JPS60149580A - フラベン及びチオフラベン誘導体、それらの製法、並びにそれらを含む医薬調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規フラベン及びチオンラペン並びにそれら
の酸化誘導体、特に３，４−ジ置換−７ラブ−３−エン
及ヒチオー、−スルフィニ＃−１”−スルホニルクラブ
−３−エンに関し、更にはそれらの製法、前記化合物を
含む医薬調合物、並びに医薬調合物製造用の又は薬理学
的活性化合物としてのそれらの使用に関する。

本発明は特に、式 （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
換されており、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
ル基又はスルホニル基であ’）　、”　１とｚ２との一
方はハロダン原子であって他方はホルミル基である） で表わされる化合物、塩形成性基を含む前記化合物の塩
特に医薬的に受け入れることのできる塩、前記化合物の
製法、前記化合物を含む医薬調合物、及び医薬調合物製
造用の又は薬理学的活性化合物としてのそれらの使用に
関する。

Ｙがスルフィニル基である場合には、相当するスルホキ
シド化合物がそのα−形又はβ−形で存在することがで
きる。

特に断らない限り、本明細書において「低級」基とは、
特に炭素原子７個までのもの、更に４１固まで、有利に
は１個又は２個のものを意味する。

前記の置換されている環へ又はＢは、置換基１イ１狙２
個、３個又は４個で、好ましくは１個、２個又は３個で
、そして特には１個又は２個で１６換されているベンゼ
ン環を意味する。

本明細書においてハロダン原子は例えば臭素原子又は沃
素原子、好ましくは弗素原子そして特には塩素原子であ
る。

埋入及びＢは、好ましくは低級アルキル基、遊離又はエ
ーテル化されている又はエステル化されている水酸基、
エーテル化されているメルカプト基、遊離又は官能性に
変性されたカル？キシル基、モノ置換又はジ置換アミノ
基、アシルアミノ基、ハロダン原子、ニトロ基、アミド
化されているスルホ基、ホルミル基及び（又は）メチレ
ンジオキ７基によって場合によジ置換されていてもよい
。

低級アルキル基は好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、第２ブチル基、第３ブチル基、ｎ−ペンチル基、
インペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イ
ソヘキシル基、又はｎ−へブチル基である。低級アルキ
ル基は、置換されていることもできる。それらの基は例
えば、ニトロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル
基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシシアノ−低級ア
ルキル基、ヒドロキシアミノ−低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ低級アルキル基、アシルアルキル基例えば低
級アルカノイル低級アルキル基例えばアシルメチル基、
又は遊離若しくはエステル化されているカルブキシル低
級アルキル＆例Ｉｆ低級アルコキシカルがニル低級アル
キル基例えばメトキシカルボニルエチル基、置換されて
いないか若しくは置換されているイミノ低級アルキル基
例えば遊離若しくはエステル化されているヒドロキシイ
ミノ低級アルキル基、低級アルキルイミノ低級アルキル
基、置換されていないか置換されているフェニルイミノ
低級アルキル基、アシルオキシイミノ低級アルキル基例
えばアセチルオキシイミノメチル基、ジ低級アルキルイ
ンモニオ低級アルキル基例えばジメチルインモニオメチ
ル基、アミノ低級アルキル基、七ノー又はジー低級アル
キルアミノ低級アルキル基、低級アルキレンアミノ−低
級アルキル基、例えばピロリジノ−若しくはピペリジノ
低級アルキル基である。更に、置換されている低級アル
キル基は、２，２−ジ低級アルキル−４，６−シオキソ
ー１，３−ジオキサン−５−イリデン基によって置換さ
れている低級アルキル基例えば（２，２−ジメチル４．
６−−／オキソ−１，３−ジオキサン−５−イリデン）
−メチル基であることができる。

エーテル化されている水酸基は、特に低級アルコキシ基
であるか、又は例えばハロゲン原子、水酸基、モノ−若
しくはジー低級アルキルアミノ又はエポキシ基で置換さ
れた低級アルコキシ基であるか、更には、フェニルオキ
シ基、フェニル低級アルコキシ基、ヘテロサイクリルオ
キシ基又はヘテロサイクリル−低級アルコキシ基例えば
ピリジルオキシ基若しくはピリジルメトキシ基、フリル
オキシ基若しくはフリルメトキシ基、又はチェニルオキ
シ基若しくはチェニルメトキシ基である。

エステル化されている水酸基は好捷しくはアルカノイル
オキシ基、特には低級アルカノイルオキシ基、又は場合
によシ水酸基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級
アルキル基及、び（又は）ニトロ基で置換されているベ
ンゾイルオキシ基であシ、更ニ、例えば低級アルコキシ
カルボニルオキシ基又はＮ−低級アルキルチオカルバモ
イルオキシ基であることもできる。

エーテル化されているメルカプト基は、特には置換され
ていないか又は置換されている低級アル　゛キルチオ基
でアシ、例えば遊離若しくはエステル化されているカル
？キシ基によシ〔例えば（Ｓ−カルボキシメチル）−チ
オ基若しくは（Ｓ−エトキシカルがニルメチル）−チオ
基〕、ハロゲン原子によシ〔例えばトリフルオロメチル
チオ基〕、水酸基、アミン基、モノ−若しくはジー低級
アルキルアミノ基又はエポキシ基によ！ｌｌ置換されて
いる。更に、フェニルチオ基若しくはフェニル−低級ア
ルキルチオ基、ヘテロサイクリルチオ基若しくはヘテロ
サイクリル低級アルキルチオ基、例えば２−イミダゾリ
ルチオ基若しくは２−イミダゾリルメチルチオ基である
。

遊離又は官能性に変性されているカルがキシル基は例え
ばカルボキシメチル、エステル化されているカルがキシ
ル基、特に低級アルコキシカル？ニル基例えばメトキシ
カル？ニル基又はエトキシカル？ニル基であわ、更にア
ミド化されているカルがキシル基特には低級アルキル基
によシ、又はジ低級アルキルアミノアルキル基によシ、
又は置換されていないか若しくはハロゲン原子、低級ア
ルキル基及び（若しくは）低級アルコキシ基でその部分
が置換されているフェニル基によシモノー又はジー置換
されているか又は遊離のカルバモイル基でアシ、そして
シアノ基でもある。

置換されていないか又は置換されているアミン基は第１
．第２又は第３アミン基であることができる。前記の第
２又は第３アミン基においては、窒素原子が置換基とし
て置換されていないか又は住換されている脂肪族、脂環
式、脂環式−脂肪族、芳香族、芳香−脂肪族、複素環式
、若しくは複素環式−脂肪族炭化水素基又はアシル基を
担持していることができる。もっとも、前記の２個の置
換基が一緒になって、置換されていないか又は置換され
ている２価脂肪族炭化水素基、例えば、炭素原子鎖中に
ヘテロ原子例えば酸素原子、イオウ原子、又は置換され
ていないか若しくは置換されている窒素原子が介在して
いることのできる低級アルキレン基又は低級アルケニレ
ン基であることもできる。

第２アミノ基は特には、低級アルキルアミノ基例えばメ
チルアミン基、エチルアミン基、ｎ−プロピルアミン基
、イソプロピルアミノ基若しくはノーｎ−ブチルアミノ
基、シクロアルキルアミノ基例えばシクロヘキシルアミ
ノ基、フェニル−低級アルキルアミノ基例えばベンジル
アミノ基、フェニルアミノ基、ヘテロサイクリルアミノ
基例えば２−イミダゾリルアミノ基、又はヘテロサイク
リル低級アルキルアミノ基例えば２−イミダゾリルメチ
ルアミン基、あるいはアシルアミノ基である。

第３アミン基は特には、ジ低級アルキルアミノ基例えば
ジメチルアミノ基、ジエチルアミン基、ジ−ｎ−ゾロビ
ルアミノ基若しくはジイソプロピルアミノ基、Ｎ−シク
ロアルキル−Ｎ−低級アルキルアミ７基例えばＮ−シク
ロベンチルーＮ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−
低級アルキルアミノ基例えばＮ−メチル−Ｎ−フェニル
アミノ基、又はＮ−フェニル低級アルキル−Ｎ−低級ア
ルキルアミ７基例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン
基、あるいはジ−アシルアミノ基である。

低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基は、
その低級アルキル部分が場合によシ水酸基で置換されて
いてもよい。その水酸基は、水素原子少なくとも２個好
ましくは２個又は３個によってアミン窒素原子から離れ
ていることが有利である。それらの基は例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−メチルアミノ基又はジー（２−ヒドロキシエチル
）−アミノ基である。

環構成具３〜８個好ましくは５〜７個を有する低級アル
キレンアミノ基は例えばピロリジノ基、２．５−ジメチ
ルピロリジノ基、ピペリジノ基、２−メチル−ピペリジ
ノ基、３−エチルピペリジノ基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−
アゼピノ基又はオクタヒドロアゾジノ基である。好まし
くは環構成具５〜７個を有する低級アルケニレンアミノ
基は例えば２，５−ジヒドロ−ＩＨ−ビロール−１−イ
ル基及び１，２，３．６−テトラヒドロ−１−ピリジル
基である。アゾ窒素原子が置換されていないが又は好ま
しくは例えば低級アルキル基、ヒドロキシ−低級アルキ
ル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、ピリジル
基若しくはアシル基で置換されておシ、環構成具６〜８
個好筐しぐは６個を有するアゾアルキレンアミノ基とし
ては例えばピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、４
−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジノ基又は４−ア
セチルピペラジノ基を挙げることができる。

この点で第２アミノ基又は第３アミン基としては、アリ
ールアミノ基若しくはアリールイミノ基で置換されてい
るアミン基例えばフェニルヒドラジノ基若しくはフェニ
ルアゾ基、又は低級アルキルアミ７基若しくは低級アル
キルイミノ基で置換されているアミン基例えばメチルピ
ペラジノ基若しくはメチルアゾ基もある。

アシルアミノ基は、好ましくは低級アルヵノイルアミノ
基例えばアセチルアミノ基、又はフェニル環が例えばハ
ロダン原子、ニトロ基、低級アルキル基及び（又は）低
級アルコキシ基で置換されていることのできるベンゾイ
ルアミノ基である。

ジアシルアミノ基は例えばジ低級アルカノイルアミ７基
例えばジアセチルアミノ基、又はフェニル環がハロダン
原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び（又は）
ニトロ基で場合によシ置換されているジベンゾイルアミ
ノ基である。

アミド化されているスルホ基は、好ましくはスルファモ
イル基、Ｎ−低級アルキルスルファモイル基例えばＮ−
メチルスルファモイル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルスル
ファモイル基例えばＮ、Ｎ−ジメチルスルファモイル基
、又は場合によジフェニル環が例えば低級アルキル基、
ハロゲン原子、低級アルコキシ基及び（又は）ニトロ基
で置換されているＮ−フェニルスルファモイル基である
。

本明細書において、有機基又は有機残基に関して「ヘテ
ロサイクリル」（例えば、ヘテロサイクリルオキシ、ヘ
テロサイクリル−低級アルコキシ、ヘテロサイクリルチ
オ、ヘテロサイクリル−低級アルキルチオ、ヘテロサイ
クリルアミノ又はヘテロサイクリル−低級アルキルアミ
ノ等）とは、例えば環構成具３〜８個、好ましくは５〜
８個、そして有利には５個又は６個を有する単環式複素
環式基であシ、好ましくはそれが連結している部分に対
して環炭素原子によって結合している。前記の基は例え
ば二重結合０〜４個好ましくは１個、２個又は３個を有
し、そして有利には芳香族性である。後者の場合には「
ヘテロアリール（基）」と称する。

通常「ヘテロサイクリル」は環溝成員として１〜４個の
同−又は異なるヘテロ原子特には窒素原子、酸素原子及
び（又は）イオウ原子を含んでいる。好ましいものは、
アザ−、オキサ−、チア−、チアデー、ホヒサザー、ジ
アザ−、トリアザ−又はテトラアザ−単環式基である。

単環式「ヘテロサイクリル」は、例えば縮合ベンゾ環１
個又は２個、好ましくは１個を場合によシ含んでいるこ
とができる。

単環式５員のヘテロアリール基は例えばピリル基、ピラ
ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、フリル基、チェニル基、インキサゾリル基、オ
キサシリル基、インチアゾリル基、又はチアゾリル基で
あシ、単環式６員のへテロアリール基は例えばピリジル
基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又
はトリアジニル基である。ベンゾ環１個と縮合した単環
式へテロアリール基は例えばインドリル基、イソインド
リル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベ
ンゾチェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサシ
リル基、キノリニル基又はインキノリニル基である。ベ
ンゾ環２個と縮合したものは例えばジペンゾフラニル基
である。芳香族性ではない単環式５員又は６員のヘテロ
サイクリル基は好ましくは部分的に飽和された相当する
ヘテロアリール基例えばジヒドロピリル基例えば４．５
−ジヒドロ−３−ピロリル基、ジヒドロオキサシリル基
例えば４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ　。

リル基、又は１．２−ジヒドロピリミジニル基例えば１
．２−ジヒドロ−４−ピリミジニル基、又はテトラヒド
ロ−トリアジニル基例えばテトラヒドロ−１，２，４−
）リアジン−３−イル基である。

ヘテロサイクリル基は置換されていないが、又は置換例
えばモノ−若しくはポリ−置換特にはジー置換されてい
てもよい。置換基は、水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、
低級アルキルチオ基、フェニルチオ基、低級アルキル基
、ヒドロキシ−低級アルキルチオ基級アルコキシ−低級
アルキル基、カルがキシル−低級アルキル基、場合にょ
シＮ−低級アルキル化されたアミノ−低級アルキル基、
アミン基、低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルア
ミノ基、低級アルキレンアミノ基又はアシルアミノ基例
えば低級アルカノイルアミノ基、カルがキシル基、エス
テル化されているカルはキシル基例えば低級アルコキシ
カルボニル基、場合によシ置換されてｂるカルバモイル
基例えＩｒｆＮ−七ノー若しくはＮ、Ｎ−ジー低級アル
キル化されているカルバモイル基、シアン基、スルホ基
又はスルファモイル基であシ、更には、場合によシクロ
アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基及び（又は）
ノ・ロダン原子によジ置換されているフェニル基であシ
、そして、シクロアルキル基、ニトロ基、オキソ基及び
（又は）オキシド基である。

本明細書においてフェニル基（フェニルオキシ基、フェ
ニル−低級アルコキシ基、フェニルチオ基、フェニル−
低級アルキルチオ基、フェニルアミノ基又はフェニル−
低級アルキルアミノ基等も含む）は、置換されていない
か、あるいは前記のヘテロサイクリル基に関して述べだ
のと全く同じ様に置換されていてもよい。もっとも、フ
ェニル基の場合にはオキソ基及びオキシド基は適当でな
いので除外される。

低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−グロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基又
は第４−ブトキシ基である。

フェニル−低級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基
、２−フェニルエトキシ基、又はジフェニルメトキシ基
である。

アルカノイルオキシ基は特には低級アルカノイルオキシ
基例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチリルオキシ基、インブチリルオキシ基
、ピバロイルオキシ基又はバレロイルオキシ基でちる。

もっとも、アルカノイルオキシ基は例えばパルミトイル
オキシ基であることもできる。

低級アルコキシカルボニルオキシ基は例えばメトキシカ
ルボニルオキシ基又はエトキンカルボニルオキシ基であ
る。

Ｎ−低級アルキルチオカルバモイルオキシ基ハ例えばＮ
−メチルチオカルバモイルオキシ基である。

低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチルチオ
基、ｎ−プロピルチオ基、イングロビルチオ基、ｎ−ブ
チルチオ基又は第４−ブチルチオ基である。

フェニル−低級アルキルチオ基は例えばベンジルチオ基
又は２−フェニルエチルチオ基である。

シクロアルキル基は好ましくはＣ３−Ｃ，シクロアルキ
ル基例えばシクロヘキシル基である。

式（１）で表わされる化合物は価値ある薬理学的性質を
有する。前記化合物は、例えば、気管支中の粘液繊毛輸
送を刺激し、並びに前記化合物は、気管支線及び気管線
により生成される粘液の分泌及び粘弾性を修正する。こ
れらの性質によシ、前記化合物は、哺乳類の気道の疾患
例えば慢性気管支炎の治療に有用なものとなる。

粘液繊毛輸送の刺激は、カエルの食道の薬理学的モデル
によって示す。この系では、Ｐｕｃｈｅｌｌｅ等のＢｕ
ｌｌ、　Ｐｈｙｓｉｏ、　ｐａｔｈ、　ｒｅｓｐ、　１
２．７７１−７７９（１９７６）の記載に従って、カエ
ルの食道の有毛上皮による粒子輸送速度を測定する。

カエルの食道上に、供試化合物の溶液（１０〜１０”−
５Ｍ）を加えることによシ、輸送速度の増加を測定した
。本発明に関する結果を表１に示す。

以下余白 表　１ り活性は、標準として使用したピロカルピンの活性に対
する百分率で示す。

前記化合物による粘液試料の粘弾性の修正は、Ｃ，Ｍａ
ｒｒｉｏｔｔ［Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇ
７　ｓ　１４４．７５−８４（１９８１））の記載に従
って、ミクロ血統針（又は、レオメータ−）によって測
定する。

粘液は、新鮮なブタの胃の掻爬切屑から得、これを使用
前に生化学的に精製する。供試化合物を、特定の溶媒、
蒸留水、リン酸バッファー、メタノール水性混合物又は
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に溶解する。試験
溶液５〜１０μｔを有する粘液アリコート５０１ｒｕ？
　を加える。試料を混合し、遠心分離し、３０分間イン
キュベーションして相互作用を起こさせる。次に、試料
を、振動球磁石ミクロ血統計のセル中に装入し、２００
μｍの鉄球を試料の中心に置き、試料を５分間緩和（又
は、リラックス）させるにまかせる。流動学的挙動は、
周波数範囲０．１〜２０Ｈｚに亘シ、２５℃で評価する
。

得られた結果を表２に示す。

表　２ 前記物質の粘液調節性は、Ｒｅ、ａｐｌｒａｔ、　Ｅｎ
ｖｉｒｏｎ。

Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　４９　、１０２
７−１０３１（１９８０）に記載のｒＵｓｉｎｇ　Ｃｈ
ａｍｂｅｒ　ｍｅｔｈｏｄＪ　を使用して評価する。

この方法において、ブタの気管片は生理食塩媒質中で生
きた状態に保たれる。気管線の出口を光学顕微鏡で観察
する。粘液排出は、電気刺激によるか又はピロカルピン
のイイキ纂ペーション媒軍実への添加によるかのいずれ
かによって触発させる。粘液小丘の数及び表面を、ビデ
オテープレコーダーを介して記録する。インキュベージ
曹ン媒質中に新規物質を１０−’Ｍ濃度で添加すること
にょシ、粘液分泌をもたらす小丘の数及び表面が修正さ
れる。

本発明に関する結果ｆ　我３に示す。

以下余白 表　３ ＊）活性は、標準として使用するピロカルビンの百分率
で示す。

前記の新規物質は、肝性壊死（ｎｅｃｒｏｓｉｓ）を防
止する性質及び免疫転形（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔ
ｉｏｎ）の性質も有する。

前記物質の抗肝性壊死性は、ラットにおけるガラクトサ
ミン肝炎試験及びマウスにおける四塩化炭素肝炎試験に
よって示される。ラットにおけるガラクトサミン肝炎は
、ヒトのウィルス性肝炎の形態学的及び生化学的変化を
忠実に再現する周知のモデルである（Ｋ、Ｄｅｃｋｅｒ
等ｒ　Ａｄｖ、　ｅｎｚｙｍｅ　ｒｅｇｕｌ。

１１．２０５（１９７３）］。

前記の新規物質の１０〜２００４勺の範囲で変化する投
与量で腹腔内に又は経口的に処理されたラットは、ガラ
クトサミン又は四塩化炭素で誘導される肝性壊死から保
護される。肝性の効果は、プラズマトランスアミラーゼ
の投薬によシ、及び肝機能を反映するベンドパルビター
ル誘発睡眠時間の測定によシ評価する。

前記物質の免疫転形性は、免疫学において古典的に使用
された総合試験によって示される。

（、）　体液性免疫試験：マウス中でのウシアルブミン
に対する抗体産生。抗原（ウシアルブミン）の１５分後
に、１０〜１００４〜の投与量で与える新規物質は、受
身赤血球凝集技術で１５〜２８日後に測定されるとおシ
、前記抗原に対する抗体産生を刺激する。

（ｂ）　細胞性免疫試験：マウス中でのヒツジ赤血球に
対する遅延過敏性反応。皮下経路によって１０〜１００
　ＴｎｇＡ９の投与量でそして同時に抗原として投与さ
れた前記の新規物質は、抗原の皮下注射によ゛ｊＤ２１
日後に起きる遅延過敏性反応を刺激する。

（ｃ）　腫瘍性細胞に対するマウスマクロファージの細
胞毒性試験。新規物質１０〜１００　ｍＱＡ９の投与量
で処理したマウスから集めたマクロファージは、腫瘍性
ターダット細胞に対する刺激された細胞毒性を有する。

前記の試験によシ、免疫学的防御（体液性免疫。

細胞性免疫及びマクロファージ）に含まれる３つの主要
な過程（又は、プロセス）が前記の新規物質の作用によ
シ修正され、そしてそれらの免疫転形を示すことが立証
される。

前記の種々の性質によシ、前記の新規物質は、ウィルス
、毒素又はアルコールによって誘発される急性及び慢性
疾患の哺乳類の治療に特に適している。事実、前記疾患
の際に、肝機能障害は本質的に肝性壊死からもたらされ
る。この変調（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）は前記の新規物
質によって減少することができる。

前記物質によシ誘発される免疫学的防御の刺激は、急性
及び慢性のウィルス性肝炎の哺乳類の治療並びに免疫学
的防御反応の変調例えば繰返される細菌若しくはウィル
ス感染又は発癌性疾患が存在するすべての場合の治療に
も有用である。後者の場合において、前記物質の利点は
、腫瘍性細胞に対するマクロファージの細胞毒効果の活
性化によって示される。

前記の新規物質は、増加した毛細血管透過性を減少する
こともでき、従って哺乳類における非常に有効な抗浮腫
（ａｎｔｉｏｅｄａｍａｔｏｒｓ）剤である。

一般的な浮腫を伴う増加された毛細血管透過性は、ガラ
クトサミン及びデキストランの投与によシラットにおい
て誘発される。

１０〜５００４勺で変化する非経口的又は経口的に与え
た投与量において、前記の物質は、■１２５でラベルし
たアルブミンの静脈内注入を予め受けた動物の足におけ
る工１２５でラベルしたアルブミンの蓄積の減少によっ
て測定されるように、浮腫を減少することができること
が分かる。前記の測定は、Ｏ，Ｐ、Ｇｕｌａｔｉ等がＡ
ｒｃｈｉｖｅｓ　Ｉｎｔ、　ｄｅＰｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈ１ｒａｐｉｅ　２６３．
２７２−２８７（１９８３）で報告しているように、毛
細血管透過性の評価である。

好ましいものは、式、（■）において、環Ａ及び環Ｂが
各々、場合によジ低級アルキル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ
基、アミン基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、アシルアミノ基、ハロダン原子、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
Ｎ−モノ−又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
、シアノ基、ニトロ基、スルホ基、スルファモイル基、
Ｎ−低級アルキル−又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−又は
Ｎ−フェニル−スルファモイル基、ホルミル基、及メチ
レンジオキシ基から成る群から選んだ置換基１個、２個
、３個又は４個によ多置換されておシ、Ｙが酸素原子、
イオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基であシ、
そして２．及びｚ２の一方がハロゲン原子でちって他方
がホルミル基である式（１）で表わされる化合物、及び
塩形成性基を含む前記化合物の塩である。

更に、特に好ましい新規化合物は、式（１）において、
環Ａ及び環Ｂが各々、場合によりハロダン原子、低級ア
ルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、エステル化され
ている水酸基、置換されていないか又は低級アルキル置
換及び（又は）フェニル置換のアミン基、アシルアミノ
基、ホルミル基又はカルブキシル基から成る置換基１個
又は２個で置換されてお１１、Ｙが酸素原子又はイオウ
原子であシ、２　及びｚ２の一方が塩素原子又は弗素原
子でおって他方がホルミル基である式（Ｉ）で表わされ
る化合物、及び塩形成性基を含む前記化合物の塩、特に
医薬的に受け入れることのできる塩である。

最も好ましいものは、式（１）において環Ａ及び環Ｂが
各々、場合によジ低級アルキル基、水酸基、低級アルコ
キシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルアミ
ノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミ
７基、ハロゲン原子、ホルミル基及びカルブキシル基か
ら成る群から選んだ置換基１個、２個又は３個で置換さ
れておシ、Ｙは酸素原子又はイオウ原子であシ、そして
ｚｌ及びｚ２の一方は塩素原子又は弗素原子であって他
方はホルミル基である式（１）で表わされる化合物、及
び塩形成性基を含む前記化合物の医薬的に受け入れるこ
とのできる塩である。

一般に、Ｙが酸素原子又はイオ゛つ原子である式（１）
で表わされる化合物が好ましく、セしてＹが酸素原子で
ある化合物が特に好ましい。

本発明の他の好ましい態様は、Ｙが酸素原子、スルフィ
ニル基又はスルホニル基である式（１）で表わされる化
合物である。

本発明の更に他の好ましい態様は、ｚ２がホルミル基で
あシ、２．がハロゲン原子である式（１）で表わされる
化合物である。

本発明の更忙他の好ましい態様央ｚ、がホルミル基であ
’）ｓＺ２がハロダン原子である式（１）で表わされる
化合物である。

非常に好ましい新規化合物は、式（１）において環Ａ及
び環Ｂが各々、場合によジハロゲン原子、低級アルキル
基、水酸基、低級アルコキシ基、エステル化されている
水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アル
キルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ホルミル基
又はカルブキシル基から成る置換基１個又は２個で置換
されておシ、Ｙが酸素原子又はイオウ原子であシ、ｚｌ
が塩素原子又は弗素原子であシ、そしてｚ２がホルミル
基である式（Ｉ）で表わされる化合物、及び塩形成性基
を含む前記化合物の塩、特に治療に利用することのでき
る塩である。

好ｔしい化合物を具体的に述べれば４−クロロ−３−ホ
ルミル−７ラブー３−エン、４−クロロ−３−ホルミル
−チオアラブー３−エン、４−クロロ″−３−ホルミル
ー５−ヒドロキシーフラブ−３−エン、４−クロロ−６
−フルオロ−３−ホルミル−７２ツー３−エン、６−カ
ルボキシル−４−クロロ−３−ホルミル−アラブー３−
エン、４−クロロ−３−ホルミル−６−メチル−チオス
ラブ−３−エン、４−クロロ−７−フルオロ−３−ホル
ミル−７ラブー３−エン、４−クロロ−７−Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ−３−ホルミル−アラブー３−エン、７−
アセチルアミノ−４−り００−３−ホルミル−７ラブー
３−エン、４−クロロ−；う′−フルオロー３−ホルミ
ルー７ラブー３−エン、４−クロロ−３−ホルミル−４
′−ヒドロキシルフラジ−３−エン、４−クロロ−３−
ポルミル−４′ホルミルオキシーフラブ−３−エン、４
−クロロ−５，７−シメトキシー３−ポルミル＝７ラブ
ー３−エン、４−クロロ−３，８−ジホルミル−５，７
−シメトキシーフラブー３−エン、４−クロロ−３−ホ
ルミル−５，６，７−）リメトキシー７ラブー３−エン
、４−クロロ−６−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−３−ホル
ミル−クラブ−３−エン、４−フルオロ−３−ホルミル
−７ラブー３−エン、４−１０ロー３−ホルミル−８−
メトキシ−チオスラブ−３−エン、４−クロロ−４′−
フルオロ−３−ホルミル−チオンラブ−３−エン、４−
クロロ−２′−フルオロ−３−ホルミル−チオフラジ−
３−エン及び４−クロロ−゛３−ホルミルー７−メドキ
シーチオフラブー３−エンである。

なかでも、実施例に記載の式（Ｉ）で表わされる化合物
及び医薬的に受け入れることのできるその塩が好ましい
。

式（１）で表わされる化合物は、他の特に治療的活性な
化合物調製用の価値ある中間体でもある。従って、我々
の本日別途出願の特許願（３）において、本発明の化合
物から出発する治療的活性化合物の調製について記載し
ている。その方法も本発明の参考にされたい。

本発明の化合物はそれ自体公知の方法によって製造する
。

式（１）においてｚｌがハロダン原子であムｚ２がホル
ミル基である式（１）で表わされる化合物及び塩形成性
基を有する前記化合物の塩は、例えば、式（ＩＩ）〔式
中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（，１）で与えた意味である
〕 で表わされる化合物とオキシハロゲン化リンＰＯ（Ｈａ
　Ｌ　）ｙ。

と一般式（ＩＩＩ） Ｒ７Ｒ／／Ｎ−６−、Ｂ ＼Ｈ （式中、Ｒ′及びＲ”は水素原子、低級アルキル基又は
フェニル基であるか、あるいはＲ′とＲ″とが一緒にな
って低級アルキレン基である） で表わされるホルムアミドとを反応させ、及び（又は）
所望によシ、式（Ｉ）で表わされる得られた化合物を他
の式（１）で表わされる化合物に変え、及び（又は）所
望によシ、得られた塩を遊離化合物又は他の塩に変え、
及び（又は）所望によシ、塩形成性基を有する式（Ｉ）
で表わされる得られた遊離化合物を塩に変え、及び（又
は）所望によシ、得られた異性体又はラセミ体混合物を
単独の異性体又はラセミ体に分割し、及び必要によシ、
得られたラセミ体を光学的対掌体に分割することによっ
て製造することができる。

本明細書において、オキシハロゲン化リンＰＯ（Ｈａ　
ｔ）　３は例えばオキシ臭化リン、又は好ましくはオキ
シ塩化リンである。

式（曲で表わされる化合物において、低級アルキル基は
例えばメチル基であシ、Ｒ′とＲ”とが−緒になった低
級アルキレン基は例えばペンチレン基でちる。フィルス
マイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）反応を、例えばＨｏｕ
ｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　、　４版、　Ｖｏｌ、　７７１．
２９〜３６頁及びＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　６０（１９２
７）、　１２１頁に記載されているところに従って実施
することができる。

ホルミル化剤として最も適しているものはジメチルホル
ムアミドである。他の変法として、適当なホルミル化剤
は例えばホルムアミド、ホルミルピペリジン及びホルミ
ルモノメチル−アニリンである。前記の方法で使用する
オキシ塩化リンは、一定の場合においては、例えば、Ｂ
；ｈｍｅ及びＶｔｅｈｅ＋Ａｄｖ、ｉｎＯｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ、＋Ｖｏ１．９　、　Ｉ　、　２２９〜２３２頁の
記載に従って、ホスゲン又は塩化チオニルに成功裡に置
き換えることができる。このアーノルドー゛フィルスマ
イヤー（Ａｒｎｏｌｄ−Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）型反応の
詳細は例えばＯｒｇ、　Ｃｈｅｍｌ、　Ｖｏｌ、　９　
、　Ｉ　、　２７４〜２９８頁に記載されている。

式（■）においてＺがホルミル基であシ、ｚ２がハロダ
ン原子でおる式（Ｉ）で表わされる化合物は、例えば、
式（ｎａ） 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（１）で与えた意味であ
る〕 で表わされる化合物と式（至）〔式中、Ｒ′及びＲ”は
前記と同じ意味である〕とを、前記の式（ＩＩ）で表わ
される化合物と式（Ｉｌで表わされる化合物との前記反
応に関して記載した方法と本質的に同じ方法で、反応を
行なうことによって製造することができる。

式（■）１式（１１８）及び式（２）で表わされる出発
材料は公知であるか、又は新規である場合にはそれ自体
公知の方法で調製することができる。

従って、式（ｎ）においてＹがイオウ原子又は酸素原子
でアシ、Ａ及びＢが前記式（１）で与えた意味である式
（ｎ）で表わされる化合物は、例えば、式（■）〔式中
、Ｗはカルブキシル基、又はその反応性誘導体例えば酸
ハライド例えば酸クロリド若しくは酸プロミド又は酸無
水物の基であシ、Ｙはイオウ原子又は酸素原子であ夛、
Ａ及びＢは前記式（Ｉ）で与えた意味である〕 で表わされる化合物を、オキシ塩化リンの使用下で、好
ましくは不活性ガス雰囲気下例えば窒素雰囲気下におい
て、環化することによって得ることができる。

更に、製法の変法として、式（１）においてＹがイオウ
原子又は酸素原子であ、６、ｚｌがハロゲン原子であシ
、ｚ２がホルミル基である式（１）で表わされる化合物
は、式（■）で表わされる化合物をオキシハロダン化リ
ン例えばオキシ塩化リンで処理し、そしてその後で又は
同時に式（２）で表わされるホルムアミドで１ポット反
応によ多処理することによって、式（■）で表わされる
化合物から直接製造することもできる。

式（ｍにおいてＹが酸素原子又はイオウ原子であシ、Ａ
及びＢが前記式（１）で与えた意味である式（Ｉｔ）で
表わされる化合物は、式（財） υ 〔式中、Ｙは酸素原子又はイオウ原子で６Ｄ、Ｒはヒド
ロキシ−又はメルカプト保護基例えばアシル基例えばア
セチル基であシ、あるいはＹが酸素原子である場合には
水素原子であシ、そしてＡ及びＢは前記式（１）で与え
た意味である〕で表わされるカルコンを環化することに
よっても得ることができる。

式（財）で表わされる化合物は、例えば、Ｄｈａｒ　＋
Ｔｈｅ　Ｃｈｅｎ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｈａｌｃｏｎ
ｅｓ　ａｎｄ　ＲｅｌａｔｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄａ　ｒ
　＝　＄−ヨーク、　１９８１年、８〜９頁に記載の方
法に従って、場合によシ保護されている２−ヒドロキシ
−又は２−メルカプトアセトフェノンとベンズアルデヒ
ドとを、好ましくは酸性条件下例えば無機酸例えば塩酸
又はルイス酸例えば三塩化アルミニウム若しくは三弗化
ホウ素の存在下で、反応させることによシ調製すること
ができる。

Ｙがイオウ原子である式−（Ｉｌ＆）で表わされる化合
物は、例えば、Ｃａｒｉ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、　６０．２
４３（１９８２）の記載に従って、２−カルボキシルメ
チルチオフェニル酢酸を〔ディークマン（Ｄｉｅｃｋｍ
ａｎｎ）　：ｌ縮合し、そして中間体３−アセトキシ−
チオンラブ−３−エンを、好ましくは酸性媒質中で例え
ば無機酸例えば塩酸で又は有機酸例えば酢酸で加水分解
することによって製造することができる。

更に、Ｙが酸素原子でおる式（■＆）で表わされる化合
物は、例えば、Ａｕ５ｔｒ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、　２９　＋
　２４８５（１９７６）の記載に従って、相当するトラ
ンス−フラバン−３−オールを、ジメチルスルホキシド
及びジエチルカルデジイミド（酸化剤として）並びにピ
リジニウムトリフルオロアセテート（プロトン源として
）の使用下で、酸化することによって調製することがで
きる。

更に、Ｙが酸素原子であル、人がフェニレン基であシ、
そしてＢがフェニル基である式（Ｉａ）で表わされる化
合物は、４−フェニルクロマン−３−オンから出発する
光反応によシ調製することができる。Ｊ、　Ｃｈｅｍ、
　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、＋１９７５　
。

５８及びＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４３，３０３（１９７
８）の記載に従って、一時的なスピロシクロへキサジェ
ノン構造を経過することにより、１．３−シグマトロピ
ックシフトによって所望の式（Ｉ［ａ）で表わされる化
合物が生成される。

Ｙがヌルフィニル基であシ、Ａ及びＢが前記式（１）で
与えた意味である式（ＩＩ）及び式（ｎａ）で表わされ
る化合物は、例えば、Ｙがイオウ原子であシ、Ａ及びＢ
が前記式（１）で与えた意味である式（ＩＩ）及び式（
Ｉｌａ）で表わされる相当する化合物を、通常の方法で
酸化することによって製造することができる。

スルフィニルへの酸化は、例えば、無機過酸例えば鉱酸
の過酸例えば過沃素酸又は過硫酸、有機過酸例えば過カ
ルがン酸又は過スルホン酸例えば過ギ酸、過酢酸又はト
リフルオロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸又はｐ−）ル
エン過スルホン酸によシ、あるいは過酸化水素と酸とか
ら成る混合物例えば過酸化水素と酢酸との混合物によシ
実施することができる。

前記の酸化は、しばしば、適当な触媒例えば触媒として
適した酸例えば場合によ多置換されているカルボン酸例
えば酢酸若しくはトリフルオロ酢酸、又は例えば遷移金
属酸化物例えば■補助群元素の酸化物例えばバナジウム
、モリブデン若しくはタングステンの酸化物、又は周期
律表６Ａ亜群の酸化物例えば二酸化セレンの存在下で実
施する。

Ｙがスルホニル基であシ、Ａ及びＢが式（１）で与えた
意味である式（Ｉｔ）及び式（ＩＩａ）で表わされる化
合物は、例えば、Ｙがイオウ原子又はスルフィニル基で
あシ、Ａ及びＢが前記式（１）で与えた意味である相当
する式（Ｉｔ）又は式（Ｉｌａ）で表わされる化合物を
、例えば触媒としての四酸化二窒素によシ、酸素の存在
下で、低温下で、前記のスルフィニルへの酸化で記載し
たものと同じ酸化手段（ただし、通常はそれらの過剰量
）ｔ−使って、酸化することによシ得ることができる。

反対に、Ｙがスルフィニル基又はスルホニル基である式
（Ｉｔ）及び式（Ｉ［ａ）で表わされる化合物は、Ｙが
イオウ原子である式（ＩＩ）及び式（Ｉ［ａ）で表わさ
れる化合物に還元することができる。適当な還元手段は
、例えば、場合によシ適当なキャリヤー例えば木炭又は
硫酸バリウム上に分散した、触媒としての貴金属又はそ
の酸化物例えばパラジウム、白金若しくはロジウム又は
それら各々の酸化物を使った接触活性化された水素であ
る。

更に、還元性金属カチオン例えばスズ（ｎ）化合物、鉛
（ＩＩ）化合物、銅（Ｉｔ）化合物、マンガン（ＩＯ化
合物、チタン（ＩＯ化合物、バナジウム（ＩＩ）化合物
、モリブデン（Ｂ化合物若しくはタングステン（１１０
化合物、ハロダン化水素例えば塩化水嵩、臭化水素若し
くは沃化水素、水素化物例えば金属水素化物複合体例え
ば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウ
ム若しくは水素化トリブチルスズ、リン化合物例えばハ
ロゲン化リン例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リ
ン若しくはオキシ塩化リン、ホスフィン例エバ）リフェ
ニルホスフイン、二値化リンーピリジン、又はイオウ化
合物例えばメルカプタン、チオ酸、チオ亜リン酸、ジチ
オカルデン酸、ジチオナイト若しくはイオウ複合体例え
ば沃素−ピリジンｍ＝酸化イオウ複合体を還元剤として
使用することができる。

式（Ｉｔ）及び式（Ｉ［ａ）で表わされる化合物に関し
て説明した方法と本質的に同じ方法によって、Ｙがイオ
ウ原子、スルフィン基又はスルホニル基であり、Ａ　、
　Ｂ　、　Ｚ１及ｑｚ２が前記式（１）で与えた意味で
ある式（Ｉ）で表わされる化合物を、Ｙがスルフィニル
基、スルホニル基又はイオウ原子である式（１）で衣わ
される他の化合物に変えることもできる。但し、前記の
酸化及び還元法に感受性の結果的に存在する官能性基例
えばホルミル基は通常の保護基で保睦しておくことが条
件となる。

一般に、式（ω、式（ＩＩａ）　、式ＣＭ、式（Ｖ）、
式（至）、式（■）、式（■）及び式（ト）で表わされ
る出発材料において、並びに式（Ｉ）で表わされる他の
化合物に変換する式（１）で表わされる化合物において
、存在する官能性基特にホルミル基、カルブキシル基、
アミノ基、水酸基及びメルカプト基並びにスルホ基は、
製造有機化学において常用される通常の保護基によって
場合によシ保躾する。保護されたホルミル基、カル？キ
シル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基及びスルホ基
は、緩和な条件下で、分子骨格を破壊することなく又は
他の望ましくない副反応を起こすことなく、遊離のホル
ミル基、カル？キシル基、アミノ基、水酸基、メルカプ
ト基又はスルホ基に変えることのできるものでちる。

保護基を導入する目的は、反応性成分との望ましくない
反応から官能性基を保護することに１１）、そして従っ
てそれら官能性基が除去されたシ誘導体に変換されたシ
すること金防ぐことにおる。一方、反応性成分は、保護
されていない官能性基との反応によシ望ましくない態様
で消費又は結合されてしまうことがあシ、こうして実際
の反応にはもはや利用することができなくなる。特定の
反応に関する保護基の選択は、保護すべき官能性基（カ
ルがキシル基、アミノ基等）の性質、官能性基を置換基
として有する分子の構造及び安定性、並びに反応条件に
依存する。

前記の条件並びＫその導入及び除去に適した保護基は公
知であシ、例えば、Ｊ　、　Ｆ　、Ｗ、　Ｍｅ　Ｏｍｉ
　ｅｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪＰｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ　、ロンドン、ニューヨーク（１９７昨）、Ｔ
、Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ　ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪ
　Ｗｉｌｅｙ　、ニューヨーク（１９８１年）、ｒＴｈ
ｓ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　Ｖｏｌ　、　１　ｒ　５ｃ
ｈｒｏｅｄｅｒ及びＬｕｅｂｋｅ　ｒＡｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒｅｓｓ　、　ｏンドン、ニューヨーク（１９６５
年）、及びＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｅ
ｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅＪＶ
ｏｌ、　１５／１　ｌＧｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅ
ｒｌａｇ　ｌシュラットガル）（１９７４年）に記載さ
れている。

式（１）において２１がハロダン原子であバｚ２がホル
ミル基でおる式（１）で表わされる化合物、及び塩形成
性基を有する前記化合物の塩は、例えば式■　Ｘ 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（１）で与えた意味であ
シ、Ｘは置換されていないか又は置換されているアミノ
基である〕 で表わされる化合物とオキシノ−ロダン化リンＰＯ（）
Ｉａ　！−）　ｓ又はホスゲン、ハロゲン化チオニル例
えば塩化チオニル、五ハロゲン化リン例えば五塩化リン
、トリハロダン化アセチルノ１ライド例えばトリクロロ
アセチルクロリド若しくはアリールスルホニルハライド
例工ばｐ−）ルエンスルホニルクロリドとを、Ｂｏｈｍ
ｅ及びＶｉｅｈｅ　、　Ａｄｖ、　ｉｎ　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、　Ｖｏｌ、　９．　Ｉ　＋　２８９〜３
００頁の記載に従って、反応させることにより製造する
こともできる。

式（財）で表わされる化合物において、置換されていな
いか又は置換されているアミノ基は、前記式（Ｉ）に関
して説明したものと同じ意味である。

式（財）で表わされる化合物と例えばオキシ／Ｑログン
化リンとの反応は、通常の方法によシ、有利には不活性
溶媒例えばハロダン化炭化水素例えばジクロロメタン中
で実施する。

式（財）で表わされる出発材料は、それ自体公知の方法
で調製することができる。

従って、例えば、Ａ、Ｂ及びＹが前記式（１）で与えた
意味である式（Ｉｆ）で表わされる化合物と式（Ｉ［ｌ
ａ　）〔式中、Ａｆｆｉは低級アルキル基例えばメチル
基若しくはエチル基、又はベンジル基であシ、Ｒ′及び
Ｒ”は前記式（至）で与えた意味である〕で嚢わされる
化合物との反応によシ、Ａ、Ｂ及びＹが前記式（１＞で
与えた意味である式（財）で表わされる化合物が生成さ
れる。

更に、式（Ｉ）においてｚｌがハロダン原子であ見ｚ２
がホルミル基である式（１）で表わされる化合物、及び
塩形成性基を有する前記化合物の塩は、式（Ｖ）ＯＡ／
１．に 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（１）で与えた意味でｓ
ｂ、ＡｔＫは低級アルキル基である〕で表わされる化合
物とハロダン化剤との反応によって製造することができ
る。

式（めで表わされる化合物において、低級アルキル基は
例えばメチル基又はエチル基である。ハロゲン化剤は、
例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭
化リン、又は五塩化リンであシ、通常不活性溶媒又は希
釈剤例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン又はジメチルスルホキシドの存在下で、Ｃｏｐｐｏ
ｌａ等のＪ　、ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ、１
１．５１（１９７４）の記載に従って、使用される。

以下余白 式（Ｖ）で表わされる出発材料はそれ自体公知の方法で
調製することができる。

従って、式（ｌで表わされる化合物は、例えば、Ｂ　ｉ
ｆｈｍｅ及びｖｉｅｈｅＸＡｄｖ、　ｉｎ　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、、Ｖｏｌ、９、■、　２６９〜２７１頁の記
載に従って、最初に式（Ｉ［）で表わされる化合物を、
酸性媒質中で、低級アルカノール例えばメタノールとの
反応によシ、式（Ｖａ　） 〔式中、Ａｒｋは低級アルキル基例えばメチル基であり
、そしてＡ、Ｂ及びＹは前記式（１）で与えた意味であ
る〕 で表わされる相当するケタールに変え、得られるケター
ルを例えばオキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドで
処理し、そして最後に、中間的に生成した式（Ｖｂ　） Ａｔｋ 〔式中、Ａｔｋは低級アルキル基であシ、そしてＡ。

Ｂ及びＹは前記式（Ｉ）で与えた意味である〕で表わさ
れるイミニウム塩を塩基例えばアルカリ金属水酸化物例
えば水ば化ナトリウムで加水分解することによって製造
することができる。

更に、ｚ、がハロゲン原子であってｚ２がホルミル基で
ある式ＣＩ）で表わされる化合物、及び塩形成性基を有
する前記化合物の塩は、式（Ｖ［）Ｈａｔ 〔式中、ｎは０又はｌであシ、Ｈａｔはハロダン原子で
あシ、Ｒ１は水素原子であるが、ｎが１である場合には
低級アルキル基であシ、そしてＡ、Ｂ及びＹは前記式（
Ｉ）で与えた意味である〕で表わされる化合物を適当な
酸化手段によって酸化することによって調製することが
できる。

ｎがＯ又は１であってＲ１が水素原子である式（ロ）で
表わされる化合物を、ｚｌがハロダン原子であってｚ２
がホルミル基である式ＣＤで表わされる化合物へ選択的
に酸化するには、Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、　３８．２３７
　（１９４６）及びＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　７３５２２１　（１９５１）の記載に従って、
適当な酸化手段例えば塩化クロミルによって実施する。

変法として、ｎ〃；１であってＲ１が水素原子である式
（Ｖｌ）で表わされる化合物を、例えば、Ｚ、　ｏｒｇ
、　Ｃｈｊｍ、　１．１７４８　（１９６５）の記載に
ょ夛、酸化クロム（Ｖｌ）及び希硫酸で酸化することも
できる。

ｎが１であってＲ１が低級アルキル基である式（ロ）で
表わされる化合物を、ｚ、がハロダン原子であってｚ２
がホルミル基である式（，１）で表わされる化合物へ選
択的に酸化するには、適当な酸化手段、例えばジオキサ
ンと水との混合物中又は四塩化メタン中で例えばＮ−ブ
ロモスクシンイミドによシ実施する（　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ　１９８１．４８４　参照）。

２、がハロダン原子であってｚ２がホルミル基である式
（１）で表わされる化合物、及び塩形成性基を有する前
記化合物の塩は、式（■）〔式中、２はカルブキシル基
又は官能性に変性されているカルブキシル基であり　、
Ｈａｔはハロダン原子であシ、そしてＡ、Ｂ及びＹは前
記式（１）で与えた意味である〕 で表わされる化合物を適当な還元剤で還元することによ
って得ることもできる。

式（■）で表わされる化合物において、官能性に変性さ
れているカルがキシル基は、例えば、エステル特には低
級アルキルエステル例えばメチル若しくはエチルエステ
ル、無水物特には混合無水物例えばハロゲン化水素酸と
の若しくは炭酸モノエステルとのもの、又はシアノ基で
ある。

選択的還元はそれ自体公知の方法、例えばテトラメチル
チオ尿素によ）、部分毒性ノ４ラジウム触媒で、酸ハラ
イド例えば酸クロリド又は酸ゾロミドを処理することに
よって実施するｌ：Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ。

Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ　、　５４．４３６頁（１９２１）
及びＯｒｇ、　Ｒｅａｃｔ。

４．３６２−３７７　（１９４８）参照〕。

酸ハライド、酸アミド又はシアノ基の選択的還元は、金
属水素化物例えば水素化アルミニウム、しかしながら特
には金属水素化物複合体例えば水素化アルミニウムリチ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ第３ブトキ
シアルミニウムリチウム又は特に水素化ジェトキシアル
ミニウムリチウムを使用して実施することもできる。

式（Ｖｌ）及び式（■）で表わされる出発材料は、それ
自体公知の方法で調製することができる。

従って、Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、
　Ｅｎｇｌ、１９７１．５７５−５７６頁の記載によシ
、式（ＩＩ）においてＡ。

Ｂ及びＹが前記式（１）で与えた意味である弐〇）で表
わされる化合物を例えばジクロロメチレンジ■ メチルアンモニウムクロリドＣｌ２Ｃ＝　Ｎ（Ｃｆ（３
）２Ｃ１θで処理すると、式（■）において２がカルバ
モイル基であシ、Ｈａｔが塩素原子でちシ、そしてＡ。

Ｂ及びＹが前記式（１）で与えた意味である式（ロ）で
表わされる化合物が得られる。式（■）で表わされる前
記の化合物は、それ自体公知の方法によシ、例えばＣｏ
ｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　
Ｖｏｌ。

２．１００４−１０３２頁、１９７９の記載に従って、
式（■）において２がカルブキシル基、エステル化され
ているカルブキシル基、酸ノ１ライド、無水物又はシア
ノ基である式（■）で表わされる他の化合物に変えるこ
とができる。

２が力゛ルデキシル基であｊ）、Ｈａｔが塩素原子であ
る式（■）で表わされる化合物は、式（ｎ）で表わされ
る化合物と例えば五塩化リンと、続いて第３ｆチルリチ
ウムとそして最後に二酸化炭素とを反応させることによ
っても得ることができるＣ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　１０２．６８６３　（１９８０）参照
〕。

更に、式（■）において２がカルブキシル基、エステル
化されているカルがキシル基、酸ハライド又は無水物で
あり、そしてＡ、Ｂ及びＹが前記式（Ｉ）で与えた意味
である式（■）で表わされる化合物は、例えば適当な金
属水素化物複合体例えば塩化アルミニウムと組合せた水
素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウム
により、式１）においてｎが１であシ、Ｈａｔが塩素原
子でＬｊｌ）、そしてＡ、Ｂ及びＹが前記式（１）で与
えた意味である式（Ｖｌ）で表わされる化合物に還元す
ることができる（　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ
、　８１．６１０頁（１９５９）参照〕。

前記式１）においてｎが１であシ、そしてＨａｔｔ　Ａ
　ｒ　Ｂ及びＹが前記式１）で与えた意味である式（Ｖ
ｌ）で表わされる化合物は、それ自体公知の方法例えば
最初に相当するトシレートを製造し、続いてそれを例え
ば金属水素化物複合体例えば水素化アルミニウムリチウ
ムで還元することによシ、式１）においてｎがＯであシ
、そしてＨａｔ　ｒ　Ａ　＋　Ｂ及びＹが式１）で与え
た意味である式（■）で表わされる別の化合物に変える
ことができる（　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　９２．５５３頁、（１９７０）参照〕。

得られる式（Ｉ）で表わされる化合物は、それ自体公知
の方法によシ、式（１）で表わされる他の化合物に変え
ることができる。

従って、例えば、式（１）において２．と２２との一方
が弗素原子であって他方がホルミル基である式ＣＩ）で
表わされる化合物は、好ましくは中性溶媒例えばツメチ
ルホルムアミド中で、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属弗化物特には弗化セシウムとの置換反応によって、式
（１）においてｚｌと２２との一方が塩素原子、臭素原
子又は沃素原子であシ、他方がホルミル基である式（１
）で表わされる化合物から得ることができる。

更に、式（１）で表わされる化合物の定義の範囲内で、
得られた化合物を通常の方法で、壌Ａ及び環Ｂにおいて
適当な置換基を変性し、導入し又は脱離することによシ
、式（Ｉ）で表わされる他の化合物に代えることができ
る。

遊離のカルボキシル基は、通常の方法例えば有利には酸
例えば鉱酸例えば硫酸若しくは塩酸の存在下又は水結合
剤例えばジシクロへキシルカルがジイミドの存在下で、
相当するアルコールと反応させるか、あるいは相当する
ノアゾ化合物例えばジアゾメタンと反応させるかによυ
、エステル化することができる。エステル化は、酸の塩
好ましくけアルカリ金属塩と反応性にエステル化されて
　、いるアルコール例えば相当するハロダン化物例えば
塩化物とを反応させることによって実施することもでき
る。

遊離のカルボキシル基は、通常の方法例えば有利には水
結合剤例えばシンクロへキシルカル？ソイミドの存在下
でアンモニア又は第１若しくは第２アミンと反応させる
ことによシ、あるいはカルボキシル基をハロカルボニル
基例、ｔばクロロカルがニル基に代え、続いてアンモニ
ア又は第１若しくは第２アミンと反応させることにより
、アミド化することができる。

エステル化されているカルボキシル基を含む化合物にお
いては、その基を通常の方法例えば好ましくは強塩基例
えばアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム若し
くは水酸化カリウム、又は強酸例えば強鉱酸例えばノ・
ロダン化水素酸例えば塩酸若しくは硫酸の存在下で加水
分解することによって遊離のカルボキシル基に変えるこ
とができる。

エステル化されているカルボキシル基を置換基として有
する化合物においては、そのカルボキシル基を通常の方
法例えばアンモニア又は第１若しくは第２アミンにより
アンモノリシス又はアミツリシスを行なうことによシ、
相当するカル・ぐモイル基に変えることができる。

置換基としてカルバモイル基を有する化合物は、通常の
方法例えば好ましくは高めた温度において脱水剤例えば
五酸化リン、オキシ塩化リン又はトリフルオロ酢酸無水
物の作用によシ脱水して相当するシアン化合物を形成す
ることができる。

エステル化されているカルボキシル基を置換基として有
する化合物において、エステル化されているカルがキシ
ル基を通常の方法例えば有機アルミニウムアミド化合物
例えばジ低級アルキルアルミニウムアミド化合物例えば
ジエチルアルミニウムアミドの作用によジシアノ基に変
えることができる。

シアノ置換基を含む化合物は、通常の方法によシ、例え
ば製水性鉱酸又はアルカリ金属水酸化物の存在下で、加
水分解して相当するカルバモイル化合物とするかあるい
は直接カルバモイ化合物とすることができる。

置換基としてシアノ基を有する化合物は、通常の方法例
えば無水酸例えば塩化水素の存在下でアルコールを添加
し、続いて得られたイミドエステルを加水分解すること
によシ、アルコーリシスを行なってエステル化されてい
るカルボキシル基を有する相当する化合物を生成するこ
とができる。

置換基として第１又は第２アミン基を含む式（ｆ）で表
わされる化合物は、通常の方法例えば相当する反応性に
エステル化されているアルコール例えば相当するハロダ
ン化物例えば塩化物若しくは臭化物又はジアゾアルカン
例えばジアゾメタンを使用して、置換基例えば場合によ
多置換されている低級アルキル基例えばメチル基又はベ
ンジル基を導入することによシ、第３７ミノ基を含む式
ＣＩ）で表わされる化合物に変えることができる０３Ｊ
Ａ及びＢ上に低級アルキルチオ基例えばメチルチオ基を
担持する化合物は、適当な溶媒例えばジオキサン中で適
当な脱イオウ剤例えばラネーニッケルで処理することに
よシ、イオウを含まない化合物に変えることができる。

環Ａ及び（又は）Ｂの置換基として水酸基少なくとも１
個を担持する式（１）で表わされる化合物において、水
酸基を通常の方法でエーテル化することができる。相当
するエーテルを生成する反応は、例えば、塩基例えばア
ルカリ金属の水酸化物若しくは炭酸塩例えば水酸化ナト
リウム若しくは炭酸カリウムの存在下においてジ低級ア
ル中ルスルフェート若しくは低級アル中ルハロｒン化物
によって、又は脱水剤例えばジシクロへキシルカルデジ
イミドの存在下で低級アルカノールによって実施する。

脂肪族的に又は脂環式的に結合した水酸基又はメルカプ
ト基が例えば猿人及び（又は）Ｂの置換基として存在す
る式（１）で表わされる化合物において、前記の基を通
常の方法でエーテル化することができる。適当なエーテ
ル化剤は、例えばジアゾ化合物例えば置換されていない
か又は置換されているジアゾ低級アルカン例えばジアゾ
メタンである。更に適当なエーテル化剤は、相当するア
ルコールとのエステル、特には強無機酸又は有機酸例え
ば鉱酸例えばハロダン化水素酸例えば塩酸、及び硫酸又
は強スルホン酸例えば置換されていないか若しくは例え
ば低級アルキル基例えばメチル基で置換されている低級
アルカンスルホン酸例えばメタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホンａ又はｐ−）ルエンスルホン酸トの
エステルである。前記のエステルは例えばハロダン化低
級アルキル例えば沃化メチル又は硫酸エステル例えば硫
酸ジメチルである。

前記式（１）においてｆｉＡ及びＢの少なくとも一方が
エステル化されている水酸基及び（又は）メルカプト基
で置換されている式（Ｉ）で表わされる化合物は、所望
のアシル基を導入するアシル化剤によって、式（１）に
おいてｍＡ及びＢの少なくとも一方が水酸基及び（又は
）メルカプト基で置換されている式（１）で表わされる
化合物を処理することによって得ることができる。前記
のアシル化剤は、例えば場合により置換されている低級
アルカンカルデン酸、場合によ多置換されている安息香
酸又はその反応性誘導体例えば無水物若しくはハライド
例えば酸クロリド、又はハロダン化水素酸、特には反応
性エステルの形のもの、例えは塩化チオニル及び三臭化
リンである。

逆に、式（夏）において１ＩｉＡ及びＢの少なくとも一
方がエステル化されている水酸基及び（又は）メルカプ
ト基によって置換されている式（１）で表わされる化合
物を、式（１）ＩＩＣおいて環Ａ及びＢの少なくとも一
方が水酸基及び（又は）メルカプト基で置換されている
式（１）で表わされる化合物に変えることができる。水
酸基及び（又は）メルカプト基への変換は、例えば低級
アルカノール例えばメタノール若しくはエタノールによ
るアルコーリシスにより、又は好ましくは加水分解例え
ば塩基性触媒下の加水分解によシ、例えば水酸化ナトリ
ウムの存在下で実施する。

低級アルコキシ基、フェノキシ基、低級アルキルチオ基
及びフェニルチオ基は、鉱酸例えばハロダン化水素酸例
えば沃化水素酸又はルイス酸例えば三塩化アルミニウム
によって、遊離の水酸基及び遊離のメルカプト基に変え
ることができる。

製造工程における場合と同様に、追加的工程を実施する
場合には、追加的な置換基変換をもたらすことになり得
る望ましくない副反応が起こらないように注意する必要
がある。

前記の反応は、望むとおシに、同時に又は連続的にそし
て任意の順序で実施することができる。

必要な場合には、前記の反応は、希釈剤、縮合剤若しく
は触媒活性剤の存在下で、低温若しくは高温下で、加圧
下の密閉容器内で、及び（又は）不活性ガス雰囲気下で
実施する。

式（１）で表わされる化合物の酸付加塩は、通常の方法
例えば酸又は適当なアニオン交換体で処理することによ
って得る。得られる塩は、それ自体公知の方法例えば適
当な塩基性剤例えば金属水酸化物、アンモニア又は水酸
イオン交換体で処理することによって遊離化合物に変え
ることができる。一方、酸性基例えばカル？キシル基又
はフェノール性水酸基を有する化合物は、それ自体公知
の方法例えばアルカリ金属水酸化物で処理することによ
シ、アルカリ金属塩に変えることができる。

遊離化合物は酸で処理することによって得ることができ
る。

式（Ｔ）で表わされる化合物の塩は、特には医薬的に受
け入れることのできる非毒性塩例えば酸性基例えば遊離
のカルがキシル基又は、スルホ基を有する式（１）で表
わされる化合物の前記塩である。前記の塩は、特には金
属塩又はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属若しくは
アルカリ土類金属塩例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム若しくはカルシウム塩、又はアンモニア若しく
は適当な有機アミンで形成したアンモニウム塩である。

前記の塩形成について考慮される化合物は、特に脂肪族
、脂環式、脂環−脂肪族若しくは芳香脂肪族の第１、第
２若しくは第３のモノ−、ノー若しくはポリアミン、又
は複素環式塩基、例えば低級アルキルアミン例えばノー
若しくはトリーエ□チルアミン、ヒドロキシ低級アルキ
ルアミン、例、ｔば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミン若しくはトリス−
（２−ヒドロキシエチル）−アミン、塩基性脂肪族エス
テル若しくはカル？ン酸例えば４−アミノ安息香酸、２
−ノエチルアミノエチルエステル、低級アルキレンアミ
ン例えば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン
例えばジシクロヘキシルアミン、若しくはベンジルアミ
ン例えばＮ、マージベンジルエチレンジアミンである。

塩基性基例えばアミノ基を有する式（１）で表わされる
化合物は、例えば無機酸例えば塩酸、硫酸若しくはリン
酸によ勺、又は適当な有機カルぎン酸若しくはスルホン
酸例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸によシ、酸付加塩
を形成することができる。数種の酸性基又は塩基性基の
存在下において、モノ塩又はポリ塩を形成することがで
きる。酸性基例えば遊離カルがキシル基及び塩基性基例
えばアミン基を有する式（１）で表わされる化合物は、
分子内塩の形すなわち双性イオンの形で存在することも
でき、又は分子の一部分が分子内塩の形で、そして他の
部分が通常の塩の形で存在することができる。

前記の医薬的に受け入れることのできる塩が好ましい。

単離又は精製のために、治療的に受け入れることのでき
る塩以外の塩を使用することもできる。前記化合物はそ
の遊離の形と塩の形との間に密接な関係があるので、本
明細書において、その意味及び目的が適当である限シ、
遊離化合物及び塩についての記載は、場合によシそれぞ
れ相当する塩及び遊離化合物にあてはまるものでもある
ことを理解されたい。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、その塩も含めて、水和
物の形で得ることもでき、あるいは結晶化に使用した溶
媒を含むこともできる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は、炭素原子２において不
整中心少なくとも１個を有する。従って、　５１．、そ
れらはＲ−若しくはＳ−鏡像体又はラセミ化合物として
見出すことができる。本発明は、前記のすべての形のも
のを含み、更に、分子内に１個又はそれ以上の他の不整
中心が存在する場合に可能となる立体異性体及び少なく
とも２種の立体異性体の混合物例えばノアステレオマ−
混合物又は鏡像体混合物例えばラセミ化合物も含むもの
である。

異性体混合物である出発材料及び最終生成物は、それ自
体公知の方法例えば分別蒸留、結晶化及び（又は）クロ
マトグラフィーによって個々の異性体に分離することが
できる。ラセミ生成物は例えばクロマトグラフィー、ｄ
−若しくはｔ−樟脳スルホネート、−マンプレート、−
タートレート又は−ノペンゾイルタートレートの分別結
晶化による、ノアステレオマ−塩の分離及び（又は）ク
ロマトグラフィーによって、光学対掌体に分離すること
ができる。

本発明は、本発明方法によって工程の任意の段階で得ら
れる中間体を出発材料として使用し、残シの工程段階を
行なうか、工程を任意の段階で中断するか、本発明方法
によって出発材料を反応条件下で生成するか、又は出発
材料を塩若しくは反応性誘導体の形で使用する本発明方
法の変法にも関する。本発明はこうして得られた新規の
中間生成物も含む。

本発明方法において、使用する出発材料は、本明細書の
冒頭で特に価値があるものとして記載した化合物をもた
らすものが好ましい。

本発明の化合物の製法に使用する出発材料は公知である
か、又はそれらが新規である場合には、それ自体公知の
方法例えば後記の実施例に記載の方法と同様の方法で製
造することができる。本発明は、新規の出発材料にも関
する。

本発明の医薬調合物は、活性物質としての前記一般式（
１）で表わされる化合物少なくとも１種又はその塩と通
常の医薬用キャリヤーとを含んでいる。キャリヤーの型
は、主に使用分野に依存する。式（１）で表わされる化
合物を活性物質として含む本発明による医薬組成物は、
経腸的例えば経口的若しくは経直腸的、非経口的例えば
皮下的、筋肉内的若しくは静脈内的、又は吸入法によっ
て投与することができる。

経口治療に対しては特に固体状投薬単位形例えば錠剤、
糖衣剤及びカプセルが考えられ、これらは、温血動物に
１日投与量０．１〜１００　ｍｙ／に９特に１〜５ｏｍ
ｆ／に９の投与を可能にするために、一般式（１）で表
わされる活性物質又はその塩１０〜９０チを含んでいる
ことが好ましい。１日投与量は、年令及び個体の条件並
びに投与様式に依存する。錠剤及び糖衣剤コアの製造に
は、一般式（１）で表わされる化合物を、固体粉末状キ
ャリヤー例ＬＩｄ　ラクトース、シェークロース、ソル
ビトール、トウモロコシデン粉、ポテトデン粉、アミロ
ペクチン、セルロース誘導体若しくはゼラチンとを一緒
にし、そして好ましくは潤滑剤例えばステアリン酸マグ
ネシウム若しくはステアリン酸カルシウム又は適当な分
子量のポリエチレングリコールを加える。糖衣剤コアは
、続いて例えばアラビアゴム、メルク及び（又は）二酸
化チタンを更に含んでいることのある製糖溶液によシ、
あるいは易揮発性有機溶媒又は溶媒混合物中に溶かした
ラッカーにより被覆する。着色性物質を、例えば活性物
質の各種投与量表示の目的で、前記の被覆に加えること
ができる。軟ゼラチンカプセル及び他の密閉カプセルは
、例えばゼラチンとグリセリンとの混合物から成り、そ
して例えば式（１）で表わされる化合物とポリエチレン
グリコールとの混合物を含むことができる。乾燥充填型
カプセルは、例えば、固体粉末状キャリヤー例えばラク
トース、シュークロース、ソルビトール、マンニトール
、デン粉例えばポテトデン粉、トウモロコシデン粉若し
くはアミロペクチン、セルロース誘導体及びゼラチン及
びステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸を伴
う活性物質の顆粒を含んでいる。

以下余白 直腸投与用として考えられる単位投薬形は、例えば、天
然若しくは合成トリグリセリド（例えばココアバター）
、ポリエチレングリコール又は適当な筒数脂肪族アルコ
ールに基づく坐薬ペースと活性物質との組合せから成る
坐薬、並びに、活性物質とポリエチレングリコールとの
組合せを含むゼラチン直腸カプセルである。

非経口投与用特に筋肉内又は静脈内投与用のアンプル溶
液は、通常の可溶化剤及び（又は〕乳化剤及び場合によ
シ安定剤の助けによって調製した水性分散液として、あ
るいは一般式（Ｉ）で表わされる化合物の医薬的に受け
入れることのできる水溶性塩の水溶液として、前記式（
１）で表わされる化合物又はその塩を好ましくは０．５
〜５チの濃度で含んでいる。

吸入法用としては、前記の活性化合物は、揮発性賦形剤
と共に、クリーム、ローション、ペースト若しくは軟こ
うとして、又は微粉砕乾燥粉末として、又は鼻のスプレ
ー、アトマイデー（１！Ｊ’霧器）若しくは注入器を通
す注入用溶液中に存在することができる。

鼻、１１は若しくは肺内投与による気道の治療用の注入
調合物は、例えば、粉末の形で又は溶液若しくは懸濁液
の液滴の形で薬理学的活性成分を分散することのできる
エアロゾール又はスプレーである。粉末分散性を有する
調合物は、活性物質の他に、室温以下の沸点を有する液
体状噴出剤ガス、及び所望により、キャリヤー例えば液
体若しくは固体の非イオン性若しくはアニオン性の表面
活性剤及び（又は少固体希釈剤を一般に含んでいる。

薬理学的活性成分を溶液中に含む調付物は、更に、適当
な噴出剤、並びに必要により追加的溶媒及び（又は）安
定剤を含んでいる。噴出剤ガスの代わシに、圧縮ガスを
使用することもでき、これは過当な圧縮及び放出装置に
よって必要とされる場合に製造することができる。

経口的に摂取される液体例えばシロ、プ又はエリキシル
用の活性物質の濃度は、例えば５Ｍのティースプーン若
しくは計量スプーンの量として又はその容量の何倍量と
して、−回投与量を簡単に計量することができるように
選ぶ。

以下の例（、）〜例（ωは、若干の代表的な投与形の製
造を説明するものであるが、その投与形の態様だけに限
定するものではない。

（ａ）　活性物質２５０ｇを２クト一ス５５ｇ及びポテ
トｆン粉２９２Ｉと混合し、その混合物をゼラチン８ｇ
のアルコール性溶液で加湿し、そしてフルイを通すこと
によって顆粒化した。乾燥後、タルク６０Ｉとステアリ
ン酸マグネシウム１０ｇとコロイド状シリカ２０ｇとを
加え、そしてその混合物をプレス処理して、それぞれ重
量１１９Ｔｎ９で活性物質２５■を含む錠剤１　ｏ、ｏ
　ｏ　ｏ個を製造した。所望によシ、前記錠剤に、投薬
微調整用の分割溝を設けてもよい。

（ｂ）　活性物質ｉｏｏ、ｐと２クトース３７９．！ｉ
＋とゼラチン６ｇのアルコール性溶液とから顆粒を調製
し、乾燥後に、これをコロイド状シリカ１０Ｓ１タルク
４（１、ポテトデン粉６０．！ｉｌ及びステアリン酸マ
グネシウム５ｇと混合し、プレス処理して糖衣剤コア１
０，０００個を製造した。続いて、結晶性シュークロー
ス５３３．５９、セラック２０，９゜アラビアゴム７５
ｇ、メルク２５０．９１コロイド状シリカ２０．！９及
び着色性物質１．５ｇから成る濃シロップで被榎し、乾
した。得られる糖衣剤はそれぞれ重量１５０ｍ１！で活
性物質１０■を含む。

（Ｃ）　活性物質２５！Ｉと微粉砕生薬ペース（例えハ
ココアパター）１９７５ｇとを充分に混合してから融解
した。かきまぜることによって均質に保った融解物から
、２ｇの生薬１，０００個をキャストした。坐薬はそれ
ぞれ活性物質２５■を含む。

以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
これは本発明の範囲を決して限定するものではない。温
度はセラ氏で示す。特に断らない限シ、溶媒の留去（又
は、蒸発）は、減圧下例えば約０９１〜２０ｍバールに
おいて実施する。

例１ ジメチルホルムアミド１５０Ｍ中の７ラバノン３０９の
溶液を窒素下で調製し、水浴で冷した。

オキシ塩化リン３６ｍを、３０分間かけて徐々に加えた
。室温で１５時間反応を行なわせた。次に、褐色の溶液
を、冷却した酢酸ナトリウム飽和水溶液上に徐々に注ぎ
、１５分間攪拌を行なった。生成した黄色沈澱物を塩化
メチレン４００−で溶かし、水性層を塩化メチレンで抽
出した。有機溶液を組合せ、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液でそして続いて水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾
かし、濾過し、蒸発乾固した。残留固体をｎ−へキサン
中で再結晶すると、純粋な黄色結晶の４−り０ロー３−
ホルミル−７ラブー３−エンが得うレタ。

融点１１２〜１１４℃。

例２ 例１と同様に実施したが、但しチオフラバノン２Ｌ９と
ジメチルホルムアミド１１５ｍＡ！とオキシ塩化リン４
６Ｍとを使用した。反応時間は４時間だけとした。加水
分解及び仕上げ処理の後、残留黄色波が得られ、これを
分散（ゾレ・ヤラティブ）ＨＰＬＣによってＮ８！！し
た。得られた純粋の黄色波は２〜３日後に結晶化し、黄
色結晶である４−クロロ−３−ホルミル−チオクラブ−
３−二ンカ得られた。融点６３〜６５℃。

例３ 例１と同様に実施したが、但し５−ヒドロキシ−７ラバ
、／ン２．４９とジメチルホルムアミｌ’２（ｍとオキ
シ塩化リン２．８−とを使用した。反応時間は、７５℃
において４０時間とした。加水分解及び通常の仕上げ処
理の後、残留固体をカラムクロマトグラフィーによって
Ｓ製した。最もよい分画を、トルエンとへキサンとの混
合物中で再結晶し、純粋な黄色結晶である４−クロロ−
３−ポルミル−５−ヒドロキシ−７ラブー３−エンを得
た。融点１６５℃。

例４ 例１と同様に実施したが、但し６−フルオロ−フラバノ
ン１０ｇとジメチルホルムアミド１ｏｏＩＩＬｌとオキ
シ塩化リン１５１／Ｌｌとを使用した。反応時間は５０
℃で１．５時間とした。加水分解後、生成した沈澱物を
濾過し、水で洗い、五酸化リン上で乾かした。残留固体
をヘキサン中で再結晶すると、純粋な黄色結晶である４
−クロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−クラブ−３−
エンが得られた。

融点７４〜７５℃。

例５ 例１と同様に実施したが、但し６−カルボキシル−フラ
バノン６ｇとツメチルホルムアミド６ｏＩＩＬｌとオキ
シ塩化リン８ｄとを使用した。反応時間は５０℃で３時
間とした。加水分解後、生成した沈澱物を濾過し、水で
洗い、五酸化リン上で乾かした。残留固体を１０％炭酸
水素ナトリウム水溶液中に溶かし、続いて塩化メチレン
で洗った。水性相を１０％塩酸溶液で酸性化し、生成し
た沈澱物を濾過し、洗い、そして乾燥した。残留固体を
ヘキサンと酢酸エチルとの混合物中で再結晶し、純粋な
６−カルがキシル−４−クロロ−３−ホルミル−クラブ
−３−エンを得た。融点２６２〜２６７℃。

例６ 例１と同様に実施したが、但し６−メチル−チオフラバ
ノン３（ｌとジメチルホルムアミド１阻−とオキシ塩化
リン４４１ｒＬｌとを使用した。反応時間は５０℃で１
時間とした。加水分解及び仕上げ処理の後、残留黄色波
をエタノール中で結晶化し、黄色結晶である４−クロロ
−３−ホルミル−６−メチル−チオ７ラブー３−エンを
得た。融点９７℃。

例７ 例１と同様に実施しだが、但し７−フルオロ−フラバノ
ン１０ｇとジメチルホルムアミド１００ｎＬｌとオキシ
塩化リン１５ｍ１とを使用した。反応時間は５０℃で１
．５時間とした。加水分解及び通常の仕上げ処理の後、
残留固体をヘキサン中で再結晶した。純粋な黄色結晶で
ある４−クロロ−”７−フルオロ−３−ホルミル−クラ
ブ−３−エンが得られた。融点１１０〜１１２℃。

例８ 塩化メチレン１０ＴＬｅ及びツメチルホルムアミド０、
６　ＷＬｌ中の７−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ−フラバノ
ン１ｇの溶液を窒素下で調製し、水浴中で冷却した。オ
キシ塩化リン０．７ｍを徐々に加えた。室温で１時間、
反応を行なわせた。１０％酢酸す）　ＩＪウム水溶液１
００ゴを加えることによって加水分解を行ない、１５分
間攪拌を行なった。塩化メチレンで抽出した後、有機相
を水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、濾過し、そ
して蒸発乾固した。残留油をカラムクロマトグラフィー
によって精製し、最良の分画をトルエンとへキサンとの
混合物中で再結晶して、純粋な結晶の４−クロロ−７−
Ｎ、Ｎ−ツメチルアミン−３−ホルミル−フラジ−３−
エンを得た。融点１５２〜１５４℃０例９ 塩化メチレン３０ＴＬｅ中の７−アセチルアミノ−３−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−フラバノン３ｇの
懸濁液を窒素下で攪拌した。オキシ塩化リン４，１コを
徐々に加えて可溶化を行なった。

３０分間かきまぜた後で、反応混合物を４℃に冷やし、
酢酸ナトリウム飽和溶液１ｏｏｙｄを加えた。

この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機相を水で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾かし、そして蒸発乾固した。

得られた褐色固体をカラムクロマトグラフィーによって
精製し、最良の分画をトルエンと酢酸エチルとの混合物
中で再結晶した。純粋な黄色結晶の７−アセチルアミノ
−４−クロロ−３−ホルミル−アラブー３−エンを得た
。融点１８８〜１９５℃。

例１０ 例１と同様に実施したが、但し３′−フルオロ−フラバ
ノンｌＯＩとツメチルホルムアミ）’１００ｍ１とオキ
シ塩化リン１５ゴとを使用した。反応時間は５０℃で２
時間とした。加水分解の後で、生成した沈澱物を濾過し
、水で洗い、五敵化リン上で乾かした。残留固体をエタ
ノールと水との混合物中で再結晶して、純粋な黄色結晶
の４−クロロ−３′−フルオロ−３−ホルミル＝　７ラ
ブー３−エンを得た。融点９７〜９９℃。

例１１ 例１と同様に実施したが、但し４−ヒドロキシ−７ラバ
ノン２５．９とツメチルホルムアミド８０ｄとオキシ塩
化リン３８ｒｒＬｌとを使用した。反応時間は室温で１
８時間とした。加水分解及び通常の仕上げ処理の後、残
留固体を分取ＨＰＬＣによって鞘製し、１．２−ジクロ
ロエタン中で再結晶して、純Ｆ１４−１０ロー３−ホル
ミル−４′−ヒドロキシ−７ラブー３−エンを得た。融
点１７６〜１７８．５℃。

例１２ 例１１と同様に実施したが、但し分取ＨＰＬＣによる残
留固体の精製の際に、他の分画を集めてヘキサンとアセ
トンとの混合物中で再結晶し、純粋ｆｘ　結晶の４−ク
ロロ−３−ホルミル−４′−ホルミルオキシーツラブ−
３−エンを得た。融点１７２〜１７４℃。

例１３ 例１と同様に実施したが、但し５，７−ノメトキシーフ
ラバノン５ｇとツメチルホルムアミド５０ゴとオキシ塩
化リン６ＴＬｌとを使用した。反応時間は５０℃で２時
間とした。加水分解及び仕上げ処理の後、残留固体を分
取ＨＰＬＣによりて精製し、相当する分画をソイソプロ
ビルエーテル中で再結晶した。４−クロロ−５，７−ジ
メトキシ−３−ホルミルーフラプ−３−エンが黄色結晶
として得られた。融点１４３〜１４５℃。

例１４ 例１と同様に実施したが、但し５．７−ソメトキシーフ
ラバノン５ｇとジメチルホルムアミド５０コとオキシ塩
化リン５０ＩＩＬｌとを使用した。反応時間は１００℃
で１，５時間とした。加水分解及び通常の仕上げ処理の
後、残留褐色固体をカラムクロマトグラフィーによって
精製し、最良の分画をヘキサンとトルエンとの混合物中
で再結晶した。黄色結晶として４−クロロ−３，８−ジ
ホルミル−５，７−ソメトキシーフラブー３−エンが得
られた。融点１８９〜１９１℃。

例１５ 例１と同様に実施したが、但し５，６．７−　）　リメ
トキシ−７ラバノン１５．９とツメチルホルムアミド１
５０ｄとオキシ塩化リン２６ｄとを使用した。

反応時間は室温で４８時間とした。加水分解及び通常の
仕上げ処理の後、残留固体を分取ＨＰＬＣによってｎｊ
Ｍし、最良の分画をヘキサン中で結晶化した。黄色結晶
として４−クロロ−３−ホルミル−５，６，７−ドリメ
トキシフラブー３−エンが得られた。融点８４〜８７℃
。

例１６ 例１と同様に実施したが、但し塩化メテレン４００ゴ中
の７ラバノン３０．９とジメチルホルムアミド２３Ｉｎ
ｌとオキシ塩化リン２７１１Ｌｌとを使用した。反応時
間は還流条件下で２時間とした。加水分解、仕上げ処理
及びヘキサン中での再結晶の後で純粋な黄色結晶である
４−クロロ−３−ホルミル−クラブ−３−エンが得られ
た。融点１１２〜１１４℃。

例１７ ジクロロメタン７ｍｌ！中の３−　Ｎ、Ｎ−ツメチルア
ミノメチリデン−フラバノン２．８９の溶液を窒素下で
４℃に冷却した。オキシ塩化リン２ゴを徐々に加え、温
度が２０℃に上昇するのにまかせながら攪拌を行なった
。酢酸ナトリウム飽和水溶液１２／／ＩＪを徐々に加え
、続いて塩化メチレンで抽出した。有機相を水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾かし、渥過し、そして蒸発乾固
した。純粋な黄色結晶として４−クロロ−３−ホルミル
−７ラブー３−エンを得た。融点１１２〜１１４℃。

例１８ ３−フェニル−３−フェニルメルカｆト−ｆロピオン酸
１．３ｇとオキシ塩化リン４ｍｌとの混合物を７０℃で
窒素下において４時間攪拌した。次に反応混合物を水浴
で４℃に冷却し、ツメチルホルムアミド４Ｍを加えた。

室温で５時間攪拌を行なった。水浴で冷却した後、冷却
した酢酸ナトリウム飽和水溶液３０Ｉ／Ｌｌを加えた。

２〜３分間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び絖い
て水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、涙過しそし
て蒸発乾固した。残留油をカラムクロマトグラフィーで
Ｎ製し、２〜３日後に結晶化した純粋で黄色の４−クロ
ロ−３−ホルミル−チオフラグ−３−エンを得た。融点
６３〜６５℃。

例１９ 例１７と同様に実施したが、但し６−　Ｎ、Ｎ−ツメチ
ルアミノ−３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−フ
ラバノン３ｙ、塩化メチレン３０ＷＬｌ及びオキシ塩化
リン４．３　ｒｎｌを使用した。石油エーテル中で再結
晶し、純粋な亦色結晶の４−クロロ−６−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ−３−ホルミル−７ラグー３−エンを得た。

融点１０８〜１１ｏ℃。

例２０ ジメチルホルムアミド１ｏＩＩＬｌ中の４−クロロ−３
−ホルミル−アラブー３−主ン１．３５　ｉ及び弗化セ
シウム７．６９の溶液を１１０℃で４０分間に亘シ攪拌
した。室温に冷やした後で水を加え、溶液を塩化メチレ
ンで抽出した。有機相を水で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾かした。固体残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製し、最良の分画をヘキサン中で結晶化した。純粋な４
−フルオロ−３−ホルミル−７ラブー３−エンが黄色結
晶として得られた。融点１１４〜１１５℃。

例２１ 例１８と同様に実施したが、但し３−フェニル−３−（
３−メトキシ−フェニルメルカプト）−プロピオン酸４
．３，９．ツメチルホルムアミド４ｏコ及びオキシ塩化
リン１５１Ｌｌを使用した。加水分解及び仕上げ処理の
後、残留油をカラムクロマトグラフィ〜で精製し、そし
て最良の分画をジイソプロビルエーテル中で再結晶した
。純粋な４−クロロ−３−ホルミル−７−メドキシーチ
オ７ラブー３−エンが黄色結晶として得られた。融点８
４〜８７℃。

例２２ 例１８と同様に実施したが、但し３−フェニル−３−（
２−メトキシ−フェニルメルカプト）−プロピオン酸４
．：Ｈ１ｙメチルホルムアミド４０ｍＪ及びオキシ塩化
リン１５プを使用した。加水分解及び仕上げ処理の後、
残留油を小シリカゲルカラム上でヂ過し、そして残留固
体をヘキサンと酢酸エチルとの混合物中で再結晶した。

純粋な４−クロロ−３−ホルミル−８−メトキシ−チオ
７ラプー３−エンが黄色結晶として得られた。融点１２
８〜１３０℃。

例２３ 例１８と同様に実施したが、但し３−（４−フルオロフ
ェニル）−３−フェニルメルヵ７’トー７’ロピオン酸
４．６ｇ、ジメチルホルムアミド４０ゴ及びオキシ塩化
リン１５ｒＩＬｌ！を使用した。加水分解及び仕上げ処
理の後、残留油が得られ、これを分取ＨＰＬＣで精製し
た。清秋分画をヘキサン中で結晶化し、純粋な４−クロ
ロ−４′−フルオロ−３−ホルミル−チオ７ラブー３−
エンを黄色結晶として得た。融点６７〜６９℃。

例２４ 例１８と同様に実施したが、但し３−（２−フルオロフ
ェニル）−３−フェニルメルカフトーフロビオン９５．
４ｐ、ツメチルホルムアミド４０ＩｎＩ３及びオキシ塩
化リン１５ｒｒＬｌを使用した。加水分解後、沈澱物が
生成し、これを濾過し、水で洗い、五酸化リン上で乾か
した。残留固体をヘキサン中で再結晶し、純粋な黄色結
晶の４−クロロ−２′−フルオロ−３−ホルミル−チオ
スラブ−３−エンを得た。融点１１９〜１２０℃。

例２５ 例１と同様に実施したが、但しフラバン−３−オン２．
２　Ｉ！とジメチルホルムアミド１２ゴとオキシ塩化リ
ン３ｄとを使用した。反応時間は０〜５℃で１時間とし
た。加水分解及び仕上げ処理の後、残留油をカラムクロ
マトグラフィーで精製した。最良の分画から青黄色油の
純粋な３−クロロ−４−ホルミル−７ラブー３−エンが
得られた。

ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／アセトン４°１、Ｓ　ｉＯ２）
単独スポットのＲ，＝０．４７．　ＮＦｉｉＲ（９０Ｍ
Ｈｚ１ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）＝５．８６　（ＩＨ
、ｓ　、　Ｈ−Ｃ（２））　：　６．７−７．５［３Ｈ
，ｍ、Ｈ−Ｃ（６，７，８）］；７．３５［５Ｈ。

ｓ、Ｃ６Ｈ５］；８．１５ＣＩＨ９ｄｄ、Ｈ−ｃ（５）
〕。

例２６ 例１と同様に実施したが、但し５，７．３’、　４’−
ナト２メトキシーフラバンー３−オン０．３４　ｇとツ
メチルホルムアミド１．５ｄとオキシ塩化リン０．２３
ｒｎｌとを使用した。反応時間は０℃で１４時間とした
。

加水分解及び仕上げ処理の後、ジイソゾロビルエーテル
を溶離剤として使うシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって残留油を精製した。

最良の分画をジイソプロピルエーテル中で再結晶した。

純粋な３−クロロ−４−ホルミル−５，７゜３’　、４
’−テトラメトキシ−フラグ−３−エンが白色結晶とし
て得られた。融点１０４〜１０５℃。

以上余白 手続補正書（方式） ％式％ １、　事件の表示 昭和５９年　特許層　第１８０８９１号２、　発明の名
称 フラヘン及びチオフラヘン誘導体、それらの製法、−並
びにそれらを含む医薬調合物 ３、　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　ジイソ　ソシエテ　アノニム ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号ジ補
正命令の日付 昭和６０年１月２９日（発送日） ６、補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄７、補正の内
容 （イ）　明細書第２９頁第１１行のｒＢｕｌｌ。

Ｐｈｙｓｉｏ、　ｐａｔｈ、　ｒｅｓｐ　・Ｊを「プル
・フィジオ・パス・レスブ（Ｂｕｌｌ、　Ｐｈｙｓｉｏ
、　ｐａｔｈ、　ｒｅｓｐ　、）　Ｊと補正する。

（ロ）　同第３１頁第２〜３行の「＾ｄＶａｎＣｅＳｉ
ｎ　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａ
ｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊを「アドバンシズ・イン・エ
クスペリメンタル・メゾシン・アンド・ハイオロジイ（
八ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　ＢｉｏｌｏＢい」と補正する
。

（ハ）　同第３３頁第１〜２行のｒＲｅｓｐｉｒａＬ。

Ｅｎｖｉｒｏｎ、　Ｅｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、Ｊをルスバレイト・エンバイロン・エクサザイズ・フ
ィシオル（Ｒｅｓｐｉｒａｔ、　Ｅｎｖｉｒｏｎ、　Ｅ
ｘｅｒｃｉｓｅ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、）」と補正する。

（ニ）　同第３５頁第９行のｒＡｄｖ、　ｅｎｚｙｍｅ
ｒ６ｇｕ１．Ｊを「アドブ、エンザイム・レギュル（八
ｄｖ、　ｅｎｚｙｍｅ　ｒｅｇｕｌ、）」と補正する・
（ホ）　同第３８頁第９〜１０行の「ＡｒＣｈｉｖｅＳ
Ｉｎｔ、　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ　ｅ
ｔ　ｄｅ　Ｔｈ１ｒａｐｉｅＪを「アシベ・アン・ドウ
・ファーマコディナミ・工°ドウ°チラピ’ｊＡｒｃｈ
ｉｖｅｓ　Ｉｎｔ、　ｄｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ−
ａｍｉｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｔｈ１ｒａｐｉｅ）　Ｊと補正
する。

（へ）　同第４５頁第１８行のｒＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌＪを「ホーベン−へイル（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ
）　Ｊと補正する。

（ト）　同第４５頁第１９行のｒＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、
Ｊを。

「セミ・ベル（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）　Ｊと補正する
。

（チ）　同第４６頁第７行のｒＡｄｖ、　ｉｎ　Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、Ｊを「アドブ・イン・オーダ・ケム（Ａｄｖ
。

ｉｎ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（す）　同第４６頁第１１行の「ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、
Ｊを「オーダ・ケム（Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補
正する。

（ヌ）　同第４９頁第１０〜１１行のｒ　ＴｈｅＣｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃｈａｌｃｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｒ
ｅ１ａｔｅｄ　ＣｏｍｐｏｕｎｄｓＪを「ザ・ケミスト
リー・オプ・カルコンズ・アンド・リレイテッド・コン
パウンダ（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆ　Ｃｈａｌ
ｃｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅ１ａｔｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎ
ｄｓ）　Ｊと補正する。

（ル）　同第５０頁第５行のｒｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｊを「カン・ジェイ・ケム（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃ
ｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（ヲ）　同第５０頁第１３行の［八ｕｓｔｒ、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｊを「オーストル・ジェイ・ケム（Ａｕｓ
ｔｒ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（ワ）　同第５１頁第４行のｒＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　Ｊを「ジェイ・ケム・ツ
ク・ケム・コムン（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）　Ｊと補正する。

（力）　同第５１頁第５行のｒＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、　ｊを「ジエイ・オーダ・ケム（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（ヨ）　同第５６頁第４行のｒＰｒｏｔｅｃＬｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　Ｊを１プロテクテイブ・グループス・イン・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏ
ｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ−ｒｙ
）　Ｊと補正する。

（り）　同第５６頁第６〜７行のｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　Ｊを「プロテクティブ・グループス・イン・オ
ーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
）　Ｊと補正する。

（し）　同第５６頁第８行のｒ　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄ
ｅｓＪを「ザ・ペプタイズ（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ
）　Ｊと補正する。

（ソ）　同第５６頁第１０〜１１行のｒ　Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ　Ｊをｒホーヘン−バイ
ル［メトアン・デル・オルガニジエン・セミＪ　（ｌ（
ｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｉｅＪ　）　Ｊと補
正する。

（ツ）　同第５７頁第１０〜１１行のｒ　Ａｄｖ。

ｉｎ　Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊを「アドブ・イン・オー
ダ・ケム（＾ｄｖ、　ｉｎ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）」
と補正する。

（ネ）　同第５９頁第１１〜１２行の［Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、Ｊを「ジェイ・
ヘテロサイクリック・ケム（Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ
ｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（す）　同第６０頁第４行のｒＡｄｖ、　ｉｎ　Ｏｒｇ
。

Ｃｈｅｍ、　Ｊを「アドフ゛・イン・オーダ・ケム（Ａ
ｄｖ。

ｉｎ　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）ａと補正する。

（う）　同第６２頁第１０行のｒｃｈｅｎ＋、　Ｒｅｖ
、Ｊを「ケム・レブ（Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖ、）Ｊと補正
する。

（ム）　同第６２頁第１１行の「Ｊ、＾ｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊをｒジェイ・アメル・ケム・
ツク（Ｊ、八ｍｅｒ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、）　
Ｊと補正する。

（つ）　同第６２頁第１５行のｒＺ、　ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｉｍ、　ｊを「チット・オクグ・シム（Ｚ、　ｏｒｇ、
　Ｃｈｉｍ、）　Ｊと補正する。

（））　同第６３頁第４行のｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ
を「シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　Ｊと補正する
。

（オ）　同第６４頁第１０行のｒＣｈｅｍ、Ｂｅｒ、　
Ｊをｒセム・ベル（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、）　Ｊと補正
する。

（り）　同第６４頁第１０行の「Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ
、　ｊを「オーダ・リアクト（Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、
）　Ｊと補正する。

（ヤ）　同第６５頁第１行の［Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ
。

Ｉｎｔ、’Ｅｄ、　Ｅｎｇｌｉを「アンシュウ・ケム・
インド・ニド・イングル（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、）　Ｊと補正する。

（マ）　同第６５頁第１１行の［Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ
　ｉｖｅＯｒｇ、　Ｃｈｅｍ、Ｊを「コンプリヘンシブ
・オーダ・ケム（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、）　Ｊと補正する。

（ケ）　同第６６頁第２行のｒＪ、＾ｍｅｒ、　Ｃｈｅ
ｍ。

Ｓｏｃ、Ｊを１ジエイ・アメル・ケム・ツク（Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　Ｊと補正する。

（））　同第６６頁第１４行の「Ｊ、八ｍ、　Ｃ１＋ｅ
ｍ。

Ｓａｃ、　Ｊを「ジェイ・アム・ケム・ツク（Ｊ、　Ａ
ｍ。

Ｃｈｅｍ　、　ＳＯＣ，）Ｊと補正する。

（ケ）　同第６７頁第５行のｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓｏｃ、Ｊを「ジェイ・アメル・ケム・ツク（Ｊ、八ｍ
ｅｒ　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（Ｉ） Ｚｌ （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又はスルホニル基でｈ’）、Ｚｌと２２との一方は
   ハロゲン原子であって他方はホルミル基である） で表わされる化合物、及び塩形成性基を含む前記化合物
   の塩。 ２、前記式（Ｉ）において、環Ａ及び環Ｂが各々、場合
   によシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ
   基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、
   アシルアミノ基、ハロダン原子、カルボキシル基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−モノー
   又ハＮ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基
   、ニトロ基、スルホ基、スルファモイル基、Ｎ−低ｉア
   とキル−又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキル−又はＮ−フェニ
   ル−スルファモイル基、ホルミル基及びメチレンジオキ
   シ基から成る群から選んだ置換基１個、２個、３個又は
   ４個により置換されておシ、Ｙが酸素原子、イオウ原子
   、スルフィニル基又はスルホニル基でアシ、そしてｚｌ
   及びｚ２の一方がハロゲン原子であって他方がホルミル
   基である式（ｉ）で表わされる化合物、及び塩形成性基
   を含む前記化合物の塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、前記式（Ｉ）において、環Ａ及び環Ｂが各々、場合
   によシ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、低
   級アルカノイルオキシ基、低級アルキルアミノ基、ジ低
   級アルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ハロ
   ダン原子、ホルミル基及びカルボキシル基から成る群か
   ら選んだ置換基１個、２個又は３個で置換されておシ、
   Ｙは酸素原子又はイオウ原子であシ、そしてｚｌ及びｚ
   ２の一方は塩素原子又は弗素原子でちって他方はホルミ
   ル基である式（１）で表わされる化合物、及び塩形成性
   基を含む前記化合物の医薬的に受け入れることのできる
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．４−クロロ−３−ホルミル−５−ヒドロキシ−クラ
   ブ−３−エン及び医薬的に受け入れることのできるその
   塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．４−クロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−フシブ
   ー３−エンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６．６−カルボキシル−４−クロロ−３−ホルミル−７
   ２ノー３−エン及び医薬的に受け入れることのできるそ
   の塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、式（１） （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又はスルホニル基であ’）　、ｚｓと２２との一方
   はハロダン原子であって他方はポルミル基である） で表わされる化合物、又は塩形成性基を含む前記化合物
   の医薬的に受け入れることのできる塩を含む医薬調合物
   。 ８、式（１） （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又はスルホニル基であＪ）　、Ｚ　１とｚ２との一
   方はハロゲン原子であって他方はホルミル基でおる） で表わされる化合物、又は医薬的に受け入れることので
   きるその塩の治療有効量を、その投与を必要とする哺乳
   動物に投与することから成る、哺乳動物の気道疾患の治
   療方法。 ９、式（１） （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又１ｄスルホニル基で；ｈ’）、Ｚｌと２２との一
   方はハロゲン原子であって他方はホルミル基である） で表わされる化合物、又は医薬的に受け入れることので
   きるその塩の治療有効量を、その投与を必要とする哺乳
   動物に投与することから成る、哺乳動物の肝臓疾患の治
   療方法。 １０、式（１） （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又はスルホニル基で”　’）　、ｚｌと２２との一
   方はハロダン原子であって他方はポルミル基である） で表わされる化合物、又は医薬的に受け入れることので
   きるその塩の治療有効量を、その投与を必要とする哺乳
   動物に投与することから成る、哺乳動物の免疫防御の刺
   激方法。 １１、式（Ｉ） Ｚｌ （式中、環Ａ及び環Ｂは各々置換されていないか又は置
   換されておシ、Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニ
   ル基又はスルホニル基であ’）　、ｚｔと２２との一方
   はハロゲン原子であって他方はホルミル基である） で表わされる化合物、及び塩形成性基を含む前記化合物
   の塩を製造するにあたシ、 （、）　前記式（１）においてｚｌがハロゲン原子であ
   ってｚ２がホルミル基である式（Ｉ）−で表わされる化
   合物の製造においては式（Ｉｆ） 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式＜１）で与えた意味であ
   る〕 で表わされる化合物と、そして前記式（Ｉ）において２
   １がホルミル基であってｚ２がハロゲン原子である式（
   １）で表わされる化合物の製造においては式（Ｉｌａ） 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（Ｉ）で与えた意味であ
   る〕 で表わされる化合物と、オキシハロゲン化リンＰＯ（Ｈ
   ａＺ　）　ｓと、 一般式（１） （式中　Ｈ／及びＲ“は水素原子、低級アルキル基又は
   ）；ニル基で、あるか、あるいはＲ／とＲ〃とが一緒に
   なって低級アルキレン基である）で表わされるホルムア
   ミドとを反応させるか、（ｂ）　前記式（■）において
   ｚｌがハロダン原子であってｚｇがホルミル基である式
   （１）で表わされる化合物の製造においては式（ｍＶ） 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（Ｉ）で与えた意味であ
   シ、そしてＸは置換されていないか又は置換されている
   アミン基である〕 で表わされる化合物と、オキシハロゲン化リンＰＯ（Ｈ
   ａ　ｔ）ｓとを、又はホスダン、ハロダン化チオニル、
   五ハロゲン化リン、トリハロプセチルハライド若しくは
   アリールスルホニルハライドとを反　。 応させるか、 （Ｃ）　前記式（■）においてｚｌがハロダン原子であ
   って２２がホルミル基である式（Ｉ）で表わされる化合
   物の製造においては式（Ｖ） 〔式中、Ａ、Ｂ及びＹは前記式（Ｉ）で与えた意味でア
   シ、そしてＡｔｋは低級アルキル基である〕で表わされ
   る化合物とハロダン化剤とを反応させるか、 （ｄ）　前記式（１）においてｚｌがハロゲン原子であ
   ってｚ２がホルミル基である式（１）で表わされる化合
   物の製造においては式（Ｖｌ） ａｔ 〔式中、ｎはＯ又はｌでおり、Ｈａｔはノ・ロダン原子
   であシ、Ｒ１は水素原子であるが、ｎが１である場合に
   は低級アルキル基でアシ、そしてＡ、Ｂ及びＹは前記式
   （１）で与えた意味である〕で表わされる化合物を適当
   な酸化手段によって酸化するか、 （ｅ）　前記式（１）においてＺｌがハロゲン原子であ
   ってｚ２がホルミル基である式（１）で表わされる化合
   物の製造においては式（■） 〔式中、２はカルボキシル基又は官能性に変性されてい
   るカルがキシル基であｔ）、Ｈａｔはハロゲン原子で、
   １、そしてＡ、Ｂ及びＹは前記式（１）で与えた意味で
   ある〕 で表わされる化合物を適当な還元剤で還元するか、又は
   、 （ｆ）　前記式（１）においてＹがイオウ原子又は酸素
   原子であり、ｚｌがハロダン原子であってｚ２がホルミ
   ル基である式（１）で表わされる化合物の製造において
   は式（■） 〔式中、Ｗはカルボキシル基又はその反応性誘導体基で
   あシ、Ｙはイオウ原子又は酸素原子であシ、そしてＡ及
   びＢは前記式（１）で与えた意味である〕 で表わされる化合物をオキシハロクゝン化リンＰＯ（Ｈ
   ａＺ）　うで処理し、そして続けて又は同時に前記（ａ
   ）に記載の式（ＩＩＩ）で表わされるホルムアミドで処
   理し、 及び（又は）所望によシ、得られる式（１）で表わされ
   る化合物を他の式（１）で表わされる化合物に変え、及
   び（又は）所望によシ、得られる塩を遊離化合物又は他
   の塩に変え、及び（又は）所望によシ、塩形成性基を有
   する式（１）で表わされる得られる遊離化合物を塩に変
   え、及び所望によシ、得られる異性体及びラセミ体の混
   合物を単独の異性体又はラセミ体に分割し、及び所望に
   よシ、得られるラセミ体を光学的対掌体に分割すること
   から成る、前記式（１）で表わされる化合物及び塩形成
   性基を含む前記化合物の塩の製法。