EA021544B1 - Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие - Google Patents

Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие Download PDF

Info

Publication number
EA021544B1
EA021544B1 EA200971140A EA200971140A EA021544B1 EA 021544 B1 EA021544 B1 EA 021544B1 EA 200971140 A EA200971140 A EA 200971140A EA 200971140 A EA200971140 A EA 200971140A EA 021544 B1 EA021544 B1 EA 021544B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
another embodiment
compounds
compound
formula
compositions
Prior art date
Application number
EA200971140A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200971140A1 (ru
Inventor
Эстер Приель
Авив Гацит
Шимон Славин
Сара Йитцчак
Original Assignee
Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити
Шимон Славин
Авив Гацит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити, Шимон Славин, Авив Гацит filed Critical Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити
Publication of EA200971140A1 publication Critical patent/EA200971140A1/ru
Publication of EA021544B1 publication Critical patent/EA021544B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
    • A61K31/025—Halogenated hydrocarbons carbocyclic
    • A61K31/03—Halogenated hydrocarbons carbocyclic aromatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/695—Silicon compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/50—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/50—Organo-phosphines
    • C07F9/5022—Aromatic phosphines (P-C aromatic linkage)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений формулы V, где Rпредставляет собой алкил (C-C); и R', R', R', R', R' и R' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С-С)алкиламино, N-пиперидина, N-пирролидина, N-пиперазина, N-пиперазин-4-метила или N-морфолина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей их

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений формулы V, где К7 представляет собой алкил (СгС6); и К/, К2', К.3', К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-Сб)алкиламино, Ν-пиперидина, Νпирролидина, Ν-пиперазина, ]\Г-пиперазин-4-метила или Ν-морфолина. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей их
Я,’-
Н К5'
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому классу триарильных соединений, фармацевтическим композициям, их содержащим, и способам их получения.
Уровень техники изобретения
Нуклеиново-кислотные полимеразы представляют собой ферменты, важнейшая функция которых заключается в осуществлении полимеризации новых нуклеиновых кислот, таких как дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) или рибонуклеиновая кислота (РНК), используя имеющуюся ДНК или РНК матрицу. Полимеразы обычно задействованы в процессах репликации и транскрипции.
Первичные последовательности нуклеиновых кислот являются ключевыми для понимания функции и контроля генов и для применения многих основных методик молекулярной биологии. Возможность быстрого и надежного секвенирования для получения последовательности ДНК представляет собой, таким образом, очень важную технологию. Секвенирование ДНК представляет собой важный метод в исследовании генома, а также и в других областях применения, таких как генетическая идентификация, криминалистический анализ, генетическая консультация, медицинская диагностика и т.п. Что касается секвенирования в области медицинской диагностики, то заболевания, предрасположенности к заболеваниям и прогнозы патологических состояний заболевания могут коррелироваться с наличием специфических последовательностей ДНК или со степенью изменения (или мутации) в последовательностях ДНК в одном или нескольких генетических локусах.
Полимеразы, таким образом, полезны для применения в генетической инженерии, секвенировании нуклеотидов, получении меченой ДНК, сайт-направленных мутагенезах и им подобных процессах. Термостабильные ДНК-полимеразы нашли применение в полимеразных цепных реакциях (ПЦР), и разнообразные ДНК-полимеразы, подходящие для метода ПЦР, разработаны и введены в коммерческий оборот.
Полимеразную активность можно отчасти изменять с помощью других молекул, которые связываются с полимеразой. Такое изменение может включать усиление полимеразной активности или уменьшение такой активности, которое, в свою очередь, изменяет многочисленные клеточные процессы и другие прикладные программы. Соединения, которые связываются с полимеразами и, вследствие этого, изменяют их активность, будут иметь, таким образом, огромный набор важных областей применения.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления изобретение касается соединения, имеющего структуру, представленную формулой V
где К7 представляет собой алкил(С1-С6);
КД, К2', КД, К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-С6)алкиламино, Ν-пиперидина, Ν-пирролидина, Ν-пиперазина, Ы-пиперазин-4-метила или Νморфолина.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы V и носитель, разбавители или любую их комбинацию.
Подробное описание настоящего изобретения
В нижеследующем подробном описании изложены многочисленные конкретные детали с целью обеспечить всестороннее понимание изобретения. Впрочем, специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение можно применять на практике без этих конкретных деталей. В других примерах общеизвестные способы, методики и компоненты подробно не описаны для того, чтобы не мешать настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы V
- 1 021544
где К.!', К2', К3', Кд', К5' и К6' представляют собой ди(С1-С6)алкиламино;
К7 представляет собой алкил(С1-С6).
В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой диметиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой диэтиламиногруппу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', Кд', К5' и К6' представляют собой Ν-пиперидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Ν-пирролидиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Ν-пиперазиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и КД представляют собой Ν-пиперазин-Д-метильную группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой Νморфолиновую группу. В другом варианте осуществления изобретения К1', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой этоксигруппу.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VI
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VII
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы VIII
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структу- 2 021544 рой формулы IX
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы X
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет соединение, представленное структурой формулы XI
и его фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 1.
Схема 1
В другом варианте осуществления изобретения соединения ГУ-ГХ получают, применяя реакцию
- 3 021544
Манниха, как показано на схеме 1 и в примере 1-7, используя 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан в качестве исходного вещества.
Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 2.
Схема 2
В другом варианте осуществления изобретения бромирование или нитрование коммерческого 1,1,1трис-(4-гидроксифенил)этана приводит к получению трисфенола, замещенного по орто-положениям. В другом варианте осуществления изобретения условия полного протекания реакции приводят к гексазамещенному трисфенолу. Метилирование или алкилирование приводит к трис-метокси или трисалкильному аналогам.
Некоторые варианты осуществления изобретения по методике синтеза для некоторых триарильных соединений предоставлены на схеме 3.
Схема 3
В одном варианте осуществления изобретения реакция Гриньяра арилмагнийбромида с арильным сложным эфиром или диарилкетоном приводит к получению триарилметилового спирта, как представлено на схеме 3. Хлорирование триарилметилового спирта, последующая реакция его с метилмагнийиодидом приводят к получению соединения, как показано, с К10, представляющим собой метильную группу.
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, содержащую соединения изобретения и носитель, разбавитель или любую их комбинацию.
В другом варианте осуществления изобретения композиция, содержащая соединение формулы V, дополнительно содержит эксципиент, вспомогательное вещество или любую их комбинацию.
В некоторых вариантах осуществления изобретения изобретение предоставляет композиции, которые могут содержать по крайней мере одно соединение изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять по существу из соединения изобретения в какой-либо форме или примера осуществления изобретения, как описано в этом документе.
В некоторых вариантах осуществления изобретения термин содержит относится к содержанию указанного активного вещества, такого как соединения изобретения, а также и к включению других активных веществ и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и т.п., которые известны в фармацевтической промышленности. В некоторых примерах осу- 4 021544 ществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, однако и другие соединения могут быть включены, которые предназначены для стабилизации, консервирования и т.п., лекарственной формы, но не связаны непосредственно с терапевтическим воздействием указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента или других активных ингредиентов, однако первостепенное соединение, обеспечивающее терапевтическое воздействие, представляет собой указанный активный ингредиент. В некоторых примерах осуществления изобретения термин состоящий из относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В другом варианте осуществления изобретения изобретение предоставляет композицию, содержащую соединение изобретения, как описано в этом документе, или его пролекарство, аналог, изомер, метаболит, производное, фармацевтически приемлемую соль, фармацевтический продукт, полиморф, кристалл, примесь, Ν-оксид, сложный эфир, гидрат или любую их комбинацию и подходящий носитель или разбавитель.
Активный компонент может быть введен в композицию в виде нейтрализованных фармацевтически приемлемых солевых форм. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, образованные присоединением кислоты, которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, хлороводородная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, виноградная, миндальная и им подобные. Соли, образованные из свободных карбоксильных групп, также могут быть получены с неорганическими основаниями, такими как, например, гидроксиды натрия, калия, аммония, кальция или железа, и с такими органическими основаниями, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламиноэтанол, гистидин, прокаин и им подобные.
Композиции настоящего изобретения формируют в виде лекарственной формы в одном варианте осуществления изобретения для перорального введения, в которой активные компоненты могут быть объединены с эксципиентами, и используется в виде проглатываемых таблеток, таблеток для медленного растворения в щечном кармане, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и им подобных. Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы и им подобные могут также содержать нижеследующее: связующее вещество, такое как трагакантовая камедь, акациевая камедь, кукурузный крахмал или желатин; эксципиенты, такие как вторичный кислый фосфат кальция; распадающееся вещество, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и им подобные; скользящее вещество, такое как стеарат магния; и подсластитель, такой как сахароза, лактоза или сахарин могут быть добавлены, или ароматизирующее вещество, такое как мятное масло, винтергреневое масло с запахом метилсалицилата или вишневый ароматизатор. В случае, когда единичная дозированная форма представляет собой капсулу, она может содержать, в добавление к веществам вышеуказанного типа, жидкий носитель. Различные другие вещества могут присутствовать в качестве покрывающей оболочки или иным способом, изменяющие физическую форму единичной дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты оболочкой из шеллака, сахара или из них обоих. Сироп эликсира может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил- и пропил-парабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, такой как вишневый или апельсиновый ароматизатор. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты с замедленным высвобождением, с прерывистым высвобождением, с контролируемым высвобождением и в лекарственные формы.
В другом варианте осуществления изобретения композиции изобретения включают одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей.
В одном варианте осуществления изобретения носители для применения в таких композициях представляют собой биологически совместимые и в другом варианте осуществления изобретения биоразлагаемые. В других вариантах осуществления изобретения лекарственная форма может обеспечить относительно постоянный уровень высвобождения некоего активного компонента. В других вариантах осуществления изобретения, однако, более быстрая скорость высвобождения непосредственно после введения может быть необходима. В других вариантах осуществления изобретения высвобождение активных компонентов может быть инициированным событием. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут быть одинаковыми в одном варианте осуществления изобретения или разными в другом варианте осуществления изобретения. Инициирующие события для высвобождения активных компонентов могут проявляться в виде воздействия влаги в одном варианте осуществления изобретения снижения рН, в другом варианте осуществления изобретения или предельное значение температуры в другом варианте осуществления изобретения. Производство лекарственной формы таких композиций соответствует уровню среднего специалиста в данной области техники осуществимо с использованием известных методик. Иллюстративные носители, пригодные к применению с этой точки зрения, включают микрочастицы сополимера поли(лактид-гликолид), полиакрилата, латекса, крахмала, целлюлозы, декстрана и им подобных. Другие иллюстративные носители с отсроченным высвобождением включают супрамолекулярные биовекторы, которые включают нежидкую гидрофильную внутреннюю часть (например, поперечно-сшитый полисахарид или олигосахарид) и, необязательно, внешний
- 5 021544 слой, содержащий амфифильное соединение, такое как фосфолипиды. Количество активного соединения в одном варианте осуществления изобретения, содержащееся в лекарственной форме с замедленным высвобождением, зависит от места введения, скорости и ожидаемой продолжительности высвобождения, и от природы патологического состояния, подлежащего лечению, ослаблению или ингибированию.
В одном варианте осуществления изобретения представляется целесообразным представить композиции, раскрытые в этом документе в качестве парентеральных, внутривенных, внутримышечных или даже интраперитониальных. Такие подходы хорошо известны специалисту в данной области техники, некоторые из них дополнительно описаны, например, в патентах И8 № 5543158; И8 № 5641515 и И8 № 5399363, каждый их которых полностью включен в качестве ссылки. В конкретном примере осуществления изобретения растворы активных соединений в виде свободного основания или фармацевтически приемлемых солей могут быть приготовлены в воде, подходящим образом смешанной с поверхностноактивным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии также могут быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях и в маслах. Они должны быть стабильны в условиях производства и хранения и должны охраняться от пагубного воздействия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы.
В другом варианте осуществления изобретения представляется предпочтительным включить изотонические вещества, например, сахара или хлорид натрия. В других вариантах осуществления изобретения пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций будет желательна. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может осуществляться посредством применения веществ, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина в композициях.
Среды для парентеральных препаратов включают в определенных вариантах осуществления изобретения раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, раствор декстрозы и хлорида натрия, раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Среды для внутривенных препаратов включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители, такие, которые на основе раствора Рингера с декстрозой, и им подобные. Консерванты и другие добавки также могут присутствовать, такие как, например, антимикробные вещества, антиоксиданты, объединяющие вещества, инертные газы и им подобные.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения могут вводиться в различных дозах объекту, который в одном варианте осуществления изобретения представляет собой человека. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозах 0,1200 мг в день. В одном варианте осуществления изобретения соединение изобретения вводится в дозе 0,1-10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,1-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,3-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,5-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 0,75-60 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 3-15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 1-30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30-75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100-2000 мг. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в различных дозах, в зависимости от времени или тяжести заболевания/симптома/патологического состояния, или возраста, или других факторов, которые будут учтены специалистом в данной области техники.
Соединения изобретения могут вводиться в различных дозах. В одном варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 1 мг. В другом варианте осуществления изобретения соединения изобретения вводятся в дозе 5 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 3 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 10 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 15 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 20 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 25 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 30 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 35 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 40 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 45 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 50 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 55 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 60 мг, или в другом варианте осуществления изобретения 65 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 70 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 75 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 80 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 85 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 90 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 95 мг, или в другом варианте осуществления изобретения - 100 мг.
Кроме того, что соединения изобретения могут вводиться как единственный активный фармацевтический агент, они также могут применяться в комбинации с одним или несколькими другими соединениями, и/или в комбинации с другими агентами, применяемыми при лечении и/или профилактике забо- 6 021544 леваний, нарушений здоровья и/или патологических состояний, как это понимается специалистом в данной области техники. В другом варианте осуществления изобретения соединения настоящего изобретения могут вводиться последовательно с одним или несколькими такими агентами для обеспечения продолжительных терапевтического и профилактического эффектов. В другом варианте осуществления изобретения соединения могут вводиться различными способами, в различное время, или в их комбинации.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут применяться либо одиночно, либо в комбинации, в комбинации с другими средствами для профилактики или лечения патологических состояний, заболеваний или нарушений здоровья. В некоторых вариантах осуществления изобретения таковые другие лечебные средства могут включать, не ограничиваясь перечисленными, хирургию, облучение, гормональную добавку, регулирование питания, санацию раны и т.д., что предназначается для условий, подлежащих лечению. Это может осуществляться последовательно (например, лечение соединением изобретения с последующей хирургией или облучением) или в комбинации (например, в дополнение к диетическому режиму).
Дополнительные активные агенты обычно могут использоваться в терапевтических количествах, как указано в ΡΗΥδΙΟΑΝδ' ΌΕδΚ ΚΕΡΕΚΕΝΟΕ (ΡΌΚ) 53τά Εάίΐίοη (1999), или в таких терапевтически применимых количествах, которые должны быть известны любому среднему специалисту в данной области техники. Соединения изобретения и другие терапевтически активные агенты могут быть введены в рекомендуемых максимальных клинических дозах или в низших дозах. Уровни дозировки активных соединений в композициях изобретения могут изменяться для получения для получения необходимой терапевтической восприимчивости в зависимости от способа введения, тяжести заболевания и восприимчивости пациента. Комбинация может вводиться в виде отдельных композиций или в виде одноразовой дозированной формы, содержащей оба агента. В случае введения в виде комбинации терапевтические агенты могут быть в виде лекарственной формы, представляющей собой отдельные композиции, которые даются в одно и то же время или в разные моменты времени, или терапевтические агенты могут даваться в виде единичной композиции.
Фармацевтическая композиция может включать соединения изобретения как единственные, или может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель, и может быть в твердой или жидкой форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, пилюли, растворы, суспензии, эликсиры, эмульсии, гели, кремы или суппозитории, включая ректальные и уретральные суппозитории. Фармацевтически приемлемые носители включают камеди, крахмалы, сахара, целлюлозные материалы и их смеси. Фармацевтический препарат, содержащий соединения изобретения, может вводиться объекту посредством, например, подкожной имплантации пилюли; в дополнительном варианте осуществления изобретения пилюля обеспечивает контролируемое высвобождение соединения изобретения за период времени. Препарат также может быть введен внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата, пероральным введением жидкого или твердого препарата, или посредством местного применения. Введение также может осуществляться посредством применения ректального суппозитория или уретрального суппозитория. Фармацевтическая композиция также может быть парентеральной лекарственной формой; в одном варианте осуществления изобретения лекарственная форма включает липосому, которая включает комплекс соединения изобретения.
Фармацевтическая композиция изобретения может быть получена посредством известных процессов растворения, смешивания, гранулирования или таблетирования. Для перорального введения соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, смешивают с добавками, обычными для такой цели, такими как средынаполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и превращают обычными способами в удобные для введения формы, такие как таблетки, покрытые оболочкой таблетки, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примеры подходящих инертных наполнителей представляют собой общепринятые основы для таблеток, такие как лактоза, сахароза или кукурузный крахмал в комбинации со связующими веществами, такими как акациевая камедь, кукурузный крахмал, желатин, или с распадающимися веществами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота, или со скользящим веществом, таким как стеариновая кислота или стеарат магния. Примеры подходящих масляных наполнителей или растворителей представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или масло из рыбьей печени. Препараты могут быть произведены как в виде сухих, так и в виде влагосодержащих гранул. Для парентерального введения (подкожная, внутривенная, внутриартериальная или внутримышечная инъекция), соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, превращают в раствор, суспензию или эмульсию, если это необходимо, то с веществами обычными и подходящими для этой цели, например, солюбилизаторами или другими добавками. Примеры представляют собой стерильные жидкости, такие как вода и масла, с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Иллюстративными маслами являются такие, как имеющие нефтяное, животное, растительное или синтетическое происхождение, например арахисовое масло, соевое масло или вазелиновое масло. В большинстве случаев вода, солевой физиологический раствор, водный раствор декстрозы и подобные ему сахар- 7 021544 ные растворы, и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, представляют собой предпочтительные жидкие носители, в особенности, в случае растворов для инъекций.
Получение фармацевтических композиций, которые содержат активный компонент, хорошо известно в данной области техники. Обычно такие композиции получают в виде аэрозолей полипептидов, применяемых для носоглотки или в виде инъекционных форм, либо в виде жидких растворов, либо в виде суспензий, хотя твердые формы подходят для превращения их в раствор или для суспендирования, более важные жидкие формы для инъекции также могут быть получены. Лекарственный препарат также может быть в виде эмульсии. Активный терапевтический ингредиент часто смешивают с эксципиентами, которые представляют собой фармацевтически приемлемые и совместимые с активным ингредиентом. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой физиологический раствор, декстрозу, глицерин, этанол или им подобные и их комбинации. Кроме того, если это необходимо, то композиция может содержать минорные количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие или эмульгирующие агенты, или агенты, оказывающие на рН буферное действие, которые усиливают эффективность активного ингредиента.
Для местного введения при использовании на поверхности тела, например, в кремах, гелях, каплях и им подобных, соединения изобретения или их физиологически толерантные производные, такие как соли, сложные эфиры, Ν-оксиды и им подобные, получают и применяют в виде растворов, суспензий или эмульсий в физиологически приемлемом разбавителе с присутствием или без присутствия фармацевтического носителя.
В другом варианте осуществления изобретения активное соединение может быть предоставлено для применения в везикуле, в частности, в липосоме (см. Ьапдет, 8с1епсе 249:1527-1533 (1990); Тгеа! е! а1., в книге Ырозошез ίη Ше ТЬегару оГ ШГесОоих Океане апб Сапсег, Борех-ВегеЛет апб Иб1ет (ебз.), Ькз, №\ν Уогк, р. 353-365 (1989); Борех-ВегеЛет. там же, р. 317-327; см. в общем там же).
В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут включать соединение формулы ΚΧΧΓν, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения какие-либо композиции изобретения будут состоять из соединения формулы КХХШ, в какой-либо форме или в виде примера осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиции изобретения будут состоять, по существу, из соединения КХХШ в какойлибо форме или в виде варианта осуществления изобретения, как описано в этом документе. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин включает относится к включению указанного активного агента, такого как соединение формулы КХХШ, а также и к включению других активных агентов и фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов, смягчающих веществ, стабилизаторов и др., как это известно в фармацевтической промышленности. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент представляет собой указанный активный ингредиент, хотя, другие соединения могут быть включены для стабилизации, консервирования и другой лекарственной формы, но непосредственно не вовлеченные в терапевтическое воздействие указанного активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из относится к композиции, в которой только активный ингредиент с адекватным механизмом действия или с адекватной молекулярной мишенью представляет собой указанный активный ингредиент, хотя другие активные ингредиенты могут быть включены, с такими вторичными активными ингредиентами, действующими на различные мишени или обладающими паллеативной функциональной активностью. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий по существу из может относиться к компонентам, которые облегчают высвобождение активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения термин состоящий из относится к композиции, которая содержит активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет комбинированные лекарственные препараты. В одном варианте осуществления изобретения термин комбинированный лекарственный препарат обозначает, в частности, комплект составных частей в смысле, что партнеры комбинации, как определено выше, могут дозироваться независимо или посредством использования различных фиксированных комбинаций с определенными количествами партнеров в комбинации, т.е. одновременно, параллельно, раздельно или последовательно. В некоторых вариантах осуществления изобретения доли комплекта составных частей могут затем, например, вводиться одновременно или ступенчато в хронологическом порядке, таким образом, чтобы вводиться в различные моменты времени через равные или различные интервалы времени для какой либо доли комплекта составных частей. Норма общих количеств партнеров комбинации в некоторых вариантах осуществления изобретения может вводиться в комбинированном лекарственном препарате. В одном варианте осуществления изобретения комбинированный лекарственный препарат может изменяться, например, с целью охватить потребности субпопуляции подлежащих лечению пациентов или потребности одиночного пациента с различными требованиями, которые могут быть обусловлены конкретным заболеванием, тяжестью заболевания, возрастом, полом или массой тела, что может быть легко сделано специалистом в данной области
- 8 021544 техники.
Следует понимать, что изобретение нацелено на композиции и комбинированные методы лечения, как описано в этом документе, для какого-либо заболевания, нарушения здоровья или патологического состояния, как это отвечает требованиям, что будет высоко оценено специалистом в данной области техники. Некоторые применения таких композиций и комбинированных методов лечения описаны выше для специфических заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний, представленных примеров осуществления изобретения и методов лечения таких заболеваний, нарушений здоровья и патологических состояний у объекта посредством введения соединения, как описано в этом документе, одного или в качестве составной части комбинированной терапии, или посредством применения композиций изобретения, представляющих собой дополнительные варианты осуществления изобретения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения соединения изобретения регулируют активность нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых примерах осуществления изобретения термин регулировать относится к усилению или стимулированию соединениями ферментативной активности. В некоторых вариантах осуществления изобретения в соответствии с этим аспектом изобретения соединения изобретения содействуют еще большей активности нуклеиново-кислотной полимеразы. В некоторых вариантах осуществления изобретения такое содействие является направленным или в некоторых примерах осуществления изобретения такое содействие усиленной активности является ненаправленным.
Такие воздействия на полимеразную активность могут быть легко установлены посредством стандартной методологии, известной из уровня техники, например, путем осуществления совместных иммунопреципитационных анализов для установления связывания соединения с полимеразой, проведением количественной ПЦР для определения воздействий соединения на полимеразную активность, и другими методами. См., например, Мо1еси1аг С1отпд: А 1аЬога!огу Мапиа1 8атЬгоок с1 а1. (1989); Сштеп! Рго!осо1з ίη Мо1еси1аг Вю1о§у, νο1. Ι-ΙΙΙ Аи8иЬе1, К. М., ей. (1994); Аи8иЬе1 е1 а1., СиггсШ Ргоксок ίη Мо1еси1аг Вю1о§у, ίοΐιη ЖПеу апй 8опз, ВаШтоге, Магу1апй (1989); РегЬа1, А Ргас11са1 Ошйе ίο Мо1еси1аг С1опш§, 1оЬп ЖВеу & 8опз, №\ν Уогк (1988); \Уакоп е1 а1., КесотЬтаШ ΩΝΛ. 8скпййс Атепсап Воокз, №\ν Уогк; Витеп е1 а1. (ейз) Оепоте Апа1у818: А ЬаЬогакгу Мапиа1 8ейе8, νο1. 1-4, Со1й 8ргшд НагЬог ЬаЬогакгу Ргезз, №\ν Уогк (1998); методики, которые далее установлены в патентах υδ № 4666828; 4683202; 4801531; 5192659 и 5272057; Се11 Вю1о§у: А ЬаЬогакгу НапйЬоок, νο1. Ι-ΙΙΙ СеШз, I. Е., ей. (1994); Сштеп! Ргоксок ш Iттиηо1о§у, νο1. Ι-ΙΙΙ Сойдап I. Е., ей. (1994); 8йкз е! а1. (ейз), Вазк апй Сйпка1 Ептипокду (81Н ЕйЮоп), Арр1е!оп & Ьапде, Νογ\\ή11<, СТ (1994); М18Йе11 апй δΐιίίβί (ейз), 8е1ес1ей МеШойз т Се11и1аг Iттиηо1о§у, Н. Ргеетап апй Со., №\ν Уогк (1980); Ойдопискоййе 8уййе818 Оак М. I., ей. (1984); Шскк Аай НуЬпШ/аОоп Натез, В. Ό., апй Шддшз δ. I., ейз. (1985); Тгапзсйрйоп апй Тгапз1айоп Натез, В. Ό., апй Нщдиъ δ. к ейз. (1984); Атта1 Се11 СиИиге РгезЬпеу, К. Ь, ей. (1986); Ι ттоЬШ/ей Се11з апй Еп/утез ШЬ Ргезз (1986); А Ргас11са1 Ошйе ίο Мо1еси1аг С1отп§ РегЬа1, В. (1984) и Мекойз т Еп/уто1о§у, νο1. 1-317, Асайетк Ргезз; РСК Рго!осо1з: А Ошйе То МеШойз Апй Аррйсайопз, Асайетк Ргезз, 8ап Окдо, СА (1990); Магзйак е1 а1., 8йа1едкз Еог Ргокш Риййсайоп апй СНагасЮп/аОоп - А ЬаЬогакгу Соигзе Мапиа1 С8НЬ Ргезз (1996); каждая из которых включены полностью как ссылки в этот документ.
Нижеприведенные примеры представлены с целью более полной иллюстрации предпочтительных примеров осуществления изобретения. Они, однако, никоим образом не должны интерпретироваться как ограничивающие распространение объема изобретения.
Пример 1. Синтез соединения формулы νΙ.
1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (4 г, 13 мМ), формальдегид (3,6 г, 120 мМ) и 40% раствор диметиламина в воде (15 мл) добавляли к раствору 50 мл воды и 60 мл ЕЮН. Раствор кипятили в течение 2,5 ч. Частичное упаривание растворителя приводило к выпадению осадка белого твердого вещества, который фильтровали, промывали водой и сушили, получая 7,85 г белого твердого вещества соединения формулы νΙ, 93% выход, т.пл.= 169°.
ЯМР СЭСЕ ™ 6,64 (6Н, с, АН), 3,40 (12Н, с, СН2), 2,22 (36Н, с, №СН3), 2,06 (3Н, с, С-СН3).
Пример 2. Синтез соединения формулы νΙΙ.
Соединение формулы νΙΙ синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1.
ЯМР СИСЕ ™ 6,71 (6Н, с, АН), 3,58 (12Н, с, СН2), 2,54 (24Н, кв, 1=7,0 Гц), 1,04 (24Н, т, 1=7,0 Гц).
Пример 3. Синтез соединения формулы νΙΙΙ.
1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этан (1,53 г, 5 мМ), формальдегид (1,35 г, 45 мМ) и 1-метилпиперазин (2,5 мл, 50 мМ) в 20 мл воды и 25 мл ЕЮН кипятили в течение 3 ч. Упаривание приводило к получению твердого вещества, которое, по данным ТСХ и ЯМР, содержало 2 продукта, которые не относились к исходному веществу. Формальдегид (0,75 г, 25 мМ) и 1-метилпиперазин (1,5 мл, 30 мМ) добавляли к 5 мл воды и 10 мл ЕЮН и реакционную массу кипятили в течение 4 ч. Упаривание и выделение давало 3,3 г твердого белого со светло-желтым оттенком вещества, 67% выход, т.пл. -63°. Растворимо в этаноле, очень хорошая растворимость в воде.
ЯМР СЭС13 ™ 6,67 (6Н, с, АгН), 3,53 (12Н, с, СН2), 2,44 (48Н, ушир.м, пиперазиновое кольцо), 2,26
- 9 021544 (18Н, с, Ν-СНз), 2,00 (3Н, с, С-СН3).
Пример 4. Синтез соединения формулы IX.
Соединение формулы IX синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=178°.
ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,55 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3), 1,55 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 1,42 (12Н, ушир.с).
Пример 5. Синтез соединения формулы X.
Соединение формулы X синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=135°.
ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,61 (12Н, с, СН2), 2,51 (24Н, ушир.т, Ν-СН в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3), 1,76 (24Н, ушир.т, Ν-ί'.Ή2 в кольце).
Пример 6. Синтез соединения формулы XI.
Соединение формулы XI синтезировали путем, аналогичным описанному в примере 1. Получали белое твердое вещество, т.пл.=212°.
ЯМР СПС13 ™ 6,68 (6Н, с, АгН), 3,69 (24Н, т, 1=4,5 Гц, №СН2 в кольце), 3,52 (12Н, с, СН2), 2,45 (24Н, ушир.т, О-СН2 в кольце), 2,03 (3Н, с, С-СН3).
Пример 7. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана.
Стадия 1. Соединение формулы IV (2,98 г, 4,6 мМ), полученное путем, аналогичным описанному в примере 1, добавляли к 20 мл уксусного ангидрида и нагревали до 100° в течение 4 ч. Смесь охлаждали и добавляли воду. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем экстрагировали с СН2С12. Растворитель упаривали, что давало возможность получить нона-ацетатное производное в виде желтого маслообразного вещества, и которое далее очищали хроматографически (силикагель; 1% МеОН/СН2С12), получая 3,2 г вязкого желтого маслообразного вещества, 80% выход.
Стадия 2. Раствор КОН (4 г) в воде добавляли к раствору нона-ацетата стадии 1 (2,5 г) в 20 мл Е1ОН. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь подкисляли с помощью НС1 и экстрагировали с СН2С12. Растворитель упаривали и получали 2,2 г желтого маслообразного вещества, которое далее очищали колоночной хроматографией (силикагель; 2% МеОН/СН2С12) и перекристаллизовывали из смеси толуол-гексан, получая 1 г 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-диэтоксифенил)этана, 53% выход, белое твердое вещество, т.пл. -78°. ТСХ - К(=0,55 в 5% МеОН/СН2С12.
ЯМР СПС13 ™ 7,93 (3Н, с, ОН), 6,79 (6Н, с, Аг-Н), 4,54 (12Н, с, Аг-СН2), 3,55 (12Н, кв, 1=7,0 Гц, СН2), 2,05 (3Н, с, С-СН3), 1,22 (18Н, т, 1=7,0 Гц, СН3).
Пример 8. Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дибромфенил)этан.
Стадия 1. Раствор №ЮН (1 г, 25 мМ) в 10 мл воды и диметилсульфат (5,1 г, 40 мМ) (1:8 молярное соотношение) добавляли в течение 1 ч и одновременными порциями к раствору 1,1,1-трис-(4гидроксифенил)этана (1,53 г, 5 мМ) в 20 мл этанола и 10 мл воды. Раствор затем кипятили в течение 1 ч, и перемешивали 70 ч при комнатной температуре. Белый осадок фильтровали, промывали водой и сушили, получая 1,74 г 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана.
Перекристаллизовывали дважды из 50 мл этанола, получая 1,15 г белого кристаллического вещества, 66% выход, т.пл. 160°. ТСХ К(=0,85 в СН2С12.
ЯМР СПС13 ™ 6,99, 6,79 (12Н, АВ,, 1АВ=8,8 Гц), 3,78 (9Н, с, ОСН3), 2,11 (3Н, с, СН3).
Стадия 2. К раствору 1,1,1-трис-(4-метоксифенил)этана (0,49 г, 1,4 мМ) со стадии 1 в 22 мл 1,2дихлорэтана добавляли порциями раствор брома (1,65 г, 10,2 мМ) (7,3:1 соотношение) в 5 мл 1,2дихлорэтана. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в течение 3 ч до 70°, обрабатывали (тиосульфатом натрия), получая 1,0 г неочищенного продукта, результат ТСХ показал отсутствие исходного вещества, но результат ЯМР показал наличие примесей, что указывает на то, что бромирование полностью не прошло (м при 6,90 м.д. и 4 метокси). Твердое вещество бромировали снова с 1 г брома при кипячении в течение 18 ч. Смесь обрабатывали, как указано выше, и ресуспендировали в горячем этаноле, получая 0,27 г белого твердого вещества, 23% выход, т.пл.= 160°. ТСХ К(=0,95 в СН2С12.
ЯМР СПС13 ™ 7,16 (6Н, с, АгН), 3,92, 3,91 (6:4 соотношение) (9Н, 2с, ОСН3), 2,04, 2,03 (4:6 соотношение) (3Н, с, СН3).
Пример 9.
Синтез 1,1,1-трис-(4-гидрокси-3,5-дийодфенил)этана (соединение XIV).
К 1,1,1-трис-(4-гидроксифенил)этану (1,53 г, 5 мМ) в 40 мл этанола и 40 мл воды, охлажденной льдом, добавляли КОН (2,2 г, 39,2 мМ), затем КЕ (5,8 г, 34,8 мМ) и йод (8,8 г, 34,7 мМ). Цвет изменяется от фиолетового до коричневого. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь добавляли к измельченному льду. Добавляли концентрированную НС1 до получения кислого рН и обрабатывали раствором тиосульфата, и экстрагировали с дихлорметаном. Упаривание позволяло получить 5,1 г светло-коричневого твердого вещества, гексайодированный продукт, последующее ресуспендирование в этаноле приводило к получению 3 г белого твердого вещества, 61% выход, т.пл.=230°. Н..0.8 (в 5% МеОН-СН2С12).
- 10 021544
ЯМР СИС13 ™ 7,3 (6Н, с), 5,77 (ушир.с, ОН), 1,97 (3Н, с, СН3).
Несмотря на то что определенные характерные черты изобретения были проиллюстрированы и описаны в этом документе, многочисленные модификации, замены, изменения и эквиваленты, скорее всего, будут возникать для специалиста в данной области техники. Поэтому следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые попадают в действительную сущность изобретения.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное структурной формулой V где К7 представляет собой (С1-С6)алкил;
    Κι', К2', К3', К4', К5' и К6' представляют собой одинаковые или различные группы, выбранные из ди(С1-С6)алкиламино, Ν-пиперидина, Ν-пирролидина, Ν-пиперазина, И-пиперазин-4-метила или Νморфолина.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VI
  3. 3. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VII
  4. 4. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой VIII
  5. 5. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой IX
    - 11 021544
  6. 6. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой X
  7. 7. Соединение по п.1, характеризуемое структурной формулой XI
  8. 8. Фармацевтическая композиция, регулирующая активность нуклеиново-кислотной полимеразы, содержащая соединение по любому из пп.1-7.
EA200971140A 2007-06-04 2008-06-03 Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие EA021544B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92487507P 2007-06-04 2007-06-04
US92952507P 2007-07-02 2007-07-02
US92952407P 2007-07-02 2007-07-02
US692408P 2008-02-06 2008-02-06
PCT/IL2008/000747 WO2008149345A2 (en) 2007-06-04 2008-06-03 Tri-aryl compounds and compositions comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200971140A1 EA200971140A1 (ru) 2010-10-29
EA021544B1 true EA021544B1 (ru) 2015-07-30

Family

ID=40094272

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200971140A EA021544B1 (ru) 2007-06-04 2008-06-03 Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
EA201401193A EA201401193A1 (ru) 2007-06-04 2008-06-03 Триарильные соединения и композиции, их содержащие
EA201500403A EA201500403A1 (ru) 2007-06-04 2008-06-04 Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения
EA200971141A EA022472B1 (ru) 2007-06-04 2008-06-04 Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401193A EA201401193A1 (ru) 2007-06-04 2008-06-03 Триарильные соединения и композиции, их содержащие
EA201500403A EA201500403A1 (ru) 2007-06-04 2008-06-04 Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения
EA200971141A EA022472B1 (ru) 2007-06-04 2008-06-04 Соединения, активирующие теломеразу, и способы их применения

Country Status (19)

Country Link
US (7) US8604245B2 (ru)
EP (3) EP2152663B1 (ru)
JP (6) JP5508258B2 (ru)
KR (4) KR101560844B1 (ru)
CN (4) CN101742906A (ru)
AU (2) AU2008259342B2 (ru)
CA (4) CA2690004C (ru)
CY (1) CY1115919T1 (ru)
DK (2) DK2152663T3 (ru)
EA (4) EA021544B1 (ru)
ES (2) ES2465216T3 (ru)
HR (2) HRP20140394T1 (ru)
IL (4) IL202424A (ru)
MX (2) MX2009013354A (ru)
PL (2) PL2152663T3 (ru)
PT (2) PT2152663E (ru)
SI (2) SI2152663T1 (ru)
TW (1) TWI430796B (ru)
WO (3) WO2008149346A2 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101560844B1 (ko) * 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
MX2011005218A (es) * 2008-12-22 2011-06-01 Pola Chem Ind Inc Inhibidor de produccion de malanina.
SI2437606T1 (sl) 2009-05-18 2016-10-28 Telomerase Activation Sciences, Inc. Sestavki in postopki za povečanje telomerazne aktivnosti
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
EP4272829A3 (en) 2016-04-07 2024-01-17 Gemvax & Kael Co., Ltd. Peptide having effects of increasing telomerase activity and extending telomere, and composition containing same
IL257470B2 (en) * 2018-02-11 2023-12-01 Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority Telomerase activator compounds for use in fertility and related applications
WO2018146689A1 (en) 2017-02-12 2018-08-16 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications
KR102099335B1 (ko) 2017-11-03 2020-04-09 한국과학기술연구원 Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법
US10098922B1 (en) * 2017-11-30 2018-10-16 Optigenex, Inc. Increasing telomere length in a cell
KR20210047822A (ko) * 2018-08-24 2021-04-30 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 화합물, 및 그것을 포함하는 조성물, 그리고, 레지스트패턴의 형성방법 및 절연막의 형성방법
CN113543882A (zh) * 2018-12-31 2021-10-22 本-古里安大学B.G.内盖夫技术和应用公司 捕获流测定装置和方法
KR102214612B1 (ko) 2020-03-23 2021-02-15 한국과학기술연구원 Prox1의 발현 또는 활성 조절제를 포함하는 텔로머라제 역전사효소의 발현 조절용 조성물 또는 텔로머라제 역전사효소 조절제의 스크리닝 방법
KR102647261B1 (ko) 2023-05-04 2024-03-14 주식회사 아리바이오 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102647264B1 (ko) 2023-11-01 2024-03-14 주식회사 아리바이오 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625027A (en) * 1993-10-05 1997-04-29 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Branched polycarbonate
JP2001312055A (ja) * 2000-02-18 2001-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型レジスト組成物
JP2007016214A (ja) * 2005-06-09 2007-01-25 Toray Ind Inc 樹脂組成物およびそれを用いた表示装置

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093557A (en) * 1976-09-16 1978-06-06 Hercules Incorporated Process for inhibiting corrosion of metals in aqueous systems
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US4740330A (en) * 1986-09-03 1988-04-26 The Dow Chemical Company Method for allylating aromatic hydroxyl-containing compounds
US4783495A (en) * 1987-11-20 1988-11-08 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) silane stabilizers
US4835202A (en) * 1987-11-20 1989-05-30 Ciba-Geigy Corporation (Hydroxyphenyl) phosphine stabilized compositions
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
JPH02121941A (ja) * 1988-10-28 1990-05-09 Teijin Chem Ltd ハロゲン化トリスフェニル誘導体および難燃性熱可塑性樹脂組成物
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5219727A (en) * 1989-08-21 1993-06-15 Hoffmann-Laroche Inc. Quantitation of nucleic acids using the polymerase chain reaction
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
JPH04268328A (ja) * 1991-02-22 1992-09-24 Idemitsu Petrochem Co Ltd 分岐ポリカーボネート
JPH04328555A (ja) * 1991-04-26 1992-11-17 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型フオトレジスト組成物
US5198531A (en) * 1991-06-14 1993-03-30 Research Diagnostic Antibodies Polymeric resin for peptide synthesis
JP3560243B2 (ja) * 1992-02-03 2004-09-02 ヘキスト・セラニーズ・コーポレーション 紫外線安定剤，酸化防止剤および着色剤である４´−ヒドロキシアセトフェノン，４−ヒドロキシスチレン，１，１，１−トリス（４´−ヒドロキシフェニル）エタン，および１，３，５−トリス（４´−ヒドロキシフェニル）ベンゼンの誘導体
US6007989A (en) 1992-05-13 1999-12-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of screening for compounds that derepress or increase telomerase activity
US5629154A (en) 1993-11-12 1997-05-13 Geron Corporation Telomerase activity assays
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9218830D0 (en) 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2845743B2 (ja) 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
JP3534787B2 (ja) * 1993-05-06 2004-06-07 本州化学工業株式会社 トリスフェノールへのヒドロキシベンジル基付加体
US5543158A (en) 1993-07-23 1996-08-06 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable injectable nanoparticles
US5863726A (en) 1993-11-12 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase activity assays
US5583016A (en) 1994-07-07 1996-12-10 Geron Corporation Mammalian telomerase
CA2200084C (en) * 1994-09-16 2007-03-27 Jose Halperin Use of aromatic halides for treating mammalian cell proliferation
US6028103A (en) * 1994-09-16 2000-02-22 Children's Medical Center Corporation Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation
DE4439947A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Boehringer Mannheim Gmbh 2,2-Dichloralkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5571825A (en) * 1995-03-31 1996-11-05 Warner-Lambert Company Method of selectively inhibiting prostaglandin G/H synthase-2
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
IL118474A (en) 1995-06-01 2001-08-08 Sankyo Co Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5880146A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Fuji Immunopharmaceuticals Corporation Inhibition of IL-12-induced IFN-γ synthesis by specific bis-phenol compounds as a method of immune modulation
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
EP0918514B9 (en) * 1996-03-20 2006-07-05 President And Fellows Of Harvard College Triaryl methane compounds for the treatment of cancer, actinic keratosis and kaposi's sarcoma
US5889038A (en) * 1996-03-20 1999-03-30 Children's Hospital Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds
US6191165B1 (en) * 1996-05-31 2001-02-20 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
DK0944648T3 (da) 1996-08-30 2007-07-02 Novo Nordisk As GLP-1 derivater
JP4128247B2 (ja) * 1996-11-01 2008-07-30 株式会社リコー フェノール系化合物及び電子写真感光体
JPH10153884A (ja) * 1996-11-25 1998-06-09 Minolta Co Ltd 静電潜像現像用トナー
EP0981611A1 (en) 1997-02-05 2000-03-01 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
DE19711617A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
AU4730699A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Millipore Corporation Process for coating a solid surface with a liquid composition
FR2783246B1 (fr) 1998-09-11 2000-11-17 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
CO5150173A1 (es) 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
US6380378B1 (en) * 1998-12-24 2002-04-30 Toagosei Company, Ltd. Nucleotide compound, nucleotide block oligonucleotide, and method for producing them
GB9900416D0 (en) 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
FR2789079B3 (fr) 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US6417208B1 (en) 1999-02-05 2002-07-09 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of identification of inhibitors of PDE1C
JP4195145B2 (ja) * 1999-04-01 2008-12-10 出光興産株式会社 ポリカーボネートの製造方法
US6262118B1 (en) 1999-06-04 2001-07-17 Metabolex, Inc. Use of (-) (3-trihalomethylphenoxy) (4-halophenyl) acetic acid derivatives for treatment of insulin resistance, type 2 diabetes and hyperlipidemia
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
ATE448781T1 (de) * 1999-07-28 2009-12-15 Univ Pennsylvania Methoden zur hemmung der aktivität der osteoklasten
MY123528A (en) 1999-09-16 2006-05-31 Mitsubihsi Tanabe Pharma Corp Aromatic nitrogen-containing 6-membered cyclic compounds.
TW200528436A (en) 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
WO2001030771A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de thiazolidinedione
SE9904413D0 (sv) 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
NZ519219A (en) 1999-12-22 2004-03-26 Metabasis Therapeutics Inc Novel bisamidate phosphonate prodrugs
US6803375B1 (en) * 2000-01-06 2004-10-12 The Regents Of The University Of California Non-peptide inhibition of T-lymphocyte activation and therapies related thereto
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
KR20030023747A (ko) 2000-08-11 2003-03-19 화이자 인코포레이티드 인슐린 저항성 증후군의 치료
DK1330456T3 (da) * 2000-10-12 2011-10-03 Cancer Rec Tech Ltd N8,N13-disubstituerede quino[4,3,2-KL]acridiniumsalte som terapeutiske midler
GB0031103D0 (en) 2000-12-20 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2002056880A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
JP2004527476A (ja) 2001-02-02 2004-09-09 ファイザー・インク 真性糖尿病の処置
KR20040012905A (ko) 2001-06-07 2004-02-11 일라이 릴리 앤드 캄파니 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제
PL367527A1 (en) 2001-06-27 2005-02-21 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
US7045523B2 (en) * 2001-10-18 2006-05-16 Novartis Ag Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor
KR20040053210A (ko) 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
CA2484556A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
AU2003212936A1 (en) * 2002-02-04 2003-09-02 Ceremedix, Inc. Peptide-dependent upregulation of telomerase expression
BR0308415A (pt) 2002-03-14 2005-02-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Métodos de tratamento de diabetes usando-se inibidores de pde11a
BRPI0408500A (pt) 2003-03-17 2006-03-07 Pfizer Prod Inc tratamento do diabetes do tipo 1 com inibidores de pde5
US20040220186A1 (en) 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
JP4517723B2 (ja) * 2003-05-22 2010-08-04 住友ベークライト株式会社 ナフトキノンジアジドスルホン酸エステル、それを用いたポジ型感光性樹脂組成物、半導体装置及び表示素子
ES2716528T3 (es) * 2003-06-23 2019-06-13 Telomerase Activation Sciences Inc Composiciones para aumentar la actividad telomerasa
UA86591C2 (ru) 2003-06-30 2009-05-12 Алтана Фарма Аг Пирролодигидроизохинолины как ингибиторы pde10, фармацевтическая композиция на их основе
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
US20050049208A1 (en) 2003-09-03 2005-03-03 Kaufmann Doug A. Method of treating and method of preventing diabetes
CN102134231B (zh) 2004-03-15 2020-08-04 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
EP1737984A4 (en) * 2004-04-07 2009-11-04 Qiagen North American Holdings ONE COMPONENT AND TWO-COMPONENT DNA POL III REPLICAS AND THEIR USE
WO2005120514A1 (en) 2004-06-07 2005-12-22 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
JP4929569B2 (ja) * 2004-08-20 2012-05-09 東レ株式会社 高分子電解質材、ならびにそれを用いた高分子電解質膜、膜電極複合体および高分子電解質型燃料電池
US7541392B2 (en) * 2004-09-14 2009-06-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Materials leading to improved dental composites and dental composites made therefrom
EP2305246B1 (en) * 2005-01-31 2015-08-26 The Trustees of the University of Pennsylvania Tumor necrosis factor inhibitors
EP1861356A1 (en) * 2005-02-01 2007-12-05 Icagen, Inc. Imines as ion channel modulators
WO2008039085A1 (en) * 2006-09-28 2008-04-03 University Of Otago Triphenylphosphonium thionitrite nitric oxide donors
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5625027A (en) * 1993-10-05 1997-04-29 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Branched polycarbonate
JP2001312055A (ja) * 2000-02-18 2001-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd ポジ型レジスト組成物
JP2007016214A (ja) * 2005-06-09 2007-01-25 Toray Ind Inc 樹脂組成物およびそれを用いた表示装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DYKER GERALD et al.: "Sterically stabilized p-quinodimethanes by nucleophilic aromatic substitution". European Journal of Organic Chemistry. 2006, 9, p. 2134-2144 (abstract) [online] Retrieved from DB ACS on STN, CA: 145:1453610 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL202424A (en) 2017-01-31
EA200971140A1 (ru) 2010-10-29
SI2152256T1 (sl) 2015-04-30
US20170305836A1 (en) 2017-10-26
US20140142067A1 (en) 2014-05-22
HRP20140394T1 (hr) 2014-08-01
AU2008259342A1 (en) 2008-12-11
US20100256382A1 (en) 2010-10-07
KR20170029015A (ko) 2017-03-14
US9663448B2 (en) 2017-05-30
JP2015007068A (ja) 2015-01-15
EA200971141A1 (ru) 2010-10-29
IL202425A (en) 2015-09-24
EP2152663A4 (en) 2011-11-09
JP6134824B2 (ja) 2017-05-24
JP2016145199A (ja) 2016-08-12
IL240895A0 (en) 2015-10-29
CA2913459A1 (en) 2008-12-11
US9670138B2 (en) 2017-06-06
KR101560844B1 (ko) 2015-10-15
HRP20141264T1 (hr) 2015-05-08
ES2465216T3 (es) 2014-06-05
CN104000806A (zh) 2014-08-27
JP2010529961A (ja) 2010-09-02
CY1115919T1 (el) 2017-01-25
ES2527759T3 (es) 2015-01-29
JP5964898B2 (ja) 2016-08-03
WO2008149353A3 (en) 2010-02-25
PT2152663E (pt) 2014-06-03
US8609736B2 (en) 2013-12-17
US20140107336A1 (en) 2014-04-17
US10214481B2 (en) 2019-02-26
WO2008149345A2 (en) 2008-12-11
TWI430796B (zh) 2014-03-21
CN101742906A (zh) 2010-06-16
PL2152256T3 (pl) 2015-03-31
CN103553939B (zh) 2018-02-02
AU2008259350A1 (en) 2008-12-11
EA022472B1 (ru) 2016-01-29
JP2017019774A (ja) 2017-01-26
KR20100039830A (ko) 2010-04-16
CN101742994A (zh) 2010-06-16
CN104000806B (zh) 2017-09-15
WO2008149353A2 (en) 2008-12-11
US8604245B2 (en) 2013-12-10
EP2826472A2 (en) 2015-01-21
US20170305837A1 (en) 2017-10-26
TW200916101A (en) 2009-04-16
KR20160051682A (ko) 2016-05-11
SI2152663T1 (sl) 2014-08-29
EA201401193A1 (ru) 2015-08-31
US20140142068A1 (en) 2014-05-22
AU2008259342B2 (en) 2014-07-10
JP2017149762A (ja) 2017-08-31
CA2690013A1 (en) 2008-12-11
IL202425A0 (en) 2010-06-30
CA2690004C (en) 2018-01-23
KR101600374B1 (ko) 2016-03-07
EP2152256A4 (en) 2011-11-02
JP5508258B2 (ja) 2014-05-28
WO2008149346A2 (en) 2008-12-11
WO2008149345A3 (en) 2010-02-25
WO2008149346A3 (en) 2010-02-25
EP2152663A2 (en) 2010-02-17
PL2152663T3 (pl) 2014-09-30
CA2963857A1 (en) 2008-12-11
CA2690013C (en) 2016-02-09
JP2010529107A (ja) 2010-08-26
IL202424A0 (en) 2010-06-30
CA2690004A1 (en) 2008-12-11
EP2152663B1 (en) 2014-03-19
EP2826472A3 (en) 2015-05-20
IL249838A0 (en) 2017-02-28
MX2009013354A (es) 2010-07-06
US9670139B2 (en) 2017-06-06
US20100267667A1 (en) 2010-10-21
MX2009013353A (es) 2010-07-06
DK2152256T3 (en) 2015-01-19
CN103553939A (zh) 2014-02-05
EP2152256B1 (en) 2014-10-15
KR20100039828A (ko) 2010-04-16
EA201500403A1 (ru) 2016-01-29
JP5922328B2 (ja) 2016-05-24
AU2008259350B2 (en) 2013-06-06
CN101742994B (zh) 2014-06-11
EP2152256A2 (en) 2010-02-17
DK2152663T3 (da) 2014-06-23
PT2152256E (pt) 2015-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021544B1 (ru) Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие
US20120053208A1 (en) Curcumin Analogs as Dual JAK2/STAT3 Inhibitors and Methods of Making and Using the Same
US10464890B2 (en) PGAM1 inhibitors and methods related thereto
US20230233490A1 (en) Lasofoxifene treatment of breast cancer
ES2343347A1 (es) Uso de derivados de 3-fenilcumarinas 6-sustituidas y preparacion de nuevos derivados.
AU2016212552B2 (en) Compound containing indoleacetic acid core structure and use thereof
Zhang et al. A synthetic decursin analog with increased in vivo stability suppresses androgen receptor signaling in vitro and in vivo
CN112279778B (zh) 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物
AU2014240314B2 (en) Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
Olusegun-Osoba Strategies Towards the Synthesis of 4-(3-methyl-but-1-enyl)-3, 5, 3', 4'-tetrahydroxystilbene (Arachidin-1) and Resveratrol Analogues
CN105777706A (zh) 一种3-[(苯并[d][1,3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用
KR20200038820A (ko) 매소니아노사이드 b를 유효성분으로 포함하는 혼합 직계성 백혈병 유전자 재배열 동반 백혈병 예방 및 치료용 약학적 조성물
JP2006151879A (ja) 血管新生阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU