KR102647261B1 - 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
Abstract
본 발명은 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 텔로머라제 활성을 증가시키는 식물 추출물 성분 TA-65 및 그의 유도체, 텔로머라제 활성화 화합물 GPC 및 그의 유도체 등의 약물이 봉입된 나노 리포좀, 나노 실리카 입자, 혹은 나노 버블 조성물로서 모공의 재생 및 성장을 촉진하는 효능이 있는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 텔로머라제 활성을 증가시키는 식물 추출물 성분 TA-65 및 그의 유도체, 텔로머라제 활성화 화합물 GPC 및 그의 유도체 등의 약물이 봉입된 나노 리포좀, 나노 실리카 입자, 혹은 나노 버블 조성물로서 모공의 재생 및 성장을 촉진하는 효능이 있는 조성물에 관한 것이다.
탈모는 일반적으로 두피의 굵고 검은 머리털이 빠지는 것을 의미한다. 탈모의 원인은 다양하지만 유전적인 원인과 남성 호르몬인 안드로겐(androgen)이 중요한 인자로 생각되고 있다. 그 중에서 60-70% 정도로 큰 비율을 차지하고 있는 남성형 탈모증(androgenic alopecia)은 테스토스테론(testosterone)이 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase, SRD5A)에 의해서 디하이드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)로 전환되고, 과다하게 생성된 디하이드로테스토스테론이 모유두 진피 세포(dermal papilla cell, DPC)의 남성호르몬 수용체(androgenic receptor, AR)에 결합하여 세포 사멸(apoptosis)을 유발시켜, 모발의 소형화로 인해 탈모가 진행되는 것이다. 5-알파 환원 효소 중 모낭의 모유두와 외측모근초에 주로 분포하는 제 2형 5-알파 환원 효소(5-alpha reductase type 2, SRD5A2) 자체가 많이 발현되어 있는 남성이나 제 2형 5-알파 환원 효소의 활성도가 높은 사람이 디하이드로테스토스테론의 양이 일반 남성보다 상대적으로 많기 때문에 탈모의 발생 가능성이 커지는 것이다. 따라서, 남성형 탈모증의 치료 핵심은 제 2형 5-알파 환원 효소의 양이나 활성도를 낮춰 테스토스테론이 디하이드로테스토스테론으로의 전환을 막는데 있다.
텔로미어(telomere)는 염색체의 끝 부분에서 발견되는 DNA hexamer (TTAGGG) 서열이 반복된 구조의 DNA이며, 염색체의 구조와 기능을 안정화시키는 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 텔로미어의 길이는 세포가 염색체의 DNA 복제를 반복하면서 단축된다. 텔로미어의 길이가 일정한 길이 이하로 단축되면 세포는 더 이상 성장할 수 없는 노화의 상태로 들어간다. 세포의 텔로미어 길이는 세포의 노화의 정도를 나타내는 마커로 사용될 수 있다. 텔로미어의 길이는 생명체의 나이가 들어갈수록 단축되고, 스트레스, 흡연, 공해, 운동부족, 비만 등에 의해서도 짧아진다. 또한 텔로미어의 길이가 짧아질수록 심혈관질환을 비롯한 다양한 노인성 질환의 발생빈도가 증가한다고 알려져 있다. 세포의 노화가 인체의 조직과 기관의 노화를 유도하는 것으로 볼 수 있다.
텔로머라제(telomerase)는 텔로미어(telomere)의 3' 말단에 텔로미어 반복서열의 첨가를 촉매하는 효소 단백질로 DNA 복제 및 다양한 세포 외부의 스트레스에 의하여 단축되는 텔로미어를 복구하는 역할을 한다. 텔로머라제 발견 이후 대부분의 과학자들의 관심은 암 연구 분야에서 텔로머라제의 역할에 집중되었다. 암세포가 계속 성장하기 위해서는 텔로머라제가 필요하기 때문에 텔로머라제 발현이 암을 유발하는 것으로 생각하기도 했다. 그러나 텔로머라제 유전자 조작 마우스를 이용한 최근의 연구는 텔로머라제 고수준의 발현이 암을 발생시키지 않고 오히려 노화에 따른 인체기능을 회복(재생, Rejuvenation)시킨다는 것을 보여주었다.
텔로머라제 유전자가 없는 유전자 녹아웃 마우스(gene-knockout mice)는 생식능력이 없고, 골다공증, 당뇨, 신경손상 등 노화와 관련된 증상들이 나타나고 일반 마우스보다 노화가 빨리 진행된다는 것이 확인되었다. 반면에 독시사이클린을 경구로 투여할 때만 텔로머라제를 발현하는 유전자조작 마우스에 노화가 진행된 후 독시사이클린을 투여하여 텔로머라제를 고수준으로 발현시키면 노화로 인해 약화된 뇌 기능, 생식능력, 비장, 간, 장 등의 장기들의 기능이 회복되는 것이 나타났다. 이뿐만 아니라 모공의 성장 및 재생을 유도하여 발모가 다시 일어난다는 사실도 확인되었다. 이 결과들은 텔로머라제의 활성화가 모공의 성장을 유도하는 모공 줄기세포를 성장 및 재생함으로써 노화된 모공이 재생되는 변화가 일어난다는 사실을 보여주는 것이다.
그러나 텔로머라제의 활성이 다양한 노화 현상의 역전을 가능하게 한다는 유전자 조작 동물(gene-engineered animals) 연구의 결과들은 사람에게 직접 사용할 수 있는 텔로머라제 활성화 물질의 탐색을 가속하였고 그 결과 다양한 텔로머라제 활성화 물질이 발견되었다.
텔로머라제를 활성화하는 물질(텔로머라제 활성화제)의 종류는 물질의 원천에 따라 2 종류로 분류할 수 있다. 첫째는 텔로머라제 활성화 효능을 가진 식물의 추출물질 및 그의 유도체이며 둘째는 화합물들이다.
식물의 성분인 싸이클로아스트라제놀 및 그의 유도체; Astragalus 속의 식물의 성분인 싸이클로아스트라제놀(cycloastragenol, 약칭은 CAG이며, 화학식은 C30H50O5)은 TAT2 혹은 GRN665 라는 이름으로 불리기도 한다. TA-65는 미국 TA Science사가 Astragalus 속의 식물에서 특허등록된 방법으로 추출하고 정제한 싸이클로아스트라제놀이 포함된 텔로머라제 활성화제이다. 그 외 식물유래의 텔로머라제 활성화물질은 대두 유래의 Genistein, Centella asiatica의 추출물, Olive-pomace oil 유래의 Maslinic acid 등이 있다.
텔로머라제를 활성화하는 화합물로 발견된 물질 중에서 C3-(L)-valyl-cycloastragenol(US 9,913,852 B2) 등은 싸이클로아스트라제놀의 유도체이다.
한편, N-propyl-5-(2-thienyl)isoxazole-3-carboxamide(US 2009/0143451 Al)와 다양한 유도체들이 텔로머라제의 발현을 증가시키는 화합물로 보고되었다. N-propyl-5-(2-thienyl)isoxazole-3-carboxamide의 유도체 중 하나인 구아니디노펜틸페닐아이소옥사졸카복사마이드, (Guanidinopentyl phenylisoxazolecarboxamide, 화학식; C16H21N5O2, 약칭은 GPC)이 있으며, 이는 대표적인 텔로머라제 활성화 화합물로 알려져 있고, 분자구조식은 아래와 같다.
[분자구조식]
상기 보고된 텔로머라제 활성화제를 이용하여 노화로 인해 약화된 뇌 기능, 생식능력, 비장, 간, 장 등의 장기들의 기능이 회복되고, 면역 활성 등 생체 기능의 향상에 관하여 보고한 논문과 특허는 있지만 동 물질들을 모공에 전달하여 모공의 세포를 활성화하여 탈모 개선 및 발모 효능을 보고한 것은 없었으며, 본 발명의 출원인은 텔로머라제 활성화 물질을 이용하여 탈모방지 효능이 있는지에 대한 연구, 개발을 진행하였다.
1. 싸이클로아스트라제놀; CAS Number 78574-94-4 Empirical Formula (Hill Notation) C30H50O5 Molecular Weight 490.72 MDL number MFCD24849201 PubChem Substance ID 329824975
2. US 6,686,159 B2, Feb.3,2004, METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE (TERT) EXPRESSION. W. Andrew et al.
3. US 7,279,328 Bl, Oct. 9, 2007, METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE (TERT) EXPRESSION. W. Andrew et al.
4. US 2009/0143451 Al, Jun. 4, 2009, COMPOUNDS THAT INCREASE TELOMERASE REVERSE TRANSCRIPTASE (TERT) EXPRESSION AND METHODS FOR USING THE SAME. W. Andrew et al. (GPC 원형 화합물의 구조)
5. US 9,913,852 B2, COMPOSITIONS AND METHODS FOR INCREASING TELOMERASE ACTIVITY, Mar. 13, 2018 (CAG유도체)
본 발명의 목적은 텔로머라제 활성화제를 이용하여 노화로 인해 완전한 휴지기에 들어가 발모가 중단된 노화된 모공의 재성장을 유도함으로써 발모를 재개하도록 나노 버블, 나노리포좀, 나노입자 등을 이용한 약물전달용 조성물, 또는 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 그 목적이 있다.
본 발명은 탈모 치료용 약물로서 텔로머라제 활성화물질이 봉입된 나노 입자 및 이를 함유하는 탈모 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
보다 구체적으로는 본 발명의 목적은 텔로머라제 활성을 증가시키는 식물 추출물 성분 TA-65 및 그의 유도체, 텔로머라제 활성화 화합물 GPC 및 그의 유도체 등의 약물이 봉입된 나노 리포좀, 나노 실리카 입자, 혹은 나노 버블 조성물로서 모공의 재생 및 성장을 촉진하는 효능이 있는 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 텔로머라제 활성화제가 봉입된 나노리포좀 결합체 혹은 메조포러스 실리카 나노입자 결합체 혹은 나노 버블 결합체에 관한 것이다.
상기 텔로머라제 활성화 물질은 세포의 텔로머라제 발현을 증가시키거나 혹은 텔로미어 합성 효소 활성을 증가시키는 텔로머라제 활성화 물질로서 식물유래의 추출물 성분인 TA-65, 화합물 중에서는 GPC로 이루어진 군 중에서 1종 이상 선택되어 포함된 것으로 탈모의 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 TA-65와 GPC를 각각 0.2mg/L ~ 2g/L 농도로 나노버블, 나노리포좀, 나노실리카 용액을 조성할 수 있다.
또한 상기 모공재생 촉진용 약물은 텔로머라제의 발현 혹은 효소 활성을 증가시키는 효능이 있는 것일 수 있다.
상기 나노 리포좀은 레시틴, 콜레스테롤 및 양이온성 혹은 음이온성, 혹은 양쪽이온성의 인지질을 포함할 수 있다.
상기 나노 버블은 전기, 초음파, 압력 등 다양한 방법으로 생성된 50nm에서 500nm 크기의 기포로서 모공 안으로 들어갈 수 있는 크기가 바람직하지만 그보다 큰 것도 포함할 수 있다.
상기 실리카 나노입자는 2nm~50nm 크기의 공동(empty porous)을 가지는 메조다공성 실리카 나노구(MSN, Mesoporous Silica Nanosphere)이며 균일한 공동의 크기와 부피를 가지는 M41S 계열의 실리카 나노입자 중에서 육방정계모양의 (hexagonal)의 MCM-41 (Mobile Crystalline Material-41)이나, 실리카 나노입자의 조성 및 구조는 다양할 수 있다. 본 발명에서는 미국 Sigma-Aldrich사에서 구매한 100nm MCM-41 나노입자를 실리카 나노입자로 사용하였다.
본 발명은 텔로머라제 활성화 물질을 포함하는 나노 리포좀 혹은 나노 버블 혹은 메조포러스 실리카 나노입자 결합체를 포함하는 탈모의 개선 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 TA-65 또는 GPC 등, 식물 추출물의 성분 또는 화합물로서 텔로머라제를 활성화하는 물질이 봉입된 나노리포좀 또는 메조다공성 나노실리카 입자 또는 동 물질과 결합된 나노 버블 및 이를 함유하는 탈모 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
텔로머라제 활성화 물질을 표준 화장수에 용해한 용액을 노화동물에 도포한 결과 탈모 개선 및 발모 효과가 없었다. 이 결과는 그동안 텔로머라제 활성화 물질의 탈모 개선 효과를 보고한 논문 및 특허가 없었던 이유를 설명해주는 것이다.
그러나 텔로머라제의 활성화는 노화된 모공의 재생 및 모공줄기세포의 활성화을 유도한다. 이는 유전자조작 마우스를 이용한 실험에서 증명된 바 있다. 상세하게는 텔로머라제 유전자를 마우스가 노화로 인하여 모공이 노화되고, 발모가 중단된 후에 인위적인 방법으로 텔로머라제 동물에 발현하면 모공줄기세포의 재성장, 모공의 재성장, 발모가 재개된다는 것이다.
그러나 텔로머라제 활성화 물질이 모공 줄기세포의 재성장과 발모를 유도한다는 보고가 없는 것은 텔로머라제 활성화 물질을 두피에 도포하는 것으로는 이들 물질이 모공 속으로 들어가서 텔로머라제를 활성화시키지 못하며 따라서 모공의 재생을 유도하여 발모 재개의 효능을 발휘하지 못하는 것으로 생각할 수 있다.
따라서 약물 전달체를 활용하여 텔로머라제 활성화 물질의 모공 내부로의 전달 효율을 높이는 것이 중요하다. 본 발명의 나노 버블, 나노리포좀, 다공성 실리카 나노입자 등을 이용할 경우, 텔로머라제 활성화 물질이 탈모의 개선 및 치료용 약물 로서의 효능이 있다는 것을 보여준다. 노화로 인한 모공의 노화 및 발모의 중단으로 인한 탈모의 치료를 매우 효과적으로 수행할 수 있다.
나노리포좀, 다공성 실리카 나노입자, 나노 버블 등은 약물 전달수단으로 주목받아왔지만 텔로머라제 활성화 물질을 노화된 모공에 전달하는 목적으로 사용된 적은 없다.
본 발명에서 텔로머라제 활성화 물질을 포함하는 나노 버블, 나노 리포좀, 메조다공성 실리카 나노입자는 각각 정도의 차이는 있으나 일정한 발모 및 모공 재성장 효능이 나타냈다. 따라서 약물과 전달체의 혼합물은 조성의 차이에 의하여 정도의 차이는 있으나 이들 조성물이 탈모 개선 및 치료제로서의 효능이 있다는 것을 나타낸다.
도 1은 표준 화장수와 이에 TA-65(100ng/ml) 혹은 GPC(100ng/ml)을 함유한 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다. 마우스는 20개월령으로 제한되지 않는다. 다만 제모 후 다시 털이 나지 않은 노화된 마우스를 선별하여 실험에 사용하였다.
도 2는 3차 증류수에 나노 버블을 발생시킨 용액(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 함유한 3차 증류수에 나노 버블을 발생시킨 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 3회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 3는 나노리포좀(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 포집한 나노리포좀 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 5회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 4는 나노 실리카 입자(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 포집한 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 5회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 5는 도2, 도3, 도4에 사용한 마우스의 피부를 바이옵시한 후 H&E 염색을 행한 후 현미경(배율은 40배)로 촬영한 후, 모공의 분포와 상태를 보여주는 것이다. 모공의 종류는 도 5C에서 비활성 모공(검은색 화살표), 활성 모공으로서 1차모공(붉은색 화살표)과 2차모공(황색 화살표)를 표시하였다. 나노 버블을 발생시킨 용액(A), 나노 버블-TA-65(B) 혹은 나노 버블-GPC(C), 나노리포좀(D), 나노리포좀-TA-65(E), 나노리포좀-GPC(F), 나노 실리카 입자(G), 나노-실리카-TA-65(H), 나노실리카-GPC(I).
도 6은 텔로머라제 활성화 물질에 의한 활성 모공의 증가를 보여준다. H&E 염색한 피부조직에서 1제곱밀리미터를 단위면적으로 비활성모공을 제외한 활성모공(1차 모공+2차모공) 수의 분포도이다.
도 7은 도2, 도3, 도4에서처럼 GPC을 함유한 나노 버블 용액, 나노리포좀, 혹은 나노실리카 용액을 도포한 마우스의 피부를 바이옵시한 후 파라핀으로 고형화한 조직을 측면으로 절단한 후, H&E 염색을 행하여 모공의 깊이를 관찰한 것이다.
도 8은 텔로머라제 활성화 물질 GPC에 의한 모공의 깊이를 보여준다. 20제곱밀리미터를 단위면적으로 모공의 깊이를 측정하였다. 나노 버블과 나노실리카에 포함된 GPC 용액을 도포한 피부에서 비슷한 모공의 깊이를 보여주는 반면, 나노리포좀의 경우 나노 버블과 나노실리카의 약 50% 정도이며, 표준화장수의 경우 활성 모공이 거의 관찰되지 않아서 통계치를 낼 수 없었다.
도 2는 3차 증류수에 나노 버블을 발생시킨 용액(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 함유한 3차 증류수에 나노 버블을 발생시킨 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 3회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 3는 나노리포좀(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 포집한 나노리포좀 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 5회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 4는 나노 실리카 입자(A), TA-65(B) 혹은 GPC(C)을 포집한 용액을 20개월령 C57/BL6 마우스의 털을 제모하고 그후 4주간 다시 털이 나지 않는 것을 확인한 후 피부에 8주간(주 5회) 도포하고, 8주 후에 발모 상태를 확인한 것이다.
도 5는 도2, 도3, 도4에 사용한 마우스의 피부를 바이옵시한 후 H&E 염색을 행한 후 현미경(배율은 40배)로 촬영한 후, 모공의 분포와 상태를 보여주는 것이다. 모공의 종류는 도 5C에서 비활성 모공(검은색 화살표), 활성 모공으로서 1차모공(붉은색 화살표)과 2차모공(황색 화살표)를 표시하였다. 나노 버블을 발생시킨 용액(A), 나노 버블-TA-65(B) 혹은 나노 버블-GPC(C), 나노리포좀(D), 나노리포좀-TA-65(E), 나노리포좀-GPC(F), 나노 실리카 입자(G), 나노-실리카-TA-65(H), 나노실리카-GPC(I).
도 6은 텔로머라제 활성화 물질에 의한 활성 모공의 증가를 보여준다. H&E 염색한 피부조직에서 1제곱밀리미터를 단위면적으로 비활성모공을 제외한 활성모공(1차 모공+2차모공) 수의 분포도이다.
도 7은 도2, 도3, 도4에서처럼 GPC을 함유한 나노 버블 용액, 나노리포좀, 혹은 나노실리카 용액을 도포한 마우스의 피부를 바이옵시한 후 파라핀으로 고형화한 조직을 측면으로 절단한 후, H&E 염색을 행하여 모공의 깊이를 관찰한 것이다.
도 8은 텔로머라제 활성화 물질 GPC에 의한 모공의 깊이를 보여준다. 20제곱밀리미터를 단위면적으로 모공의 깊이를 측정하였다. 나노 버블과 나노실리카에 포함된 GPC 용액을 도포한 피부에서 비슷한 모공의 깊이를 보여주는 반면, 나노리포좀의 경우 나노 버블과 나노실리카의 약 50% 정도이며, 표준화장수의 경우 활성 모공이 거의 관찰되지 않아서 통계치를 낼 수 없었다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 통해 본 발명을 상세하게 설명한다.
[비교예 1]
TA-65(100ng/ml)을 각각 표준적인 로션 화장수(99.5% Ethanol, 1% Carbomer solution, Reverse Osmosis water, 1,2-Hexanediol)에 100mg/L 농도로 용해한 용액을 제조하였다.
[비교예 2]
GPC(100ng/ml)을 각각 표준적인 로션 화장수(99.5% Ethanol, 1% Carbomer solution, Reverse Osmosis water, 1,2-Hexanediol)에 100mg/L 농도로 용해한 용액을 제조하였다.
[실험예 1]
표준 화장수에 용해된 TA-65 및 GPC의 발모 효능
*모공의 노화로 인해서 더이상 발모가 일어나지 않는 동물을 준비하기 위해서 먼저 C57/BL6 마우스가 약 20개월령에 도달했을 때 제모를 한다(20개월 마우스로 제한하지 않는다). 제모 후 4주간 발모가 일어나지 않는 마우스를 선택하는데 이는 모공이 노화되어 완전 휴지기(털의 생성이 중단된 상태)에 들어간 것으로 간주하는 것이다.
비교예 1 및 2의 용액을 각각 제모 후 4주간 발모가 관찰되지 않는 노화 동물의 제모된 피부에 8주간 주 5회 도포한 후 8주 후부터 16주까지 발모의 상태를 관찰하였다. 도 1을 참조하면, (A)는 표준 화장수를 도포한 것이고, (B)는 비교예 1의 용액을 도포한 것이며, (C)는 비교예 2의 용액을 도포한 것으로서, 표준적인 화장수에 용해된 TA-65 및 GPC은 노화 동물의 발모를 유발하지 못했다.
아래 실시예 1을 통해 나노 버블에 의한 TA-65 및 GPC의 발모 효능을 확인하였다.
- TA-65가 포집된 나노 버블 용액 생성
TA-65을 3차 증류수에 100mg/L의 농도로 용해한 후, 동 용액을 나노 버블 하우징에 주입하고 20분간 약 200와트의 전기를 가하는 방법으로 TA-65가 포집된 나노 버블이 생성된 용액을 마련하였다.
- GPC가 포집된 나노 버블 생성
GPC를 3차 증류수에 100mg/L의 농도로 용해한 후, 동 용액을 나노 버블 하우징에 주입하고 20분간 약 200와트의 전기를 가하는 방법으로 GPC가 포집된 나노 버블이 생성된 용액을 마련하였다.
그리고 대조군으로서, TA-65 및 GPC를 모두 포함하지 않는 3차 증류수로 나노 버블이 생성된 용액을 마련하였다.
[실험예 2]
1. 나노 버블이 생성된 용액에 대한 실험
도 2의 (A)와 같이 3차 증류수에 나노 버블이 생성된 용액을 도포한 마우스는 16주 후에도 피부에 특별한 병변이 생기지 않았다. 그리고 나노 버블이 생성된 용액을 제모 후 4주간 발모가 관찰되지 않는 노화 동물의 탈모된 피부에 8주간 주 5회 도포한 후, 8주 후에 발모의 상태를 관찰하였으나, 총 16주 후에도 재 발모가 나타나지 않았다.
동물의 피부의 모공의 상태를 확인하기 위하여 C57/BL6 마우스를 4mm 크기의 등 아래 쪽 피부 생검을 취하였다. 피부 생검을 10% 포르말린 용액에 담근 상태로 16시간 보존한 후 포매제로 파라핀을 이용하여 생검을 고형화 하였다. 박절용 칼을 이용하여 조직의 수평으로 절편을 만든 후에 크실렌을 이용하여 파라핀을 제거한 후, Hematoxylin-Eosin(H&E) 염색액으로 염색하여 모공의 형태(퇴화된 모공, 일차 모공, 2차모공)와 수를 관찰하였다. 또한 조직을 수평 절편과 동시에 수직 절편을 만들어서 모공의 깊이(길이)를 관찰하였다. H&E 염색에서도 이상 징후는 발견되지 않았으나, 모공의 증가가 거의 발견되지 않았고, 퇴화된 것으로 보이는 모공의 관찰되었다.(도 5의 A)
2. 실시예 1, 2의 용액에 대한 실험
TA-65를 포함하는 실시예 1의 나노 버블 용액 및 GPC를 포함하는 실시예 2의 나노 버블 용액 8주간의 도포를 통해서 16주 후에는 제모한 피부 영역의 거의 대부분에서 발모가 진행되었다(도 2의 B, C).
따라서 이들 마우스의 피부 생검을 취하여 모공을 관찰하였으며(도 5의 B, C), 도 5의 (A)에 비해서 모공의 수가 대폭적으로 증가하였다. 그러나 도 5의 (B)에 비하여 도 5의 (C)의 모공이 더 크고 밀집된 형태를 보여준다.
- TA-65가 포집된 나노 리포좀 용액 생성
본 발명에 사용된 양이온성 리포좀의 구성은 다음과 같다; dimyristoylphosphatidylcholine,N-(2,3-dioleoyloxy-1-propyl) trimethylammonium methyl sulfate, and cholesterol (50:10:40 mol%).
- 리포좀 제작 방법은 다음과 같다.
먼저 지질을 chloroform/methanol(3:1) 용액에서 녹인 후 증발기에서 진공 상태로 건조한다.
10mM N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N0-[2-ethanesulphonic acid] + 150mM NaCl(pH=7.5, 약물 용해 후 sodium hydroxide로 재조정)용액에 TA-65를 100mM의 농도로 용해한 약물 용액을 마련한다.
Lipid 고형물은 60℃에서 2ml의 약물 용액에 넣어 지질의 농도가 50mM이 되도록 용액을 만든 다음, 세번 얼린 후 녹이는 과정을 반복한 후. 400nm의 pore를 가진 polycarbonate filters를 통하여 압출시켜 TA-65가 포집된 나노 리포좀 용액을 만든다.
- GPC가 포집된 나노 리포좀 용액 생성
위 실시예 1에서 TA-65가 포집된 나노 리포좀 용액 생성 과정 중 TA-65 대신 GPC를 사용한 것을 제외하고 동일한 방법으로 GPC가 포집된 나노 리포좀 용액을 만들었다.
그리고 대조군으로서, TA-65 및 GPC를 모두 포함하지 않는 나노 리포좀 용액을 마련하였다.
나노 리포좀에 포집된 TA-65 또는 GPC의 발모 효능을 확인하기 위해 아래 실험예 3을 진행하였다.
[실험예 3]
1. 나노 리포좀이 생성된 용액에 대한 실험
나노 리포좀이 포함된 용액은 16주 후에도 피부에 특별한 병변이 생기지 않았고(도 3의 A), H&E염색에서도 이상 징후는 발견되지 않았으나 모공이 거의 발견되지 않았으며, 퇴화된 것으로 보이는 모공이 관찰되었다(도 5의 D).
또한 제모 후 4주간 발모의 현상이 나타나지 않은 마우스를 선별했는데, 이들은 그로부터 16주 후에도 재발모가 나타나지 않았다(도 3의 A).
2. 실시예 3, 4의 TA-65 또는 GPC을 포집한 나노 리포좀을 함유한 용액을 제모 후 4주간 발모가 관찰되지 않는 노화 동물의 탈모된 피부에 8주간 주 5회 도포한 후, 8주 후에 발모의 상태를 관찰하였다.
그러나 실시예 3, 4의 TA-65 또는 GPC을 60mg/L의 농도로 포함하는 나노 리포좀 용액은 8주간의 도포를 통해서 16주 후에는 제모한 피부 영역의 거의 대부분에서 발모가 진행되었다(도 3의 B, C). 따라서 이들 마우스의 피부 생검을 취하여 모공을 관찰하였는데(도 5의 E, F), 도 5의 (D)에 비해서 모공의 수가 대폭적으로 증가하였다. 그러나 도 5의 (E)에 비하여 도 5의 (F)의 모공이 더 크고 밀집되어 있었다.
TA-65를 상기의 MCM-41과 48시간 일정한 속도의 교반으로 반응시켜서 TA-65가 포집된 실리카 나노입자 용액 (300mg/L, TA-65 60mg/L + MCM-41 240mg/L)를 마련하였다.
GPC를 상기의 MCM-41과 48시간 일정한 속도의 교반으로 반응시켜서 GPC가 포집된 실리카 나노입자 용액 (300mg/L, GPC 60mg/L + MCM-41 240mg/L)를 마련하였다.
그리고 대조군으로서, TA-65 및 GPC를 모두 포함하지 않는 나노 실리카 용액을 마련하였다.
나노 실리카에 포집된 TA-65 또는 GPC의 발모 효능을 확인하기 위해 아래 실험예 4를 진행하였다.
[실험예 4]
1. 메조다공성 실리카 나노입자가 포함된 용액을 도포한 마우스는 16주 후에도 피부에 특별한 병변이 생기지 않았고(도 4의 A), H&E염색에서도 이상 징후는 발견되지 않았으나 모공이 거의 발견되지 않았으며, 퇴화된 것으로 보이는 모공이 관찰 되었다(도 5의 G). 또한 제모 후 4주간 발모의 현상이 나타나지 않은 마우스를 선별했는데, 이들은 그로부터 16주 후에도 재발모가 나타나지 않았다(도 4의 A).
2. 그러나 실시예 5, 6의 TA-65 또는 GPC을 60mg/L의 농도로 포함하는 용액에 나노리포좀 용액은 8주간의 도포를 통해서 16주 후에는 제모한 피부 영역의 거의 대부분에서 발모가 진행되었다(도 4의 B, C). 따라서 이들 마우스의 피부 생검을 취하여 모공을 관찰하였으며(도 5의 H, I), 도 5의 (G)에 비해서 모공의 수가 대폭적으로 증가하였나, 도 5의 (H)에 비하여 도 5의 (I)의 모공이 더 크고 밀집되어 있었다.
한편, 도 6은 텔로머라제 활성화 물질에 의한 활성 모공의 증가를 나타내는 것으로서, H&E 염색한 피부조직에서 1제곱밀리미터를 단위면적으로 비활성모공을 제외한 활성모공(1차 모공 + 2차 모공) 수의 분포도이다. 도 5의 (C)에 불활성모공, 1차모공, 2차모공으로서 대표적인 모공을 각각 검은색 화살표, 은색 화살표, 노란색 화살표로 표시하였으며, 화장수에 용해된 텔로머라제 활성화물질(TA-65과 GPC)을 도포한 노화동물 피부에서는 활성모공을 발견하기 어려웠다.
그러나 나노 버블, 나노 리포좀, 다공성 실리카 나노입자에 결합 혹은 포집된 텔로머라제 활성화 물질을 도포한 경우에는 동물 피부의 활성모공의 분명한 수적 증가를 보여준다.
도 7은 도 2, 도 3, 도 4에서처럼 GPC을 함유한 나노버블 용액(B), 나노리포좀(C), 혹은 나노실리카(C) 용액을 도포한 마우스의 피부를 바이옵시한 후 파라핀으로 고형화한 조직을 측면으로 절단한 후, H&E 염색을 행하여 모공의 깊이를 관찰한 것이고, 도 8은 텔로머라제 활성화 물질 GPC에 의한 모공의 깊이를 20제곱밀리미터를 단위면적으로 측정하였다. 도 7, 8에서 확인할 수 있듯이, 화장수(A) 대비 GPC을 함유한 나노버블 용액(B), 나노리포좀(C), 혹은 나노실리카(D) 용액의 모공의 깊이가 크다는 것을 확인할 수 있었다. GPC을 함유한 나노 리포좀 용액(C)은 GPC을 함유한 나노버블 용액(B)과, 나노실리카(D) 용액의 약 50% 정도의 모공 깊이를 보여주었고, 표준 화장수의 경우 활성 모공이 거의 관찰되지 않아서 통계치를 낼 수 없었다.
앞서 살펴본 실시예에서는 TA-65와 GPC를 각각 60 ~ 100 mg/L의 농도로 나노버블, 나노리포좀, 나노실리카 용액을 조성한 실시예들을 제시하였으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 0.2mg/L ~ 2g/L 농도를 사용할 수 있다.
이상에서 설명된 본 발명은 예시적인 것에 불과하며, 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 잘 알 수 있을 것이다. 그러므로 본 발명은 상기의 상세한 설명에서 언급되는 형태로만 한정되는 것은 아님을 잘 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다. 또한, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 정신과 그 범위 내에 있는 모든 변형물과 균등물 및 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (1)
- 텔로머라제 활성화제; 및
나노 입자;를 포함하되,
상기 나노 입자는 나노 버블이며,
상기 텔로머라제 활성화제는 구아니디노펜틸페닐아이소옥사졸카복사마이드(Guanidinopentylphenylisoxazolecarboxamide)이고,
상기 구아니디노펜틸페닐아이소옥사졸카복사마이드(Guanidinopentylphenylisoxazolecarboxamide)가 상기 나노 버블에 봉입 내지 포집된 결합체 구조인 것을 특징으로 하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020240008753A KR102647261B1 (ko) | 2023-05-04 | 2024-01-19 | 텔로머라제 활성화제와 나노 입자를 포함하는 약물 전달용 조성물 및 이를 포함하는 탈모 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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-
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