DE1493672A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

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Description

  • Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-harnstoffen Es ist bekannt, daß Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff und der N- (4 Methyl-benzolsulfonyl) -N' -n-butyl-harnstoff haben aufgrund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.
  • Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel I die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starlce und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeuten X, X' Wasserstoff, Chlor, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares vAlkoxy, Benzyloxy, Phenyl, wobei X und X' gleich oder verschieden sein können, Y einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 2 C-Atomen, R1 (a) einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 C-Atomen (b) einen durch Sauerstoff unterbrochenen alipnatischen 1ohlenwaserstoffrest mit 4 - 8 C-Atomen, (c) Phenyl oder Cyclohexyl-alkyl mit 1 - 2 Alkyl-C-Atomen, (d) alkyl oder Alkoxy-Cyclohexyl mit 1 - 3 Alkyl-A-Atomen, (e) Cycloalkyl mit 5 - 8 C-Atomen, n die Zahlen 0 oder 1.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) mit der Gruppe substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurebalogenide oder -harnstoffe mit R -substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder b) Benzolsulfonamide der Formel oder gegebenenfalls deren Salze mit n-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-s@bstituicrten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderes Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht, e entsprechende Denzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder f) in flenzolsulfonylbarnstoffe der Formel durch Acylierung den Rest einfiihrt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Stoffen behandelt.
  • Anstelle der Benzolsulfonyl-socyanate kannman auch Umse tzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
  • Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw, -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsä'ureester.
  • Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster. Linie die Chloride.
  • Die als Ausgansstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder dadurch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispiclsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R NH2 behandeln und- die. erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzen.
  • Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R1-NH-CC-NS2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyi, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-C6H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-N(C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -OH2-, NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können oder von @,N-disubstituierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-R1 auszugehen und diese mit substituierten Bensolsulfonamiden umzusetzen.
  • Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
  • Die Ausführungsformen d-es Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeineh hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und denjeweiligen Verhältnissen angepa#t werden.
  • Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeftilirt werden.
  • Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - die folgenden genannt: Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die als R1 beispielsweise folgende Reste enthalten: Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, geradkettige oder verzweigte Pentyl-, Hexyl, Heptyl- oder Octylreste, den Benzyl- oder den Phenyläthylrest.
  • Diese Reste können, sorern sie 4 und mehr C-Atome enthalten, gegebenenfalls durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrociien sein, wie beispielsweise die w-Butoxypropyl, w-Xth oxypropyl-, W-Propoxypropyl- oder W-Me thoxypropylre s te oder die -diesefl entsprechenden Schwefelverbindungen.
  • Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien genannt der Cyclohexylrest; Methyl-, Athyl-, Propyl-oder isopropyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Ispropoxy-cyclohexyl sowie der Cyclopentyl-, Cyclohoptyl- und Cyclooctylrest.
  • Endlich sind noch Cycloalkylalkylreste wie Cyclphexylmethyl oder Cyclohexyläthyl als geeignete Substituenten zu erwähnen, sowie solche Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylalkylreste mit 5 oder 6 Gliedern, in denen eine CII -Gruppe durch ein Sauerstoff-2 oder Schwefelatom ersetzt ist, wie Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate k'onnt dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nae'h der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmet.
  • So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-t4-(ß-Thio phen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45 % bewirken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-Nrbutyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 nlg/kg am Kaninchen keine Senkung des Elutzuckerspiegels mehr hervorruft.
  • Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(#Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 1 mg/kg oder den N-S-(ß-3-Methoxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg oder den N-[4-(#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
  • +) Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder ion Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispi. e1sweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate'oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
  • +) Weitere Angaben über die Wirksamkeit der Verbindungen zeigt die folgende Tabelle.
  • T a b e 1 1 1 e e Blutzuekersenkung Schwellendosis in % bei oraler beim Kaninclien Verbindung Gabe von 10 mg/kg in mg/kg an Kaninchen N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-(2)-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-arnstoff 1 O,,15 N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-(2)-carbonamido->-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 37 0,08 N-[4-(#-<3-Äthoxy-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 20 0, 0,05 N-[4-(#-<3,5-dimethyl-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 40 0,2 N-[4-(#- 3-methyl-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 24 0,1 Blutzuckersenkung Schwellendosis Verbindung in % bei oraler beim Kaninchen Gabe von 10 mg/kg in mg/kg an Kaninchen N-[4-(#-<3-chlor-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 23 0,2 N-[4-(#-<5-chlor-thiophen-(2)-carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 25 0,2 N-[4-(#-<3-methoxy-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl) -benzolsulfony-N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff 35 N-[4-(#-<3-methoxy-thiophen-(2)-cafbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-methyl-harnstoff 25 0,06 N-[4-(#-<3-methoxy-thiophen-(2)-cbonamido ?-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexylharnstoff 37 N-[4-(#-<3-benzyloxy-thiophen-(2)-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 34 0,2 Blutzuckersenkung Schwellendosi s Verbindung in % bei oraler beim Kaninchen Gabe von 10 mg/lkg in mg/kg an ninchen N-[4-(#-<3-äthoxy-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff 17 0,06 N-[4-(#<3-äthoxy-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff 25 0,2 N-[4-(#<3-chlor-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff 28 0,08 N-[4-(#-<3-chlor-thiophen-(2)-carbonamido>-ähyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff 27 0,6 N-[4-(#-<3-chlor-thiophen-(2) - carbonamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 34 0,1 N-[4-(#-<3-phenyl-4-methyl-thiophen-(2)-carbonamido >äthyl) benzolsulfonyl]-N'-cycbhexylharnstoff 34 N-[4(#-<3-propoxy-thiophen-(2)-carbonamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycbhexyl-harnstoff 21 0,02 Blutzuckersenkung Schwellendosis Verbindung in Ö1f bei oraler beim Kaninchen' Gabe von 10 mg/kg in mg/kg aii Kaninchen N-[4-(#-<3-propoxythiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfony S-N-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 40 0,01 N-[4-(#-<3-ä5hoxy-5-methyl thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N1 - (4-methylcyclohexyl) -harnstoff 27 0,08 N-[4-(#-<4-methoxy-thiophen-(3)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 26 D,08 N-[4-(#-<3-äthoxy-thiophen-(2)-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen #3-cyclohexylmethyl)-harnstoff 40 Beispiel 1 N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 15,5 g 4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 238°C, hergestellt aus 4-(#-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und Thiophen-2-carbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton durch Zusatz von 2 g. NaOH und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat, rührt 2 Stunden nach, filtriert von einer leichten Trübung ab und säuert das Filtrat mit Salzsäure an, Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird aus 1 prozentigem Ammoniak umgefällt und aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 194 - 196°C.
  • In analoger Weise erhält man: den N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N' butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 213 - 215°C, den N-[4- (#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl) )-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 - 194°C, $ den N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methvl-cvclohexvl)-harnstoff göm Schmelzpunkt 181 - 183°C.
  • In analoger Weise erhält man aus 4-(Thiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 219 - 2210C): den N-[4-(Thiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 - 157°C, den N-[4-(Thiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 187 - 188°C, den N-[4- (Thiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 - 19800.
  • Beispiel 2 N-[4-(#-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff 17,2 g 4-(#-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzol sulfonamid (Schmelzpunkt 2800C, hergestellt aus 4-(ß-Aminoäthyl )-benzolsulfonamid und 5-Chlor-thiophen-2-carbonsSurechlorid) werden in 200 ml Aceton auspendiert und durch Zusatz von 2 g Natriumhydroxyd und Wasser in Lösung gebracht. Dazu tropft man 6,5 g Cyclohexylisocyanat ung rührt 2 Stunden nach.
  • Eine geringe Trübung wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt und das ausgefällte Produkt aus Äthanol-Wasser umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(#-5-Chlor-thio phen-2-carbonamidoäthyl) benzolsulfouyJl-N -cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 189 - 191°C.
  • In analoger Weise erhält man: den N-[4-(#-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzol sulfony-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 188 - 190°C, den N-[4-(#-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-me thyl-cyclohexyl) -harnstoff vom Schmelzpunkt 190 - 19200, den N-[4-(#-5-Chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 - 193°C.
  • Beispiel 3 N-[4-(#-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 10 g 4-(ß-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-nthyl)-benzol-t sulfonamid (Schmelzpunkt 201 - 203°C, aus Dimethylformamid/ Wasser) werden in 15 ml 2n Natronlauge und 30 ml Aceton gelöt und bei 0 - 50C tropfenweise mit 3,9 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form ausfallende N-[4-(#-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Dimethylformamid/Wasser umlcristallisiert und schmilzt bei 193 - 19400.
  • In analoger Weise erhält man: den N-[4-(#-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 - 175°C (aus Methanol)und den N-[4-(3-3-Methoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 - 192OC (aus Dimethylformamid/ Wasser).
  • In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3-xthoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177°C) den N-- (ß-3-Äthoxytliiophen-2'-c'arbonamidoväthyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 158 16000 (aus Dimethlformamid/Methanol, den N-[4- (#-3-Äthoxythiophen-2-carbonamido-äthyl ) -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-arnstoff vom Schmelzpunkt 174 - 175°C (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(#-3-Äthoxythiophen-2-carbonamido-äthyl) -benzolsulfonbr-Nt-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 - 1470C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(#-3-Äthoxythiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 - 17600 (aus Dimethylformamid/Wasser).
  • In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3,5-Dimethylthio phen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 - 177°C den N-S-(ß-3, 5-Dimethylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 -190°C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4-(#-3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 - 175°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
  • In analoger Weise erhält man aus dem 4-(#-3-Methylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 198 -200°C den N-[4-(#-3-Methylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 -2050C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-[4- (#-3-Methyl thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-184°C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-[4-(#-3-Methylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfony-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 175 - 177°C (aus Dimethylformamid/Wasser) ulld den trans-N-[4-(#-3-Methylthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 - 203°C (aus Dimethylformamid/Wasser).
  • In analoger Weise erhält man aus dem 4-(ß-3-Chlorthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 211 - 213°C) den N-[4-(#-3-Chlorthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 183-184°C (aus Dimethylformamid/Wasser), den N-[4-(#-3-Chlorthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff vom Sohmelzpunkt 189 - 190°C (aus Methanol), den trans-N-[4-(#-3-Chlorthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 207 - 209°C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den trans-N-[4-(#-3-Chlorthiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 177 - 178°C (aus Methanol).
  • Beispiel 4 N-[4-(#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N -cyclohexyl-harnstoff Ein Gemisch von t1, 5 g N-[4-(#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbon-p amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 109 -110°C, aus Dimethylformamid/Wasser) 300 mi Toluol, 3O ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eissessig und 2,8 g Gyclohexylamin wird 5 Stunden unter Riihren und Rückfluss erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Methanol. Der in kristalliner Form erhaltene Benzyloxyl-thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 167 - 16800.
  • Beispiel 5 N-[4-(#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff 23,8 g N-[4- (#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 163 - 164°C, aus Alkohol) werden in 50 ml Xylol suspendiert und bei 70°C unter Rühren tropfrenweise mit 5,8 g 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 120 - 13000, wobei die Reaktion unter Methanolentwicklung einsetzt. Man hält 30 Minuten lang bei 1300C, läßt abkühlen, saugt das ausgefallene Rohprodukt; ab und kristallisiert aus Methanol um. Der Schmelzpunkt des N-[4-(#-3-Benzyloxy-thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfony-N-(4-methylcyclohexyL)-harnstoffs beträgt 153 - 155°C.
  • Beispiel 6 N--(ß-Thlophen-2-carbonamido äthotl)-benzolsulfony-N'-cyclohexyl-harns toff 1,35 g N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]- N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Schmelzpunkt 181 - d183°C, hergestellt aus 4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonainid und Cyclohexylsenföl) werden mit 3 ml in Natronlauge uncl 30 ml Wasser gelöst und in dieser Form zu einer Suspension von Quecksilberoxyd gegeben, da'durch Linsen von 0,81 g Queckæilber-(2)-chlorid in 15 ml Wasser und Zugabe von 3 ml 2n Natronlauge erhalten wurde4 Man erwärmt auf 400C, rührt 5 Minuten bei dieser Temperatur, filtriert das ausgefallene Quecksilbersulfid ab, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und salzt das abgeschiedene Reaktionsprodukt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolksulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff bei 191 - 193°C.
  • Beispiel 7 N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl )-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff 1,2 g N-- (#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-isoharnstoffmethyläther (Öl, das durch Behandlung von N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsul fonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff mit Quecksilberoxyd in Methanol erbalten wurde) werden mit 15 ml konz. Salzsäure etwa 10 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnt mit Wasser und saugt das Reaktionsprodukt ab. Der N-[4- (ß-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 191 - 193°C.
  • Beispiel t3 N-ffi- (#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' -cyclohexylharnstoff 3,3 g 4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfochlorid in etwa 30 ml Chloroform werden mit der Lösung von 2 g Cyclohexylparabansäure in 25 ml Benzol und 0,5 g Triäthylamin 3 Stunden am flückflußkühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt, das Ungelöste abgesaugt, mit Methanol gewaschen und aus Methanol-Dioxan umkristallisiert. Die 1-[4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-3-cyclohexylparabansäure schmilzt bei 239 - 24100.
  • Das erhaltene Parabansäurederivat wird mit 50 ml in Natronlauge in 20 ml Dioxan 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und die klare Lösung nach Kühlung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt die erhaltene Fällung ab und kristallisiert aus Wasser-Äthanol um.
  • Der erhaltene N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 194 - 19600.
  • Beispiel 9 N-S-(ß-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyu-N'-cyclohexylharnstoff 31 g 4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonamid werden mit 4o g gemahlener Pottasche in 250 ml Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierzu tropft man die Lösung von 8,1 g Cyclohexylcarbaminsäurechlorid und rührt 8 Stunden bei Siedetemperatur nach. Nach dem Erkalten wird der Niederschlag absaugt, in der Wärme mit viel Wasser behandelt, etwas Ausgangsmaterial abfiltriert und das Filtat angesäuert. Man saugt ab und kristallisiert aus verdiinntem Äthanol um. Der erhaltene N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 194 - 196°C.
  • Beispiel 10 N-[4-(#-Thiophen-2-carbonamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff 15,4 g N,N-Diphenyl-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff werden mit 8,3 g 4-(#-Thiophen-2-carbonamidoäthyl)-benzoluslfonamid-natrium in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad auf 1000C erhitzt. Man versetzt nach dem Erkalten mit Wasser und Alkali, äthert das entstandene Diphenylamin aus und säuert die zweckmäßig über Kohle geklärte wäßrige Lösung mit Salzsäure an. Der abgeschiedene N--(ß-Thlophen-2-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Wasser-Äthanol bei 181 -18300.
  • Beispiel 11 N-[4-(B- <3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyläthyl-harnstoff 1) 10,08 g N-[4-(#-<3-Methyoxy-thiphen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyläthyl-thioharnstoff (hergestellt durch Kochen von 4-(#- <3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido> äthyl)-benzolsulfonamid mit ß-Phenyläthylsenföl in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Schmelzpunkt 156'- 1580C u.Zers.) werden in 300 ml Aceton gelöst. llan gibt 2,8 g Natriumnitrit, das man in Wasser geöst hat, zu und tropft unter Rühren bei +5°C 30 ml 5 n Essigsäure zu. Nach 2 1/2 stündigem Nachrühren wird der ausgeschiedene Schwefel abfiltriert, ds Aceton abdestilliert, ddr Rückstand in ca 1 ges Ammoniak gelöst und das Filtrat nngesäuert. Man erhält einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyl-äthyl-harnstoff, den man absaugt und trocknet.
  • Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 181 - 183°C.
  • 2) a) 2,5 g N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-#-phenyläthylthioharnstoff werden in 150 ml Methanol und 10 ml Dioxan gelöst. nan gibt unter Rühren und Erhitzen auf 500C 1,08 g Quecksilberoxyd zu. Nach 2stündigem Rühren filtriert man vom gebildenten Quecksilbersulfid ab und engt ein. Als Rückstand erhält man den N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonmmido>-äthyl)-benzolsulfony-N-ß-phenyläthyl-isoharnstoff-methyläther in Form eines zähen Öles. b) Der nach a) erhaltene Isoharnstoffather wird in wenig Dioxan geiösr, und die Lösung nach Zugabe von 2n Natronlauge 25 Minuten auf dem Dampfbad unter starkem Rühren erhitzt.
  • Nach Verdünnen mit Wasser wird filtriert. Durch Ansauern erhält man einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N@-# phenyläthyl-harnstoff, den man absaugt und trocknet. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdunntem Methanol bei 181 - 183°C.
  • Beispiel 12 N-[4-(#- <3-Me thoxythiophen-2-carbonamido>-ä silyl ) -benzol -sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 16,3 g 4-(#-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid werden in 130 ml Chloroform und 9 g Pyridin suspendiert und mit 8,8 g 3-Methoxythiophen-2-carbonaäurechlorid versetzt. Die Substanz geht weitgehend in Lösung. Man erhitzt 6 Stunden unter Rühren auf 400C, saugt danach die ausgefallene Substanz ab und reinigt diese durch Lösen in 0,5 %igem Ammoniak, Filtrieren iiber Kohle und Ansäuern des Filtrats mit verdünnter Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus Eletllanol/Dimethylformamid schmilzt der erhaltene N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff bei 194 - 196°C.
  • Analog Beispiel 3 erhält man aus dem 4-(#-<3-n-Propoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid ( Schmelzpunkt 175 - 177°C) den N-[4-(#-<3-n-Proxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N v-N'-cyclohexyl-harnstorf vom Schmelzpunkt 159 - 16100 (aus Methanol) und den N-[4-(#-<3-n-Proxythiophen-2-carbonamido> -äthyl}-ben zolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 170 - 171°C (aus Methanol); aus dem 4-(#-<3-Äthoxy-5-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 169 - 171°C) den N-[4-(#-<3-Äthoxy-5-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 189 - 19O0C (aus Methanol); aus dem 4-(#-<3-Äthoxy-4-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 - 215 0c) den N-[4-(#-<3-Äthoxy-4-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl) benzolsulfonyl'7-N'-cycohexyl-arnstoff vom Schmelzpunkt 216 - 2180C (aus Methanol/Dimethylformamid) und den N-[4-(#-<3-Äthoxy-4-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfon7-N'-(4-meehylcyclohexyl)-arnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 196 - 197°C (aus Methanol/Dimethylformamid); Analog Beispiel 5 erhält man aus dem N-[4-(#-<3-Äthoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfony-methylurethan (Schmelzpunkt 163 - 165°C) den N-S-(ß-93-Äthoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohyexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 161 - 162°C (aus Methanol); aus dem N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl) benzolsulfony-methylurethan (Schmelzpunkt 225 - 227 0c) den N-- (#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methoxycyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 164 - 166°C (aus Methanol), den N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carboamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexylmethyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 - 170°C (aus Methanol), den N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162 - 164°C (aus Methanol) aus dom N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-kmethylurethan den N-[4-(#-<3-Methoxy-thiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(y-methoxypropyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 - 257°C (aus Methanol), den N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 201 - 203°C (aus Methanol/Dimethylformamid) und den N-[4-(#-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 210 - 212°C (aus Methanol/Dimethylformamid).
  • Beispiel 13 Analog Beispie 3 erhält man aus dem 4-(#-<Thiophen-2-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 - 178°C) d en N-[4-(#-<Thiophen-2-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 186°C (aus Dimethylformamid/Wasser) und den N-[4- (#-<Thi ophen-2-acetamido)-äthyl)-henzolsulf N'-(4-methyleyclehexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 173 - 174°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(#-<3-Phenyl-4-methylthiophen-2-carbonamid>-äthyl)-benzoluslfonamid (Schmelzpunkt 183 - 185°C) den N-[4-(#-<3-Phenyl-4-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 150°C - 152°C (aus Methanol) und den N-[4-(#-<3-Phenyl-4-methylthiophen-2-carbonamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 136 - 138°C (-ans Methanol); aus dem [4-(3-Methylthiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 153°C) den N-[4-(3-Methylthiophen-2-carbonamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 163 - 165°C (aus Mehanol) und den N-[4-(3-Methylthiophen-2-carbonamidomethl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 190 - 1 191°C 0 (aus Methanol); Beispicl 15 N-- (#- <3-Methoxy-5-chlor- thiophen -2- carbonamido>-ä thyl ) -benzolsulfonyl]-N'-4-isopropyl-cyclohexyl-harnstoff 8,64 g N-[4-(#-3-Methoxy-5-chlor-thiophen-2-carbonamidoäthyl) benzolsulfonyl]-carbaminsäureme thylester, Schmelzpunkt 189 - 191 0C, 300 ml Dioxan und 2,82 g 4-Isopropylcyclohexylamin werden 1 Stunden unter Riickflkss zum Sieden erhitzt. Unter verm. Druck wird die Lösung zur Hälfte eingeengt und auf ca.
  • 2 1 0,25%igen wissr. Ammoniak gegossen. Die etwa trübe Lösung wird mit Kohle gckl. irt und das Filtrat mit verd.
  • Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute erhaltene N-~ (ß 3-methoxy-5-chlor-thiophen-2-carbonamido äthyl) -benzolsulfonyl]-N'-4-isopropylcyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Dioxan bei 171 - 173°C.

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. i)enzolsulfonylharnstoffe der Formel in welcher bedeuten X, X' Wasserstoff, Chlor, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Benzyloxy, Phenyl, wobei X und X' gleich oder verschieden sein können, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 2 C-Atomen, R (a) einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 C-Atome, (b) einen durch Sauerstoff unterbrochenen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 4 - 8 C-Atomen, (c) Phenyl- oder Cyclohexyl-alkyl mit 1 - 2 Alkyl-C -Atomen, (d) Alkyl oder Alkoxy- Cyclohexyl mit 1 - 3 Alkyl-C-Atomen, (e) Cycloalkyl mit 5 - 8 C-Atomen, n die Zahlen 0 oder 1 oder deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzo lsulfonylharns toffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da# man in an sich hekannter Weise a) mit der Gruppe substituierte Benzolsulfonylisocyanate, - carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, - carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt, b) Benzolsulfonamide der Formel oder deren Saize mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R1-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, Benzolsulfonylisothioharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert, d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht, e) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert oder f) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel durch Acylierung den Rest einführt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls zur Salzen bildung mit alkalischen Stoffen behandelt.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenlccnd wir4-samen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigne ten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß Benzolsulfonylharnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.
  4. 4. Blutzuekersenkend wirksame zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
  5. 5. N% rfallrell zur Senkung des Blutzuckerspiegels bei der Behandlung von Diabetes mellitus, dadurch gekennzeichnet, da# man dem Patienten eine wirksame Menge eines in Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoffes oder dessen Salz oral verabreicht.
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