JP2003531118A - シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤及び方法 - Google Patents

シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤及び方法

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Abstract

(57)【要約】 ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ ４）阻害化合物は、式： 【化１】 ［式中、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり（ｙが０のときｘは１であり、ｙが１のときｘは０である）；ｎは０又は１であり；Ｘは水素又はシアノ基であり；式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で記載のとおりである］の構造式を有して供給される。また、糖尿病及びその関連疾患、特にタイプＩＩの糖尿病とこの明細書中で記述した他の疾患の治療方法も提供し、ＤＰ ４阻害剤又はＤＰ ４阻害剤と１種又はそれ以上の別の抗糖尿病薬（例えばメトホルミン、グリブリド、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及び／又はインスリン）、及び／又は１種又はそれ以上の抗高脂血症薬、及び／又は抗肥満薬、及び／又は他の治療剤との合剤により用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明はシクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有するジペプチジルペプチダー
ゼＩＶ（ＤＰ−４）の阻害剤に関するものであり、糖尿病、特にタイプＩＩの糖
尿病の治療方法に関するもので、高血糖、Ｘ症候群、糖尿病合併症、高インスリ
ン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症、及び様々な免疫調節性の疾病及び慢
性炎症性腸疾患と同様関連する疾病も同様に含まれる。そのようなシクロプロピ
ル縮合ピロリジンは単独又は別の種類の抗糖尿病薬及び／又は他の種類の治療剤
との組合わせで使用される。
【０００２】 （背景技術） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−４）は、Ｔリンパ球（そこで、酵素は
ＣＤ−２６として知られている）が循環しているのと同様に、様々な組織（腸、
肝臓、肺、腎臓）に存在する非古典的なセリンアミノジペプチダーゼに結合した
膜である。それは、ある内在性のタンパク質（ＧＬＰ−１(７−３６)、グルカゴ
ン)をインビボで代謝性開裂する原因であり、様々な他のタンパク質（ＧＨＲＨ
、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ)に対してインビトロでタンパク質分解活性を示
す。
【０００３】 ＧＬＰ−１（７−３６）は、小腸においてプログルカゴンの翻訳後の工程によ
って得られる２９アミノ酸のタンパク質である。ＧＬＰ−１（７−３６）は、イ
ンビボで、インスリン分泌の刺激、グルカゴン分泌の阻害、、満腹促進及び胃排
出の遅延を含む多数の活性を有する。生理学的なプロフィールに基づき、ＧＬＰ
−１（７−３６）の活性は、タイプＩＩの糖尿病及び潜在的な肥満症の治療及び
予防に有効であると期待されている。この主張を支持して、ＧＬＰ−１（７−３
６）の糖尿病患者への外的な投与（連続的な注入）がこの患者群に効果を示す。
不幸にして、ＧＬＰ−１（７−３６）はインビボで素早く分解し、インビボで短
い半減期(ｔｌ／２＝１． ５ 分)であることが示されている。遺伝的交系な（ge
netically bred）ＤＰ−４ノックアウトマウスの研究及び選択的なＤＰ−４阻害
剤によるインビボ／インビトロの研究に基づき、ＤＰ−４はインビボにおいてＧ
ＬＰ−１（７−３６）の初期分解酵素であることが示唆されている。ＧＬＰ−１
（７−３６）はＤＰ−４によって効果的にＧＬＰ−１（９−３６）分解され、生
理学的なアンタゴニストとしてＧＬＰ−１（７−３６）へ作用すると推測されて
いる。従って、ＤＰ−４のインビボでの阻害は、ＧＬＰ−１（７−３６）の内因
性のレベルを増強し、そのアンタゴニストＧＬＰ−１（９−３６）の形成を減弱
し、そして糖尿病の状態を回復させるのに役立つと考える。
【０００４】 （発明の開示） 本発明によれば、シクロプロピル縮合ピロリジン骨格を有する化合物は、ＤＰ
−４を阻害し、式：
【化１２】 ［式中、 ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であるが、 ｙが０のときｘは１であり、 ｙが１のときｘは０であり； ｎは０又は１であり； Ｘは水素又はＣＮ（すなわち、シアノ基）であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアル
キル、 トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビ
シクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、
アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、ア
リール、アラルキル、ヘテロアリール, ヘテロアリールアルキル, シクロヘテロ
アルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルの中から独立して選択されるもので
あり、これらすべての基は、適宜、有効な炭素原子に、水素原子、ハロ、アルキ
ル、ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
ルアルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シ
クロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、 ヒドロキシ、ヒドロキ
シアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキル
アミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、
アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルア
ミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキ
ルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド又は
スルホニルの中から選択される１、２、３、４又は５基で置換されていてもよく
； Ｒ１及びＲ３は一緒になって−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−を形成していてもよく、こ
こでｍは２〜６、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ
、シアノ、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、アミノ、
置換されたアミノ、シクロヘテロアルキルアルキル, アルキルカルボニルアミノ
、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカ
ルボニルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキ
ルアミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ１ 及びＲ４は一緒になって−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−を形成していてもよく、ここでｐ
は２〜６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、シア
ノ、水素元素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロア
ルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール, アリールアルキル、ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ハロ、アミノ、置換さ
れたアミノ、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ, アリ
ールカルボニルアミノ, アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニ
ルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミ
ノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ１及びＲ３ は
【化１３】 と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル
（ＳＯ２）の中から選択される全部で２〜４のヘテロ原子を含んだ５〜７員環を
形成してもよく； また、Ｒ１及びＲ３は
【化１４】 と共に、４〜８員シクロヘテロアルキル環を形成してもよい。その中で、シクロ
ヘテロアルキル環はアリール環と縮合していてもよく、また３〜７員シクロアル
キル環と縮合していてもよい］ の構造を持つ化合物で、医薬的に許容できるそれらの塩、又はそのプロドラッグ
エステル、及びその全立体異性体を含む。
【０００５】 ここで、本発明の式Ｉの化合物は以下の構造式を有するものが含まれる。
【化１５】
【０００６】 さらに、本発明によれば、糖尿病、特にタイプＩＩの糖尿病、並びに、障害性
グルコースホメオスタシス、障害性グルコース耐性、不妊治療剤、多嚢胞性卵巣
症候群、成長障害、薄弱、関節炎、移植における同種移植拒絶、自己免疫疾患（
例えば、強皮症及び多発性硬化症）、様々な免疫調節性疾患（例えば、紅斑性狼
蒼又は乾癬）、ＡＩＤＳ、腸疾患（例えば、壊死性の腸炎,微絨毛封入症又は腹
腔症）、炎症性腸症候群、化学療法誘導型腸粘膜萎縮症又は傷害、拒食症、骨粗
鬆症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖尿病合併症、高インスリン血症、肥満症、
アテローム性動脈硬化症、及び炎症性腸疾患（例えば、クローン病及び潰瘍性大
腸炎）等の治療方法が提供される。その治療においては、構造式Ｉの化合物の治
療上効果的な（ＤＰ４を阻害するための）量を、治療が必要なヒトの患者に投与
する。
【０００７】 「Ｘ症候群」又は代謝性症候群における状態、病気及び疾患については、Joha
nnsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-734 (1997)に詳述されている。
【０００８】 また、本発明は、上述及び後述する糖尿病及びその関連疾患、並びに上述の他
のいずれの疾病に対する治療法も提供するものであり、その治療においては、構
造式Ｉの化合物と、他のタイプの抗糖尿病薬（糖尿病 及びその関連疾患の治療
に用いられる）の１、２、３種又はそれ以上の、及び／又は他のタイプの療法剤
の１、２、３種又はそれ以上との組合わせを治療上効果的な量で、治療が必要な
ヒトの患者に投与する。
【０００９】 用語「糖尿病及びその関連疾患」とは、タイプＩＩの糖尿病、タイプＩの糖尿
病、障害性グルコース耐性、肥満症、高血糖症、Ｘ症候群、代謝障害症候群、糖
尿病合併症、代謝障害症候群、及び高インスリン血症をいう。
【００１０】 「糖尿病合併症」の状態、病気及び疾患には、網膜症、神経障害、腎障害及び
他に知られている糖尿病の合併症を含む。
【００１１】 ここで用いられる用語「他のタイプの療法剤」とは、１又はそれ以上の 抗糖
尿病薬（式ＩのＤＰ４阻害剤と異なる）、１又はそれ以上の抗肥満薬、及び／又
は１又はそれ以上の脂質調節剤（抗アテローム性動脈硬化症薬を含む）、及び／
又は１又はそれ以上の不妊治療剤、１又はそれ以上の多嚢胞性卵巣症候群の治療
剤、１又はそれ以上の成長障害の治療剤、１又はそれ以上の薄弱の治療剤、１又
はそれ以上の関節炎の治療剤、１又はそれ以上の移植における同種移植拒絶の予
防、１又はそれ以上の自己免疫疾患の治療剤、１又はそれ以上の抗ＡＩＤＳ剤、
１又はそれ以上の抗骨粗鬆症薬、１又はそれ以上の免疫調節性疾患の治療剤、１
又はそれ以上の慢性炎症性腸疾患又は症候群、及び／又は１又はそれ以上の拒食
症治療剤をいう。
【００１２】 ここで用いられる用語「脂質調節」剤とは、ＬＤＬを下げ、及び／又はＨＤＬ
を上げ、及び／又はトリグリセリドを下げ、及び／又は総コレステロールを下げ
る薬剤、及び／又は脂質障害を療法的に治療する他に知られているメカニズムを
いう。
【００１３】 本発明の上述の方法において、構造式Ｉの化合物は、抗糖尿病薬又は他のタイ
プの療法剤（処置方法によっても変わるが）に対して重量比で約０．０１：１か
ら約５００：１、好ましくは約０．１：１から約１００：１、より好ましくは約
０．２：１から約１０：１の範囲内で用いられる。
【００１４】 式Ｉの好ましい化合物は、式中、 Ｒ３は水素又はアルキルであり； Ｒ１は水素、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアル
キル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシトリシクロア
ルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、又はヒドロ
キシアルキルシクロアルキルであり； Ｒ２は水素又はアルキルであり； ｎは０であり； Ｘはシアノであり； ｘは０又は１であり； ｙは０又は１である、 化合物である。
【００１５】 式Ｉの最も好ましい化合物は、式中、Ｘが
【化１６】 であり；及び／又は、縮合シクロプロピル基が
【化１７】 の化合物である。
【００１６】 従って、本発明の式Ｉの好ましい化合物は、下部部分：
【化１８】 を含む。
【００１７】 特に好ましい化合物は、以下の式：
【化１９】 ［１Ｓ，２（２Ｓ），３Ｓ，５Ｓ］ ［式中、 Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、
アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒ
ドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル、又はヒドロキ
シトリシクロアルキル］；
【化２０】 ［１Ｒ，２Ｓ，３（２Ｓ），５Ｓ］ ［式中、 Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、
ヒドロキシビシクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、アルキルシクロ
アルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、又はヒドロキシア
ルキルシクロアルキル］； 並びに、下記式：
【化２１】 のものである。
【００１８】 構造Ｉの化合物は、以下の反応式及び説明で示される方法で合成することがで
きる。
【００１９】 反応式１に示されるように、化合物１（式中、ＰＧ１はＢｏｃ、Ｃｂｚ、又は
ＦＭＯＣのような一般的なアミンの保護基であり、Ｘ１は水素又は以下で述べる
ところのＣＯ２Ｒ９である）は、本明細書に記載の方法、又は文献（例えば、Sa
gnardら，Tet-Lett.，1995，36，pp. 3148‐3152、Tverezovskyら，Tetrahedron
，1997，53，pp. 14773‐14792、Hanessianら，Bioorg. Med. Chem. Lett.，199
8，8，p. 2123‐2128）の方法により合成することができる。常法によるＰＧ１
基の除去［例えば、（１）ＰＧ１がＢｏｃの場合は、ＴＦＡ又はＨＣｌ、（２）
ＰＧ１がＣｂｚの場合は、Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ，ＴＭＳＩ、（３）ＰＧ１がＦＭＯＣ
の場合は、Ｅｔ２ＮＨ］により、フリーのアミン体２が得られる。アミン体２は
、標準的なペプチド結合条件（例えば、ＥＤＡＣ／ＨＯＡＴ，ｉ−ＢｕＣＯＣＯ
Ｃｌ／ＴＥＡ，ＰｙＢｏｐ／ＮＭＭ）を用い、３（式中、ＰＧ２は保護基ＰＧ１ のいずれでも可）のような様々な保護されたアミノ酸と結合して、対応するジペ
プチド４が得られる。アミン保護基ＰＧ２を除去して本発明（式中、Ｘが水素）
の化合物Ｉａが得られる。
【００２０】 式中、Ｘ１＝ＣＯ２Ｒ９（式中、Ｒ９は、メチル、エチル、ｔ−ブチル、又は
ベンジルのようなアルキル基又はアラルキル基である）の場合、エステル体は様
々な条件下、例えばメタノール、ＴＨＦ、又はジオキサンといった安定な溶媒中
水酸化ナトリウム水溶液で、加水分解され、酸５が得られる。酸性基から第１カ
ルボキサミドへの変換して６を得るのは、酸性基の活性化（例えばｉ−ＢｕＯＣ
ＯＣｌ／ＴＥＡ又はＥＤＡＣを用いて）、それに続くジオキサン、エーテル、又
はメタノールといった溶媒中のアンモニア又はアンモニアと等価なもので処理す
ることで遂行される。アミド官能基性は、様々な標準的な条件で（例えば、オキ
シ塩化リン／ピリジン／イミダゾール又はシアヌル酸クロリド／ＤＭＦ又は無水
トリフルオロ酢酸，ＴＨＦ，ピリジン）、ニトリル基に変換され、７が得られる
。最終的に、上記と同様のＰＧ２保護基の除去で、本発明Ｉｂの化合物が得られ
る。
【００２１】 別の手順（反応式２）において、化合物１（式中Ｘ１がＣＯ２Ｒ９である）は
酸にけん化され、続いて上述のとおりアミド化されてアミド体８が得られる。Ｐ
Ｇ１基の除去、それに続く３とのペプチド結合により、Ｉｂの合成中間体である
化合物６を得る。
【００２２】 別法として、８のカルボキサミド基を上述のようにニトリル体に変換して化合
物９を得ることができる。ＰＧ１の脱保護で、１０が得られ、これを標準的なペ
プチド結合条件におくことで、Ｉｂの合成中間体である７が得られる。化合物１
０はまた、アミン体２の酸化（例えばＮＣＳ）、これに続く加水分解とその後の
シアン化物処理により、合成される。化合物１０は、立体異性体の混合物として
得られるか、（常法により）エピマー化して立体異性体の混合物となり得る単一
の異性体／ジアステレオマーとして得られる。反応式１
【化２２】 a. PG1 = Boc, TFA 又は HCl ; PG1 = Cbz, H2/Pd/C 又は TMSI ; PG1 = FMOC,
Et2NH b. EDAC, HOBT, DMF 又は i-BuOCOCl/TEA 又は PyBop, NMM c. PG2 = PG1 , (aの条件参照) d. LiOH 又は NaOH MeOH 又は THF/H20 又は ジオキサン e. i
-BuOCOCl/NMM 又は i-BuOCOCl/TEA 又は EDAC, その後ジオキサン又はEt2O中 NH3 f. POCl3, ピリジン, イミダゾール又は塩化シアヌル, DMF 又は TFAA, THF,
ピリジン. 反応式２
【化２３】 a. MeOH 又は THF/H20 又はジオキサン中 LiOH 又は NaOH b. i-BuOCOCl/NMM 又
は i-BuOCOCl/TEA 又は EDAC, その後 ジオキサン又はEt2O中 NH3 c. PG1 = Boc
, TFA 又は HCl ; PG1 = Cbz, H2/Pd/C 又は TMSI ; PG1 = FMOC, Et2NH d. EDA
C, HOBT, DMF 又は i-BuOCOCl/TEA 又は PyBop, NMM e. POCl3, ピリジン, イミ
ダゾール 又は 塩化シアヌル, DMF.
【００２３】 類似の方法により、
【化２４】 のようなβ−アミノ酸は、８のフリーアミン体である２又は１０と結合し、同じ
化学手法によって、化合物Ｉａ又はＩｂのβ−アミノ酸誘導体に変換し得る対応
するアミド体を得ることができる。
【００２４】 特に定義しなければ、用語「低級アルキル」、「アルキル」又は「アルカ（al
k）」とは、単独又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の炭化水
素で、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜８
個の炭素で通常の鎖状として含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖の異
性体、及びそれらと同様のもの、例えば、ハロ（例えば、フッ素、臭素、塩素又
はヨウ素、又はトリフルオロメチル）、アルキル、アルコキシ、アリール、アリ
ールオキシ、アリール (アリール)又はジアリール、アリールアルキル、アリー
ルアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シ
クロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
アリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキ
ルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリ
ールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロア
ルキル、及び／又はアルキルチオの置換基を１〜４個含んだ同様の官能基が挙げ
られる。
【００２５】 特に定義しなければ、用語「シクロアルキル」とは、ここで単独又は他の置換
基の一部として用いられ、飽和又は（１又は２個の二重結合を含む）部分的に不
飽和な１〜３個の環からなる環状炭化水素基を含み、単環式アルキル、二環式ア
ルキル（又はビシクロアルキル）及び三環式アルキル（トリシクロアルキル）を
含み、合計３〜２０個の炭素で環を形成し、好ましくは３〜１０個の炭素で形成
した環を含み、それらはアリールとして記述した１又は２個の芳香族環と縮合し
ていてもよく、それらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル及びシクロド
デシル, シクロヘキセニル、アダマンチル、
【化２５】 が含まれ、それらの置換基のいずれについても、１〜４個の置換基で置換されて
いてもよい。その置換基としては、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリール
カルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又は アルキル
チオ、及び／又はアルキルとして述べたいずれの置換基が挙げられる。
【００２６】 用語「シクロアルケニル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用い
られ、３〜１２個の炭素、好ましくは５〜１０個の炭素、及び１又は２個の二重
結合を含む環状炭化水素をいう。典型的なシクロアルケニル基には、シクロペン
テニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキ
サジエニル及びシクロヘプタジエニルが含まれ、それらはシクロアルキルで定義
されたように置換されていてもよい。
【００２７】 ここで使われる用語「シクロアルキレン」とは、遊離結合を含んだ「シクロア
ルキル」基をいい、例えば、
【化２６】 及びその類似する結合基であり、「シクロアルキル」として上記で定義したよう
に置換されていてもよい。
【００２８】 用語「アルカノイル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用いられ
、カルボニル基に結合したアルキルをいう。
【００２９】 特に定義しなければ、用語「低級アルケニル」又は「アルケニル」とは、単独
又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の鎖状基で、２〜２０個の
炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは１〜８個の炭素で通常の鎖
状として含み、通常の鎖状において１〜６の二重結合を含む。これらの例として
、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３
−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテ
ニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウ
ンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル、及びこれ
らの類似体が挙げられ、これらには、１〜４個の置換基で置換されていてもよい
。ここで置換基としては、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アル
コキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイ
ルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオ
ール、アルキルチオ、及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基が挙げら
れる。
【００３０】 特に定義しなければ、用語「低級アルキニル」又は「アルキニル」とは、単独
又は他の置換基の一部として用いられ、直鎖及び分枝の鎖状基で、２〜２０個の
炭素、好ましくは２〜１２個の炭素、より好ましくは２〜８個の炭素で通常の鎖
状として含み、通常の鎖状において１個の三重結合を含む。これらの例として、
２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４
−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニ
ル、４−ドデシニル、及びその類似体が挙げられ、これらには、１〜４個の置換
基で置換されていてもよい。ここで置換基としては、すなわち、ハロゲン、ハロ
アルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル
、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミ
ノ、ニトロ、シアノ、チオール、及び／又はアルキルチオ、及び／又は本明細書
で述べたいずれのアルキル置換基が挙げられる。
【００３１】 用語「アリールアルケニル」及び「アリールアルキニル」とは、ここで単独又
は他の置換基の一部として用いられ、アリール基を有する上述のアルケニル及び
アルキニル基をいう。
【００３２】 上記で定義されたアルキル基が２つの異なる炭素原子で、他の基と結合する一
重結合を持つ場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」として上
記で定義されるように置換されてもよい。
【００３３】 上記で定義されたアルケニル基及び上記で定義されたアルキニル基が、それぞ
れ２つの異なる炭素原子で結合する一重結合を持つ場合、それらは「アルケニレ
ン基」及び「アルキニレン基」とそれぞれ呼ばれ、「アルケニル」及び「アルキ
ニル」として上記で定義されるように置換されてもよい。
【００３４】 用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として
用いられ、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、同様にトリフルオロメチルをいい、
好ましくは塩素又はフッ素をいう。
【００３５】 用語「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウム、リチウムといったアルカリ
金属及びマグネシウム、カルシウムといったアルカリ土類金属をいい、亜鉛やア
ルミニウムも同様である。
【００３６】 特に定義しなければ、用語「アリール」とは、ここで単独又は他の置換基の一
部として用いられ、環の部位に６〜１０個の炭素を含む単環式及びニ環式の芳香
族基（例えば、フェニル、１−ナフチル及び２−ナフチルを含むナフチル）をい
い、炭素環又はヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール
又はシクロヘテロアルキル環）と縮合した１〜３個付加した環が含まれていても
よい。その例として、
【化２７】 があり、有効炭素を通じて、１、２又は３個の基と置換していてもよい。その置
換基としては、水素原子、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘ
テロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル, アリー
ルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリ
ールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、１又は２個の置換基（置換基としてはアルキル、アリール又は定義で述べた
いずれの他のアリール化合物のである）を含む置換されたアミノ、チオール、
アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、ア
ルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルア
ミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリール
スルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、又はアリールスルホン−ア
ミノカルボニル、及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基が挙げられる
。
【００３７】 特に定義しなければ、用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリール
オキシ」又は「アラルコキシ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部として用
いられ、酸素原子に結合する上述のアルキル、アラルキル又はアリール基のいず
れも含まれる。
【００３８】 特に定義しなければ、用語「置換されたアミノ」とは、ここで単独又は他の置
換基の一部として用いられ、１又は２個の同一又は異なった置換基をいう。置換
基の例としては、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、又はチオアルキルが挙げられる。これらの置換基は、
上述のＲ１基又はＲ１についての置換基のいずれでも、更に置換してもよい。ま
た、アミノ置換基は、窒素原子上で２つの置換基がいっしょにつながって、１−
ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チ
アモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−ア
リールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニ
ル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、又は１−アゼピニルを形成していて
もよい。また、これらの置換基は、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ
、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されていてもよい。
【００３９】 特に定義しなければ、用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリ
ールチオ」又は「アラルキルチオ」とは、ここで単独又は他の置換基の一部とし
て用いられ、硫黄原子に結合した上述のアルキル、アラルキル又はアリール基の
いずれをも含む。
【００４０】 特に定義しなければ、用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「
アリールアミノ」又は「アリールアルキルアミノ」とは、ここで単独又は他の置
換基の一部として用いられ、窒素原子に結合した上述のアルキル、アリール又は
アリールアルキル基のいずれをも含む。
【００４１】 特に定義しなければ、用語「アシル」とは、ここで単独又は他の置換基の一部
として用いられ、本明細書で定義されているように、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）基に
結合している有機置換基をいう。アシル基の例には、カルボニルに結合したＲ１ 基のいずれも含まれ、例えばアルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカ
ノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、 シクロヘテロアルカノイル、
及びそれらの類似体が挙げられる。
【００４２】 特に定義しなければ、用語「シクロヘテロアルキル」とは、ここで単独又は他
の置換基の一部として用いられ、５、６又は７員環の飽和環又は部分的に不飽和
な環で、炭素原子又はヘテロ原子と結合するところの、窒素、酸素及び／又は硫
黄のような１〜２個のヘテロ原子が含まれる。ここで可能なら、リンカー（ＣＨ２ ）ｒ（ここでｒは１、２又は３）を介していてもよく、これらの例は、
【化２８】 に挙げるもの及びその類似体がある。上記の置換基には、アルキル、ハロ、オキ
ソ及び／又はここで述べたいずれのアルキル置換基のような１〜４個の置換基が
含まれていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環は、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環と縮合することができる。
【００４３】 特に定義しなければ、用語「ヘテロアリール」とは、ここで単独又は他の置換
基の一部として用いられ、窒素、酸素又は硫黄のような１、２、３又は４個のヘ
テロ原子を含む５又は６員環の芳香環をいい、そしてアリール、シクロアルキル
、ヘテロアリール又はシクロヘテロアルキル環と縮合したような環（例えば、ベ
ンゾチオフェニル、インドリル）をいい、可能ならＮ−オキシド体を含む。ヘテ
ロアリール基は、アルキルとして上述された置換基のいずれもの置換基が、１〜
４個含まれていてもよい。ヘテロアリール基の例は、下式：
【化２９】 とその類似体が含まれる。
【００４４】 用語「シクロヘテロアルキルアルキル」とは、ここで単独又は他の置換基の一
部として用いられ、上記で定義されているようなシクロヘテロアルキル基に、炭
素原子又はヘテロ原子を介して（ＣＨ２）ｒ鎖と結合しているものをいう。
【００４５】 用語「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリールアルケニル」とは、こ
こで単独又は他の置換基の一部として用いられ、上記で定義されているようなヘ
テロアリール基に、炭素原子又はヘテロ原子を介して（ＣＨ２）ｒ鎖、上述のア
ルキレン又はアルケニレンと結合しているものをいう。
【００４６】 ここで用いられる用語「ポリハロアルキル」とは、２〜９個、好ましくは２〜
５個のハロ置換基（フッ素、塩素、好ましくはフッ素）を含む上記で定義されて
いる「アルキル」基をいい、例としてＣＦ２ＣＨ２、ＣＦ３又はＣＦ３ＣＦ２Ｃ
Ｈ２が挙げられる。
【００４７】 ここで用いられる用語「ポリハロアルコキシ」とは、２〜９個、好ましくは２
〜５個のハロ置換基（フッ素、塩素、好ましくはフッ素）を含む上記で定義され
ている「アルコキシ」基又は「アルキルオキシ」をいい、例としてＣＦ２ＣＨ２ Ｏ、ＣＦ３Ｏ又はＣＦ３ＣＦ２ＣＨ２Ｏが挙げられる。
【００４８】 本発明の化合物の全立体異性体は、混合物、又は純粋若しくはほぼ純粋な形態
のいずれかと考えられる。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれを含め、いずれ
の炭素原子においても不斉中心があり得る。従って、式Ｉの化合物はエナンチオ
マー体又はジアステレオマー体、若しくはそれらの混合物として存在し得る。製
造工程は出発物質として、ラセミ体、エナンチオマー体又はジアステレオマー体
を用いることができる。ジアステレオマー生成物又はエナンチオマー生成物を調
製した場合、常法、例えばクロマトグラフィー分離又は分別結晶により、分割す
ることができる。
【００４９】 ここで望むなら、構造式Ｉの化合物は、１又はそれ以上の他のタイプの（糖尿
病又は関連する疾患に用いる）抗糖尿病薬、及び／又は１又はそれ以上の治療剤
との合剤で用いてよく、一つの製剤で経口投与されるか、分けて経口投与される
か又は注射によって投与される。
【００５０】 式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いてもよい他のタイプの抗糖尿病薬は、１
、２、３種又はそれ以上の抗糖尿病薬又は抗高血糖薬で、インスリン分泌促進物
質又はインスリン増感剤、若しくは他の抗糖尿病薬が含まれ、好ましくはＤＰ４
阻害剤と異なる活性メカニズムを持ち、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコ
シダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニストを含んでもよく、例として チアゾリジ
ンジオン、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＰＰＡＲα／β両アゴニスト、ａＰ２阻害剤、グ
リコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、高度グルコシル化末端（ＡＧＥ）生成物阻害
剤、及び／又はメグリチニドが挙げられ、同様にインスリン及び／又はグルカゴ
ン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はそれらの擬似体も含まれる。
【００５１】 １、２、３種又はそれ以上の他の抗糖尿病薬と組合わされる構造式Ｉの化合物
の使用は、これらの薬物それぞれ単独より強く抗高血糖性の結果を示し、これら
の薬物によって示される抗高血糖性を相加した効果より強く抗高血糖性の結果を
示すと考えられる。
【００５２】 その他の抗糖尿病薬は、経口抗高血糖症薬であり、好ましくはメトホルミン又
はフェンホルミンのようなビアグアニド、又はその塩、好ましくは塩酸メトホル
ミンであり得る。
【００５３】 その他の抗糖尿病薬がビアグアニドである場合、構造式Ｉの化合物は、ビアグ
アニドに対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好ましくは約
０．１：１から約５：１の範囲内で用いられる。
【００５４】 その他の抗糖尿病薬は、また好ましくは（グリベンクラミドとしても知られる
）グリブリド、（米国特許第４，３７９，７８５号に開示の）グリメピリド、グ
リピジド、グリクラジド又はクロルプロパミドのようなスルホニルウレア、β細
胞のＡＴＰ感受性チャネルに作用する他に知られたスルホニルウレア、又は他の
抗高血糖症薬がある。ここで好適には、グリブリド及びグリピジドが用いられ、
これらは１つ又は何回かに分けた経口製剤で投与され得る。
【００５５】 構造式Ｉの化合物は、スルホニルウレアに対して重量比で約０．０１：１から
約１００：１の範囲、好ましくは約０．０５：１から約５：１の範囲で用いられ
る。
【００５６】 経口抗糖尿病薬は、また（米国特許第４，９０４，７６９号に開示の）アカル
ボース又は（米国特許第４，６３９，４３６号に開示の）ミグリトールのような
グルコシダーゼ阻害剤でもよい。これらは１つ又は何回かに分けた経口製剤で投
与され得る。
【００５７】 構造式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して重量比で約０．０１：１
から約１００：１の範囲、好ましくは約０．２：１から約５０：１の範囲内で用
いられる。
【００５８】 構造式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬又は（ＮＩＤＤＭ患
者にインスリン感受性効果がある）他のインスリン増感剤であるような、ＰＰＡ
Ｒγアゴニストとの組合わせで用いることができる。ここで、これらの薬剤の例
としては、トログリタゾン（ワーナーランバードのＲｅｚｕｌｉｎｏ（登録商標
）、米国特許第４，５７２，９１２号で開示）、ロシグリタゾン（ＳＫＢ）、ピ
オグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６
号で開示）、グラクソ・ウェルカムのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（Ｃ
Ｐ−６８７２２、ファイザー）、ダーグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、ファイザ
ー）、イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＪＴＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ
）、Ｌ−８９５６４５（メルク）、Ｒ−１１９７０２（三共／ＷＬ）、ＮＮ−２
３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、又はＹＭ−４４０（山之内）、好適には、
ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが挙げられる。
【００５９】 構造式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオンに対して重量比で約０．０１：１か
ら約１００：１の範囲、好ましくは約０．１：１から約１０：１の範囲内の量で
用いられる。
【００６０】 約１５０ ｍｇの経口抗糖尿病薬より少ない量でのスルホニルウレアとチアゾ
リジンジオンを、構造式Ｉの化合物と混合して単一錠剤としてもよい。
【００６１】 構造式Ｉの化合物はまた、インスリンのような抗高血糖症薬との組合わせで用
いられ、又はグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）との組合わせで用いられ
得る。これの例としては、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３
６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４
，４９２号に開示。引用文献として本明細書に入れる）、又はＧＬＰ−１擬似体
、例えば、ＡＣ２９９３又はエクセンディン−４（Ａｍｙｌｉｎ）、及びＬＹ−
３１５９０２又はＬＹ−３０７１６７（リリー）、及びＮＮ２２１１（Ｎｏｖｏ
−Ｎｏｒｄｉｓｋ）が挙げられる。これらは、注射、鼻腔内、経皮又はバッカル
用器具により投与され得る。
【００６２】 本発明において、メトホルミン、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、グ
リメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド及びグリクラジド）グ
ルコシダーゼ阻害剤のアカルボース又はミグリトール、又はインスリン（注射で
の、肺での、バッカルでの、又は経口での投与）は、上述の処方及びフィジシャ
ンズ デスク リファレンス（Physician's Desk Reference）（ＰＤＲ）に示され
た量及び用量で用いることができる。
【００６３】 本発明において、メトホルミン又はそれの塩は、単回又は１日１〜４回に分け
て、１日約５００から約２０００ ｍｇの範囲の量で用いられ得る。
【００６４】 本発明において、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬は、単回又は１日１〜４回に
分けて、１日約０．０１から約２０００ ｍｇの範囲の量で用いられ得る。
【００６５】 本発明において、インスリンは、フィジシャンズ デスク リファレンス（Phys
ician's Desk Reference）に示された投与、量及び用量で用いられ得る。
【００６６】 本発明において、ＧＬＰ−１ペプチドは経口バッカル投与されるか、経鼻投与
（例えば、吸入スプレー）、又は米国特許第５，３４６，７０１号（Ｔｈｅｒａ
Ｔｅｃｈ）、第５，６１４，４９２号及び第５，６３１，２２４号に記載（これ
らは引用文献として本明細書に入れる）の非経口によって投与され得る。
【００６７】 その他の抗糖尿病薬はまた、ＰＰＡＲα／γ両アゴニストでもよい。これらの
例として、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（アストラ／ゼネカ）、ＧＷ−４０９５４４（
グラクソ−ウェルカム）、ＫＲＰ２９７（キョーリン メルク）があり、同様に
ムラカミらの文献（Diabetes 47，1841-1847（1998）、「A Novel Insulin Sens
itizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Recep
tor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation o
n Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」）で開示して
いるものが挙げられ、２０００年９月１８日に出願の米国特許出願 ０９／６６
４，５９８（代理人ファイル番号 ＬＡ２９ＮＰ、本明細書に引用文献として入
れる）に記載の用量にて用いられ、好適にデザインされた化合物は、好適に用い
られる。
【００６８】 その他の抗糖尿病薬は、ＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。ＳＧＬＴ２阻害剤
としては、２０００年１０月４日に出願の米国特許出願 ０９／６７９，０２７
（代理人ファイル番号 ＬＡ４９ＮＰ、本明細書に引用文献として入れる）に記
載の用量にて用いられる。好ましくは、上述の出願書類で好適にデザインされた
化合物である。
【００６９】 式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいその他の抗糖尿病薬は、ａ
Ｐ２阻害剤であってもよい。ａＰ２阻害剤としては、１９９９年９月７日に出願
の米国特許出願 ０９／３９１，０５３と２０００年３月６日に出願の米国特許
出願 ０９／５１９，０７９（代理人ファイル番号 ＬＡ２７ＮＰ、本明細書に引
用文献として入れる）に記載の用量にて用いられる。好ましくは、上述の出願書
類で好適にデザインされた化合物である。
【００７０】 式ＩのＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいその他の抗糖尿病薬は、グ
リコーゲン ホスホリラーゼ阻害剤を挙げることができる。これらは、ＷＯ９６
／３９３８４、ＷＯ９６／３９３８５、ＥＰ９７８２７９、ＷＯ２０００／４７
２０６、ＷＯ９９／４３６６３、米国特許第５，９５２，３２２号及び第５，９
９８，４６３号、ＷＯ９９／２６６５９及びＥＰ１０４１０６８で開示されてい
る。
【００７１】 本発明の式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいメグリチニドは、レパグ
リニド、ナテグリニド（ノバルティス）又はＫＡＤ１２２９（ＰＦ／キッセイ）
であり得る。好ましくは、レパグリニドである。
【００７２】 式ＩのＤＰ４阻害剤は、メグリチニド、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／
γ両アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤又はグリコーゲン ホスホリ
ラーゼ阻害剤に対して重量比で約０．０１：１から約１００：１の範囲、好まし
くは約０．１：１から約１０：１の範囲内の量で用いられる。
【００７３】 本発明の式Ｉの化合物と組合わせて用いてもよい脂質低下薬又は脂質調節剤は
、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、スクアレン合成酵素、フ
ィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール
吸収阻害剤、回腸 Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬレセプター活性亢進
制御剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、コレステリルエステル転移タンパク阻
害剤、胆汁酸封鎖剤、及び／又はニコチン酸、及びそれらの誘導体の１、２、３
種又はそれ以上である。
【００７４】 ここで用いられるＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特
許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，
７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，
９８３号及び１９９８年１０月２０日出願の米国特許出願０９／１７５，１８０
で現在米国特許第５，９６２，４４０号に開示されている。好ましくは、上述の
特許及び出願のそれぞれで開示した好適のＭＴＰ阻害剤である。
【００７５】 上述の米国特許及び出願のすべては、本明細書に引用文献として入れられる。
【００７６】 本発明で用いられる最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５，７３９，１
３５号、第５，７１２，２７９号、及び米国特許第５，７６０，２４６号に記載
の好ましいＭＴＰ阻害剤、並びにインプリタピド（バイエル）である。
【００７７】 最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド
【化３０】 である。
【００７８】 脂質低下薬は、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤であってもよい。これには
米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチン及び関連化合物
、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン
）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているプラバス
タチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び第４，４５０，１
７１号に開示されているシンバスタチン及び関連化合物を含む。ただし、これら
に限られない。ここで用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、
米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン及び関連化合
物、米国特許第５，００６，５３０号及び第５，１７７，０８０号に開示されて
いるセリバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，６８１，８９３号、第５，
２７３，９９５号、第５，３８５，９２９号及び第５，６８６，１０４号に開示
されているアトルバスタチン及び関連化合物、米国特許第５，０１１，９３０号
に開示されているアタバスタチン（ニッサン／三共のニスバスタチン（ＮＫ−１
０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されている塩野義−アストラ
／ゼネカのビサスタチン（ＺＤ−４５２２）を含む。ただし、これらに限られな
い。
【００７９】 使用に適したスクアレン合成酵素阻害剤としては、それらに限られないが、米
国特許第５，７１２，３９６号に開示されているαホスホノスルホネート、ビラ
ーらの文献［Biller et al，J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-
1871］に開示のもの、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホン酸塩、並
びに他の知られたスクアレン合成酵素阻害剤、例えば米国特許第４，８７１，７
２１号及び第４，９２４，０２４号に開示のもの、及びビラーらの文献［Biller
, S. A.,Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., 及び Poulter, C. D., Curren
t Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)］に開示されているものを含む。
【００８０】 さらに、使用に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤は、Ｐ．オルティズ・ド
ゥ・モンテラノらの文献［P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 197
7, 20, 243-249］に開示のテルペノイド ピロリン酸、コレイらの文献［Corey
及び Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293］に開示のファルネシ
ル二リン酸類似体Ａ及びプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、マ
ッククラードらの文献［McClard, R. W. et al, J. A. C. S., 1987, 109, 5544
］で報告されているホスフィニルホスホネート、及びカプソンの文献［Capson,
T. L., 博士論文, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table
of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary］で報告されているシクロプ
ロパンを含む。
【００８１】 ここで適当に用いられる他の脂質低下薬は、フィブリン酸誘導体（例えばフェ
ノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シ
プロフィブラート、クリノフィブラート及び類似体、プロブコール、及び米国特
許第３，６７４，８３６号に開示された関連化合物で、好ましくはプロブコール
及びゲムフィブロジル）、胆汁酸金属イオン封鎖剤（例えば、コレスチラミン、
コレスチポール及びＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商
標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））、並びにリポスタビル（lipostabil
）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイのＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノ
ールアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒ
ドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）（ＴＨＬ）、イスチグマスタニル ホ
スホリルクロリド（istigmastanylphosphorylcholine）（ＳＰＣ，Ｒｏｃｈｅ）
、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素のＡＪ−８１４（アズレン誘
導体）、メリナミド（住友）、サンド社の ５８−０３５、アメリカン シアナミ
ドのＣＬ−２７７，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（ジ置換尿素誘導体）、ニ
コチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸
、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（例えば、米国特許第４，
７５９，９２３号に開示）、四級アミン ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム
クロリド）、及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示）、並びに
他の公知の血清コレステロール低下剤が含まれる。ただし、これらに限られない
。
【００８２】 他の脂質低下薬は、以下の文献の開示のようなＡＣＡＴ阻害剤でもよい。例え
ば、文献［Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ;「The ACAT i
nhibitor, C1-1011 is effective in the prevention and regression of aorti
c fatty streak area in hamsters」］、ニコロシらの文献［Nicolosi et al，A
therosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85 ; 「The pharmacol
ogical profile of FCE 27677 : a novel ACAT inhibitor with potent hypolip
idemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secreti
on of ApoB100-containing lipoprotein」］、ギセリらの文献［Ghiselli, Gian
carlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16 (1), 16-30 ;「RP 73163 : a bioav
ailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor」］、スミスらの文
献［ Smith, C. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50 ;「A
CAT inhibitors : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-ather
osclerotic activities in experimental animals」］、クラウスらの文献［Kra
use et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr. ; Hollinger, Mannfred A.,
Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ra
ton, Fla. ;「ACAT inhibitors : potential anti-atherosclerotic agents」］
、スリスコヴィックらの文献［Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1
(3), 204-25 ;「Inhibitors ofacyl-CoA : cholesterol O-acyl transferase (A
CAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhi
bitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA : cholester
ol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted Nph
enyl-N'-[(l-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholester
olemic activity」］、ストウトらの文献［Stout et al, Chemtracts : Org. Ch
em. (1995), 8 (6), 359-62, 又は TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)］
が挙げられる。
【００８３】 脂質低下薬は、ＭＤ−７００（大正製薬）及びＬＹ２９５４２７（イーライ
リリー）のようなＬＤ２レセプター活性亢進調節剤でもよい。
【００８４】 脂質低下薬はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはシェーリング−プラウの
ＳＣＨ４８４６１、並びに文献［Atherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Me
d. Chem. 41, 973 (1998)］に開示されているものでもよい。
【００８５】 脂質低下薬は、文献［Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)］に開示さ
れているような回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤でもよい。
【００８６】 脂質調節剤は、ファイザーのＣＰ ５２９，４１４（ＷＯ／００３８７２２及
びＥＰ ８１８４４８）及びファルマシアのＳＣ−７４４及びＳＣ−７９５のよ
うなコレステリルエステル転移タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤でもよい。
【００８７】 本発明の合剤に用いられ得るＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤は、例えば、米国
特許第５，４４７，９５４号に開示されているものを含んでもよい。
【００８８】 好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、ア
トルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−
４５２２である。
【００８９】 上述の米国特許類は、引用文献として本明細書に入れられている。用いられる
量及び用量は、フィジシャンズ デスク リファレンス（Physician's Desk Refer
ence）及び／又は上述の特許に示されている。
【００９０】 本発明の式Ｉの化合物は、脂質低下薬（存在する場合）に対して重量比で約５
００：１から約１：５００の範囲、好ましくは約１００：１から約１：１００の
範囲内の量で用いられる。
【００９１】 投与される投薬量は、患者の年齢、体重及び状態、並びに投与経路、製剤形、
摂生、及び所望の効果に応じて注意深く調整しなければならない。
【００９２】 脂質低下薬の用量及び処方は、様々な上述の特許及び出願に開示されている。
【００９３】 用いられる他の脂質低下薬の用量及び処方は、フィジシャンズ デスク リファ
レンス（Physician's Desk Reference）の最新版に記載されている。
【００９４】 経口投与では、ＭＴＰ阻害剤を、１回量約０．０１ ｍｇ／ｋｇから約５００
ｍｇの範囲内、好ましくは約０．１ ｍｇから約１００ ｍｇの範囲内の量で、１
日１〜４回で用いて、十分な結果を得ることができる。
【００９５】 錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、ＭＴＰ阻害剤が１日１〜
４回として、１回量で約１から約５００ ｍｇ、好ましくは約２から約４００ ｍ
ｇ、より好ましくは約５から約２５０ ｍｇ含まれる。
【００９６】 経口投与では、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばプラバスタチン、ロバ
スタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン又はセリバスタ
チンを用いて、フィジシャンズ デスク リファレンス（Physician's Desk Refer
ence）に示されたような用量、例えば１回量約１から２０００ ｍｇ、好ましく
は約４から約２００ ｍｇの範囲で用いることで、十分な結果を得ることができ
る。
【００９７】 スクアレン合成酵素阻害剤は、１回量約１０ ｍｇから約２０００ ｍｇ、好ま
しくは約２５ ｍｇから約２００ ｍｇの範囲の用量で用いることができる。
【００９８】 錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素
阻害剤が、１回量で約０．１から約１００ ｍｇ、好ましくは約５から約８０ ｍ
ｇ、より好ましくは約１０から約４０ ｍｇ含まれる。
【００９９】 錠剤又はカプセルといった好適な経口製剤としては、スクアレン合成酵素阻害
剤が、１回量で約１０から約５００ ｍｇ、好ましくは約２５から約２００ ｍｇ
含まれる。
【０１００】 他の脂質低下薬はまた、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤を含む
リポキシゲナーゼ阻害剤でもよい。その例として、ＷＯ９７／１２６１５に開示
されているベンゾイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に開示されている
１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に開示されているイソチアゾロン、セ
ンドブリィらの文献［Sendobry et al「Attenuation of diet-induced atherosc
lerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lac
king significant antioxidant properties」, Brit. J. Pharmacology (1997)
120, 1199-1206］、及びコーニセリらの文献［ Cornicelli et al「15-Lipoxyge
nase and its Inhibition : A Novel Therapeutic Target for Vascular Diseas
e」, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.］で開示されている１
５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１０１】 式Ｉの化合物及び脂質低下薬は、同一の経口製剤で用いてもよく、また別個の
経口製剤で同時に服用してもよい。
【０１０２】 上述の組成は、上述の製剤で、単回又は１日１〜４回に分けて、投与してよい
。低用量の組成の患者から着手し、徐々に高用量の組成に引き上げるのが望まし
いと考え得る。
【０１０３】 好適な脂質低下薬は、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アト
ルバスタチン、フルバスタチン又は セリバスタチンである。
【０１０４】 式ＩのＤＰ４阻害剤と用いられることもあり得る他の種類の治療剤は、ベータ
３アドレナリン作動性アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドパミン
）再取り込み阻害剤、甲状腺レセプターベータ薬、食欲低下薬、及び／又は脂肪
酸酸化亢進制御剤を含む１、２、３種又はそれ以上の抗肥満症薬でもよい。
【０１０５】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいベータ３アドレナリン作動性アゴ
ニストには、ＡＪ９６７７（武田／大日本）、Ｌ７５０３５５（メルク）又はＣ
Ｐ３３１６４８（ファイザー）、若しくは米国特許第５，５４１，２０４号、第
５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号及び
第５，４８８，０６４号に開示された他に知られたベータ３アゴニストがあり、
好ましくはＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５及びＣＰ３３１６４８である。
【０１０６】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいリパーゼ阻害剤は、オーリスタッ
ト又はＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）で、好ましくはオーリスタットである
。
【０１０７】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよいセロトニン（及びドパミン）再取
り込み阻害剤は、シブトラミン、トピラマート（ジョンソン＆ジョンソン）又は
アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。好ましくは、シブトラミン及びトピ
ラマートである。
【０１０８】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい甲状腺レセプターベータ化合物は
、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（Ｋａｒ
ｏＢｉｏ）及びＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）で開示されている甲
状腺レセプターリガンドであり、好ましくは、ＫａｒｏＢｉｏの出願の化合物で
ある。
【０１０９】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい食欲低下薬は、デキサンフェタミ
ン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン又はマジンドールであり、好
ましくはデキサンフェタミンである。
【０１１０】 式Ｉの化合物と組合わせて用いられてもよい脂肪酸酸化亢進制御剤は、ファモ
キシン（Ｇｅｎｓｅｔ）でよい。
【０１１１】 上述の様々な抗肥満症薬は、式Ｉの化合物と同一の製剤で用いても又は異なる
製剤で用いてもよく、技術書又はＰＤＲで一般的に知られた用量及びレジメで用
いてよい。
【０１１２】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい不妊治療剤は、１種又は
２種以上のクエン酸クロミフェン（Ｃｌｏｍｉｄ（登録商標）、アバンティス)
、メシル酸ブロモクリプチン（Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標）、ノバルティス）
、ＬＨＲＨ類似体，Ｌｕｐｒｏｎ（ＴＡＰ Ｐｈａｒｍ）、ダナゾール，ダノク
リン（Ｓａｎｏｆｉ）、プロゲストーゲン又は糖質コルチコイドであり、ＰＤＲ
で特定されている量で用いられる。
【０１１３】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい多嚢胞性卵巣症候群は、
１種又は２種以上のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ロイプロリド（
Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標））、Ｃｌｏｍｉｄ（登録商標）、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（
登録商標）、経口避妊薬又はＰＰＡＲアゴニストのようなインスリン 増感剤、
若しくは他の通常の薬剤でよく、それらはＰＤＲで特定された量で用いられる。
【０１１４】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい成長障害及び／又は薄弱
の治療薬は、１種又は２種以上の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質で
ある。これらの例は、ＭＫ−６７７（メルク）、ＣＰ−４２４,３９１（ファイ
ザー）及び２０００年２月１８日出願の米国出願番号０９／５０６，７４９（代
理人ファイル番号 ＬＡ２６）に開示された化合物、同様に選択的アンドロゲン
レセプター修飾物質（ＳＡＲＭ）が挙げられ、これらはここで引用文献に組み入
れられ、ＰＤＲで特定されている適切な量で用いられる。
【０１１５】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい関節炎の治療薬は、１種
又は２種以上のアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク
ナトリウム、ナプロキセン、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、スミス
クライン ビーチャム）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標
）、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）
、ファイザー）、ケトロラック トロメタミン（Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）、
ロッシュ）、セレコキシブ（セレブレックス（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ）、ロ
フェコキシブ（ビオックス（登録商標）、メルク）及びその類似体であり、これ
らはＰＤＲに特定された量で用いることができる。
【０１１６】 移植における同種移植拒絶に通常用いられる薬剤、例えばシクロスポリン，サ
ンドイムン（ノバルティス）、アザチオプリン，イムラン（Ｆａｒｏ）又はメト
トレキセートは、本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよく、ＰＤＲ
に特定された量で用いることができる。
【０１１７】 多発性硬化症といった自己免疫疾患、及び紅斑性狼蒼、乾癬といった免疫調節
性疾患に通常用いられる薬剤、例えばアザチオプリン，イムラン、シクロホスフ
ァミド，イブプロフェンといったＮＳＡＩＤＳ、ビオックス及びセレブレックス
といったｃｏｘ ２阻害剤、糖質コルチコイド及びヒドロキシクロロキンは、本
発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよく、ＰＤＲに特定された量で用
いることができる。
【０１１８】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよいＡＩＤＳ薬は、非ヌクレ
オシド逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤
、及び／又は非感染性ＡＩＤＳ補助剤であり、１、２又はそれ以上のドロナビノ
ール（Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｓ）、ジダノシン（
Ｖｉｄｅｘ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ スクイブ）、酢酸メゲスト
ロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ スクイブ）、ス
タブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標）、ブリストル−マイヤーズ スクイブ）、メ
シル酸デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）、ファルマシア）、ラ
ミブジン／ジドブジン（ＣｏｍｂｉｖｉｒＴＭ、グラクソ）、ラミブジン（Ｅｐ
ｉｖｉｒＴＭ、グラクソ）、ザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）、ロッシュ
）、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）、グラクソ）、硫酸インジナビ
ル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）、メルク）、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓ
ｅＴＭ、ロッシュ）、メシル酸サキナビル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）、ロ
ッシュ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標）、アボット）、ネルフィナビ
ル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）、Ａｇｏｕｒｏｎ）でよい。
【０１１９】 上記の抗ＡＩＤＳ薬はＰＤＲに特定された量で用いることができる。
【０１２０】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい炎症性腸疾患又は症候群
の治療薬は、１種又は２種以上のスルファサラジン、アセチルサリチル酸塩、メ
サラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）又はチェルマック（登録商標）
（ブリストル−マイヤーズ スクイブ）であり、ＰＤＲ又は技術書で知られてい
る他の方法で特定された量で用いることができる。
【０１２１】 本発明のＤＰ４阻害剤と組合わせて用いられてもよい骨粗鬆症の治療薬は、１
種又は２種以上のアレンドロン酸ナトリウム（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、メ
ルク）、チルドロン酸塩（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）、エチド
ロン酸二ナトリウム（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐ＆Ｇ）、塩酸ラロキシ
フェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、リリー）であり、ＰＤＲで特定された量で
用いることができる。
【０１２２】 本発明の方法を実施するにあたり、薬学的な配合、すなわち、構造式Ｉの化合
物を含み、他の抗糖尿病薬及び／又は他の種類の治療剤と共に又は含まずに、ま
た薬学的な賦形剤や希釈剤と関連しつつ、用いられる。薬学的な配合は、通常の
固形物又は液体の賦形剤又は希釈剤、及び目的の投与方法に適したタイプの薬学
的な添加剤を用いて処方されることができる。これらの化合物は、ヒト、サル、
イヌなどの哺乳類に経口で、例えば錠剤、カプセル、顆粒又は粉末で投与するこ
とができ、また注射製剤の形態で非経口で投与することができる。成人の用量は
、好適には１日１０〜１０００ ｍｇであり、単回で投与するか又は、１日１〜
４回の個々の用量の形態で投与することができる。
【０１２３】 典型的な経口投与のカプセルは、構造式Ｉの化合物（２５０ ｍｇ）、乳糖（
７５ ｍｇ）及びステアリン酸マグネシウム（１５ ｍｇ）を含む。その混合物は
、６０メッシュのふるいを通過し、１号ゼラチンカプセルに詰められる。
【０１２４】 典型的な注射製剤は構造式Ｉの化合物２５０ ｍｇを無菌状態でバイアルに詰
め、無菌状態で凍結乾燥し、封をして調製する。使用にあたっては、バイアルの
内容物を生理食塩水２ ｍＬに混ぜ、注射製剤を調製する。
【０１２５】 本発明の化合物のＤＰ４阻害活性は、ＤＰ４の阻害増強を測定するインビトロ
測定システムの使用で測定することができる。本発明のＤＰ４阻害の阻害定数（
Ｋｉ値）は、後述の方法で測定することができる。
【０１２６】ブタ ジペプチジル ペプチダーゼＩＶの精製 ブタの酵素は、いくらかの改良を加えつつ、あらかじめ引用文献（１）に記載
してあるように精製した。腎臓を１５〜２０頭から取り、皮部を取り除き、−８
０℃で凍結した。凍結組織（２０００〜２５００ ｇ）を０．２５Ｍのショ糖１
２ Ｌでワーリングブレンダーを用いてホモジナイズした。それから、そのホモ
ジネートを３７℃で１８時間放置することで、細胞膜からＤＰ−４の切断を容易
にした。切断工程後、ホモジネートを遠心分離（７０００×ｇ、２０分、４℃）
して浄化し、上清を集めた。固形の硫酸アンモニウムを６０％飽和液に加え、遠
心分離（１０，０００×ｇ）で沈殿物を集め、除去した。追加の硫酸アンモニウ
ムを上清に加えて８０％飽和液にし、８０％ペレットを集めて、２０ ｍＭのＮ
ａ２ＨＰＯ４（ｐＨ ７．４）に溶かした。
【０１２７】 ２０ ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ ７．４）への透析後、調製物を遠心分離（
１０，０００×ｇ）により浄化した。その後、浄化した調製物は、同一緩衝液で
平衡化したＣｏｎＡセファロース３００ ｍＬに入れた。緩衝液で洗浄して一定
のＡ２８０にした後、５％（ｗ／ｖ）メチル α−Ｄ−マンノピラノシドで、カ
ラム抽出した。活性な分画をプールし、濃縮し、５ ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ
５．０）で透析した。透析した物質を、同一緩衝液で平衡化したファルマシア
レソースＳカラム（Pharmacia Resource S column）１００ ｍＬに流した。流れ
出た物質は集められ、これらには酵素活性の大部分が含まれていた。活性物質は
再び濃縮し、２０ ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（ｐＨ ７．４）で透析した。最後に、
濃縮した酵素は、ファルマシア Ｓ−２００ゲルろ過カラム（Pharmacia S-200 g
el filtration column）でクロマトグラフィーし、低分子量の汚染物質を除いた
。カラム分画の純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥの換算によって測定し、最も純度の高
い分画を集めて濃縮した。精製された酵素は−８０℃で２０％グリセロール中で
保存した。
【０１２８】ブタ ジペプチジル ペプチダーゼＩＶの定量 酵素は、以下の改良を加えつつ、基質としてｇｌｙ−ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニ
リドを用いて、あらかじめ引用文献（２）に記載してある安定状態の条件下定量
した。反応液は最終的な量が１００ μｌで、１００ ｍＭのＡｃｅｓ、５２ ｍ
ＭのＴＲＩＳ、５２ ｍＭのエタノールアミン、５００ μＭのｇｌｙ−ｐｒｏ−
ｐ−ニトロアニリド、０．２％のＤＭＳＯ及び４．５ ｎＭの酵素が２５℃、ｐ
Ｈ ７．４で含まれていた。１０ μＭのテスト化合物での単回の定量にあたって
は、緩衝液、化合物及び酵素を９６穴のミクロタイタープレートに加え、室温で
５分間インキュベートした。反応は基質の添加によって開始した。ｐ−ニトロア
ニリンの連続的な生成を、モレキュラデバイスＴｍａｘプレートリーダー（Mole
cular Devices Tmax plate reader）を用いて、１５分間４０５ ｎＭで、９秒毎
に読み取って測定した。ｐ−ニトロアニリン生成の直線的速度は、各プログラム
曲線の直線的部分を通して得た。ｐ−ニトロアニリン吸収の標準的曲線は、各実
験の初期段階に得られ、ｐ−ニトロアニリンの生成を触媒化する酵素を、標準曲
線から定量した。５０％よりおおきな阻害があった化合物は更なる分析するのに
選別した。
【０１２９】 ポジティブな化合物の分析のため、安定状態の速度論的阻害定数を、基質と阻
害剤の濃度の両方合わせた作用として測定した。基質の飽和曲線は、ｇｌｙ−ｐ
ｒｏ−ｐ−ニトロアニリドの６０ μＭから３６００ μＭの濃度で得られた。付
加的な飽和曲線もまた、阻害剤の存在下得られた。すべての阻害実験は、１１基
質と７阻害剤の濃度が含まれ、プレートにクロスして３倍の定量で行った。２０
ｎＭより低いＫｉｓで強い結合阻害剤では、酵素濃度は０．５ｎＭに減少し、
反応時間は１２０分に延びた。３枚のプレートからプールされたデータセットは
、競合的、非競合的又は反競合的な阻害剤のいずれかと、よく一致していた。
【０１３０】 引用文献（１）ラーフェルドら［ Rahfeld, J. Schutkowski, M., Faust, J.,
Neubert., Barth, A., 及び Heins, J. (1991) Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 37
2, 313-318.］
【０１３１】 引用文献（２） ナガツら［Nagatsu, T., Hino, M., Fuyamada, H., Hayakawa
, T., Sakakibara, S., Nakagawa, Y., and Takemoto, T. (1976) Anal. Bioche
m., 74, 466-476.］
【０１３２】 以下の略号は、実施例及びこの明細書の他の箇所で用いる。 Ｐｈ＝フェニル Ｂｎ＝ベンジル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル Ｐｒ＝プロピル Ｂｕ＝ブチル ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル Ｂｏｃ又はＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシ又はカルボベンゾキシ又はベンジルオキシカル
ボニル ＨＯＡｃ又はＡｃＯＨ＝酢酸 ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 Ｅｔ２ＮＨ＝ジエチルアミン ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素 ＰｔＯ２＝酸化白金（ＩＶ） ＴＥＡ＝トリエチルアミン ＥＤＡＣ＝３−エチル−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド
塩酸塩（又は１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩） ＨＯＢＴ又はＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＰｙＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ-トリピロリジノ ホス
ホニウム ６フッ化リン酸塩 ｍｉｎ＝分 ｈ又はｈｒ＝時 Ｌ＝リットル ｍＬ＝ミリリットル μＬ＝マイクロリットル ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム ｍｏｌ＝モル ｍｍｏｌ＝ミリモル ｍｅｑ＝ミリ当量 ｒｔ＝室温 ｓａｔ又はｓａｔ’ｄ＝飽和の ａｑ．＝水性の ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリー ＭＳ又はＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝マススペクトロメトリー ＮＭＲ＝核磁気共鳴 ｍｐ＝融点
【０１３３】 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
【０１３４】実施例１
【化３１】 工程１
【化３２】 工程１の標題化合物は、ステフェンらの文献［Stephen Hanessian，Ulrich Re
inhold，Michel Saulnier，Stephen Claridge；Bioorganic & Medicinal Chemis
try Letters 8（1998）2123‐2128］に従うか、又は以下の改良法に従い合成さ
れた。Ｌ−ピログルタミン酸エチルエステルは、カルバミン酸ｔ−ブチル（Ｂｏ
ｃ２Ｏ、ＤＭＡＰ又はＮａＨ）として、窒素原子が保護され、そしてワンポット
でカルボニルの還元（水素化トリエチルボラン、トルエン、−７８℃）とそれに
続く脱水（ＴＦＡＡ、ルチジン）することで、４，５−デヒドロプロリンエチル
エステルへと脱水させた。標題化合物は４，５−デヒドロプロリンエチルエステ
ルのシクロプロパン化（Ｅｔ２Ｚｎ、ＣｌＣＨ２Ｉ、１，２−ジクロロエタン、
−１５℃）によって得られた。更に詳細な記録は以下のとおりである。
【０１３５】 ４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステルの合成：Ｌ−ピログルタミン
酸エチルエステル（２００ ｇ、１．２７ ｍｏｌ）を１．２リットルの塩化メチ
レンに溶かし、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル (２９７ ｇ、１．３６ ｍｏｌ)と
触媒量のＤＭＡＰ(１．５５ ｇ, ０．０１３ ｍｏｌ)により周囲温度で引き続き
処理した。６時間後反応混合物を飽和食塩水でクエンチし、有機相を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４）し、短いシリカゲルカラムでろ過して、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログルタ
ミン酸エチルエステル３２３ ｇ（１００ ％）を得た。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ピログ
ルタミン酸エチルエステル（１６０ ｇ、０． ６２ ｍｏｌ)をトルエン１リット
ルに溶かし、−７８℃に冷却し、リチウムトリエチルボランヒドリド（１． ０
ＭのＴＨＦ溶液 ６６６ ｍＬ）を９０分間かけて滴下して加えることで処理した
。３時間後、２，６−ルチジン（４２３ ｍＬ、３．７３ ｍｏｌ）を滴下して加
え、続いてＤＭＡＰを加えた。この反応混合物にＴＦＡＡ（１５７ ｇ、０．７
４ mol）を加え、反応を２時間かけて周囲温度まで昇温した。反応混合物を酢酸
エチルと水で希釈し、有機相を３Ｎ塩酸、水、炭酸水素水及び食塩水で洗浄し、
乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、シリカゲルプラグでろ過して粗生成物の４，５
−デヒドロプロリンエチルエステル１６５ ｇを得た。これをフラッシュカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製した
ところ、１２０ ｇ（オレフィンの７５％）を得た。
【０１３６】 ４，５−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステルのシクロプロパン化：４，５
−デヒドロ−Ｌ−プロリンエチルエステル（３５．０ ｇ、０．１４５ ｍｏｌ）
を、−１５℃で１，２−ジクロロエタン１リットルのニートのＥｔ２Ｚｎ（３５
．８ ｇ、０．２０９ ｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物にＣｌＣＨ２Ｉ
（１０２ ｇ、０．５８ ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し、１８時間−１５℃で攪
拌した。反応液は飽和炭酸水素水でクエンチし、溶媒を蒸発させ、反応液を酢酸
エチルに取り食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより段階
的に酢酸エチル／ヘキサンを２０％から５０％に勾配する手法を用いて精製して
、ジアステレオマー純粋な工程１の標題化合物を得た（１７．５ ｇ、５０％）
。
【０１３７】 工程２
【化３３】 工程１の化合物（４１１ ｍｇ、１．６１ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５
ｍＬ）攪拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時
間室温で攪拌し、蒸発させた。残渣を塩化メチレンで希釈して蒸発させ、３回再
蒸発させることで、無色油状物として標題化合物を得た（４３３ ｍｇ、収率１
００％）。
【０１３８】 工程３
【化３４】 （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソロイシン（３７２．６ ｍｇ
、１．６１ ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノ
ホスホニウム６フッ化リン酸塩（１．２５ ｇ、２．４２ ｍｍｏｌ）との塩化メ
チレン（６ ｍＬ）攪拌溶液に窒素雰囲気下室温で、４−メチルモルホリン（Ｎ
ＭＭ）（０．３６ ｍＬ、３．２ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程２の化合物
（４３３ ｍｇ、１．６１ ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２７ ｍＬ、２．４ ｍｍ
ｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ ｍＬ）を加えた。加えた後、反応混合物を室温
で窒素雰囲気下、終夜攪拌した。反応混合物を塩化メチレン（４０ ｍＬ）で希
釈し、４％硫酸水素カリウム（１０ ｍＬ）、重曹水（１０ ｍＬ）及び食塩水で
洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：４）で精製し、無色油状物として標
題化合物を得た（５３０ ｍｇ、収率８９％）。
【０１３９】 工程４
【化３５】 工程３の化合物（５３０ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）のメタノール（４ ｍＬ
）と水（４ ｍＬ）の攪拌溶液に、室温下ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（９１ ｍｇ、２．１
６ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で終夜攪拌し、蒸発させた。水（１
０ ｍＬ）を残渣に加えて、エーテル（１０ ｍＬ、２回）で抽出した。水層を４
％硫酸水素カリウムを滴下して加えて、ｐＨを〜４まで酸性にした。乳白状の溶
液を酢酸エチル（１５ ｍＬ、３回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を白色固形
物として得た（４４０ ｍｇ、収率９０％）。
【０１４０】 工程５
【化３６】 工程４の化合物（３００ ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ ｍＬ）攪
拌溶液に、−１５℃窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．１２ ｍＬ、１
．０６ ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．１３ ｍＬ、０．９７
ｍｍｏｌ）を２分間かけて加えた。白色の沈殿物を形成した。反応混合物は−１
５℃窒素雰囲気下２５分間攪拌し、アンモニアのジオキサン溶液（８．８ ｍＬ
、４．４ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は−１５℃で３０分間攪拌し、室温
に昇温し、室温で終夜攪拌した。反応混合物は４％硫酸水素カリウムでｐＨを〜
４までしてクエンチし、酢酸エチル（２０ ｍＬ、３回）で抽出した。抽出物を
合わせて、食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸
発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１：１
）で精製することで、白色泡状物として標題化合物を得た（２６８ ｍｇ、収率
９０％）。
【０１４１】 工程６
【化３７】 工程５の化合物（２４８ ｍｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９４
ｍｇ、１．３８ ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（１２ ｍＬ）攪拌溶液に、−３５℃
窒素雰囲気下、オキシ塩化リン（０．２６ ｍＬ、２．７６ ｍｍｏｌ）を滴下し
て加えた。反応混合物を−３５℃から−２０℃で１時間攪拌し、蒸発させた。塩
化メチレン（１０ ｍＬ）を加えて白色の沈殿物を形成させた。ろ過後、ろ液を
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２：５）で精
製し、無色油状物として標題化合物を得た（１９６ ｍｇ、収率８８％）。
【０１４２】 工程７
【化３８】 工程６の化合物（１３０ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ ｍＬ
）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（２ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間
攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（３ ｍＬ）の重曹（
３．８ ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（６ ｍＬ、
５回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣ
で精製し、白色粉末として標題化合物を得た（７７ ｍｇ、収率５７％）。融点
：１４１−１４３℃。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２
２２］と合致した。
【０１４３】実施例２
【化３９】 工程１
【化４０】 工程１の標題化合物は、ステファンらの文献［Stephen Hanessian，Ulrich Re
inhold，Michel Saulnier，Stephen Claridge；Bioorganic & Medicinal Chemis
try Letters 8（1998）2123‐2128］に従い合成した。
【０１４４】 工程２
【化４１】 標題化合物は、実施例１の工程２から工程６に記載と同様の方法に従い、工程
１の化合物から調製した。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２２２］と合致した。
【０１４５】実施例３
【化４２】 工程１
【化４３】 工程１の標題化合物は、ウィリィらの文献［Willy D. Kollmeyer，米国特許第
4，183，857号］に従い合成した。
【０１４６】 工程２
【化４４】 （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（２３１ ｍｇ、
１ ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニ
ウム６フッ化リン酸塩（７８０ ｍｇ、１．５ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６
ｍＬ）の攪拌溶液に室温窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．３３ ｍＬ
、３ ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、工程１の化合物（１２０ ｍｇ、１ ｍｍｏ
ｌ）を１回で加えた。反応混合物を室温窒素雰囲気下終夜攪拌して、その後塩化
メチレン（３０ ｍＬ）で希釈し、４．１％硫酸水素カリウム（１０ ｍＬ）、重
曹水（１０ ｍＬ）、食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウ
ム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４×２０ ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキ
サン＝１：３）のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色油状物として標
題化合物を得た（２９０ ｍｇ、収率９０％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子
イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７］と合致した。
【０１４７】 工程３
【化４５】 工程２の化合物（２２０ ｍｇ、０．７４ ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩酸とのジオキサ
ン（１．５ ｍＬ、６ ｍｍｏｌ）中の反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下
蒸発させた。エーテルを残渣に加えて、沈殿物を形成させた。エーテルをデカン
トして、これを３回繰り返した。沈殿物を減圧乾燥し、白色の粉末として標題化
合物を得た（１３０ ｍｇ、収率７６％）。融点：２０５−２０６℃。ＬＣ／Ｍ
Ｓは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７］と合致した。
【０１４８】実施例４−４Ａ
【化４６】 工程１
【化４７】 工程１の標題化合物は、ウィリィらの文献［Willy D. Kollmeyer，米国特許第
4,183，857号］に従い、１：１のエナンチオマー比として合成された。
【０１４９】 工程２
【化４８】 （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（９２．５ ｍｇ
、０．４ ｍｍｏｌ）、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド（７７ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）とＨＯＡＴ（５４．４ ｍ
ｇ、０．４ ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（０．３ ｍＬ）中のスラリー
を室温窒素雰囲気下１時間攪拌し、その後工程１の化合物（２２ ｍｇ，０．２
ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０１５ ｍＬ、０．１ ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を室温窒素雰囲気下、終夜攪拌した後、塩化メチレン
（３ ｍＬ）で希釈し、水（１ ｍＬ）、重曹水（１ ｍＬ）及び食塩水（１ ｍＬ
）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４
×１２ ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝２：７）のフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製し、無色油状物として標題化合物を得た（３３ ｍｇ、収率５１
％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２］と合致し
た。
【０１５０】 工程３
【化４９】 工程２の化合物（３０ ｍｇ、０．４ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ ｍ
Ｌ）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（０．５ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で
２時間攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（１ ｍＬ）の
重曹（０．８ ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（２
ｍＬ、５回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨ
ＰＬＣで精製し、１：１のジアステレオマー比で標題化合物を得た（２２ ｍｇ
、収率７３％）。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２
］と合致した。
【０１５１】実施例５−５Ａ
【化５０】 工程１
【化５１】 実施例４の工程１の化合物（１５０ ｍｇ、１．３９ ｍｍｏｌ）を２−プロパ
ノール（０．８ ｍＬ）に溶かした溶液に、シアン化ナトリウム（４０ ｍｇ、１
．０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却後、
反応混合物を蒸発させ、続いてエーテル（５ ｍＬ）でスラリー化した。ろ過後
、ろ液を蒸発させることで、実施例４工程１の化合物と実施例５工程１の化合物
を２：１のジアステレオマー比でそれぞれラセミ混合物として得た（１４０ ｍ
ｇ、９３％）。
【０１５２】 工程２
【化５２】 （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソロイシン（５９５ ｍｇ、
２．５７ ｍｍｏｌ）、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エ
チルカルボジイミド（４９３ ｍｇ、２．５７ ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−
７−アザベンゾトリアゾール（３５０ ｍｇ、２．５７ ｍｍｏｌ）の１，２−ジ
クロロエタン（２ ｍＬ）中のスラリーを室温窒素雰囲気下１時間攪拌し、その
後工程１の化合物の混合物（１３９ ｍｇ、１．２８ ｍｍｏｌ）を加えた。反応
混合物は室温窒素雰囲気下終夜で攪拌し、塩化メチレン（３０ ｍＬ）で希釈し
、水（１０ ｍＬ）、飽和重曹水（１０ ｍＬ）及び食塩水（１０ ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、蒸発させた。シリカゲル（２．４×２０
ｃｍカラム、酢酸エチル／ヘキサン＝１：３）のフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、実施例４工程２の化合物（２６０ ｍｇ）と標題化合物（１０５ ｍｇ
）を１：１のジアステレオマー比で得た。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン
［（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２］と合致した。
【０１５３】 工程３
【化５３】 工程２の化合物（１０４ ｍｇ、０．３２ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ ｍ
Ｌ）攪拌溶液に、室温下ＴＦＡ（１ ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物を、あらかじめ冷却しておいた水中（２ ｍＬ）の重曹
（２ ｇ）スラリーにゆっくり加えた。反応混合物を塩化メチレン（４ ｍＬ、４
回）で抽出し、合わせた塩化メチレン層を蒸発させ、プレパラティブＨＰＬＣで
精製し、実施例５の標題化合物（３６ ｍｇ）と実施例５Ａの標題化合物（３６
ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳは目的化合物の分子イオン［（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２２］
と合致した。
【０１５４】実施例６ 一般法Ａ： 商業的に有用なアミノ酸から阻害剤を調製のためのパラレルアレイ（Parallel
array）合成方法。反応式３に示すように、実施例１工程１に記載したエステル
１１は、ＴＨＦ／水中の水酸化リチウムにより酸性物質にけん化され、クロロギ
酸イソブチル／ＮＭＭによる処理、それに続くジオキサン中のアンモニアの処理
により、アミド１２へと変換した。Ｂｏｃ保護基は塩化メチレン中ＴＦＡによる
酸性条件下除去されて、１３を得た。そのＴＦＡ塩はＥＤＡＣ／ＨＯＢＴ／ＤＭ
Ｆ又はＥＤＡＣ／ＤＭＡＰ／ＣＨ２Ｃｌ２のいずれかを用いてＢｏｃ−ｔ−ブチ
ルグリシンと結合し、１４を得た。そのアミド体はオキシ塩化リン／イミダゾー
ルを用いて−２０℃ピリジン中ニトリル体１５へと脱水反応し、最後に周囲温度
で塩化メチレン中ＴＦＡで脱保護して標的化合物１６を得た。反応式３ 一般法Ａ（実施例６−２７）
【化５４】 a．THF/H2O中LiOH又はMeOH/H2O中LiOH b．i-BuOCOCl/TEA又は-30℃でi-BuOCOCl
/TEA又はEDAC、その後室温下ジオキサン又はEt2O中NH3 c．TFA，CH2Cl2，室温
d．Boc-t-ブチルグリシン及びPyBop/NMM又はEDAC，DMAP，CH2Cl2 e．POCl3，
ピリジン，イミダゾール，-20℃ f．TFA，CH2Cl2、室温
【０１５５】
【化５５】 工程１
【化５６】 メタノール／水（１：１）の溶液４０ ｍＬ中、実施例１工程１の化合物（１
．４０ ｇ、５．４９ ｍｍｏｌ）を室温下攪拌した溶液に、水酸化リチウム（０
．２０ ｇ、８．３０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は室温で１８時間攪拌し
て、その後５０℃で２時間加熱した。反応混合物を等量のエーテルと水（５０
ｍＬ）で希釈し、硫酸水素カリウムでｐＨ ３に酸性にした。乳白色の溶液をエ
ーテルで抽出した（２０ ｍＬ、３回）。エーテル層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をトルエンでストリップして（１０ ｍＬ、２
回）、減圧乾燥することで、濃厚なシロップとして標題化合物を得た（１．２０
ｇ、９６％）。
【０１５６】 工程２
【化５７】 工程１の化合物（１．２０ ｇ、５．２８ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ ｍＬ）
攪拌溶液に、−１５℃窒素雰囲気下、４−メチルモルホリン（０．７１ ｍＬ、
６．５０ ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．７８ ｍＬ、６．００
ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。反応液は−１５℃で３０分間攪拌し、−３
０℃に冷却してアンモニアのジオキサン溶液（５０ ｍＬ、２５ ｍｍｏｌ）で処
理した。反応混合物は−３０℃で３０分間攪拌し、室温に昇温し、終夜攪拌した
。反応混合物はクエン酸溶液（ｐＨ ４）でクエンチし、エーテル（５０ ｍＬ、
３回）で抽出した。有機相の分画を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、工程２の化合物を得た（１．００ ｇ、８４％）。
【０１５７】 工程３
【化５８】 工程２の化合物（０．９０ｇ、４．００ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ ｍＬ
）攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（３ ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１８時
間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮することで、濃厚な油状物の形成として標題
化合物を生成した（０．９８ ｇ、１００％）。その油状物は時間をおくことで
徐々に凝固した。
【０１５８】 工程４
【化５９】 乾燥器で乾燥した１５ ｍＬ容の試験管に工程３の化合物（５６ ｍｇ、０．２
２ ｍｍｏｌ)、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシ
ン（５３ ｍｇ、０．２３ ｍｍｏｌ)、ジメチルアミノピリジン（０．１１ ｇ、
０．８８ ｍｍｏｌ)及び塩化メチレン（４ ｍＬ）を充填した。試験管を窒素雰
囲気下封じて、１−［（３−（ジメチル）アミノ）プロピル］−３−エチルカル
ボジイミド（８４ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を攪拌器
に置き、終夜で渦巻いた。生成物はユナイテッド テクノロジーＳＣＸカラム（U
nited Technology SCX column）（６ ｍＬのカラムに２ ｇの吸着剤）を用いて
、物質をＳＣＸイオン交換カラムに充填し、続いて塩化メチレン（５ ｍＬ）、
３０％メタノールの塩化メチレン溶液（５ ｍＬ）、５０％メタノールの塩化メ
チレン溶液（５ ｍＬ）及びメタノール（１０ ｍＬ）で連続して洗浄することで
、固相抽出によって精製した。分画の中の生成物は減圧濃縮し、目的のアミド体
を得た。逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ
２０×２５０ ｍｍカラム）により更に精製し、標題化合物を得た（５０ ｍｇ
、収率６８％）。精製条件：３０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡから９０％
メタノール／水／０．１ ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタ
ノール／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ ｍＬ。検出波長：２２
０。溶出時間：１４分。
【０１５９】 工程５
【化６０】 乾燥器で乾燥した１５ ｍＬ容の試験管に工程４の化合物（５０ ｍｇ、０．１
５ ｍｍｏｌ)、イミダゾール（３１ ｍｇ、０．４６ ｍｍｏｌ)及びピリジン（
１ ｍＬ)を充填した。試験管を窒素雰囲気下封じて、−３０℃に冷却した。オキ
シ塩化リン（１４１ ｍｇ、８８ μＬ、０．９２ ｍｍｏｌ）をゆっくり加える
ことで、混合後濃厚なスラリーが得られた。試験管を−３０℃で３時間混ぜ合わ
せ、揮発性物質を蒸発させた。生成物はユナイテッド テクノロジー（United Te
chnology）シリカ抽出カラム（６ ｍＬのカラムに２ ｇの吸着剤）を用いて、物
質をシリカカラムに充填し、続いて塩化メチレン（５ ｍＬ）、５％メタノール
の塩化メチレン溶液（５ ｍＬ）、７％メタノールの塩化メチレン溶液（５ ｍＬ
）及び１２％メタノールの塩化メチレン溶液（１０ ｍＬ）で連続して洗浄する
ことで、固相抽出によって精製した。分画の中の生成物をプールし、減圧濃縮し
て、標題化合物を得た（４６ ｍｇ、９６％）。
【０１６０】 工程６
【化６１】 乾燥器で乾燥した１５ ｍＬ容の試験管に工程５の化合物（０．４５ ｍｇ、０
．１４ ｍｍｏｌ)、塩化メチレン（１ ｍＬ)及びＴＦＡ（１ ｍＬ）を充填した
。反応混合物を室温で４０分間渦巻き、トルエン（４ ｍＬ）で希釈し、濃厚な
油状物が得られるまで減圧濃縮した。生成物は逆相プレパラティブカラムクロマ
トグラフィー（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×２５０ ｍｍカラム）により精製して
、実施例６の化合物を得た（１４ ｍｇ 、３５％）。精製条件：１０％メタノー
ル／水／０．１ ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡへ１８分間か
けた勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速
：毎分２０ ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。
【０１６１】 実施例７〜２７は、実施例６の手順により購入可能なアミノ酸から調製した。
【表１】
【表２】
【表３】
【０１６２】実施例２７
【化６２】 工程１
【化６３】 （２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４，５−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキシルアミドの
ＴＦＡ塩（５３ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）は、４ ｍＬの塩化メチレンに溶か
したＰｙＢｏｐ（１７２ ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（
６７ ｍｇ、０．６６ ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン−ベンジ
ルエーテル（８２ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ）と結合した。反応は１６時間攪拌
し、酢酸エチルに取り、水、１Ｎ塩酸水、食塩水で洗浄し、その後蒸発させてシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、結合した生成物を得た
（ＦＡＢ ＭＨ＋ ４８０）。
【０１６３】 工程２
【化６４】 工程１のアミド体を、（実施例２９に従う）一般法Ｃを用いてニトリル体へ脱
水反応した。（ＦＡＢ ＭＨ＋ ４６２）
【０１６４】 工程３
【化６５】 工程２のベンジルエーテルは、メタノール中室温で１．５時間、１０％パラジ
ウム炭素と１気圧の水素ガスを用いて接触水素添加を行うことで除いた。反応液
はセライトでろ過して、油状物になるまで濃縮し、更に精製することなく取り出
した。（ＦＡＢ ＭＨ＋ ３７２）
【０１６５】 工程４
【化６６】 工程３のＮ−［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン］−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−シ
アノ−４，５−メタノ−Ｌ−プロリルアミドを塩化メチレンに溶かし、室温下Ｔ
ＦＡを加えた。反応液を１時間攪拌し、蒸発し、一般法Ｂ（続く実施例２９に述
べる。）に記載のプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た
。（ＦＡＢ ＭＨ＋ ２７２）
【０１６６】実施例２８
【化６７】 標題化合物は、実施例６工程３の化合物で記載した（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−４
，５−メタノ−Ｌ−プロリンカルボキシルアミドのＴＦＡ塩と、Ｎ−（ｔｅｒｔ
−ブチルオキシ−カルボニルヒドロキシバリンとの結合により調製した。トリエ
チエルシリルクロリドによる水酸基の保護と、ピリジン中のオキシ塩化リン／イ
ミダゾールによるアミド体の脱水反応と、一般法Ｃで用いるＴＦＡによる脱保護
（Ｎ末端とバリン水酸基）の後、標題化合物を得た。（ＦＡＢ ＭＨ＋ ２２４）
【０１６７】実施例２９
【化６８】 工程１
【化６９】 Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−ホモセリン（１．２０ ｇ、５．４７ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ
（１７ ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１．６７ ｇ
、１１．０４ ｍｍｏｌ）とイミダゾール（９３８ ｍｇ、１３．８ ｍｍｏｌ）
で処理して、窒素雰囲気下４８時間濃厚なスラリーで攪拌した。溶媒を蒸発させ
、粗物質をメタノール（１０ ｍＬ）に溶かした。生じた溶液を２時間室温で攪
拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、０．１
Ｎ塩酸（１０ ｍＬ、２回）で処理した。塩化メチレン層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。揮発性物質を除去することで油状物として標題化合
物を得た（１．８ ｇ）。これらは更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａ
ｓｓ，＋イオン）：３３４（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】 工程２
【化７０】 塩化メチレン６ ｍＬに溶かした工程１（３３３ ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）の
攪拌溶液に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（２５６ ｍｇ、１．３２ ｍｍｏｌ）を加えた。そしてその溶液を室
温で３０分間攪拌し、続いて実施例６工程３のアミンＴＦＡ塩（１６０ ｍｇ、
０．６６ ｍｍｏｌ）と４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２４４ ｍｇ、２．０
ｍｍｏｌ）を加えた。その後その溶液を室温下終夜で攪拌した。反応混合物を
塩化メチレン（５ ｍＬ）で希釈し、引き続いて水、１０％クエン酸、食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、標題化合物を得た（３５０
ｍｇ）。更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：４４
２（Ｍ＋Ｈ）
【０１６９】 工程３
【化７１】 乾燥器で乾燥した１０ ｍＬ容の丸底フラスコに、工程２の化合物（３５０ ｍ
ｇ、０．７９ ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０８ ｍｇ、１．５８ ｍｍｏｌ）
、ピリジン（３ ｍＬ）を充填した。フラスコをアルゴン雰囲気下−３０℃に冷
却した。オキシ塩化リン（０．３０ ｍＬ、３．１６ ｍｍｏｌ）をゆっくり加え
て攪拌後濃厚なスラリーを得た。そのスラリーを３時間−３０℃で混ぜ合わせ、
揮発性物質を蒸発させた。塩化メチレン（５ ｍＬ）を加えて、不要な固形物を
ろ過して除去した。有機層を水、１０％クエン酸、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去することで、目的の粗ニトリル体を得た（３３
０ ｍｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：４２４（Ｍ＋Ｈ）
【０１７０】 工程４
【化７２】 トリフルオロ酢酸（３．３ ｍＬ）を、３．３ ｍＬの塩化メチレンに溶かした
工程３の化合物（３３０ ｍｇ、０．５８ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。その
後室温で３０分間攪拌し、水を数滴加え、反応混合物を０．５時間攪拌した。反
応混合物を塩化メチレン（５ ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮して、濃厚な油状物を
得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳ ２０×１００ ｍｍカラム）により精製し、標題化合物を得た（５９ ｍｇ
、１７％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡから９０％メタ
ノール／水／０．１ ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離。５分間９０％メタノー
ル／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ ｍＬ。検出波長：２２０。
溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２１０（Ｍ＋Ｈ）
【０１７１】 一般法Ｂ： Ｂｏｃで保護されたアミノ酸へのクライゼン（Claisen）転位の経路。
【化７３】 一般法ＢはＢｏｃで保護された四級アミノ酸を供給する。実施例３０〜４７は
、化合物２０に代表されるように、反応式４でのアミノ酸の結合によるビニル側
鎖を含んでいる。シクロペンタノンはホーナー・エモンズ（Horner‐Emmons）の
条件下でオレフィン化して１７を得て、トルエン中−７８℃から室温でＤＩＢＡ
Ｌ−Ｈを用いてアリルアルコール１８へと還元した。アリルアルコール１８に塩
化メチレン中ＤＣＣ／ＤＭＡＰを用いて、Ｎ−Ｂｏｃグリシンとエステル化して
１９を得た。無水塩化亜鉛と錯体形成し、−７８℃でリチウムジイソプロピルア
ミドで脱水素化し、それに続いて周囲温度に加温することで、グリシンエステル
１９をルイス酸を介したクライゼン（Claisen）転位をすることにより２０を得
た。反応式４ 一般法Ｂ（実施例３０−４７）
【化７４】 a．ホスホノ酢酸トリエチル，NaH，THF，0℃〜室温 b．DIBAL-H，トルエン，-7
8℃〜室温 c．N-Bocグリシン，DCC，DMAP，CH2Cl2，室温 d．ZnCl2，THF，LDA
，-78℃〜室温
【０１７２】 工程１シクロペンチリデン酢酸エチルエステル 火炎乾燥した５００ ｍＬ容の丸底フラスコに、１２０ ｍＬの無水ＴＨＦに水
素化ナトリウム（鉱油に６０％分散した５．１０ ｇ、１２８ ｍｍｏｌ、１．１
０当量）を投入し、０℃アルゴン雰囲気下ホスホノ酢酸トリエチル（２５．６
ｍＬ、１２８ ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下ロートを用いて滴下して加えた
。反応混合物を更に１時間攪拌しながら、室温まで加温した。１０ ｍＬの無水
ＴＨＦに溶かしたシクロペンタノン（１０．３ ｍＬ、１１６ ｍｍｏｌ）溶液を
、滴下ロートを用いて２０分間かけて滴下して加え、反応混合物を室温で２．５
時間攪拌した。その後エーテル（２００ ｍＬ）と水（１００ ｍＬ）を加え、液
層を分離した。有機相を水（１００ ｍＬ）、食塩水（１００ ｍＬ）で連続して
洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮して、無色の油状物として目
的のエステル体を得た（１７．５ ｇ、９８％）。
【０１７３】 工程２２−シクロペンチリデンエタノール 火炎乾燥した５００ ｍＬ容の丸底フラスコに、１００ ｍＬの無水トルエンに
シクロペンチリデン酢酸エチルエステル（１７．５ ｇ、１１３ ｍｍｏｌ）を投
入し、−７８℃アルゴン雰囲気下ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍのトルエン溶液の１
８９ ｍＬ、２８４ ｍｍｏｌ、２．５０当量）を滴下ロートを用いて３０分間掛
けて滴下して加え、その後反応混合物を１８時間攪拌しつつ、室温まで加温した
。その後反応混合物を−７８℃まで再冷却し、無水メタノール３０ ｍＬを注意
深く加えてクエンチした。室温まで昇温して、１Ｎのロッシェル塩（Rochelle’
s salt）（１００ ｍＬ）を加えて、反応混合物を９０分間攪拌した。その後二
相の反応混合物をエーテル（２００ ｍＬ）で分液ロートに希釈し、分液した。
有機層を食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減
圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレン
／酢酸エチル、１０：１）で精製し、無色油状物として目的のアリル型アルコー
ルを得た（１１．６ ｇ、９２％）。
【０１７４】 工程３ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン−（２−シクロペンチリデ
ンエチル）
【化７５】 火炎乾燥した５００ ｍＬ容の丸底フラスコに、１００ ｍＬの塩化メチレンに
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン（１３．４５ ｇ、７６．
７５ ｍｍｏｌ）を投入し、室温下塩化メチレン２０ ｍＬに溶かした工程２の化
合物（８．６１ ｇ、７６．７５ ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、引き続き塩
化メチレン８０ ｍＬに溶かしたジシクロヘキシルカルボジイミド（１６．６３
ｇ、ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。その後この反応混合物に４−ジメチル
アミノピリジン（０．９４ ｍｇ、ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加え、反応混合
物を終夜で攪拌した。反応混合物を中半融ガラスロートでろ過して、１００ ｍ
Ｌの塩化メチレンですすぎ、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２０：１から１：１への勾配）で
精製し、無色油状物として目的のグリシンエステル体を得た（１９．４３ ｇ、
９４％）。
【０１７５】 工程４ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（１’ビニルシクロペンチル）−グ
リシン
【化７６】 火炎乾燥した５００ ｍＬ容の丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、塩化亜鉛
（１１．８ ｇ、ｍｍｏｌ、１．２０当量）と２０ ｍＬのトルエンを投入した。
反応混合物を減圧下激しく攪拌しながら加熱し、蒸留したトルエンで残存する水
分を共沸させた。この操作を繰り返した（２回）。それからフラスコをアルゴン
雰囲気下室温まで冷却し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）グリシン
−（２−シクロペンチリデンエチル）（１９．３６ ｇ、７１．８８ ｍｍｏｌ）
を１８０ ｍＬのＴＨＦ溶液としてカニューレで加え、その後反応混合物を−７
８℃まで冷却した。９０ ｍＬのＴＨＦに溶かしたジイソプロピルアミン（２６
．３ ｍＬ、ｍｍｏｌ、２．６０当量）を含んだ別の火炎乾燥した２００ ｍＬ容
の丸底フラスコに、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５ Ｍのヘキサン溶液
の７１．８９ ｍＬ、ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、反応混合物を３０分間０
℃に加温し、−７８℃に再冷却した。このようにして生成したリチウムジイソプ
ロピルアミンを塩化亜鉛エステル混合物に、カニューレで４０分間かけて一定の
速度で滴下して加え、生じた反応混合物を室温までゆっくり加温して、終夜で攪
拌した。それから黄色い反応混合物を別のフラスコに注ぎ、エーテル３００ ｍ
Ｌで希釈し、生じた有機溶液を１Ｎ塩酸３００ ｍＬと食塩水３００ ｍＬで連続
して洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、酢酸０．５％を含んだ３％メタノールの塩化メチレ
ン溶液）で精製し、白色固形物として目的のアミノ酸生成物を得た（１７．８
ｇ、９２％）。（ＦＡＢ ＭＨ＋ ２７０）
【０１７６】実施例３０ 一般法Ｃ： ４，５−メタノ−プロリンアミドへのペプチド結合、アミド体の脱水反応及び
最終的な脱保護。
【化７７】 アミド体１３のＴＦＡ塩は、室温下ＤＭＦ中ＨＯＢＴ／ＥＤＣを用いて、様々
なラセミ体である保護された四級アミノ酸へ結合され、Ｎ末端アミノ酸でジアス
テレオマーのＤ／Ｌ混合物を与えた。目的のＬ体のジアステレオマーは、アミド
体２１として又はニトリル体２２としていずれかによりクロマトグラフィー的に
単離された。ニトリル体２２は、−２０℃でピリジン中オキシ塩化リン／イミダ
ゾールとそのアミド体との処理により得られた。最終目的の２３は、塩化メチレ
ン中のＴＦＡの使用による酸性条件下、脱保護されて得られた。反応式５ 一般法Ｃ
【化７８】 a．EDAC，HOBT，DMF b．POCl3，ピリジン，イミダゾール，-20℃ c．TFA，CH2 Cl2，室温
【０１７７】 工程１
【化７９】 実施例６工程３の化合物（８７７ ｍｇ、３．６５ ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−
シクロペンチルビニルアミノ酸（１．１３ ｇ、４．２０ ｍｍｏｌ）は、一般法
Ｂの工程４に記述したように、無水ＤＭＦ２０ ｍＬに溶かして、０℃に冷却し
、この反応混合物にＥＤＡＣ（１．６２ ｇ、８．４ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ水和
物（２．５４ ｇ、１２．６ ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２７ ｇ、１２．６ ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで加温し、２４時間攪拌した。反応混合物を酢
酸エチル（１００ ｍＬ）に取り、水で洗浄し（２０ ｍＬ、３回）、乾燥し（無
水硫酸ナトリウム）、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル１００％）で精製し、工程１の化合物を得た（１．３８ ｇ、８６％）。（
ＭＨ＋、３７８）
【０１７８】 工程２
【化８０】 工程１の化合物（１．３８ ｇ、３．６５ ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４９７
ｍｇ、７．３０ ｍｍｏｌ）をトルエン共沸（５ ｍＬ、２回）で乾燥し、無水
ピリジン１０ ｍＬに溶かして、窒素気流下−３０℃に冷却し、シリンジでオキ
シ塩化リン（２．２３ ｇ、１４．６０ ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１時間後に
完了し、乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲルによる２つの別々のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製した。第一のカラム（酢酸エチル１００％）
は、反応の副生成物からジアステレオマーの混合物（１．１５ ｇ、８８％）を
単離するのに使われた。第二のカラム（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％
酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）は、ジアステレオマーの混合物を分割するのに
効力を発揮し、目的の工程２のニトリル体５０４ ｍｇを得た。（ＭＨ＋３６０
）
【０１７９】 工程３
【化８１】 工程２の化合物（３２ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１ ｍＬに
溶かし、ＴＦＡを１ ｍＬ加えて、反応液を室温で３０分間攪拌し、乾燥するま
で蒸発させた。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ ２０×２５０ ｍｍカラム）で精製し、標題化合物であるＴＦＡ塩
１２ ｍｇを得た（水から凍結乾燥するか、又は溶離液を蒸発してエーテルでト
リチュレートした後単離した）。精製条件：１０％メタノール／水／０．１ Ｔ
ＦＡから９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡへ１８分間かけた勾配溶離。５
分間９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ ｍＬ。
検出波長：２２０。
【０１８０】 実施例３０〜３９は、それぞれシクロペンタノン、シクロブタノン、シクロヘキ
サノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、シス−３，４−ジメチルシクロ
ペンタノン、４−ピラノン、シクロプロパンエチルヘミアセタール、アセトン及
び３−ペンタノンから出発して一般法Ｂと一般法Ｃに概説した方法によって調製
された。
【表４】
【表５】 *工程３の化合物はTetrahedron Letters 1986，1281‐1284に記載の方法によっ
て調製した。
【０１８１】実施例４０
【化８２】 工程１
【化８３】 工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロペンタノンと２
−フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。
【０１８２】 工程２
【化８４】 標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続
く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７８］
【０１８３】実施例４１
【化８５】 工程１
【化８６】 工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロブタノンと２−
フルオロ−ホスホノ酢酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。
【０１８４】 工程２
【化８７】 標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続
く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６４］
【０１８５】実施例４２
【化８８】 工程１
【化８９】 工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロペンタノンとホ
スホノプロピオン酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。
【０１８６】 工程２
【化９０】 標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続
く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７４］
【０１８７】実施例４３
【化９１】 工程１
【化９２】 工程１の化合物はホスホノ酢酸トリエチルの代わりに、シクロブタノンとホス
ホノプロピオン酸トリエチルから出発して一般法Ｂによって調製した。
【０１８８】 工程２
【化９３】 標題化合物は一般法Ｃに記載のように、工程１の酸のペプチド結合、それに続
く脱水反応、最終的な脱保護によって調製された。［ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０］
【０１８９】実施例４４ 一般法Ｄ： オゾン分解によるビニル置換基の酸化的開裂。保護されたシクロペンチルビニ
ルニトリル体２２をオゾンによる６〜８分の処理して、水素化ホウ素ナトリウム
による還元的なクエンチをして、直接的にヒドロキシメチル類似体２４を得た。
この化合物を、０℃でＴＦＡの塩化メチレン溶液による酸性条件下脱保護して、
目的化合物２５を得た。反応式６ 一般法Ｄ（実施例４４，４６，４８）
【化９４】 a．O3，MeOH:CH2Cl2（10:4），-78℃；その後NaBH4，-78℃から0℃、79％ b．T
FA：CH2Cl2（1:2），0℃
【０１９０】 工程１
【化９５】 一般法Ｃの工程２で調製されたシクロペンチルビニル化合物（１．２８ ｇ、
３．６０ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン／メタノールの混液（２：５）の５６ ｍＬ
に溶かし、−７８℃に冷却し、反応混合物が青色を帯びるまでオゾンの蒸気で処
理し、それから水素化ホウ素ナトリウム（５６６ ｍｇ、１５．０ ｍｍｏｌ、４
．２当量）を加え、反応液を０℃に加温した。３０分後、反応液を飽和重曹水２
ｍＬでクエンチし、そして室温に加温した。反応混合物を蒸発乾固し、酢酸エ
チルに溶解した。無機物を溶かすために少量の水を加え、分液した。酢酸エチル
層を乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して油状物になるまで蒸発させた。そ
して酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製し、工程１の化合物を得た（９２２ ｍｇ、７１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６４
【０１９１】 工程２
【化９６】 工程１の化合物（９００ ｍｇ、２．４８ ｍｍｏｌ）塩化メチレン６０ ｍＬ
に溶かし、０℃に冷却し、蒸留してすぐのＴＦＡ ２０ ｍＬで処理した。反応は
８０分で完了し、反応混合物を蒸発乾固して、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ
Ｓ５ ＯＤＳ ３０×１００ ｍｍ、８０％溶液Ａ：溶液Ｂから１００％溶液Ｂへ
の１８分の濃度勾配、溶液Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡ、
溶液Ｂ＝９０％メタノール−１０％水−０．１％ＴＦＡ、５．１〜６．５分の分
画を集めた生成物）で精製し、水による凍結乾燥後に標題化合物のＴＦＡ塩を白
色の凍結乾燥品として得た（６６０ ｍｇ、７１％）。（ＭＨ＋２６４）
【０１９２】実施例４５ 一般法Ｅ： 四酸化オスミウム−過ヨウ素酸ナトリウムによるビニル置換基の酸化開裂、こ
れに続く水素化ホウ素ナトリウムによるアルコールへの還元。シクロブチルオレ
フィン体２６はＴＨＦ：水（１：１）の混液中四酸化オスミウムと過ヨウ素酸ナ
トリウムで処理して、中間体のアルデヒドを粗生成物として単離し、すぐに水素
化ホウ素ナトリウムで還元し、収率５６％で２７を得た。ＴＦＡを用いた標準的
な脱保護条件で目的化合物２８を得た。反応式７ 一般法Ｅ（実施例４５，４７）
【化９７】 a．OsO4，THF：H2O，1:1；NaIO4；後処理してNaBH4，MeOH，室温，56％ b．TFA
:CH2Cl2，1:2，0℃から室温
【化９８】
【０１９３】 工程１
【化９９】 Ｎ−Ｂｏｃで保護されたシクロブチルビニル化合物（一般法Ｃで調製された実
施例３１）（０．１６ ｇ、０．４６ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水の混液（１：１）
１０ ｍＬに溶かし、四酸化オスミウム（１２ ｍｇ、触媒量）と過ヨウ素酸ナト
リウム（０．５９ ｇ、２．７６ ｍｍｏｌ、６当量）で処理した。２時間後、反
応混合物をエーテル５０ ｍＬと水１０ ｍＬで希釈した。層を平衡化して、有機
分画を重曹溶液で１度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、色の濃い
油状物を得た。油状物はメタノール１０ ｍＬで希釈し、水素化ホウ素ナトリウ
ム（０．０８ ｇ、２．０ ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は非常に色が濃く
なり、３０分後にエーテルで希釈し、反応液を重曹水溶液でクエンチした。反応
混合物を平衡化し、分液した。有機分画を重曹溶液及び０．１Ｍ塩酸で洗浄した
。有機相は乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮して色の濃い油状物として工程１
の化合物を得た（９０ ｍｇ、５６％）。
【０１９４】 工程２
【化１００】 工程１の化合物（９０ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ ｍＬに溶
かし、０℃に冷却し、蒸留してすぐのＴＦＡ ３ ｍＬで処理した。反応は８０分
で完了し、蒸発乾固して、プレパラティブＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ３０
×１００ ｍｍ、１００％溶液Ａから１００％溶液Ｂへの１０分の濃度勾配、溶
液Ａ＝１０％メタノール−９０％水−０．１％ＴＦＡ、溶液Ｂ＝９０％メタノー
ル−１０％水−０．１％ＴＦＡ）で精製し、水を除去して、標題化合物を得た（
５０ ｍｇ、６０％）。（ＭＨ＋２５０）
【０１９５】
【表６】
【０１９６】実施例４９
【化１０１】 工程１
【化１０２】 パートＡ． ５０ ｍＬ容のフラスコに、ジヒドロ−４，４−ジメチル−２，３−フランジ
オン（５．０ ｇ、３９．０ ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ ｍＬ）、酢酸ナトリウム
（３．８２ ｇ、３９．０ ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７１
ｇ、３９．０ ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、減圧
濃縮して、ほとんどの酢酸を留去した。残留物を水（１００ ｍＬ）に注ぎ、水
相を酢酸エチル（４０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機相は無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮することで、置いておくと凝固する無色の油状物を得た。
【０１９７】 パートＢ． ２００ ｍＬ容の丸底フラスコにパートＡの固形物（３９ ｍｍｏｌ）を投入し
、エタノール８０ ｍＬと２Ｎ塩酸３９ ｍＬ（７８ ｍｍｏｌ）で希釈した。反
応混合物を５％パラジウム炭素１．０ ｇで処理し、反応混合物を脱気した。フ
ラスコを水素雰囲気下８時間置いた。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃
縮して灰白色の固形物を得た。
【０１９８】 パートＣ． ２５０ ｍＬ容の丸底フラスコにパートＢの固形物を投入し、ＴＨＦ（５０ ｍ
Ｌ）と水（１５ ｍＬ）で希釈した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７ ｇ
、１１７ ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（１０．０ ｇ、１１７ ｍｍｏｌ）で
反応混合物を処理した。４時間攪拌後、反応混合物をエーテル５０ ｍＬと水５
０ ｍＬで希釈した。分液し、有機分画を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。残渣を３０％酢酸エチル−ヘキサン溶液によるシリカゲルのフラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製し、白色固形物として工程１の化合物を得た（２．０
０ ｇ、全体で２２％）。
【０１９９】 工程２
【化１０３】 室温窒素雰囲気下ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、工程１の化合物（１．００ ｇ、３
．８０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物（０．１６ ｇ、３．８
０ ｍｍｏｌ）を加え、その後水（５ ｍＬ）を加えた。反応液を４０℃で０．５
時間攪拌し、その後室温に冷却した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＴＨＦ
（２回）、トルエン（２回）、ＴＨＦ（１回）でストリップした。残存している
ガラスをＴＨＦ ５ ｍＬで希釈し、イミダゾール（０．６３ ｇ、９．１９ ｍｍ
ｏｌ）で処理し、引き続きｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン（１．２６ ｇ、
８．３６ ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を終夜攪拌し、メタノール１０ ｍＬで
クエンチした。攪拌１時間後反応混合物を濃縮した。追加でメタノールを少し加
え、反応混合物を濃縮した。油状物をエーテルと０．１Ｎ塩酸（ｐＨ ２）で希
釈した。層を平衡化し、水層を除いた。有機分画は硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮して、無色のガラス状物として工程２の化合物を得た（１．２５ ｇ、８３
％）。
【０２００】 工程３
【化１０４】 標題化合物は工程２のカルボン酸と実施例６工程３のアミンとのペプチド結合
、それに続く一般法Ｃで概略を示した脱水反応と脱保護によって調製した。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）２３８
【０２０１】 一般法Ｆ： ビニル置換基の接触還元。反応式８に示すように、保護されているビニル基が
置換されたアミノ酸２０を、常圧下１０％パラジウム炭素と水素を用いた接触還
元により、相当する飽和類似体２９へ変換した。反応式８ 一般法Ｆ（実施例５０〜５６）
【化１０５】 a．10％ Pd/C，１気圧の水素，MeOH，12時間，100％
【０２０２】 工程１ Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（１’ビニルシクロペンチル）グ
リシン（２．２３ ｇ、８．３０ ｍｍｏｌ）をメタノール５０ ｍＬに溶かし、
アルゴンでパージした水素添加用の容器に投入した。この混合物に１０％パラジ
ウム炭素（２２４ ｍｇ、１０％ ｗ／ｗ）を加え、反応液を１気圧の水素雰囲気
下、室温で１２時間攪拌した。反応液をセライトでろ過して、濃縮し、メタノー
ル：塩化メチレン（１：９）の混液によるシリカゲルのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、ガラス状物として工程１の化合物を得た。（ＦＡＢ Ｍ
Ｈ＋２７２）
【０２０３】 実施例５０〜５６は、（そこでのビニル置換基が一般法Ｆによる水素添加され
ているところの）アミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載された脱
水反応及び脱保護によって得られた。
【表７】
【０２０４】実施例５７
【化１０６】 実施例５７の標題化合物は、（そこでのオレフィン置換基が一般法Ｆによる水
素添加されているところの）イソプロピルシクロブタンアミノ酸のペプチド結合
、それに続く一般法Ｃに記載された脱水反応及び脱保護によって得られた。
【０２０５】実施例５８
【化１０７】 実施例５８の標題化合物は、（そこでのオレフィン置換基が一般法Ｆによる水
素添加されているところの）イソプロピルシクロペンタンアミノ酸のペプチド結
合、それに続く一般法Ｃに記載された脱水反応及び脱保護によって得られた。Ｍ
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）２７６
【０２０６】 一般法Ｇ： 非対称なストレッカー（Strecker）反応により合成されたＬ−アミノ酸。商業
上利用価値の高いアダマンチルカルボン酸を、メタノール中塩酸で還流するか、
エーテル／メタノール中トリメチルシリルジアゾメタンを用いるかでエステル化
して、３０を得た。そのエステル体を、ＴＨＦ中ＬＡＨを用いてアルコール３１
へと還元し、その後スワン（Swern）酸化して、アルデヒド体３２を得た。アル
デヒド体３２は、シアン化カリウム、亜硫酸水素ナトリウム及びＲ−（−）−２
−フェニルグリシノールを用いて、非対称なストレッカー（Strecker）条件下３
３へ変換された。３３のニトリル体を、酢酸中１２Ｍの塩酸を用いた強い酸性条
件下加水分解し、３４を得た。キラル補助剤を、５０ ｐｓｉの水素下酸性メタ
ノール中パールマン触媒（Pearlman's catalyst）を用いて接触還元して除いて
、３５を得た。そして生じたアミノ基をカルバミン酸ｔ−ブチルとして保護し、
３６を得た。反応式９ 一般法Ｇ（実施例５９〜６４）
【化１０８】 a．LAH，THF，0℃から室温，96％ b．ClCOCOCl，DMSO，CH2Cl2，-78℃，98％
c．R-(-)-2-フェニルグリシノール，NaHSO3，KCN d．12M HCl，HOAc，80℃，16
時間，78％ e．20％ Pd(OH)2，50 psi H2，MeOH:HOAc，5:1 f．(Boc)2O，K2CO3 ，DMF，92％，2工程
【０２０７】 工程１
【化１０９】 アダマンタン−１−カルボン酸（１０．０ ｇ、５５ ｍｍｏｌ，１当量）をエ
ーテル（１６０ ｍＬ）とメタノール（４０ ｍＬ）の混液に溶かし、トリメチル
シリルジアゾメタン（２．０ Ｍのヘキサン溶液、３０ ｍＬ、６０ ｍｍｏｌ、
１．１当量）で処理して、室温で３時間攪拌した。その後揮発性物質はロータリ
ーエバポレーターで除去し、生成物を４０％塩化メチレン／ヘキサンによるシリ
カゲル（５×１５ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、白
色の結晶性の固形物として生成物を得た（１０．７ ｇ、１００％）。
【０２０８】 工程２
【化１１０】 工程１の化合物（１０．７ ｇ、０．０５５ ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰
囲気下、無水ＴＨＦ（１５０ ｍＬ）に溶かし、水素化リチウムアルミニウム溶
液（１ＭのＴＨＦ溶液、６９ ｍＬ、６９ ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した
。室温で１．５時間攪拌後、反応液を０℃に冷却し、水（５．１ ｍＬ）、１５
％水酸化ナトリウム溶液（５．１ ｍＬ）及び水（１０．２ ｍＬ）で連続してク
エンチした。室温で１５分間攪拌後、スラリーを減圧ろ過し、固形物を酢酸エチ
ル（１００ ｍＬ、２回）で洗浄した。ろ液をロータリーエバポレーターで濃縮
し、生じた固形物を、１０％酢酸エチル／塩化メチレンを用いたシリカゲル（５
×１５ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより
、白色の固形物として工程２の生成物を得た（８．７４ ｇ、９６％）。
【０２０９】 工程３
【化１１１】 乾燥器で乾燥した三頚フラスコで、１２５ ｍＬ容の滴下ロートを備えたもの
に、アルゴン雰囲気下、無水塩化メチレン（１５０ ｍＬ）、無水ＤＭＳＯ（１
０．３ ｍＬ、０．１４５ ｍｏｌ、２．５当量）を投入し、−７８℃に冷却した
。オキザリルクロリド（６．７ ｍＬ、０．０７６８ ｍｍｏｌ、１．３２当量）
のゆっくりした滴下による添加と、これに続く１５分間の攪拌によって、活性化
されたＤＭＳＯ付加体を得た。これを、工程２の化合物（９．６７ ｇ、５８．
２ ｍｍｏｌ、１当量）の 乾燥塩化メチレン（７５ ｍＬ）溶液で処理して、反
応液を１時間攪拌した。その後、生じた白色の混合物をトリエチルアミン（４０
．５ ｍＬ、０．２９１ ｍｏｌ、５ 当量）で滴下して処理した。３０分後、冷
浴を除き、反応を冷２０％リン酸二水素カリウム水溶液（２５ ｍＬ）、冷水（
１５０ ｍＬ）で連続してクエンチした。室温で１５分間攪拌後、反応混合物を
エーテル（４００ ｍＬ）で希釈し、分液した。有機相を冷１０％リン酸二水素
カリウム水溶液（１５０ ｍＬ、３回）及び飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し
た。有機相は乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮した。残渣を塩化メ
チレンを用いたシリカゲル（５×１０ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製し、白色の固形物として工程３の生成物を得た（９．４０ ｇ、９
８％）。
【０２１０】 工程４
【化１１２】 工程３の化合物（９．４０ ｇ、５７ ｍｍｏｌ、１当量)を水（１４５ ｍＬ）
で懸濁させ、０℃に冷却した。反応液を亜硫酸水素ナトリウム（５．９５ ｇ、
５７ ｍｍｏｌ、１当量）、シアン化カリウム（４．０ ｇ、５９ ｍｍｏｌ、１
．０４当量）及びＲ−（−）−フェニルグリシノール（８．０１ ｇ、５７ ｍｍ
ｏｌ、１当量）のメタノール（５５ ｍＬ）溶液で処理した。生じた反応混合物
は室温で２時間攪拌を行い、その後１６時間還流した。反応混合物を室温に冷却
し、酢酸エチル２００ ｍＬを加えた。１５分間混ぜた後分液した。水相分画を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの抽出物を合わせて食塩水（５０ ｍＬ）で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、ろ液を濃縮した。生成物を２
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲル（６．４×２０ ｃｍ）のフラッ
シュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色の固形物として目的の（Ｒ，Ｓ）
生成物を得た（１１．６ ｇ、３７．４ ｍｍｏｌ、６５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ３１
１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】 工程５
【化１１３】 工程４のニトリル体（５．６５ ｇ、１８ ｍｍｏｌ）を、濃塩酸（１２０ ｍ
Ｌ）と酢酸（３０ ｍＬ）中１８時間８０℃に加熱し、それから、反応液を氷浴
で冷却した。生じた沈殿物を真空ろ過して、目的の生成物を白色の固形物として
得た（５．２１ ｇ、１４ ｍｍｏｌ、７８％）。ＭＳ ｍ／ｅ ３３０（ｍ＋Ｈ）＋
【０２１２】 工程６
【化１１４】 工程６の化合物（５．２１ ｇ、１４ ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ ｍＬ）
及び酢酸（１０ ｍＬ）に溶かし、水素（５０ ｐｓｉ）とパールマン触媒（Pear
lman's catalyst）（２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２、１．０４ ｇ、２０％ｗ／ｗ）を
用いて、１８時間水素添加を行った。反応液をＰＴＦＥメンブランフィルターで
ろ過して、触媒をメタノール（２５ ｍＬ、３回）で洗浄した。ろ液をロータリ
ーエバポレーターで濃縮し、白色の固形物を得た。生成物は更に精製することな
く、工程７に用いた。
【０２１３】 工程７
【化１１５】 工程６の粗化合物（１４ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５０ ｍＬ）にアルゴン雰
囲気下溶かし、室温アルゴン雰囲気下炭酸カリウム（５．９０ ｇ、４２ ｍｍｏ
ｌ、３当量）とジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４ ｇ、１４ ｍｍｏｌ、１
当量）で処理した。１９時間後、ＤＭＦはロータリーエバポレーター（ポンプ）
で留去し、残渣を減圧下更に乾燥した。残渣を水（１００ ｍＬ）とエーテル（
１００ ｍＬ）で混合し、分液して、アルカリ溶液からエーテル（１００ ｍＬ、
２回）により水素添加工程の副生成物を除いた。水相を０℃に冷却し、酢酸エチ
ル（２００ ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸水でｐＨ ３になるよう水相を注意深く酸
性にしながら、激しく攪拌した。分液して水相を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で
抽出した。酢酸エチル抽出液の合わせたものを、食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、ろ液をロータリーエバポレーターで
濃縮した。残渣は５％メタノール／塩化メチレンに０．５％の酢酸を加えたもの
を用いて、シリカゲルフラッシュカラム（５×１２ ｃｍ）で精製した。生成物
はヘキサンでチェイスし、白色の泡状物として生成物を得た（４．０７ ｇ、１
３ ｍｍｏｌ、９２％）。ＭＳ ｍ／ｅ ３１０ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２１４】実施例５９
【化１１６】 実施例５９の標題化合物は、一般法Ｇにおける工程７の化合物とのペプチド結
合と、それに続く一般法Ｃにて記載した脱水反応と脱保護反応によって調製した
。ＭＳ ｍ／ｅ ３００（ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】実施例６０
【化１１７】 工程１
【化１１８】 ２％の水酸化カリウム水溶液（６ ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（３３７
ｍｇ、２．１３ ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液を、６０℃に加温し、一般法Ｇ工
程７の化合物（６００ ｍｇ、１．９４ ｍｍｏｌ、１当量）を数回に分けて加え
、９０℃に加温した。１．５時間後、反応液を０℃に冷却し、酢酸エチル（５０
ｍL)を加えて、１Ｎ塩酸水でｐＨ ３になるよう混合液を注意深く酸性にした。
分液して水相を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で抽出した。有機相の抽出液の合わせ
たものを、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮
した。残渣を２％のメタノール／塩化メチレンに０．５％の酢酸を加えた溶液（
２００ ｍＬ）、３％の同溶液（２００ ｍＬ）、４％の同溶液（２００ ｍＬ）
及び５％の同溶液（５００ ｍＬ）を用いて、シリカゲル（３．８×１５ ｃｍ）
のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を単離後、その物質
をヘキサンでチェイスし、白色固形物を得た（３２４ ｍｇ、５１％）。ＭＳ ｍ
／ｅ ３２６ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】 工程２
【化１１９】 工程１の化合物（４０４ ｍｇ，１．２４ ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン雰
囲気下無水ＤＭＦ（１０ ｍL）に溶かして、０℃に冷却した。そして以下のもの
を順に加えた。実施例６工程３の塩（３２８ ｍｇ、１．３７ ｍｍｏｌ、１．１
当量）、ＨＯＢＴ（５２０ ｍｇ、３．８５ ｍｍｏｌ、３．１当量）、ＥＤＡＣ
（５１０ ｍｇ、２．６１ ｍｍｏｌ、２．１当量）及びＴＥＡ（０．５４ ｍＬ
、３．８５ ｍｍｏｌ、３．１当量）。反応混合物を室温に加温して終夜置き、
ＤＭＦをロータリーエバポレーター（ポンプ）で留去した。残留物を更に真空乾
燥した。残渣を酢酸エチル（１００ ｍＬ）に溶かし、飽和重曹水（５０ ｍＬ）
と飽和食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して
、ロータリーエバポレーターで濃縮した。生成物を６％のメタノール／塩化メチ
レン溶液（２００ ｍL）、７％の同溶液（２００ ｍL）及び８％の同溶液（５０
０ ｍL）の濃度勾配法を用いて、シリカゲル（３．８×１５ ｃｍ）のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固形物として生成物を得た（４６０
ｍｇ、１．０６ ｍｍｏｌ、８５％）。ＭＳ ｍ／ｅ ４３４ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】 工程３
【化１２０】 工程２の化合物（９５ ｍｇ、０．２２ ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気
下無水塩化メチレン（２．５ ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。反応混合
物をジイソプロピルエチルアミン （６５ μＬ、０．３７ ｍｍｏｌ、１．７当
量）とトリエチルシリルトリフレート（７５ μＬ、０．３３ ｍｍｏｌ、１．５
当量）で処理して、０℃で１．５時間攪拌した。反応液をメタノール（０．５
ｍＬ）、シリカゲル（２００ ｍｇ）及び水（２滴）と共に混合し、室温で１８
時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、４％メタノール／塩
化メチレン溶液を用いて、残渣をシリカゲル（２．５×１０ ｃｍ）のフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を得た（９２ ｍｇ、０．１７ ｍ
ｍｏｌ、７７％）。ＭＳ ｍ／ｅ ５４８ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】 工程４
【化１２１】 工程３の化合物（９０ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン雰囲気
下無水ピリジン（２ ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却した。イミダゾール（２
４ ｍｇ、０．３５ ｍｍｏｌ、２．１当量）とオキシ塩化リン（６６ μＬ、０
．６７ ｍｍｏｌ、４．１当量）による処理、続く−３０℃で４５分間の攪拌に
より、濃厚なスラリーが得られた。揮発性物質はロータリーエバポレーターで留
去し、ケーキ状物は更に減圧乾燥した。生成物は７％酢酸エチル／塩化メチレン
溶液を用いて、シリカゲル（２．５×１０ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、白色泡状物として生成物を得た（７６ ｍｇ、８７％）。
ＭＳ ｍ／ｅ ５３０ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】 工程５
【化１２２】 工程４の化合物（７６ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン（１
ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却してＴＦＡ（１ ｍＬ）と水（２滴）で処理して、
０℃で１．５時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、残渣を
トルエン（５ ｍＬ）でチェイスし、減圧乾燥した。エーテルによるトリチュレ
ートで白色固形物として標題化合物を得た（５４ ｍｇ、８８％）。ＭＳ ｍ／ｅ
３１６（ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】実施例６１
【化１２３】 工程１
【化１２４】 乾燥器で乾燥しアルゴンでパージしたフラスコに無水塩化メチレン（３ ｍＬ
）を投入し、−７８℃に冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳ
Ｔ、６０ μＬ、０．４５ ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、続いて実施例６０
工程２の化合物（１３１ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ、１当量）の乾燥塩化メチレ
ン（３ ｍＬ）溶液で処理した。１５分後、反応液を飽和重曹水（２５ ｍＬ）を
含んだ別のフラスコに注いで、分液した。水相分画は塩化メチレン（２５ ｍＬ
）で抽出し、その後、有機相の抽出液の合わせたものを食塩水（１０ ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過して、濃縮した。５％メタノール
／塩化メチレン溶液を用いて、生成物をシリカゲル（２．５×１０ ｃｍ）のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、工程１の化合物を得た（１２４
ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ、９４％）。ＭＳ ｍ／ｅ ４３６（ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】 工程２
【化１２５】 工程１からのフッ素化したアミド体（１６１ ｍｇ、０．３７ ｍｍｏｌ、１当
量）をアルゴン雰囲気下無水ピリジン（４ ｍＬ）に溶かし、−３０℃に冷却し
た。反応混合物をイミダゾール（５４ ｍｇ、０．７７ ｍｍｏｌ、２．１当量）
とオキシ塩化リン（１４３ μＬ、１．５２ ｍｍｏｌ、４．１当量）で処理して
、−３０℃で４０分間の攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、
更に減圧乾燥した。生成物は５％酢酸エチル／塩化メチレン溶液を用いて、シリ
カゲル（２．５×１０ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
、白色泡状物として工程２の化合物を得た（１２６ ｍｇ、８２％）。ＭＳ ｍ／
ｅ ４１８ （ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】 工程３
【化１２６】 工程２の化合物（１２５ ｍｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／塩化メチレン
（１：１ ｖ／ｖ、２ ｍＬ）に溶かし、室温で攪拌した。３０分後溶媒をロータ
リーエバポレーターで留去し、残留物をトルエン（５ ｍＬ、２回）でチェイス
して、固形物を減圧乾燥した。エーテルでトリチュレートして、白色固形物とし
て標題化合物を得た（９３ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ、７２％）。ＭＳ ｍ／ｅ
３１８（ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】実施例６２
【化１２７】 工程１
【化１２８】 工程１の化合物は２−アダマンタナールから出発して調製し、一般法Ｇに従い
、非対称なストレッカー（Strecker）合成によってホモキラルなＢｏｃ−アミノ
酸へと合成した。
【０２２４】 工程２
【化１２９】 実施例６２の標題化合物は、工程１に記載の２−アダマンチル アミノ酸のペ
プチド結合、これに続く一般法Ｃの記載のように脱水反応及び脱保護反応によっ
て、調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００
【０２２５】実施例６３
【化１３０】 工程１
【化１３１】 冷却管と乾燥管を備えた乾燥器で乾燥したフラスコに、ノルボルナン−２−カ
ルボン酸（４．９２ ｇ、３５ ｍｍｏｌ、１当量）を投入し、臭素（２．１ ｍ
Ｌ、４１ ｍｍｏｌ、１．１５当量）及び三塩化リン（０．１５３ ｍＬ、１．８
ｍｍｏｌ、０．０５当量）で処理した。反応混合物を遮光して７時間８５℃で
加熱した。臭素（０．４ ｍＬ、７．８ ｍｍｏｌ、０．２２当量）を追加して加
え、１時間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ ｍＬ
）を加えた。混合物を１０％重曹水（５０ ｍＬ）、水（５０ ｍＬ、２回）及び
食塩水（２５ ｍＬ）で洗浄した。エーテル分画を乾燥し（無水硫酸ナトリウム
）、ろ過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。０．５％酢酸を含んだ２
％から４％のメタノール／塩化メチレン溶液を用いて、シリカゲル（５×１５
ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、生成物を精製した。生成物を
ヘキサンでチェイスし、残留する酢酸を除いた。単離した物質は２つの分離でき
ない物質（４．７ ｇ）からなり、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０２２６】
【化１３２】 上記より得られた粗生成物であるエキソ−２−臭化ノルボルナン−１−カルボ
ン酸（４．７ ｇ、混ざり物）をエーテル（８０ ｍＬ）とメタノール（２０ ｍ
Ｌ）に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０ Ｍ ヘキサン溶液、１１
．８ ｍＬ、２３．６ ｍｍｏｌ）と共に混ぜ合わせ、室温で１時間攪拌した。溶
媒をロータリーエバポレーターで除去し、塩化メチレン／ヘキサン混液による濃
度勾配（２０％及び３０％についてそれぞれ６００ ｍＬ）とそれに続く塩化メ
チレンを用いたシリカゲル（５×１８ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによって、油状物を精製して、白色固形物として生成物を得た（３．９７
ｇ、０．０１７ ｍｏｌ、２工程で７９％）。ＭＳ ｍ／ｅ ２３３／２３５（ｍ
＋Ｈ）＋
【０２２７】
【化１３３】 エキソ−２−臭化ノルボルナン−１−カルボン酸メチル（２．０ ｇ、８．５
８ ｍｍｏｌ、１当量）を、冷却管を備え乾燥器で乾燥した三頚のフラスコにお
いて、無水ＴＨＦ（５０ ｍＬ）に溶かし、アルゴンでパージした。反応混合物
をＡＩＢＮ（２８８ ｍｇ、１．７１ ｍｍｏｌ、０．２当量）及び水素化トリブ
チルすず（３．６ ｍＬ、１２．８７ ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理して、その
後２時間加熱還流した。フラスコを室温に冷却し、ＴＨＦをロータリーエバポレ
ーターで除去して、粗生成物を得た。生成物を、５％酢酸エチル／ヘキサン混液
を用いて、シリカゲル（５×１０ ｃｍ）のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。残留物質は更に精製することなく次工程に用いた。
【０２２８】 工程２
【化１３４】 工程１の化合物は１−ノルボニルカルボン酸メチルから出発して調製され、一
般法Ｇに従い、非対称のストレッカー（Strecker）合成によって、ホモキラルな
Ｂｏｃ−アミノ酸へと合成した。
【０２２９】 工程３
【化１３５】 実施例６３の標題化合物は、工程２に記載の１−ノルボニルアミノ酸のペプチ
ド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された
。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０
【０２３０】実施例６４
【化１３６】 工程１
【化１３７】 工程１の化合物は４−ホルミルピランから出発して調製し、一般法Ｇに従い、
非対称のストレッカー（Strecker）合成によって、ホモキラルなＢｏｃ−アミノ
酸へと合成した。
【０２３１】 工程２
【化１３８】 実施例６４の標題化合物は工程２に記載の４−ピラニルアミノ酸のペプチド結
合、それに続く一般法Ｃに記載のように脱水反応及び脱保護反応によって、調製
した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５０
【０２３２】 一般法Ｈ： ラセミ体アミノ酸のストレッカー（Strecker）合成反応式１０ 一般法Ｈ（実施例６５〜６６）
【化１３９】 a．セライト、PCC，CH2Cl2、室温、91％ b．NH4Cl，NaCN，MeOH；12M HCl，HOA
c；(Boc)2O，TEA，DMF
【０２３３】 工程１
【化１４０】 １−フェニルシクロ−１−ペンタン−カルボン酸（５．００ ｇ、２６．３ ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃でＬＡＨのＴＨＦ溶液（５
２ ｍＬ、５２ ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくり昇温
し、その後１８時間還流した。反応液をフィーザー法（Fieser procedure）（水
２ ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム６ ｍＬ及び水２ ｍＬの注意深い添加）に従
い、クエンチした。二相性の混合液をエーテル１００ ｍＬで希釈し、顆粒状の
白色固形物をろ別した。エーテル分画は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て、工程１の化合物を得た（４．３０ ｇ、９３％）。
【０２３４】 工程２
【化１４１】 工程１の化合物（０．８０ ｇ、４．５０ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５
ｍＬ）の攪拌溶液に、室温でセライト（５ ｇ）を加え、続いてＰＣＣ（１．９
５ ｇ、５．００ ｍｍｏｌ）を加えた。３時間攪拌後、反応混合物を塩化メチレ
ン４０ ｍＬで希釈し、セライトでろ過した。ろ液を更にシリカゲルでろ過し、
無色のろ液を得た。塩化メチレン分画は蒸発させて、無色の油状物としてアルデ
ヒド体を得た（０．７２ ｇ、９１％）。
【０２３５】 工程３
【化１４２】 水（８ ｍＬ）中の工程２の化合物（０．７２ ｇ、４．２ ｍｍｏｌ）を含ん
だ５０ ｍＬ容の丸底フラスコに、室温でシアン化ナトリウム（０．２０ ｇ、４
．２０ ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（０．２０ ｇ、５．００ ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その後この反応混合物にメタノール（８ ｍＬ）を加え、反応混
合物を終夜で攪拌した。その後反応混合物をエーテル（１５ ｍＬ、２回）で抽
出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮して、粗のストレッカー（Streck
er）生成物を得た。
【０２３６】 粗のストレッカー（Strecker）生成物を含んだ１００ ｍＬ丸底フラスコに、
１０ ｍＬの酢酸と１０ ｍＬの濃塩酸を加えた。反応混合物は終夜で還流した。
反応混合物を減圧濃縮して、黄色い固形物を得た。その固形物をエーテルとヘキ
サンの混液（１：１）の５ ｍＬでトリチュレートした。白色の固形物を、ＤＭ
Ｆ（５０ ｍＬ）中、トリエチルアミン（１．４ ｍＬ、９．９９ ｍｍｏｌ）と
ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ ｇ、４．６０ ｍｍｏｌ）で処理した。
４時間後、反応混合液のｐＨを、飽和炭酸ナトリウム溶液で９に調整した。更に
３時間攪拌を続け、反応混合物をエーテルとヘキサンの混液（１：１）で抽出し
、水相分画を５％硫酸水素カリウム溶液でｐＨ ２まで酸性にした。水相をエー
テルで洗浄し（４０ ｍＬ、２回）、有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、油
状物になるまで蒸発させ、メタノール：塩化メチレン（８：９２）の混液を用い
たシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、薄色の油
状物としてＢｏｃで保護されたアミノ酸を得た（０．３ ｇ、２３％）。（Ｍ−
Ｈ，３１８）
【０２３７】実施例６５
【化１４３】 工程１
【化１４４】 工程１の化合物の合成は、ラセミ体のアミノ酸のストレッカー（Strecker）合
成として一般法Ｈに記載されている。
【０２３８】 工程２
【化１４５】 実施例６５の標題化合物は、工程１及び一般法Ｈに記載のシクロペンチルフェ
ニルアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反
応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１０
【０２３９】実施例６６
【化１４６】 工程１
【化１４７】 工程１の化合物は、２，２−ジメチル−フェニル酢酸から出発して、一般法Ｈ
に従い、ラセミ体のストレッカー（Strecker）合成を用いて調製した。
【０２４０】 工程２
【化１４８】 実施例６６の標題化合物は、工程１に記載のジメチルフェニルアミノ酸のペプ
チド結合、それに続く一般法Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製され
た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４
【０２４１】実施例６７
【化１４９】 工程１ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）コハク酸イミド（５．６ ｇ、２２．４ ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ ｍＬ）に溶かし、その溶液をアミノマロン酸ジ
エチル塩酸塩（５．０ ｇ、２３．６ ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１３．４
ｍＬ、９５ ｍｍｏｌ）の冷却し（０℃）、攪拌した塩化メチレン（１２５ ｍ
Ｌ）溶液に加えた。生じた溶液を０℃で１０分間攪拌し、続いて室温で１時間攪
拌した。反応液を１０％クエン酸（５０ ｍL、２回）、１０％炭酸水素ナトリウ
ム（５０ ｍL、２回）及び水（５０ ｍL）で洗浄して、乾燥し（無水硫酸ナトリ
ウム）、蒸発させて無色の油状物として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ
マロン酸ジエチルを得て、０℃で放置して結晶化させた（６．３ ｇ）。（ＬＣ
／Ｍａｓｓ ＋イオン）：３１０（Ｍ＋Ｈ）
【０２４２】 工程２
【化１５０】 工程１の化合物（６．１８ ｇ、２０ ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（３０ ｍ
Ｌ）に溶解し、ナトリウムエトキシド溶液（２．８５ ｇ、８．８ ｍｍｏｌ；２
１％ ｗ／ｗエタノール溶液（６ ｍＬ））に加えた。３−メチル−２−ブテナー
ル（１．６８ ｇ、２０ ｍＬ）のエタノール（１２ ｍＬ）溶液を加え、その溶
液を２５℃で２４時間攪拌した。それから酢酸（０．５６ ｍＬ）を加え、溶液
を１０％パラジウム炭素（２．０ ｇ）を触媒として用い、５０ ｐｓｉで２４時
間水素添加した。その溶液をろ過し、蒸発させて、残渣を塩化メチレン／酢酸エ
チル（９：１）でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことにより、２，
２−ジカルボエトキシ−３，３−ジメチル−ピロリジンを得た（１．６ ｇ）。
（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：２４４（Ｍ＋Ｈ）
【０２４３】 このジエステル体（８５０ ｍｇ）を５Ｍ塩酸（１０ ｍＬ）／ＴＦＡ（１ ｍ
Ｌ）中８時間還流させ、蒸発させて、粉末状の白色固形物を得た。メタノール／
エタノールから結晶化して、白色結晶として３，３−ジメチル−ｄｌ−プロリン
塩酸塩を得た（１９０ ｍｇ）。融点：１１０−１１２℃
【０２４４】 工程３
【化１５１】 工程２の化合物（１７３ ｍｇ、０．９７ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ ｍＬ）／
水（３ ｍＬ）に溶かした。この透明な溶液に、トリエチルアミン（０．４６ ｍ
Ｌ、３．１８ ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ ｇ、１．
０６ ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応液を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレン／メタノール（９：１）を溶離液として用い、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、油状物としてｔ−ブチルオキシ−カルボニ
ル−３，３−ジメチル−ｄｌ−プロリンを得た（２００ ｍｇ）。（ＬＣ／Ｍａ
ｓｓ，＋イオン）：２４４（Ｍ＋Ｈ）
【０２４５】 工程４
【化１５２】 実施例６７の標題化合物は、工程３に記載のｔ−ブチルオキシカルボニル−３
，３−ジメチル−ｄｌ−プロリン アミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法
Ｃに記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２０
【０２４６】実施例６８
【化１５３】 工程１
【化１５４】 ナトリウムエトキシド（２１％ ｗｔ％エタノール溶液の９４０ ｍｇ、２．９
ｍｍｏｌ）をエタノール（２ ｍＬ）を用いて、アルゴン雰囲気下室温で、アセ
トアミドマロン酸ジエチル（４．３１ ｇ、１９．８ ｍｍｏｌ）の攪拌エタノー
ル溶液（２３ ｍＬ）に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、トランス−２−ペ
ンテナール（１．５１ ｇ、１８．０ ｍｍｏｌ）を、反応温度を５℃以下に保ち
ながら滴下して加えた。滴下後、反応液を室温に加温して、４時間攪拌し、その
後酢酸（４６０ μｌ）でクエンチした。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（２５ ｍＬ）に溶かし、１０％重曹水（５ ｍＬ、２回）、食塩水で洗浄し、
乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液をろ過し、１０ ｍＬの容量まで濃縮し、
加熱還流し、ヘキサン（２０ ｍＬ）で希釈した。室温に冷却後、標題化合物を
沈殿させ、収集して工程１の化合物を得た（３．０ ｇ、５０％）。融点１０６
−１０９℃、（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３２４（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４７】 工程２
【化１５５】 工程１の化合物（２．８７ ｇ、９．５ ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．
２８ ｍＬ、１４．３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ ｍＬ）溶液に、アルゴ
ン雰囲気下、氷浴を用いて２５℃に内温を保ちつつ攪拌しながら、ＴＦＡ（７．
３５ ｍＬ、９５．３ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間室温で攪拌した後、
溶液を濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ
）と固形の重曹で、激しく攪拌しながら混合液が塩基性になるまで処理した。有
機層を分液分取し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して黄色の油
状物として工程２の化合物を得た。これらは更に精製することなく用いた。（Ｌ
Ｃ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３０８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２４８】 工程３
【化１５６】 工程２の化合物（３．７３ ｇ、９．５ ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（２０ ｍＬ）
と酢酸（５ ｍＬ）で懸濁させ、２０時間加熱還流した。その後、反応混合物を
冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。これをエ
ーテルによるトリチュレートで結晶化し、標題化合物を得た（１．２ ｇ、７０
．６％）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：１４４（Ｍ＋Ｈ）
【０２４９】 工程４
【化１５７】 工程３の化合物（６９２ ｍｇ、３．７６ ｍｍｏｌ）をアセトン（１２ ｍＬ
）／水（１２ ｍＬ）に溶かした。この透明溶液にトリエチルアミン（１．９ ｍ
Ｌ、１２．８ ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（９２８ ｍｇ、４．２４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣を、メタノール／塩化メチレン（１：９）を用いてシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを行い、油状物として工程４の化合物を得た。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，
＋イオン）：２６６（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５０】 工程５
【化１５８】 実施例６８の化合物は工程４のアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃ
に記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４
【０２５１】実施例６９
【化１５９】 工程１
【化１６０】 ナトリウムエトキシド（２１％ ｗｔ％エタノール溶液の９４０ ｍｇ、２．９
ｍｍｏｌ）をエタノール（２ ｍＬ）を用いて、アルゴン雰囲気下室温で、アセ
トアミドマロン酸ジエチル（４．３１ ｇ、１９．８ ｍｍｏｌ）の攪拌エタノー
ル（２３ ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃に冷却し、４−メチル−２−
ペンテナール（１．７７ ｇ、１８．０ ｍｍｏｌ）を反応温度を５℃以下に保ち
ながら滴下して加えた。滴下後、反応液を室温に加温して、４時間攪拌し、その
後酢酸（４６０ μｌ）でクエンチした。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（
２５ ｍＬ）に溶かした。有機相を１０％重曹水（５ ｍＬ、２回）、食塩水で洗
浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶液をろ過し、１０ ｍＬの容量まで濃
縮し、加熱還流し、ヘキサン（２０ ｍＬ）で処理した。冷却後、工程１の化合
物を沈殿させ、収集した（３．３ ｇ）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ：＋イオン）：３３
８（Ｍ＋Ｎａ）
【０２５２】 工程２
【化１６１】 工程１の化合物（３．０ ｇ、９．５ ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２．２
８ ｍＬ、１４．３ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ ｍＬ）溶液に、アルゴン
雰囲気下、氷浴を用いて２５℃に内温を保ちつつ攪拌しながら、ＴＦＡ（７．３
５ ｍＬ、９５．３ ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４時間室温で攪拌した後、溶
液を濃縮し、残渣を塩化メチレン（１００ ｍＬ）で希釈し、水（５０ ｍＬ）と
固形の重曹で、激しく攪拌しながら混合液が塩基性になるまで処理した。有機層
を分液分取し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、濃縮して、油状物とし
て標題化合物を得た。これらは更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ
：＋イオン）：３００（Ｍ＋Ｈ）
【０２５３】 工程３
【化１６２】 工程２の化合物（３．８ ｇ、９．５ ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（２０ ｍＬ）と
酢酸（５ ｍＬ）で懸濁させ、２０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチル（２０ ｍＬ）で洗浄し、濃縮して油状物を得た。これをエーテルによ
るトリチュレートで結晶化し、工程３の化合物を得た（１．４ ｇ、７６．０％
）。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：１５８（Ｍ＋Ｈ）
【０２５４】 工程４
【化１６３】 工程３の化合物（７２８ ｍｇ、３．７６ ｍｍｏｌ）をアセトン／水の混液（
１：１，２４ ｍＬ）に溶かした。この透明溶液にトリエチルアミン（１．９ ｍ
Ｌ、１２．８ ｍｍｏｌ）とジ炭酸−ジ−ｔ−ブチル（９２８ ｍｇ、４．２４
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を蒸発させ
、残渣を溶離液として塩化メチレン／メタノール（９：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーを行い、油状物として標題化合物を得た。（ＬＣ／Ｍ
ａｓｓ，＋イオン）：２５８（Ｍ＋Ｈ）
【０２５５】 工程５
【化１６４】 実施例６９の化合物は工程４のアミノ酸のペプチド結合、それに続く一般法Ｃ
に記載の脱水反応と脱保護反応によって調製された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４８
【０２５６】実施例７０
【化１６５】 工程１
【化１６６】 工程１の化合物はＮ−Ｂｏｃ−Ｓ−ｔ−ブチルシステインから出発した一般法
Ｃに記載の方法で調製した。
【０２５７】 工程２
【化１６７】 磁気攪拌子と窒素吸入口を備えた２５ ｍＬの丸底フラスコに工程１の化合物
（７８ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）とクロロホルム（３ ｍＬ）を投入した。反
応混合物を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（８５ ｍｇ、０．４４ ｍｍｏ
ｌ）のクロロホルム（２ ｍＬ）溶液で処理した。３時間後その溶液をクロロホ
ルム（７ ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（５ ｍＬ、２回）、水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗のスルホキシド体（１００ ｍｇ
）を得た。これを更に精製することなく用いた。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）
：３８４（Ｍ＋Ｈ）
【０２５８】 工程３
【化１６８】 トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を、工程２の化合物（１００ ｍｇ、０．２
６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）に溶かした冷溶液（０℃）に加えた。
その後、溶液を０℃で１．５時間攪拌し、塩化メチレン（５ ｍＬ）で希釈し、
減圧濃縮して濃厚な油状物を得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマト
グラフィー（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍカラム）で精製し、実施例
７０の標題化合物を得た（１７ ｍｇ、１６％）。精製条件：１０％メタノール
／水／０．１ ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡへ１５分間かけ
た勾配溶離。５分間９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速：
毎分２０ ｍＬ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋
イオン）：２８４（Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】実施例７１
【化１６９】 工程１
【化１７０】 磁気攪拌子と窒素吸入口を備えた２５ ｍＬの丸底フラスコに、クロロホルム
（３ ｍＬ）中の実施例７０工程１の化合物（７８ ｍｇ、０．２１ ｍｍｏｌ）
を投入した。反応混合物を０℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（１４４ ｍｇ
、０．８４ ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ ｍＬ）溶液で処理した。３０分後室
温にて、その溶液をクロロホルム（７ ｍＬ）で希釈し、５％重曹水（１０ ｍＬ
、２回）、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、粗の
スルホン体（１００ ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく用いた。（Ｌ
Ｃ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３４４（Ｍ＋Ｈ−Ｂｕ）
【０２６０】 工程２
【化１７１】 トリフルオロ酢酸（１．５ ｍＬ）を、工程１の化合物（１００ ｍｇ、０．２
６ ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ ｍＬ）に溶かした攪拌冷溶液（０℃）に加え
た。その後、溶液を０℃で３０分間攪拌し、塩化メチレン（５ ｍＬ）で希釈し
、減圧濃縮して濃厚な油状物を得た。生成物を逆相プレパラティブカラムクロマ
トグラフィー（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ ２０×１００ ｍｍカラム）で精製し、標題
化合物を得た（１４ ｍｇ、１７％）。精製条件：１０％メタノール／水／０．
１ ＴＦＡから９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡへ１５分間かけた勾配溶離
。５分間９０％メタノール／水／０．１ ＴＦＡを維持する。流速：毎分２０ ｍ
Ｌ。検出波長：２２０。溶出時間：１０分。（ＬＣ／Ｍａｓｓ，＋イオン）：３
００（Ｍ＋Ｈ）
【０２６１】実施例７２
【化１７２】 標題化合物は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３，４−メタノ−Ｌ−プ
ロリン カルボキシレートを合成するのに用いるササキらの公知の方法［Sasaki
et al，Tetrahedron Lett. 1995，36，3149、Sasaki et al，Tetrahedron 1994
，50, 7093）に従い調製した。対応するアミド体を一般法Ａで調製し、ＴＦＡで
脱保護し、一般法Ａに記載のようにＴＦＡ塩を得た。
【０２６２】実施例７３
【化１７３】 標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）３，４−メタノ−Ｌ
−プロリンカルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−シクロヘキシル
グリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般
法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡ
Ｂ ＭＨ＋２４８
【０２６３】実施例７４
【化１７４】 標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−
Ｌ−プロリン カルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−ｔｅｒｔ−
ブチルグリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し
、一般法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した
。ＦＡＢ ＭＨ＋２２２
【０２６４】実施例７５
【化１７５】 標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−
Ｌ−プロリン カルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートとＬ−バリンとを
結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般法ＣによりＴ
ＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡＢ ＭＨ＋２
０７
【０２６５】実施例７６
【化１７６】 標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−
Ｌ−プロリン カルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートと一般法Ｂに記載
のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（１’エチルシクロペンチル）
グリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般
法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡ
Ｂ ＭＨ＋２６２
【０２６６】実施例７７
【化１７７】 標題化合物は、実施例７２に記載の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−メタノ−
Ｌ−プロリン カルボキサミド−Ｎ−トリフルオロアセテートと一般法Ｂに記載
のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−（１’ビニルシクロペンチル）
グリシンとを結合し、オキシ塩化リン／イミダゾールでアミド体へ脱水し、一般
法ＣによりＴＦＡを用いて脱保護（Ｎ末端窒素）することにより調製した。ＦＡ
Ｂ ＭＨ＋２６０
【０２６７】実施例７８
【化１７８】 一般法Ｃ工程２に記載のＮ−［（（Ｓ）−シクロペンチルビニル）−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシニル］−（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−シアノ−
４，５−メタノ−Ｌ−プロリルアミド（７０ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）をｔ−
ブタノール（２ ｍＬ）／ＴＨＦ（３ ｍＬ）の混液に溶かし、Ｎ−メチルモルホ
リン−Ｎ−オキシド（３３ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を加え、続いて四酸化オ
スミウム（０．１ ｍｍｏｌ、５０ ｍｏｌ％）を加えた。反応液を１０％亜硫酸
ナトリウム水溶液１ｍＬでクエンチし、酢酸エチルに取り、水（５ ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（無水硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発し、シリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（５％メタノール／塩化メチレン）で精製し、油状物として
保護されたジオール体を得た（４１ ｍｇ、５５％）。標題化合物は一般法Ｃに
従い、ＴＦＡを用いたアミン官能基の脱保護により得られた。（ＦＡＢ ＭＨ＋
２９４）
【０２６８】実施例７９
【化１７９】 一般法Ｉ： マロン酸エステルへのマイケル（Michael）付加、続く選択的な加水分解及び
クルチウス（Curtius）転位を経由する四級アミノ酸の合成。実施例７９〜８４
。
【０２６９】 シクロヘキサノンとマロン酸ジエチルをＴＨＦと四塩化炭素中の四塩化チタン
を介したクネーフェナーゲル（Knoevenagel）縮合を行い、４０を得た。メチル
マグネシウムブロミドの銅を媒介したグリニャール（Grignard）付加で４１を得
て、選択的にけん化して４２を得た。ベンジルアルコールによるトラップを伴っ
たクルチウス（Curtius）転位で４３を得て、標準的な脱保護−保護プロトコル
によって、４４へ変換した。エステル体４４はけん化して、四級アミノ酸４５を
得た。反応式１１ 一般法Ｉ
【化１８０】 a．THF，CCl4，TiCl4，マロン酸ジエチル，0℃；ピリジン，THF，0℃から室温 7
2時間 b．MeMgBr，CuI，Et2O，0℃ c． 1N NaOH，EtOH，室温 6日 d．Ph2PON3 ，TEA，室温−還流−室温，BnOH e．10％ Pd(OH)2／C，EtOAc；(Boc)2O，K2CO3 ，THF f．1N NaOH，ジオキサン
【０２７０】 工程１
【化１８１】 文献公知の方法［Terrahedron 1973，29, 435］に従い、乾燥テトラヒドロフ
ラン（４００ ｍＬ）と乾燥四塩化炭素（５０ ｍＬ）の混液を０℃（氷−塩浴）
に冷却し、四塩化チタン（２２．０ ｍＬ、０．２ ｍｏｌ）で処理した。生じた
黄色い懸濁液を０℃で５分間攪拌し、シクロヘキサノン（１０．３ ｍＬ、０．
１ ｍｏｌ）と蒸留したマロン酸ジエチル（１５．２ ｍＬ、０．１ ｍｏｌ）を
続けて処理し、その後０℃で３０分間攪拌した。そして反応混合物を乾燥ピリジ
ン（３２ ｍＬ、０．４０ ｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６０ ｍＬ）に溶かした溶液
で処理し、０℃で１．０時間攪拌し、そのあと室温で７２時間攪拌した。反応混
合物を水（１００ ｍＬ）でクエンチし、５分間攪拌して、エーテル（２００ ｍ
Ｌ、２回）で抽出した。有機抽出相を合わせて飽和食塩水（１００ ｍＬ）、飽
和重炭酸ナトリウム（１００ ｍＬ）及び食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサン溶液
を用いたフラッシュクロマトグラフィーで、淡黄色の油状物として工程１の化合
物を得た（５．２５ ｇ、２２％）ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２６３
【０２７１】 工程２
【化１８２】 文献［Org. Syn. VI，442，1988；Liebigs Ann. Chem. 1981，748］に従い、
３．０Ｍ ヨウ化メチルマグネシウム（３．１ ｍＬ、９．３６ ｍｍｏｌ）と塩
化銅（Ｉ）（９．０ ｍｇ）の混合物を０℃（氷−塩水浴）中で攪拌し、工程１
の化合物（１．５ ｇ、６．２４ ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１．８ ｍＬ）溶
液で５分間かけて処理して、０℃で１時間攪拌し、その後室温で４０分間攪拌し
た。反応混合物を氷と水のスラリー（１５ ｍＬ）にゆっくり加えて、１０％塩
酸（３．７ ｍＬ）で滴下して処理し、酢酸エチル（２５ ｍＬ、３回）で抽出し
た。有機抽出相を合わせて１％チオ硫酸ナトリウム（２．０ ｍＬ）と飽和食塩
水（２．０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮
した。５％エーテル／ヘキサン溶液（１．０ Ｌ）を用いたシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーで、透明のシロップとして工程２の化合物を得た（１．
０９ ｇ、６８％）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５７
【０２７２】 工程３
【化１８３】 工程２の化合物（１．０９ ｇ、４．０３ ｍｍｏｌ）のメタノール（５．４
ｍＬ）と水（２．７ ｍＬ）の混液の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．８４
ｍＬ、４．８４ ｍｍｏｌ、１．２当量）で処理し、室温で６日間攪拌した。反
応混合物になお出発物質が存在したので、ＴＨＦ（４．０ ｍＬ）を加えて、更
に２日間そっくり反応混合物を攪拌した。反応液を乾固するまで蒸発させ、生じ
たシロップを水（８．０ ｍＬ）とエーテル（１５ ｍＬ）で分配した。水相を１
Ｎ塩酸（４．８ ｍＬ）で酸性にし、ｐＨを２〜３にし、酢酸エチル（２５ ｍ
Ｌ、３回）で抽出した。有機抽出相を食塩水（１０．０ ｍＬ）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、濃縮して、濃厚なシロップとして工程３
の化合物を得た（８７５ ｍｇ、９５．１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２９
【０２７３】 別法：エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン及び水の混合液中のジエステル溶液、
又はこれらの混合物を水酸化ナトリウムで加水分解してもよい。
【０２７４】 工程４
【化１８４】 文献［J. Org. Chem 1994，59, 8215］に従い、工程３の化合物（０．８７５
ｇ 、３．８３ ｍｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（４．０ ｍＬ）溶液を、トリエチル
アミン（０．５２ ｍＬ、３．８３ ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（
０．８５ ｍＬ、３．８３ ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下１時間還流し、室
温に冷却した。反応液をベンジルアルコール（０．６０ ｍＬ、５．７５ ｍｍｏ
ｌ、１．５当量）で処理し、１７時間還流し、冷却して、エーテル（４０ ｍＬ
）で希釈した。その溶液を１０％クエン酸水溶液（３ ｍＬ、２回）で洗浄し、
クエン酸洗液をエーテル（４０ ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出相を合わせて、
５％炭酸ナトリウム（３ ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）
、ろ過し、濃縮した。１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液（１．０ Ｌ）を用いて
、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、透明濃厚シ
ロップとして工程４の化合物を得た（１．１５ ｇ、９０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）
３３４
【０２７５】 工程５
【化１８５】 工程４の化合物（１．１５ ｇ、３．４６ ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ ｍ
Ｌ）溶液を水酸化パラジウム／炭素（２９８ ｍｇ）で処理して、室温で２０ 時
間水素添加した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、パッドを酢酸エチル（
２５ ｍＬ、３回）でよく洗浄し、ろ液を濃縮してフリーのアミンを得た。その
アミンをテトラヒドロフラン（１２ ｍＬ）と水（１２ ｍＬ）に溶かした溶液を
、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０ ｇ、４．５８ ｍｍｏｌ、１．４８ 当量）と
炭酸カリウム（８５４ ｍｇ、６．１８ ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理して、室
温で２０時間攪拌した。反応混合物を水（８ ｍＬ）とジエチルエーテル（４０
ｍＬ、３回）で分液し、有機抽出相を合わせて食塩水（８ ｍＬ）で洗浄し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチル／
ヘキサン溶液（１ Ｌ）を用いてフラッシュクロマトグラフィーを行い、透明濃
厚シロップとして工程５の化合物を得た（１．１８ ｇ、１００％）。ＭＳ：（
Ｍ＋Ｈ）３００
【０２７６】 他の方法も用いることができる。例： 文献［Tetrahedron Lett. 1988，29, 2983］に従い、カルバミン酸ベンジルのエ
タノール溶液をトリエチルシラン（２当量）、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．１当
量）、触媒量の酢酸パラジウム及びトリエチルアミン（０．３当量）で処理して
、「ワンポット」法でＢＯＣ保護されたアミン体を得ることができる。
【０２７７】 別法：カルバミン酸ベンジルのメタノール溶液を、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチルの存
在下水素添加をすることで、「ワンポット」法でＢＯＣ保護されたアミン体を得
ることができる。
【０２７８】 工程６
【化１８６】 工程５の化合物（１．１８ ｇ、３．０９ ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０
ｍＬ）溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム（９．１ ｍＬ、９．１ ｍｍｏｌ、３．０当
量）で処理して、６０℃（油浴）で２８時間攪拌した。反応混合物をシロップ状
になるまで濃縮し、水（１５ ｍＬ）で溶解し、エーテル（２５ ｍＬ）で抽出し
た。水相を１Ｎ塩酸（９．２ ｍＬ）でｐＨが２〜３になるように酸性にし、酢
酸エチル（５０ ｍＬ、３回）で抽出した。有機抽出相を合わせて、飽和食塩水
（１０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、濃縮して、灰
白色の固形物として、工程６の化合物を得た（８０８ ｍｇ、９６％）。ＭＳ（
Ｍ＋Ｈ）２７２
【０２７９】 工程７
【化１８７】 標題化合物は、アミノ酸を結合させ、アミド体を脱水反応して、保護基を除い
く一般法Ｃの方法に従い、工程６の化合物から調製し、標題化合物を得た。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）２６２
【０２８０】 化合物９０〜１００は一般法Ｉと一般法Ｃに従い、シクロヘキサノン、シクロ
ペンタノン及びシクロブタノンから出発し、メチル、エチル、アリル及びプロピ
ルマグネシウムハライドをグリニャール（Grignard）試薬として用いて、調製し
た。
【表８】
【０２８１】実施例８５
【化１８８】 工程１
【化１８９】 実施例７９に従い、乾燥四塩化炭素（５０ ｍＬ）の混合物を０℃（氷−塩浴
）で冷却し、四塩化チタン（１１．０ ｍＬ、０．１ ｍｍｏｌ）で処理した。生
じた黄色い懸濁液を０℃で５分間攪拌し、シクロペンタノン（４．４２ ｍＬ、
０．０５ ｍｏｌ）と蒸留マロン酸ジエチル（７．６ ｍＬ、０．０５ ｍｏｌ）
で続けて処理し、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を乾燥ピリジン（１６
ｍＬ、０．２０ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ ｍＬ）の溶液で処理して、０℃で
１．０時間攪拌し、その後室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水（５０ ｍ
Ｌ）でクエンチし、５分間攪拌して、エーテル（１００ ｍＬ、２回）で抽出し
た。有機抽出相を合わせて、飽和食塩水（５０ ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム
（５０ ｍＬ）及び食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）
、ろ過し、濃縮した。５％酢酸エチル／ヘキサン溶液を用いて、フラッシュクロ
マトグラフィーを行うことで、淡黄色の油状物として、工程１の化合物を得た（
７．６７ ｇ、６８％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２６
【０２８２】 工程２
【化１９０】 工程１の化合物（１．００ ｇ、４．４２ ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ ｍ
Ｌ）溶液を、１０％パラジウム炭素（０．２０ ｇ、１０ ｍｏｌ％）で処理し、
室温で２０時間水素添加（バルーン圧）した。反応混合物をメタノールで希釈し
、セライトのパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、７％酢酸エチル／ヘキサンを用
いて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、工程２の化
合物を得た（０．８４ ｇ、９１％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２９
【０２８３】 工程３
【化１９１】 工程３の化合物を一般法Ｈに概説した方法、すなわちエステル体を加水分解し
、クルチウス（Curtius）転位し、保護基を変更し、再び最後にエステル加水分
解する方法で調製した。
【０２８４】 工程４
【化１９２】 標題化合物は、工程３の化合物から一般法Ｃの方法、すなわちアミノ酸を結合
させ、アミド体を加水分解し、保護基を除去する方法に従い、標題化合物を得た
。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４
【０２８５】 実施例８６と８７は、実施例８５の方法により、シクロヘキサノンとシクロブ
タノンからそれぞれ調製した。
【表９】
【０２８６】実施例８９
【化１９３】 工程１
【化１９４】 工程１の化合物は実施例６工程１で調製した。
【０２８７】 工程２
【化１９５】 標題化合物は工程１の化合物から一般法Ｃ、すなわちカルボン酸をペプチド結
合させ、アミド体を脱水反応させ、保護基を除去する方法に従い、工程１の化合
物から調製した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８
【０２８８】実施例９０〜９９ Ｘ＝Ｈである化合物の実施例は、以下の化合物を含んでおり、上述の方法のよ
り調製することができる。
【表１０】
【０２８９】実施例１００〜１０９ ｎ＝１である化合物の実施例は、以下の化合物を含んでおり、上述の方法のよ
り調製することができる。
【表１１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/00 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/08 3/08 3/10 3/10 9/10 9/10 15/00 15/00 19/02 19/02 19/10 19/10 25/18 25/18 31/18 31/18 37/02 37/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・ビー・サルスキー アメリカ合衆国08628ニュージャージー州 ウエスト・トレントン、コベントリー・ス クエア２番 (72)発明者 デイビッド・ジェイ・オージェリ アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、カーター・ロード107番 (72)発明者 デイビッド・アール・マグニン アメリカ合衆国08690ニュージャージー州 ハミルトン、コティッジ・コート40番 (72)発明者 ローレンス・ジー・ハマン アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、イースト・ライディン グ・ドライブ24番 (72)発明者 デイビッド・エイ・ビテベナー アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、イーストン・コート３番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB04 CC08 CC10 DD06 DD08 EE01 4C084 AA16 MA02 ZA18 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZA96 ZA97 ZB07 ZC21 ZC33 ZC35 ZC55 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC13 BC17 GA07 MA01 MA02 NA14 ZA18 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZA81 ZA96 ZA97 ZB07 ZB08 ZC20 ZC21 ZC33 ZC35 ZC55 4C204 BB01 CB03 DB19 EB02 FB01 GB01

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、 ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であるが、 ｙが０のときｘは１であり、 ｙが１のときｘは０であり； 式中、ｎは０又は１であり； Ｘは水素又はシアノ基であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、アルキル、アル
    ケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアル
    キル、 トリシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、
    ヒドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビ
    シクロアルキル、ヒドロキシトリシクロアルキル、ビシクロアルキルアルキル、
    アルキルチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、シクロアルケニル、ア
    リール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロ
    アルキル又はシクロヘテロアルキルアルキルの中から独立して選択されるもので
    あり； これらすべての基は、適宜、有効な炭素原子に、水素原子、ハロ、アルキル、
    ポリハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコ
    キシカルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルア
    ルキル、ポリシクロアルキル、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ、シクロ
    ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、 ヒドロキシ、ヒドロキシア
    ルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキ
    シカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル
    キルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ
    、アルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルス
    ルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、ス
    ルホンアミド又はスルホニルの中から選択される１、２、３、４又は５基で置換
    されていてもよく； Ｒ１及びＲ３は一緒になって−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−を形成していてもよく、こ
    こでｍは２〜６、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ
    、水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロ、アミ
    ノ、置換された アミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリー
    ル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテ
    ロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ、アリ
    ールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニ
    ルアミノ、アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル又はアルキルア
    ミノカルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ１及び
    Ｒ４は一緒になって−（ＣＲ７Ｒ８）ｐ−を形成していてもよく、ここでｐは２
    〜６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、
    水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキ
    ルアルキル、シクロアルケニル、ハロ、アミノ、置換されたアミノ、アリール,
    アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロア
    ルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アルキルカルボニルアミノ, アリール
    カルボニルアミノ, アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルア
    ミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアルキルアミノカ
    ルボニルアミノの中から独立して選択されるものである。また、Ｒ１及びＲ３は 【化２】 と共に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル（ＳＯ）又はスルホニル
    （ＳＯ２）の中から選択される全部で２〜４のヘテロ原子を含んだ５〜７員環を
    形成してもよく； また、Ｒ１及びＲ３は 【化３】 と共に、４〜８員シクロヘテロアルキル環を形成してもよい。その中で、シクロ
    ヘテロアルキル環はアリール環と縮合していてもよく、また３〜７員シクロアル
    キル環と縮合していてもよい］ の構造を持つ化合物（その全立体異性体を含む）、 医薬的に許容できるそれらの塩、又はそのプロドラッグエステル、及びその全立
    体異性体。
  2. 【請求項２】 構造： 【化４】 を有する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 構造： 【化５】 を有する請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 構造： 【化６】 を有する請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 構造： 【化７】 を有する請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３が水素原子、 Ｒ１が水素原子、アルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロ
    アルキル、アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又は
    ヒドロキシトリシクロアルキルであり、 Ｒ２が水素原子又はアルキル、 ｎが０であり、 Ｘがシアノ基である、 請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ピロリジンと縮合するシクロプロピル環が、立体配置： 【化８】 を有する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 構造： 【化９】 を有する請求項１に記載の化合物、又は医薬的に許容できるそれらの塩。
  9. 【請求項９】 医薬的に許容できる塩が塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩であ
    る請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化１０】 （１Ｓ，２（２Ｓ），３Ｓ，５Ｓ） ［式中、 Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、
    アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシ
    トリシクロアルキルである］ 又は、式： 【化１１】 （１Ｒ，２Ｓ，３（２Ｓ），５Ｓ） ［式中、 Ｒ１がアルキル、シクロアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアルキル、
    アルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、ヒ
    ドロキシアルキルシクロアルキル、ヒドロキシビシクロアルキル又はヒドロキシ
    トリシクロアルキルである］ で示される請求項１に記載の以下の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容できる担体から
    なる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１で記載されているＤＰ４阻害化合物と、糖尿病及
    びその関連疾患治療のためのＤＰ４阻害剤とは別の抗糖尿病薬、抗肥満薬、及び
    ／又は脂質調節剤とからなる医薬合剤。
  13. 【請求項１３】 該ＤＰ４阻害化合物及び抗糖尿病薬からなる請求項１２に
    記載の医薬合剤。
  14. 【請求項１４】 抗糖尿病薬が、ビグアニド、スルホニルウレア、グルコシ
    ダーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ γアゴニスト、ＰＰＡＲ α／γ二重アゴニスト、ＳＧ
    ＬＴ２阻害剤、ａＰ２阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＡＧＥ阻害
    剤、インスリン増感剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はその擬似
    体、インスリン、及び／又はメグリチニドから選ばれる１、２、３種又はそれ以
    上である請求項１３に記載された合剤。
  15. 【請求項１５】 抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド
    、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、
    ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、インスリン
    、Ｇｌ−２６２５７０、イサグリタゾン、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４、Ｌ
    ８９５６４５、ＹＭ−４４０、Ｒ−１１９７０２、ＡＪ９６７７、レパグリニド
    、ナテグリニド、ＫＡＤ１１２９、ＡＲ−ＨＯ３９２４２、ＧＷ−４０９５４４
    、ＫＲＰ２９７、ＡＣ２９９３、エクセンディン−４、ＬＹ３０７１６１、ＮＮ
    ２２１１、及び／又はＬＹ３１５９０２から選ばれる１、２、３種又はそれ以上
    である請求項１４に記載された合剤。
  16. 【請求項１６】 上記化合物が、抗糖尿病薬に対して、約０．０１から約１
    ００：１までの範囲内の重量比で存在する請求項１３に記載された合剤。
  17. 【請求項１７】 抗肥満薬が、ベータ３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ
    阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺受容体ベータ
    体、食欲低下薬、及び／又は脂肪酸酸化亢進調節剤である請求項１２に記載され
    た合剤。
  18. 【請求項１８】 抗肥満薬が、オーリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＪ９６
    ７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８、シブトラミン、トピラマート、アキ
    ソキン、デキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、
    ファモキシン、及び／又はマジンドールである請求項１７に記載された合剤。
  19. 【請求項１９】 脂質調節剤が、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻
    害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＬＤＬレセプター活性
    亢進調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステリルエステル
    転移タンパク阻害剤、又はＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤である請求項１２に記
    載された合剤。
  20. 【請求項２０】 脂質調節剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバス
    タチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン
    、ビサスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、
    インピリタピド、ＣＰ−５２９，４１４、アバシミベ、ＴＳ−９６２、ＭＤ−７
    ００、及び／又はＬＹ２９５４２７である請求項１９に記載された合剤。
  21. 【請求項２１】 ＤＰ４阻害剤が、脂質調節剤に対して、約０．０１から約
    １００：１までの範囲内の重量比で存在する請求項１９に記載された合剤。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載されたＤＰ４阻害化合物と、不妊治療剤、
    多嚢胞性卵巣症候群の治療剤、成長障害及び／又は薄弱の治療剤、抗関節炎薬、
    移植における同種移植拒絶を予防、阻害する薬剤、自己免疫疾患の治療剤、抗Ａ
    ＩＤＳ剤、炎症性腸疾患／症候群の治療薬、拒食症の治療薬、抗骨粗鬆症薬、及
    び／又は抗肥満薬とからなる医薬合剤。
  23. 【請求項２３】 請求項１に記載された化合物の治療上効果的な量を治療が
    必要な哺乳類種に投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン耐性、高血糖
    症、高インスリン血症、遊離脂肪酸又はグリセロールの高血中濃度、肥満症、Ｘ
    症候群、代謝障害症候群、糖尿病の合併症、高トリグリセリド血症、高インスリ
    ン血症、アテローム性動脈硬化症、障害性グルコースホメオスタシス、障害性グ
    ルコース耐性、不妊症、多嚢胞性卵巣症候群、成長障害、薄弱、関節炎、移植に
    おける同種移植拒絶、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、腸疾患、炎症性腸症候群、神経
    衰弱（nervosa）、骨粗鬆症、又は免疫調節性疾患、若しくは慢性炎症性腸疾患
    の治療方法。
  24. 【請求項２４】 タイプＩＩの糖尿病及び／又は肥満症を治療するための請
    求項２３に記載の方法。
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