CN104000806B - 端粒酶活化化合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一系列化合物和包含它们的组合物在活化端粒酶和治疗与之相关的疾病、障碍和/或病症中的应用。

Description

端粒酶活化化合物及其使用方法
本申请是同名发明名称的中国专利申请第200880024705.X号的分案申请，原案国际申请号为PCT/IL2008/000756，国际申请日为2008年6月4日。
技术领域
本发明涉及一系列化合物和包含它们的组合物在促进端粒酶表达和/或活化，以及治疗与之相关的疾病、障碍和/或病症中的应用。
背景技术
端粒酶是催化端粒重复序列添加到端粒末端上的核糖核蛋白。端粒是封端染色体末端的长串重复序列。在人中，端粒一般长度是7-10kb并且包含多个重复单元。端粒酶不在大部分成人细胞中表达，且端粒长度随连续复制循环而缩短。
端粒酶作为端粒延伸中的逆录酶起作用，所述端粒因末端复制问题而防止了端粒缺失。没有端粒酶，端粒在导致由染色体不稳定性造成的衰老、细胞凋亡和细胞死亡的每一细胞分裂中缩短。端粒酶在体细胞中无活性，而在90％的癌细胞中，端粒酶被再活化。尽管端粒酶活化可能是危险的，因为它可以模拟癌症发生过程，但是端粒酶促进剂在理论上可以作为抗衰老剂而临床应用于某些医学病症。相反，端粒酶抑制剂可以用于抗癌症。癌症和老化紧密相关：预防癌症的措施可以导致过早衰老，而细胞无限增殖化是形成恶性癌细胞所需要的。尽管存在激活癌发生的理论风险，但是活化端粒酶可以导致衰老减缓。
评价端粒长度在理解端粒生物学和临床意义方面是重要的。端粒的长度用作研究染色体稳定性、端粒酶活性和/或表达、细胞增殖能力和老化过程中的有用指示剂。端粒酶的临床价值可以在其在如下情况中的重要性中得以证实：癌症、过早衰老综合征或节段性早衰；遗传异常，因染色体不稳定性导致的疾病，例如布卢姆综合征(罕见的遗传病症，其特征在于受侵害人的染色体的高频繁中断和重排)和与衰老相关的疾病，例如Warner's综合征(罕见的在年轻人中表现快速衰老的疾病)。端粒长度的动力学在具体疾病发展中具有不同的表达模式。因此，它在预测疾病中具有巨大价值。
可以通过DNA印迹法、杂交保护测定、荧光原位杂交、流式细胞仪、原位引发、定量-聚合酶链反应和单一端粒长度分析来测定端粒长度。
缺乏端粒酶活性和/或表达和短端粒可以导致先天性角化不良，再生障碍性贫血，因心血管疾病、中风或感染导致的死亡增加、高血压或慢性应激。
经证实端粒酶在端粒酶灭活鼠中的转导防止了肝中的损害。
除端粒酶在端粒长度维持中的作用外，积累的数据还提示端粒酶逆录酶(TERT)蛋白具有额外的生理功能，即，以不涉及端粒延伸的机理(尚不清楚)保护细胞和防止小鼠受各种损害。
活化端粒酶的化合物由此应用于多种临床相关方案
发明内容
本发明在一个实施方案中提供了刺激或增加细胞或组织中端粒酶活性和/或表达的方法，包括使所述细胞或组织接触由式I的结构表示的化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合。
[O11]本发明在一个实施方案中提供了治疗受试者能够受端粒酶活化和/或表达影响的疾病的方法，包括对所述受试者给予由式I的结构表示的化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合；
其中所述化合物刺激或促进端粒酶活性和/或表达。
在另一个实施方案中，所述疾病是HIV感染或变性疾病。在另一个实施方案中，所述变性疾病是神经变性疾病，骨或关节变性疾病，黄斑变性，动脉粥样硬化或贫血。在另一个实施方案中，所述疾病是炎性疾病。在另一个实施方案中，所述疾病是先天性角化不良。在另一个实施方案中，所述疾病是再生障碍性贫血。在另一个实施方案中，所述疾病是癌症。
本发明在一个实施方案中提供了治疗急性或慢性皮肤病的方法，包括使皮肤接触由式I的结构表示的化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，所述急性或慢性疾病是创伤，烧伤，磨损，切口，移植物部位，感染因子导致的损害，慢性静脉溃疡，糖尿病性溃疡，压迫性溃疡，受压溃疡，粘膜溃疡，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
本发明在一个实施方案中提供了抑制、消除或延缓受试者细胞衰老的方法，包括对所述受试者给予由式I的结构表示的化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，抑制、消除或延缓所述受试者细胞衰老的方法延长所述受试者寿命。
本发明在一个实施方案中提供了减少或消除受试者老化效应的方法，包括对所述受试者给予由式I的结构表示的化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合。
在另一个实施方案中，老化效应包括对受试者的皮肤、眼、肌肉组织或骨的效应。
在另一个实施方案中，式I的结构由式IV的结构表示：
其中R1，R3、R4，R6，R7，R9和R10如上所述。
在另一个实施方案中，式I的结构由式VI的结构表示：
其中R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同，包括卤素，芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，一烷氨基，二烷氨基或芳基氨基；且
R10如上所述。
在另一个实施方案中，式I的结构由式VII的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式VIII的结构表示.
在另一个实施方案中，式I的结构由式IX的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式X的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式XI的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式XII的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式XIII的结构表示：
xm[028]在另一个实施方案中，式I的结构由式XIV的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式XV的结构表示：
在另一个实施方案中，式I的结构由式XVI的结构表示：
在另一个实施方案中，本发明利用了包含如本文描述的化合物的药物组合物用于如本文所述的任意方法。
附图说明
在本说明书的结束部分中特别指出和明显请求保护了本发明的主题。然而，作为结构和操作方法与其目的、特征和优点的本发明可以通过在阅读附图时参照下文详细描述得到最好地理解，其中：
图1：用本发明的化合物处理U-251细胞并且通过TRAP测定法测定端粒酶活性。A.用化合物68处理的细胞中的端粒酶活性。B.定量结果和％端粒酶活性。
图2：本发明的化合物导致的端粒酶蛋白水平的时间依赖性增加。A.使用抗-人端粒酶抗体的蛋白质印迹分析。B.端粒酶蛋白水平的定量。
图3：化合物68增加端粒酶RNA表达。A.使用htERT-特异性cDNA探针的RNA印迹分析。AD是放线菌素D。B.RNA水平的定量。
图4：使用本发明的化合物处理对hMSC存活和增殖的作用。
图5：本发明的化合物对hMSC中端粒酶表达的活化。A.-用250nM的化合物79，77和68将hMSC处理6小时。用抗-hTERT抗体进行免疫荧光检验(红色)并且用DAPI染色核(蓝色)。B.用化合物79处理6和24h的hMSC。通过实时PCR、使用定量端粒酶检测试剂盒(AlliedBiotech Inc.，USA)测定端粒酶活性。
图6：本发明的化合物对体外衰老的人角质形成细胞的作用。
图7：A.本发明的化合物对氧化性应激下的人视网膜色素上皮细胞的作用。B.化合物对RPE细胞中的端粒酶活性的作用(通过定量端粒酶检测试剂盒-实时PCR测定)。
图8：活化端粒酶的化合物68和77对线虫C.elegans的寿命延长。
图9：本发明的化合物在大鼠子宫内膜细胞中对端粒酶表达的活化。A,B.组织学分析。C-F.使用特异性抗-hTERT抗体的免疫组织化学分析。G.来源于注射了本发明化合物的大鼠子宫内膜的核提取物中的端粒酶活性。G(B).来源于注射了本发明化合物的大鼠子宫内膜的核提取物中的端粒酶活性，通过实时PCR、使用定量端粒酶检测试剂盒(AlliedBiotech Inc.，USA)测定。
图10：本发明的化合物对大鼠脑皮质细胞的端粒酶活化。
图11：本发明的化合物对小鼠CNS的端粒酶活化。
图12：端粒酶蛋白在用本发明的化合物处理的大鼠中增加。
图13：用化合物79预防谷氨酸盐-诱发的小鼠细胞凋亡。
图14：用化合物79使小鼠心脏中的端粒酶表达活化。
图15：化合物68预防药物对大鼠胚胎发育的损害的作用。
具体实施方式
在下列详细描述中，列出了大量具体描述以便提供对本发明的充分理解。然而，本领域技术人员可以理解可以在没有这些详细描述的情况下实施本发明。换句话说，详细描述中并未描述众所周知的方法、操作和成分，从而不会使本发明不明确。
本发明在某些实施方案中涉及一类新的三苯基化合物和包含它们的组合物在治疗特别是能够受增强的端粒酶表达和/或端粒酶活化影响的疾病或病症中的应用。
本发明利用了这类刺激和/或增加受试者细胞和组织中端粒酶表达和/或活性的化合物，其中所述活性降低、缺失、改变或正常。这类疾病特别包括：a)阿尔茨海默病；b)帕金森病；c)亨廷顿病；d)神经损伤、运动神经元疾病、多发性硬化(MS)、外周和中枢神经系统损伤，包括脊髓损伤和脑血管意外；e)中风；f)与老化，例如皮肤老化相关的疾病或病症，例如真皮萎缩和变薄、弹性组织离解和皮肤起皱纹、皮脂腺增生或发育不全、衰老性着色斑、色素沉着异常、毛发变灰和脱发或稀疏(脱发，秃头)或慢性皮肤溃疡；g)变性关节病；h)骨质疏松症、骨关节炎和其它骨骼系统变性疾病i)少肌症和其它肌肉组织变性疾病；j)与年龄和应激相关的血管系统疾病，包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成和动脉瘤；k)年龄相关性黄斑变性；1)AIDS；m)与年龄和应激相关的免疫系统损伤，包括随天然老化、癌症、癌症疗法、急性或慢性感染、变性炎性疾病或随导致加速细胞更新的遗传疾病而发生的组织更新受损，以及相关的贫血和其它变性疾病；n)创伤、烧伤、擦伤或其它表皮急性或慢性疾病的愈合；o)先天性角化不良；p)黄体期缺陷；q)卵巢功能早衰(主要卵巢功能不全或高促性腺素性功能减退症)；和/或r)增加记忆T细胞中的端粒酶表达和/或活性，由此强化免疫记忆应答和对疫苗的应答；s)增加健康组织中的端粒酶表达和/或活性，由此延长受试者寿命，同时维持该受试者的良好健康。
本发明的化合物：
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式I的结构表示的三苯基化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1至R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式II的结构表示的三苯基化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R1，R3、R4，R6，R7和R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，Z是碳。在另一个实施方案中，R10是甲基。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-杂环烷基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-氨基烷基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-二烷氨基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-N(CH3)2基团，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-N(Et)2基团，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-芳基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-杂芳基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-卤代烷基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-烷氧基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-乙氧基，其中n是1-6。在另一个实施方案中，R1，R3、R4，R6，R7和R9是-(CH2)n-环烷基，其中n是1-6。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式III的结构表示的三苯基化合物：
其中
Z是碳，氮，磷，砷，硅或锗；
R'，R''和R'''独立地相同或不同，包括氢，烷基，卤代烷基，烷基氨基，苯基，苄基，烷烃氧基，乙酰基或苯甲酰基；
R1，R3、R4，R6，R7和R9相同或不同，是H，D，OH，卤素，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，烷基烷氧基，卤代烷基，烷基卤代烷基，卤代芳基，芳氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基.烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；或R3、R4或R7形成稠合的环烷基，杂环烷基，带有主要芳族环的芳族或杂芳族环；且
R10是不存在，H，D，OH，卤素，氧代，硝基，CN，腈酰氨基，酰氨基硫化物，氨基，醛，取代的酮，-COOH，酯，三氟甲基，酰胺，取代或未取代的烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，烷基芳基，芳基磺酰基，芳基亚烷基磺酰基，烷氧基，卤代烷基，卤代芳基，环烷基，烷基环烷基，芳氧基，一烷氨基，二烷氨基，烷基酰氨基，芳基氨基，芳基酰氨基，烷硫基，芳硫基，杂环烷基，烷基杂环烷基，杂环烷基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，烷基杂芳基；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式IV的结构表示的三苯基化合物：
其中
R1，R3、R4，R6，R7，R9和R10如上述所定义；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式V的结构表示的三苯基化合物：
其中
R'，R''，R'''独立地相同或不同，包括氢，烷基，卤代烷基，苯基，苄基，烷烃氧基，乙酰基或苯甲酰基；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同，包括卤素，芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基或芳基氨基；且R7如上所述；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是二烷氨基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是二甲氨基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是二乙氨基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是N-哌啶基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是N-吡咯烷基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是N-哌嗪基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是N-哌嗪-4-甲基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是N-吗啉基。在另一个实施方案中，R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'是乙氧基。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式VI的结构表示的三苯基化合物：
其中R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同，包括卤素，芳基，烷基，环烷基，杂环烷基，烷氧基，氨基，一烷氨基，二烷氨基或芳基氨基；且R10如上所述；
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式VII的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式VIII的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式IX的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式X的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式XI的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式XII的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，本发明的方法包括使用式XIII的结构表示的三苯基化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在另一个实施方案中，式I的结构由式XIV的结构表示：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在另一个实施方案中，式I的结构由式XV的结构表示：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在另一个实施方案中，式I的结构由式XVI的结构表示：
或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、晶体或它们的任意组合和包含它们的组合物。
在一个实施方案中，术语“烷基”意旨饱和脂族烃基，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有2-6个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有2-8个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有3-6个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有3-7个碳原子。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳原子。在另一个实施方案中，支链烷基是被1至5个碳原子的烷基侧链取代的烷基。在另一个实施方案中，支链烷基是被1至5个碳原子的卤代烷基侧链取代的烷基。烷基可以未被取代或被卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，羰基，酰氨基，烷基酰氨基，二烷基酰氨基，硝基，氰基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，羧基，硫和/或硫代烷基取代。
在一个实施方案中，“烯基”是指不饱和的烃基，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状的基团。烯基可以具有一个双键、两个双键、三个双键等等。在另一个实施方案中，烯基具有2-12个碳。在另一个实施方案中，烯基具有2-6个碳。在另一个实施方案中，烯基具有2-4个碳。在另一个实施方案中，烯基是乙烯基(-CH＝CH2)。烯基的例子是乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等等。烯基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。
在一个实施方案中，“炔基”是指不饱和的烃基，包括具有一个或多个三键的直链、支链和环状的基团。炔基可以具有一个三键、两个三键、三个三键等等。在另一个实施方案中，炔基具有2-12个碳。在另一个实施方案中，炔基具有2-6个碳。在另一个实施方案中，烯基具有2-4个碳。在另一个实施方案中，炔基是乙炔基(-CH≡CH2)。炔基的例子是乙炔基、丙炔基、丁炔基、环己炔基等等。炔基可以是未取代的，或者被卤素、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基。
在另一个实施方案中，“烷氧基”是指与氧相连的如上述定义的烷基。烷氧基的例子是乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等等。
在一个实施方案中，“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子，例如F、Cl、Br或I取代的如上述定义的烷基。
在另一个实施方案中，“芳基”是指具有至少一个芳香碳环基或芳香杂环基的芳香基，其可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氰基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫或硫代烷基取代。在另一个实施方案中，芳基是一个或多个4-12元环。在另一个实施方案中，芳基是一个或多个6-18元环。在另一个实施方案中，芳基是一个或多个4-8元环。在另一个实施方案中，芳基是6元环。在另一个实施方案中，芳基是由2-3个环组成的稠合的环系统。芳环的非限制性的例子是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异唑基等。
在另一个实施方案中，“杂芳基”意旨具有至少一个杂环芳族基团的芳族基团，其可以未被取代或被一个或多个选自卤素，卤代烷基，羟基，烷氧基，羰基，酰氨基，烷基酰氨基，二烷基酰氨基，硝基，氰基，氨基，一烷氨基，二烷氨基，羧基，或者硫或硫代烷基的基团取代。在另一个实施方案中，杂芳基是4-12元环。在另一个实施方案中，杂芳基是6-18元环。在另一个实施方案中，杂芳基是4-8元环。在另一个实施方案中，杂芳基是6元环。在另一个实施方案中，芳基是由2-3个环组成的稠合环系。杂芳基环的非限制性实例是吡咯基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、嘌呤基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、异苯并呋喃基、吡喃基、色烯基，呫吨基、苯氧基呫吨基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、异吲嗪基、苯并噻吩基、唑基、异唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等。
在一个实施方案中，“羟基”意旨OH基团。在某些实施方案中，当本发明化合物的R1，R2或R3是OR时，R不是OH。
在一个实施方案中，术语“卤素”意旨卤素，例如F，Cl，Br或I。
在另一个实施方案中，术语“苯酚”意旨苯的醇(OH)衍生物。
在一个实施方案中，“氨基”意旨如上所述通过单键与氢原子、如上所述的烷基、烯基或芳基或其组合连接的氮原子。氨基的非限制性实例是NH2，N(Me)2，N(Et)2，N(Ph)2等。
在一个实施方案中，“环烷基”是包含碳和氢原子的非芳香族的单环或多环。环烷基可以在环上具有一个或多个碳-碳双键，只要它们的存在不会使该环成为芳香环即可。环烷基的例子包括但不限于，(C3-C7)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，及饱和的环和二环萜烯和(C3-C7)环烯基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基，以及不饱和的环和二环萜烯。优选地，环烷基是单环或二环的环结构，该环结构除了碳原子外，还包含硫、氧、氮或其任意组合作为环的一部分。在另一个实施方案中，环烷基是3-12元环。在另一个实施方案中，环烷基是6元环。在另一个实施方案中，环烷基是5-7元环。在另一个实施方案中，环烷基是4-8元环。在另一个实施方案中，环烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO2H、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。
在一个实施方案中，“杂环烷基”是指非芳香族的单环或多环，包含碳，除了碳以外还包含硫、磷、氧或氮作为环的一部分。杂环烷基可以在环上具有一个或多个双键，只要它们的存在不会使该环成为芳香环即可。杂环烷基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、吡喃、吗啉。优选地，杂环烷基是单环或二环的环结构，该环结构除了碳原子外，还包含硫、氧、氮或其任意组合作为环的一部分。在另一个实施方案中杂环烷基是3-12元环。在另一个实施方案中，杂环烷基是6元环。在另一个实施方案中，杂环烷基是5-7元环。在另一个实施方案中，杂环烷基是4-8元环。在另一个实施方案中，杂环烷基可以是未取代的，或者被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、氰基、硝基、CO2H、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫和/或硫代烷基取代。在另一个实施方案中，杂环烷基是环脲、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、唑啉基、异唑啉基、唑烷基、唑烷酮基、异唑烷酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪、吗啉基。
在一个实施方案中，术语“烷基烷氧基”，“烷基卤代烷基”，“烷基芳基”，“烷基环烷基”，“烷基杂环烷基”，“烷基杂芳基”和“烷基氨基”意旨分别与烷氧基，卤代烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基或氨基连接的如上述定义的烷基。所述烷氧基，卤代烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，杂芳基或氨基如上文所定义。实例包括，但不限于CH2-OEt，CH2-N-哌啶、CH2-N-哌嗪、CH2-N(Me)2等。
在另一个实施方案中，与主要的芳族环稠合的式I-IV的杂环烷基形成苯基吡咯烷酮基。在另一个实施方案中，与主要芳族环稠合的式I-IV的芳基形成萘基。在另一个实施方案中，与主要芳族环稠合的式I-IV的稠合杂芳基形成喹啉或异喹啉基。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、水合物、N-氧化物、前体药物、多晶型物、杂质或晶体或其组合的应用。
在一个实施方案中，术语“异构体”包括，但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。
在一个实施方案中，术语“异构体”意旨包括三苯基化合物的光学异构体。应理解本发明包括任意外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，该形式具有用于治疗本文所述的涉及端粒酶表达和/或活性的疾病的特性。在一个实施方案中，所述的三苯基化合物是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述的三苯基化合物是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述的三苯基化合物是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述的三苯基化合物是包含等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域众所周知如何制备旋光形式(例如通过经重结晶技术拆分外消旋形式，通过由旋光原料合成，通过手性合成，或通过使用手性固定相的色谱分离)。
在一个实施方案中，本发明包括可以生产的本发明化合物的“药学上可接受的盐”，形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸和磷酸。在一个实施方案中，有机酸可以选自有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类型，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、草酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、对-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、硬脂酸、环己基氨基磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸。在一个实施方案中，本发明化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐和由N,N'-二苄基乙二胺、胆碱、氯普鲁卡因、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。可以通过常规方式由相应化合物制备所有这些盐。
在其它实施方案中，可以通过用无机碱，例如氢氧化钠处理，由酚化合物制备药学上可接受的盐。例如，在另一个实施方案中，可以使用脂族和芳族羧酸制备酚化合物的酯类，例如乙酸酯和苯甲酸酯类。
本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物的应用。
本发明提供了如本文所述的化合物的衍生物的应用。在一个实施方案中，“衍生物”包括，但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一个实施方案中，本发明进一步包括如本文所述的化合物的水合物的应用。在一个实施方案中，“水合物”包括，但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
在其它实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的代谢物的应用。在一个实施方案中，“代谢物”意旨由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的任意物质。
在其它实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物的药物产品的应用。在其它实施方案中，术语“药物产品”意旨适合于例如如本文所述的药物应用的组合物(药物组合物)。
在某些实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物的组合物或本发明化合物在如下情况中的应用：增加细胞或组织内端粒酶活性和/或表达；和/或通过增加受试者细胞或组织内端粒酶活性和/或表达治疗疾病；和/或治疗表皮急性或慢性疾病；和/或延长寿命；和/或治疗血管系统的与年龄和应激相关的疾病，包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成、高血压或动脉瘤；和/或治疗年龄相关性黄斑和/或与衰老相关的皮肤病；和/或治疗与年龄和应激相关的免疫系统损伤；和/或强化对感染抗性生物体的免疫应答。
在某些实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物和/或具有如下特性的组合物：治疗与女性不育相关的疾病，包括黄体期缺陷或卵巢功能早衰(主要卵巢功能不全或高促性腺素性功能减退症)；和/或颗粒细胞端粒酶活性降低；和/或治疗与男性不育相关的疾病，包括精液产生受损或精液输送受损；和/或作为体外受精(IVF)技术的助剂；和/或提高精液质量和/或卵子质量，例如并且在某些实施方案中，本发明的化合物延长离体培养物的胚泡存活力，由此提高植入效率。在某些实施方案中，使用如本文所述化合物治疗该群体使得他们更易于接受其它IVF治疗剂，或在某些实施方案中，能够评价联合疗法或新化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了使用如本文所述的本发明化合物或包含它们的组合物的治疗方法。在某些实施方案中，本发明提供了本发明化合物并且包括包含它们的组合物在治疗所示疾病、障碍或病症中的应用。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗、阻止、抑制、减轻如下疾病的严重性、降低其发病率、减少其发病机制或延缓其发作的方法，所述疾病特别是：a)阿尔茨海默病；b)帕金森病；c)亨廷顿病；d)中风；e)神经损伤、运动神经元疾病、多发性硬化(MS)、外周和中枢神经系统损伤，包括脊髓损伤和脑血管意外；f)与老化相关的皮肤病，例如真皮萎缩和变薄、弹性组织离解和皮肤起皱纹、皮脂腺增生或发育不全、衰老性着色斑、色素沉着异常、毛发变灰和脱发或稀疏(脱发，秃头)或慢性皮肤溃疡；g)变性关节病；h)骨质疏松症、骨关节炎和其它骨骼系统变性疾病；i)与年龄和应激相关的血管系统疾病，包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成、高血压和动脉瘤；j)衰老相关性黄斑变性；k)AIDS；1)与年龄和应激相关的免疫系统损伤，包括随天然老化、癌症、癌症疗法、急性或慢性感染、变性炎性疾病或随导致加速细胞更新的遗传疾病而发生的组织更新受损，和相关的贫血和其它变性疾病；m)创伤、烧伤、擦伤或其它表皮急性或慢性疾病的愈合；n)先天性角化不良；o)黄体期缺陷；p)卵巢功能早衰(主要卵巢功能不全或高促性腺素性功能减退症)；q)精液产生受损或精液输送受损；r)具有感染抗性的生物体的感染，该方法通过给予如本文所述的任意化合物和任选其它治疗剂或包含它们的组合物来进行。
在一个实施方案中，术语“治疗”或“处理”包括预防和间歇性治疗疾病。术语“减轻”，“阻止”和“抑制”具有其通常理解的减缓或缓解的含义，在另一个实施方案中，或是延缓，在另一个实施方案中，或是降低，在另一个实施方案中，是减少疾病、障碍或病症的发病率、严重性或发病机制。在实施方案中，术语“治疗”意旨延缓与疾病、障碍或病症相关的症状发展、延长其消除、减少其发病率或改善它们。在一个实施方案中，术语“治疗”、“减轻”、“阻止”或“抑制”意旨降低与所示疾病、障碍或病症相关的发病率、死亡率或其组合。在一个实施方案中，术语“发展”意旨范围或严重性增加、发展、生长或变恶化。在另一个实施方案中，术语“复发”意旨消退后疾病恢复。在一个实施方案中，本发明的治疗方法减轻了疾病的严重性，或在另一个实施方案中，减轻了与疾病相关的症状，或在另一个实施方案中，减少了疾病过程中表达的生物标记数量。
在一个实施方案中，术语“治疗”及其包括的方面意旨对具有所示疾病、障碍或病症的受试者给药，或在某些实施方案中对易感所示疾病、障碍或病症的受试者给药。术语“易感”被视为特别意旨与所示疾病的倾向或发病率、严重性等的统计学增加相关的遗传特性或家族相关性。在某些实施方案中，术语“易感”被视为特别意旨与所示疾病的风险增加相关的生活方式。在某些实施方案中，术语“易感”被视为特别意旨存在与所示疾病相关的生物标记，例如癌症中的生物标记，术语“易感”意旨癌症可以包含存在所示癌症的癌前期预兆。
在某些实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为包括减少与具体疾病、障碍或病症相关的组织损害或器官损害。在另一个实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为包括降低所述相关疾病、障碍或病症的发病率或严重性。在另一个实施方案中，术语“减少发病机制”应理解为包括减少具有所述或与之相关的症状的所述疾病、障碍或病症的数量。
在另一个实施方案中，术语“给药”意旨使受试者接触本发明的化合物。给药可以在体外，即在试管中或在体内，即在活生物体，例如人的细胞或组织中进行。在一个实施方案中，本发明包括对受试者给予本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明的方法利用了使本发明所述的化合物接触或结合端粒酶的应用，其用量有效增加端粒酶活性和/或表达且由此介导所述作用。在某些实施方案中，本发明的方法可以包括鉴定需要增加端粒酶活性和/或表达的细胞或组织的前期步骤。所述细胞可以在培养物中，即在体外或离体或在受试者或患者体内。在一个实施方案中，细胞或组织中端粒酶表达和/或活性增加包括，例如接触细胞的复制能力和/或寿命提高。
药物组合物
在某些实施方案中，本发明提供了使用方法，包括给予包含所述化合物的组合物。本文所用的“药物组合物”意旨“治疗有效量”的活性成分，即本发明的化合物与药学上可接受的载体或稀释剂。本文所用的“治疗有效量”意旨对指定疾病提供治疗作用和的用量和给药方案。
在某些实施方案中，本发明提供了包含本文所述的任意形式或实施方案的至少一种本发明的化合物的组合物。在某些实施方案中，术语“一种(a)”应理解为包括所述物质的单数或复数。在某些实施方案中，术语“一种(a)”或“一种(an)”意旨至少一种。
在某些实施方案中，本发明的任意组合物由本文所述的任意形式或实施方案的本发明的化合物组成。在某些实施方案中，本发明的组合物主要由本文所述的任意形式或实施方案的本发明的化合物组成。
在某些实施方案中，术语“包含(包括)”意旨包含所示的活性剂，例如本发明的化合物，且包含其它活性剂和制药工业中公知的药学上可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂等。在某些实施方案中，本发明的任意组合物包含本文所述的任意形式或实施方式的式I-XVI的化合物。在某些实施方案中，本发明的任意组合物由本文所述的任意形式或实施方案的式I-XVI的化合物组成。在某些实施方案中，本发明的组合物主要由本文所述的任意形式或实施方式的本发明的化合物组成。在某些实施方案中，术语“包含(包括)”是指含有所指活性剂，例如本发明的化合物，并含有其他活性剂，以及如制药工业已知的药学可接受的载体、赋形剂、软化剂、稳定剂等等。在一些实施方案中，术语“基本上由……组成”是指一种组合物，其唯一的活性成分是所指的活性成分，但也可以包括用于制剂稳定、防腐等、但与所指活性成分的治疗效果无直接关系的其他化合物。在某些实施方案中，术语“基本上由…组成”意旨一种组合物，其唯一的具有基本相同的作用模式或基本相同的分子靶标的活性成分是所示的活性成分，不过也可以掺入其它活性成分，其中这类次要的活性成分对不同靶标起作用或具有治标能力。在某些实施方案中，术语“主要由…组成”意旨具有促进活性成分释放的成分。在某些实施方案中，术语“组成”意旨一种组合物，其包含如本文所述的化合物作为唯一活性成分和药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合物，包含如本文所述的本发明的化合物，或其前药、类似物、异构体、代谢产物、衍生物、药学可接受的盐、药学产品、多晶形物、晶体、杂质、N-氧化物、酯、水合物或其任意组合和适当的载体或稀释剂。
活性组分可以以中和的药学可接受的盐的形式配制成组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐，其是与无机酸例如盐酸或磷酸，或者有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的。由游离的羧基形成的盐也可以是由无机碱例如氢氧化钠、钾、铵、钙或铁，或者有机碱例如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等等产生的。
可以通过本领域技术人员公知的方法对受试者给予包含本发明化合物的药物组合物，例如通过口服、非肠道、血管内、癌周(paracancerally)、跨粘膜、透皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、通过吸入、直肠、瘤内或通过可以递送至组织的重组病毒/组合物的任意方式(例如针头或导管)。或者，局部给药是施用于粘膜细胞，皮肤或眼部施用所需的。另一种给药方法通过吸入剂或气雾剂进行。
在一个实施方案中，本发明的组合物配制成用于口服递送，其中活性化合物可以与赋形剂混合，并以可吸收的片剂、口含片、糖锭、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂的形式使用。片剂、糖锭、丸剂、胶囊等也可以包含下列组分：粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；并且可以加入甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或者调味剂例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位是胶囊时，除了上述类型的物质以外，它可以包含液体载体。各种其他物质可以存在作为包衣或用于改变剂量单元的物理形态。例如，可以用虫胶、糖或这两者给片剂、丸剂或胶囊包衣。酏剂的糖浆可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯和丙酯、染料和调味剂(例如樱桃或柑橘调味剂)。此外，活性化合物可以掺入到持续释放、脉冲释放、控制释放或延迟释放的制剂或剂型中。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种药学可接受的载体物质。
在一个实施方案中，用于这些组合物的载体是生物相容性的，而在另一个实施方案中，是生物可降解的。在其他实施方案中，该制剂提供的一种活性组分的释放是相对恒定水平的。而在其他实施方案中，可以预期在施用后立即较快速度地释放。在其他实施方案中，活性化合物的释放可以是事件-激发性的。在一个实施方案中，激发活性化合物释放的事件可以是相同的，或者在另一个实施方案中，是不同的。在一个实施方案中，激发活性化合物释放的事件可以是在潮湿下暴露，在另一个实施方案中，是低的pH，或者在另一个实施方案中，是温度阈。这些组合物的制备在使用已知技术的本领域普通技术人员的水平内。用于该方面的示例性的载体包括聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚丙烯酸酯、乳胶、淀粉、纤维素、右旋糖等等的微粒。其他示例性的延时释放载体包括超分子生物载体，其包含非液体的亲水核(例如，交联多糖或寡糖)和任选的外层(包含两性化合物例如磷脂)。在一个实施方案中，在持续释放制剂中包含的活性化合物的量取决于施用位点、释放的速度和期望的持续时间以及所要治疗、减弱或抑制的疾病的性质。
在一个实施方案中，希望胃肠外、静脉内、肌内或者腹膜内递送本文所述的化合物。这些途径是本领域技术人员公知的，其中一些途径进一步描述于，例如美国专利US5543158；US 5641515和US5399363，将它们全部通过参考完整地引入本文。在某些实施方案中，作为游离碱或药学可接受的盐的活性化合物的溶液可以通过在水中适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合来制备。也可以在甘油、液体聚乙二醇或其混合物以及在油中制备分散液。它在制备和储存条件下必须是稳定的，并且必须避免微生物例如细菌和真菌的污染作用的腐蚀。
在另一个实施方案中，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。在其他实施方案中，期望延长可注射组合物的吸收。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射组合物的吸收延长。
在某些实施方案中，胃肠外用载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格液以及不挥发性油。静脉内载体包括液体和营养性补充剂、电解质补充剂例如基于林格氏葡萄糖的补充剂等等。也可以存在防腐剂和其他添加剂，例如，抗菌剂、抗氧化剂、校准剂、惰性气体等等。
在一些实施方案中，本发明的化合物可以以不同剂量施用于患者，在一个实施方案中，是人类患者。在一个实施方案中，本发明的化合物以每天0.1-200mg的剂量施用。在一个实施方案中，本发明的化合物的施用剂量是0.1-10mg，或者在另一个实施方案中，是0.1-25mg，或者在另一个实施方案中，是0.1-50mg，或者在另一个实施方案中，是0.3-15mg，或者在另一个实施方案中，是0.3-30mg，或者在另一个实施方案中，是0.5-25mg，或者在另一个实施方案中，是0.5-50mg，或者在另一个实施方案中，是0.75-15mg，或者在另一个实施方案中，是0.75-60mg，或者在另一个实施方案中，是1-5mg，或者在另一个实施方案中，是1-20mg，或者在另一个实施方案中，是3-15mg，或者在另一个实施方案中，是1-30mg，或者在另一个实施方案中，是30-50mg，或者在另一个实施方案中，是30-75mg，或者在另一个实施方案中，是100-2000mg。在一些实施方案中，本发明的化合物可以以不同剂量施用，作为时间或疾病/症状/病症严重度、或年龄、或本领域技术人员可以认识到的其他因素的函数。
本发明的化合物可以以不同剂量施用。在一个实施方案中，本发明的化合物是以1mg的剂量施用的。在另一个实施方案中，本发明的化合物的施用剂量是5mg，或者在另一个实施方案中，是3mg，或者在另一个实施方案中，是10mg，或者在另一个实施方案中，是15mg，或者在另一个实施方案中，是20mg，或者在另一个实施方案中，是25mg，或者在另一个实施方案中，是30mg，或者在另一个实施方案中，是35mg，或者在另一个实施方案中，是40mg，或者在另一个实施方案中，是45mg，或者在另一个实施方案中，是50mg，或者在另一个实施方案中，是55mg，或者在另一个实施方案中，是60mg，或者在另一个实施方案中，是65mg，或者在另一个实施方案中，是70mg，或者在另一个实施方案中，是75mg，或者在另一个实施方案中，是80mg，或者在另一个实施方案中，是85mg，或者在另一个实施方案中，是90mg，或者在另一个实施方案中，是95mg，或在另一个实施方案中，是100mg。
尽管本发明的化合物可以作为唯一的活性药物施用，但是如本领域技术人员所理解，它们也可以与一种或多种其他化合物联合使用，和/或与用于治疗和/或预防疾病、病症和/或障碍的其他药物联合使用。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种这样的药物连续地施用，以提供持续的治疗和预防效果。在另一个实施方案中，该化合物可以通过不同途径、不同时间或其组合来施用。
此外，本发明的化合物可以单独或与其他方式组合来联合使用，用于预防或治疗疾病、病症或障碍。在一些实施方案中，这些其他治疗方式包括但不限于，手术、放疗、激素补充疗法、饮食调节、伤口清创术等等，这些治疗方式对于被治疗的疾病将是恰当的。这些治疗方式可以连续(例如，在手术或放射后用本发明的化合物治疗)或联合(例如，除了饮食疗法以外)进行。
其他活性剂一般可以以在PHYSICIANS'DESK REFERENCE(PDR)第53版(1999)中所指导的治疗量或以本领域普通技术人员已知的治疗有用量来使用。本发明的化合物和其他治疗活性剂可以以推荐的最大临床剂量或较低的剂量施用。在本发明的组合物中活性化合物的剂量水平可以根据施用途径、疾病的严重程度和患者的应答而不同，以达到期望的治疗应答。所述组合可以作为分开的组合物或作为包含两种药物的单个剂型来施用。当作为组合来施用时，治疗剂可以配制成同时或不同时给药的分开的组合物，或者治疗剂可以作为单个组合物给药。
本发明药物组合物可以只包含本发明的化合物，或者还可以包含药学可接受的载体，该组合物可以是固体或液体的形式，例如片剂、粉末剂、胶囊、药丸、溶液、混悬液、酏剂、乳液、凝胶剂、乳膏或栓剂(包括直肠和尿道栓剂)。药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维质物质或其混合物。包含本发明化合物的药物制剂可以通过例如皮下植入药丸来施用于患者；在一个进一步的实施方案中，药丸提供用于在一段时间内控释本发明的化合物。该制剂也可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂，口服液体或固体制剂或通过局部给药来施用。施用可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂来完成。该药物组合物也可以是胃肠外制剂；在一个实施方案中，该制剂包含脂质体，该脂质体含有本发明的化合物的复合物。
本发明的药物组合物可以通过已知的溶解、混合、制粒或成片方法来制备。对于口服，将本发明的化合物或其生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等等与一般用于此目的的添加剂，例如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过一般方法将其转化为适合施用的形式，例如片剂、包衣片、硬或软胶囊、水、醇或油性溶液。适当的惰性载体的例子是常规的片剂基质，例如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶，或与崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸，或与润滑剂例如硬脂酸或硬脂酸镁的组合。适当的油性载体或溶剂的例子是植物油或动物油，例如向日葵油或鱼肝油。制剂可以作为干或湿颗粒来发挥作用。对于胃肠外施用(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将本发明的化合物或它们的生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等等，如果需要与常规的和适合于此目的的物质，例如增溶剂或其他辅料一起转化成溶液、混悬液或乳剂。例子是：无菌液体，例如加入或未加入表面活性剂和其他药学可接受的佐剂的水和油。示例性的油是石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般地，水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液，以及二醇例如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是可用于可注射溶液。
包含活性组分的药物组合物的制剂是本领域公知的。典型地，这些组合物被制成递送至鼻咽的多肽的气雾剂，或制成可注射的液体溶液或混悬液，然而也可以制备成适合在注射前在液体中形成溶液或混悬液的固体形式。该制剂也可以是乳化的。活性治疗成分通常与药学可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。适当的赋形剂是例如，水，盐水、右旋糖、甘油、乙醇等等或其组合。此外，如果需要，该组合物可以包含少量的辅助物质，例如湿润剂或乳化剂，或增强活性成分有效性的pH缓冲剂。
对于使用例如乳膏、凝胶剂、滴剂等施用于体表的局部给药，可以将本发明的化合物或其生理上耐受的衍生物例如盐、酯、N-氧化物等等制备并用作在具有或不具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中的溶液、混悬液或乳剂。
在另一个实施方案中，该活性化合物可以在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science249：1527-1533(1990)；Treat等人，in Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，出处同上，pp.317-327；一般参见上文)。
在一个实施方案中，本发明提供了联合制剂。在一个实施方案中，术语“联合制剂”尤其定义了“组成部分的试剂盒”，其含义是如上述所定义的联合配合体可以独立地给予或通过使用与大量联用配合体的不同固定组合给予，即同时、并行、单独或依次。在某些实施方案中，例如，然后可以同时或按顺序交错地给予组成部分试剂盒中的部分，对组成部分试剂盒的任意部分而言，所述按顺序交错给予是在不同时间点并使用相同或不同的时间间隔。在某些实施方案中，可以以联合制剂给予联合配合体总量的比例。在一个实施方案中，可以改变联合制剂，例如以便符合所治疗患者亚群的要求或符合以因具体疾病、疾病的严重性、年龄、性别或体重而导致具有不同要求的单个患者的要求，正如本领域技术人员可以容易进行的。
应理解本发明涉及如本文所述的组合物和联合治疗，如果合适，用于任意疾病、障碍或病症，正如本领域技术人员可以理解的。上文已经描述了这类组合物和联合治疗中的某些用于具体疾病、障碍和病症的应用，它们代表了本发明的实施方案，并且本发明提供了治疗受试者这类疾病、障碍和病症的方法，通过单独或作为联合疗法的组成部分给予如本文所述的化合物或使用代表本发明另外实施方案的组合物来进行。
治疗能够受端粒酶活化和/或表达影响的病症或疾病的方法
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗能够受增强的端粒酶活化和/或表达影响的病症和/或疾病的化合物和包含它们的药物组合物。这些化合物与端粒酶发生相互作用并且刺激和/或增加受试者组织和细胞中的端粒酶表达和/或活性。在某些实施方案中，这类活性降低或不存在，导致与受试者疾病、障碍或病症相关的发病机制或症状发展或增强。这类疾病、障碍或病症特别可以包括：a)阿尔茨海默病；b)帕金森病；c)亨廷顿病；d)中风；e)神经损伤、运动神经元疾病、多发性硬化(MS)、外周和中枢神经系统损伤，包括脊髓损伤和脑血管意外；f)与衰老相关的皮肤病，例如真皮萎缩和变薄、弹性组织离解和皮肤起皱纹、皮脂腺增生或发育不全、衰老性着色斑、色素沉着异常、毛发变灰和脱发或稀疏(脱发，秃头)或慢性皮肤溃疡；g)变性关节病；h)骨质疏松症、骨关节炎和其它骨骼系统变性疾病；i)与年龄和应激相关的血管系统疾病，包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成、高血压和动脉瘤；j)年龄相关性黄斑；k)AIDS；1)与年龄和应激相关的免疫系统损伤，包括随天然老化、癌症、癌症疗法、急性或慢性感染、变性炎性疾病或随导致加速细胞更新的遗传疾病而发生的组织更新受损，和相关的贫血和其它变性疾病；m)创伤、烧伤、擦伤或其它表皮急性或慢性疾病的愈合；n)先天性角化不良；o)少肌症和/或其它肌肉疾病或病症；p)黄体期缺陷；q)卵巢功能早衰(主要卵巢功能不全或高促性腺素性功能减退症)；r)精液产生受损；s)精液输送受损；和/或t)记忆T细胞中端粒酶表达和/或活性增加，由此强化免疫记忆应答和对疫苗的应答；和/或u)健康组织中端粒酶表达和/或活性增加，由此延长受试者寿命，同时维持所述受试者良好的健康和/或其它临床治疗和/或诊断区域，包括如本文所述的术语“治疗”包括的任意实施方案。
在某些实施方案中，本发明提供了增加细胞或组织中端粒酶表达和/或活性的方法，通过使所述细胞或组织接触包含本发明化合物的组合物来进行。在一个实施方案中，这些方法可以包括鉴定其中需要端粒酶表达和/或活性增加的细胞或组织的步骤。
端粒酶一般在正常体细胞中以低水平检测到。在皮肤中、淋巴组织、子宫内膜组织、毛囊和肠隐窝、活性有丝分裂细胞和干细胞中，端粒酶表达和/或活性以低水平表达。端粒酶表达和/或活性以不同分子水平并且通过成熟和改变端粒逆转录酶(TERT)和端粒酶RNA成分(TERC)得以调节，包括转录、mRNA剪接、
在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物活化端粒酶，且由此如本文所述的方法是有用的。
可以使用本领域公知的TRAP(端粒扩增法)测定法测定化合物增加细胞中端粒酶表达和/或活性的能力(例如Kim等，美国专利US5629154；Harley等，美国专利US5891639)。一般将该活性与在这类细胞的对照组测定中同样地测定的活性进行比较(例如端粒酶活性比在溶剂对照组中观察到的活性高50％)。适用于该测定法的细胞系可以包括正常人成纤维细胞(Now)或正常人角质形成细胞(NHK)。
在某些实施方案中，端粒长度可以用作端粒酶表达和/或活性的有用指示剂。在一个实施方案中，端粒酶表达和/或活化在治疗癌症、过早衰老或节段性早衰、遗传异常和与衰老相关的疾病中是重要的。端粒长度在具体疾病发展中具有不同的表达模式并且是其活性的函数，由此在某些实施方案中，就不同疾病的预后而言，测定作为治疗功能的函数的这种长度是有价值的。
在一个实施方案中，可以通过均为本领域公知技术的DNA印迹、杂交保护测定、荧光原位杂交、流式细胞仪、原位引发、定量-聚合酶链反应和单个端粒长度分析测定端粒长度(Kah-Wai Lin和Ju Yan，J.Cell.Mol.Med.，2005，Vol9，No.4,977-989)。
在某些实施方案中，本发明提供了治疗受试者中能够受端粒酶活化和/或表达影响的疾病的方法，该方法包括对受试者给予有效量的本发明化合物，其中该化合物刺激或增强受试者细胞或组织中的端粒酶表达和/或活性。
在一个实施方案中，这类疾病可以包括，例如与细胞衰老或者在没有端粒酶存在下细胞增殖比例增加、导致端粒重复序列加速缺失相关的疾病。术语“增殖比例增加”意旨细胞分裂的比例高于该类型细胞的正常细胞或该类型细胞其他个体内的正常细胞。那些在异常早期阶段上的细胞群的衰老最终可以导致疾病。
在某些实施方案中，可以通过增加端粒酶表达和/或活性来治疗疾病，可以包括使用如本文所述的化合物在如下文进一步描述，使用适当相关的细胞类型的离体细胞疗法。在一个实施方案中，所述疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、中风、神经损伤、运动神经元疾病、多发性硬化(MS)或外周和中枢神经系统损伤，包括脊髓损伤和脑血管意外；其中可以使用的细胞是中枢神经系统细胞，包括神经元和/或神经胶质细胞，例如星形细胞、内皮细胞和/或成纤维细胞。在另一个实施方案中，所述疾病是谷氨酸盐-诱导的小脑中的细胞凋亡。
在另一个实施方案中，所述疾病是与衰老相关的皮肤病，例如真皮萎缩和变薄、弹性组织离解和皮肤起皱纹、皮脂腺增生或发育不全、衰老性着色斑和/或色素沉着异常、毛发变灰和脱发或稀疏(脱发，秃头)或慢性皮肤溃疡；其中可以使用的细胞是成纤维细胞、皮脂腺细胞、黑素细胞、角质形成细胞、兰格汉细胞、微血管内皮细胞和/或毛囊细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是变性关节病；其中可以使用的细胞是关节软骨的细胞，例如软骨细胞和空隙和/或滑液成纤维细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是骨质疏松症、骨关节炎和/或其它骨骼系统变性疾病；其中可以使用的细胞是骨骼系统细胞，例如成骨细胞，骨髓间质细胞或间质细胞和/或骨原细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是少肌症和/或其它肌肉组织变性疾病；其中可以使用的细胞是肌肉细胞或其祖细胞或间充质细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是与年龄和应激相关的血管系统疾病，包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成、高血压和动脉瘤；其中可以使用的细胞是心脏和血管系统细胞，包括内皮细胞、平滑肌细胞和/或动脉外膜成纤维细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是年龄相关性黄斑；其中可以使用的细胞是眼细胞，例如色素上皮细胞和/或血管内皮细胞。
在另一个实施方案中，所述疾病是获得性免疫缺陷或AIDS；其中可以使用的细胞是T淋巴细胞，例如CD4+或CD8+T细胞。在另一个实施方案中，所述疾病是先天性免疫缺陷。
在另一个实施方案中，所述疾病是抗白血病移植物(GVHD)。在另一个实施方案中，所述疾病是抗白血病移植物疾病(GVL)。
在另一个实施方案中，所述疾病是与年龄和/或应激相关的免疫系统损伤，包括随天然老化、癌症、癌症疗法、急性或慢性感染、变性炎性疾病或导致加速细胞更新的遗传疾病而发生的组织更新受损，和相关的贫血和其它变性疾病，其中可以使用的细胞是免疫系统的其它细胞，包括淋巴、骨髓、红细胞系统谱系中的细胞，例如B和T淋巴细胞、单核细胞、循环和专门组织巨噬细胞、中性白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性细胞、NK细胞及它们的相应的祖细胞。
在某些实施方案中，本发明的方法和/或组合物应用于改善疾病或健康者中的免疫功能。在某些实施方案中，本发明的方法和/或组合物应用于增强T细胞活性，例如细胞毒性T淋巴细胞活性或应答性或从无反应性中复苏，这可以应用于治疗多种疾病，例如感染或瘤形成。在某些实施方案中，这类方法和/或组合物特别用于治疗对常规疗法具有高度抗性的病原体，特别是有毒生物体或无其它疗法可适用的生物体，例如多药物抗性生物体。
在另一个实施方案中，所述疾病是与女性生育能力相关，包括黄体期缺陷，其中存在正常女性月经周期紊乱且身体无法产生足够的的孕酮，导致子宫内层(子宫内膜)发育延缓；或卵巢功能早衰(卵巢功能不全或高促性腺素性功能减退症)，其中在低于40岁的女性中卵巢正常功能缺失。
在另一个实施方案中，所述疾病是与男性生育力相关，包括精液产生受损或精液输送受损。
在另一个实施方案中，其中的端粒酶表达和/或活性增加可能是治疗有益的细胞类型包括，但不限于肝、内分泌和外分泌腺、平滑肌系统或骨骼肌系统的细胞。
在一个实施方案中，认为AIDS疾病是因CD8+细胞的早期衰老导致。这类细胞老化并非简单归因于每次细胞倍增中异常量的端粒顺序缺失，还归因于细胞复制比例增加，使得端粒损耗大于该组细胞的正常值。本发明由此提供了治疗HIV感染受试者的方法，且更具体地说是减少HIV感染受试者中HIV-限制的CD8+细胞的早期衰老的方法，包括对该受试者给予本发明的化合物或包含它们的组合物。
在一个实施方案中，端粒酶表达和/或活性增加可以有益于未分裂细胞和增殖细胞，例如在与对因应激导致的细胞死亡敏感性增加相关的疾病中，例如心力衰竭或中风中的局部缺血(Schneider，J.Mol.Cell.Cardiol34(7)：717-24；Mattson，Exp Gerontol.35(4)：489-502)。本发明提供了减少受试者(例如发生因心力衰竭或中风导致的组织局部缺血疾病的受试者)中应激-或DNA损伤-诱导的细胞死亡的方法，通过增加受试者细胞中端粒酶表达和/或活性来进行，包括对所述受试者给予包含本发明化合物的组合物。
在一个实施方案中，本发明提供了延长受试者寿命的方法，并且其生命可以通过扩大受试者细胞持续复制或抵抗应激诱导的细胞死亡的能力得以延长。这类细胞群的实例是唐氏综合征患者中存在的淋巴细胞。本发明由此提供了增强存在于唐氏综合征患者中的淋巴细胞复制能力和/或寿命的方法，通过增加所述患者细胞中的端粒酶表达和/或活性来进行，包括对所述受试者给予包含本发明化合物的组合物来进行。这些组合物还可以用于改善在正常老化过程中发生的对应激诱导的细胞死亡的抗性。
在一个实施方案中，本发明提供了增加端粒酶表达和/或活性且由此促进创伤、烧伤、擦伤或其它急性或慢性皮肤病的愈合的方法，且在某些实施方案中，特别针对表皮中。本发明由此提供了治疗急性或慢性皮肤病的方法，通过对所述受试者给予如本文所述的化合物和/或包含它们的组合物来进行。在一个实施方案中，一般将该组合物对受侵害区域给药。
在另一个实施方案中，通过本发明方法治疗的急性或慢性皮肤病可以包括创伤、烧伤、擦伤、手术切口、供体移植物部位和/或因感染因子导致的损害。
在另一个实施方案中，所述急性或慢性皮肤病可以包括慢性静脉溃疡、糖尿病性溃疡、压迫性溃疡、受压溃疡和粘膜表面溃疡或疮疡。
在另一个实施方案中，所述急性或慢性皮肤病可以包括持续炎性疾病或感染或遗传缺陷导致的表面损害(例如卤素衍生物形成和凝聚异常)。
在一个实施方案中，使创伤、烧伤、擦伤或其它皮肤急性或慢性疾病愈合的方法，包括给予包含如本文所述化合物的组合物以便刺激或促进治疗部位上细胞增殖或迁移，在该部位上上皮细胞密度增加作为施加疗法的结果且由此封闭如果存在的伤口或恢复正常生理功能。
在一个实施方案中，本发明涉及用于其它目的(例如美容促进作用)的皮肤推拿和修复皮肤表面的任意缺陷。
在另一个实施方案中，如本文所述的化合物和组合物可以用于防止皮肤受到UV照射或由此的用于对损伤的姑息治疗。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于治疗毛发疾病，保存毛发颜色、毛发光泽或质量。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于治疗脱发或采用毛发替代物的辅助治疗和脱发治疗方案。
在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于农业应用。在一个实施方案中，如本文所述的化合物和组合物可以用于提高植物和农作物的产量，其中，在一个实施方案中，水果产量增加，且在另一个实施方案中，水果大小增加。在另一个实施方案中，如本文所述的化合物和组合物可以用于增加奶牛的牛奶产量，而在另一个实施方案中，蛋的大小可以增加。在另一个实施方案中，肉产量可以在为肉增重的家养动物中增加，包括鸡、牛和猪。在另一个实施方案中，如本文所述的化合物和组合物可以用于赛马工业，增加牧马和母马的繁殖能力和增加肌肉强度和活力以便达到更大的疾行速度。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于提高培养物(例如离体细胞疗法或单克隆抗体产生)中的细胞复制能力和/或延长其寿命，通过增加细胞中的端粒酶表达和/或活性来进行。端粒酶表达和/或活性增加通过减缓端粒重复序列缺失和/或改善细胞增殖过程中对应激诱导的细胞死亡的抗性来增加这类细胞的复制能力。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于异源细胞疗法，在一个实施方案中，其可以包括干细胞移植、供体细胞移植或癌症免疫疗法。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于活化和/或动员干细胞。例如并且在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于提高离体培养物中的干细胞存活率。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可以延长培养时间，由此支持细胞群体扩大，由此提高移植效率，而在其它实施方案中，本发明的方法和组合物可以增加细胞活力和/或可以增加细胞分化前，细胞在干细胞阶段的寿命。在某些实施方案中，用如本文所述的化合物处理该群体使它们更易于接受其它干细胞操作，例如转化或转导。
在一个实施方案中，所述干细胞可以是胚胎干细胞，而在另一个实施方案中，所述干细胞可以是成年人干细胞。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于体外培养干细胞。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于体外培养非干细胞。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以特别用于体外培养胰腺β细胞。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于组织工程学。在另一个实施方案中，所述干细胞可以是癌症干细胞。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于治疗再生障碍性贫血。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可以作为治疗癌症中的与手术、放疗、化疗和免疫治疗方法/化合物联用并提高对其它癌症治疗剂的反应性的辅助疗法。在某些实施方案中，本发明的化合物抑制癌症潜伏期，即维持活性状态的赘生性细胞，由此使得对癌细胞是毒性的其它化合物更有效。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物在包括用于癌症的辅助疗法时可以增加患癌症受试者存活的可能性。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物可以防止因药物治疗而导致的对胚胎的损害，在一个实施方案中，所述药物治疗可以是抗癌药治疗。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物用于发展癌症诊断剂。例如并且在某些实施方案中，本发明的化合物扩大难以检测的癌细胞群，从而辅助了其检测，由此是癌症诊断的方式/方法。在某些实施方案中，癌症分期可以是对如本文所述的化合物的响应性的反映。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物用于研发新的治疗方案。例如并且在某些实施方案中，本发明的化合物扩大了难以检测或难以治疗的癌细胞群的群体，由此能够设计更适合于治疗特定癌细胞群的抗癌化合物。在某些实施方案中，使用如本文所述的化合物治疗所述群体使得它们更易感于其它抗癌治疗剂，或在某些实施方案中，能够评价联合疗法或新的化合物。
在某些实施方案中，本发明的方法和组合物用于癌症干细胞扩大，由此用于研发用于包含这类细胞的癌症的疗法和治疗。在某些实施方案中，本发明的方法和组合物用于癌症干细胞膨胀，癌症疾病分期和诊断。
在一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于促进细胞分化转移，而在另一个实施方案中，它们可以用于细胞克隆和/或转导或转化。在另一个实施方案中，本发明的方法和组合物可以用于促进细胞中质粒或裸DNA摄取，脂质体摄取等，在某些实施方案中，导致核酸转化效率提高。
在一个实施方案中，本发明提供了通过离体施用来增加细胞复制能力和/或细胞寿命的方法，其中将本发明的化合物加入到来自受试者的外植细胞，由此提高细胞的复制能力和/或寿命。
外植体细胞可以包括，例如干细胞，例如骨髓干细胞(美国专利US6,007,989)；骨髓间质细胞(Simonsen等，Nat Biotechnol20(6)：592-6，2002)或肾上腺皮质细胞(Thomas等，Nat Biotechnol18(l)：39-42，2000)。对本发明的疾病情况还可以进行基于离体细胞的疗法。实例包括使用肌卫星细胞治疗肌营养不良症、使用成骨细胞治疗骨质疏松症、使用视网膜色素上皮细胞治疗年龄相关性黄斑、使用软骨细胞治疗骨关节炎等。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗先天性角化不良的方法，包括给予化合物或包含本发明化合物的组合物。
先天性角化不良(DKC)，也称作津-恩-科三氏综合征，是罕见的进行性骨髓衰竭综合征，其特征在于网状皮肤色素沉着过多、甲营养不良和口腔白斑的三联组合。X-连接的DKC(DKCl)中突变的基因编码高度保守的称作“角化不良蛋白”的核仁蛋白。在这种疾病中存在端粒酶功能障碍、核糖体缺陷和蛋白质合成功能障碍的证据。早期死亡率通常与骨髓衰竭、感染、致命性肺部并发症或恶性肿瘤相关。
具有DKC的患者比正常对照组的端粒酶表达和/或活化降低并且端粒DNA异常短束。因为端粒起维持染色体稳定性的作用，所以端粒酶在预防细胞衰老和癌症发展中具有关键作用。DKC和一组再生障碍性贫血是因端粒酶缺乏所致。
在一个实施方案中，本发明提供了干细胞增殖方法，其中用本发明的化合物处理干细胞群且由此提供了该细胞群的复制能力和/或寿命。
在某些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和/或组合物作为治疗剂在抢先并逆转细胞衰老，包括，但不限于与细胞衰老相关的疾病中的应用。在某些实施方案中，如本文所述的化合物和/或组合物可以用于细胞或器官培养基，以便扩大初级细胞培养物，目的特别在于诊断、分析或疫苗生产，或维持器官/细胞在移植前的时间(在局部缺血过程中，在供血中断与重建之间的时间)的存活力。在某些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和/或组合物在用于延长移植用细胞或组织的存活中的应用，和/或在某些实施方案中，促进更大的这类植入物的加入，在某些实施方案中，这类特性特别应用于例如胰岛或髓细胞移植、干细胞移植或组织工程学这类应用。
在某些实施方案中，本发明提供了如本文所述的化合物和/或组合物作为如下的细胞的刺激剂的应用：(a)在中枢神经系统中具有复制能力的细胞，包括星形细胞、内皮细胞和成纤维细胞，它们在与衰老相关的疾病中起作用，所述疾病例如为阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和中风；或修复神经损伤、运动神经元疾病、外周和中枢神经系统损伤，包括脊髓损伤和脑血管意外(CVI)，例如中风或例如多发性硬化(MS)这类疾病；(b)在外皮中具有有限复制能力的细胞，包括成纤维细胞、皮脂腺细胞、黑素细胞、角质形成细胞、兰格汉斯细胞和毛囊细胞，它们可以在与衰老相关的外皮疾病中起作用，所述疾病例如为真皮萎缩、弹性组织离解和皮肤起皱纹、皮脂腺增生、衰老性着色斑、毛发变灰和脱发或稀疏(脱发，秃头)、慢性皮肤溃疡、角化病和与衰老相关的伤口愈合受损；(c)在关节软骨中具有有限复制能力的细胞，例如软骨细胞和空隙和滑液成纤维细胞，它们在变性关节病中起作用；(d)在骨中具有有限复制能力的细胞，例如成骨细胞和骨祖细胞，它们在骨质疏松症中起作用；(e)在免疫系统中具有有限复制能力的细胞，例如B和T淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞及其相应先祖细胞，它们在与衰老相关的免疫系统损伤中起作用；(f)在血管系统中具有有限复制能力的细胞，包括内皮细胞、平滑肌细胞和动脉外膜成纤维细胞，它们在与衰老相关的血管系统疾病中起作用，包括脉粥样硬化、钙化、血栓形成和动脉瘤；(g)在身体器官(包括但不限于肝、肺和胰腺(胰岛细胞))中具有有限复制能力的细胞，它们可以在肝病(肝硬化)、肺病或糖尿病中起作用；(h)在生殖系统中具有有限复制能力的细胞，包括卵泡细胞和黄体细胞；(i)在耳中具有有限复制能力的细胞，包括螺旋器的内和外具纤毛的听细胞；和(j)在眼中具有有限复制能力的细胞，例如色素上皮细胞和血管内皮细胞，它们在年龄相关性黄斑中起重要作用。
提供下列实施例为了更完整地示范本发明的优选实施方案。然而，绝不应将它们视为限制本发明的宽范围。
实施例
实施例1
化合物77的合成
将l,l,l-三(4-羟基苯基)乙烷(4g，13mM)，甲醛(3.6g,120mM)和40％二甲胺在水中的溶液(15ml)加入到50ml水和60ml EtOH的溶液中。将该溶液回流2.5小时。部分蒸发溶剂，沉淀出白色固体，过滤，用水洗涤并且干燥，得到7.85g化合物77的白色固体，93％收率，mp.＝169°
NMR CDCl3δ6.64(6H，s，ArH)，3.40(l2H，s，CH2)，2.22(36H，s，N-CH3)，2.06(3H，s，C-CH3).
实施例2
化合物84的合成
通过与实施例1中所述相同的方法合成化合物84。
---NMR CDCl3δ6.71(6H，s，ArH)，3.58(12H，s，CH2)，z.54(24H，q，J=7.0Hz)，1.04(24H，t，J=7.0Hz).
实施例3
化合物78的合成
将l,l,l-三(4-羟基苯基)乙烷(1.53g,5mM)，甲醛(1.35gr，45mM)和1-甲基哌嗪(2.5ml,50mM)在20ml水和25ml EtOH中回流3小时。蒸发得到固体，通过TLC和NMR发现其包含2种产物，并非原料物质。将甲醛(0.75g,25mM)和1-甲基哌嗪(1.5ml，30mM)加入到5ml水和10ml EtOH中并且将该反应体系回流4小时。蒸发并且进行后处理，得到3.3g浅黄-白色固体，67％收率，mp.63°。可溶于乙醇，且在水中具有极为良好的溶解性。
NMR CDCl3δ6.67(6H，s，ArH)，3.53(12H，s，CH2),2.44(49H,br.m,哌嗪环，2.26(18H，s，N-CH3)，2.00(3H，s，C-CH3).
实施例4
化合物83的合成
NMR CDCl387.93(3H，s，OH)，6.79(6H，s，Ar-H)，4.54(12H，s，Ar-CH2)，3.55(12H，q，J=7.0Hz，CH2)，2.05(3H，s，C-CH3)，1.22(18H，t，J=7.0Hz，CH3).
实施例5
化合物81的合成
通过与实施例1中所述相同的方法合成化合物81。得到白色固体，mp.＝135°。
NMR CDCl3δ6.68(6H，s，ArH)，3.61(l2H，s，CH2)，2.51(24H，br.t，N-CH2环)，2.03(3H，s，C-CH3)，1.76(24H，br.t，N-CH2环).
实施例6
化合物82的合成
通过与实施例1中所述相同的方法合成化合物82。得到白色固体，mp.＝212°。
NMR CDCl3δ6.68(6H，s，ArH)，3.69(24H，t，J=4.5Hz，N-CH2环)，3.52(12H，s，CH2)，2.45(24H，br.t，O-CH2环)，2.03(3H，s，C-CH3).
实施例7
化合物79的合成
步骤1：将通过如实施例1中所述方法制备的化合物77(2.98g，4.6mM)加入到20ml乙酐中并且加热至100℃4小时。冷却该混合物并且加入水。将该混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2萃取。蒸发溶剂而得到九-乙酸酯衍生物，为黄色油状物，进一步通过色谱法纯化(硅胶；1％MeOH/CH2Cl2)而得到3.2g粘性黄色油状物，80％收率。
步骤2：将KOH(4g)水溶液加入到步骤1的九乙酸酯(2.5g)在20ml EtOH中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌20小时。用HCl酸化该混合物并且用CH2Cl2萃取。蒸发溶剂，得到2.2g黄色油状物，进一步通过柱色谱法纯化(硅胶；2％MeOH/CH2Cl2)，从甲苯-己烷中重结晶而得到1g化合物79，53％收率，白色固体，mp78°。TLC-Rf＝0.55，在5％MeOH/CH2Cl2中。
实施例8
l,l,l-三(4-羟基-3,5-二溴-苯基)-乙烷(化合物68)的合成
步骤1：在1小时过程中同时逐份将NaOH(1g，25mM)的10ml水溶液和硫酸二甲酯(5.1gr，40mM)(1：8摩尔比)加入到1,1,1-三(4-羟基苯基)-乙烷(1.53g，5mM)在20ml乙醇和10ml水中的溶液中。然后将该溶液回流1小时并且在室温下搅拌70小时。过滤出白色沉淀，用水洗涤并且干燥而得到1.74g1,1,1-三(4-甲氧基苯基)-乙烷。从50ml乙醇中重结晶两次而得到1.15g白色晶体，66％收率，m.p.160°。TLC Rf＝0.85，在CH2Cl2中。
NMR CDCl3δ6.99，6.79(12H，ABq，JAB=8.8Hz)，3.78(9H，s，OCH3)，2.11(3H，s，CH3).
步骤2：向来自步骤1的1,1,1-三(4-甲氧基苯基)-乙烷(0.49gr，1.4mM)在22ml1,2-二氯乙烷中的溶液中逐份加入溴(1.65gr，10.2)(7.3：1之比)在5ml1,2-二氯乙烷中的溶液。将该溶液在室温下搅拌过夜并且加热3小时至70°。并且进行后处理(硫代硫酸钠)而得到1.0g粗产物。TLC显示无原料物质，而NMR显示混合物，表明溴化未完全(多重峰在6.90ppm，和4个甲氧基)。用1g溴再次溴化固体并且回流18小时。如上所述将该混合物进行后处理并且与热乙醇一起研磨而得到0.27g白色固体，23％收率，mp＝160°。TLC Rf＝0.95，在CH2Cl2中。
NMR CDCl3δ7.16(6H，s，ArH)，3.92，3.91(6:4之比)(9H，2s，OCH3)，2.04，(4:6之比）(3H，s，CH3).
实施例9
1,1,1-三(4-羟基-3,5-二碘-苯基)-乙烷的合成
向在冰中冷却的在40ml乙醇和40ml水中的1,1,1-三(4-羟基苯基)-乙烷(1.53g，5mM)中加入KOH(2.2g,39.2mM)，随后加入KI(5.8g，34.8mM)和碘(8.8g，34.7mM)。颜色从紫色变成褐色。将该反应体系在室温下搅拌3小时。将该混合物加入到碎冰中。加入浓HCl以便获得酸性pH并且用硫代硫酸盐溶液处理和后处理。蒸发得到5.1g浅褐色固体，即六碘产物，随后在乙醇中研磨得到3g白色固体，61％收率，mp＝230°。RF＝0.8(在5％MeOH-CH2Cl2中)。
NMR CDC13δ7.3(6H,s),S.77(br.s,OH),1.97(3H,s,CH3).
通过与实施例1中所述相同的方法合成化合物83。得到白色固体，mp.＝178°。
NMR CDCl3δ6.68(6H，s，AfH)，3.55(12H，s，CH2)，2.51(24H，br.t，N-CH2环，2.03(3H，s，C-CH3)，1.55(24H，br.t，N，CH2环)，1.42(12H，br.s).
实施例10
使用端粒酶修复DNA双链片段
为了评价端粒酶活性和/或表达，进行DNA修复测定。通过离子放射产生DNA片段、所有化合物均增加了修复。这些结果表明端粒酶活性和/或表达提供了应激情况中的稳定性。
实施例11
使用线虫进行的三苯基端粒酶活化化合物对寿命延长的作用
对线虫(C.elegans)给予下表中提供的三苯基端粒酶活化化合物，并且以线虫寿命延长的方式确定端粒酶活性和/或表达。使线虫与50微摩尔浓度的激活剂一起生长并且与对照组相比测定两种有代表性的分子化合物68和化合物77的平均值、最大值和半衰期(图8)。数值代表平均寿命。
表1
化合物# R x 寿命延长％
60 OH P -2
61 OH P=O 30
62 OCH3 P 29
63 OCH3 P=O 0
64 H P 19
65 CH3 P 42
66 Br N 19
实施例12
三苯基端粒酶活化化合物对人胶质母细胞瘤细胞的作用
检验化合物1，62，68，77和79(上表中涉及)使端粒酶在胶质母细胞瘤细胞中的活化和/或表达。如上文所述合成化合物79和68。化合物1和62是商购的。将1μM核细胞蛋白(作为端粒酶来源)加入到端粒酶的特异性反应混合物中并且在有或没有端粒酶激活剂(化合物79，68，1和62)存在下进行端粒重复序列扩增(TRAP)测定。在PAGE上，随后通过放射自显影术分析反应产物。计算端粒酶活性/表达％。
用不同浓度的本发明化合物将U-251成胶质细胞瘤细胞处理1或3小时。取出培养基并且用PBS将细胞洗涤几次。通过标准方法进行Chaps核提取并且通过TRAP，使用放射性核苷酸测定端粒酶活性。显示通过TRAP测定观察到的端粒酶活性的产物的几次实验的有代表性的照片如图1A中所示。用1(泳道2和4)或0.25μM(泳道3和5)的化合物68分别将细胞处理1(泳道2-3)或3(泳道4-5)小时。泳道1仅显示媒介物处理。使用β-闪烁计数器，通过测定端粒酶产物的总放射性标记对多次实验进行端粒酶活性定量，并且与内标相比计算每一样品中的端粒酶活性。测定本发明化合物的端粒酶活性百分比(从仅用媒介物处理的对照组细胞得出)(图1B)。本发明的化合物显著增加处理细胞中的端粒酶活性，且活化水平依赖于化合物的性质、浓度和细胞接触本发明化合物的时间。
通过使不同周期(3-24h)的细胞接触1μM化合物并且通过使用抗-端粒酶抗体的蛋白质印迹分析检测端粒酶蛋白质水平，由此测试本发明的化合物对端粒酶蛋白水平的作用和单剂量的化合物68长期处理对端粒酶的作用。化合物68增加被处理细胞中的端粒酶蛋白质水平(图2A)。观察到端粒酶随时间增加，其中活性峰值处在处理1-3h时，然后逐步下降。端粒酶活性水平仅稍高于24h后的媒介物处理细胞中测定的水平(图2B)。在β-肌动蛋白(下部泳道)水平方面无改变，或观察到其它核酶，例如拓扑异构酶I，提示单剂量导致端粒酶快速特异性活化，不过，这种活化是暂时的且处理后24h端粒酶水平恢复至其基础值，表明本发明的化合物控制端粒酶活化的能力。
还进行实验以便测定本发明的化合物对端粒酶mRNA水平的作用(包括剪接变体末端-mRNAs)。用不同周期(1-24h)的单剂量的1mM化合物68处理细胞。制备总RNA提取物并且通过RNA印迹法与特异性hTERT探针分析等同的RNA浓度。图3A表示对照组未处理的细胞中的端粒酶全长和剪接变体mRNAs(泳道1,2)。全长mRNA和剪接变体RNAs的水平在用本发明化合物处理的细胞中随时间显著增加(至多为对照组的4.5倍)(图3B，泳道3-7)。端粒酶的表达增加是特异性的，因为未观察到对GAPDH mRNA的作用(下部泳道)。在使用本发明化合物处理的过程中添加放线菌素D(RNA转录抑制剂)(3h)消除了端粒酶表达的活化(图3A和B，比较泳道8至4)，提示本发明的化合物活化端粒酶基因的表达。
实施例13
本发明的化合物对人间质干细胞的作用
通过髂嵴抽吸分离人间质干细胞并且使其生长在细胞培养基中6个月(第19代)，此后观察细胞生长显著下降。将本发明的化合物每日直接加入到培养基中，持续3天。在用各种本发明化合物处理时观察到hMSC显著存活和增殖(图4)。
通过在组织培养室的载玻片上以17x103细胞/孔培养hMSC(第3代)60h检验本发明的化合物通过活化TERT促进hMSC存活和增殖的可能性。加入本发明的化合物与新鲜培养基6h。实施使用抗-hTERT抗体(第一种抗体)和cy3荧光二次抗体的免疫荧光法。使用DAPI染色核。本发明的化合物活化端粒酶在hMSC中的表达(图5)。在胞质和核中观察到端粒酶蛋白质表达。端粒酶表达活化程度是化合物68>79>77。通过在来源于用化合物79(250nM)处理hMSC6或24h的核提取物中的实时PCR(定量端粒酶检测试剂盒)对端粒酶在hMSC中的活性进行定量。化合物79将端粒酶在hMSC中的活性以时间依赖性方式增强了12-或6倍(图5B)。
实施例14
本发明的化合物对人角质形成细胞的作用
已经失去其增殖能力的人角质形成细胞(在其第5代)获自当地的皮库并且用化合物68处理24h。检验细胞存活力、细胞数量和形态。用本发明的化合物处理的细胞表现出显著(2-4倍)细胞增殖并且观察到存活细胞(图6)。化合物79表现出优于化合物68的细胞存活效果。这些结果支持了本发明的化合物在皮肤移植、伤口愈合、慢性皮肤溃疡和其它皮肤病中的作用。
实施例15
本发明的化合物对人视网膜色素上皮细胞的作用
人视网膜色素上皮(RPE)细胞慢性暴露于氧化性应激使它们易于发生年龄相关性黄斑变性(AMD)。通过用H2O2(1mM)处理24小时并且用H2O2(0.5mM)再处理24小时使人RPE细胞暴露于氧化性应激。然后每日用所示化合物在没有H2O2存在下将细胞处理2天。观察到细胞生长增加作为用所述化合物处理的结果(图7A)。端粒酶活性在用化合物68和79处理的RPE细胞中分别提高了30-和50倍(图7B)。这些结果提示了本发明化合物在治疗黄斑变性和其它视网膜疾病中的作用。
实施例16
在线虫C.elegans中的存活延长
一般存活12-14天的线虫C.elegans的存活代表了研究寿命的可接受的模型。给予线虫三苯基端粒酶活化化合物并且测定其对线虫寿命延长的作用。使线虫与浓度为50微摩尔的激活剂一起生长并且与未处理的对照组相比测定平均值、最大值和半衰期。寿命增加了13-43％(表2)且平均寿命增加了约2倍(从12天到22天，如图8中所示)。
表2：端粒酶化合物对线虫C.elegans存活的延长
化合物序号 寿命延长(％)
61 30
62 29
68 13
77 43
78 36
79 16
实施例17
本发明化合物对大鼠子宫内膜细胞中端粒酶表达的活化
给动情间期的雌性大鼠(大鼠子宫内膜中的上皮层(EP层)发生降解的阶段)经皮下注射6mg/kg化合物68或媒介物。24h后处死大鼠并且由处理和未处理大鼠的子宫角制备子宫内膜切片，且通过组织学方法和免疫组织化学染色分析。用苏木素-伊红染色子宫内膜切片。用本发明的化合物处理防止了子宫内膜上皮层的降解。此外，在形态上，子宫内膜组织与增殖阶段的结果相似(动情前期和动情期)(图9A,B)。通过使用抗-端粒酶抗体的免疫组织化学来检验被处理大鼠的子宫内膜细胞中端粒酶表达的活化(图9C-F)。在注射了本发明化合物的大鼠子宫内膜组织、尤其是子宫内膜腔上皮层和分泌腺上皮层中，端粒酶染色显著增加(比较图9C和D，E和F)。此外，在来源于不同处理组的子宫内膜的核提取物中测定了端粒酶活性。在注射了本发明化合物的大鼠中观察到端粒酶活性显著增加了4-8倍(图9G)，表明经皮下注入颈部的本发明的化合物到达了子宫内膜组织，活化了端粒酶并且导致组织增殖。这些数据支持了本发明化合物在动物中活化端粒酶和影响体内组织增殖的作用。在本发明的某些实施方案中，该数据支持了使用本发明化合物治疗子宫内膜异位症的作用。
实施例18
本发明化合物对大鼠脑皮质细胞的端粒酶活化
检验了皮下注入雌性大鼠和成年雄性小鼠的本发明化合物对脑不同区域中端粒酶表达的效果。端粒酶和DNA-结合荧光染料DAPI(DAPI或4',6-二脒基-2-苯基吲哚)共同定位表明在这些细胞中的活化和/或表达作为处理结果。在CNS不同区域的特定细胞中观察到了极低的端粒酶表达(图10和11)。将化合物79和77注入大鼠显著活化了端粒酶在大鼠皮质中的表达，但化合物68则没有该效果，这表明化合物79和77(而不是化合物68)可以通过血脑屏障(BBB)(图10)。
将化合物79经皮下注入三个月龄雄性小鼠。24h后处死小鼠并且分离皮质、小脑、海马、下丘脑、脑干和嗅球，实施免疫荧光法。在除了小脑中的Purkinje细胞以外的大部分被检验的脑区域中观察到低的端粒酶表达(图11)。注射本发明的化合物显著和明显增加了不同脑区域中的端粒酶表达。这种活化表现为对某些神经元细胞具有特异性。例如，化合物79增加了存在于脑干中的运动神经元细胞中的端粒酶表达。
通过检验来源于取自使用本发明化合物处理或未处理大鼠的脑的核蛋白提取物中的TERT蛋白酶水平，获得了对免疫荧光法结果的证实。使用特异性抗-hTERT抗体进行蛋白质印迹分析并且测定端粒酶活性(％)且与使用媒介物获得的结果比较计算。在使用本发明化合物处理的大鼠脑皮质细胞中观察到端粒酶蛋白质显著增加(9-13倍)(图12)，从而支持了本发明化合物作为在治疗与脑相关的疾病中的用途中的角色。
实施例19
对谷氨酸盐-诱发的小鼠小脑中细胞凋亡的预防
检验了本发明的化合物预防谷氨酸盐-诱发的小鼠小脑中细胞凋亡的能力。给小鼠注射6mg/kg化合物79或仅注射媒介物。处理24h后处死小鼠并且摘除其脑。制备小脑切片并且进行不同浓度的谷氨酸盐处理30min。用碘化丙啶染色切片并且使用特定软件(Jimage)计数和计算凋亡细胞的数量。将使用本发明化合物处理的对小鼠中细胞凋亡的预防计算为与对照组小鼠相比的百分比(图13)。这支持了本发明化合物在治疗痫性发作、中风、阿尔茨海默病、癫痫症、精神分裂症，以及酒精和阿片剂成瘾中的作用。
实施例20
本发明化合物对小鼠心脏细胞的端粒酶活化
测定了本发明化合物对来源于小鼠的心脏蛋白质提取物中的端粒酶的活化(图14)。在注射化合物79后心脏端粒酶表达显著增加。这支持了本发明化合物在治疗梗死、局部缺血、心肌炎等中的作用。
实施例21
本发明化合物对药物损伤胚胎的预防
在大鼠中检验了本发明化合物预防药物对胚胎发育损伤作用的能力。用喜树碱(CPT)(5mg/kg)、抗-癌药处理雌性大鼠，然后注射化合物68(6mg/kg)或媒介物(0.1％)。在妊娠第14-15天时取出胚胎并且检验损害。用CPT和化合物68处理的胚胎发育正常，而仅用CPT处理的胚胎表现出发育异常的迹象(图15)。
实施例22
本发明的化合物对BCLl,致肿瘤性的作用
给(BALB/c x C57BL/6)F1小鼠接种105鼠B-细胞白血病淋巴瘤(BCLl)细胞。脾肿大和淋巴细胞增多(白血病)在所有对照组和用端粒酶活化化合物(40或80mg/kg)处理的小鼠中发生。
表3
实验组 存活平均值(范围)
仅BCL1 29(21-35)
BCL1+化合物7710mM 26(22-41)
端粒酶-活化化合物不会促进白血病发展并且不会缩短接种了白血病的小鼠的存活期。活化端粒酶的本发明化合物不会促进现存癌症的发展，长期给予该化合物也不会导致癌症发生。
实施例23
本发明的化合物对作为有代表性的T细胞功能的移植物抗白血病(GVHD)的作用
给(BALB/c x C57BL/6)F1小鼠接种30x106C57BL/6脾细胞以诱导GVHD。用化合物77处理的小鼠表现出更严重的急性GVHD征兆，正如根据与未处理的对照组相比体重减轻证实的。这些结果提示本发明的化合物可以用作有力的佐剂。
实施例24
本发明的化合物对移植物抗白血病(GVL)的作用作为T细胞免疫疗法的代表性的 实例
在总计全身照射400cGy后给(BALB/c x C57BL/6)F1小鼠接种105BCLl以允许异源淋巴细胞的移植物植入，从而诱导30x106C57BL/6脾细胞介导的移植物抗白血病(GVL)作用。未处理的对照组的存活期在21-35天的范围(平均值29天)。使用异源干细胞处理的小鼠存活期在13-22天的范围，因为白血病激活了严重的GVHD。相反，用异源干细胞和本发明化合物处理的小鼠存活期在37-74天的范围，其中1只小鼠存活了125天。这支持了本发明化合物在治疗白血病中的作用。
已经在本文中例证和描述了本发明的某些特征，但是对本领域技术人员而言可以进行许多变型、替代、改变和等效改变。因此，应理解指定待批权利要求覆盖本发明实质精神范围内的所有这些变型和改变。

Claims (50)

1.由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合在制备试剂中的用途，所述试剂在体外刺激或促进细胞或组织中端粒酶表达、活性或其组合:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
2.权利要求1的用途，其中所述化合物由式VIII表示：
3.权利要求1的用途，其中所述化合物由式IX表示：
4.权利要求1的用途，其中所述化合物由式X表示：
5.权利要求1的用途，其中所述化合物由式XI表示：
6.权利要求1的用途，其中所述化合物由式XII表示：
7.权利要求1的用途，其中使所述细胞或组织接触包含所述化合物的药物组合物。
8.权利要求1的用途，其中所述细胞或组织分离自患有如下疾病的受试者或从其体内分离：神经变性疾病，神经系统损伤，血管疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，感染，免疫系统损伤，癌症，变性炎性疾病，导致加速细胞更新的遗传病，贫血，或男性或女性不育。
9.由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合在制备用于治疗受试者能够受端粒酶表达、活性或其组合影响的疾病的药物中的用途，所述疾病选自神经变性疾病，神经系统损伤，血管疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，糖尿病，感染，免疫系统损伤，癌症，变性炎性疾病，导致加速细胞更新的遗传病，贫血，或男性或女性不育:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
10.权利要求9的用途，其中所述癌症是白血病。
11.权利要求9的用途，其中所述化合物由式VIII表示：
12.权利要求9的用途，其中所述化合物由式IX表示：
13.权利要求9的用途，其中所述化合物由式X表示：
14.权利要求9的用途，其中所述化合物由式XI表示：
15.权利要求9的用途，其中所述化合物由式XII表示：
16.权利要求9的用途，其中将所述化合物作为药物组合物的组成部分。
17.由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合在制备用于治疗急性或慢性皮肤病的药物中的用途:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
18.权利要求17的用途，其中所述急性或慢性疾病是创伤，烧伤，磨损，切口，移植物部位，感染因子导致的损害，慢性静脉溃疡，糖尿病性溃疡，压迫性溃疡，受压溃疡，粘膜痛或粘膜溃疡，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
19.权利要求17的用途，其中所述化合物由式VIII表示：
20.权利要求17的用途，其中所述化合物由式IX表示：
21.权利要求17的用途，其中所述化合物由式X表示：
22.权利要求17的用途，其中所述化合物由式XI表示：
23.权利要求17的用途，其中所述化合物由式XII表示：
24.权利要求17的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
25.权利要求19至24中任一项的用途，其中所述急性或慢性疾病是创伤，烧伤，磨损，切口，移植物部位，感染因子导致的损害，慢性静脉溃疡，糖尿病性溃疡，压迫性溃疡，受压溃疡，粘膜痛或粘膜溃疡，黑素瘤或瘢痕疙瘩形成。
26.通过使用由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合在制备试剂中的用途，所述试剂在体外抑制、消除或延缓受试者细胞或组织中细胞衰老的用途:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
27.权利要求26的用途，其中所述化合物由式VIII表示：
28.权利要求26的用途，其中所述化合物由式IX表示：
29.权利要求26的用途，其中所述化合物由式X表示：
30.权利要求26的用途，其中所述化合物由式XI表示：
31.权利要求26的用途，其中所述化合物由式XII表示：
32.权利要求26的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
33.权利要求26的用途，其中抑制、消除或延缓受试者细胞或组织中细胞衰老扩展了该受试者的寿命。
34.权利要求26的用途，其中所述细胞或组织包括用于所述受试者移植的细胞或组织。
35.权利要求26的用途，其中所述细胞或组织分离自具有如下疾病的受试者或从其体内分离：神经变性疾病，与衰老相关的疾病或病症，毛发变灰或脱发，变性关节病，骨骼系统变性疾病，肌肉组织变性疾病，黄斑变性，变性炎性疾病或导致加速细胞更新的遗传病。
36.由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合在制备用于减少或消除受试者老化效应的药物中的用途:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
37.权利要求36的用途，其中所述化合物由式VIII表示：
38.权利要求36的用途，其中所述化合物由式IX表示：
39.权利要求36的用途，其中所述化合物由式X表示：
40.权利要求36的用途，其中所述化合物由式XI表示：
41.权利要求36的用途，其中所述化合物由式XII表示：
42.权利要求36的用途，其中所述化合物为药物组合物的组成部分。
43.权利要求36的用途，其中所述老化效应包括对受试者的皮肤、毛发、眼、肌肉组织或骨的作用。
44.由式V结构表示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、药物产品或它们的任意组合:
其中
R'，R”，R”'是氢；
R1'，R3'，R4'，R6'，R7'和R9'相同或不同地是二烷氨基、N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-哌嗪-4-甲基和N-吗啉基；且
R10是甲基。
45.权利要求44的化合物，其中所述化合物由式VIII表示：
46.权利要求44的化合物，其中所述化合物由式IX表示：
47.权利要求44的化合物，其中所述化合物由式X表示：
48.权利要求44的化合物，其中所述化合物由式XI表示：
49.权利要求44的化合物，其中所述化合物由式XII表示：
50.药物组合物，包含权利要求44-49中任一项的化合物。
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