DE19619819A1 - Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden Arzneimittel - Google Patents
Neue Thiazolidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltenden ArzneimittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der allge
meinen Formel (I),
in welcher
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH-,
R Wasserstoff oder eine -CH₂-OR₅-Gruppe darstellt, in der R₅ Wasserstoff oder Acyl bedeutet,
R₁ und R₃ Wasserstoff oder Methyl und
R₂ Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträg lichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH-,
R Wasserstoff oder eine -CH₂-OR₅-Gruppe darstellt, in der R₅ Wasserstoff oder Acyl bedeutet,
R₁ und R₃ Wasserstoff oder Methyl und
R₂ Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträg lichen Salze, Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Substanzen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Herstel
lung von Antidiabetica zur oralen Behandlung des Diabetes Mellitus, vor allem
bei Typ II bzw. Typ IIb. Aber auch beim Typ I erweisen sie sich als wirksam, da
sie nach neueren Erkenntnissen den Bedarf an exogenem Insulin senken.
Außerdem besitzen sie einen positiven Einfluß auf erhöhte Blutdruckwerte und
bewirken eine Senkung der Triglycerid- und Cholesterinspiegel. Sie eignen
sich daher auch zur Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen und zur
Behandlung des Metabolischem Syndroms.
In der Patentanmeldung EP-A-207 581 werden blutzuckersenkende Substan
zen der allgemeinen Formel (II) beschrieben,
in welcher R¹-R⁷, W, U und n die in der Patentanmeldung angegebenen
Bedeutungen besitzen.
Ar bedeutet darin eine divalente carbocyclische aromatische oder eine diva
lente heterocyclische Gruppe, wobei
- a) für den Fall, daß Ar eine divalente carbocyclische aromatische Gruppe ist, diese 6 bis 10 Ringatome enthält und unsubstituiert oder substituiert sein kann. Als Beispiele für solche divalenten carbocyclischen aromati schen Gruppen sind o-Phenylen, p-Phenylen und m-Phenylen genannt. Die Gruppen Ar können durch einen oder mehrere Substituenten, die in der Patentanmeldung näher erläutert sind, substituiert sein.
- b) für den Fall, daß Ar eine divalente heterocyclische aromatische Gruppe bedeutet, ist darunter vorzugsweise ein Pyridin-, Furan-, Thiophen- oder Pyrrolring zu verstehen, der einen oder mehrere der unter a) genannten Substituenten und die beiden freien Valenzen in allen möglichen Posi tionen tragen kann.
Gegenstand der zitierten Patentanmeldung EP-A-207 581 sind somit Derivate
der Formel (II), in welcher Ar die Bedeutung eines aromatischen oder hetero
aromatischen Ringsystems hat. Die Art des cyclischen Ringsystems ist durch
die weitere Erläuterung der Erfindung in den allgemeinen Ausführungen näher
definiert:
Unter carbocyclischen aromatischen Ringsystemen sind demnach "carbocycli
sche aromatisches Ringe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen" zu verstehen. Die
darauf folgenden beispielhaften Ausführungen beschränken sich ausschließ
lich auf Ar = Phenylen. Weiterhin wird offenbar der Position der freien Valen
zen innerhalb des carbocyclischen aromatischen Ringsystems keine beson
dere Bedeutung beigemessen, da für die Stellung der beiden freien Valenzen
zueinander keine Präferenzen genannt sind. Insbesondere sind im Gegensatz
zu der hier vorliegenden Erfindung kondensierte aromatische Systeme und die
Positionen der beiden freien Valenzen zueinander in der näheren Erläuterung
des erfindungsgemäßen Gedankens nicht erwähnt.
Auch in den näheren Ausführungen zu den heterocyclischen aromatischen
Ringsystemen ist kein Hinweis auf kondensierte Systeme zu finden. Als bei
spielhafte Aufzählung sind nur einfache 5- bzw. 6-gliedrige aromatischen Ring
systeme mit Sauerstoff und Schwefel bzw. Stickstoff genannt. Die Stellung der
freien Valenzen wird ohne Angabe von Präferenzen ausschließlich im hete
rocyclischen Teil der Aromaten aufgeführt.
Aus den Ausführungsbeispielen geht diese Auffassung ebenfalls deutlich her
vor: Dort sind sowohl aus der aromatischen als auch aus der heteroaromati
schen Reihe nur monocyclische Ringsysteme genannt, die die beiden freien
Valenzen in beliebigen Stellungen tragen.
Aus diesen Tatsachen ist für den Fachmann ersichtlich, daß die Natur der
carbo- und heterocyclischen aromatischen Gruppe Ar keinen wesentlichen
Beitrag zur Differenzierung der pharmakologischen Wirkung liefert.
Überraschenderweise haben wir nun gefunden, daß eine Weiterentwicklung
der Struktur (II), wobei Ar einen p-Phenylenring mit ankondensiertem carbo- oder
heterocyclischem aromatischen Ring bedeutet, sowohl eine deutlich
höhere Wirksamkeit als auch eine deutlich verbesserte Verträglichkeit besitzt.
Diese Wirkung ist nur bei Derivaten zu beobachten, welche die in der allge
meinen Formel (I) gezeigte, spezielle Art der para-Substitution mit beiden
Substituenten im gleichen carbo-cyclischen aromatischen Teil des Arylrestes
Ar und zusätzlich den ankondensierten Carbo- oder Heterocyclus der in Formel
(I) angegebenen Art besitzen.
Durch die höhere Wirksamkeit können die Substanzen der allgemeinen Formel
(I) mit einer erheblich geringeren Dosis zur Erreichung des therapeutischen
Effekts verabreicht werden. Sie belasten dadurch den Organismus wesentlich
geringer. Für die Dauermedikation, wie sie bei der diabetischen Erkrankung
angewendet werden muß, bedeutet daher die Anwendung der erfindungsge
mäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) einen großen Fortschritt
gegenüber dem Stand der Technik, wie er in den Patentanmeldungen
EP-A-207 581 und EP-A-139 421 zum Ausdruck kommt.
Als pharmakologisch verträgliche Salze werden vorzugsweise Alkali- und
Erdalkali-Salze, wie z. B. Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salze, eingesetzt.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trä
gersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und bei
spielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe ent
sprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder
gelöst.
Die Substanzen der allgemeinen Formel (I) können in flüssiger oder fester
Form oral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vor
zugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen übli
chen Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige
Zusätze sind z. B. Tatrat- oder Borat-Puffer, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Kom
plexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulare Polymere
(wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung oder
Polyethylen-Derivate von Sorbitanhydriden.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Laktose, Mannit, Methylcellulose, Talkum,
hoch-disperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure),
Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und
pflanzliche Fette oder feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole).
Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls
Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die verabreichte Dosierung hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht
des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, der Art gleichzeitiger gegebe
nenfalls durchgeführter weiterer Behandlungen, der Häufigkeit der Behandlun
gen und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt die tägli
che Dosis der aktiven Verbindung 0.1 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Normaler
weise sind 0.5 bis 40 und vorzugsweise 1.0 bis 20 mg/kg/Tag in einer oder
mehreren Anwendungen pro Tag wirksam, um die gewünschten Resultate zu
erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R
= Wasserstoff bedeutet, können hergestellt werden, indem man Verbindungen
der allgemeinen Formel (III)
in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ eine
Schutzgruppe wie z. B. Benzyl oder Methoxymethyl bedeutet, mit Trifluor
methylsulfonylchlorid zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) umsetzt
und mit diesen eine Verbindungen der allgemeinen Formel (V),
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, alkyliert und die erhaltenen
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI),
mit Thiazolidindion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) kon
densiert,
und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch
Hydrierung der Doppelbindung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysa
tors oder bevorzugt durch Reduktion mit mit einem ein- oder zweiwertigen
Metall in einem protischen Lösungsmittel, insbesondere mit Magnesium in
Ethanol, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) reduziert
und dann durch Behandeln mit starken Säuren, im Falle von R₄ = Benzyl
gegebenenfalls auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff, in die
gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, wobei R₁,
R₂, R₃, R₄ und A jeweils die oben angegebene Bedeutungen
besitzen.
Verbindungen der Formel I, in den R die Gruppe -CH₂-OR₅ bedeutet, werden
hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IX
in der R₁, R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben und R₄ Wasser
stoff oder eine Schutzgruppe, wie z. B. Benzyl oder Methoxymethyl, bedeutet,
mit Formaldehyd oder einem Derivat der allgemeinen Formel (X),
mit Formaldehyd oder einem Derivat der allgemeinen Formel (X),
worin X eine aktivierende Gruppe wie z. B. Halogen oder Toluolsulfonyl bedeu
tet,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) umsetzt
und diese für den Fall, daß R₄ ungleich Wasserstoff ist, durch Behandeln mit
geeigneten Spaltreagenzien oder im Falle von R₄ = Benzyl gegebenenfalls
auch durch Hydrieren mit katalytischem Wasserstoff in die gewünschten Ver
bindungen der allgemeinen Formel (I) überführt, wobei R, R₁, R₂, R₃ und A je
weils die oben angegebene Bedeutungen besitzen.
Verbindungen der Formel III und deren Herstellung sind in J.Amer.Chem.Soc.
51, 200 (1974) und EP-A-207 581 beschrieben. Verbindungen der Formel V
sind literaturbekannt.
Zu einer Lösung von 98 g (0.3 mol) 6-Benzyloxy-2-hydroxymethyl-2.5.7.8-tetramethyl-chroman
in 490 ml wasserfreiem Pyridin werden unter Rühren
und Eiskühlung 50 ml (0.305 mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zuge
tropft und 3 h unter Eiskühlung nachgerührt. Dann gießt man auf Eis, säuert
mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die
Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Iso
hexan verrieben und die Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 134.8 g
(98% d.Th.) 6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-2-(trifluormethylsulfonyloxy
methyl)-chroman, Fp. 89-90°C.
Eine Lösung von 0.65 g (1.4 mmol) 6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-2-(tri
fluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 0.24 g (1.4 mmol) 4-Hydroxy-1-naphth-aldehyd
in 6.5 ml Dimethylformamid werden mit 0.28 g (2 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann
gießt man auf Eis, säuert mit 2 n Salzsäure an und extrahiert mit
Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der
Eindampfrückstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Tei
len Heptan an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 58 g (67%) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetra
methyl-chroman-2-ylmethoxy)-1-naphthaldehyd, farbloses
Öl.
Ein Gemisch aus 0.43 g (0.9 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-naphthaldehyd, 0.13 g (1.1 mol) 2.4-Thiazolidindion
und 0.28 g (3.4 mmol) wasserfreies Natriumacetat wird bei 150°C geschmol
zen und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Erkalten wird
mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte
werden getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in einem
Gemisch aus 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel
chromatographiert. Man erhält 0.46 g (89%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetra
methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl-methyliden-2.4-thiazolidindio-n, Fp.182-185°C.
Eine Lösung von 0.35 g (0.6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyliden-2.4-thiazolidindion in einem
Gemisch von 3.5 ml Tetrahydrofuran und 3.5 ml Methanol wird mit 0.15 g (6
mmol) Magnesiumspänen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch
Zugabe einiger Jodkristalle initiiert. Man rührt noch 2 Stunden bei Raum
temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min. auf 30°C. Dann dampft man
ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig
säureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essig
säureethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.3 g (86%)
5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl--methyl}-2.4-thiazolidindion, Fp. 122-125°C.
Man erhitzt ein Gemisch von 0.2 g (0.34 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetra
methyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2.4-thiazolidindion
und 1.0 g Pyridinhydrochlorid 25 min. auf 150°C zur homogenen Schmelze.
Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n Salzsäure
sauer. Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet und dampft
ein. Der Rückstand wird an einer kurzen Kieselgelsäule mit einem Gemisch
von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt. Ausbeute:
0.14 g (83%) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmet-hyl}-2.4-thiazolidindion,
Fp. 149-150°C.
Eine Lösung von 13.8 g (30 mmol) 6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-2-(tri
fluor-methylsulfonyloxymethyl)-chroman und 4.93 g (27.6 mmol)
4-Hydroxy-benzo-thiophen-7-aldehyd in 110 ml Dimethylformamid werden mit
4.93 g (35.6 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtem
peratur gerührt. Dann gießt man auf Eis, säuert mit 2 n Salzsäure an und
extrahiert mit Essigsäureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und ein
gedampft. Der Eindampfrückstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essig
ester und 4 Teilen Heptan an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 7.97 g
(59%) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmetyhloxy)-ben
zothiophen-7-aldehyd, farbloses Öl.
Ein Gemisch aus 7.6 g (15.6 mmol) 4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl
chroman-ylmetyhoxy)-benzothiophen-7-aldehyd, 2.76 g (15.6 mmol)
2.4-Thiazolidindion, 0.25 ml Piperidin, 0.25 ml Eisessig und 80 ml Toluol werden
20 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Diethyläther gewaschen und
getrocknet. Man erhält 7.6 g (83%) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-yl-methyliden}-2.4-thiazolidindion
als amorphes Pulver.
Eine Lösung von 8.0 g (13.6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl
chroman-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-ylmethyliden}-2.4-thiazolidindion in
einem Gemisch von 200 ml Tetrahydrofuran und 110 ml Methanol wird mit
3.3 g Magnesiumspänen versetzt und das Anspringen der Reaktion durch
Zugabe einiger Jodkristalle initiiert. Man rührt noch 2 Stunden bei Raum
temperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min. auf 30°C. Dann dampft man
ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert an und extrahiert mit Essig
säureethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den
Rückstand chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäu
reethylester und 2 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält in quant. Aus
beute 8.0 g 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzo
thiophen-7-ylmethyl}-2.4-thiazolidindion, amorphes Pulver.
Man erhitzt ein Gemisch von 8.0 g (13.6 mmol) 5-{4-(6-Benzyloxy-2.5.7.8-tetra
methyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-ylmethyl}-2.4-thiazoli
dindion und 40 g Pyridinhydrochlorid 45 min. auf 150°C zur homogenen
Schmelze. Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2 n
Salzsäure sauer. Dann extrahiert man mit Essigsäureethylester, trocknet
und dampft ein. Der Rückstand wird an einer kurzen Kieselgelsäule mit
einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gerei
nigt. Ausbeute: 5.46 g (81%) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmeth
oxy)-benzothiophen-7-ylmethyl}-2.4-thiazolidindion, Fp. 119-120°C.
Zu einer Lösung von 2.8 g (9.5 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1.1-di-methyl
ethyl)-2-hydroxymethyl-2-methylchroman in 30 ml wasserfreiem Pyridin wer
den unter Rühren und Eiskühlung 2.7 g (9.5 mmol) Trifluormethansul
fonsäureanhydrid zugetropft und 3 h unter Eiskühlung nachgerührt. Dann
gießt man auf Eis, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit
Diethylether. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält
3.5 g (86% d.Th.) 6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-2-(tri
fluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman, farbloses Öl.
Eine Lösung von 3.5 g (8.2 mmol) 6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-2-(tri
fluormethylsulfonyloxymethyl)-chroman und 1.41 g (8.2 mmol)
4-Hydroxy-1-naphth-aldehyd in 35 ml Dimethylformamid werden mit 2.26 g
mmol) Kaliumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur ge
rührt. Dann gießt man auf Eis, säuert mit 2 n Salzsäure an und extrahiert mit
Diethylether. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Ein
dampfrückstand wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Teilen
Heptan an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3.0 g (98%)
4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethyl-ethyl)-2-methylchroman-2-ylmetho-xy)-1-naphth
aldehyd, farbloses Öl.
Ein Gemisch aus 3.4 g (7.6 mmol) 4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethyl
ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-1-naphthaldehyd, 1.21 g (9.3 mmol)
2.4-Thiazolidin-dion und 2.34 g (28 mmol) wasserfreies Natriumacetat wird
bei 150°C geschmolzen und 4 Stunden bei dieser Temperatur belassen.
Nach dem Erkalten wird mit Wasser versetzt und mit Diethylether extrahiert.
Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand
wird in einem Gemisch aus 1 Teil Essigester und 4 Teilen Heptan an Kiesel
gel chromatographiert. Man erhält 2.0 g (48%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-di
methylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyliden}-2.4-thia
zolidindion als farbloses Öl.
Eine Lösung von 1.8 g (3.3 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethyl
ethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyliden}-2.4-thiazo
lidindion in einem Gemisch von 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Methanol
wird mit 0.81 g (3.3 mmol) Magnesiumspänen versetzt und das Anspringen
der Reaktion durch Zugabe einiger Jodkristalle initiiert. Man rührt noch 2
Stunden bei Raumtemperatur nach und erhitzt im Ölbad 30 min. auf 30°C.
Dann dampft man ein, versetzt den Rückstand mit Wasser, säuert an und
extrahiert mit Diethylether. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
Man erhält 11.3 g (72%) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-dimethyl-ethyl)-2-methyl-chro
man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2.4-thiazolidindion, farbloses
Öl.
Man erhitzt ein Gemisch von 1.2 g (2.2 mmol) 5-{4-(6-Methoxymethoxy-7-(1.1-di
methylethyl)-2-methylchroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2.4-thia
zolidindion und 10 g Pyridinhydrochlorid 10 min. auf 150°C zur homoge
nen Schmelze. Nach dem Erkalten nimmt man in Wasser auf und stellt mit 2
n Salzsäure sauer. Dann extrahiert man mit Diethylether, trocknet und
dampft ein. Der Rückstand wird an einer kurzen Kieselgelsäule mit einem
Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester und 2 Teilen Heptan gereinigt.
Ausbeute: 0.76 g (69%) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl-2-methylchro
man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl}-2.4-thiazolidindion, Fp. 86°C.
In analoger Weise wie in den Beispielen 1, 2 oder 3 beschrieben, werden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
- a) 5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben-zothiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion;
- b) 5-{4-(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-ylmet-hyl)}-2.4-thiazolidindion;
- c) 5-{4-(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion.
Eine Suspension von 10 g (20 mmol) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion in einem Ge
misch von 500 ml Wasser und 700 ml Dioxan werden mit 100 ml 37-proz.
Formaldehydlösung versetzt und unter Rühren 5 min. zum Rückfluß erhitzt. Die
entstandene Lösung wird heiß filtriert und das klare Filtrat zur Hälfte einge
dampft. Nach dem Erkalten kristallisieren 10.16 g (97%) 3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hy
droxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl
methyl)}-2.4-thiazolidindion, Fp. 102-109°C.
Eine Suspension von 0.33 g (0.66 mmol) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion in einem
Gemisch von 30 ml Wasser und 30 ml Dioxan werden mit 3.25 ml 37-proz.
Formaldehydlösung versetzt und unter Rühren 5 min. zum Rückfluß erhitzt.
Nach Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man 0.3 g (86%)
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben
zothiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion, Fp. 142°C.
Ein Gemisch von 0.98 g (2.0 mmol) 5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chro
man-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion, 0.6 ml (4.4 mmol)
Pivalinsäure-chlormethylester und 0.6 g (4.4 mmol) getrocknetes, pulverisiertes
Kaliumcarbonat werden unter Rühren 3.5 Stunden auf 90°C erhitzt. Dann läßt
man erkalten, versetzt mit Wasser und extrahiert das Gemisch mit Essigsäu
reethylester. Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Den Rückstand
chromatographiert man mit einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureethylester
und 3 Teilen Heptan an Kieselgel. Man erhält 0.7 g (67%) 3-Pivaloyloxymethyl-
5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmet-hyl)1-2.4-thia
zolidindion, amorphes Glas.
Claims (4)
1. Verbindungen der Formel I
in welcher
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH-,
R Wasserstoff oder eine -CH₂-OR₅-Gruppe darstellt, in der R₅ Wasserstoff oder Acyl bedeutet
R₁ und R₃ Wasserstoff oder Methyl und
R₂ Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze.
A ein Schwefelatom oder die Gruppe -CH=CH-,
R Wasserstoff oder eine -CH₂-OR₅-Gruppe darstellt, in der R₅ Wasserstoff oder Acyl bedeutet
R₁ und R₃ Wasserstoff oder Methyl und
R₂ Methyl oder t-Butyl bedeutet,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere und physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der
Gruppe:
5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzo thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-nap-hth-1-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben-zo thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)-2.-4-thia zolidindion
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl -chroman-2-yl methoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-yl methoxy)-benzo-thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
3-Pivaloyloxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tet ramethyl-chroman-2-yl methoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion.
5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzo thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-nap-hth-1-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-7-(1.1-dimethylethyl)-2-methyl-chroman-2-ylmethoxy)-ben-zo thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-benzothiophen-7-yl methyl)}-2.4-thiazolidindion
5-{4-(6-Hydroxy-2.7-dimethyl-chroman-2-ylmethoxy)-naphth-1-ylmethyl)-2.-4-thia zolidindion
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl -chroman-2-yl methoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
3-Hydroxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tetramethyl-chroman-2-yl methoxy)-benzo-thiophen-7-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion
3-Pivaloyloxymethyl-5-{4-(6-hydroxy-2.5.7.8-tet ramethyl-chroman-2-yl methoxy)-naphth-1-ylmethyl)}-2.4-thiazolidindion.
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1
oder 2 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
4. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung
von Arzneimitteln mit antidiabetischer Wirkung.
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