DE19711617A1 - Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allge
meinen Formel I,
in welcher
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe substitu iert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe -(CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxygruppe substitu iert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe -(CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Für den Rest R sind unter substituiertem Phenyl bevorzugt 4-Fluorphenyl-,
4-Chlorphenyl-, 2-Methoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 3.4-Dimethoxyphenyl-,
3.4-Methylendioxyphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-
oder 3.5-Di-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl, unter Naphthyl bevorzugt 1-Naphthyl-
und 2-Naphthyl-, unter Cycloalkylringen bevorzugt Cyclopentyl-, Cyclohexyl-
und 1-Methyl-cyclohexyl zu verstehen.
Bevorzugt für A sind die Reste -CH2-, -(CH2)2-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)3-,
-(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -O-(CH2)3-, -S-(CH2)3-, -CH2-O-(CH2)3-, -CH2-
N(CH3)-(CH2)3-, -CH2-N(CH2C6H5) -(CH2)3-.
Unter Halogen ist bevorzugt Fluor, Chlor und Brom zu verstehen. Unter dem
Begriff Alkyl in allen oben genannten Resten ist bevorzugt Methyl, Ethyl,
Propyl, iso-Propyl und tert.-Butyl, unter dem Begriff Aralkyl bevorzugt Benzyl zu
verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstel
lung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem
bei Typ II. Aber auch bei Typ I erweisen sie sich als wirksam, da sie nach
neueren Erkenntnissen den Bedarf an exogenem Insulin senken. Außerdem
bewirken sie eine Senkung erhöhter Blutdruckwerte und erhöhter Triglyce
rid- und Cholesterinspiegel. Sie eignen sich daher auch zur Prophylaxe von athe
rosklerotischen Erkrankungen und zur Behandlung des Metabolischen Syn
droms.
In der Literatur sind zahlreiche analoge Thiazolidindione mit antidiabetischer
Wirkung erwähnt. Die in der hier vorliegenden Anmeldung genannten neuen
Thiazolidindione wurden in Fortführung der Anmeldung WO 94/27995 entwic
kelt. Ihre pharmakologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften konn
ten im Vergleich zu den in WO 94/27995 genannten Verbindungen dadurch
erheblich verbessert werden, daß man für R anstelle eines fünfgliedrigen
heteroaromatischen Ringes die oben genannten carbocyclischen Ringsysteme
einführte.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit Basen Salze bilden, da sie
am Thiazolidindion-Ring eine saure NH-Gruppe besitzen. Geeignete pharma
zeutische Salze sind beispielsweise Alkalisalze wie die Lithium-, Natrium- oder
Kaliumsalze, Erdalkalisalze wie die Calcium- oder Magnesiumsalze, andere
Metallsalze wie z. B. Aluminiumsalze, Ammoniumsalze oder Salze mit organi
schen Basen wie z. B. Diethanolamin, Ethylendiamin, Diisopropylamin und
andere. Besonders bevorzugt ist das Natriumsalz. Die Herstellung der Salze
erfolgt beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) mit einer stöchiometrischen Menge der entsprechenden Base in an
sich bekannter Weise.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Träger
substanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispiels
weise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechen
der Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form
oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugs
weise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen
Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige
Zusätze sind z. B. Tatrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid,
Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessig-säure), hochmolekulare Polymere
(wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositäts-regulierung oder Polyethy
len-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Laktose, Mannit, Methylcellulose, Talkum,
hoch-disperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und
pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht
des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebe
nenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlun
gen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägli
che Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normaler
weise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder
mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu
erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden
dadurch hergestellt, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II,
R-A-Z (II)
in der Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, Aryl- oder Alkylsulfonat, bevorzugt
Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluol
sulfonyloxy bedeutet oder eine Hydroxygruppe darstellt, die in bekannter
aktiviert werden kann, und R und A die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe, eine Formylgruppe oder ein
Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in welchem R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Triphenyl
methyl, bedeutet
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allge meinen Formel V
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allge meinen Formel V
umsetzt und
- a) für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbindungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren nitriert oder formy liert und die hierdurch erhaltenen Derivate mit R1 = Nitro bzw. Formyl nach den Methoden b) bzw. c) weiter umsetzt,
- b) für den Fall, daß R1 eine Nitrogruppe bedeutet, diese in die Aminogruppe
überführt, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz durch Verkochen in
Gegenwart von Acrylsäureester und Halogenwasserstoff nach bekannten
Verfahren in die α-Halogenpropionsäuren der allgemeinen Formel VI,
worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, über führt, mit Thioharnstoff zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII cyclisiert
und diese durch Hydrolyse der Imidgruppe in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt,
oder - c) für den Fall, daß R1 eine Formylgruppe bedeutet, mit Thiazolidindion in an
sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
kondensiert, und diese durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit ein- bis dreiwertigen Metallen in an sich bekannter Weise zu den Verbin dungen der allgemeinen Formel I umsetzt oder - d) für den Fall, daß R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet, die
erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
durch Abspaltung der Schutzgruppe R2 nach an sich bekannten Verfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV können in an sich bekannter Weise
hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe oder eine Formylgruppe bedeutet, mit
Schutzgruppenreagenzien zu Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt
worin R3 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Methyl oder Benzyl
bedeutet, nach den Verfahren b) oder c), im Falle von R1 = H nach vorange
gangener Umsetzung nach Verfahren a), zu Verbindungen der allgemeinen
Formel XI umsetzt,
in an sich bekannter Weise eine Schutzgruppe R2 mit der oben angegebenen
Bedeutung an der freien NH-Gruppe einführt und aus den erhaltenen Verbin
dungen der allgemeinen Formel XII
anschließend die Schutzgruppe R3 wieder abspaltet und die erhaltenen
Verbindungen III, in denen R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in der oben beschriebenen Weise mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel II umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen R1 einen Rest der
allgemeinen Formel IV bedeutet, können auch aus Verbindungen der allge
meinen Formel X hergestellt werden, in welchen R3 Wasserstoff und R1 eine
Formylgruppe bedeutet, indem man sie zunächst
- 1. nach der unter c) genannten Weise mit Thiazolidindion kondensiert,
- 2. gegebenenfalls die Schutzgruppe R3abspaltet und
- 3. die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R3 Wasser stoff bedeutet, selektiv mit einer geeigneten Schutzgruppe R3, wie z. B. Trialkylsilyl, an der freien Hydroxygruppe schützt,
- 4. die Schutzgruppe R2 einführt und die Schutzgruppe R3 durch geeignete Bedingungen selektiv wieder abspaltet.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in welcher Z eine
reaktive Gruppe bedeutet, mit Phenolen der allgemeinen Formel III erfolgt
zweckmäßig unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z. B. Natrium
acetat, Triethylamin oder Kaliumcarbonat in einem polaren oder unpolaren,
aprotischen Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid oder Methylenchlorid, bei
Temperaturen zwischen -40°C und dem Siedepunkt des gewählten Lösungs
mittels. Im Falle der Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen Z eine
Hydroxylgruppe bedeutet, wird die Reaktion generell unter Zusatz von Kupp
lungsreagenzien, wie z. B. Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphos
phin, in einem polaren Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran bei niedrigen
bis mäßig erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 eine
Nitro- oder Formylgruppe bedeutet, erfolgt nach bekannten Methoden zur
Nitrierung und Formylierung aromatischer Verbindungen. Die Umwandlung der
Nitroaromaten in aromatische Amine geschieht ebenfalls nach allgemein
bekannten Methoden, wie z. B. katalytische Hydrierung in Gegenwart von
Metallkatalysatoren oder bei hydrogenolyse-empfindlichen Schutzgruppen R3
auch durch Reduktion mit allgemein bekannten Reduktionsmitteln.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V, worin R1 eine
Aminogruppe bedeutet, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI gelingt
vorteilhaft in wäßrigen Lösungsmitteln mit NaNO2 in Gegenwart von Säuren
wie z. B. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, wobei das intermediär entstan
dene Diazoniumsalz mit Acrylester-Derivaten gegebenenfalls unter Zusatz von
Cu(I)salzen umgesetzt wird.
Die erhaltenen α-Halogencarbonsäureester der allgemeinen Formel VI lassen
sich vorteilhaft mit Thioharnstoff in protischen Lösungsmitteln bei Temperatu
ren von -20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels gegebenenfalls unter
Zusatz einer Hilfsbase wie z. B. Natriumacetat oder Triethylamin zu Verbindun
gen der allgemeinen Formel VII umsetzen, aus denen durch Hydrolyse unter
Zusatz von Säuren wie z. B. Salzsäure oder unter Verwendung einer Lauge wie
z. B. Natriumhydroxyd, vorteilhaft in einem
protischen Lösungsmittel, das gegebenenfalls erhitzt werden kann, die
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III oder X, in wel
chen R1 einen Formylrest bedeutet, mit 2.4-Thiazolidindion gelingt in polaren
und unpolaren Lösungsmitteln gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie
z. B. Natriumacetat oder Triethylamin bei Temperaturen zwischen -40°C und
dem Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Die anschließende Reduktion
der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gelingt durch Reduktion mit
Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren wie z. B. Pt oder Pd oder
auch durch Homogenkatalyse in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen
zwischen -20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Gegebenenfalls kann
die katalytische Hydrierung durch Erhöhung des Druckes beschleunigt werden.
Vorteilhaft werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII mit zwei-
oder dreiwertigen Metallen wie z. B. Magnesium oder Aluminium, in einem pola
ren, protischen Lösungsmittel wie Methanol oder einem Gemisch aus einem
polaren, aprotischen Lösungsmittel wie THF oder Dioxan mit einem protischen
Lösungsmittel wie z. B. Methanol oder Wasser bei Raumtemperatur oder
mäßig erhöhter Temperatur reduziert.
Als Schutzgruppen R2 und R3 sind alle dem Stand der Technik entsprechenden
Schutzgruppen verwendbar. Insbesondere kommen als NH-Schutzgruppen alle
aus der Aminosäurechemie bekannten Schutzgruppen wie z. B. Triphenylmethyl
oder t-Butoxycarbonyl in Frage, als OH-Schutzgruppen sind beispielsweise
Benzyl und t-Butyl-dimethylsilyl geeignet. Die Methoden zur Einführung und
Abspaltung dieser Schutzgruppen werden in Analogie zu konventionellen
Verfahren und der Natur des zu schützenden Moleküls entsprechend ange
wandt. So kann eine NH-Gruppe z. B. durch Alkylieren mit einem Triphenyl
methylhalogenid wie z. B. Triphenylmethylchlorid in die Triphenylmethylamino
gruppe überführt und die Triphenylmethylgruppe bei Bedarf durch Behandeln
mit einem Spaltungsreagenz wie z. B. verdünnter Flussäure wieder abgespalten
werden. Eine Benzylschutzgruppe kann z. B. durch Alkylieren der freien
OH-Gruppe mit einem Benzylhalogenid, wie z. B. Benzylchlorid, in die Benzyloxy
verbindung überführt und bei Bedarf durch katalytische Hydrierung oder
Behandeln mit einem milden Reagenz zur Etherspaltung, wie z. B. Trimethyl
silylchlorid oder Pyridin-hydrochlorid, wieder abgespalten werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind sämtliche Verbindungen der Formel I
zu verstehen, die durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten
Bedeutungen der Substituenten zustande kommen. Sie können als racemische
Gemische oder in optisch aktiver Form bzw. als reine R- und S-Enantiomere
vorliegen. Die in den nachfolgenden Beispielen aufgezählten Verbindungen
sollen die Methoden zur Herstellung erläutern, ohne den Umfang der Erfindung
einzuschränken. Von allen Verbindungen wurden zur Bestätigung der angege
benen Struktur Kernresonanz- und Massenspektren angefertigt.
Optisch aktive Formen der Verbindungen der Formel I können entweder durch
Verwendung optisch aktiver Ausgangsverbindungen oder durch Auftrennung
der Racemate mit optisch aktiven Hilfsstoffen nach üblichen Verfahren erhalten
werden.
Ein Gemisch von 6,56 g (25 mmol) 4-(Benzyloxy)-1-naphthaldehyd, 3,51 g
(30 mmol) Thiazolidindion und 7,71 g (94 mmol) Natriumacetat werden bei
150°C geschmolzen und noch 1 Stunde auf diese Temperatur erhitzt. Nach
dem Erkalten wird die feste Masse zerstoßen und in Wasser aufgerührt.
Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Eisessig umkristalli
siert. Ausbeute: 8,23g (91%), Fp. 241°C.
Eine Suspension von 7,95 g (22 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-
ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion in einem Gemisch von 140 ml Tetra
hydrofuran und 140 ml Methanol wird mit 5,1 g Magnesiumspänen versetzt
und zum Anspringen der Reaktion gelinde erhitzt. Dann rührt man bis zum
Abklingen der Wasserstoff-entwicklung nach und dampft anschließend das
Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt
und unter Rühren mit 2 n Salzsäure sauer gestellt. Die organischen Extrakte
werden mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der
feste Rückstand wird mit Diethylether verrieben und abgesaugt. Ausbeute:
5,9 g (74%), Fp. 198°C.
Eine Lösung von 5,5 g (15 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-
thiazolidin-2.4-dion und 1,75g (17,3 mmol) Triethylamin in 30 ml Methylen
chlorid wird unter Rühren mit 4,82 g (17,3 mmol) Tritylchlorid versetzt und
noch 1 Stunde nachgerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum
eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Diethylether versetzt und 2
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und
getrocknet. Ausbeute: 8,84 g (97%), Fp. 188°C.
8,5 g (14 mmol) 5-[4-Benzyloxynaphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl
thiazolidin-2.4-dion werden in einer Lösung von 150 ml Tetrahydrofuran über
2 g Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Die
Reaktionslösung wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Das erhal
tene Öl kristallisiert beim Behandeln mit Isohexan durch und wird abgesaugt.
Ausbeute: 4,4 g (61%), Fp. 139°C.
Zu einem Gemisch aus 61 g (0,4 mol) 4-Hydroxybenzothiophen, 61 g (0,44
mol) Kaliumcarbonat und 660 ml Dimethylformamid werden unter Rühren
75,25 g (0,44 mol) Benzylbromid getropft und das Reaktionsgemisch
anschließend 5 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird auf Eis
gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organi
schen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute 96 g (quant.), Öl.
Zu einem Gemisch von 73,9 g (0,3 mol) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen, 32
ml (0,35 mol) Dichlormethyl-methylether und 600 ml Methylenchlorid werden
unter Kühlung im Trockeneisbad 39,7 ml Titantetrachlorid getropft und das
Gemisch noch eine Stunde unter Kühlung nachgerührt. Anschließend wird
auf 0°C erwärmt, bis die Chlorwasser-stoff-Entwicklung abgeklungen ist. Dann
wird mit Eis zersetzt und das Reaktions-gemisch mit Methylenchlorid extra
hiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge
dampft. Das zurückbleibende Öl wird durch Behandeln mit Isopropanol zur
Kristallisation gebracht. Ausbeute: 33,9 g (42%), Fp. 101°C.
Ein Gemisch von 33,8 g (0,125 mol) 4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-alde
hyd, 28,1 g (0,24 mol) Thiazolidindion, 17 ml Piperidin, 9,7 ml Eisessig und 600
ml Toluol werden am Wasserabscheider erhitzt, bis die theoretische Menge
Wasser abgeschieden ist. Beim Erkalten kristallisieren 38 g (83%) Titelverbin
dung, Fp. 239°C.
Eine Lösung von 44,7 g (0,121 mol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyliden]-thiazolidin-2.4-dion in einem Gemisch aus 800 ml abs.
Tetrahydro-furan und 800 ml abs. Methanol wird mit 28,5 g Magnesium
spänen versetzt und nach Anspringen der Reaktion 15 min. auf 40°C
erwärmt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raum
temperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in
Wasser suspendiert durch Zugabe von 2 n Salzsäure zersetzt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 41,7 g (93%), Fp. 172 °C.
40,5 g (0,109 mol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-
2.4-dion werden mit 162 g (1,4 mol) Pyridinhydrochlorid vermischt und bei
200°C ge-schmolzen. Nach 20 min läßt man erkalten, versetzt mit dem zwei
fachen Volumen 2 n Salzsäure und nimmt die organischen Bestandteile in
Essigsäureethylester auf. Die organische Phase wird nun mit 2 n Natronlauge
erschöpfend extrahiert, die alkalischen wäßrigen Extrakte mit conc. Salzsäure
angesäuert und die abgeschiedenen organische Phase in Essigsäureethyl
ester aufgenommen. Die Extrakte werden mit Aktivkohle geklärt, getrocknet
und eingedampft. Ausbeute: 30 g (98%), Öl.
Zu einer Lösung von 30 g (107 mmol) 5-[4-Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion und 22,3 g (327 mmol) Imidazol in 150 ml
Dimethylformamid werden unter Rühren 17,82 g (118 mmol) t-Butyl
dimethyl-silylchlorid getropft und das Gemisch 3,5 Stunden bei Raum
temperatur nachgerührt. Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und einge
dampft. Ausbeute: 33,7 g (80%), wachsartiges Öl.
Zu einer Lösung von 28,5 g (72,3 mmol) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-
benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-thiazolidin-2.4-dion und 13,1 ml (91,7 mmol)
Triethylamin in 170 ml Methylenchlorid werden unter Rühren 26,2 g (91,7
mmol) Tritylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raum
temperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in
einem Gemisch von Wasser und Diethylether aufgenommen und die organi
sche Phase abgetrennt. Der Eindampfrückstand der organischen Phase wird
mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Isohexan an Kieselgel chroma
tographiert. Ausbeute: 28,1 g (61%), Öl.
Zu einer Lösung von 1.66 g (4,4 mmol) 5-[4-(Benzyloxy)-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion und 0,8 ml (5,6 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylen
chlorid werden unter Rühren 1,6 g (5,6 mmol) Tritylchlorid getropft und das
Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird im Vakuum zur Trockne
eingedampft, mit einem Gemisch von Wasser und Diethylether gerührt und der sich
allmählich bildende feine Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 2.3 g (85%), Fp.
168°C.
28,11 g (44,2 mmol) 5-[4-(t-Butyl-dimethylsilyloxy)-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion werden mit 440 ml einer 1 n
Fluorwasserstoff-Lösung in Acetonitril versetzt und das Gemisch über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und
getrocknet. Ausbeute: 21,6 g (94%), Fp. 143-144°C(Zers.).
Man versetzt in einer Stickstoffatmosphäre ein Gemisch von 172,2 mg (1.0
mmol) 4-Hydroxy-1-naphthaldehyd, 552 mg (4.0 mmol) Kaliumcarbonat und
10 ml 2-Butanon unter Rühren bei 85°C tropfenweise mit einer Lösung von
327 mg (1.0 mmol) 3-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenl)propylbromid und rührt
noch 24 Stunden bei dieser Temperatur nach. Anschließend dampft man
das Reaktionsgemisch ein, versetzt mit 50 ml Wasser und extrahiert die
organischen Bestandteile mit Diethylether. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge, Wasser, dann 2 n Salzsäure
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 418 mg (quant.), Öl.
Man erhitzt ein Gemisch von 418 mg (1.0 mmol) 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-
hydroxy-phenyl)-propoxy]-1-naphthaldehyd, 210 mg (1.8 mmol) Thiazolidin
dion und 314 mg (3.8 mmol) Natriumacetat 2 Stunden auf 150°C. Der Rück
stand wird mit einem Gemisch von 2 n Salzsäure und Diethylether behan
delt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 260 mg (50%), Fp.
190-192°C.
Eine Lösung von 233 mg (0.45 mmol) 5-{4-[3-(3,5-D-tert-butyl-4-hydroxy-
phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion in einem
Gemisch von 5 ml abs. Tetrahydrofuran und 5 ml abs. Methanol werden mit
110 mg (4.6 mmol) Magnesiumspänen versetzt und nach Anspringen der
Reaktion 15 min. auf 40°C erwärmt. Anschließend rührt man noch 20 Stun
den bei Raumtemperatur nach. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch
mit 50 ml 2 n Salzsäure und extrahiert mit Diethylether. Die Extrakte werden
getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingedampft. Ausbeute: 185 mg
(75%), Öl.
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy
naphth-1-aldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenyl)propylbromid
- a) 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-1-naphthaldehyd
Ausbeute: 91%, Öl. - b) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-
ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 41%, Öl. - c) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-
thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 42%, Öl.
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy
naphth-1-aldehyd und 5-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenyl)pentylbromid
- a) 4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-1-naphthaldehyd
Ausbeute: 93%, Öl. - b) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hvdroxy-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-
ylmethyliden-hiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 48%, Fp. 173-175°C. - c) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxyl-naphthalin-1-
ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 85%, Öl.
Zu einer Lösung von 30 g (0,2 mol) 4-Hydroxybenzothiophen und 26,8 g (0,233
mol) Dichlormethylmethylether in 400 ml Methylenchlorid werden unter Rühren
bei -15°C 44,3 g (0,233 mol) Titantetrachlorid zugetropft und das Gemisch
noch 1,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend werden
150 ml Eiswasser zugesetzt und kräftig durchgemischt. Die organische Phase
wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem
Gemisch von 20 Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Essigsäurethylester an
Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 10 g (28%), Fp. 201-202°C.
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy-
benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-
phenyl)propylbromid
- a) 4-[3-(3, 5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-
carbaldehyd
Ausbeute: 98%, Öl. - b) 5-{4-[3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl
methyliden}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 40%, Fp. 131°C. - c) 5-{4-F3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 77%, Öl.
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy
benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 2-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-
phenyl)propylbromid
- a) 4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxyl-benzo[b]thiophen-7-
carbaldehyd
Ausbeute: 91%, Öl. - b) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-yl
methyliden}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 44%, Öl. - c) 5-{4-[2-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 64%, Öl.
Nach der der in Beispiel 8 beschriebenen Methode erhält man aus 4-Hydroxy-
benzo[b]thiophen-7-carbaldehyd und 5-(3.5-di-t-Butyl-4-hydroxy-phenl)pentylbromid
- a) 5-[(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-
carbaldehyd
Ausbeute: 93%, Öl. - b) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyliden}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 43%, Öl. - c) 5-{4-[5-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-
ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
Ausbeute: 56%, Öl.
Man versetzt eine Lösung von 1,03 g (2 mmol) 5-(4-Hydroxy-naphthalin-1-
ylmethyl]-3-triphenyl-thiazolidin-2.4-dion, 115 mg (0.44 mmol) 2-(Benzyl
methyl-amino)-ethanol und 577 mg (2,2 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml
Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 0.346 ml (2,2
mmol) Azodicarbonsäure-ethylester. Dann entfernt man das Eisbad und
rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Anschließend dampft man im
Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand mit einem Gemisch von
Essigsäureethylester und Heptan (1 : 4) an Kieselgel. Ausbeute: 650 mg
(49%), Fp. 180°C.
600 mg (0.91 mmol) 5-{4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-
ylmethyl}-4-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion werden mit 10 ml einer 1 n
Fluorwasserstoff-Lösung in Acetonitril versetzt und das Gemisch über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt. Dann fügt man 50 ml Wasser zu, stellt mit
Natriumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die
vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Als
Rückstand erhält man ein Öl, das mit einem Gemisch von Essigsäureethyl
ester und Heptan (1 : 4) an Kieselgel chromatographiert wird. Ausbeute: 354
mg (93%), Öl.
Man versetzt eine Lösung von 206 mg (0,4 mmol) 5-(4-Hydroxy-naphthalin-1-
ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion, 61 mg (0,44 mmol) 2-Phenyl
ethanol und 115 mg (0,44 mmol) Triphenylphosphin in 2 ml Tetrahydrofuran
unter Eiskühlung und Rühren tropfenweise mit 0,07 ml (0,44 mmol) Azodi
carbonsäureethylester. Dann entfernt man das Eisbad und rührt über Nacht bei
Raumtemperatur nach. Anschließend dampft man im Vakuum ein und nimmt
den Rückstand in 2 ml Trifluoressigsäure auf. Man rührt 30 min. bei Raumtem
peratur und fügt dann 20 ml Wasser zu. Das Gemisch wird mit Natriumcarbonat
alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Als Rückstand
erhält man ein Öl, das mit einem Gemisch von Essigsäureethylester und
Heptan (1 : 4) an Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält 76 mg 5-(4-
Phenethyloxy-naphthalin-1-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion (Ausbeute: 50%
d. Th.).
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Alkoholen und 5-(4-
Hydroxy-naphthalin-1-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion die fol
genden Verbindungen:
- a) [4-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- b) [4-(3-Cyclopentyl-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- c) [4-(2-p-Tolyl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- d) [4-(3-Phenyl-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- e) {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- f) {4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- g) {4-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- h) {4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- i) [4-(5-Phenyl-pentyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- j) {4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- k) {4-[3-(2-Methoxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- l) [4-(3-Benzyloxy-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- m) {4-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- n) {4-[3-(4-Chloro-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- o) [4-(2-Naphthalin-1-yl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- p) [4-(2-Naphthalin-2-yl-ethoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- q) [4-(6-Phenyl-hexyloxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- r) {4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-butoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- s) {4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- t) {4-[2-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- u) {4-[2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- v) {4-[3-(3-tert-Butyl-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- w) {4-[5-(2-Methoxy-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- x) {4-[4-(4-Nitro-phenyl)-butoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- y) {4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- z) {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pentyloxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-
dion
aa) {4-[2-(4-Bromo-phenyl)-ethoxy]-naphthalin-1-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
bb) [4-(3-Dibenzylamino-propoxy)-naphthalin-1-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
cc) {4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propoxy]-naphthalin-1-ylmethyl- thiazolidin-2.4-dion
209 mg 5-(4-Hydroxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl)-3-triphenylmethyl-thiazo
lidin-2.4-dion, 61 mg (0.5 mmol) 2-Phenylethanol, 115 mg (0.44 mmol) Tri
phenylphosphin und 0.07 ml (0.44 mmol) Azodicarbonsäureethylester werden
nach der Methode von Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 72 mg (47% d. Th.) 5-
(4-Phenethyloxy-benzo[b]-thiophen-7-ylmethyl)-thiazolidin-2.4-dion.
In analoger Weise erhält man aus den entsprechenden Alkoholen und 5-(4-
Hydroxy-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-3-triphenylmethyl-thiazolidin-2.4-dion
die folgenden Verbindungen:
- a) [4-(2-Cyclohexyl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- b) [4-(3-Cyclopentyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4- dion
- c) [4-(2-p-Tolyl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- d) [4-(3-Phenyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- e) {4-[2-(4-Fluoro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- f) [4-(3-Cyclohexyl-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4- dion
- g) {4-[2-(4-Methoxy-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazoli din-2.4-dion
- h) {4-[2-(3-Chloro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- i) {4-[2-(4-Chloro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- j) [4-(5-Phenyl-pentyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- k) {4-[2-(Benzyl-methyl-amino)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- l) {4-[3-(2-Methoxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- m) [4-(3-Benzyloxy-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- n) {4-[2-(4-Nitro-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- o) {4-[3-(4-ChIoro-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- p) [4-(2-Naphthalen-1-yl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- q) [4-(2-Naphthalen-2-yl-ethoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- r) [4-(6-Phenyl-hexyloxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
- s) {4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-butoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
- t) {4-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- u) {4-[2-(2-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
- v) {4-[2-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}- thiazolidin-2.4-dion
- w) {4-[3-(3-tert-Butyl-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- x) {4-[5-(2-Methoxy-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
- y) {4-[4-(4-Nitro-phenyl)-butoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
- z) {4-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazoli
din-2.4-dion
aa) {4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pentyloxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin- 2.4-dion
bb) {4-[2-(4-Bromo-phenyl)-ethoxy]-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl}-thiazolidin-2.4- dion
cc) [4-(3-Dibenzylamino-propoxy)-benzo[b]thiophen-7-ylmethyl]-thiazolidin-2.4-dion
dd) {4-[3-(4-Benzyloxy-3,5-dimethyl-phenyl)-propoxy]-benzo[b]thiophen-7- ylmethyl}-thiazolidin-2.4-dion
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
in welcher
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxy gruppe substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe (CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
in welcher
R einen Phenyl- oder einen Naphthylrest, der ein- oder mehrfach durch Halogen, eine Hydroxy- Alkoxy-, Aralkoxy, Alkyl-, Amino-, Alkyl amino-, Dialkylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Methylendioxy gruppe substituiert sein kann, oder einen Cycloalkylring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch eine Methylgruppe substituiert sein kann,
A eine Gruppe (CH2)n-, -X-(CH2)n-, oder -CH2-X-(CH2)n-, die ein- oder mehrfach durch Methylgruppen substituiert sein kann, worin
n eine ganze Zahl zwischen 1 und 8,
X Sauerstoff, Alkylamino, Aralkylamino oder SOm mit m = 0-2 und
Y CH=CH oder S bedeuten,
sowie deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel II,
R-A-Z (II)
in der Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, Aryl- oder Alkylsulfonat, bevorzugt Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet oder eine Hydroxygruppe darstellt, die in bekannter aktiviert werden kann, und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe, eine Formylgruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in welchem R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Triphenylmethyl, bedeutet,
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
umsetzt und
R-A-Z (II)
in der Z eine reaktive Gruppe wie Halogen, Aryl- oder Alkylsulfonat, bevorzugt Brom, Chlor, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy bedeutet oder eine Hydroxygruppe darstellt, die in bekannter aktiviert werden kann, und R und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Nitroguppe, eine Formylgruppe oder ein Rest der allgemeinen Formel IV bedeutet,
in welchem R2 eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, bevorzugt Triphenylmethyl, bedeutet,
nach an sich bekannten Methoden und Verfahren zu Verbindungen der allgemeinen Formel V
umsetzt und
- a) für den Fall, daß R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Verbin dungen der allgemeinen Formel V nach an sich bekannten Verfahren nitriert oder formyliert und die hierdurch erhaltenen Derivate mit R1 = Nitro bzw. Formyl nach den Methoden b) bzw. c) weiter umsetzt,
- b) für den Fall, daß R1 eine Nitrogruppe bedeutet, diese in die
Aminogruppe überführt, diazotiert und das erhaltene Diazonium
salz durch Verkochen in Gegenwart von Acrylsäurester und
Halogenwasserstoff nach bekannten Verfahren in die α-Halogen
propionsäuren der allgemeinen Formel VI,
worin Hal ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, überführt, mit Thioharnstoff zu den Verbindungen der allgemeinen Formel VII cyclisiert
und diese durch Hydrolyse der Imidgruppe in an sich bekannter Weise in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt,
oder - c) für den Fall, daß R1 eine Formylgruppe bedeutet, mit Thiazolidin
dion in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allge
meinen Formel VIII
kondensiert, und diese durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit ein- bis dreiwertigen Metallen in ah sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umsetzt
oder - d) für den Fall, daß R1 einen Rest der allgemeinen Formel IV bedeu
tet, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel IX
durch Abspaltung der Schutzgruppe R nach an sich bekannten Verfahren in die Verbindungen der allgemeinen Formel I über führt,
und anschließend gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in physiologisch verträgliche Salze oder in ihre Enantiomeren- Formen überführt,
3. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß
Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verbindung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung der Diabetes Mellitus, von atherosklero
tischen Erkrankungen oder Metabolischen Syndroms.
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DE1997111617 DE19711617A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
AU70359/98A AU7035998A (en) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | New thiazoledinediones, method for the production thereof, and medicaments containing the same |
PCT/EP1998/001533 WO1998042691A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-03-17 | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und dieseenthaltende arzneimittel |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE1997111617 DE19711617A1 (de) | 1997-03-20 | 1997-03-20 | Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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PL2152663T3 (pl) | 2007-06-04 | 2014-09-30 | Ben Gurion Univ Of The Negev Research And Development Authority | Związki triarylowe oraz kompozycje zawierające te związki |
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-
1998
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Legal Events
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, 68305 MANNHEIM, DE |
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