pfizer)もしくはダルグリタゾン(CP−86325、Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(Merck)、R−119702(三共/WL)、NN−2344(Dr. Reddy/NN)、またはYM−440(山之内)が挙げられる。
他の適当なチアゾリジンジオンとしては、三菱のMCC−555(U.S.特許No.5594016に開示)、Glaxo−Welcome のGL−262570、エングリタゾン(CP−68722、Pfizer)もしくはダルグリタゾン(CP−86325、Pfizer)、イサグリタゾン(MIT/J&J)、JTT−501(JPNT/P&U)、L−895645(Merck)、R−119702(三共/WL)、NN−2344(Dr. Reddy/NN)、またはYM−440(山之内)が挙げられる。
適当なPPARアルファ/ガンマ二元アゴニストとしては、AR−HO39242(Astra/Zeneca)、GW−409544(Glaxo−Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)並びにムラカミらの“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Poroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha)and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、およびU.S.特許No.6414002(その開示内容を参考までに本明細書で援用し、該特許に記載の用量を採用し、また好ましいと指定された化合物は本発明での使用にも好ましい)に開示のものが挙げられる。
適当なaP2阻害薬としては、U.S.特許出願No.09/391053(1999年9月7日出願)、およびU.S.特許出願No.09/519079(2000年3月6日出願)(該特許出願に記載の用量を採用する)に開示のものが挙げられる。
適当なaP2阻害薬としては、U.S.特許出願No.09/391053(1999年9月7日出願)、およびU.S.特許出願No.09/519079(2000年3月6日出願)(該特許出願に記載の用量を採用する)に開示のものが挙げられる。
本発明の化合物と組合せて使用しうる他の適当なDPP4阻害薬としては、WO99/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)、US特許No.6935767に開示のもの、MRK−0431、Nevaglitizar(Lilly & Ligand)、E.B. Villhauer らのJ. Med. Chem. 2003, 46, 2774-2789、およびB. Ahren らのJ. Clin. Endocrin. & Metab. 2004, 89(5), 2078-2084 に開示のLAF−237(Novartis)、TSL−225(トリプトフィル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸[ヤマダらのBioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998), 1537−1540に開示]、Ashworth らのBioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166および2745-2748(1996) に開示の2−シアノピロリジド化合物および4−シアノピロリジド化合物が挙げられ、これらの文献に記載の用量を採用する。
適当なメグリチニド(meglitinides)としては、ナテグリニド(nateglinide)(Novartis)またはKAD1229(PF/Kissei)が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いる適当な抗高血糖症剤の具体例としては、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、たとえばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(Habener のU.S.特許No.5614492に開示)、並びにExendin−4(AC2993−Amylin)およびLY−315902(Lilly)が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いる適当な抗高血糖症剤の具体例としては、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、たとえばGLP−1(1−36)アミド、GLP−1(7−36)アミド、GLP−1(7−37)(Habener のU.S.特許No.5614492に開示)、並びにExendin−4(AC2993−Amylin)およびLY−315902(Lilly)が挙げられる。
本発明の化合物と組合せて用いる適当な低脂質血症/脂質低下剤の具体例としては、MTP阻害薬、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブリック酸(fibric acid)誘導体、ACAT阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、回腸Na+/胆汁酸共輸送阻害薬、LDLレセプタ活性のアップレギュレーター、胆汁酸金属イオン封鎖剤、コレステロールエステル転移たん白阻害薬(たとえばCP−529414(Pfizer))および/またはニコチン酸およびその誘導体の1種以上が挙げられる。
上述の使用しうるMTP阻害薬としては、U.S.特許No.5595872、U.S.特許No.5739135、U.S.特許No.5712279、U.S.特許No.5760246、U.S.特許No.5827875、U.S.特許No.5885983およびU.S.特許No.5962440に開示のものが挙げられる。
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるHMG CoAレダクターゼ阻害薬としては、U.S.特許No.3983140に開示のメバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許No.4231938に開示のロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、U.S.特許No.4346227に開示のプラバスタチンおよび関連化合物、U.S.特許No.4448784および4450171に開示のシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。
本発明で使用しうる他のHMG CoAレダクターゼ阻害薬としては、これらに限定されるものではないが、U.S.特許No.5354772に開示のフルバスタチン、U.S.特許No.5006530および5177080に開示のセリバスタチン、U.S.特許No.4681893、5273995、5385929および5686104に開示のアトルバスタチン、U.S.特許No.5011930に開示のアタバスタチン(日産/三共のニスバスタチン(NK−104))、U.S.特許No.5260440に開示のビサスタチン(シオノギ−Astra/Zeneca(ZD−4522))、およびU.S.特許No.5753675に開示の関連スタチン化合物、U.S.特許No.4613610に開示のメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、PCT出願WO86/03488に開示のメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、U.S.特許No.4647576に開示の6−[2−(置換−ピロール−1−イル)アルキル]ピラン−2−オンおよびその誘導体、SearleのSC−45355(3−置換ペンタンジ酸誘導体)ジクロロアセテート、PCT出願WO86/07054に開示のメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、フランス特許No.2596393に開示の3−カルボキシ−2−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願No.0221025に開示の2,3−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、U.S.特許No.4686237に開示のメバロノラクトンのナフチル類縁体、U.S.特許No.4499289に開示のオクタヒドロナフタレン化合物、ヨーロッパ特許出願No.0142146A2に開示のメビノリン(ロバスタチン)のケト類縁体、およびU.S.特許No.5506219および5691322に開示のキノリンおよびピリジン誘導体が挙げられる。
好ましい低脂質血症剤は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびZD−4522である。
加えて、HMG CoAレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、たとえばGB2205837に開示のものは、本発明の化合物との組合せ使用に好適である。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ阻害薬としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5712396に開示のα−ホスホノ−スルホネート、BillerらのJ. Med. Chem., 1988,Vol. 31,No.10,pp1869−1871に開示の、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含むもの、並びに他の公知のスクアレンシンセターゼ阻害薬、たとえばU.S.特許No.4871721および4924024やBiller S.A. 、Neuenschwander K. 、Ponpipom M.M. およびPoulter C.D. のCurrent Pharmaceutical Design, 2,1−40(1996)に開示のものが挙げられる。
加えて、HMG CoAレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物、たとえばGB2205837に開示のものは、本発明の化合物との組合せ使用に好適である。
本発明での使用に好適なスクアレンシンセターゼ阻害薬としては、これらに限定されるものでないが、U.S.特許No.5712396に開示のα−ホスホノ−スルホネート、BillerらのJ. Med. Chem., 1988,Vol. 31,No.10,pp1869−1871に開示の、イソプレノイド(ホスフィニル−メチル)ホスホネートを含むもの、並びに他の公知のスクアレンシンセターゼ阻害薬、たとえばU.S.特許No.4871721および4924024やBiller S.A. 、Neuenschwander K. 、Ponpipom M.M. およびPoulter C.D. のCurrent Pharmaceutical Design, 2,1−40(1996)に開示のものが挙げられる。
さらに、本発明での使用に好適な他のスクアレンシンセターゼ阻害薬としては、P. Ortiz de Montellano らのJ. Med. Chem., 1977,20,243−249に開示のテルペノイドピロホスフェート、Corey およびVolante のJ. Am. Chem. Soc., 1976,98,1291−1293に開示のファルネシルジホスフェート類縁体Aおよびプレスクアレンピロホスフェート(PSQ−PP)類縁体、McClard R. W. らのJ. A. C. S., 1987,109,5544に報告のホスフィニルホスフェート、およびCapson T. L. のPh D 論文,1987年6月,Dept. Med. Chem. ユタ大学,アブストラクト,目次,pp16,17,40−43,48−51,概要に報告のシクロプロパン化合物が挙げられる。
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるフィブリック酸誘導体としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートおよびその他同種、プロブコール、およびU.S.特許No.3674836に開示の関連化合物(プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい)、胆汁酸金属イオン封鎖剤、たとえばコレスチラミン、コレスチポールおよび DE AE−
Sephadex(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、並びにリポスタビル(Rhone−Poulenc)、Eisai E−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、Ajinomoto AJ−814(アズレン誘導体)、メリンアミド(住友)、Sandoz 58−035、American Cyanamid CL−277082およびCL−283546(ジ置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、U.S.特許No.4759923に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、U.S.特許No.4027009に開示の第4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン化合物(ionenes)、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
Sephadex(Secholex(登録商標)、Policexide(登録商標))、並びにリポスタビル(Rhone−Poulenc)、Eisai E−5050(N−置換エタノールアミン誘導体)、イマニキシル(imanixil)(HOE−402)、テトラヒドロリプスタチン(THL)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(SPC、Roche)、アミノシクロデキストリン(田辺製薬)、Ajinomoto AJ−814(アズレン誘導体)、メリンアミド(住友)、Sandoz 58−035、American Cyanamid CL−277082およびCL−283546(ジ置換尿素誘導体)、ニコチン酸、アシピモックス(acipimox)、アシフラン、ネオマイシン、p−アミノサリチル酸、アスピリン、U.S.特許No.4759923に開示のポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、U.S.特許No.4027009に開示の第4級アミンポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリド)およびイオネン化合物(ionenes)、および他の公知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるACAT阻害薬としては、Drugs of the Future 24, 9−15(1999), (Avasimibe),“The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”; Nicolosi らの Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77−85, “The Pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of Apo B 100−containing lipoprotein”; Ghiselli Giancarlo のCardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16−30,“RP 73163:a bioavailable alkylsulfinyl−diphenyl imidazole ACAT inhibitor”; Smith C. らのBioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47−50,“ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti−atherosclerotic activities in experimental animals”; Krause ら, Editor (s): Ruffolo Robert R., jr. 、Hollinger Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173−98, Publisher: CRC Boca Raton, Fla, “ACAT inhibitors: potential anti−atherosclerotic agents ”; Sliskovic らのCurr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204−25, “Inhibitors of acyl−CoA: cholesterol O−acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water−soluble ACAT inhibitor with lipid−regulating activity. Inhibitors of acyl−CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N−phentl−N'−[(1-phenylcyclopentyl)methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”; Stout らのChemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359−62 に開示のもの、または TS-962(大正製薬)が挙げられる。
低脂質血症剤は、LD2レセプタ活性のアップレギュレーター、たとえばMD−700(大正製薬)およびLY295427(Eli Lilly)であってよい。
本発明の化合物との組合せ使用に適当なコレステロール吸収阻害薬の具体例としては、SCH48461(Schering−Plough)、並びに Atherosclerosis 115,45−63(1995)および J. Med. Chem. 41,973(1998)に開示のものが挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当な回腸Na+/胆汁酸共輸送阻害薬の具体例としては、Drugs of the Future, 24,425−430(1999)に開示の化合物が挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当なコレステロール吸収阻害薬の具体例としては、SCH48461(Schering−Plough)、並びに Atherosclerosis 115,45−63(1995)および J. Med. Chem. 41,973(1998)に開示のものが挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当な回腸Na+/胆汁酸共輸送阻害薬の具体例としては、Drugs of the Future, 24,425−430(1999)に開示の化合物が挙げられる。
式Iの化合物の1種以上と組合せて使用しうるリポキシゲナーゼ阻害薬としては、15−リポキシゲナーゼ(15−LO)阻害薬、たとえばWO97/12615に開示のベンズイミダゾール誘導体、WO97/12613に開示の15−LO阻害薬、WO96/38144に開示のイソチアゾロン、およびSendobry らの Brit. J. Pharmacology (1997)120, 1199−1206, “Attenuation of diet−induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15−lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”; およびCornicelli らのCurrent Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11−20, “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”に開示の15−LO阻害薬が挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当な抗高血圧剤の具体例としては、ベータアドレナリン作用ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー(L型およびT型;たとえばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル)、利尿薬(たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン)、レニン阻害薬、ACE阻害薬(たとえばカプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、AT−1レセプタアンタゴニスト(たとえばロサータン、アーベサータン、バルサータン)、ETレセプタアンタゴニスト(たとえばシタックスセンタン、アトルセンタンおよびU.S.特許No.5612359および6043265に開示の化合物)、二元ET/AIIアンタゴニスト(たとえばWO00/01389に開示の化合物)、中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害薬、バソペプシダーゼ(vasopepsidase)阻害薬(二元NEP−ACE阻害薬)(たとえばオマパトリラットおよびゲモパトリラット)、およびニトレートが挙げられる。
本発明の化合物との組合せ使用に適当な抗肥満剤の具体例としては、ベータ3アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン(およびドパミン)再摂取阻害薬、甲状レセプタ・ベータ薬および/または食欲抑制薬が挙げられる。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうるベータ3アドレナリン作用アゴニストとしては、AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)あるいはCP331648(Pfizer)、またはU.S.特許No.5541204、5770615、5491134、5776983および5488064に開示の他の公知のベータ3アゴニストが挙げられ、AJ9677、L750355およびCP331648が好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうるベータ3アドレナリン作用アゴニストとしては、AJ9677(武田/大日本)、L750355(Merck)あるいはCP331648(Pfizer)、またはU.S.特許No.5541204、5770615、5491134、5776983および5488064に開示の他の公知のベータ3アゴニストが挙げられ、AJ9677、L750355およびCP331648が好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうるリパーゼ阻害薬の具体例としては、オルリスタット(orlistat)またはATL−962(Alizyme)が挙げられ、オルリスタットが好ましい。
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるセロトニン(およびドパミン)再摂取阻害薬は、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Jonson)またはアキソキン(Regeneron)であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうる甲状レセプタ・ベータ化合物の具体例としては、甲状レセプタリガンド、たとえばWO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示のものが挙げられ、KaroBio 出願の化合物が好ましい。
必要に応じて式Iの化合物と組合せて使用しうるセロトニン(およびドパミン)再摂取阻害薬は、シブトラミン、トピラメート(Johnson & Jonson)またはアキソキン(Regeneron)であってよく、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうる甲状レセプタ・ベータ化合物の具体例としては、甲状レセプタリガンド、たとえばWO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)およびGB98/284425(KaroBio)に開示のものが挙げられ、KaroBio 出願の化合物が好ましい。
必要に応じて本発明化合物と組合せて使用しうる食欲抑制薬としては、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールが挙げられ、デキサンフェタミンが好ましい。
上述の特許および特許出願を参考として援用する。
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシヤンズ・デスク・レファレンス(the Physician's Desk Reference)の指示量、上記特許に記載の量、あるいは当業者が決定する量で使用されてよい。
上述の特許および特許出願を参考として援用する。
上記他の治療剤は、本発明の化合物と組合せて使用するとき、たとえばザ・フィジシヤンズ・デスク・レファレンス(the Physician's Desk Reference)の指示量、上記特許に記載の量、あるいは当業者が決定する量で使用されてよい。
本発明化合物を他の治療剤の1種以上と組合せて、同時にまたは連続して使用する場合、以下に示す併用比および用量範囲が好ましい。他の抗糖尿病剤がビグアニドの場合、式Iの化合物はビグアニドに対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.1:1〜5:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
式Iの化合物は、グルコシダーゼ阻害薬に対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.5:1〜50:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
式Iの化合物は、スルホニル尿素に対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
式Iの化合物は、スルホニル尿素に対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
式Iの化合物は、チアゾリジンジオンに対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
抗糖尿病剤のチアゾリジンジオンが存在する場合、これを約0.01〜2000mg/日範囲の量で使用されてよく、かつ1日当り、1回の単一用量または2〜4回の分割用量で投与すればよい。
必要に応じて、スルホニル尿素とチアゾリジンジオンを約150mg以下の量で、式Iの化合物と共に1つの錠剤に組込んでよい。
抗糖尿病剤のチアゾリジンジオンが存在する場合、これを約0.01〜2000mg/日範囲の量で使用されてよく、かつ1日当り、1回の単一用量または2〜4回の分割用量で投与すればよい。
必要に応じて、スルホニル尿素とチアゾリジンジオンを約150mg以下の量で、式Iの化合物と共に1つの錠剤に組込んでよい。
メトホルミンまたはその塩が存在する場合、これを約500〜2000mg/日範囲の量で使用されてよく、かつ1日当り1回の単一用量または2〜4回の分割用量で投与すればよい。
GLP−1ペプチドが存在する場合、これを経口バッカル製剤にて、鼻腔内投与で、あるいはU.S.特許No.5346701(Thera Tech)、5614492および5631224に記載の非経口で投与されてよい。
GLP−1ペプチドが存在する場合、これを経口バッカル製剤にて、鼻腔内投与で、あるいはU.S.特許No.5346701(Thera Tech)、5614492および5631224に記載の非経口で投与されてよい。
式IのDPP−IV阻害薬は、メグリチニド、PPAR−ガンマアゴニスト、PPAR−アルファ/ガンマ二元アゴニスト、aP2阻害薬またはSGLT2に対し、約0.01:1〜100:1、好ましくは約0.2:1〜10:1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
本発明の式Iの化合物は一般に、低脂質血症剤(存在する場合)に対し、約500:1〜1:500、好ましくは約100:1〜1:100の範囲内の重量比で使用されるだろう。
本発明の式Iの化合物は一般に、低脂質血症剤(存在する場合)に対し、約500:1〜1:500、好ましくは約100:1〜1:100の範囲内の重量比で使用されるだろう。
経口投与の場合、MTP阻害薬を約0.01〜500mg/kg、好ましくは約0.1〜100mg/kgの量で1日当り1〜4回で使用して、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、MTP阻害剤を1日当り約1〜500mg、好ましくは約2〜400mg、より好ましくは約5〜250mg の1〜4回量で含有するだろう。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、MTP阻害剤を1日当り約1〜500mg、好ましくは約2〜400mg、より好ましくは約5〜250mg の1〜4回量で含有するだろう。
経口投与の場合、HMG CoAレダクターゼ阻害薬を約1〜2000mg、好ましくは約4〜200mgの量で使用して、満足な結果を得ることができる。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害薬を約0.1〜100mg、好ましくは約5〜80mg、より好ましくは約10〜40mgの量で含有するだろう。
スクアレンシンセターゼ阻害薬は、約10〜2000mg、好ましくは約25〜200mg範囲内の投与量で使用されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、HMG CoAレダクターゼ阻害薬を約0.1〜100mg、好ましくは約5〜80mg、より好ましくは約10〜40mgの量で含有するだろう。
スクアレンシンセターゼ阻害薬は、約10〜2000mg、好ましくは約25〜200mg範囲内の投与量で使用されてよい。
好ましい経口投与剤形、たとえば錠剤またはカプセル剤は、スクアレンシンセターゼ阻害薬を約10〜500mg、好ましくは約25〜200mgの量で含有するだろう。
式Iの化合物は、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、本明細書記載の用途のいずれかに対し、適当な手段のいずれかにより、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの剤形での経口投与;舌下投与;バッカル投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技法(たとえば無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で)などによる非経口投与;吸入噴霧などによる鼻膜への投与を含む鼻腔内投与;クリームまたは軟膏などの剤形での局所投与;または坐剤などの剤形での直腸投与を行なうことができる。
式Iの化合物は、非毒性の医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含有する単位投与製剤にて、本明細書記載の用途のいずれかに対し、適当な手段のいずれかにより、たとえば錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの剤形での経口投与;舌下投与;バッカル投与;皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射もしくは注入技法(たとえば無菌注射用水性または非水性溶液または懸濁液で)などによる非経口投与;吸入噴霧などによる鼻膜への投与を含む鼻腔内投与;クリームまたは軟膏などの剤形での局所投与;または坐剤などの剤形での直腸投与を行なうことができる。
本明細書開示の疾患、たとえば糖尿病および関連疾患のいずれかを処置する本発明の好ましい方法の実施において、式Iの化合物の1種以上を医薬用ビヒクルまたは希釈剤と共に、またはこれに他の抗糖尿病剤および/または抗高脂質血症剤および/または他種の治療剤を加えてもしくは加えずに含有する医薬組成物が採用されるだろう。医薬組成物は、通常の固体または液体ビヒクルもしくは希釈剤や所望投与モードに適する種類の医薬用添加成分、たとえば医薬的に許容しうる担体、賦形剤、結合剤等を用いて配合することができる。
配合物は、ヒト、サル、イヌ等を含む哺乳類種に対し、たとえば錠剤、カプセル剤、ビーズ剤、粒剤もしくは粉剤の剤形での経口ルートにより、または注射用製剤の剤形での非経口ルートにより、または鼻腔内投与もしくは経皮パッチにより投与することができる。典型的な固体配合物は、約10〜500mgの式Iの化合物を含有するだろう。成人の場合の用量は、10〜2000mg/日が好ましく、1日当り1回の単一用量または2〜4回の分割用量で投与できる。
典型的な注射用製剤は、250mgの式Iの化合物をバイアルに無菌状態で入れ、無菌状態で凍結乾燥し、密封することによって製造しうる。使用のため、バイアルの内容物を2mLの生理食塩水と混合して、注射用製剤を得る。
典型的な経口投与用カプセル剤は、式Iの化合物(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物を60メッシュ篩に通し、No.1ゼラチンカプセルに充填する。
典型的な経口投与用カプセル剤は、式Iの化合物(250mg)、ラクトース(75mg)およびステアリン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物を60メッシュ篩に通し、No.1ゼラチンカプセルに充填する。
個々の被験者(体)に対する投薬の特定の用量レベルおよび回数は、変えることができ、かつ種々の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用長さ、被験者の種類、年令、体重、通常の健康状態、性別およびダイエット、投与のモードおよび時間、排泄の割合、薬物併用、および個々の病状のつらさに左右されることが理解されよう。
本発明化合物のDPP−4阻害活性は、DPP−4の阻害の相乗作用を測定するインビトロアッセイ装置の使用によって判定しうる。本発明のDPP−4阻害薬の阻害定数(Ki値)は、実験セクション記載の方法によって測定しうる。
ブタのジペプチジルペプチダーゼIVの精製
ブタ酵素を、下記の文献(2)の記載に多少の改変を加え、これに準じて精製する。15−20匹のブタから腎臓を得、次いで皮質を切り裂き、−80℃で冷凍する。冷凍した組織(2000−2500g)をWaringブレンダーにて、12Lの0.25Mスクロース中で均質化する。次いでホモジネートを37℃で18時間放置して、細胞膜からのDPP−4の開裂を促進する。開裂工程後、ホモジネートを4℃で7000xgにて20分間の遠心分離で透明にし、上澄み液を集める。硫酸アンモニウム固体を60%飽和まで加え、沈殿物を10000xgの遠心分離で集め、捨てる。上澄み液に別途硫酸アンモニウムを、8%飽和まで加え、80%ペレットを集め、20mM−Na2HPO4(pH7.4)に溶解する。
ブタ酵素を、下記の文献(2)の記載に多少の改変を加え、これに準じて精製する。15−20匹のブタから腎臓を得、次いで皮質を切り裂き、−80℃で冷凍する。冷凍した組織(2000−2500g)をWaringブレンダーにて、12Lの0.25Mスクロース中で均質化する。次いでホモジネートを37℃で18時間放置して、細胞膜からのDPP−4の開裂を促進する。開裂工程後、ホモジネートを4℃で7000xgにて20分間の遠心分離で透明にし、上澄み液を集める。硫酸アンモニウム固体を60%飽和まで加え、沈殿物を10000xgの遠心分離で集め、捨てる。上澄み液に別途硫酸アンモニウムを、8%飽和まで加え、80%ペレットを集め、20mM−Na2HPO4(pH7.4)に溶解する。
20mM−Na2HPO4(pH7.4)に対する透析後、調製物を10000xgの遠心分離で透明にする。次いで透明にした調製物を、同じ緩衝剤で平衡になった300mLのConA Sepharose に加える。緩衝剤で一定A280まで洗った後、カラムを5%(W/V)メチルα−D−マンノピラノシドで溶離する。活性画分をプールし、濃縮し、5mM酢酸ナトリウム(pH5.0)に対して透析する。次いで透析した物質を、同じ緩衝剤で平衡になった100mLのPharmacia Resourse Sカラムに流す。流通物を集め、濃縮し、20mM−Na2HPO4(pH7.4)に透析する。最後に、濃縮した酵素をPharmacia S−200ゲル濾過カラムにて、クロマトグラフィーに付して、低分子量汚染物を除去する。SDS−PAGEを還元して(reducing)、カラム画分の純度を分析し、最も純粋な画分をプールし、濃縮する。精製した酵素は、−80℃の20%グリセロール中で貯蔵する。
ブタのジペプチジルペプチダーゼIVのアッセイ
下記文献(2)に記載の定常状態条件下、基質としてgly−pro−p−ニトロアニリドを用い、以下に改変を加えて酵素を検定する。反応液は、最終容量100μL中、25℃、pH7.4にて100mM−Aces、52mM−TRIS、52mMエタノールアミン、500μM−gly−pro−p−ニトロアニリド、0.2%DMSO、および4.5nM酵素を含有する。10μMテスト化合物の単一アッセイの場合、96ウェル(well)微小滴定(microtiter)を平板(plate)のウェルに、緩衝剤、化合物および酵素を加え、次いでrtで5分間培養する。基質を加えて、反応を開始する。
下記文献(2)に記載の定常状態条件下、基質としてgly−pro−p−ニトロアニリドを用い、以下に改変を加えて酵素を検定する。反応液は、最終容量100μL中、25℃、pH7.4にて100mM−Aces、52mM−TRIS、52mMエタノールアミン、500μM−gly−pro−p−ニトロアニリド、0.2%DMSO、および4.5nM酵素を含有する。10μMテスト化合物の単一アッセイの場合、96ウェル(well)微小滴定(microtiter)を平板(plate)のウェルに、緩衝剤、化合物および酵素を加え、次いでrtで5分間培養する。基質を加えて、反応を開始する。
p−ニトロアニリンの連続生成については、Molecular Devices Tmax 平板読取り機を用い、405nMで15分間9秒毎に読取って測定する。各進行曲線の直線部分にわたって、p−ニトロアニリン生成の線速度(linear rate)を得る。各実験の始めに、p−ニトロアニリン吸収度の標準曲線を得、次いで該標準曲線から、酵素触媒化p−ニトロアニリン生成を定量する。さらなる分析のため、50%阻害を越える化合物を選択する。
陽性化合物の分析のため、定常状態動的阻害定数を、基質と阻害薬の両濃度の関数として測定する。60〜3600μMのgly−pro−p−ニトロアニリド濃度で、基質飽和曲線を得る。また阻害薬の存在下でも、別途飽和曲線を得る。完全な阻害実験では、11の基質濃度と7の阻害薬濃度を有し、各平板において3回の測定を行なう。20nM以下のKi値を持つ密結合(tight binding)阻害薬の場合、酵素濃度を0.5nMに下げ、反応時間を120分に上げる。
プールした3平板からのデータセットを、拮抗的または非拮抗的もしは不拮抗的阻害の適切な方程式に合わせる。
(1)Rahfeld, J. Schutkowski, M. Faust, J. Neubert, Barth A. およびHeins J. の(1991)Biol. Chem. Hoppe−Seyler, 372,313−318
(2)Nagatsu T., Hino M., Fuyamada H., Hayakawa T., Sakakibara S., Nakagawa Y. およびTakemoto T. の(1976)Anal. Biochem., 75,466−476
(1)Rahfeld, J. Schutkowski, M. Faust, J. Neubert, Barth A. およびHeins J. の(1991)Biol. Chem. Hoppe−Seyler, 372,313−318
(2)Nagatsu T., Hino M., Fuyamada H., Hayakawa T., Sakakibara S., Nakagawa Y. およびTakemoto T. の(1976)Anal. Biochem., 75,466−476
本明細書の下記実施例および他の箇所で、以下に示す略語を使用する。
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
i−Bu=イソブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Bu=ブチル
TMS=トリメチルシリル
FMOC=フルオレニルメトキシカルボニル
BocまたはBOC=t−ブトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH=酢酸
Ph=フェニル
Bn=ベンジル
i−Bu=イソブチル
Me=メチル
Et=エチル
Pr=プロピル
Bu=ブチル
TMS=トリメチルシリル
FMOC=フルオレニルメトキシカルボニル
BocまたはBOC=t−ブトキシカルボニル
HOAcまたはAcOH=酢酸
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
Et2NH=ジエチルアミン
NMM=N−メチルモルホリン
n−BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム/炭素
PtO2=酸化プラチナ
TEA=トリエチルアミン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
Et2NH=ジエチルアミン
NMM=N−メチルモルホリン
n−BuLi=n−ブチルリチウム
Pd/C=パラジウム/炭素
PtO2=酸化プラチナ
TEA=トリエチルアミン
equiv=当量
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=ミクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
min=分
hまたはhr=時間
L=リットル
mL=ミリリットル
μL=ミクロリットル
g=グラム
mg=ミリグラム
mol=モル
mmol=ミリモル
meq=ミリ当量
rt=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
MSまたはMass Spec=マススペクトロメトリー
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
rt=室温
satまたはsat'd=飽和
aq.=水性
TLC=薄層クロマトグラフィー
MSまたはMass Spec=マススペクトロメトリー
NMR=核磁気共鳴
mp=融点
Cbz=カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC/MS=高性能液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
EDAC=3−エチル−3'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(または1−[(3−(ジメチル)アミノ)プロピル])−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
HOBTまたはHOBT・H2O=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
PyBOP試薬=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ・ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
LC/MS=高性能液体クロマトグラフィー/マススペクトロメトリー
EDAC=3−エチル−3'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸塩(または1−[(3−(ジメチル)アミノ)プロピル])−3−エチルカルボジイミド塩酸塩)
HOBTまたはHOBT・H2O=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HOAT=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
PyBOP試薬=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリピロリジノ・ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
実施例1/工程1
アダマンタン−1−カルボン酸(10.0g、55ミリモル、1当量)を、Et2O(160mL)とMeOH(40mL)の混合物に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中2.0M、30mL、60ミリモル、1.1当量)で処理し、rtで3h攪拌する。次いで揮発分を回転蒸発で除去し、生成物をシリカゲル(5×15cm)にて、40%CH2Cl2/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白色結晶固体の生成物を得る(10.7g、100%)。
実施例1/工程2
工程1化合物(10.7g、0.055ミリモル、1当量)をアルゴン下、無水THF(150mL)に溶解し、LiAlH4溶液(THF中1M、69mL、69ミリモル、1.25当量)で処理する。rtで1.5h攪拌後、反応液を0℃に冷却し、H2O(5.1mL)、15%aq.NaOH(5.1mL)およびH2O(10.2mL)を連続して用い、反応を抑える。rtで15分間攪拌後、スラリーを減圧濾過し、固体をEtOAc(100mL×2)で洗う。濾液を回転蒸発で濃縮し、得られる固体をシリカゲル(5×15cm)にて、10%EtOAc/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製する。これによって、工程2生成物を白色固体で得る(8.74g、96%)。
実施例1/工程3
125mL滴下漏斗を備えたオーブン乾燥三ツ首フラスコに、アルゴン雰囲気下無水CH2Cl2(150mL)および無水DMSO(10.3mL、0.145モル、2.5当量)を入れ、−78℃に冷却する。塩化オキサリル(6.7mL、0.0768モル、1.32当量)をゆっくり滴下した後、15分間攪拌して活性化DMSOアダクトを得る。これを、乾燥CH2Cl2(75mL)中の工程2化合物(9.67g、58.2ミリモル、1当量)の溶液で処理し、反応液を1h攪拌させる。次いで得られる白色混合物を滴下処理し、混合物をEt2O(400mL)で希釈し、各層を分離する。有機物を冷10%aq.KH2PO4(150mL×3)およびsat'd aq. NaCl(100mL)で洗う。有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(5×10cm)にて、CH2Cl2を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、工程3化合物を白色固体で得る(9.40g、98%)。
実施例1/工程4
工程3化合物(9.40g、57ミリモル、1当量)をH2O(145mL)に懸濁し、0℃に冷却する。混合物を、NaHSO3(5.95g、57ミリモル、1当量)、KCN(4.0g、59ミリモル、1.04当量)、および(R)−(−)−フェニルグリシノール(8.01g、57ミリモル、1当量)/MeOH(55mL)の溶液で処理する。得られる混合物をrtで2h攪拌し、次いで16h還流する。混合物をrtに冷却し、200mLのEtOAcを加える。15分間混合後、各層を分離する。水性画分をEtOAcで抽出する。コンバインしたEtOAc抽出物を塩水(50mL)で洗い、無水Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。生成物をシリカゲル(6.4×20cm)にて、20%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の(R,S)生成物を白色固体で得る(11.6g、37.4ミリモル、65%)。MSm/e311(M+H)+。
実施例1/工程5
工程4ニトリル(5.65g、18ミリモル)を濃HCl(120mL)およびHOAc(30mL)中、80℃で18h加熱し、この時点で反応液を氷浴で冷却する。得られる沈殿物を減圧濾過して、所望生成物を白色固体で得る(5.21g、14ミリモル、78%)。MSm/e330(M+H)+。
実施例1/工程6
工程5化合物(5.21g、14ミリモル)をMeOH(50mL)およびHOAc(10mL)に溶解し、H2(50psi)および Pearlmanの触媒(20%Pd(OH)2、1.04g、20%W/W)を用い、18h水素添加する。反応液をPTFE膜フィルターで濾過し、触媒をMeOH(25mL×3)で洗う。濾液を回転蒸発で濃縮して、白色固体を得る。この生成物をさらなる精製せずに、工程7で使用する。
実施例1/工程7
粗工程6化合物(約14ミリモル)をアルゴン下、無水DMF(50mL)に溶解し、アルゴン下rtにてK2CO3(5.90g、42ミリモル、3当量)およびジ−t−ブチルジカーボネート(3.14g、14ミリモル、1当量)で処理する。19h後、回転蒸発(ポンプ)でDMFを除去し、残渣をさらに減圧下で乾燥する。
残渣をH2O(100mL)およびEt2O(100mL)と混合し、各層を分離し、アルカリ性水性層をEt2O(100mL×2)で処理して、水添分解工程からの副生物を除去する。水性液を0℃に冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、激しく攪拌し、その間水性液を1Naq.HClでpH3に注意して酸性化する。各層を分離し、水性液をEtOAc(100mL)で抽出する。コンバインしたEtOAc抽出物を塩水(50mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濾液を回転蒸発で濃縮する。残渣を、5%MeOH/CH2Cl2+0.5%HOAcを用いるSiO2フラッシュカラム(5×12cm)で精製する。生成物をヘキサンでチェイスして(chased)、白色泡状物の生成物を得る(4.07g、13ミリモル、92%)。MSm/e310(M+H)+。
実施例1/工程8
2%aq.KOH(6mL)中のKMnO4(337mg、2.13ミリモル、1.1当量)の溶液を60℃に加熱し、一般法Gの工程7化合物(600mg、1.94ミリモル、1当量)を少量づつ加え、次いで加熱して90℃に上げる。1.5h後、反応液を0℃に冷却し、EtOAc(50mL)を加え、混合物を1N−HClで注意してpH3に酸性化する。各層を分離し、水性液をEtOAc(50mL)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(3.8×15cm)にて、2%(200mL)、3%(200mL)、4%(200mL)および5%(500mL)のMeOH/CH2Cl2+0.5%HOAcを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製する。生成物の単離後、物質をヘキサンでチェイスして、白色固体を得る(324mg、51%)。MSm/e326(M+H)+。
実施例1/工程9:(S)−[1−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル]−カルバミン酸t−ブチルエステル
(S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシアダマンチルグリシン(31.8mg、0.16ミリモル、1.0当量)およびHOBT・H2O(25mg、0.16ミリモル、1.0当量)/無水CH2Cl2の溶液を、0℃に冷却し、30分間攪拌する。
反応混合物をピロリジン(11.4mg、0.16ミリモル、1.0当量)、EDAC(31mg、0.16ミリモル、1.0当量)およびTEA(60μL、0.48ミリモル、3.0当量)で連続して処理し、0℃で30分間、次いでrtで2日間攪拌を続ける。混合物をH2O(1.5mL)とEtOAc(20mL×2)間に分配し、コンバインした有機抽出物を塩水(1.5mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮す。生成物をシリカゲル(2.2×8cm)にて、EtOAc/ヘキサン勾配(0%−100%)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、工程9化合物を白色泡状物で得る(51.7mg、85.2%)。MSm/e380(M+H)+。
実施例1/工程10:(S)−[1−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−2−オキソ−2−ピロリジン−1−イルエチル]アミン・トリフルオロ酢酸塩
工程9化合物(48.2mg、0.13ミリモル)をTFA/CH2Cl2(1:1,V/V,0.44mL)に溶解し、rtで攪拌する。1.0h後、回転蒸発で溶媒を除去し、残余をトルエン(4mL×2)およびEt2O(20mL×2)でチェイスする。生成物をEt2Oと共にトリチュレートした後、分取HPLCを行って、標記化合物を白色固体で得る(34.9mg、68.4%)。MSm/e279(M+H)+。
乾燥DMF(2.1mL)中の実施例1/工程8化合物,(S)−N−t−ブトキシカルボニル−2−ヒドロキシアダマンチルグリシン(70mg、0.215ミリモル、1.0当量)の溶液を、0℃に冷却し、次いでチアゾリジン(20μL、0.237ミリモル、1.1当量)、EDAC(88.2mg、0.46ミリモル、2.1当量)、HOBT・H2O(90.4mg、0.67ミリモル、3.1当量)およびTEA(63μL、0.45ミリモル、2.1当量)で連続して処理する。攪拌を22h続けて、浴温をrtまで上げる。回転蒸発で溶媒を除去し、得られるシロップをEtOAc(70mL×2)と飽和NaHCO3(14mL)間に分配する。コンバインした有機抽出物を塩水(10mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、回転蒸発で濃縮する。生成物をシリカゲル(2.5×14cm)にて、CH2Cl2/CH3OH(95:5、500mL)を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、固体白色泡状物の生成物を得る(81.6mg、95.7%)。MSm/e397(M+H)+。
実施例2/工程2:(S)−[1−(3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)−2−オキソ−2−チアゾリジン−3−イルエチルアミン・トリフルオロ酢酸塩
工程1化合物(72.0mg、0.18ミリモル)をTFA/CH2Cl2(1:1、V/V、1.4mL)に溶解し、rtで攪拌する。1h後、回転蒸発で溶媒を除去し、残余をトルエン(8mL×2)およびEt2O(20mL×2)でチェイスする。分取HPLCを行って、標記化合物を白色固体で得る(56.2mg、76%)。MSm/e297(M+H)+。
実施例3
実施例3/工程1:N−Cbz−2−メトキシピロリジン
CH2Cl2(500mL)中の(S)−(−)−N−ベンジルオキシカルボニルプロリン(10g、40ミリモル)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(26g、80ミリモル、2.0当量)およびヨウ素(5.2g、20ミリモル、0.50当量)を加える。得られる混合物をrtで5h攪拌する。メタノール(20mL)を加え、反応混合物をrtで1.5h攪拌する。次いで10%Na2S2O3(200mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(100mL×2)で抽出する。
CH2Cl2(500mL)中の(S)−(−)−N−ベンジルオキシカルボニルプロリン(10g、40ミリモル)の溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(26g、80ミリモル、2.0当量)およびヨウ素(5.2g、20ミリモル、0.50当量)を加える。得られる混合物をrtで5h攪拌する。メタノール(20mL)を加え、反応混合物をrtで1.5h攪拌する。次いで10%Na2S2O3(200mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(100mL×2)で抽出する。
コンバインした有機抽出物を10%Na2S2O3(200mL)、塩水(200mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮して粗生成物(28g)を黄色油状物で得る。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10−30%EtOAc/ヘキサン)で精製して、期待の生成物(9.41g、77%)を黄色油状物で、加えて対応するヒドロキシ生成物(8.85g、11%)を白色固体で得る。mp44〜46℃。ヒドロキシ生成物は後に、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS)/MeOHでrtにて20h処理することにより、所望のメトキシ化合物に量的に再利用できる。
工程1化合物のデータ:HPLC(Phenominex 4.6×50mm),保持時間2.94分;
LC/MS m/z 236 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.39 (m, 5H), 5.15-5.29 (m, 3H), 3.52 (td, 1H, J = 8.8, 1.3 Hz), 3.32-3.48 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 1H). 化合物3のデータ: LC/MS m/z 222 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.30-7.40 (m, 5H), 5.47-5.55δ(m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 1.78-2.02 (m, 4H).
工程1化合物のデータ:HPLC(Phenominex 4.6×50mm),保持時間2.94分;
LC/MS m/z 236 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.27-7.39 (m, 5H), 5.15-5.29 (m, 3H), 3.52 (td, 1H, J = 8.8, 1.3 Hz), 3.32-3.48 (m, 3H), 3.26 (s, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 1H). 化合物3のデータ: LC/MS m/z 222 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.30-7.40 (m, 5H), 5.47-5.55δ(m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 1.78-2.02 (m, 4H).
実施例3/工程2:N−Cbz−2−ピロリジン
CH2Cl2(30mL)中のメトキシ工程1化合物(2.48g、10.5ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.50mL、14.3ミリモル、1.36当量)、次いでTMSOTf(2.50mL、13.8ミリモル、1.31当量)で処理する。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いでペンタン(60mL)で希釈し、5分間攪拌し、濾過する。濾過ケークをペンタン(60mL×2)およびEt2O(60mL×2)で洗う。次いで濾液を減圧濃縮して、暗黄金色油状物(2.73g)を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン=1:2)で精製して、所望生成物(1.73g、81%)を無色液体で得る。
HPLC (Phenominex ODS 4.6 x 50 mm) 保持時間 3.14 min (99.5%); LC/MS m/z 204 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.57 (d, 1H, J = 24.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.05 (d, 1H, J = 21.5 Hz), 3.78 (ABq, 2H, J = 10.7, 9.4 Hz), 2.60-2.68 (m, 2H).
CH2Cl2(30mL)中のメトキシ工程1化合物(2.48g、10.5ミリモル)の溶液を、0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.50mL、14.3ミリモル、1.36当量)、次いでTMSOTf(2.50mL、13.8ミリモル、1.31当量)で処理する。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いでペンタン(60mL)で希釈し、5分間攪拌し、濾過する。濾過ケークをペンタン(60mL×2)およびEt2O(60mL×2)で洗う。次いで濾液を減圧濃縮して、暗黄金色油状物(2.73g)を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、Et2O/ヘキサン=1:2)で精製して、所望生成物(1.73g、81%)を無色液体で得る。
HPLC (Phenominex ODS 4.6 x 50 mm) 保持時間 3.14 min (99.5%); LC/MS m/z 204 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.57 (d, 1H, J = 24.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.05 (d, 1H, J = 21.5 Hz), 3.78 (ABq, 2H, J = 10.7, 9.4 Hz), 2.60-2.68 (m, 2H).
実施例3/工程3:N−Cbz−2,3−メタノピロリジン
Et2O(164mL)中の工程2オレフィン(4.99g、24.5ミリモル)の溶液に0℃にて、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M溶液116mL、116ミリモル、4.75当量)、次いでICH2Cl(17.1mL、235ミリモル、9.58当量)をゆっくり加える。得られる反応混合物を0℃で6h攪拌し、−40℃で一夜保持し、次いでrtで4h攪拌する。次いで25%NH4Cl(65mL)を加えて反応を抑え、Et2O(300mL×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を25%NH4Cl(65mL)、塩水(65mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物(15g)を黄色油状物で得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製して、シクロプロピル生成物(4.17g、78%)を無色液体で得る。
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.26-7.37 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 191.-1.97 (ddd, 1H, J = 12.8, 8.4, 2.6 Hz), 1.51-1.59 (dt, 1H, J = 14.1, 5.7 Hz), 0.68-0.76 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 1H).
Et2O(164mL)中の工程2オレフィン(4.99g、24.5ミリモル)の溶液に0℃にて、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M溶液116mL、116ミリモル、4.75当量)、次いでICH2Cl(17.1mL、235ミリモル、9.58当量)をゆっくり加える。得られる反応混合物を0℃で6h攪拌し、−40℃で一夜保持し、次いでrtで4h攪拌する。次いで25%NH4Cl(65mL)を加えて反応を抑え、Et2O(300mL×3)で抽出する。コンバインした有機抽出物を25%NH4Cl(65mL)、塩水(65mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物(15g)を黄色油状物で得る。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2)で精製して、シクロプロピル生成物(4.17g、78%)を無色液体で得る。
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.26-7.37 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.03-3.10 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 191.-1.97 (ddd, 1H, J = 12.8, 8.4, 2.6 Hz), 1.51-1.59 (dt, 1H, J = 14.1, 5.7 Hz), 0.68-0.76 (m, 1H), 0.53-0.58 (m, 1H).
実施例3/工程4:2,3−メタノピロリジンHCl塩
95%EtOH(13mL)中の工程3化合物(160mg、0.74ミリモル)、1N−HCl(0.8mL、0.8ミリモル、1.08当量)および10%Pd/C(32ミリモル、43当量)の混合物を、水素雰囲気下rtで19h攪拌する。別途20mgの10%Pd/Cを加え、混合物を水素雰囲気下さらに6h攪拌する。反応混合物をEtOH(10mL)で希釈し、セライト(celite)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、期待生成物のHCl塩(95mg、79%)を白色固体で得る。
1H NMR (D2O, 400 MHz)δ3.30 (dt, 1H, J = 12.8, 5.1 Hz), 3.15 (ddd, 1H, J = 6.0, 5.8, 2.9 Hz), 2.76(q, 1H, J = 9.9 Hz), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 0.68-0.76 (m, 2H).
95%EtOH(13mL)中の工程3化合物(160mg、0.74ミリモル)、1N−HCl(0.8mL、0.8ミリモル、1.08当量)および10%Pd/C(32ミリモル、43当量)の混合物を、水素雰囲気下rtで19h攪拌する。別途20mgの10%Pd/Cを加え、混合物を水素雰囲気下さらに6h攪拌する。反応混合物をEtOH(10mL)で希釈し、セライト(celite)パッドで濾過する。濾液を減圧濃縮して、期待生成物のHCl塩(95mg、79%)を白色固体で得る。
1H NMR (D2O, 400 MHz)δ3.30 (dt, 1H, J = 12.8, 5.1 Hz), 3.15 (ddd, 1H, J = 6.0, 5.8, 2.9 Hz), 2.76(q, 1H, J = 9.9 Hz), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 0.68-0.76 (m, 2H).
別法として、対応するアミド中間体を以下に示すように脱アミドすることにより、光学上純粋形状の2,3−メタノピロリジンの2S,3R−立体異性体を得ることができる。
実施例3/工程1a:N−ベンジル−(L)−シス−4,5−メタノプロリンアミド
CH2Cl2(250mL)中の(L)−シス−4,5−メタノプロリンアミド(17.8g、0.11モル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(57.4mL、0.33モル、3.00当量)の溶液に、rtで臭化ベンジル(14.4mL、0.12モル、1.10当量)をゆっくり加え、次いで混合物をrtで4日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望生成物(21.4g、90%)を白色固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.24-7.36 (m, 5H), 5.23 (br, exch), 3.84 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.1, 2.2 Hz), 2.63 (ddd, 1H, J = 7.5, 5.3, 2.6 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.47 (td, 1H, J = 9.2, 4.8 Hz), 0.48 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.1, 7.0 Hz), 0.24 (ddd, 1H, J = 7.0, 4.0, 3.1 Hz).
実施例3/工程1a:N−ベンジル−(L)−シス−4,5−メタノプロリンアミド
CH2Cl2(250mL)中の(L)−シス−4,5−メタノプロリンアミド(17.8g、0.11モル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(57.4mL、0.33モル、3.00当量)の溶液に、rtで臭化ベンジル(14.4mL、0.12モル、1.10当量)をゆっくり加え、次いで混合物をrtで4日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望生成物(21.4g、90%)を白色固体で得る。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.24-7.36 (m, 5H), 5.23 (br, exch), 3.84 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 10.1, 2.2 Hz), 2.63 (ddd, 1H, J = 7.5, 5.3, 2.6 Hz), 2.26 (dd, 1H, J = 12.7, 2.4 Hz), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.47 (td, 1H, J = 9.2, 4.8 Hz), 0.48 (ddd, 1H, J = 8.4, 8.1, 7.0 Hz), 0.24 (ddd, 1H, J = 7.0, 4.0, 3.1 Hz).
実施例3/工程2a:N−ベンジル−(L)−シス−4,5−メタノプロリンニトリル
CH2Cl2(200mL)中の工程1a化合物(17g、79ミリモル)の溶液に0℃にて、NEt3(22mL、160ミリモル、2.0当量)を加えた後、TFAA(22mL、160ミリモル、2.0当量)を15分にわたって加える。別途15mLのNEt3を加え、得られる混合物を0℃で2h攪拌する。次いで10%Na2CO3(70mL)および水(150mL)を加えて、反応を抑える。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(150mL×2)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(200mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル800g)に置き、ヘキサン(1.5L)、CH2Cl2/ヘキサン(1:1、1.2L)、CH2Cl2(1L)、40%EtOAc/ヘキサン(2L)およびEtOAc(1L)で溶離して、ニトリル(35.5g、67%)を暗赤紫色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.74 (td, 1H, J = 6.1, 2.8 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J = 13.8, 9.4, 4.9 Hz), 2.17 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.09 (ddd, 1H, J = 6.6, 4.4, 2.7 Hz), 0.32 (dd, 1H, J = 14.8, 6.6 Hz).
CH2Cl2(200mL)中の工程1a化合物(17g、79ミリモル)の溶液に0℃にて、NEt3(22mL、160ミリモル、2.0当量)を加えた後、TFAA(22mL、160ミリモル、2.0当量)を15分にわたって加える。別途15mLのNEt3を加え、得られる混合物を0℃で2h攪拌する。次いで10%Na2CO3(70mL)および水(150mL)を加えて、反応を抑える。有機層を分離し、水性層をCH2Cl2(150mL×2)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(200mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して褐色油状物を得る。粗生成物をシリカゲルカラム(シリカゲル800g)に置き、ヘキサン(1.5L)、CH2Cl2/ヘキサン(1:1、1.2L)、CH2Cl2(1L)、40%EtOAc/ヘキサン(2L)およびEtOAc(1L)で溶離して、ニトリル(35.5g、67%)を暗赤紫色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.28 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.22 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.81 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 2.74 (td, 1H, J = 6.1, 2.8 Hz), 2.37 (ddd, 1H, J = 13.8, 9.4, 4.9 Hz), 2.17 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.09 (ddd, 1H, J = 6.6, 4.4, 2.7 Hz), 0.32 (dd, 1H, J = 14.8, 6.6 Hz).
実施例3/工程3a:N−ベンジル−(2S,3R)−2,3−メタノピロリジン
EtOH/H2O(3:1、400mL)中の工程2aニトリル(11.2g、56ミリモル)の溶液に、NaBH4(42.8g、113ミリモル、2.00当量)を少量づつ加え、混合物を窒素下rtで18h攪拌する。次いで固体を濾去し、濾液をCH2Cl2(1000mL)で抽出する。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(Iscoシリカゲルカラム120g、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、脱シアノ化合物(5.79g、60%)を黄色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.88 (s, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 9.9, 8.3 Hz), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.03 (dt, 1H, J = 10.5, 7.2 Hz), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H, J = 12.0, 7.1Hz), 1.43 (ddd, 1H, J = 10.5, 8.8, 4.4 Hz), 0.78 (ddd, 1H, J = 6.1, 3.9, 3.8 Hz), 0.17 (dt, 1H, J = 7.7, 6.1 Hz).
EtOH/H2O(3:1、400mL)中の工程2aニトリル(11.2g、56ミリモル)の溶液に、NaBH4(42.8g、113ミリモル、2.00当量)を少量づつ加え、混合物を窒素下rtで18h攪拌する。次いで固体を濾去し、濾液をCH2Cl2(1000mL)で抽出する。有機抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(Iscoシリカゲルカラム120g、5%MeOH/CH2Cl2)で精製して、脱シアノ化合物(5.79g、60%)を黄色油状物で得る。
1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ7.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.29 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 4.88 (s, 2H), 2.78 (dd, 1H, J = 9.9, 8.3 Hz), 2.56-2.70 (m, 1H), 2.03 (dt, 1H, J = 10.5, 7.2 Hz), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.85 (dd, 1H, J = 12.0, 7.1Hz), 1.43 (ddd, 1H, J = 10.5, 8.8, 4.4 Hz), 0.78 (ddd, 1H, J = 6.1, 3.9, 3.8 Hz), 0.17 (dt, 1H, J = 7.7, 6.1 Hz).
実施例3/工程4a:(2S,3R)−メタノピロリジン
CH2Cl2(100mL)中の工程3aメタノピロリジン(10.6g、61.2ミリモル)の溶液に、窒素下rtで1−クロロエチルクロロホルメート(8.6mL、80ミリモル、1.3当量)をゆっくり加え、反応液をrtで10分間攪拌し、次いで17h加熱還流する。次に混合物をrtまで冷却し、MeOH(100mL)を加える。得られる混合物を2h加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/Et2Oと共に数回トリチュレートして、所望化合物のHCl塩(6.6g、90%)をオフホワイト固体で得る。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 3.36-3.43 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.80-1.86 (dt, 1H, J = 13.7, 4.9 Hz), 0.92 (ddd, 1H, J = 7.2, 4.9, 2.8 Hz), 0.85 (dd, 1H, J = 15.9, 7.2 Hz).
CH2Cl2(100mL)中の工程3aメタノピロリジン(10.6g、61.2ミリモル)の溶液に、窒素下rtで1−クロロエチルクロロホルメート(8.6mL、80ミリモル、1.3当量)をゆっくり加え、反応液をrtで10分間攪拌し、次いで17h加熱還流する。次に混合物をrtまで冷却し、MeOH(100mL)を加える。得られる混合物を2h加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2/Et2Oと共に数回トリチュレートして、所望化合物のHCl塩(6.6g、90%)をオフホワイト固体で得る。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 3.36-3.43 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.12-2.19 (m, 2H), 1.80-1.86 (dt, 1H, J = 13.7, 4.9 Hz), 0.92 (ddd, 1H, J = 7.2, 4.9, 2.8 Hz), 0.85 (dd, 1H, J = 15.9, 7.2 Hz).
実施例3/工程5:(2S,3R)−1−[(2S)−N−Boc−2−(3−ヒドロキシアダマント−1−イル)グリシニル]−2,3−メタノピロリジン
実施例3/工程4化合物から方法A:
CH2Cl2(4.5mL)中の実施例1/工程8酸(156.7mg、0.48ミリモル)、工程4アミン(60mg、0.51ミリモル、1.06当量)およびPyBOP(456mg、0.88ミリモル、1.83当量)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.16mL、1.5ミリモル、3.1当量)を加え、混合物をrtで20h攪拌する。次いで5%KHSO4(4.8mL)で反応を抑え、CH2Cl2(50mL×2)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(8mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、アミド混合物(114mg)を白色固体で得る。キラルカラムクロマトグラフィー(Chiralpak ADカラム、15%IPA/ヘキサン、無勾配)で異性体の分離を行って、対応する分離アミドA(41.6mg、40.6%)およびB(31.2mg、27.4%)を生成する。
実施例3/工程4化合物から方法A:
CH2Cl2(4.5mL)中の実施例1/工程8酸(156.7mg、0.48ミリモル)、工程4アミン(60mg、0.51ミリモル、1.06当量)およびPyBOP(456mg、0.88ミリモル、1.83当量)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.16mL、1.5ミリモル、3.1当量)を加え、混合物をrtで20h攪拌する。次いで5%KHSO4(4.8mL)で反応を抑え、CH2Cl2(50mL×2)で抽出する。コンバインした有機層を塩水(8mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、アミド混合物(114mg)を白色固体で得る。キラルカラムクロマトグラフィー(Chiralpak ADカラム、15%IPA/ヘキサン、無勾配)で異性体の分離を行って、対応する分離アミドA(41.6mg、40.6%)およびB(31.2mg、27.4%)を生成する。
異性体Aのデータ:Chiral HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間7.23分(純度92%、100%ee);Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel AD4.6×250mm、15%IPA/ヘキサン),保持時間10.98分(100%ee);
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400)δ5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 4.48 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2,10.6, 3.3 Hz), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.03 (dt, 1H, J = 12.8, 8.8 Hz), 2.22 (bs, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.96 (ddd, 1H, J = 12.5, 8.8, 3.3 Hz) (m, 23H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 1H), 0.57-0.62 (td, 1H, J = 5.5, 2.6 Hz).
異性体Bのデータ:HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間7.22分(96%);Chiral分析HPLC(Daicel Chiralcel AD4.6×250mm、15%IPA/ヘキサン),保持時間14.12分(100%ee)
LC/MS m/z 218 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400)δ5.35 (d, 1H, J = 9.9 Hz) 4.48 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2,10.6, 3.3 Hz), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.03 (dt, 1H, J = 12.8, 8.8 Hz), 2.22 (bs, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 1.96 (ddd, 1H, J = 12.5, 8.8, 3.3 Hz) (m, 23H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 1H), 0.57-0.62 (td, 1H, J = 5.5, 2.6 Hz).
異性体Bのデータ:HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間7.22分(96%);Chiral分析HPLC(Daicel Chiralcel AD4.6×250mm、15%IPA/ヘキサン),保持時間14.12分(100%ee)
実施例3/工程4a化合物からの方法B:
CH2Cl2(2.5mL)中の実施例1/工程8の酸(96mg、0.30ミリモル)、工程4aのアミン(35mg、0.29ミリモル、0.97当量)、PyBOP(236.1mg、0.45ミリモル、1.5当量)およびN−メチルモルホリン(0.09mL、0.84ミリモル、2.8当量)の混合物を、rtで20h攪拌する。次いで5%KHSO4(3mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(80mL×2)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水(5mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン勾配、次いでCH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミド異性体A(110.5mg、97.5%)を黄色油状物で得る。LC/MSm/z391[M+H]+;HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間7.23分(99%);Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel AD4.6×250mm、15%IPA/ヘキサン),保持時間10.74分(100%ee)
CH2Cl2(2.5mL)中の実施例1/工程8の酸(96mg、0.30ミリモル)、工程4aのアミン(35mg、0.29ミリモル、0.97当量)、PyBOP(236.1mg、0.45ミリモル、1.5当量)およびN−メチルモルホリン(0.09mL、0.84ミリモル、2.8当量)の混合物を、rtで20h攪拌する。次いで5%KHSO4(3mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(80mL×2)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水(5mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、EtOAc/ヘキサン勾配、次いでCH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミド異性体A(110.5mg、97.5%)を黄色油状物で得る。LC/MSm/z391[M+H]+;HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間7.23分(99%);Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel AD4.6×250mm、15%IPA/ヘキサン),保持時間10.74分(100%ee)
実施例3/工程6:(2S,3R)−1−[(2S)−2−(3−ヒドロキシアダマント−1−イル)グリシニル]−2,3−メタノピロリジン
CH2Cl2(50mL)中の工程5のアミド(7.20g、18.5ミリモル)の溶液に、4N−HCl/ジオキサン溶液(35mL、140ミリモル、7.5当量)を加え、得られる混合物をrtで75分間攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2/Et2O(1:5、120mL)およびEt2Oエーテル(100mL)と共に連続してトリチュレートする。揮発分の蒸発後、H2Oより凍結乾燥して、所望化合物のHCl塩(6.3g、91%、1.33H2Oおよび1.64HClに基づく)を白色固体で得る。HPLC(Phenominex Luna 3u C18 4.6×150mm、95%A−95%B(A=H2O+0.05%TFA、B=アセトニトリル+0.05%TFA、流速1mL/分、42分にわたる直線勾配),保持時間13.37分(97.9%);Chiral分析HPLC(Chiralpak AD 10u 4.6×250mm、80%ヘプタン+EtOH/MeOH(1:1)20%+0.1%DEA、流速1mL/分、無勾配),保持時間10.56分(98.2%ee);
CH2Cl2(50mL)中の工程5のアミド(7.20g、18.5ミリモル)の溶液に、4N−HCl/ジオキサン溶液(35mL、140ミリモル、7.5当量)を加え、得られる混合物をrtで75分間攪拌する。次いで反応混合物を減圧濃縮し、残渣をCH2Cl2/Et2O(1:5、120mL)およびEt2Oエーテル(100mL)と共に連続してトリチュレートする。揮発分の蒸発後、H2Oより凍結乾燥して、所望化合物のHCl塩(6.3g、91%、1.33H2Oおよび1.64HClに基づく)を白色固体で得る。HPLC(Phenominex Luna 3u C18 4.6×150mm、95%A−95%B(A=H2O+0.05%TFA、B=アセトニトリル+0.05%TFA、流速1mL/分、42分にわたる直線勾配),保持時間13.37分(97.9%);Chiral分析HPLC(Chiralpak AD 10u 4.6×250mm、80%ヘプタン+EtOH/MeOH(1:1)20%+0.1%DEA、流速1mL/分、無勾配),保持時間10.56分(98.2%ee);
LC/MS m/z 291 [M+H]+; 1H NMR (D2O)δ4.16 (s, 1H), 3.82 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.3, 2.9 Hz), 3.48 (td, 1H, J = 6.2, 2.6 Hz), 2.94 (dt, 1H, J = 13.1, 8.7 Hz), 2.14 (bs, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 1.88 (ddd, 1H, J = 12.4, 8.4, 3.3 Hz), 1.74 (ddd, 1H, J = 8.8, 11.4, 5.2), 1.3-1.73 (m, 12H), 0.74-0.85 (m, 1H), 0.65-0.71 (td, 1H, J = 5.7, 2.6); 13C NMR (D2O, 400 MHz)δ167.3, 69.1, 59.6, 45.3, 45.1, 43.1, 39.7, 38.2, 37.1, 36.8, 36.6, 34.5, 30.2, 30.1, 24.4, 18.9, 12.8;
元素分析(C18H25N3O3・1.64HCl・1.33H2Oとして)
計算値:C54.56、H8.16、N7.49、Cl15.57
実測値:C54.42、H7.86、N7.35、Cl15.57
KF6.39
元素分析(C18H25N3O3・1.64HCl・1.33H2Oとして)
計算値:C54.56、H8.16、N7.49、Cl15.57
実測値:C54.42、H7.86、N7.35、Cl15.57
KF6.39
実施例4
実施例4/工程1:(S)−N−Boc−3,5−ジヒドロキシアダマンチルグリシン,ヒドロキシアダマンチル−N−t−ブチルオキシカルボニル−L−グリシンを生成する実施例1/工程8の手順を参照
反応中、ジオールは低Rfの少量生成物として形成する。反応時間を少し長くすることにより、実施例1/工程8化合物に加えて17%以下のジオールを得る。他の全ての点は同一の手順に従って、ヘキサンでチェイスした後、カラムを15%MeOH/CH2Cl2−0.5%HOAcでフラッシして、ジオールを白色固体で得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 1.41-1.73 (m, 21H), 2.29 (br s, 1H), 3.95 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 174.2, 157.9, 80.6, 71.0, 70.9, 63.1, 52.5, 49.6, 48.3, 46.3, 43.9, 41.8, 37.5, 31.8, 28.7.
反応中、ジオールは低Rfの少量生成物として形成する。反応時間を少し長くすることにより、実施例1/工程8化合物に加えて17%以下のジオールを得る。他の全ての点は同一の手順に従って、ヘキサンでチェイスした後、カラムを15%MeOH/CH2Cl2−0.5%HOAcでフラッシして、ジオールを白色固体で得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 1.41-1.73 (m, 21H), 2.29 (br s, 1H), 3.95 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 174.2, 157.9, 80.6, 71.0, 70.9, 63.1, 52.5, 49.6, 48.3, 46.3, 43.9, 41.8, 37.5, 31.8, 28.7.
実施例4/工程2:(2S,3R)−1−[(2S)−N−Boc−2−(3,5−ジヒドロキシアダマント−1−イル)グリシニル]−2,3−メタノピロリジン
方法A:無水CH2Cl2(4.5mL)中の工程1の酸(163.5g、0.48ミリモル)、実施例3/工程4のアミン(67.0mg、0.56ミリモル、1.16当量)およびPyBOP(456mg、0.88ミリモル、1.83当量)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.16mL、1.5ミリモル、3.1当量)を加え、混合物をrtで24h攪拌する。次いで反応混合物を5%KHSO4(4.8mL)とCH2Cl2(50mL×2)間に勾配する。コンバインした有機層を塩水(8mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、CH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミドAおよびB混合物150mg(76.8%)を白色固体で得る。
方法A:無水CH2Cl2(4.5mL)中の工程1の酸(163.5g、0.48ミリモル)、実施例3/工程4のアミン(67.0mg、0.56ミリモル、1.16当量)およびPyBOP(456mg、0.88ミリモル、1.83当量)の混合物に、N−メチルモルホリン(0.16mL、1.5ミリモル、3.1当量)を加え、混合物をrtで24h攪拌する。次いで反応混合物を5%KHSO4(4.8mL)とCH2Cl2(50mL×2)間に勾配する。コンバインした有機層を塩水(8mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、CH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミドAおよびB混合物150mg(76.8%)を白色固体で得る。
キラルカラムクロマトグラフィー(Chiracel ODカラム、30%IPA/ヘキサン、無勾配)で分離を行って、アミドA(42.7mg、21.9%)とアミドB(22mg、11.3%)を白色固体で得る。
異性体Aの場合:HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間5.96分(99%);Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel OD4.6×250mm、3%IPA/ヘキサン無勾配),保持時間43.34分(100%ee);
LC/MS m/z 407 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ5.37 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 3.1 Hz) 3.61(td, 1H, J = 6.2, 2.3 Hz), 3.04 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.37 (dddd, 1H, J = 3.1, 3.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.05-2.25 (m, 1H), 1.97 (ddd, 1H, J = 12.3, 8.8, 3.1 Hz), 1.20-1.80 (m, 22H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.57-0.63 (td, 1H, J = 5.7, 2.6 Hz).
異性体Aの場合:HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間5.96分(99%);Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel OD4.6×250mm、3%IPA/ヘキサン無勾配),保持時間43.34分(100%ee);
LC/MS m/z 407 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ5.37 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.56 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.99 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 3.1 Hz) 3.61(td, 1H, J = 6.2, 2.3 Hz), 3.04 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.37 (dddd, 1H, J = 3.1, 3.1, 3.1, 3.1 Hz), 2.05-2.25 (m, 1H), 1.97 (ddd, 1H, J = 12.3, 8.8, 3.1 Hz), 1.20-1.80 (m, 22H), 0.86-0.92 (m, 1H), 0.57-0.63 (td, 1H, J = 5.7, 2.6 Hz).
異性体Bの場合:HPLC(Zorbax SB C18 4.6×75mm、8分にわたる直線勾配),保持時間5.96分(99%);LC/MSm/z407[M+H]+;Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel OD4.6×250mm、3%IPA/ヘキサン無勾配),保持時間38.8分(100%ee)
実施例3/工程4a化合物からの方法B:CH2Cl2(2.0mL)中の工程1の酸(86mg、0.25ミリモル)、実施例3/工程4aのアミン(30mg、0.25ミリモル、1.0当量)、PyBOP(202.3mg、0.38ミリモル、1.5当量)およびN−メチルモルホリン(0.08mL、0.73ミリモル、2.9当量)の混合物を、rtで20h攪拌する。反応混合物に5%KHSO4(2.5mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(25mL×2)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水(4mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発して泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、CH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミドA(92.5mg、89.9%)を白色泡状物で得る。LC/MSm/z407[M+H]+;Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel OD4.6×250mm、3%IPA/ヘキサン無勾配),保持時間43.86分(100%ee)
実施例3/工程4a化合物からの方法B:CH2Cl2(2.0mL)中の工程1の酸(86mg、0.25ミリモル)、実施例3/工程4aのアミン(30mg、0.25ミリモル、1.0当量)、PyBOP(202.3mg、0.38ミリモル、1.5当量)およびN−メチルモルホリン(0.08mL、0.73ミリモル、2.9当量)の混合物を、rtで20h攪拌する。反応混合物に5%KHSO4(2.5mL)を加えて反応を抑え、CH2Cl2(25mL×2)で抽出する。コンバインした有機抽出物を塩水(4mL)で洗い、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、蒸発して泡状物を得る。フラッシュクロマトグラフィー(35gIscoシリカゲルカラム、CH2Cl2/MeOH勾配)で精製して、アミドA(92.5mg、89.9%)を白色泡状物で得る。LC/MSm/z407[M+H]+;Chiral分析HPLC(Daicel chiralcel OD4.6×250mm、3%IPA/ヘキサン無勾配),保持時間43.86分(100%ee)
実施例4/工程3:(2S,3R)−1−[(2S)−2−(3,5−ジヒドロキシアダマント−1−イル)グリシニル]−2,3−メタノピロリジン
工程2のアミド(39.3mg、0.097ミリモル)、TFA(0.15mL)およびCH2Cl2(0.15mL)の混合物を、rtで1h攪拌する。次いで反応混合物をCH2Cl2(1.9mL)で希釈し、減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をEt2O(1mL×2)と共にトリチュレートして、所望化合物(39.1mg、96.1%)を白色固体で得る。HPLC(Phenominex 4.6×50mm),保持時間1.08分(100%);
LC/MS m/z 307 [M+H]+; 1H NMR (D2O, 400 MHz)δ4.65 (s, 1H), 4.29 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 2.6 Hz), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 3.1), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.6-2.37 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.70-2.60 (m, 15H), 1.18-1.30 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 1H); LRMS (ES+) 307.0, 329.0, 613.2, 635.2;
HRMS(C17H26N2O3として):計算値307.2022、実測値307.2025
工程2のアミド(39.3mg、0.097ミリモル)、TFA(0.15mL)およびCH2Cl2(0.15mL)の混合物を、rtで1h攪拌する。次いで反応混合物をCH2Cl2(1.9mL)で希釈し、減圧濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をEt2O(1mL×2)と共にトリチュレートして、所望化合物(39.1mg、96.1%)を白色固体で得る。HPLC(Phenominex 4.6×50mm),保持時間1.08分(100%);
LC/MS m/z 307 [M+H]+; 1H NMR (D2O, 400 MHz)δ4.65 (s, 1H), 4.29 (ddd, 1H, J = 13.2, 10.6, 2.6 Hz), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.40 (dt, 1H, J = 13.2, 8.8 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 3.1), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.6-2.37 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.70-2.60 (m, 15H), 1.18-1.30 (m, 1H), 0.97-1.04 (m, 1H); LRMS (ES+) 307.0, 329.0, 613.2, 635.2;
HRMS(C17H26N2O3として):計算値307.2022、実測値307.2025
実施例5
実施例5/工程1:
THF(150mL)中の3,5−ジメチル−1−アダマンタンカルボン酸(6.0g、28.8ミリモル)の溶液にrtにて、水素化リチウムアルミニウム(THF中1.0M、30mL、30ミリモル)を10分にわたりゆっくり加える。添加中に発熱反応が起こり、反応温度は60℃に近づく。反応液をrtまで冷却し、3h攪拌する。飽和Na2SO4(〜5mL)を、もはやガス発生が見られなくなるまで、20分にわたり非常に注意して滴下する。次いで反応液をEt2O(200mL)で希釈し、Na2SO4固体(10g)を加え、反応液を2h激しく攪拌する。固体を濾別し、Et2Oで2回リンスする。コンバインした溶出液を減圧減量して、粗(3,5−ジメチルアダマント−1−イル)メタノールを淡黄色油状物で得、これは静置で固化する。
DCM(125mL)中のDMSO(4mL、57.7ミリモル)の溶液に窒素下−78℃にて、塩化オキサリル(DCM中2.0M、18.75mL、37.5ミリモル)を30分にわたって滴下する。最後の滴下後、反応混合物を−78℃で30分間攪拌する。反応混合物をなお−78℃に保持し、これにDCM(50mL)中の上記粗(3,5−ジメチルアダマント−1−イル)メタノールの溶液を20分にわたって滴下する。反応液を−78℃で2h攪拌後、Et3N(15mL)を10分にわたりゆっくり加え、反応液を−78℃で30分間攪拌する。飽和NaH2PO4(15mL)を加えた後、水(150mL)を加え、次いで反応液をrtまで加温する。DCM層を分離し、1N−HClおよびsat'd NaHCO3で2回洗い、MgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程1化合物,3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボキシアルデヒド(5.58g)を得る。
実施例5/工程2:
メタノール(28mL)および水(75mL)中の3,5−ジメチルアダマンタン−1−カルボキシアルデヒド(5.58g、29ミリモル)のrt溶液に、(R)−(−)−2−フェニルグリシノール(3.98g、29ミリモル)、KCN(1.97g、30.16ミリモル)およびNaHSO3(3.02g、29ミリモル)を加える。次いで反応液を100℃で16h加熱し、rtまで冷却し、EtOAc(200mL)で希釈し、15分間激しく攪拌する。各層を分離し、有機層を水で2回および塩水で1回洗う。有機物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程2化合物(8.5g)を得る。(M+H)+=339.12。
実施例5/工程3:
工程2化合物(8.5g)を、濃HCl(100mL)/HOAc(15mL)に溶かし、80℃で18h加熱する。反応液をrtまで冷却し、水(〜100mL)で希釈すると、油状沈殿物が形成する。反応混合物をジクロロメタン(250mL)で抽出し、該抽出物を水で2回洗う。次いで水性層を、該層が生成する順に、ジクロロメタンで2回逆抽出する。コンバインした有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程3化合物(8.9g)を白色固体で得る。(M+H)+=358.05。
実施例5/工程4:
メタノール(200mL)中の工程3カルボン酸(8.9g)の溶液に、HOAc(20mL)および Pearlman触媒(1.5g)を加える。反応容器を50p.s.iにチャージし、反応液を一夜攪拌する。次いで反応混合物をセライトパッドで濾過し、プラグをメタノールで自由に洗う。コンバインした溶出液を減圧濃縮する。得られる残渣をEt2Oと共にトリチュレートして、(S)−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−グリシン(4.2g)を白色固体で得る。
この固体をDMF(75mL)に溶かし、BOC2O(6mL)、K2CO3(6g)で処理し、rtで一夜攪拌する。溶媒を減圧除去し、残渣をEt2O(100mL)と水(100mL)間に分配する。pHを〜8に保持し、水層をEt2Oで2回洗う。水性層に1N−HClを滴下して、pH〜3に調整する。次いで水性層をEtOAcで2回、ジクロロメタンで2回抽出する。コンバインした有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮して工程4化合物,N−BOC−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−グリシン(3.83g)を白色固体で得る。MSm/e(M+H)+=338.1。
実施例5/工程5:
2%KOH/水(75mL)中のN−BOC−(3,5−ジメチルアダマンタン−1−イル)−グリシン(1.79g、5.3ミリモル)の溶液にrtにて、KMnO4(1.0g、6.3ミリモル)を加える。反応液を90℃に2h加熱する。別途KMnO4(0.3g、1.9ミリモル)を加え、反応液を90℃でさらに1.5h加熱する。次いで反応液をEtOAc(150mL)で希釈し、激しく混合しながら、1N−HClでpHを〜3に調整する。EtOAc層を分離し、捨てる。次いで水性層をEtOAcでもう1回、ジクロロメタンで2回抽出する。コンバインした有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮してN−BOC−(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン(1.91g)を得る。MSm/e(M+H)+=354.2。
実施例5/工程6:
ジクロロメタン(3mL)中のN−BOC−(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン(113mg、0.320ミリモル)の溶液にrtにて、EDAC(113mg)およびHOBT(113mg)を加える。反応液をrtで10分間攪拌し、次いでピロリジン(100μL)を加える。rtで一夜攪拌後、反応液をEtOAcで希釈し、1N−HClで2回、NaHCO3で1回洗う。有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタン(2mL)および4N−HCl/ジオキサン(2mL)に溶かし、rtで2h攪拌する。溶媒を除去し、逆相分取HPLCで精製して、(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン・ピロリジンアミド(92mg)を得る。MSm/e(M+H)+=307.3。
実施例6
実施例6/工程1
ジクロロメタン(3mL)中の実施例5/工程5化合物,N−BOC−(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン(40mg、0.113ミリモル)の溶液にrtにて、EDAC(40mg)およびHOBT(40mg)を加える。反応液をrtで10分間攪拌し、次いでピペリジン(50μL)を加える。rtで一夜攪拌後、反応液をEtOAcで希釈し、1N−HClで2回、sat'd NaHCO3で1回洗う。有機物をMgSO4上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をジクロロメタン(2mL)および4N−HCl/ジオキサン(2mL)に溶かし、rtで2h攪拌する。溶媒を除去し、逆相分取HPLCで精製して、(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン・ピペリジンアミド(92mg)を得る。MSm/e(M+H)+=321.3。
実施例7
この化合物はN−BOC−(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシンおよびアゼチジンから製造する。すなわち、実施例6の場合に記載したものと同様な方法で、(3−ヒドロキシ−5,7−ジメチルアダマント−1−イル)−グリシン・アゼチジンアミドを得る。MSm/e(M+H)+=292.2。
実施例8
実施例8/工程1:(S)−3,5−ジヒドロキシアダマンチルグリシン−L−シス−4,5−メタノプロリンニトリル・TFA塩
HOBT(356mg、2.64ミリモル、3.0当量)、EDAC(340mg、1.76ミリモル、2.0当量)およびTEA(0.37mL、2.64ミリモル、3.0当量)を用いて、実施例4/工程1化合物(300mg、0.88ミリモル、1当量)とL−シス−4,5−メタノプロリンアミド(253mg、1.05ミリモル、1.2当量)のカップリング反応を実施する。生成物をSiO2フラッシュカラムにて、10−20%MeOH/CH2Cl2の勾配で精製して、HOBTが混入したカップリングアミドを得る。
HOBT(356mg、2.64ミリモル、3.0当量)、EDAC(340mg、1.76ミリモル、2.0当量)およびTEA(0.37mL、2.64ミリモル、3.0当量)を用いて、実施例4/工程1化合物(300mg、0.88ミリモル、1当量)とL−シス−4,5−メタノプロリンアミド(253mg、1.05ミリモル、1.2当量)のカップリング反応を実施する。生成物をSiO2フラッシュカラムにて、10−20%MeOH/CH2Cl2の勾配で精製して、HOBTが混入したカップリングアミドを得る。
この不純物質を直ちに、別々の2反応で脱水反応に付す。各反応では、アミド(100mg、0.11ミリモル)を1mLのTHFに溶解し、0℃に冷却し、該反応液にピリジン(0.054mL、0.66ミリモル、6当量)を加えた後、トリフルオロ酢酸無水物(0.056mL、0.39ミリモル、3.5当量)を加える。30分後に、TLC(SiO2、7%MeOH/CH2Cl2)により出発物質が見えなくなる。溶媒を除去し、中間体トリフルオロアセテートニトリルを、10%K2CO3(1mL)/MeOH(2mL)と共にrtで18h攪拌して加水分解する。2つの反応液は同等と思われ、コンバインする。MeOHを除去し、水性層をEtOAc(20mL×2)で抽出する。
抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、7−8%MeOH/CH2Cl2の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、2工程にわたるニトリル(78mg、41%)を白色泡状物で得る。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.01-1.06 (m, 2H), 1.32-1.78 (m, 22H, includes N-Boc singlet), 1.85- 1.91 (m, 1H), 2.06 (bs, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.52 (d, J = 9.9, 1H), 5.0 (dd, J = 10.6, 2.2, 1H), 5.46 (d, J = 9.9, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 169.8, 155.8, 119.2, 80.1, 70.4, 58.0, 51.9, 45.3, 45.2, 45.1, 43.1, 42.9, 42.6, 38.0, 36.3, 30.4, 28.4, 17.9, 13.7. MS (FAB) m/z 432 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 1.01-1.06 (m, 2H), 1.32-1.78 (m, 22H, includes N-Boc singlet), 1.85- 1.91 (m, 1H), 2.06 (bs, 2H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.52 (d, J = 9.9, 1H), 5.0 (dd, J = 10.6, 2.2, 1H), 5.46 (d, J = 9.9, 1H). 13C NMR (125 MHz, CDCl3) 169.8, 155.8, 119.2, 80.1, 70.4, 58.0, 51.9, 45.3, 45.2, 45.1, 43.1, 42.9, 42.6, 38.0, 36.3, 30.4, 28.4, 17.9, 13.7. MS (FAB) m/z 432 [M+H]+.
実施例8/工程2:
工程1のニトリル(64mg、0.15ミリモル)を実施例1/工程10に記載の手順に従って、TFAを用い脱保護する。2.5h後溶媒を除去し、得られる油状物をCH2Cl2/トルエン(2回)でチェイスして、オフホワイト固体で得る。分取HPLC[YMC S5ODS 30mm×100mm、0−100%Bの15分勾配、25mL/分、220nm、A=10%MeOH/90%H2O+0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA、溶離時間5〜6分]で精製し、H2Oより凍結乾燥して34mg(53%)の所望化合物を白色凍結乾燥物で得る。
工程1のニトリル(64mg、0.15ミリモル)を実施例1/工程10に記載の手順に従って、TFAを用い脱保護する。2.5h後溶媒を除去し、得られる油状物をCH2Cl2/トルエン(2回)でチェイスして、オフホワイト固体で得る。分取HPLC[YMC S5ODS 30mm×100mm、0−100%Bの15分勾配、25mL/分、220nm、A=10%MeOH/90%H2O+0.1%TFAおよびB=90%MeOH/10%H2O+0.1%TFA、溶離時間5〜6分]で精製し、H2Oより凍結乾燥して34mg(53%)の所望化合物を白色凍結乾燥物で得る。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) 0.89-0.92 (m, 1H), 1.00-1.05 (m, 1H), 1.41-1.70 (m, 12H), 1.89-1.96 (m, 1H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 10.0, 2.2, 1H). 3.88-3.96 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 5.19 (d, J = 10.7, 1H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) 167.2, 120.3, 70.5, 59.4, 52.4, 47.1, 45.8, 45.7, 43.7, 43.6, 42.1, 39.3, 37.1, 31.6, 31.4, 19.3, 14.5.
HPLC(YMC S−5 C18 4.6×50mm、0−100%B、MeOH/H2O/H3PO4),RT=1.987分;HRMSm/z[M+H]+(C18H25N3O3として),計算値332.1974、実測値332.1981;元素分析(C18H25O3・1.15CF3CO2H・1.50H2Oとして)C,H,N
HPLC(YMC S−5 C18 4.6×50mm、0−100%B、MeOH/H2O/H3PO4),RT=1.987分;HRMSm/z[M+H]+(C18H25N3O3として),計算値332.1974、実測値332.1981;元素分析(C18H25O3・1.15CF3CO2H・1.50H2Oとして)C,H,N
実施例9/工程2:
オーブン乾燥した丸底フラスコに、工程1化合物(50mg、0.15ミリモル)、ピリジン(0.5mL)およびジクロロメタンを入れ、窒素雰囲気下で密封し、0℃に冷却する。TFAA(95mg、0.45ミリモル)をゆっくり加え、混合後にどろっとしたスラリーを得る。混合物を0℃で3h攪拌し、メタノールと水性K2CO3の混合物で反応を抑える。pH=9.5、次いで混合物を一夜攪拌する。揮発分を蒸発し、残余を少量の水とジクロロメタン間に分配する。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮し、ジクロロメタン/メタノール(95:5〜85:15)を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、40mg(85%)の標記化合物を得る。
実施例10〜16
以下に示す実施例10〜16化合物は、本明細書で前記したものに類似する方法および/または当業者にとって容易に入手しうる方法で製造する。
以下に示す実施例10〜16化合物は、本明細書で前記したものに類似する方法および/または当業者にとって容易に入手しうる方法で製造する。
参照標準化合物の製法
参照標準例1化合物(Ashworth Doreen M., Atrash Butrus, Baker Graham R., Baxter Andrew J., Jenkins Paul D., Jones D. Michael, Szelke Michaelの4-Cyanothiazolidides as very potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(22), 2745-2748)
参照標準例1化合物(Ashworth Doreen M., Atrash Butrus, Baker Graham R., Baxter Andrew J., Jenkins Paul D., Jones D. Michael, Szelke Michaelの4-Cyanothiazolidides as very potent, stable inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1996), 6(22), 2745-2748)
例1/工程1:
この工程1化合物は以下の手順で製造する。すなわち、L−(−)−プロリンアミドおよびN−t−ブトキシカルボニル−(L)−イソロイシンを用い、実施例11/工程1の手順を行って標記化合物を得る。
参照標準例2化合物(Pauly Robert P., Demuth Hans-Ulrich, Rosche Fred, Schmidt Jorn, White Heather A., Lynn Francis, Mclntosh Christopher H.S., Pederson Raymond A. のImproved glucose tolerance in rats treated with the dipeptidyl peptidase IV(CD26) inhibitor llethiazolidide. Metabolism, Clinical and Experimental (1999), 48(3), 385-389)
溶解安定性
J. Am. Chem. Soc., 116, 10860-10869, (1994)に詳記の、ジペプチジルペプチダーゼIVのプロリンボロン酸(boronic acid)ペプチド阻害薬に関する研究によれば、N−末端アミノ酸残基におけるβ−枝分れの量と、ヒドロキシ−[1,4,2]ジアザボリナン−5−オン環系を形成する環化の割合とに、強い相関関係があることが示されている。このことは、AlaBP(t1/2=0.73h)が、より多くの枝分れした阻害薬ProBP(t1/2=2.6h)やValBP(t1/2=3.1h)より速く環化する場合の、溶解半減期の変化によって最良に例証される。観察されるように、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、程度の大きな溶解安定性が付与される。
J. Am. Chem. Soc., 116, 10860-10869, (1994)に詳記の、ジペプチジルペプチダーゼIVのプロリンボロン酸(boronic acid)ペプチド阻害薬に関する研究によれば、N−末端アミノ酸残基におけるβ−枝分れの量と、ヒドロキシ−[1,4,2]ジアザボリナン−5−オン環系を形成する環化の割合とに、強い相関関係があることが示されている。このことは、AlaBP(t1/2=0.73h)が、より多くの枝分れした阻害薬ProBP(t1/2=2.6h)やValBP(t1/2=3.1h)より速く環化する場合の、溶解半減期の変化によって最良に例証される。観察されるように、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、程度の大きな溶解安定性が付与される。
2−シアノ−ピロリジン化合物に関する溶解安定性研究により、多く枝分れしたアミノ酸のユニークな特性を証明する同様な傾向が追求されている。pH=7.2および39℃の実験において、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、化合物にかかわる安定性の程度が大きくなる。たとえば、t−ロイシン−シアノピロリド(11;t1/2=27h)は、異性体のイソロイシン−シアノピロリド(参照標準1;t1/2=5h)よりほぼ6倍の安定性を持つ。これらの結果は、最も安定な立体配座を、環化の進行が予想される立体配座にたとえるコンピューター分析によって理解することができる。これらは、下記の表に示される。下記表から明らかなように、β−枝分れを増大することにより、増加した安定性が存する立体配座が強化される。
このため、枝分れの多い、かさばった(bulky)アダマンチルは、大きな安定性>t−ブチル>イソプロピルを付与する。
(1):シン(syn)アミド回転異性体,C−N−C=O角ほぼ0°
(2):アンチ(anti)アミド回転異性体,C−N−C=O角ほぼ180°、NH2からCNの距離3Å、アタック角109°
(2):アンチ(anti)アミド回転異性体,C−N−C=O角ほぼ180°、NH2からCNの距離3Å、アタック角109°
プロリン型のN−末端ジペプチド化合物の場合、立体配座が生成する。該ジペプチドの予測(計算)される(calculated)基底状態構造は、0°もしくはその付近の小さなC(1)−N−C(6)−O捩り角の特徴がある立体配座を持つ。この立体配置に加えて、反応性のアミンとニトリルが互いにきわめて接近する場合、局部の低エネルギー最小が予測され;この立体配置において、C(1)−N−C(6)−O捩り角はほぼ180°である。さらに、アミンNとC≡N基の角度は109°±1°であるのに、これら反応性パートナー間の距離は2.95Åである。従って、分子内環化がこのような立体配座から起こると予想することは妥当である。
アミン基とニトリル間の109°の値は、BaxterおよびConnorが報告した仮説の、少なくとも108°のアタック角ときわめて一致する。この角度はX線結晶構造データから得られるが、該データは少なくとも108°の角度をつくるニトリルのsp炭素への求核原子の接近の好都合な方向を支持する。さらに、ArayおよびMurgichは、最初からCH3CNに関する予測からの電荷密度の分析に基づき、103°の類似値を報告している。全体的最小と局部最小間の相対エネルギー差は、溶液中の化合物の相対的安定性を有効にする手段に相当するものであると構想される。
下記表の第1欄のエネルギーは、基底状態と、反応性のアミンおよびニトリルがきわめて接近し、この場合、シス−メタノ基が欠けている化合物に内部環化が起こりうるジオメトリー間の立体配座エネルギー差に相当する。最初から(G98)結果は、力の場の値よりかなり正確であることが予想される。結果から、アンチ立体配座を仮定するのに必要なエネルギーは、側鎖のかさ増加につれて大きくなる(たとえば、側鎖のない場合、アラニン側鎖の場合およびt−ロイシン側鎖の場合それぞれ、0.3、1.9および2.9Kcal/モル)。
力の場のエネルギー結果は、最初から数値と質的に一致し、かつ主な寄与がヴァンデルヴァールス相互作用に基づくことを示唆する。構造の調査は、アンチ立体配座における2つの側鎖メチル基とカルボニル酸素間のきわめて密な接触(それぞれ約3Å)を明らかにするが、該アンチ立体配座は、これらの化合物が内部環化に必要な立体配座をとり、すなわち、化合物安定性の増加に導くことの困難性を高める。
枝分れ側鎖を持つシアノピロリジノ−ペプチドの立体配座エネルギー
シン(基底状態)立体配座に対するアンチのエネルギー:
△△Ha
化 合 物 R (Kcal/モル)
アラニン Me 1.9
バリン イソプロピル 2.2b
t−ロイシン t−ブチル 2.8
アダマンチルグリシン アダマンタン 2.9
トリ−メチル化アダ トリ−メチル− 2.9
マニルグリシン アダマンタン
シン(基底状態)立体配座に対するアンチのエネルギー:
△△Ha
化 合 物 R (Kcal/モル)
アラニン Me 1.9
バリン イソプロピル 2.2b
t−ロイシン t−ブチル 2.8
アダマンチルグリシン アダマンタン 2.9
トリ−メチル化アダ トリ−メチル− 2.9
マニルグリシン アダマンタン
a) M.J.Frisch, G.W.Trucks, H.B.Schlegel, G.E.Scuseria, Robb M.A., Cheeseman J.R., Zakrzewski V.G., Montgomery Jr.J.A., Millam J.M., Replogle E.S., Pople J.A. らのGaussian 98. 0. Gaussian 98, Revision A.6, Gaussian, Inc., Pittsburgh PA, 1998に記載の、B3LYP DFT法および6−31+G**基準を用いて計算したエネルギー
b) バリン側鎖の3回転異性体の結果の平均
かかるデータは、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、DPP−IV阻害薬ニトリルに対し付与される安定性の程度が大きくなるというユニークな知見を支持する。
b) バリン側鎖の3回転異性体の結果の平均
かかるデータは、β−枝分れの程度が大きくなればなる程、DPP−IV阻害薬ニトリルに対し付与される安定性の程度が大きくなるというユニークな知見を支持する。
インビボ評価:
DPP−IV阻害薬のインビボ評価は、DPP−IV阻害,血漿インスリン量の増加と、グルコース耐性との関係を支持している(下記文献1参照)。本系列の幾つかの化合物は、インビトロでDPP−IVの有力な阻害薬である。ところで、これらの阻害薬を選択して、Zuckerfa/faラットおける、exビボでのDPP−IV阻害の効果とグルコース耐性に関する効果を測定する。Zuckerfa/faラットは、II型糖尿病および肥満症リサーチにおいて頻繁に用いるモデルである。Zuckerfa/faラットは、レプチンレセプタ遺伝子の機能の突然変異および損失に基づき、過食性が過酷で、極端に肥満体で、インスリン抵抗性が顕著で、および高血糖が軽い(下記文献2,3参照)。絶食した雄Zuckerfa/faラットに、水または3μモル/kgの阻害薬を経口投与し、投与の4h後に経口グルコース耐性テスト(OGTT)を行なう。
DPP−IV阻害薬のインビボ評価は、DPP−IV阻害,血漿インスリン量の増加と、グルコース耐性との関係を支持している(下記文献1参照)。本系列の幾つかの化合物は、インビトロでDPP−IVの有力な阻害薬である。ところで、これらの阻害薬を選択して、Zuckerfa/faラットおける、exビボでのDPP−IV阻害の効果とグルコース耐性に関する効果を測定する。Zuckerfa/faラットは、II型糖尿病および肥満症リサーチにおいて頻繁に用いるモデルである。Zuckerfa/faラットは、レプチンレセプタ遺伝子の機能の突然変異および損失に基づき、過食性が過酷で、極端に肥満体で、インスリン抵抗性が顕著で、および高血糖が軽い(下記文献2,3参照)。絶食した雄Zuckerfa/faラットに、水または3μモル/kgの阻害薬を経口投与し、投与の4h後に経口グルコース耐性テスト(OGTT)を行なう。
次いで血漿グルコース量を、2hにわたって監視する。欄2および3は、exビボの血漿DPP−IV阻害活性を示す。欄4は、経口グルコース攻撃(2g/kg)に応答するAUCの低下%を含む。対照グループのラットは、グルコース投与の60分後に血漿グルコース量がピークに達し、この時点で、薬物処置ラットは、対照と比較してグルコース量の著しい減少を示す。さらに、アダマンチル化合物は、参照標準(Ref. Std)と比較してDPP−IV活性阻害の有意な改善ばかりでなく、グルコース耐性アッセイにおけるコントロールの増加も立証する。すなわち、参照標準1は、exビボアッセイにおいて、4hではほとんど阻害を有さず、かつ非常に高い量で投与してもグルコースコントロールにほんのわずかな変化しか与えない。これに対して、アダマンチル阻害薬は、exビボアッセイにおいて時間ポイントを延長しても、良好な阻害活性を示す。予想の通り、化合物11および9は、良好なグルコースコントロールを示し、かつ参照標準1よりもグルコース低下に効きめがある。
1.(a) Holst J.J., Deacon C.F.のInhibition of the activity of Dipeptidyl Peptidase IV as a treatment for Type 2 Diabetes. Diabetes, 1998, 47, 1663-1670
(b) Balkan B., Kwansnik L., Miserendino R., Holst J.J., Li X.のInhibition of dipeptidyl peptidase IV with NVP-DPP 728 increases plasma GLP-1(7-36 amide)concentrations and improves oral glucose tolerance in obese Zucker rats. Diabetologia 1999, 42(11), 1324-1331
(c) Rothenberg P., Kalbag J., Smith H.T., Gingerich R., Nedelman J., Villhauer E., Mcleod J., Hughes T. のTreatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP 728, Increases Prandial Intact GPL-1 Levels and Reduces Glucose Exposure in Humans. Diabetes 2000, 49(1), A 39
2.Truett G., Bahary N., Friedman J.M., Leibel R.L.のThe Zucker rat obesity gene fatty (fa) maps to chromosome 5 and is a homologue of the mouse diabetes (db) gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 88, 7806-7809
3.Mclntosh C.H.S., Pederson R.A. の Noninsulin-Dependent Animal Models of Diabetes Mellitus. In Experimental Models of Diabetes. Edited by John H. McNeill, CRC Press LLC, 1999, 337-398
(b) Balkan B., Kwansnik L., Miserendino R., Holst J.J., Li X.のInhibition of dipeptidyl peptidase IV with NVP-DPP 728 increases plasma GLP-1(7-36 amide)concentrations and improves oral glucose tolerance in obese Zucker rats. Diabetologia 1999, 42(11), 1324-1331
(c) Rothenberg P., Kalbag J., Smith H.T., Gingerich R., Nedelman J., Villhauer E., Mcleod J., Hughes T. のTreatment with a DPP-IV inhibitor, NVP-DPP 728, Increases Prandial Intact GPL-1 Levels and Reduces Glucose Exposure in Humans. Diabetes 2000, 49(1), A 39
2.Truett G., Bahary N., Friedman J.M., Leibel R.L.のThe Zucker rat obesity gene fatty (fa) maps to chromosome 5 and is a homologue of the mouse diabetes (db) gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991, 88, 7806-7809
3.Mclntosh C.H.S., Pederson R.A. の Noninsulin-Dependent Animal Models of Diabetes Mellitus. In Experimental Models of Diabetes. Edited by John H. McNeill, CRC Press LLC, 1999, 337-398
インビボアッセイ法:
雄Zuckerfa/faラット(Harlan)(体重400〜450g)を、12h明/暗サイクルに維持した部屋に閉じ込め、かつ標準のネズミ食と水道水への接近を自由にしてやる。実験の前日に、ラットの体重を計り、対照グループと処置グループ(6匹)に分ける。実験開始の17h前からラットを絶食する。実験の日に、ラットに−30分にて、ビヒクル(水)またはDPP−IV阻害薬(3μモル/kg)を経口投与する。尾部出血により、−30分と0分の2つの血液試料を集める。0分にグルコース(2g/kg)を経口投与する。15、30、60、90および120分に追加の血液試料を集める。血液試料を、StarstedtからのEDTA含有チューブに集める。グルコース酸化法によるCobas Mira (Roche Diagnostics)で、血漿グルコースを測定する。
雄Zuckerfa/faラット(Harlan)(体重400〜450g)を、12h明/暗サイクルに維持した部屋に閉じ込め、かつ標準のネズミ食と水道水への接近を自由にしてやる。実験の前日に、ラットの体重を計り、対照グループと処置グループ(6匹)に分ける。実験開始の17h前からラットを絶食する。実験の日に、ラットに−30分にて、ビヒクル(水)またはDPP−IV阻害薬(3μモル/kg)を経口投与する。尾部出血により、−30分と0分の2つの血液試料を集める。0分にグルコース(2g/kg)を経口投与する。15、30、60、90および120分に追加の血液試料を集める。血液試料を、StarstedtからのEDTA含有チューブに集める。グルコース酸化法によるCobas Mira (Roche Diagnostics)で、血漿グルコースを測定する。
本明細書において、詳細に記載した特定の具体例(実施態様)によって本発明を説明したが、かかる具体例は本発明の一般原理の例示として示したものであり、かつ本発明は必ずしもこれらの具体例に限定されないことを理解すべきである。いずれかの所定の物質、プロセス工程または化学式における一定の改変や変更は、本発明の真の精神および技術的範囲から逸脱しない範囲で、当業者にとって容易に明白であり、またかかる全ての改変や変更は、特許請求の範囲の技術的範囲に属するとみなすべきである。
Claims (20)
- 式(I):
mは0、1、または2;
nとmの合計数は2以下;
シクロプロピル環を形成する点線結合が存在しうるのは、YがCHのときのみであり;
Xは水素またはCN;
YはCH、CH2、CHF、CF2、O、S、SOまたはSO2;
Aは、OR1、NR1R2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルからそれぞれ独立して選ばれる0〜6個の置換基で必要に応じて置換されてよいアダマンチルであって、かかる置換基は必要に応じて有効炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロヘテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドおよびスルホニルから選ばれる1、2、3、4または5個の基で置換されてよく;
R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる]
で示され、但し、式:
- 請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗アテローム硬化剤および脂質低下剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の治療剤から成る医薬組合せ。
- 治療剤が抗糖尿病剤である請求項7に記載の医薬組合せ。
- 抗糖尿病剤が、ビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害薬、PPARガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二元アゴニスト、aP2阻害薬、SGLT2阻害薬、インスリン感作物質、グルカゴン様ペプチド−I(GLP−I)、インスリンおよびメグリチニドからなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項8に記載の医薬組合せ。
- 抗糖尿病剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカーボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン、イサグリタゾン、レパグリニドおよびナテグリニドからなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項9に記載の医薬組合せ。
- 請求項1に記載の化合物と抗糖尿病剤の重量比が、約0.01〜300:1の範囲にある請求項8に記載の医薬組合せ。
- 抗肥満剤が、ベータ3アドレナリン作用アゴニスト、リパーゼ阻害薬、セロトニン(およびドパミン)再摂取阻害薬、甲状レセプタ・ベータ化合物および食欲抑制薬からなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項7に記載の医薬組合せ。
- 抗肥満剤が、オルリスタット、シブトラミン、トピラメート、アキソキン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよびマチンドールからなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項12に記載の医薬組合せ。
- 脂質低下剤が、MTP阻害薬、コレステロールエステル転移たん白、HMG CoAレダクターゼ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、フィブリック酸誘導体、LDLレセプタ活性のアップレギュレーター、リポキシゲナーゼ阻害薬およびACAT阻害薬からなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項7に記載の医薬組合せ。
- 脂質低下剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、ビサスタチン、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレートおよびアバシミベからなる群から選ばれる少なくとも1種の作用物質である請求項14に記載の医薬組合せ。
- 請求項1に記載の化合物と脂質低下剤の重量比が、約0.01〜100:1の範囲にある請求項14に記載の医薬組合せ。
- 糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病ニューロパシー、糖尿病ネフロパシー、創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、X症候群、糖尿病合併症、遊離脂肪酸もしくはグリセロールの高血中濃度、高脂質血症、肥満症、高トリグリセリド血症、アテローム硬化症または高血圧症の進行もしくは開始を処置または遅らせる方法であって、かかる処置を必要とする哺乳類種に対し、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することから成る方法。
- さらに治療上有効量の、抗糖尿病剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、抗アテローム硬化剤、移植における同種移植片拒絶を抑制する作用物質および脂質低下剤からなる群から選ばれる少なくとも1種の追加治療剤を同時にまたは連続して投与する請求項17に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を含有し、DPP−IVを阻害する医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物を投与することから成る、DPP−IVの阻害方法。
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