JP2016006063A - サクサグリプチンの結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
a)形態I−Sと呼ぶ無水の形態
b)形態HT−Sと呼ぶ無水の形態
c)形態HT−IV−Sと呼ぶ無水の形態
d)形態IV−Sと呼ぶ無水の形態
のような実質的に純粋な形態の、好ましくは式
第1の態様において、本発明は、特に約13.5、24.5および28.1におけるさらなるピークを含む、約6.7、14.6、15.2、16.6および17.9±0.2度の2シータのX線粉末回折反射を特徴とし得る、形態I−Sと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態ISは、実質的に図1と一致するPXRDパターンをさらに特徴とし得る。
第2の態様において、本発明は、特に約11.5および15.3におけるさらなるピークを含む、約6.6、11.5、13.3、16.7および17.6±0.2度の2シータのX線粉末回折反射を特徴とし得る、形態HT−Sと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態HT−Sは、実質的に図4と一致するPXRDパターンをさらに特徴とし得る。
第3の態様において、本発明は、約2.6、4.5、6.8、14.6および18.1±0.2度の2シータのX線粉末回折反射を特徴とし得る、形態HT−IV−Sと呼ぶサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態を提供する。サクサグリプチンの形態HT−IV−Sは、実質的に図7と一致するPXRDパターンをさらに特徴とし得る。
a)n−ブタノール中にサクサグリプチン一塩酸塩を溶解するステップ、
b)減圧下でn−ブタノールを除去して残留物を得るステップ、
c)2−メチル−2−ブタノールを添加してスラリーを得るステップ、
d)サクサグリプチン塩酸塩の溶媒和した結晶形態をそのスラリー中で形成させるステップ、
e)そのスラリーから溶媒和した結晶を除去するステップ、および
f)ステップe)から得られた溶媒和した結晶形態を乾燥して、無水の結晶性サクサグリプチン塩酸塩の形態HT−IVsを得るステップ
を含む方法で調製される。ステップf)における乾燥は、好ましくは、80℃+/−10℃で3−24時間行われる。
サクサグリプチンの形態IV−Sは、約2.4、4.1、4.7、6.3および15.6±0.2度の2シータのX線粉末回折反射を特徴とし得る。サクサグリプチンの形態IV−Sは、実質的に図1と一致するPXRDパターンをさらに特徴とし得る。
上述した通りの本発明のサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態の任意の1つは、糖尿病、および関連する疾患を本発明に従って治療するときに使用する様々な医薬の製剤の中で用いられる。したがって、本発明は、上述した通りのサクサグリプチン塩酸塩の結晶形態の任意の1つ、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物にも関する。
本発明者らは、配合および貯蔵の工程中において、特に形態I−S、形態HT−IV−Sおよび形態IV−Sを安定化するための方法を見出した。
形態I−Sまたは形態HT−IV−Sと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、少なくとも180日間、好ましくは少なくとも2年間、50%未満の、好ましくは3%から50%の、より好ましくは10%から45%の、好ましくは15%から45%の、特により好ましくは15%から40%、または25%から35%の平衡相対湿度を示すことが好ましい。
形態I−S、IV−Sまたは形態HT−IV−Sと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、比較的乾燥した環境の中で貯蔵され、好ましくは、貯蔵環境は、医薬組成物の寿命の間、比較的乾燥したままであることを確実にすることができる。
本明細書に記載の方法の様々なステップにおいて得られる生成物または中間生成物は、好ましくは、50%未満、好ましくは40%未満の環境相対湿度で貯蔵される。したがって、上記の生成物は、アルミニウムの樽またはドラム缶の中、Muller(登録商標)のドラム缶として市販されているようないわゆるNirosta(登録商標)のドラム缶の中に貯蔵され得る。上記のドラム缶は、気密にされ得る、例えば、それらの蓋に、密封リング等の密封手段を適用することにより空気遮断され得る。上記の生成物は、アルミニウム、または閉鎖物もしくは蓋に密封リング等の密封手段が設けられた上述のようなNirosta(登録商標)の材料から作製された容器の中にも貯蔵され得る。
相対環境湿度について、および組成物の平衡相対湿度について、形態I−S、IV−Sまたは形態HT−IV−Sを含む本発明の医薬組成物の製造中において特別な注意をはらわなければならない。したがって、本発明は、
a)形態I−Sまたは形態HT−IV−Sと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と、50%未満の、好ましくは10%から45%の相対湿度で、形態IV−Sに関して40%未満の、好ましくは10から40%の相対湿度で混合するステップ、
b)ステップa)で得られた混合物を、形態I−SおよびHT−IV−Sに関して50%未満の、好ましくは10%から45%の相対湿度で、形態IV−Sに関して50%未満の、好ましくは10%から40%の相対湿度で場合によって顆粒化するステップ、ならびに
c)ステップa)で得られた混合物、またはステップb)で得られた顆粒を、形態I−SおよびHT−IV−Sに関して50%未満の、好ましくは10%から45%の相対湿度で、形態IV−Sに関して40%未満の、好ましくは10%から40%の相対湿度でさらに処理して、形態I−Sまたは形態HT−IV−Sまたは形態IV−Sと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物を得るステップ
を含む、形態I−S、IV−Sまたは形態HT−IV−Sと呼ぶ結晶形態のサクサグリプチン塩酸塩を含む本発明の医薬組成物を調製するための方法にも関する。得られた本発明の医薬組成物は、形態I−SおよびHT−IV−Sに関して50%未満の、好ましくは10%から45%の、より好ましくは15%から35%の、または20%から45%の平衡相対湿度、ならびに形態IV−Sに関して40%未満の、好ましくは10から40%の、より好ましくは15から30%の平衡相対湿度を示すことが好ましい。
本発明の医薬組成物を、本明細書に記載の容器中に充填した後に、上記の容器は、好ましくは、例えば固くまたは完全に密封されて、例えば任意の気体雰囲気が上記の容器の壁および/または閉鎖物を通って拡散することを防止する方法で固く閉鎖される。誘導密封により、および閉鎖物、例えばスクリュー式の閉鎖物を適用することにより、アルミニウム膜を上記のボトルのボトル開口部に適用することによるガラスもしくはプラスチックのボトルの密封等、または例えば公知の方法に類似した加熱密封による、alu−aluのブリスターもしくはストリップの、Aclar(登録商標)の箔およびアルミニウムの覆い箔を含むブリスターの密封等の、上記の容器を固く密封するおよび/または閉鎖する方法が知られている。
X線粉末回折パターン(XRPD)を、透過構造のシータ/シータの対のゴニオメータ、集束鏡によるCu−Kα1,2の照射(波長0.15419nm)、およびソリッドステートのPIXcel検出器を備えたPANalytical X’Pert PROの回折計により得た。パターンを、環境条件において、2°から40°の2θの角度範囲内で、1ステップあたり80sでステップ幅0.006°の2θを適用し、管電圧40kV、管電流40mAで記録した。2シータの値の一般的な精度は、約±0.2°の2シータの範囲内である。したがって、5.0°の2シータに現れる回折ピークは、標準的な条件下におけるほとんどのX線回折計により4.8から5.2°の2シータの間に現れることがある。
カラム:YMC−Ultra HT Pro C 18 3.0×50.0mm、2μm
溶離剤A:10mMスルファミン酸
溶離剤B:10mMのSAS250ml+アセトニトリル750ml
流量:0.64ml/min
温度:15℃
検出:210nmにおけるUV
勾配:
サクサグリプチン遊離塩基の半水化物4.58gを、アセトン230ml中に溶解した。この溶液に、トリメチルクロロシラン2.2mlを撹拌の下で添加した。1時間後に、ゼラチン質の沈殿を含有する混合物を蒸発乾固した。固体の残留物にエタノール80mlを添加し、スラリーを、開放したフラスコ中で約1時間撹拌した。生成物を濾別し、tert.−ブチルメチルエーテルで洗浄し、次いで、真空オーブン中で乾燥して、サクサグリプチン一塩酸塩二水和物1.65gを得た。サクサグリプチン一塩酸塩二水和物の多形を、X線回折、FT−IRおよびDSCにより決定した。
サクサグリプチン一塩酸塩の形態I−Sの粉末X線回折パターンを、図1に示す。特徴的なXRPDの角度、d−間隔および相対強度を、表1に示す。
サクサグリプチン一塩酸塩2.31gをエタノール62ml中に懸濁させ、生成した混合物を還流において加熱した。熱い溶液を濾過し、次いで実施例1の生成物でシードした。混合物を25℃に冷却し、次いで冷蔵庫の中に終夜設置した。白色固体を濾過により収集し、真空オーブン中で乾燥して、サクサグリプチン一塩酸塩の形態I−S0.78gを得た。
サクサグリプチン一塩酸塩二水和物10mgを、窒素下において10°K/minで180℃に加熱した。形態HT−Sを得た。
ステップ1、IV−Sの調製
105mgのサクサグリプチン一塩酸塩二水和物の形態H2−1を、nブタノール11ml中に溶解した。得られた溶液を濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレータを用いて約20mbarで真空により除去した。残留物に、tert.アミルアルコール4mlを添加し、懸濁液を得た。この懸濁液を3日間撹拌し、次いで結晶を吸引濾過により単離し、デシケータ中で相対湿度約30%に終夜保った。
収量:サクサグリプチン一塩酸塩の形態IV−S97mg
結晶生成物のサクサグリプチン一塩酸塩IV−Sを、50℃の真空オーブン中で約10時間、約40℃の真空において乾燥した後に、約80℃で5時間乾燥して、結晶形態HT−IV Sを得た。
水(カールフィッシャー):0.7%
試料を、相対湿度45−49%で12時間貯蔵した。
水(カールフィッシャー):1.2%
結晶形態に変化は観測されなかった(FTIR)。
105mgのサクサグリプチン一塩酸塩二水和物の形態H2−1を、nブタノール11ml中に溶解した。得られた溶液を濾過し、溶媒を、ロータリーエバポレータを用いて約20mbarで真空により除去した。残留物に、tert.アミルアルコール4mlを添加し、懸濁液を得た。この懸濁液を3日間撹拌し、次いで結晶を吸引濾過により単離し、デシケータ中で相対湿度約30%に終夜保った。
収量:97mg
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