DD234008A5 - Flavene and thioflavene derivates, processes for their manufacture, pharmaceutical preparationsthat contain such compounds, and the use of the latter - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Flaven- und Thioflavenderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel, Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die fuer die Behandlung des Respirationstraktes sowie von Leberkrankheiten geeignet sind. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in denen die Ringe A und B jeweils unsubstituiert oder substituiert sind, Y fuer Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht; eines der Symbole Z1 und Z2 Halogen und das andere Formyl repraesentiert; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. Formel I

Description

Il * ι

I ⁶ w .

in welcher W für Carboxy oder ein davon abgeleitetes Derivat steht, Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und in welcher A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, mit einem Phosphoroxyhalogenid, PO(HaI)₃, bei darauffolgendem oder gleichzeitigem Behandeln mit einem Formamid der Formel III gemäß Definition unter a), und/oder - falls gewünscht - dem ' Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder - falls gewünscht dem Umwandeln eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und/oder - falls gewünscht - dem Umwandeln einer resultierenden freien Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz, und — falls gefordert - dem Auflösen eines gewonnenen Gemisches aus Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomere oder Razemate, und falls gefordert — dem Auflösen eines gewonnenen Razemats in die optischen Antipoden und daß man weiterhin eine so gewonnene Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derartiger Verbindungen mit pharmazeutischen Trägerstoffen zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten — ausgewählt unter niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono oder Ν,Ν-diniederem-Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem Alkyl-, N,N-di-niederem-Alkyl oder N-Phenylsulfamoyl, Formyl und Methylendioxy - substituiert sind; Y ist Sauerstoff Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; eines der Symbole Z₁ und Z₂ ist Halogen und das andere ist Formyl; sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I, in denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten - ausgewählt unter niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, Halogen, Formyl und Carboxy - substituiert sind; Y ist Sauerstoff oder Schwefel; eines der Symbole Z, und Z₂ steht für Chlor oder Fluor und das andere entspricht Formyl; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, hergestellt werden.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß 4-Chioro-3-formyl-5-hydroxy-flav-3-en oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt werden.

5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß4-Chloro-6-'luoro-3-formyl-flav-3-en hergestellt wird.

6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß ö-Carboxy^-chloro-S-formyl-flav-S-en oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Flavene und Thioflavene sowie deren oxidierter Derivate, insbesondere 3,4-disubstituierte Flav-3-ene sov>. e -Thio-, -Sulfinyl- und -Sulfonyl-flav-3-ene, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate oder als pharmakologisch aktive Verbindungen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen des Respirationstraktes sowie von Leberkrankheiten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bisher keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung des Respirationstraktes und für die Behandlung von Leberkrankheiten angewandt wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Flaven- und Thioflavenderivaten.

Ziel der Erfindung .

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die insbesondere geeignet sind für die Behandlung des Respirationstraktes sowie für die Behandlung von Leberkrankheiten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I

Il A ^•^ ' ?.1 (I)

Z₁

hergestellt, in denen die Ringe A und B jeweils unsubstituiert oder substituiert sind; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; eines der Symbole Z_t und Z₂ ist Halogen, und das andere ist Formyl; sowie Salze - speziell pharmazeutisch annehmbare Salze - jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, derartige Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate, sowie deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten oder als pharmakologisch aktive Verbindungen.

Falls Y für Sulfinyl steht, kann die entsprechende Sulfoxid-Verbindung in der α- oder in ihrer ß-Form existieren.

Sofern nicht anderweitig vermerkt, sind „niedere" Radikale im folgenden speziell jene mit bis zu 7, insbesondere aber bis zu 4 und vorteilhafterweise bis zu 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Ein substituierter Ring A oder B - wie weiter oben bereits erwähnt repräsentiert einen z. B. durch 1, 2, 3 oder 4 Substituenten - vorzugsweise einen mit 1, 2 oder 3 und insbesondere einen mit 1 oder Substituenten — substituierten Benzen-Ring.

Im vorangegangenen und im folgenden Text steht Halogen zum Beispiel für Brom oder Iod, vorzugsweise für Fluor und insbesondere für Chlor. .

Die Ringe A und B können wahlweise substituiert sein, dies vorzugsweise durch niederes Alkyl, freies, verethertes oder verestertes Hydroxy, verethertes Mercapto, freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl, eine mono- oder disubstituierte Amino-Gruppe, Acylamino, Halogen, Nitro, amidiertes Sulfo, Formyl und/oder eine Methylendioxy-Gruppe. Weitere in Betracht kommende Substituenten sind z. B. Amino, Di-acylamino oder Sulfo.

Niedere Alkyl-Gruppen sind vorzugsweise Methyl wie auch Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl-Gruppen. Niedere Alkyl-Gruppen können darüber hinaus substituiert sein; derartige Gruppen sind beispielsweise: die nitro-niederen Alkyl-Gruppen, die hydroxy-niederen Alkyl-Gruppen, die Trifluoromethyl-Gruppe, die hydroxycyano-niederen Alkyl-Gruppen, die hydroxyaminoniederen Alkyl-Gruppen, die niederes-Alkylthio-niederen-Alkyl-Gruppen, die Acylalkyl-Gruppen wie zum Beispiel eine niederes-Alkanoyl-niederes-Alkyl-Gruppe wie etwa Acetylmethyl, oder eine freie oder veresterte carboxy-niedere Alkyl-Gruppe, zum Beispiel eine niederes Alkoxycarbonyl-niederes-Alkyl-Gruppe, zum Beispiel Methoxycarbonylethyl-Gruppe, eine unsubstituierte oder substituierte imino-niedere Alkyl-Gruppe wie etwa eine freie oder veresterte hydroxyimino-niedere Alkyl-Gruppe, eine niederes-Alkylimino- oder unsubstituierte oder substituierte phenylimino-niedere Alkyl-Gruppe, eine acyl-oxyimino-niedere Alkyl-Gruppe, z. B.

Acetyloxyiminomethyl, di-niederes-Alkylimmonio-niederes Alkyl, ζ. B. Dimethylimmoniomethyl, eine amino-niedere Alkyl-Gruppe, eine mono- oder di-niedere-Alkylamino-niedere-Alkyl-Gruppe, oder eine niederes-Alkylen-amino-niedere Alkyl-Gruppe, zum Beispiel eine pyrrolidino- oder piperidino-niedere Alkyl-Gruppe. Eine desweiteren mögliche substituierte niedere Alkyl-Gruppe ist die durch eine 2,2-di-niedere-Alkyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden-Gruppe substituierte niedere Alkyl-Gruppe, wie etwa

(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yliden)-methyl. ,,

Verethertes Hydroxy ist insbesondere niederes Alkoxy, desweiteren z. B. durch Halogen, Hydroxy, mono- oder di-niederes Alkylaminooder Epoxy substituiertes niederes Alkoxy; desweiteren Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Heterocyclyloxy oder heterocyclyl-niederes Alkoxy wie etwa Pyridyl-oxy oder -methoxy, Furyloxy oder -methoxy oderThienyl-'oxy oder -methoxy.

Verestertes Hydroxy ist vorzugsweise Alkanoyloxy, speziell niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, welches wahlweise durch Hydroxy, niederes Alkoxy, Halogen, niederes Alkyl und/oder Nitro substituiert ist; bei dem es sich aber auch um z. B. niederes Alkoxycarbonyloxy oder N-niederes Alkylthiocarbamoyloxy handeln kann.

Verethertes Mercapto ist speziell unsubstituiertes oder substituiertes niederes Alkylthio, substituiert vorzugsweise durch freies oder verestertes Carboxyl wie z.B. (S-Carboxymethyl)thio oder (S-Ethoxycarbonylmethyl)-thio, aber auch z.B. durch Halogen wie z.B.

Trifluoromethylthio, Hydroxy, Amino, mono- oder di-niederes Alkylamino oder Epoxy; Phenylthio oder phenyl-niederes Alkylthio, Heterocyclylthio oder heterocyclyl-niederes Alkylthio wie z. B. 2-lmidazolylthio oder 2-lmidazolylmethylthio.

Freies oder funktionell modifiziertes Carboxyl ist beispielsweise Carboxy, verestertes Carboxyl, speziell niederes Alkoxycarbonyl wie etwa Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl; amidiertes Carboxy, speziell Carbamoyl, welches frei vorliegt oder mono- oder di-substituiert ist durch niederes Alkyl, durch di-niederes Alkylaminoalkyl oder durch Phenyl, welches unsubstituiert vorliegt oder für seinen Teil beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl und/oder niederes Alkoxy substituiert ist; und auch die Cyano-Gruppe.

Bei einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe kann es sich um eine primäre, sekundäre oder tertiäre Amino-Gruppe handeln. In den zwei letztgenannten Amino-Gruppen kann das Stickstoffatom als Substituenten unsubstituierte oder substituierte aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterozyklische oder heterozyklisch-aliphatische Kohlenwasserstoff-Radikale oder Acyl tragen. Zwei Substituenten zusammengenommen können jedoch auch ein unsubstituiertes oder substituiertes zweiwertiges aliphatisches Kohlenwasserstoff-Radikal sein, zum Beispiel ein niederes Alkylen-Radikal oder niederes Alkenylen-Radikal, in denen die Kohlenstoffatome der Kette durch ein Heteroatom wie zum Beispiel Sauerstoff, Schwefel oder unsubstituierten oder substituierten Stickstoff unterbrochen sein können.

Sekundäre Amino-Gruppen sind insbesondere: niederes Alkylamino wie etwa Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, oder di-n-Butylamino; Cycloalkylamino, z. B. Cyclohexylamine; phenyl-niederes Alkylamino, z. B. Benzylamino; Phenylamino; Heterocyclylamino, z. B. 2-lmidazolylmethylamino; oder heterocyclyl-niederes Alkylamino, z. B.

2-lmidazolylmethylamino; oder Acylamino.

Tertiäre Amino-Gruppen sind insbesondere: di-niederes Alkylamino wie etwa Dimethylamino, Diethylamino, di-n-Propylamino oder di-lsopropylamino; N-cycloalkyl-N-niederes Alkylamino, z. B. N-Cyclopentyl-N-methylamino; N-phenyl-N-niederes Alkylamino wie

z. B. N-Methyl-N-phenylamino; oder N-phenyl-niederes Alkyl-N-niederes Alkylamino wie z. B. N-Benzyl-N-methylamino; oder Diacylamino.

Niedere Alkylamino- und di-niedere Alkylamino-Gruppen können wahlweise innerhalb der niederen Alkyl-Anteile substituiert sein, dies vorzugsweise durch Hydroxy. Vorteilhafterweise ist die Hydroxy-Gruppe von dem Aminostickstoffatom durch mindestens 2, vorzugsweise 2 oder 3, Kohlenstoffatome abgetrennt. Derartige Gruppen sind zum Beispiel: 2-Hydroxyethylamino, N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-methylamino oder Di-(2-hydroxylethyl)-amino.

Niederes Alkylenamino mit 3 bis 8 - vorzugsweise 5 bis 7 - Ringgliedern ist zum Beispiel: Pyrrolidino, 2,5-Dimethyl-pyrrolidino, Piperidino, 2-Methyl-piperidino, 3-Ethyl-piperidino, Hexahydro-1H-azepino oder Octahydroazocino. Niederes Alkenylenamino, vorzugsweise mit 5 bis 7 Ringgliedern, ist zum Beispiel 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol-1 -yl und 1,2,3,6-Tetrahydro-1 -pyridyl. Die als Azaalkylenamino erwähnten Komponenten mit 6 bis 8 - vorzugsweise 6 - Ringgliedern, in denen das Azastickstoffatom unsubstituiert oder vorzugsweise z. B. durch niederes Alkyl, hydroxy-niederes Alkyl, Phenyl, phenyl-niederes Alkyl oder Pyridyl oder Acyl substituiert vorliegt und durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Amino-Stickstoffatom getrennt vorliegt, sind beispielsweise Piperazino, 4-Methylpiperazino, 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazino oder 4-Acetylpiperazino.

In diesem Zusammenhang als sekundäre oder auch als tertiäre Amino-Gruppen zu erwähnen sind auch durch Arylamino- oder Arylimino-Gruppen substituierte Amino-Gruppen wie zum Beispiel Phenylhydrazino- oder Phenylazo- oder niedere Alkylamino- oder niedere Alkylimino-Gruppen wie zum Beispiel Methylhydrazino oder Methylazo.

Acylamino ist vorzugsweise niederes Alkanoylamino wie etwa Acetylamino oder Benzoylamino, das im Phenylring zum Beispiel mit Halogen, Nitro, niederem Alkyl und/oder niederem Alkoxy substituiert werden kann.

Di-Acylamino ist z. B. di-niederes Alkanoylamino wie etwa Diacetylämino oder Dibenzoylamino, welches wahlweise in den Phenylringen beispielsweise durch Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und/oder Nitro substituiert ist.

Amidiertes Sulfo ist vorzugsweise Sulfamoyl, N-niederes Alkylsulfamoyl, z. B. N-Methylsulfamoyl, N,N-di-niederes Alkylsufamoyl,

z. B. Ν,Ν-Dimethylsulfamoyl oder N-Phenylsulfamoyl, wahlweise substituiert z. B. durch niederes Alkyl, Halogen, niederes Alkoxy und/oder Nitro im Phenylring.

„Heterocyclyl" - wenn unter bisherigem oder später folgendem Bezug in Verbindungen mit organischen Gruppen oder Radikalen

z. B. innerhalb von Ausdrucken wie Heterocyclyloxy, heterocyclyl-niederes Alkoxy, Heterocyclylthio, heterocyclyl-niederes Alkyl-thio, Heterocyclylamino oder heterocyclyl-niederes Alkylamino bezeichnet, ist z. B. ein monozyklisches heterozyklisches Radikal mit 3 bis 8 — vorzugsweise 5 bis 8 und vorteilhafterweise 5 oder 6 — Ringgliedern, welches vorzugsweise vermittels eines Ringkohlenstoffatoms an die angelagerte Komponente gebunden ist. Es enthält z. B. 0 bis 4 - vorzugsweise 1, 2 oder 3 Doppelbindungen und ist vorteilhafterweise von aromatischem Charakter; im letzteren Falle wird es als „Heteroaryl" bezeichnet.

„Heterocyclyl" enthält gewöhnlich 1 bis 4 — identische oder unterschiedliche — Heteroatome als Ringglieder — speziell Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome. Bevorzugt sind aza-, oxa-, thia-, thiaza-, oxaza-, diaza-, triaza- oder tetraza-Monozyklen.

Monozyklisches „Heterocyclyl" kann wahlweise z. B. 1 oder 2, vorzugsweise 1 annelierten Benzo-Ring enthalten.

Monozyklisches fünfgliedriges Heteroaryl ist z. B. Pyrryl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Thiazolyl, wohingegen monozyklisches sechsgliedriges Heteroaryl z. B. Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Triazinyl ist. Mit einem Benzo-Ring anneliertes monozyklisches Heteroaryl ist z. B. Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl oder Isochinolinyl. Solches mit zwei annelierten Benzo-Ringen ist z. B. Dibenzofuranyl. Keinen aromatischen Charakter tragendes monozyklisches fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclyl ist vorzugsweise das teilweise gesättigte entsprechende Heteroaryl, z. B. Dihydropyrryl, wie etwa 4,5-Dihydro-3-pyrrolyl, Dihydrooxazolyl, wie etwa 4,5-Dihydro-2-oxazolyl, oder 1,2-Dihydropyrimidinyl, wie etwa 1,2-Dihydro-4-pyrimidinyl oder Tetrahydro-triazinyl, wie etwa Tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl.

Heterocyclyl-Radikale sind unsubstituiert oder können substituiert sein - so etwa mono- oder poly-substituiert wie etwa speziell disubstituiert durch Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkanoyloxy, Halogen, Mercapto, niederes Alkylthio, Phenylthio, niederes Alkyl, hydroxy-niederes Alkyl, niederes-elkoxy-niederes Alkyl, carbcxy-niederes Alkyl, wahlweise N-niedrig alkyliertes amino-niederes Alkyl, Amino, niederes Alkylamino, di-niederes Alkylamino, niederes Alkyienamino oder Acylamino wie etwa niederes Alkanoylamino, Carboxy, verestertes Carboxy, wie etwa niederes Alkoxycarbonyl, wahlweise substituiertes Carbamoyl wie etwa N-mono- oder N,N-di-niederes alkyliertes Carbamoyl, Cyano, Sulfo, oder Sulfamoyl; Phenyl, wahlweise substituiert durch niederes Alkyl, Nitro, niederes Alkoxy und/oder durch Halogen; Cycloalkyl, Nitro, Oxo und/oder Oxido.

Im Zusammenhang mit Ausdrücken wie Phenyloxy, phenyl-niederes Alkoxy, Phenylthio, phenyl-niederes Alkylthio, Phenylamino oder phenyl-niederes Alkylamino genannte Phenyl-Radikale sind unsubstituiert oder können in exakt der gleichen Weise substituiert sein, wie sie weiter oben für Heterocyclyl-Radikale beschrieben wurde, dies allerdings mit Ausnahme von Oxo- und Oxido-Substituenten, die im Falle von Phenyl nicht geeignet sind.

Niederes Alkoxy ist zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert. Butoxy.

Phenyl-niederes Alkoxy ist zum Beispiel Benzyloxy, 2-Phenyl-ethoxy oder Diphenylmethoxy.

Alkanoyloxy ist insbesondere niederes Alkanoyloxy wie etwa Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pivaloyloxy oder Valeroyloxy. Alkanoyloxy kann allerdings auch z. B. Palmitoyloxy sein.

Niederes Alkoxycarbonyloxy ist zum Beispiel Methoxycarbonyloxy oder Ethoxycarbonyloxy.

N-niederes Alkylthiocarbamoyloxy ist zum Beispiel N-Methylthiocarbamoyloxy.

Niederes Alkylthio ist zum Beispiel Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio oder tert-Butylthio. Phenyl-niederes Alkylthio ist zum Beispiel Benzylthio oder 2-Phenylethylthio.

Cycloalkyl ist vorzugsweise (C3...C₈)Cycloalkyl, z. B. Cyclohexyl.

Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie stimulieren beispielsweise den mukoziliaren Transport in den Bronchien, und sie modifizieren die Sekretion und die Viskoelastizität des von bronchialen und trachealen Drüsen produzierten Schleimes. Diese Eigenschaften machen die Verbindungen brauchbar für die Behandlung von Erkrankungen der Atemwege wie beispielsweise chronischer Bronchitis bei Säugern.

Die Stimulierung des mukoziliaren Transportes kann mit dem pharmakologischen Modell des Frosch-Ösophagus demonstriert werden. In diesem System wird die Transportgeschwindigkeit von Teilchen durch das mitZilien ausgestattete Epithel des Frosch-Ösophagus nach Puchelle et al. (Bull. Physio, path. resp. 12, 771-779,1976) gemessen.

Durch das Zusetzen von Lösungen von zu prüfenden Verbindungen auf den Frosch-Ösophagus ist eine Zunahme der Transportgeschwindigkeit zu messen. Diese Wirkung tritt auf, wenn Lösungen von Verbindungen der Formel I mit einer Konzentration von lediglich 10~³...10~* M oder darunter verwendet werden.

Die Modifikation der Viskoelastizität von Schleimproben, hervorgerufen durch Verbindungen der Formel I, kann auch mit einem Mikrorheometer nach C. Marriott (Advances in experimental Medicine and Biology, 144, 75-84,1981) gemessen werden.

Der Schleim wird von frischen Schweinemagenausschabungen genommen und vor der Verwendung biochemisch gereinigt. Die Prüfverbindungen werden in spezifischen Lösungsmitteln, destilliertem Wasser, Phosphat-Puffer, methanolwäßrigem Gemisch oder in DMSO (Dimethylsulfoxid) aufgelöst. Zugesetzt werden 50-mg-Schleim-Aliquote mit 5...10 μΙ der Prüflösung. Die Proben werden vermischt, zentrifugiert und 30 min lang bebrütet, damit es zu einer Wechselwirkung kommen kann. Die Proben werden sodann in die Küvette eines Schwingkugel-Magnetmikrorheometers eingebracht, worauf eine 200^m-Eisenkugel mittig in die Probe eingebracht wird und 5 min dort verbleibt, um die Relaxation stattfinden zu lassen. Das Theologische Verhalten wird bei 25 ⁰C über den Frequenzbereich von 0,1 bis 20 Hz hinweg geprüft. Durch Verwendung der Verbindungen der Formel I wird der Elastizitätsmodul G' von Schleim verändert, vorzugsweise reduziert, aber auch vergrößert.

Die schleimregulierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel I können durch Anwendung der „Ussing-Kammermethode", beschrieben in Respirat. Environ. Exercice Physiol. 49,1027...1031 (1980), bewertet werden.

Bei dieser Methode werden Stücke der Schweinetrachea in physiologischer Kochsalzlösung lebend erhalten. Die Exkrete der Trachealdrüsen werden vermittels Lichtmikroskop beobachtet. Die Schleimabgabe wird entweder durch Elektrostimulation oder durch das Zusetzen von Pilocarpin zum Inkubationsmedium ausgelöst. Die Anzahl und die Fläche der Schleim-Colliculi wird vermittels eines Videobandgerätes aufgezeichnet. Das Zusetzen der Verbindungen der Formel I in das Inkubationsmedium bei einer Konzentration von nur 10~⁴ M oder darunter modifiziert die Anzahl und die Fläche der Colliculi, was wiederum eine Veränderung in bezug auf die Schleimsekretion reflektiert.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich darüber hinaus zur Verhütung der Lebemekrose sowie zur Immunomodulation.

Die Anti-Lebernekrose-Eigenschaften dieser Substanzen können vermittels des Galactosamin-Hepatitis-Tests bei der Ratte sowie vermittels des Tetrachlorkohlenstoff-Hepatitis-Tests bei der Maus demonstriert werden. Die Galactosamin-Hepatitis bei der Ratte ist ein gut bekanntes Modell, um die morphologischen und biochemischen Veränderungen im Rahmen der humanen Virus-Hepatitis zuverlässig zu reproduzieren (K. Decker et al., Adv. enzyme regul. 11,205,1973).

Ratten, die intraperitoneal oder oral mit Verbindungen der Formel I in Dosierungen zwischen 10 bis 200 mg/kg behandelt werden, sind vor der mit Galactosamin oder Tetrachlorkohlenstoff induzierten Lebemekrose geschützt. Der hepatische Effekt wird durch Verabreichung von Plasma-Transaminasen sowie durch Messung der die Leberfunktion reflektierenden, durch Pentobarbital induzierten Schlafzeit ermittelt. Die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Substanzen können durch eine Reihe von in der Immunologie klassisch angewendeten Tests demonstriert werden:

a) Humoraler Immunitätstest: Produktion von Antikörpern gegen das bovine Albumin in der Maus. Verbindungen der Formel 1,15 min nach dem Antigen (bovinem Albumin) in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg verabreicht, stimulieren die Antikörperbildung gegen dieses Antigen, wie dies 15 bis 28 Tage später vermittels der passiven Hämagglutinationstechnik gemessen werden kann.

b) Zellularer Immunitätstest: verzögerte Hypersensitivitäts-Reaktion gegenüber roten Blutzellen vom Schaf bei Mausen. Verbindungen der Formel I, gleichzeitig mit dem Antigen in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg subkutan verabreicht, stimulieren die 21 Tage später durch eine subkutane Injektion des Antigens ausgelöste verzögerte Hypersensitivitätsreaktion.

c) Zytotoxizitätstest von Mäuse-Makrophagen gegenüber tumoralen Zellen. Die von Mäusen gesammelten Makrophagen, welche mit Dosierungen von 10 bis 100 mg/kg an Verbindungen der Formel I behandelt worden sind, haben eine stimulierte Zytotoxizität gegenüber tumoralen Targetzellen.

Diese Tests weisen aus, daß die in die immunologische Abwehr eingeschlossenen drei Hauptprozesse (humorale Immunität, zellulare Immunität und Makrophagen) durch die Wirkung von Verbindungen der Formel I modifiziert werden und demonstrieren damit die immunomodulierenden Eigenschaften dieser Verbindungen.

Diese verschiedenen Eigenschaften lassen die Verbindungen der Formel I als speziell für die Behandlung von durch Viren, Toxinen und Alkohol induzierten akuten und chronischen Krankheiten bei Säugern geeignet erscheinen. Es gilt als Tatsache, daß die Verschlechterung der Leberfunktion während dieser Erkrankungen im wesentlichen eine Folge von Lebernekros3 ist. Diese Veränderungen können mit Hilfe der neuen Substanzen vermindert werden.

Die durch diese Substanzen induzierte Anregung der Immunabwehr eignet sich für die Behandlung der akuten und virusbedingten chronischen Hepatitis bei Säugern wie auch für die Behandlung all jener Fälle, bei denen eine Änderung der immunologischen Abwehrreaktion vorliegt, wie etwa bei wiederholten bakteriellen oder viralen Infektionen oder bei karzinogenen Erkrankungen.

Hinsichtlich des letztgenannten Falles ergibt sich das Interesse an den Substanzen speziell aus der Möglichkeit der Aktivierung der zytotoxischen Wirkung von Makrophagen für Tumorzellen.

Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus in der Lage, eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit zu verringern, mithin stellen sie außerordentlich wirksame Antiödemmittel bei Säugern dar.

Eine gesteigerte mikrovaskuläre Durchlässigkeit mit generalisiertem Ödem kann bei Ratten durch Verabreichung von Galactosamin und Dextran induziert werden.

Parenteral oder oral verabreichte Dosierungen von Verbindungen der Formel I im Bereich von 10 bis 500 mg/kg erweisen sich als in der Lage, das Ödem zu reduzieren, wie dies durch die Reduktion in der Akkumulation von I¹²⁵-markiertem Albumin in Pfoten von Tieren gemessen werden kann, welche zuvor eine i. v.-lnjektion von I¹²⁵-Albumin erhielten. Diese Messung stellt einen Schätzwert

der mikrovaskulären Durchlässigkeit dar, wie dies von 0. P. Gulati et al.. Archives de Pharmacodynamie et de Therapie 263,

S. 272-287 (1983) berichtet wird.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1, 2, 3 oder4Substituenten substituiert sind, wobei diese ausgewählt werden unter niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylthio, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, Acylamino, Halogen, Carboxy, niederem Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-mono- oder N,N-di-niederem Alkylcarbamoyl, Cyano, Nitro, Sulfo, Sulfamoyl, N-niederem-Alkyl-, N,N-di-niederem-Alkyl- oder N-Phenylsulfamoyl, Formyl und Methylendioxy; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; eines der Symbole Z₍ und Z₂ ist Halogen und das andere Formyl; sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Insbesondere bevorzugte neuartige Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel I, in denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten substituiert sind, wobei letztere dargestellt werden durch Halogen, niederes Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, verestertes Hydroxy, unsubstituiertes oder durch niederes Alkyl und/oder Phenyl substituiertes Amino, Acylamino, Formyl oder Carboxy; Y ist Sauerstoff oder Schwefel; das eine der Symbole Z₁ und Z₂ ist Chlor oder Fluor und das andere Formyl; sowie Salze - insbesondere pharmazeutisch annehmbare Salze - jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Ganz speziell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, bei denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1, 2 oder 3 Substituenten - ausgewählt unter niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, niederem Alkanoyloxy, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, Halogen, Formyl und Carboxy - substituiert sind; Y ist Sauerstoff oder Schwefel; das eine der Symbole Z, und Z₂ steht für Chlor oder Fluor und das andere ist Formyl; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Generell bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, in denen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht, und insbesondere bevorzugt sind jene Verbindungen, in denen Y für Sauerstoff steht.

Eine weitere bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in denen Y Sauerstoff, Sulfinyl oder Sulfonyl repräsentiert.

Eine weitere bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in denen Z₂ für Formyl und Z, für Halogen steht.

Wieder eine andere bevorzugte Verkörperung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Formyl und Z₂ für Halogen steht.

In großem Maße bevorzugte neuartige Verbindungen sind jene Verbindungen der Formel I, in denen die Ringe A und B jeweils wahlweise durch 1 oder 2 Substituenten — ausgewählt unter Halogen, niederem Alkyl, Hydroxy, niederem Alkoxy, verestertem Hydroxy, Amino, niederem Alkylamino, di-niederem Alkylamino, niederem Alkanoylamino, Formyl oder Carboxy - substituiert sind; Y ist Sauerstoff oder Schwefel; Z, ist Chlor oder Fluor, und Z₂ ist Formyl; sowie Salze - insbesondere therapeutisch anwendbare Salze — jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Die spezifisch bevorzugten Verbindungen sind: -l-Chloro-S-formyl-flav-S-en, ^Chloro-S-formyl-thioflav-S-en, A-Chloro-S-formyl-B-hydroxy-flav-S-en, ^Chloro-e-fluoro-S-formyl-flav-S-en, e-Carboxy-^-chloro-S-formyl-flav-S-en, A-Chloro-S-forrnyl-ö-methyl-thioflav-S-en, 4-Chloro-7-fluoro-3-formyl-flav-3-en, ^Chloro^-N.N-dimethylamino-S-formyl-flav-S-en, 7^06171301^0-4-01110^-3-^11^1^^-3-6^ 4-Chloro-3'-fluoro-3-formyl-flav-3-en, 4-Chloro-3-formyl-4'-hydroxy-flav-3-en, 4-Chloro-3-formyl-4'-formyloxy-flav-3-en, 4-Chloro-5,7-dimethoxy-3-formyl-f!av-3-en, 4-Chloro-3,8-diformyl-5,7-dimethoxy-flav-3-en, 4-Chloro-3-formyl-5,6,7-trimethoxy-flav-3-en, 4-Chloro-6-N,N-dimethylamino-3-formyl-flav-3-en, 4-Fluoro-3-formyl-flav-3-en, 4-Ch!oro-3-formyl-8-methoxy-thioflav-3-en, 4-Chloro-4'-fluoro-3-formyl-thioflav-3-en, 4-Chloro-2'-fluoro-3-formy!-thioflav-3-en und 4-Chloro-3-formyl-7-methoxy-thioflav-3-en.

Allen voran bevorzugt sind die in den Ausführungsbeispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Verbindungen der Formel I sind darüber hinaus wertvolle Intermediärprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere pharmazeutisch wirksamer. Verbindungen. Daher wird in unserer gleichzeitig angemeldeten Patentbeschreibung - Fall 4-14563 - die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, ausgehend von Verbindungen der vorliegenden Beschreibung, beschrieben. Diese Verfahren werden in die vorliegende Beschreibung als Bezugnahme einbezogen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vermittels an und für sich bekannter Verfahren gewonnen.

Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Halogen und Z₂ für Formyl steht, sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe haben, können beispielsweise hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il

/Λ

.V

M-'

in welcher A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Phosphor-oxyhalogenid, PO(HaI)₃, und einem Formamid der allgemeinen Formel IM

R'R^tfN-C^ (IH)I

in welcher R' und R" Waserstoff, niederem Alkyl oder Phenyl entspricht, oder in welcher R' und R" gemeinsam niederes Alkylen darstellen; und/oder - falls gewünscht - durch Umwandeln einer resultierenden Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I, und/oder — falls gewünscht — Umwandeln eines resultierenden Salzes in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, und/oder - falls gewünscht - Umwandeln einer resultierenden freien Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ein Salz, und/oder - falls gewünscht - Auflösen eines gewonnenen Gemisches aus Isomeren oder Razematen in die einzelnen Isomere oder Razemate, und - falls gefordert - Auflösen eines gewonnenen Razemats in die optischen Antipoden. Ein Phosphor-Oxyhalogenid PO(HaI)₃ gemäß bisherigem und nachfolgendem Text ist beispielsweise Phosphoroxybromid oder vorzugsweise Phosphoroxychlorid.

In einer Verbindung der Formel III entspricht niederes Alkyl beispielsweise Methyl, und niederes Alkylen als R' und R" zusammengenommen steht beispielsweise für Pentylen. Die Vilsmeier-Reaktion kann beispielsweise laut Houben-Weyl, 4. Edition, Bd. 7/1, S. 29-36, und Chem. Ber. 60 (1927), S. 121, vorgenommen werden. Als formylierendes Agens am besten geeignet ist Dimethylformamid. Geeignete formylierende Agenzien im Sinne weiterer Modifikationen sind z. B. Formamid, Formylpiperidin und Formylmonomethyl-anilin. Das hier eingesetzte Phosphoroxychlorid kann gemäß Böhme und Viehe, Adv. in Org. Chem. Bd. 9,1, S. 229-232, in einigen Fällen erfolgreich z. B. durch Phosgen oder Thionylchlorid ersetzt werden. Diese Reaktion des Amold-Vilsmeier-Typs ist im Detail z. B. in Adv. in Org. Chem., Bd. 9,1, S. 274-398 beschrieben.

Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Formyl und Z₂ für Halogen steht, können beispielsweise hergestellt werden durch Reagieren einer Verbindung der Formel Il a

(Ha) ;

in weicher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel III, in welcher R' und R" obigen Definitionen entsprechen, und dies in im wesentlichen der gleichen Weise, wie sie weiter oben für die Reaktion einer Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel IM beschrieben wurde.

Die Ausgangsstoffe der Formeln M, Ma und IM sind bekannt oder - falls es sich um neuartige Materialien handelt — können nach an und für sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Mithin können Verbindungen der Formel II, in denen Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und in denen A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, gewonnen werden z. B. durch Ringschließung einer Verbindung der Formel VIII

* ^/ (VIII) ,

in welcher W für Carboxy steht, oder eines reaktiven Derivates dieser Verbindung wie etwa eines Säurehalogenides wie beispielsweise eines Säurechlorids oder Säurebromids oder eines Anhydrids, Y ist Schwefel oder Sauerstoff, und A und B haben die unter der Formel I genannten Bedeutungen, - unter Verwendung von Phosphoroxychlorid, vorzugsweise unter einer inerten Gasatmosphäre wie beispielsweise unter einer Stickstoffatmosphäre.

Desweiteren ist es als Verfahrensvariante auch möglich. Verbindungen der Formel I, in denen Y für Schwefel oder Sauerstoff steht und Z, Halogen und Z₂ Formyl entspricht, direkt aus Verbindungen der Formel VIII herzustellen, indem die letzteren mit Phosphoroxyhalogenid - beispielsweise Phosphoroxychlorid - sowie anschließend oder gleichzeitig in einer in einem Gefäß ablaufenden Reaktion mit einem Formamid oder Formel III behandelt werden.

Verbindungen der Formel II, in denen Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und in denen A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen haben, können desweiteren gewonnen werden durch Zyklisierung von Chalkonen der Formel IX

YR

ο ₉

(IX)ϊ-

in denen Y Sauerstoff oder Schwefel entspricht, R eine hydroxy- oder mercapto-schützende Gruppe wie etwa Acyl - zum Beispiel Acetyl oder, falls Y Sauerstoff ist. Wasserstoff - darstellt und A und B die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Verbindungen der Formel IX können laut Dhar, The Chemistry of Chalcones and Related Compounds, New York 1981, S. 8-9, z. B. durch Reagieren eines wahlweise geschützten 2-Hydroxy- oder 2-Mercaptoacetophenons mit Benzaldehyd - vorzugsweise unter saueren Bedingungen wie beispielsweise in Anwesenheit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure oder einer Lewis-Säure wie beispielsweise Aluminiumtrichlorid oder Bortrifluorid - hergestellt werden.

Verbindungen der Formel Ua, in denen Y für Schwefel steht, können laut Can. J. Chem. 60, 243 (1982) zum Beispiel durch Kondensation (Dieckmann) einer 2-Carboxymethylthiophenylessigsäure sowie Hydrolyse des intermediären 3-Acetoxy-thioflav-3-ene vorzugsweise in saurem Medium - zum Beispiel mit einer anorganischen Säure wie etwa Salzsäure oder mit einer organischen Säure wie etwa Essigsäure - hergestellt werden.

Des weiteren können Verbindungen der Formel Ma, in denen Y für Sauerstoff steht, gemäß Austr. J. Chem. 29, 2485 (1976) zum Beispiel durch Oxydation des entsprechenden Trans-flavan-3-ols unter Einsatz von Dimethylsulfoxid und Diethylcarbodiimid als Oxydationsmittel sowie von Pyridinium-trifluoroacetat als Protonenquelle hergestellt werden.

Verbindungen der Formel Na, in denen Y für Sauerstoff steht, A Phenylen entspricht und B Phenyl ist, können des weiteren — ausgehend von 4-Phenylchroman-3-on - in einer Photoreaktion hergestellt werden. Laut J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, 58 und J. Org. Chem. 43, 303 (1978) wird die gewünschte Verbindung der Formel Ha infolge Durchlaufens einer Spirocyclohexdienon-Übergangsstruktur auf Grund einer 1,3-sigmatropen Verschiebung gebildet.

Verbindungen der Formeln Il und Il a, in denen Y für Sulfinyl steht und A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, können z. B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder Ha hergestellt werden, in welcher Y für Schwefel steht und in der A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, wobei dies in der üblichen Weise erfolgen kann. Die Oxydation zu Sulfinyl kann beispielsweise durch anorganische Persäuren wie etwa Persäuren von Mineralsäuren beispielsweise Periodwasserstoffsäure oder Peroxyschwefelsäure -; durch organische Persäuren wie etwa Perkarbon- oder Persulfonsäuren wie z. B. Peroxyameisensäure, Peroxyessigsäure oderTrifluoroperoxyessigsäure, m-Chloroperbenzoesäure oder p-Toluenperoxysulfonsäure; durch Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren wie beispielsweise Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure vorgenommen werden.

Die Oxydation wird häufig in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren wie beispielsweise als Katalysatoren geeigneter Säuren wie etwa in Anwesenheit wahlweise substituierter Karbonsäuren wie z. B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure oder in Anwesenheit von Oxiden von Übergangsmetallen wie etwa den Oxiden der Elemente der Nebengruppe VII, zum Beispiel Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, oder Oxiden der Untergruppe 6A des Periodensystems wie etwa Selendioxid durchgeführt. Verbindungen der Formeln Il und Ha, in denen Y für Sulfonyl steht und in denen A und B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, können z. B. durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel Il oder Ha, in welcher Y für Schwefel oder fulfinyl steht und in weicrisr A ind B die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, beispielsweise mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Anwesenheit von Sauerstoff bei niedriger Temperatur gewonnen werden, wobei das gleiche Oxydationsmittel wie soeben für die Oxydation zur Sulfonyl beschrieben — wenngleich gewöhnlich unter Einsatz eines Oxydationsmittelüberschusses - verwendet wird.

Demgegenüber können Verbindungen der Formeln Il und Ha, in denen Y für Sulfinyl oder Sulfonyl steht, zu Verbindungen der Formeln Il und Ha reduziert werden, in denen Y Schwefel entspricht. Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei als Katalysatoren Edelmetalle oder deren Oxide wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide verwendet werden, welche wahlweise auf einem geeigneten Trägerstoff wie etwa Holzkohle oder Bariumsulfat verteilt sind. Als Reduktionsmittel können desweiteren verwendet werden - reduzierende Metallkationen wie etwa Zinn(ll)-, Blei(ll)-, Kupfer(l)-, Mangan(ll)-, Titanium(ll)-, Vanadium(ll)-, Molybdän(lll)- oder Wolfram(lll)-Verbindungen; Wasserstoffhalogenide wie etwa Wasserstoffchlorid -bromid oder -iodid; Hydride wie etwa Komplexmetallhydride wie beispielsweise Lithium-Aluminium-, Natriumboro- oder Tributylzinn-Hydrid; Phosphorverbindungen wie etwa Phosphorhalogenide wie beispielsweise Phosphortrichlorid oder -tribromid, Phosphorpentachlorid oder -oxychlorid; Phosphine wie etwa Triphenylphosphin; oder Phosphorpentasulfidpyridin; oder Schwefelverbindungen wie etwa Mercaptane, Thiosäuren, Thiophosphorsäuren oder Dithiokarbonsäuren, Dithionite oder Schwefelkomplexe wie etwa der lod-Pyridin-Schwefeldioxid-Komplex.

In im wesentlichen der gleichen Weise wie oben für Verbindungen der Formeln Il und Il a beschrieben, ist es auch möglich. Verbindungen der Formel I, in denen Y für Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl steht und in denen A, B, Z₁ und Z₂ die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, in andere Verbindungen der Formel I umzuwandeln, in denen Y für Sulfinyl, Sulfonyl oder Schwefel steht, dies unter der Voraussetzung, daß eventuell vorhandene funktioneile Gruppen, die gegenüber den oben beschriebenen Oxydations- und Reduktionsmethoden empfindlich sind - zum Beispiel Formyl — durch konventionelle schützende Gruppen geschützt werden.

Generell werden in Ausgangsmaterialien der Formeln II, Na, IV, V, Vl, VII, VIII und IX wie auch in Verbindungen der Formel I, die in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden sollen, vorhandene funktioneile Gruppen - insbesondere Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und Mercapto-Gruppen, aber auch Sulfo-Gruppen - wahlweise durch konfentionelle schützende Gruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Geschützte Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfo-Gruppen sind jene, die unter milden Bedingungen in freie Formyl-, Carboxy-, Amino-, Hydroxy-, Mercapto- und Sulfo-Gruppen umgewandelt werden können, ohne daß dabei das molekulare Gitterwerk zerstört wird oder anderweitige unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Der Zweck des Einführens schützender Gruppen besteht im Schützen der funktioneilen Gruppen vor unerwünschten Reaktionen mit Reaktionsbestandteilen und somit dem Verhindern, daß diese funktioneilen Gruppen beseitigt oder in ein Derivat umgewandelt werden. Andererseits können Reaktionskomponenten in einer unerwünschten Weise durch Reaktion mit einer ungeschützten funktionellen Gruppe verbraucht oder gebunden werden und sind so für die eigentliche Reaktion nicht langer verfügbar. Die Wahl der schützenden Gruppen für eine spezielle Reaktion richtet sich nach der Natur der zu schützenden funktionellen Gruppe (Carboxy-Gruppe, Amino-Gruppe usw.), der Struktur und Stabilität des Moleküls, desen Substituent die funktionell Gruppe ist, sowie nach den Reaktionsbedingungen.

Schützende Gruppen, die diese Bedingungen erfüllen wie auch deren Einführung und Beseitigung sind bekannt und beschrieben beispielsweise in J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New York 1973, T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, wie auch in „The Peptides", Bd. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York 1965, wie auch in Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Halogen und Z₂ für Formyl steht sowie Salze jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, können desgleichen hergestellt werden z. B. durch Reaktion einer Verbindung der Formel IV

/Λ

A	j	»·	1 ,« / 1^	t
	«	O	/ N^	X
ύ	" N

in welcher A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen und in welcher X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht, mit Phosphoroxyhalognid, PO(HaI)₃ oder mit Phosgen, mit einem Thionylhalogenid wie etwa Thionylchlorid, einem Phosphorpentahalogenid wie etwa Phosphorpentachlorid, einem Trihaloacetylnalogenid wie etwa Trichloroacetylchlorid oder einem Arylsulfonylhalogenid wie etwa p-Toluensulfonylchlorid, dies laut Böhme und Viehe, Adv. in Org.

Chem., Bd. 9,1, S. 289-300.

In einer Verbindung der Formel IV trägt eine unsubstituierte oder substituierte Amino-Gruppe die bereits weiter oben unter der Formel I definierten Bedeutungen.

Die Reaktion einer Verbindung der Formel IV z. B. mit Phosphoroxyhalogenid wird in einer konventionellen Weise ausgeführt, vorteilhafterweise in einem inerten Lösungsmittel wie etwa halogeniertem Kohlenwasserstoff wie z. B. Die! lormethan.

Die Ausgangsmaterialien der Formel IV können vermittels an und für sich bekannter Methoden hergestellt werden.

So erbringt beispielsweise die Reaktion einer Verbindung der Formel II, in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel lila,

OAIk . " ''

R*R⁽;N-CH (lila),

OAIk

. in welcher Alk niederem Alkyl wie etwa Methyl oder Ethyl oder Benzyl entspricht und in welcher R' und R" die unter der Formel III angegebenen Bedeutungen tragen, eine Verbindung der Formel IV, in welcher A, B und Y die unter der Formel I angebenen Bedeutungen aufweisen.

Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Halogen und Z₂ für Formyl steht, sowie Salze derartiger Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, können desweiteren hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel V

/N

Ϋ.

OAl k

CHO

in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen und in welcher Alk für niederes Alkyl steht, mit einem halogenierenden Reagenten.

In einer Verbindung der Formel V entspricht niederes Alkyl zum Beispiel Methyl oder Ethyl. Halogenierende Agenzien sind zum Beispiel Thionylchlorid oder -bromid, Phosphortrichlorid oder -tribromid oder Phosphorpentachlorid, die laut Coppola et al., J. Heterocyclic Chem. 11, 51 (1974) üblicherweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylenchlorid oder Dimethylsulfoxid verwendet werden. Die Ausgangsstoffe der Formel V können unter Anwendung von an und für sich bekannten Methoden hergestellt werden. Mithin kann eine Verbindung der Formel V hergestellt werden, indem zunächst eine Verbindung der Formel Il in das entsprechende Ketal der Formel Va umgewandelt wird

Il β

(Va),

OAIk

OAIk

in welcher Alk niederem Alkyl wie ζ. B. Methyl entspricht und A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, dies durch Reaktion mit einem niederen Alkanol wie z. B. Methanol in saurem Medium, worauf das resultierende Ketal beispielsweise mit Phosphoroxychlorid und Dimethylformamid behandelt wird und worauf abschließend das sich intermediär gebildete Iminium-Salz der Formel Vb

I ^A i

\s\y\ «Θ

0 o»

OAIk

in welcher Alk niederem Alkyl entspricht und A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, gemäß Böhme und Viehe, Adv. in Org, Chem., Bd. 9,1, S. 269-271 mit einer Base wie etwa einem Alkalimetallhydroxid wie beispielsweise Natriumhydroxid hydrolysiert wird.

Desweiteren können Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Halogen und Z₂ für Formyl steht wie auch Salze derartiger Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, durch Oxydation einer Verbindung der Formel Vl

v\A

Υ Hai

in welcher η für 0 oder 1 stehen kann. Hai für Halogen steht, R₁ Wasserstoff ist - aber niederes Alkyl ist, falls η für 1 steht -, und in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, unter Anwendung geeigneter Oxydationsmittel hergestellt werden.

Laut Chem. Rev. 38, 237 (1946) und J. Amer. Chem. Soc. 73, 221 (1951) wird die selektive Oxydation einer Verbindung der Formel Vl, in welcher η für null oder 1 steht und R₁ Wasserstoff entspricht, zu einer Verbindung der Formel I, in welcher Z₁ Halogen ist und Z₂ für Formyl steht, durch geeignete Oxydationsmittel wie beispielsweise Chromylchlorid vorgenommen. Als Verfahrensvariante ist es laut

Z. org. Chim. 1,1748 (1965) auch möglich, Verbindungen der Formel Vl, in denen η für 1 und R, für Wasserstoff steht, z. B. mit Chrom(VI)oxid und verdünnter Schwefelsäure zu oxydieren.

Laut Synthesis 1981, 484 wird die selektive Oxydation von Verbindungen der Formel Vl, in denen η für 1 und R₁ für niederes Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel I, in der Zj für Halogen und Z₂ für Formyl steht, durch geeignete Oxydationsmittel vorgenommen, so bespielsweise mit N-Bromosukzinimid z. B. in einem Gemisch aus Dioxan und Wasser oder in Tetrachlormethan.

Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Halogen und Z₂ für Formyl steht wie auch Salze derartiger Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, können desgleichen gewonnen werden z. B. durch Reduktion einer Verbindung der Formel VII

Hal

in welcher Z Carboxy oder funktionell modifiziertem Carboxyl entspricht, in welcher Hai für Halogen steht und in welcher A, B und Y die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen tragen, unter Anwendung geeigneter Reduktionsmittel.

In einer Verbindung der Formel VII entspricht funktionell modifiziertes Carboxyl beispielsweise einem Ester, insbesondere einem niederen Alkylester wie etwa Methyl- oder Ethylester, einem Anhydrid - insbesondere einem gemischten Anhydrid wie etwa einem mit Halogenwasserstoffsäure oder mit einem Kohlensäure-Monoester gemischten Anhydrid - oder einer Cyano-Gruppe.

Die selektive Reduktion erfolgt in einer an und für sich bekannten Art und Weise, so beispielsweise laut Rosenmund (vgl. Chem. Ber.

54, S. 436,1921; Org. React. 4, 362-377, 1948) durch Behandeln eines Säurehalogenids wie etwa eines Säurechlorids oder Säurebromids mit einem teilweise vergifteten Palladium-Katalysator wie beispielsweise durch Tetramethylthioharnstoff.

Die selektive Reduktion eines Säurehalogenids, Säureamids oder einer Cyano-Gruppe kann desgleichen unter Zuhilfenahme von Metallhydriden wie beispielsweise Aluminiumhydrid, insbesondere jedoch mit Komplexmetallhydriden wie etwa Lithium-Aluminium-Hydrid, Natriumborohydrid, Lithium-tri-tert-butoxyaluminium-Hydrid oder speziell Lithium-diethoxyaluminium-hydrid vorgenommen werden (vgl. J. Org. Chem. 28, S. 2937,1963).

Die Ausgangsstoffe der Formeln Vl und VII können durch an und für sich bekannte Methoden hergestellt werden.

So ergibt laut Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, S. 575 bis 576 das Behandeln einer Verbindung der Formel II, in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, beispielsweise mit Dichlormethylendimethylammoniumchlorid,

C^C=N (CH3>₂CI , eine Verbindung der Formel VII, in welcher Z für Carbamoyl steht, Hai für Chlor steht, und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen aufweisen. Derartige Verbindungen der Formel VII können vermittels an und für sich bekannter Methoden wie z. B. laut Comprehensive Org. Chem., Bd. 2, S. 1004-1032,1979 in andere Verbindungen der Formel VII umgewandelt werden, in denen 2 für Carboxy, verestertes Carboxyl, ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder eine Cyano-Gruppe steht.

Verbindungen der Formel VII, in denen Z für Carboxy und Hai für Chlor steht, können darüber hinaus laut J. Amer. Chem. Soc. 102, 6863 (1980) durch Reagieren einer Verbindung der Formel M z. B. mit Phosphorpentachlorid, sodann mit tert-Butyllithium und abschließend mit Kohlendioxid gewonnen werden.

Desweiteren können Verbindungen der Formel VII, in denen Z für Carboxy, verestertes Carboxyl, ein Säurehalogenid oder ein Anhydrid steht und in denen A, B und Y die unter der Formel Y genannten Bedeutungen aufweisen, zu Verbindungen der Formel Vl reduziert werden, in denen η für 1 steht, Hai durch Chlor repräsentiert wird und A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, wobei dies beispielsweise durch geeignete Komplexmetallhydride wie etwa Lithium-Aluminium-Hydrid oder Natriumborhydrid - kombiniert beispielsweise mit Aluminiumchlorid - erfolgt (vgl. J. Am. Chem. 81, S. 610,1959). Verbindungen der Formel Vl, in denen.n für 1 steht, und in denen Hal, A, B und Y die unter der Formel Vl genannten Bedeutungen tragen, können in eine andere Verbindung der Formel Vl umgewandelt werden, in welcher η für null steht und Hal, A, B und Y den unter der Formel Vl weiter oben gegebenen Bedeutungen entsprechen, dies durch an und für sich bekannte Methoden wie beispielsweise dadurch, daß zunächst das entsprechende Tosylat erzeugt und dieses dann beispielsweise mit einem Komplexmetallhydrid wie etwa Lithium-Aluminium-Hydrid reduziert wird (vgl. J. Amer. Chem. Soc. 92, S. 553,1970). Gewonnene Verbindungen der Formel I können in einer an und für sich bekannten Art und Weise in andere Verbindungen der Formel I umgewandelt werden.

So können Verbindungen der Formel I, in denen das eine der Symbole Z₁ und Z₂ für Fluoro steht und das andere Formyl ist, z. B. aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I gewonnen werden, in welcher das eine der Symbole Z₁ und Z₂ für Chloro, Bromo oder lodo steht und das andere Formyl entspricht, dies in einer Substitutionsreaktion mit einem Alkalimetall - oder einem Erdalkalimetallfluorid — speziell Caesiumfluorid — vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylformamid. Desweiteren ist es innerhalb des Geltungsbereiches der Definition der Verbindungen der Formel I möglich, in der üblichen Weise gewonnene Verbindungen durch Modifizieren, Einführen oder Abspalten geeigneter Substituenten innerhalb der Ringe A und B in andere Verbindungen der Formel I umzuwandeln.

Freie Carboxy-Gruppen können in der üblichen Weise verestert werden, beispielsweise durch Reagieren mit einem entsprechenden Alkohol, vorteilhafterweise in Anwesenheit einer Säure wie etwa einer Mineralsäure wie z. B. Schwefelsäure oder Salzsäure, oder in Anwesenheit einer wasserbindenden Substanz wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Reagieren mit einer entsprechenden Diazo-Verbindung wie beipielsweise Diazomethan. Die Veresterung kann auch durch Reagieren eines Salzes - vorzugsweise eines Alkalimetallsalzes - der Säure mit einem reaktiv veresterten Alkohol - zum Beispiel einem entsprechenden Halogenid wie etwa einem Chlorid — vorgenommen werden.

Freie Carboxy-Gruppen können in der üblichen Weise amidiert werden, so beispielsweise durch Reagieren mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin, vorteilhafterweise in Anwesenheit einer wasserbindenden Substanz wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Umwandeln der Carboxy-Gruppe in eine Halocarbonyl-Gruppe — zum Beispiel eine Chlorocarbonyl-Gruppe - sowie anschließendes Reagieren mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin. Bei Verbindungen, die eine veresterte Carboxy-Gruppe enthalten, kann die letztere in der üblichen Weise in eine freie Carboxy-Gruppe umgewandelt werden, dies beispielsweise durch Hydrolyse, vorzugsweise in Anwesenheit starker Basen wie etwa eines Alkalimetall-Hydroxids - zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid - oder starker Säuren wie zum Beispiel einer starken Mineralsäure wie etwa einer Halogenwasserstoffsäure wie zum Beispiel Salzsäure oder Schwefelsäure.

In Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die letztere in der üblichen Weise in die entsprechende Carbamoyl-Gruppe umgewandelt werden, dies zum Beispiel durch Ammonolyse oder Aminolyse mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin.

Verbindungen mit einer Carbamoyl-Gruppe als Substituent können zwecks Bildung der entsprechenden Cyano-Verbindungen in der üblichen Weise dehydratisiert werden, dies zum Beispiel durch die Wirkung von dehydratisierenden Agenzien wie etwa Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid oderTrifluoressigsäure-Anhydrid, dies vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen. Bei Verbindungen mit einer veresterten Carboxyl-Gruppe als Substituent kann die veresterte Carboxyl-Gruppe in der üblichen Weise in eine Cyano-Gruppe umgewandelt werden, dies beispielsweise durch die Wirkung einer organischen Aluminium-Amid-Verbindung wie etwa einer di-niederen Alkylaluminium-Amid-Verbindung wie zum Beispiel Diethylaluminium-Amid.

Einen Cyano-Substituenten enthaltende Verbindungen können in der üblichen Weise zu entsprechenden Carbamoyl-Verbindungen oder direkt zu den Carboxy-Verbindungen hydrolysiert werden, dies beispielsweise in Anwesenheit von konzentrierten wäßrigen Mineralsäuren oder Alkalimetallhydroxiden.

Verbindungen mit einer Cyano-Gruppe als Substituenten können in der üblichen Weise zwecks Bildung entsprechender Verbindungen mit veresterten Carboxy-Gruppen alkoholysiert werden, dies beispielsweise durch das Zusetzen von Alkoholen in Anwesenheit einer wasserfreien Säure wie etwa Chlorwasserstoff sowie durch :aran anschließende Hydrolyse des resultierenden Imido-Esters.

Eine primäre oder sekundäre Amino-Gruppe als Substituent enthaltende Verbindungen der Formel I können in der üblichen Weise in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die eine tertiäre Amino-Gruppe enthalten, so etwa durch Einführen eines Substituenten wie beispielsweise einer wahlweise substituierten niederen Alkyl-Gruppe wie etwa Methyl oder Benzyl, dies •beispielsweise durch Verwendung eines entsprechend reaktiv veresterten Alkohols wie etwa eines entsprechenden Halogenids wie zum Beispiel Chlorid oder Bromid, oder eines Diazoalkans wie zum Beispiel Diazomethan.

Eine niedere Alkylthio-Gruppe wie beispielsweise eine Methylthio-Gruppe in den Ringen A und B tragende Verbindungen können durch Behandeln mit geeigneten entschwefelnden Agenzien wie beispielsweise Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dioxan in die schwefelfreien Verbindungen umgewandelt werden.

Bei Verbindungen der Formel I, die mindestens eine Hydroxy-Gruppe als Substituenten der Ringe A und/oder B tragen, kann Hydroxy in der üblichen Weise verethert werden. Die Reaktion zur Bildung der entsprechenden Ether erfolgt beispielsweise in Anwesenheit von Basen wie etwa Alkalimetallhydroxiden oder -karbonaten wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumkarbonat vermittels di-niederer Alkylsulfate oder niederer Alkylhalogenide oder in Anwesenheit eines dehydratisierenden Stoffes wie zum Beispiel Dicyclohexylcarbodiimid vermittels niederer Alkanole.

Bei Verbindungen der Formel I, in denen eine aliphatisch oder zykloaliphatisch gebundene Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe - zum Beispiel als Substituent der Ringe A und/oder B - vorliegt, kann diese Gruppe in der üblichen Weise verethert werden. Geeignete verethernde Agenzien sind z. B. Diazo-Verbindungen wie etwa unsubstituierte oder substituierte diazoniedere Alkane wie zum Beispiel Diazomethan. Weitere geeignete verethernde Agenzien sind Ester entsprechender Alkohole - speziell jene mit starken . anorganischen oder organischen Säuren wie etwa Mineralsäuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie z. B. Salzsäure sowie auch Schwefelsäure, oder starken Sulfonsäuren wie etwa niederen Alkansulforisäuren, die unsubstituiert oder z. B. durch niederes Alkyl wie etwa Methyl substituiert sind, so z. B. Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder p-Toluensulfonsäure. Derartige Ester sind zum Beispiel nicht niedere Alkylhalogenide wie zum Beispiel Methyliodid, oder Sulfate wie etwa Dimethylsulfat. Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Ringe A und B durch veresterte Hydroxy und/oder Mercapto substituiert ist, können gewonnen werden durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, in welcher mindestens einer der Ringe A und B durch Hydroxy und/oder Mercapto substituiert ist, mit einem das gewünschte Aoyl-Radikal einführenden acyclierenden Agens. Derartige Agenzien sind zum Beispiel wahlweise substituierte niedere Alkankarbonsauren, wahlweise substituierte Benzoesäuren oder deren reaktive Derivate wie etwa Anhydride oder Säurehalogenide wie beispielsweise Säurechloride, oder Halogenwasserstoffsäuren, speziell in Form von reaktiven Estern wie zum Beispiel Thionylchlorid und Phosphortribromid.

Umgekehrt können Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der Ringe A und B durch eine veresterte Hydroxy und/oder Mercapto-Gruppe substituiert ist, in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, in denen mindestens einer der Ringe A und B durch Hydroxy und/oder Mercapto substituiert ist. Die Umwandlung zu Hydroxy- und/oder Mercapto wird zum Beispiel durch Alkoholyse mit einem niederen Alkanol — zum Beispiel Methanol oder Ethanol — oder vorzugsweise durch Hydrolyse wie etwa durch basenkatalysierte Hydrolyse zum Beispiel in Anwesenheit von Natriumhydroxid durchgeführt. Niedere Alkoxy- und Phenoxy-Gruppen wie auch niedere Alkylthio- und Phenylthio-Gruppen können durch Mineralsäuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren wie etwa lodwasserstoffsäure oder durch Lewis-Säuren wie zum Beispiel Aluminiumtrichlorid zu freien Hydroxy- und freien Mercapto-Gruppen umgewandelt werden. _Λ

Wie in den Herstellungsverfahren muß, wenn die zusätzlichen Schritte vorgenommen werden, darauf geachtet werden, daß es nicht zu unerwünschten Nebenreaktionen kommt, wie sie bei der Umwandlung von zusätzlichen Gruppierungen auftreten können. Die oben beschriebenen Reaktionen können gleichzeitig oder nacheinander - je nach Wunsch - sowie auch in jeder beliebigen Abfolge durchgeführt werden. Erforderlichenfalls werden sie in Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytisch aktiven Agenzien bei verringerter oder erhöhter Temperatur in einem geschlossenen Behälter unter Druck und/oder in einer inerten Gasatmosphäre durchgeführt.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I werden in der üblichen Weise gewonnen, so zum Beispiel durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscher. Die resultierenden Salze können in einer an und für sich bekannten Art und Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, so zum Beispiel durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Agens ' wie zum Beispiel einem Metallhydroxid, Ammoniak oder einem Hydroxyl-Ionenaustauscher. Andererseits können Verbindungen mit einer sauren Gruppe - z. B. einer Carboxy-Gruppe oder einer phenolischen Hydroxy-Gruppe - in einer an und für sich bekannten Weise in ein Alkalimetallsalz umgewandelt werden, indem sie beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid behandelt werden. Die freien Verbindungen können durch Behandeln mit einer Säure gewonnen werden.

Salz von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch annehmbare nichttoxische Salze wie etwa jene von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen, beispielsweise mit einer freien Carboxyl- oder Sulfo-Gruppe. Derartige Salze sind insbesondere Metall- oder Ammoniumsalze wie etwa Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze wie zum Beispiel Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, aber auch Ammoniumsalze, die mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen gebildet werden. Für die Salzbildung speziell in Betracht kommen aliphatische, zykloaliphatische, zykloaliphatischaliphatische oder araliphatische primäre, sekundäe oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine wie auch heterozyklische Basen wie etwa niedere Alkylamine wie zum Beispiel Di- oder Triethylamin, hydroxy-niedere Alkylamine wie zum Beispiel 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin oderTris-(2-hydroxyethyl)amin, basische aliphatische Ester oder Karbonsäuren wie zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure, 2-Diethylamino-Ester, niedere Alkylenamine wie zum Beispiel 1-Ethylpiperidin, Cycloalkylamine wie zum Beispiel Dicyclohexylamin, oder Benzylaminie wie beispielsweise N,N'-Dibenzylethylendiamin.

Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe wie z. B. eine Amino-Gruppe aufweisen, können Säureadditionssalze bilden, dies beispielsweise mit anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Karbonsäuren oder Sulfonsäuren wie z. B. Essigsäure, Sukzinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und p-Toluensulfonsäure. In Anwesenheit mehrerer saurer oder basischer Gruppen können Mono- oder Poly-Salze gebildet werden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppe wie zum Beispiel einer freien Carboxy-Gruppe und einer basischen Gruppe wie zum Beispiel einer Amino-Gruppe können desgleichen in Form von inneren Salzen, d. h. in zwitterionischer Form vorliegen, oder ein Teil des Moleküls kann in Form eines inneren Salzes und ein anderer Teil in Form eines normalen Salzes vorliegen. Bevorzugt werden die weiter oben erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Salze. Zur Isolation oder Reinigung ist es auch möglich, andere Salze als die therapeutisch annehmbaren Salze zu verwenden. Auf Grund der engen Beziehungen zwischen den neuartigen Verbindungen in freier Form und in der Form ihrer Salze sind unter freien Verbindungen und Salzen im bisherigen und folgenden Text im gegebenen Falle wahlweise auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen ?'.: verstehen. Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Salze können desgleichen in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder sie können das zu ihrer Kristallisation verwendete Lösungsmittel enthalten.

Die Verbindungen der Formel I haben mindestens ein asymmetrisches Zentrum am Kohlenstoffatom 2. Mithin können sie als R- oder S-Enantiomere wie auch als ein Razemat vorgefunden werden. Die vorliegende Erfindung soll alle diese Formen beinhalten wie auch jene weiteren Steroisomere und Gemische von mindestens zwei Steroisomeren - zum Beispiel ein diastereomeres Gemisch oder ein enantiomeres Gemisch wie etwa ein Razemat —, welche möglich sind, wenn ein oder mehree andere asymmetrische Zentren innerhalb des Moleküls vorhanden sind.

Aus isomeren Gemischen bestehende Ausgangsstoffe und Endprodukte können vermittels an und für sich bekannter Methoden in die individuellen Isomere separiert werden, so zum Beispiel durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatografie. Razemische Produkte können in die optischen Antipoden separiert werden, beispielsweise durch Chromatografie und/oder Trennung ihrer diastereomeren Salze beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der d- oder 1 -Kampfersulfonate, -mandelate, -tartrate oder -dibenzoyltartrate.

Die Erfindung bezieht sich des weiteren auf Modifikationen des vorliegenden Verfahrens, denenzufolge ein an irgendeiner Stufe des Prozesses gewinnbares Intermediärprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird, worauf die übrigen Verfahrensschritte

vorgenommen werden, oder denenzufolge das Verfahren an irgendeinem Punkt unterbrochen wird, oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird oder denenzufolge ein Ausgangsmaterial in Form von einem Salz oder einem reaktiven Derivat eingesetzt wird. Die Erfindung umfaßt auch daraus abgeleitete neuartige Intermediärprodukte.

Im erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich bei den verwendeten Ausgangsmaterialien vorzugsweise um jene, die in den Verbindungen resultieren, die zu Beginn als insbesondere wertvoll beschrieben wurden.

Die im Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder - falls es sich um neuartige Verbindungen handelt - können durch an und für sich bekannte Methoden hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf neuartige Ausgangsstoffe.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz als Wirkstoff gemeinsam miteinem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art des Trägerstoffes richtet sich weitgehend nach dem Einsatzgebiet. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Verbindungen der Formel I enthalten, können enteral wie etwa oral oder rektal, parenteral wie z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös, oder durch Inhalation verabreicht werden.

Für orale Behandlungen werden insbesondere feste Formen von Dosierungseinheiten wie etwa Tabletten, Dragees und Kapseln in Betracht gezogen, welche vorzugsweise zwischen 10 und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel I oder eines Salzes enthalten, um eine Verabreichung an Warmblüter in Tagesdosen von 0,1 bis 100 mg/kg - insbesondere von 1 bis 50 mg/kg - zu ermöglichen. Die tägliche Dosis richtet sich nach dem Alter und der individuellen Kondition wie auch nach der Art und Weise der Verabreichung. Für die Herstellung von Tabletten und Drageekernen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen pulverförmigen Trägerstoffen kombiniert, so etwa mit Laktose, Saccharose, Sorbitol, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine, dies vorzugsweise unter Zusatz von Schmälzmitteln wie etwa Magnesium- oder Calciumstearat oder von Polyethylenglykolen einer geeigneten relativen Molekülmasse. Drageekerne werden anschließend ummantelt, dies beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen mit zusätzlichem Gehalt an Gummiarabikum, Talkum und/oder Titaniumdioxid, oder aber mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen aufgelöstem Lack. Diesen Ummantelungen können färbende Substanzen beigegeben werden, um beispielsweise unterschiedliche Wirkstoffdosierungen anzuzeigen. Kapseln aus Weichgelatine sowie andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch aus Gelatine und Glycerol und können zum Beispiel Mischungen aus einer Verbindung der Formel I und Polyethylenglykol enthalten.

Trockengefüllte Kapseln enthalten beispielsweise Granalien aus Wirkstoff mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie etwa beispielsweise Laktose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol; Stärken wie etwa Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Zellulosederivaten und Gelatine wie auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Für die rektale Verabreichung in Betracht kommende Formen von Dosierungseinheiten sind zum Beispiel Suppositorien aus einer Kombination von Wirkstoff und Suppositorien-Grundstoff auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden (zum Beispiel Kakaobutter), Polyethylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen, oder Gelatine-Rektalkapseln, die eine Kombination von aktiver Substanz mit Polyethylenglykolen enthalten.

Ampullenlösungen für die parenteral Verabreichung - insbesondere für die intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung enthalten eine Verbindung der Formel I oder ein davon abgeleitetes Salz in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5% als eine wäßrige Dispersion, hergestellt unter Zuhilfenahme von üblichen Lösungsbeschleunigern und/oder Emulgatoren sowie — wahlweise - Stabilisatoren, oder vorzugsweise hergestellt als wäßrige Lösung eines pharmazeutisch annehmbaren wasserlöslichen Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Für Inhalationszwecke kann die aktive Verbindung in Verbindung mit flüchtigen Exzipienten wie etwa einer Creme, Lotion, Paste oder Salbe, oder als ein feinverteiltes trockenes Puder oder in Lösung zur Inhalation vermittels eines Nasensprays, eines Sprühzerstäubers oder eines Insufflators bereitgestellt werden.

Inhalationspräparate für die Behandlung des respiratorischen Traktes über nasale, bukkale oder intrapulmonare Verabreichung sind

z. B. Aerosole oder Sprays, welche den pharmakologisch aktiven Bestandteil in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension dispergieren können. Präparate mit pulverdispergierenden Eigenschaften enthalten im allgemeinen außer dem Wirkstoff noch ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter Raumtemperatur sowie - wenn gewünscht - Trägerstoffe wie etwa flüssige oder feste, nichtionische oder anionische oberflächenaktive Agenzien und/oder feste Verdünnungsstoffe.

Präparate, in denen der pharmakologisch aktive Bestandteil in Lösung vorliegt, enthalten zusätzlich ein geeignetes Treibmittel sowie erforderlichenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases ist es auch möglich, Druckluft zu verwenden, wobei diese je nach den Erfordernissen vermittels einer geeigneten Kompressions- und Abgabevorrichtung erzeugt werden kann.

Die Wirkstoffkonzentration für oral einzunehmende Flüssigkeiten wie etwa Sirups oder Elixiere wird so ausgewählt, daß eine Einzeldosis leicht abgemessen werden kann, so etwa als Inhalt eines Teelöffels oder eines Meßlöffels von beispielsweise 5 ml oder auch eines Mehrfachen dieses Volumens.

Die folgenden Ausführungsbeispiele a) bis c) sollen die Herstellung einiger typischer Verabreichungsformen veranschaulichen, sie stellen indes in keiner Weise die einzigen Verkörperungen jener Formen der Verabreichung dar.

a) 250 g Wirkstoff werden nv; 550 g Laktose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, worauf das Gemisch nrn einer alkoholische Lösung von 8 g Gelantine befeuchtet sowie vermittels Hindurchsetzen durch ein Sieb granuliert wird. Nach dem Trocknen werden 60 g Talkum, 10 g Magnesiumstearat sowie 20 g kolloidalen Silikmateriai zugesetzt, worauf das Gemisch zu 10000 Tabletten von je 119 mg Masse und je 25 mg Wirkstoffgehalt gepreßt wird, wobei diese Tabletten -falls gewünscht - noch mit Teilungskerben zwecks feinerer Einteilung der Dosierung versehen werden können.

b) Aus 100 g Wirkstoff, 379 g Laktose und der alkoholischen Lösung von 6 g Gelatine wird ein Granulat hergestellt, welches nach ' dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Silikamaterial, 40 g Talkum, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat vermischt und zu 10 000 Drageekernen gepreßt wird. Diese werden anschließend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g kristalliner Saccharose, 20 g Schellack, 75 g Gummiarabikum, 250 g Talkum, 20 g kolloidalem Silikamaterial und 1,5 g Färbemittel ummantelt und getrocknet. Die resultierenden Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.

c) 25 g Wirkstoff und 1 975 g feirvermahlener Suppositorien-Grundstoff (zum Beispiel Kakaobutter) werden innig vermischt und dann geschmolzen. Aus der durch Verrühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1 000 Suppositorien zu je 2 g gegossen. Sie enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, sollen diese aber in keiner Weise in ihrem Geltungsbereich eingrenzen. Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben. Sofern nicht anderweitig definiert, erfolgt die Verdampfung von Lösungsmitteln unter reduziertem Druck, beispielsweise zwischen etwa 0,1 und 20 mbar. Ausführungsbeispiel 1: Eine Lösung von 30 g Flavanon in 150 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff zubereitet und mit einem Eisbade gekühlt. Über eine halbe Stunde hinweg werden langsam 36 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die braune Lösung langsam über eine gekühlte gesättigte wäßrige Natriumacetat-Lösung gegossen, wobei das Verrühren über 15 min hinweg fortgesetzt wird. Der sich bildende gelbe Niederschlag wird mit 400 ml Methylenchlorid aufgelöst, worauf die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organischen Lösungen werden kombiniert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbikarbonyl-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Feststoff wird in normalem Hexan rekristallisiert, gewonnen wird auf diese Weise reines gelbes kristallines 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en; Schmelzpunkt 112...114°C. Ausführungsbeispiel 2: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 23 g Thioflavanon, 115 ml Dimethylformamid und 46 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt nur 4 Stunden. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird ein verbleibendes gelbes Öl gewonnen, welches vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt wird. Das gewonnene reine gelbe Öl kristallisierte nach einigen Tagen zu gelbem kristallinem 4-Chloro-3-formyl-thioflav-3-en; Schmelzpunkt 63...65°C. Ausführungsbeispiel 3: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,4 g 5-Hydroxy-flavanon, 20 ml Dimethylformamid und 2,8 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 24 h bei 75°C. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird der restliche Feststoff säulenchromatografisch gereinigt. Die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus Toluen und Hexan rekristallisiert, um reines gelbes kristallines 4-Chloro-3-formyl-5-hydroxy-flav-3-en zu ergeben; Schmelzpunkt 165⁰C.

Ausführungsbeispiel 4: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 10 g 6-Fluoro-flavanon, 100 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt anderthalb Stunden bei 50°C. Nach der Hydrolyse bildete sich ein Niederschlag, welcher gefiltert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wurde. Der verbleibende Feststoff wird in Hexan rekristallisiert, worauf reines, gelbes und kristallines 4-Chloro-6-fluoro-3-formyl-flav-3-en gewonnen wird; Schmelzpunkt 74...75⁰C.

Ausführungsbeispiel 5: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 6 g 6-Carboxy-flavanon, 60 ml Dimethylformamid und 8 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt drei Stunden bei 50⁰C. Nach der Hydrolyse bildet sich ein Niederschlag, welcher gefiltert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der restliche Feststoff wird in einer 10%igen wäßrigen Natriumbikarbonat-Lösung aufgelöst, welche anschließend mit Methylenchlorid gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird mit einer 10%igen Salzsäurelösung gesäuert, und der sich bildende Niederschlag wird gefiltert, gewaschen und getrocknet. Der restliche Feststoff wird in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat rekristallisiert, wobei reines 6-Carboxy-4-chloro-3-formyl-flav-3-en gewonnen wird; Schmelzpunkt 262...267⁰C.

Ausführungsbeispiel 6: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 30 g 6-Methyl-thioflavanon, 150 ml Dimethylformamid und 44 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt eine Stunde bei 50°C. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird das verbleibende gelbe Öl in Ethanol kristallisiert und ergibt auf diese Weise gelbes kristallines 4-Chloro-3-formyl-6-methyl-thioflav-3-en; Schmelzpunkt 97⁰C.

Ausführungsbeispiel 7: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 10 g 7-Fluoro-flavanon, 100 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt anderthalb Stunden bei 50°C. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird der verbleibende Feststoff in Hexan rekristallisiert. Gewonnen wird reines gelbes kristallines 4-Chloro-7-fluoro-3-formyl-flav-3-en; Schmelzpunkt 110...112°C.

Ausführungsbeispiel 8: Eine Lösung von 1 g 7-N,N-Dimethylamino-flavanon in 10 ml Methylenchlorid und 0,6 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff zubereitet und mittels eines Eisbades gekühlt. Sodann werden langsam 0,7 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Hydrolyse wird durch Zusetzen von 100 ml einer 10%igen wäßrigen Natriumacetat-Lösung realisiert, wobei das Verrühren über eine Zeitspanne von 15 min hinweg fortgesetzt wird. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert sowie bis zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird säulenchromatographisch gereinigt, und die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus Toluen und Hexan rekristallisiert, um auf diese Weise reines kristallines 4-Chloro-7-N,N-dimethylamino-3-formyl-flav-3-en zu gewinnen; Schmelzpunkt 152...154⁰C.

Ausführungsbeispiel 9: Eine Suspension von 3 g 7-Acetylamino-3-N,N-dimethylaminomethyliden-flavanon in 30 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff verrührt. Sodann werden 4,1 ml Phosphoroxychlorid langsam zugesetzt, wobei es zur Auflösung kommt. Nach halbstündigem Verrühren wird das Reaktionsgemisch auf 4⁰C abgekühlt und mit 100 ml einer gesättigten Natriumacetat-Lösung versetzt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der verbleibende braune Feststoff wird säulenchromatografisch gereinigt, und die besten Fraktionen werden in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat rekristallisiert. Gewonnen wird kristallines gelbes 7-Acetylamino-4-chloro-3-formyl-flav-3-en; Schmelzpunkt 188...195⁰C.

Ausführungsbeispiel 10: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 10 g 3'-Fluoro-flavanon, 100 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 2 h bei 50⁰C. Nach der Hydrolyse bildet sich ein Niederschlag, der gefiltert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der verbleibende Feststoff wird in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser rekristallisiert, wobei reines, gelbes, kristallines 4-Chloro-3'-fluoro-3-formyl-flav-3-en gewonnen wird; Schmelzpunkt 97...99⁰C.

Ausführungsbeispiel 11: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 25 g 4'-Hydroxy-flavanon, 80 ml Dimethylformamid und 38 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 18 h bei Raumtemperatur. Nach Hydrolyse und gewöhnlicher Aufarbeitung wird der restliche Feststoff vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt, um nach Rekristallisation in 1,2-Dichlorethan reines 4-Chloro-3-formyl-4'-hydroxy-flav-3-en zu ergeben; Schmelzpunkt 176...178,5⁰C. Ausführungsbeispiel 12: Wie in Ausführungsbeispiel 11, wobei jedoch während der Reinigung des verbleibenden Feststoffes vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie andere Fraktionen gesammelt und in einer Mischung aus Hexan und Aceton rekristallisiert werden, um reines kristallines 4-Chloro-3-formyl-4'-formyloxy-flav-3-en zu ergeben; Schmelzpunkt 172...174⁰C.

Ausführungsbeispiel 13: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung.von 5 g 5,7-Dimethoxy-falvanon, 50 ml Dimethylformamid und 6 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 2 h bei 50⁰C. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird der restliche Feststoff vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt, und die entsprechenden Fraktionen werden in Diisopropylether rekristallisiert. Gewonnen wird 4-Chloro-5,7-dimethoxy-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 143...145⁰C!

Ausführungsbeispiel 14: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5 g 5,7-Dimethoxy-flavanon, 50 ml Dimethylformamid und 50 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt anderthalb Stunden bei 100⁰C. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird der verbleibende braune Feststoff säulenchromatografisch gereinigt, worauf die besten Fraktionen in einem Gemisch aus Hexan und Toluen rekristallisiert werden. Gewonnen wird auf diese Weise 4-Chloro-3,8-diformyl-5,7-dimethoxy-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 189... 191⁰C.

Ausführungsbeispiel 15: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 15 g 5,6,7-Trimethoxyflavanon, 150 ml Dimethylformamid und 26 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 40 h bei Raumtemperatur. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird der verbleibende Feststoff vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie gereinigt, und die besten Fraktionen werden in Hexan kristallisiert. Gewonnen wird 4-Chlor-3-formyl-5,6,7-trimethoxyflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 84...87⁰C.

Ausführungsbeispiel 16: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 30 g Flavanon in 400 ml Methylenchlorid, 23 ml Dimethylformamid und 27 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 2 h unter Rückflußbedingungen. Nach Hydrolyse, Aufarbeitung und Rekristallisation in Hexan wird reines gelbes kristallines 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en gewonnen; Schmelzpunkt

Ausführungsbeispiel 17: Eine Lösung von 2,8 g 3-N,N-Dimethyl-aminomethyliden-flavanon in 7 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff auf 4°C gekühlt. Sodann werden 2 ml Phosphoroxychlorid langsam zugesetzt, wobei das Verrühren beibehalten wird und die Temperatur bis auf 20⁰C ansteigen darf. Nunmehr werden 12 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumacetat-Lösung langsam zugesetzt, worauf anschließend mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Gewonnen wird reines 4-Chlor-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 112...114⁰C.

Ausführungsbeispiel 18: Ein Gemisch aus 1,3 g 3-Phenyl-3-phenylmercapto-propionsäure und 4 ml Phosphoroxychlorid wird unter Stickstoff bei 70⁰C vier Stunden lang verrührt. Das Reaktionsgemisch wird dann vermittels eines Eisbades auf 4°C abgekühlt und mit 4 ml Dimethylformamid versetzt. Das Verrühren wird bei Raumtemperatur über weitere 5 h fortgesetzt. Nach Abkühlung mit einem Eisbad werden 30 ml einer gekühlten gesättigten wäßrigen Natriumacetat-Lösung zugesetzt. Nach einigen Minuten dauerndem Verrühren wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wird mit einer gesättigten wäßrigen Natriumkarbonat-Lösung und daran anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und bis zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wird säulenchromatografisch gereinigt, wobei reines gelbes 4-Chloro-3-formyl-thioflav-3-en gewonnen wird, welches nach ein paar Tagen auskristallisierte; Schmelzpunkt 63...65⁰C.

Ausführungsbeispiel 19: Wie in Ausführungsbeispiel 17, jedoch unter Verwendung von 3 g e-N^-Dimethylamino-S-N.N-dimethylaminomethyliden-flavanon, 30 ml Methylenchlorid und 4,3 ml Phosphoroxychlorid. Nach Rekristallisation in Petrolether wird reines rotes kristallines 4-Chloro-6-N,N-dimethylamino-3-formyl-flav-3-en gewonnen; Schmelzpunkt 108...110°C.

Ausführungsbeispiel 20: Eine Lösung von 1,35 g 4-Chloro-3-formyl-flav-3-en und 7,6 g Caesiumfluorid in 10 ml Dimethylformamid wird bei 110⁰C 40 min lang verrührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser zugesetzt, worauf die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der feste Rückstand wird säulenchromatografisch gereinigt, und die besten Fraktionen werden in Hexan kristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Fluoro-3-formyl-flav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 114...115⁰C.

Ausführungsbeispiel 21: Wie in Ausführungsbeispiel 18, jedoch unter Verwendung von 4,3 g 3-Phenyl-3-(3-methoxyphenylmercapto)-propionsäure, 40 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird das verbleibende Öl säulenchromatografisch gereinigt, und die besten Fraktionen werden in Diisopropylether rekristallisiert. Gewonnen wird reines 4-Chlor-3-formyl-7-methoxy-thioflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt

Ausführungsbeispiel 22: Wie in Ausführungsbeispiel 18, jedoch unter Verwendung von 4,3 g 3-Phenyl-3-(2-methoxyphenylmercypto)-propionsäure, 40 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird das restliche Öl über einer kleinen Kieselgelsäule gefiltert, worauf der verbleibende Feststoff in einem Gemisch aus Hexan und Ethylacetat rekristallisiert wird. Gewonnen wird reines 4-Chloro-3-formyl-8-methoxy-thioflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 128...13O⁰C.

Ausführungsbeispiel 23: Wie in Ausführungsbeispiel 18, jedoch unter Verwendung von 4,6 g 3-{4-Fluorophenyl)-3-phenylmercapto-propionsäure, 40 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Nach Hydrolyse und Aufarbeitung wird ein restliches Öl gewonnen, welches vermittels präparativer Hochdruck-Flüssigchromatografie gereinigt wird. Die öligen Fraktionen werden in Hexan kristallisiert, und gewonnen wird reines 4-Chloro-4'-fluoro-3-formyl-inioflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 67...69°C.

Ausführungsbeispiel 24: Wie in Ausführungsbeispie! 18, jedoch unter Verwendung von 5,4 g 3-(2-F!uorophenyl)-3-phenylmercapto-propionsäure, 40 ml Dimethylformamid und 15 ml Phosphoroxychlorid. Nach der Hydrolyse bildet sich ein Niederschlag, welcher gefiltert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet wird. Der verbleibende Feststoff wird in Hexan rekristallisiert, und gewonnen wird reines 4-Chloro-2'-fluoro-3-formyl-thioflav-3-en in Gestalt gelber Kristalle; Schmelzpunkt 119...120⁰C.

Ausführungsbeispiel 25: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 2,2 g Flavan-3-on, 12 ml Dimethylformamid und 3 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt eine Stunde bei 0...5⁰C. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird das verbleibende Öl säulenchromatografisch gereinigt.

Die besten Fraktionen ergeben ein blaßgelbes Öl aus reinem S-Chloro^-formyl-flav-S-en. Dünnschichtchromatografie (n-Hexan/Aceton 4:1, SiO₂) Einzelstelle, R_f = 0,47. NMR (90 MHz, CDCI₃): β (ppm) = 5,86 [1H, s, H-C(2)]; 6,7...7,5 [3H, m, H-C (6, 7, 8)]; 7,35 [5H, s, C₆H₅]; 8,15 [1H, dd, H-C(5)].

Ausführungsbeispiel 26: Wie in Ausführungsbeispiel 1, jedoch unter Verwendung von 0,34 g 5,7,3',4'-Tetramethoxy-flavan-3-on, 1,5 ml Dimethylformamid und 0,23 ml Phosphoroxychlorid. Die Reaktionszeit beträgt 14 h bei 0°C. Nach Hydrolyse und üblicher Aufarbeitung wird das restliche Öl säulenchromatografisch auf Kieselgel gereinigt, wobei als Eluent Diisopropylether verwendet wird. Die besten Fraktionen werden in Diisopropylether rekristallisiert. Gewonnen wird reines 3-Chloro-4-formyl-5,7,3', 4'-tetramethoxy-flav-3-en in Gestalt weißer Kristalle; Schmelzpunkt 104...105⁰C.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

   Il β I

   I' A I I (I)

   in welcher die Ringe A und B jeweils unsubstituiert oder substituiert sind; Y ist Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl oder Sulfonyl; das eine der Symbole Z, und Z₂ steht für Halogen und das andere für Formyl; sowie von Salzen jener Verbindungen, die eine salzbildende Gruppe enthalten, gekennzeichnet dadurch, daß es sich zusammensetzt

   a) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Halogen und Z₂ für Formyl steht, dem Reagieren einer Verbindung der Formel Il

   β'

   Il a I I

   J, (II),

   ο

   und für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Formyl und Z₂ für Halogen steht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel Ma

   ^A * I (Ha)V

   ^⁹ ^*

   wobei in beiden Formeln A, B und Y die unter der Formel I definierten Bedeutungen tragen, mit Phosphoroxyhalogenid, PO(HaI)₃, sowie einem Formamid der allgemeinen Formel III

   R*R"N-C

   in welcher R' und R" für Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl steht, oder in welcher R' und R" gemeinsam niederen Alkylen entsprechen, oder

   b) - zur Herstellung -on Verbindungen der Formel I, in denen Z, für Halogen und Z₂ für Formyl steht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel IV

   a
   _γ Il B

   A I I

   • ' 1

   OX

   in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen und in welcher X einer unsubstituierten oder substituierten Amino-Gruppe entspricht, mit Phosphoroxyhaiogenid, PO(HaI)₃, oder mit Phosegen, einem Thionylhalogenid, einem Phosphorpentahalogenid, einem Tnhaloacetylhalogenid oder einem Arylsulfonylhalogenid, oder c) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Halogen und Z₂ für Formyl steht - dem Reagieren einer Verbindung der Formel V

   A \ I (V) f

   OAlk

   in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen und in welcher Alk niederem Alkyl entspricht, mit einem halogenierenden Reagenten, oder

   d) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Halogen und Z₂ für Formyl steht - dem Oxydieren einer Verbindung der Formel Vl

   s>
   B

   * V

   ^A ' ' (VI)

   Hai

   «Τ ^CH2"*°n"^Rl

   in welcher η für null oder 1 stehen kann, Hai für Halogen steht, R₁ Wasserstoff ist und - falls η für 1 steht - R₁ niederem Alkyl entspricht, und in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, unter Anwendung geeigneter Oxydationsmittel, oder

   e) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Z₁ für Halogen und Z₂ für Formyl steht - dem Reduzieren einer Verbindung der Formel VII

   V/

   Hal

   in welcher Z Carboxy oder funktionell modifiziertem Carboxyl entspricht, in welcher Hal für Halogen steht und in welcher A, B und Y die unter der Formel I genannten Bedeutungen tragen, unter Anwendung geeigneter Reduktionsmittel, oder f) - zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen Y für Schwefel oder Sauerstoff steht, Z, Halogen und Z₂ Formyl entspricht — dem Behandeln einer Verbindung der Formel VIII