WO2007023754A1

WO2007023754A1 - FBPase阻害剤を含有する薬剤

Info

Publication number: WO2007023754A1
Application number: PCT/JP2006/316292
Authority: WO
Inventors: Akira Okuno; Taishi Yoshida
Original assignee: Metabasis Therapeuticis Inc.
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2007-03-01
Also published as: TW200738245A

Abstract

　薬物の長期投与においても副作用が少なく、かつ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病の治療方法を提供すること。　FBPase阻害剤とジペプチジルペプチターゼ IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬。

Description

明細書

FBPase阻害剤を含有する薬剤

技術分野

[0001] 本発明は、フルクトース 1,6-ビスホスファターゼ阻害剤 (FBPase阻害剤)とジぺプチジルぺプチターゼ IV阻害剤（DPP-IV阻害剤）とを組み合わせてなる、糖尿病、高血糖症、耐糖能不全、肥満症、高脂血症、糖尿病合併症 (例えば、網膜症、白内障、腎症、末梢神経の障害等）、虚血性心疾患、動脈硬化 (例えば、脳血管障害、狭心症'心筋梗塞、血圧の異常等）、妊娠糖尿病、クッシング症候群、ステロイド糖尿病、糖原病、自律神経系の障害 (例えば、インポテンス、発汗異常、起立性低血圧等）、外科的糖尿病様病態、肝臓癌等の治療薬及び/又は予防薬 (好適には糖尿病の治療薬及び/又は予防薬である）に関する。

[0002] 更に、本発明は上記医薬を製造するための上記化合物の使用、又は上記医薬を温血動物（好適には人間である）に投与する上記疾病の予防もしくは治療方法に関する。

背景技術

[0003] 糖尿病は高血糖を主徴とする慢性代謝疾患の一つであり、その患者数は 1999年の段階で、日本国内に約 690万人、世界においては約 1.5億人とも言われ、さらに年々増加の傾向を示しており、その治療法の開発は重要な課題となっている。

[0004] また、糖尿病は慢性の病気であり、かつその病態は複雑であるため、病状は多種の合併症を伴って進行する場合が多い。従って、個々の患者のそのときの病状に最も適した薬剤を選択する必要があるが、個々の薬剤の単独での使用においては、症状によっては充分な効果が得られなレ、場合もある。また投与量の増大や投与の長期化による副作用の発現など種々の問題のため、臨床の場ではその選択が困難な場合が多いことが知られている。

[0005] FBPase阻害剤及び DPP-IV阻害剤は、血糖値を低下させる作用を有することから、将来の糖尿病治療剤として期待されている薬剤である。また既に、 DPP-IV阻害斉 IJと F BPase阻害剤の組合せについては、例えば、特許文献 1などに記載されている。特許文献 1：国際公開第 02/03978号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] 本発明者らは、上記した状況にかんがみ、薬物の長期投与においても副作用が少なぐかつ多くの糖尿病患者に効果的な糖尿病予防及び Z又は治療薬について鋭意研究を重ねた結果、 DPP-IV阻害剤と、 FBPase阻害剤とを組み合わせることでその目的が達成されることを見出し、本発明を完成した。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明は、下記一般式 (I)

[0008] [化 1]

[0009] [式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C1-6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良レ、）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C1-4ァルキル基を示し、 R^4aは C 1-4アルキル基を示し、 R^5aは水素原子、 C 1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基を示す。 ]で表される化合物又はその薬理上許容される塩から選ばれる FBPase阻害剤と DPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬組成物である

[0010]

本発明において、「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV (DPP-IV)阻害剤」とは、 DPP-IV を阻害し、 GLP-1の分解を抑制するなどの作用を有する薬剤であれば特に限定はなレ、が、例えば下記構造式で表される、国際公開第 2005/3135号パンフレット及び国際公開第 2003/4498号公報に記載の MK-0431、国際公開第 2000/34241号パンフレットに記載の LAF-237、国際公開第 2001/68603号パンフレットに記載の BMS-477118などが挙げられ、好適には MK-0431である。

[0011] [化 2]

[0012] 本発明において「FBPase阻害斉とは、 FBPaseの作用を阻害する薬剤であれば特に限定はないが、好適には、一般式 (I)

[0013] [化 3]

[0014] [式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C1-6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C1-4ァルキル基を示し、 R^4aは C 1-4アルキル基を示し、 R^5aは水素原子、 C 1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基を示す。 ]で表される化合物若しくはその薬理上許容される塩

さらに好適には一般式（la) [0015] [化 4]

[0016] [式中、 R^laはァミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良レ、）を示し、 R^3aは水素原子又は C1-4アルキル基を示し、 R^4aは C1-4アルキル基を示す。 ]を有する化合物、 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5- (N，N，-ビス ((S)-l-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2 -ァミノ- 5_イソブチル _4_{2_[ 5- (0_(2-ビス (N-(l-メチル -1-エトキシカルボニル)ェチノレ)ホスホンアミド]フラニル}チァゾール、 2-ァミノ _5_プロピルチオ- 4_{2_[5_(N,N'_(1_(S)エトキシカルボニル)ェチル )ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-プロピルチオ- 4- {2- [5-(Ν,Ν'-(1-メチル -エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、又はその薬理上許容される塩である。

[0017] 特に好適には、 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν，Ν'-ビス ((S)-l-エトキシカルボ二ル)ェチノレ)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(0-( 2-ビス (N-(l-メチル -1-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-プロピルチオ -4-{2-[5-(N,N'-(l-(S)エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-プロピルチオ -4-{2-[5-(Ν，Ν'-(1-メチル- エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、（6, 7-ジメトキシ-キナゾリン- 4-ィル) -(3-ェチニル -4-フルォ口-フエニル) -ァミン、（6, 7-ジエトキシ-キナゾリン- 4-ィル) -[3-(2-メチル-チアゾール -4-ィル)フエニル] -ァミン、（2-アミノエチル -6, 7-ジエトキシ-キナゾリン- 4-ィル) -[3-(2-メチル-チアゾール -4-ィル)フエニル]ァミン又はその薬理上許容される塩である。

[0018] 最も好適には、以下の式で表される

[0019] [化 5] H CH₃

CH :

[0020] 2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2- [5-(N,N，-ビス ((S)-l-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である。

[0021] 一般式 (1)、（la)で表される化合物、 2-ァミノ _5_イソブチル _4_{2-[5_(Ν,Ν' -ビス ((S)_l -エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2 -ァミノ- 5-イソブチル- 4- {2- [5- (0- (2-ビス (N-(l-メチル -1-エトキシカルボニル)ェチノレ)ホスホンアミド] フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-プロピルチオ -4-{2-[5_(N，Nし (1_(S)エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、及び 2 -ァミノ- 5_プロピルチオ -4-{2 _[5-(Ν,Ν'-(1-メチル-エトキシカルボニル)ェチノレ)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール並びにその薬理上許容される塩は、国際公開第 01/47935号公報に記載されており、製造すること力 Sできる。

[0022]

「C1_6アルキル基」とは、炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状のアルキル基であり、例えば、前記「C1_4アルキル基」の例として挙げた基又は、 n-ペンチル、イソペンチル、 2-メチルブチル、ネオペンチル、 1-ェチルプロピル、 n-へキシル、イソへキシル、 4-メチルペンチル、 3-メチルペンチル、 2-メチルペンチル、 1-メチルペンチル、 3,3- ジメチルブチル、 2,2-ジメチルブチル、 1,1-ジメチルブチル、 1,2-ジメチルブチル、 1， 3-ジメチルブチル、 2,3-ジメチルブチル若しくは、 2-ェチルブチル基を挙げることができ、 R^la及び R^5aにおいて好適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝状アルキル基である。

[0023] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、 R^la において好適には、臭素原子、塩素原子又はフッ素原子であり、更に好適には臭素原子又は塩素原子である。

[0024] 「C1_4アルキルチオ基」とは、前記「C1_4アルキル基」が硫黄原子を介して結合する基のことであり、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチォ、 n -ブチルチオ、イソブチルチオ、 s -ブチルチオ又は tert-ブチルチオ基を挙げることができ、 R^5aにおいて好適には n-プロピルチオ基である。

[0025] 本発明において、 X^aは同一又は異なって、好適には硫黄原子である。

[0026] 本発明において、 R^laは同一又は異なって、好適にはァミノ基（該ァミノ基は C1-6ァルキル基で置換されていてもよい）であり、更に好適にはァミノ基である。

[0027] 本発明において、 R^2aは好適には、水素原子である。

[0028] 本発明において、 R^3aは同一又は異なって、好適には C1-4アルキル基である。

[0029] 本発明において、 R^4aは同一又は異なって、好適にはメチル基又はェチル基である

[0030] 本発明において、 R^5aは好適には C1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基であり

、更に好適には C 1-4アルキル基又は C 1-4アルキルチオ基である。

[0031] 本発明において、 FBPase阻害剤は、 1種又は 2種以上用いることができる。

[0032] FBPase阻害剤と、 DPP-IV阻害剤とは、配合剤の形態で投与することができる。また、それぞれの単剤を同時に投与することもできる。また、それぞれの単剤を適当な間隔をおいて相前後して投与することもできる。力かる薬剤の投与によりもたらされる効果が達成されるのに許容される投与間隔は、臨床上又は動物実験により確認することがでさる。

[0033] 本発明の医薬組成物は、種々の形態で投与される。その投与形態としては特に限定はなぐ各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。

[0034] これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、溶解剤、矯味矯臭、コーティング剤等既知の医薬製剤分野において通常使用しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。

[0035] 錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ぶどう糖、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケィ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ぶどう糖液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、澱粉等の保湿剤、澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケィ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

[0036] 丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばぶどう糖、乳糖、澱粉、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン力ンテン等の崩壊剤等が例示できる。

[0037] 更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよレ、。

[0038] 上記医薬製剤中に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。

[0039] 本発明において使用されるそれぞれの糖尿病治療剤の投与量と投与比率は、個々の物質の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により大幅に変化しうる。

[0040] 上記医薬製剤中に含まれる FBPase阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。

[0041] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して

1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O. lmg)であり、上限として 2000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは 20mg)を 1回投与することができる。 [0042] 上記医薬製剤中に含まれる DPP-IV阻害剤の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中 1〜70重量％、好ましくは 1〜30重量％含まれる量とするのが適当である。

[0043] その投与量は、症状、年令、体重、剤型等によって異なるが、通常は成人に対して 1日、下限として O.OOlmg (好ましくは 0.01mg、更に好ましくは O. lmg)であり、上限として 2000mg (好ましくは 200mg、更に好ましくは 20mg)を 1回投与することができる。

[0044] 本発明において、 FBPase阻害剤と DPP-IV阻害剤とは、それぞれ上記の投与量を 1 日 1回、又は数回に分割して、それぞれ同時に、又は時間を異にして別々に投与される。

発明の効果

[0045] 本発明によれば、 DPP-IV阻害剤と FBPase阻害剤を組み合わせて使用することにより、糖尿病における高血糖に対して優れた血糖低下作用を示し、糖尿病を効果的に予防及び治療することができる。また、該医薬は高血糖に起因する糖尿病合併症にも有効である。さらに、症状に応じて各薬剤の種類、投与法、投与量などを適宜選択することにより、速やかな高血糖の改善と、長期投与しても安定した血糖低下作用が期待され、副作用の発現も極めて少ない上記疾患の予防及び治療薬となりうる。発明を実施するための最良の形態

[0046] 次に実施例等をあげて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例

[0047] 2-ァミノ- 5-イソブチル - 4- {2- [5-(Ν,Ν'-ビス ((S)- 1-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール（ィ匕合物 Α)は、国際公開第 01/47935号パンフレットの方法に準じて製造することができる。

[0048] DPP-IV阻害剤である、 MK0431 (化合物は、国際公開第 2005/3135号パンフレツト及び国際公開第 2003/4498号公報に記載の方法にしたがって、製造することができる。

[0049] <試験例 1 >

2-ァミノ- 5-イソブチル -4-{2-[5-(Ν,Ν'-ビス ((S)-l-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール (ィヒ合物 A)及び MK-0431(化合物 B)の併用投与による耐糖能改善効果

糖尿病を呈する 10週齢の雄性 Zucker糖尿病肥満 (ZDF)ラット（日本チヤ一ルスリバ一 (株)販売）を対照群、化合物 A 30 mg/kg投与群 (A群)、化合物 B 15 mg/kg投与群（ B群）、化合物 A 30 mg/kg +化合物 B 15 mg/kg投与群 (A+B群)の 4群に分けた（n=6 Z群)。一晩絶食した後、化合物、もしくは、投与溶媒を経口投与し、投与 1時間後に 50%グルコース溶液 ((株)大塚製薬工場製)を 2 g/kgになるように経口投与した。ダルコース投与直前、投与 0.5、 1、 2、 4時間後に尾静脈より採血し、血糖値をグルコースォキシダーゼ固定化電極を用いた電位測定法 (ダルコローダー GXT (A&T社製))にて測定した。横軸にグルコース投与後の時間、縦軸に各個体の血糖値をプロットし、各点を直線で結んで得られたグラフの曲線下面積を算出した。算出された血糖値曲線下面積から、各群ごとに平均値、及び、標準誤差を算出し、図 1に示した。

[0050] 図 1より、 FBPase阻害剤である化合物 Aと DPP-IV阻害剤である化合物 Bの併用群において、互いの効果を弱めることなく顕著に血糖値曲線下面積が減少した (ィヒ合物 A の作用効果； P = 0.0088、化合物 Bの作用効果； P = 0.0004、化合物 Aと化合物 Bの併用交互作用効果； P = 0.5286：二元配置分散分析法)。

[0051] グルコース投与後の血糖値曲線下面積は耐糖能の指標とされており、曲線下面積の増加は耐糖能の悪化を表す。耐糖能の悪化は糖尿病の診断基準の一つであり、これを改善する事は糖尿病の治療につながる。従って、本発明の医薬は、薬剤の単独投与より一層効果的に血糖値曲線下面積を低下させるため、糖尿病の予防及び治療に有用である。また、本発明の医薬は、各薬剤の単独投与の場合と比較した場合、より少量を使用しても十分な効果が得られることから、糖尿病の治療において DP P-IV阻害剤が有すると考えられる副作用（例えば、食欲不振、悪心、肝機能障害、免疫不全など）を軽減することができる。

<製剤例>

(1)カプセル斉 IJ

化合物 A 50 mg

化合物 B 25 mg ラタトース 75 mg

コーン'スターチ 58 mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg

合計 210 mg

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、 60メッシュの篩 (メッシュの基準は Tyler 基準による）を通す。得られる粉末 210mgをはかり分け、ゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を調製する。

(2)錠剤

ィ匕合物 A 50 mg

化合物 B 25 mg

ラタトース 35 mg

コーン'スターチ 34 mg

微結晶セルロース 20 mg

ステアリン酸マグネシウム 1 mg

合，十 165 mg

上記で示される各成分の粉末を良く混合し、各 165mg重量の錠剤に圧縮成型する。必要ならば、これらの錠剤は糖またはフィルムで被覆してもよい。

[0052]

図面の簡単な説明

[0053] [図 1]2-ァミノ- 5-イソブチル - 4- {2- [5-(Ν,Ν'-ビス ((S)- 1-エトキシカルボニル)ェチル）ホスホンアミド]フラニル}チアゾール (ィヒ合物 Α)及び ΜΚ-043 化合物 Β)の併用投与による耐糖能改善効果を示した図である。

Claims

請求の範囲

[1] 下記一般式 (I)

[化 1]

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C1-6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良レ、）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C1-4ァルキル基を示し、 R^4aは C 1-4アルキル基を示し、 R^5aは水素原子、 C 1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基を示す。 ]で表される化合物又はその薬理上許容される塩から選ばれる FBPase阻害剤と DPP-IV阻害剤とを組み合わせてなる医薬組成物。

[2] DPP-IV阻害剤が MK-0431、 LAF-237又は BMS-477118である請求項 1に記載の医薬組成物。

[3] DPP-IV阻害剤が MK-0431である請求項 1に記載の医薬組成物。

[4] FBPase阻害剤力一般式 (la)

[化 2]

[式中、 R ^aはァミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良レ、）を示し、 R^3aは水素原子又は C1-4アルキル基を示し、 R^4aは C1-4アルキル基を示す。 ]で表される化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。 FBPase阻害斉が、 2-ァミノ- 5_イソブチル _4-{2_[5- (N，Nしビス ((S)_l_エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2 -ァミノ- 5_イソブチル _4_{2_[5-( 0_(2-ビス (N-(l-メチル -1-エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、 2-ァミノ- 5-プロピルチオ -4-{2-[5-(N，N，-(l-(S)エトキシカルボニル)ェチル）ホスホンアミド]フラニル}チアゾール、若しくは 2 -ァミノ- 5_プロピルチオ- 4_{2_[5-(Ν,Ν' メチル -エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾール又はその薬理上許容される塩である、請求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。

FBPase阻害斉 IJが、 2_ァミノ- 5_イソブチル _4-{2-[5-(Ν，Ν'-ビス ((S)_l_エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾールであり、 DPP-IV阻害剤が MK-043 1である、請求項 1乃至 3のいずれか一つに記載の医薬組成物。

糖尿病の予防又は治療のための、請求項 1乃至 6のいずれか一つに記載の医薬組成物。

耐糖能の改善のための、請求項 1乃至 6のいずれか一つに記載の医薬組成物。血糖を低下させるための、請求項 1乃至 6のいずれか一つに記載の医薬組成物。配合剤用の製剤である、請求項 1乃至 9のいずれか一つに記載の医薬組成物。経口投与用の製剤である、請求項 1乃至 10のいずれか一つに記載の医薬組成物下記一般式 (I)

[化 3]

(I)

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R は水素原子、ハロゲン原子、 C1-6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良い）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C1-4ァルキル基を示し、 R^4aは C 1-4アルキル基を示し、 R は水素原子、 C 1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基を示す。 ]で表される化合物又はその薬理上許容される塩から選ばれる FBPase阻害剤と DPP-IV阻害剤とを有効成分として含有する医薬を製造するための、 FBPase阻害剤及び DPP-IV阻害剤の使用。

[13] FBPase阻害斉が、 2-ァミノ- 5_イソブチル _4-{2_[5- (N，Nしビス ((S)_l_エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾールであり、 DPP-IV阻害剤が MK-043 1である、請求項 12に記載の使用。

[14] 下記一般式 (I)

[化 4]

[式中、 X^aは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、 R^laは水素原子、ハロゲン原子、 C1-6アルキル基又はアミノ基（該ァミノ基は C1-6アルキル基で 1又は 2個置換されていても良レ、）を示し、 R^2a及び R^3aは同一若しくは異なって、水素原子又は C1-4ァルキル基を示し、 R^4aは C 1-4アルキル基を示し、 R^5aは水素原子、 C 1-6アルキル基又は C1-6アルキルチオ基を示す。 ]で表される化合物又はその薬理上許容される塩から選ばれる FBPase阻害剤と DPP-IV阻害剤とを組み合わせて投与することを特徴とする、糖尿病の治療方法。

FBPase阻害斉 IJが、 2_ァミノ- 5_イソブチル _4-{2-[5-(Ν，Ν'-ビス ((S)_l_エトキシカルボニル)ェチル)ホスホンアミド]フラニル}チアゾールであり、 DPP-IV阻害剤が MK-043 1である、請求項 14に記載の糖尿病の治療方法。