HU201919B

HU201919B - Process for producing new flavene and thioflavene derivatives, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU201919B
Application number: HU843260A
Authority: HU
Inventors: Christian Gerard Rimbault
Original assignee: Zyma Sa
Priority date: 1983-08-31
Filing date: 1984-08-30
Publication date: 1991-01-28
Also published as: ZA846788B; NO843454L; FI843363A0; PT79145B; NZ209394A; ES8706140A1; FI82459C; ES535589A0; ES8604556A1; HUT36818A; GR80257B; FI843363A; FI82459B; GB2145719B; GB8323292D0; DK416084D0; JPS60149580A; IL72777A; DD234008A5; AU578252B2

Description

A találmány új fiavén cs tioflavcn vegyületek, így a 3,4-diszubsztituáIt-(3-flavén) és a 3,4-diszubsztituálttio-(3-flavén) vegyületek előállítására, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A Europ. J. Med. Chem., Chim. Ther. 10 72 (1975) és 11, 81 (1976) irodalmi helyeken ismertetnek egyes 3-formil-3-flavénszármazékokat, amelyeknek radioaktív sugárzástól védő, baktericid és íungicid hatásuk van; ezek a vegyületek a 4-hclyzetben mindig helyettesítenének.

A találmányunk szerinti vegyületek (I) általános képletében az

A gyűrű hclycltcsítcllen vagy helyettesítve lehet 1,2,3 vagy 4 szubsztitucnsscl a következők közül:

1—4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanolil-amino-csoport, halogénatom, karboxilcsoport vagy formilcsoport, a

B gyűrű helyettesítetlen vagy helyettesítve lehet 1 vagy 2 szubsztitucnsscl a következők közül:

halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

Zi és Z₂ egyikének jelentése halogénatom, és a másikának jelentése formilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyek az A, illetve a B gyűrűben 1,2 vagy 3 és különösen 1 vagy 2 szubsztituenst tartalmaznak.

Az előzőekben és a továbbiakban is a halogénatom jelentése például bróm- vagy jódatom, előnyösen fluoratom és különösen klóratom.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösen a metil-, valamint az etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, tcrc-bulil-csoportok.

Leírásunkban a „karboxilcsoport vagy annak reaktív származéka” kifejezés alatt például a karboxil-, észterezett karboxilcsoport, különösen a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, úgymint a mctoxi-karbonil-, vagy ctoxi-karbonil-csoport; aminezett karboxilcsoport, különösen a karbamoilcsoport, amely szabad vagy monovagy diszubsztituált rövidszénláncú alkílcsoporttal, di(rövidszénláncú)-alkil-amino-alkil- vagy fenilcsoporttal, ez utóbbi szubsztituálatlan vagy szubsztituálva van halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, és/vagy rövidszcnláncú alkoxicsoporttal; továbbá a cianocsoport is értendő.

Di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport lehet például a dimetil-amino-, dielil-amino-, di(n-propil-amino-, diizopropil-amino-csoport.

1-4 szénatomos alkoxicsoport például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, vagy izopropoxi-, n-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.

1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport például a formil-oxi-, acetoxi-, propionil-oxi-, buliril-oxi-, izobutiril-oxi-csoport.

1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport lehet például az acetil-amino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak; így például stimulálják a mucociliris transzportot a hörgőkben és módosítják a bronchiális és trachcális (hörgő- és légcső-) mirigyek által kiválasztott nyálka viszkoclaszticitását. Ezek a tulajdonságok a vegyületeket alkalmassá teszik a légutak megbetegedéseinek, például a krónikus bron chilisnek a kezelésére emlősök esetén.

A mucociliáris transzport stimulálása bemutatható a béka nyelőcső farmakológiai modelljével. Ebben a rendszerben a részecskék transzportjának sebességéi mérjük a béka nyelőcső csillós epiteliumával (hámjá val) Puchclle és munkatársai szerint [Bull. Physio. path. resp. 12, 771-779 (1976)].

Ha a vizsgálandó vegyületek oldatait a béka nyelőcsőre adagoljuk, a transzport sebesség növekedését mérjük. Ez a hatás már akkor is mutatkozik, ha az (I) általános képletű vegyület oldatait ΙΟ'³-10^-4 mólos, vagy meg kisebb koncentrációban használjuk.

A nyálka minták viszkoclaszticitásának a megváltozását, melyet az (I) általános képletű vegyületek idéznek elő, megmérhetjük egy mikroreométcrrcl C. Marriott szerint [Advanccs in Experimental Medicine and Biology, 144, 75-84 (1981)].

A nyálkát friss malacgyomor kaparékból nyerjük, cs felhasználás előtt biokémiáikig tisztítjuk. A teszt vegyületeket feloldjuk specifikus oldószerekben, desztillált vízben, foszfát pufferben, metanol-víz elegyében vagy DMSO-ban (dimetil-szulfoxid). A nyálka 50 mg alikvotjaihoz 5-10 μΐ teszt oldatot adunk. A mintákat összekeverjük, centrifugáljuk és 30 percig inkubáljuk, hogy a kölcsönhatás végbemenjen.

A mintákat ezután egy oszcilláló golyós mágneses mikroreométer cellájába töltjük és egy 200 pm-cs vasgömböt helyezünk centrálisán a mintába, melyet 5 percig állni hagyunk, hogy a relaxáció megtörténjen. A reaológiai viselkedést 25 ’C-on értékeljük ki 0,1-20 Hz frekvenciatartományban. A nyálka elasztikus modulusa, G’ megváltozik, előnyösen csökken, de meg is nőhet, az (I) általános kcplctű vegyület alkalmazásával.

Az (I) általános képletű vegyületek nyálkaszabályozó tulajdonságait kiértékelhetjük a „Ussing Chamber Method” alkalmazásával, amit a Respirat. Environ. Excrcise Physiol. 49, 1027-1031 (1980) irodalmi hely ismertet.

E módszer szerint tengerimalac-légcsődarabokat tartunk életben fiziológiás sóoldatban. A légcsőmirigyek kivezetéseit (nyílásait) egy fénymikroszkópon keresztül figyeljük. A nyálkakibocsátást akár elektromos stimulációval, akár az inkubációs közegbe pilokarpin adagolásával indítjuk meg. A nyálkagömbök számát és felületét egy képmagnóval regisztráljuk. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása az inkubációs közegbe már 10⁴ mólos, vagy még kisebb koncentrációban megváltoztatja a gömbök számát és felületét, ami a nyálkakiválasztásban levő változásra utal.

Az (I) általános képletű vegyületeknek a májelhalást (necrosis) megelőző és immunmodulációs tulajdonságaik is vannak.

Ezen anyagok májelhalást gátló tulajdonságai demonstrálhatók a galaktóz-amin hepatitis teszttel patkányban és a szén-tctraklorid hepatitis teszttel egérben. Patkányban a galaktózamin hepatitis egy jól ismert modell arra, hogy megbízhatóan reprodukáljuk az emberi vírusos hepatitis morfológiai és biokémiai változásait [K. Decker ct al., Adv. cn/.ymc regül. //, 205 (1973)].

Ha a patkányokat intraperitoneálisan vagy orálisan kezeljük az (I) általános kcplctű vegyületek 10200 mg/kg között válto/ó dózisaival, a/ok védve van-23

HU 201 919 Β nak a májelhalástól, amelyet galaktózaminnal vagy szén-tetrakloriddal idézünk elő. A májra gyakorolt hatást a plazma transzamináz meghatározásával állapítjuk meg, és annak az alvási időnek a mérésével, melyet pentobarbital idéz elő, amely tükrözi a májfunkciót.

Ezen anyagok immunmodulációs tulajdonságait az immunológiában klasszikusan alkalmazott tesztsorozattal demonstrálhatjuk:

a) Immorális (testnedvi) immunitás teszt: antitestek termelése marha (bovin) albuminnal szemben egérben. Az (I) általános képletű vegyületek, melyeket 10100 mg/kg közötti dózisban adunk be 15 perccel az antigén (bovin albumin) után, stimulálják az antitest termelődését ezzel az antigénnel szemben, amint azt 15-28 nappal később mérjük a passzív hemagglutinációs (vörösvértest agglutinációs) technikával.

b) Sejt-immunitás teszt: késleltetett hiperérzékenység-reakció birka vörösvérsejtekkel szemben egérben. Az (I) általános képletű vegyületek 10-100 mg/kg dózisban beadva szubkután úton, egyidőben az antigénnel, stimulálják a késleltetett hiperszenzitivitás reakciót, melyet 21 nappal később idézünk elő az antigén szubkután injekciós adagolásával.

c) Egér falósejtek (makrofágok) citotoxicitás tesztje daganatos sejtekkel szemben.

Az egérből gyűjtött makrogáfok, az (I) általános képletű vegyületek 10-100 mg/kg dózisaival kezelve, stimulált citotoxicitással bírnak a daganatos célsejtekkel szemben.

Ezek a tesztek azt bizonyítják, hogy az immunológiai védelem három fő folyamatát (humorális immunitás, sejt immunitás és makrofágok) módosítja az (I) általános képletű vegyületek hatása, és ezek a tesztek demonstrálják immunszabályozó tulajdonságaikat.

Ezek a különböző tulajdonságok különösen alkalmassá teszik az (I) általános képletű vegyületeket vírusok, mérgek vagy alkohol által előidézett akut és krónikus betegségek kezelésére emlősök esetén. Tulajdonképpen ezen betegségek folyamán a májfunkciók romlása lényegében májelhalásból származik. Ezeket az elváltozásokat csökkenteni lehet az új anyagokkal.

Az immunológiai védekezések stimulációja, melyeket ezen anyagok idéznek elő, hasznos az emlősöknél az akut és krónikus vírusos hepatitis kezelésére és minden olyan eset kezelésére is, amikor az immunológiai védekező reakciókban változás áll be, úgymint pl. ismételi baktériumos vagy vírusos fertőzések vagy daganatos megbetegedések esetén. Az utóbbi esetben az anyagok jelentőségét különösen demonstrálja a makrofágok citotoxikus hatásának aktiválása tumoros sejtekkel szemben.

Az (I) általános képletű vegyületek arra is képesek, hogy csökkentsék a megnőtt microvasculáris permeabilitást, és ezért igen hatékony ödémaellenes szerek emlősök esetén.

Általános ödémával járó megnövekedelt microvascularis permeabilitást galaktózamin és dextrán adagolásával idézhetünk elő patkányokban.

Az (I) általános képletű vegyületek 10-500 mg/kg dózisban parenterálisan vagy orálisan beadva csökkentik az ödémát, amint azt a ¹²⁵I-dal jelzett albumin akkumulációjának csökkenésével mérjük olyan állatok lábaiban, amelyek előzőleg intravénás ¹²⁵I-jclzctt albumin injekciót kaptak. Ez a mérés a microvasculáris pcrmeabilitásnak egy becslése amint arról Ο. P. Gúlát és munkatársai beszámolnak, az Archives Int. de Pharmacodynamie et de Thérapie 263,272-287 (1983) közleményben.

Különösen előnyösek azok az új (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind az Á, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2 megfelelő szubsztituenssel a következők közül:

halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil- vagy karboxilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom, a és Z2 szubsztituensek egyike klór- vagy fluoratom, és a másika formilcsoport.

Speciálisan legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind az Á, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1, 2 vagy 3 megfelelő szubsztituenssel a következők közül: 1M szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, di( 1-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, halogénatom, formilés karboxilcsoport; Y jelentése oxigén- vagy kénatom; a Tn és Z₂ szubsztituensek egyike klór- vagy fluoratom és a másika formilcsoport.

Általában előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Y oxigénatomot jelent.

Nagymértékben előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben mind az A, mind a B gyűrű adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2 megfelelő szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(lM szénatomos-alkil)-aminocsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, formil- vagy karboxilcsoport; X jelentése oxigén- vagy kénatom; jelentése klór- vagy fluoratom és Z₂ jelentése formilcsoport.

Különösen előnyös vegyületek a következők: 4-klór-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3-formil-tioflav-3-én, 4-klór-3-formil-5-hidroxi-flav-3-én, 4-klór-6-fluor-3-formil-flav-3-én, 6-karboxi-4-klór-3-formil-flav-3-én, -4-klór-3-formiI-6-metil-tioflav-3-én, 4-klór-7-fluor-3-formil-flav-3-én, 4-klór-7-N,N-(di-metilamino)-3-formil-flav-3-én, 7-(acetil-amino)-4-klór-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3’-fluor-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3-formil-4’-hidroxi-flav-3-én, 4-klór-3-formil-4’-(formil-oxi)-flav-3-én, 4-klór-5,7-dimetoxi-3-formil-flav-3-én, 4-klór-3,8-diformil-5,7-dimctoxi-flav-3-én, 4-klór-3-formil-5,6,7-trimcüoxi-flav-3-cn, 4-klór-6-N,N-(dimetil-amino)-3-formil-flav-3-cn, 4-fluor-3-formil-flav-3-cn, 4-klór-3-formil-8-metoxi-úoflav-3-én, 4-klór-4’-fluor-3-formil-tioflav-3-én, 4-klór-2’ -fluor-3-formil-üoflav-3-én és 4-klór-3-formil-7-metoxi-tioflav-3-én.

Mindenek fölött előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek a példákban vannak leírva.

Az (I) általános képletű vegyületek értékes intermedierek is más, különösen gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállítására. így a jelen találmányi bejelentésünkkel összefüggő 368/9 közzétételi számú szabadalmi bejelentésünkben ismertetjük gyógyszerészetileg aktív vegyületek előállítását kiindulva a jelen bejelentésben szereplő vegyületekből. Ezekre az eljárásokra a jelen találmányi bejelentésben hivatkozásokkal utalunk.

A jelen találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.

HU 201 919 Β

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Z₂ jelentése halogénatom, és Zz jelentése formilcsoport az új eljárás szerint előállíthatjuk, pl. úgy, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - melyben A, B és Y az (I) általános képlet esetén megadott jelentésű reagáltatunk PO(Hal)₃ általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel, és egy (III) általános képletű formamiddal, amelyben R’ és R” jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy melyben R’ és R” együttvéve 5-7 szénatomos aíkiléncsoport; és kívánt esetben egy keletkezett Z₂ vagy Z₂ helyén bróm-, klór- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté, mely halogcnatomként fluoratomot tartalmaz.

Egy PO(Hal)₃ általános képletű foszfor-oxihalogenid az előzőekben és a következőkben is, pl. foszfor-oxi-bromid, vagy előnyösen foszfor-oxi-klorid.

Egy (III) általános képletű vegyületben az 1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metilcsoport és ez az 5-7 szénatomos aíkiléncsoport, mint az R* és R” együttvéve pl. pcntiléncsoport. A Vilsmeier-reakciót elvégezhetjük pl. Houben-Weyl, 4. kiadás, 7/1 kötet 29-36 oldal, és Chem, Bcr, 60 (1927), 121 idézetek szerint. A legalkalmasabb formilező szer a dimetil-formamid. További módosításokként, alkalmas formilező szerek pl. a formamid, formil-piperidin és a formil-monometil-anilin. Az itt alkalmazott foszfor-oxi-kloridot eredményesen helyettesíthetjük egyes esetekben pl. foszgénnel vagy tionil-kloriddal Böhme és Viehe szerint: Adv. in Org. Chem 9, I. kötet, 229-232 oldal. Ez az Amold-Vilsmeier típusú reakció részletesen le van írva, pl. az Adv. in Org. Chem. 9,1. 274-298 oldalon.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Z₂ jelentése formilcsoport és Z₂ jelentése halogénatom, szintén az a) eljárás szerint állíthatjuk elő, pl. úgy, hogy egy (Ila) általános képletű vegyületet - melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletnél megadott reagáltatunk egy olyan (III) általános képletű vegyülettel, melyben R’ és R” jelentése a fenti, lényegében azonos módon, mint azt fent leírtuk a (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyülettel végbemenő reakciójánál.

A (II), (Ila) és (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók.

így az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyekben Y jelentése kén-, vagy oxigénatom és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott a c) eljárás szerint előállíthatók pl. úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet - melyben W jelentése karboxiesoport, vagy ennek reaktív származéka, úgymint savhalogenid, pl. savklorid vagy savbromid vagy -anhidrid, Y jelentése kén-, vagy oxigénatom és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott - ciklizálunk foszfor-oxi-klorid alkalmazásával, előnyösen inért gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában.

Továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Y jelentése kén-, vagy oxigénatom, Z, jelentése halogénatom, és Z₂ jelentése formilcsoport, közvetlenül a (VIII) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk, ez utóbbiakat foszfor-oxi-halogeniddcl, pl. foszfor-oxi-kloriddal és ezt követően vagy egyidejűleg egy (III) általános képletű formamiddal kezelve egy egyedényes (one-pot) reakcióban.

Az olyan (II) általános képletű vegyületek, melyek ben Y jelentése oxigén-, vagy kénatom- és A és B jelentése az (I) általános képletnél megadott, előállítlia tók, továbbá a (IX) általános képletű kalkonok ciklizá lásával, amely (IX) általános képletben Y jelentése oxi gén- vagy kénatom, R jelentése hidroxi- vagy merkapto-védő csoport, úgymint acilcsoport, pl. acetilcsoport, vagy abban az esetben, ha Y oxigénatom, akkor hidrogénatom, és A és B jelentése az (I) általános képletben adott.

A (IX) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk pl. úgy, hogy egy adott esetben védett 2-hidroxi- vagy 2-mcrkapto-acetofcnont bcnzaldehiddcl reagáltatunk savas közegben, pl. egy szervetlen sav, úgymint sósav, vagy egy Lewis-sav, pl. alumínium-triklorid vagy bór-trifluorid jelenlétében Dhar szerint: The Chemistry o! Chalcones and Rclatcd Compounds, New York, 1981 8-9 oldal.

Az olyan (Ila) általános képletű vegyületek, melyek ben Y jelentése kénatom, előállíthatók pl. egy 2-karbo xi-mctil-tiofenil-ccetsav kondenzációjával (Diekmann) cs a 3-accloxi-tioflav-3-én hidrolízisével, előnyösen sa vas közegben, pl. szervetlen savval, úgymint sósavval vagy szerves savval, úgymint ccclsavval a Can. J Chem. 60 243 (1982) idézet szerint.

Továbbá az olyan (Ila) általános képletű vegyületek melyekben Y oxigénatom, előállíthatók pl. a megfelelő transz-flavan-3-ol oxidációjával, oxidáló anyagként di metil-szulfoxidot és dietil-karbo-diimidet és proton fór rásként piridin-trifluor-acetátot használva, az Austr. J Chem. 29,2485 (1976) idézet szerint.

Azok a (Ila) általános képletű vegyületek, melyekben Y oxigénatom, A feniléncsoport és B fenilcsoport, előállíthatók továbbá fotoreakcióval, 4-fcnil-kroman-3-onból kiindulva. Egy átmeneti spirociklohexadicnors szerkezeten keresztül a kívánt (Ha) általános képletű vegyület képződik, egy 1,3-szigmatropos eltolódás következtében a J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1975, és J. Org. Chem. 43, 303 (1978) idézetek szerint.

Általában a (II), (Ila), (IV), (VIII) és (IX) általános képletű kiindulási anyagokban, valamint az olyan (I) általános képletű vegyületekben, melyeket más (I) általános képletű vegyületté akarunk átalakítani, a jelenlévő funkcionális csoportokat, különösen a formil-, karboxil-, amino- és hidroxiesoportokat is, adott esetbei’ védjük a preparatív szerves kémiában szokásos védőcsoportokkal. Védett formil-, karboxi-, amino-, hidroxicsoportok azok, melyeket könnyen át lehet alakítani enyhe körülmények között szabad formil-, karboxi-, amino-, hidroxiesoportokká, anélkül, hogy a molekulavázat tönkretennénk, vagy más nem kívánt reakciók lépnének fel.

A védőcsoportok bevezetésének az a célja, hogy a funkcionális csoportokat védjük a reakciókomponensekkel fellépő nem kívánatos reakcióktól, és meggátol juk őket abban, hogy eltávolíthatók, vagy egy származékká átalakíthatok legyenek. Másrészről a reakciókomponenseket elhasználhatják, vagy nem kívánatos módon megköthetik a nem védett funkcionális csoportokkal történő reakciók, és ezután azok már nem lesznek hozzáférhetők az aktuális reakciókra. A vcdőcsoportok kiválasztása egy bizonyos reakcióra függ a védendő funkcionális csoport természetétől (karboxilcsoport, aminocsoport stb.) annak a molekulának a szerke-4Ί

HU 201 919 Β zetétől és stabilitásától, melynek szubsztituense a funkcionális csoport, és a reakció körülményeitől.

A védőcsoportok, melyek ezeknek a feltételeknek megfelelnek, ezek bevitele és eltávolítása ismert és le van írva pl. a következőkben:

J. F. W. McOmie, „Profective Gropus in Organic

Chemistry”, Plenum Press, London, New York,

1973. T. W. Greene, „Protcctive Gropus in Organic

Synthesis”, Wiley, New York, 1981. valamint „The

Peptides”, Vol. I, Schroeder and Luebke, Academic

Press, London, New York, 1965 és Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, Vol. 15/1,

Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben jelentése halogénatom és Zz jelentése formilcsoport a b) eljárás értelmében előállíthatjuk pl. úgy, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben adott és melyben X jelentése egy szubsztituálaüan vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoport - reagáltatunk PO(Hal)₃ általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel vagy foszgénnel, egy tionil-halogeniddel, úgymint tionil-kloriddal, vagy foszfor-pentahalogeniddel, úgymint foszfor-pentakloriddal, egy trihalogén-acetil-halogeniddel, úgymint triklór-accul-kloriddal vagy egy aril-szulfonil-halogeniddel, úgymint p-toluol-szulfonil-kloriddal, Böhme és Viehe szerint, lásd: Adv. in. Org. Chem. 9. kötet, 1.289-300. oldal.

Egy (IV) általános képletű vegyület raakcióját pl. foszfor-oxi-halogeniddel szokásos módon végezzük el, előnyösen egy inért oldószerben, úgymint halogénezett szénhidrogénben, pl. diklór-metánban.

A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

így pl. ha egy (II) általános képletű vegyület, melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben megadott - reagált egy (Illa) általános képletű vegyülettel melyben Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, úgymint metilcsoport vagy etilcsoport, vagy benzilcsoport és R’ és R” jelentése a (III) általános képletben definiált -, egy (IV) általános képletű vegyület keletkezik, melyben A, B és Y jelentése az (I) általános képletben adott.

Az előállított (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módon átalakíthatok más (I) általános képletű vegyületekké, így az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben a Z_t és Zz szubsztituensek egyike fluoratom és a másika formilcsoport, előállíthatjuk pl. egy megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben a L_x és Z₂ szubsztituensek egyike klór-, bróm-, vagy jódatom és a másika formilcsoport, szubsztitúciós reakcióval egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-fluoriddal, különösen cézium-fluoriddal, előnyösen egy aprotikus oldószerben, úgymint dimetilformamidban.

Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy aszimmetria centrumuk van a 2 helyzetű szénatomon. Ezért R- vagy S- enantiomerek, valamint racemát alakjában fordulhatnak elő. A találmány magában foglalja az összes formát, és azokat a további sztereoizomereket és legalább két sztereoizomer elegyeit, pl. egy diasztereoizomer elegyet vagy enantiomer elegyet, úgymint egy racemátot, melyek lehetségesek, ha egy, vagy több más aszimmetria centrum van a molekulán belül.

Az olyan kiindulási anyagok és végtermékek, melyek izomer elegyek, szétválaszthatok az egyes izomerekre önmagukban ismert módszerekkel, pl. frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiásan. A racém termékeket szétválaszthatjuk az optikai antipódokra pl. kromatográfiával és/vagy diasztereoizomer sóik elválasztásával, pl. a d- vagy 1- kámforszulfátok, - mandelátok, - tartarátok vagy - dibenzoil-tartarátok frakcionált kristályosításával.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok közül előnyösek azok, amelyek a leírás elején különösen értékesnek megjelölt vegyületeket eredményezik.

A kiindulási anyagok, melyeket a találmány szerinti vegyületek gyártási folyamataiban felhasználunk, ismertek, vagy ha újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatók, pl. a példákban leírtakkal analóg módon. A találmány vonatkozik az új kiindulási anyagokra is.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy ennek sóját egy szokásos gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt. A hordozó fajtája nagymértékben függ a felhasználási területtől. A találmány szerinti gyógyszerkompozíciók, melyek hatóanyagokként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazzák, alkalmazhatók enterálisan, úgymint orálisan vagy rektálisan, parentcrálisan, vagyis szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán vagy belélegzéssel.

Orális kezelésre, különösen szilárd adagolásra alkalmas egységformákat, úgymint tablettákat, drazsékat és kapszulákat veszünk tekintetbe, melyek előnyösen 10 és 90% között tartalmaznak egy (I) általános képletű hatóanyagot, vagy egy sóját, azért, hogy a melegvérű állatoknak napi 0,1-100 mg/kg, különösen 1-50 mg/kg közötti dózisokat adhassunk be. A napi dózis a kortól, az egyéni kondíciótól és a beadás módjától is függ. A tabletták és drazsémagok készítésére az (I) általános képletű vegyületeket szilárd, por alakú hordozókkal kombináljuk, ilyenek a laktóz, szacharóz, szorbit, kukoricakeményítő, burgonyakeményítő vagy amilopektin, cellulóz-származékok vagy zselatin, előnyösen síkosító anyagok, úgymint a magnézium- vagy kalciumsztearát, vagy alkalmas molekulasúlyú polietilén-glikolok hozzáadásával. A drazsémagokat ezután bevonjuk pl. koncentrált cukoroldatokkal, melyek még tartalmazhatnak gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot, vagy egy lakkal, mely könnyen illő szerves oldószerekben, vagy oldószer elegyekben van feloldva. Ezen bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk, pl. a hatóanyag különböző dózisainak jelzésére. Lágy zselatin kapszulák és más zárt kapszulák, pl. zselatin és glicerin elegyéből állnak és tartalmazhatják pl. az (I) általános képletű vegyület és polietilén-glikol elegyeit. Száraz töltésű kapszulák tartalmazzák pl. egy hatóanyag szilárd, porszerű hordozókkal, úgymint pl. a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit; keményítőkkel, úgymint a burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, cellulóz származékokkal és zselatinnal, és magnézium-sztearáttal vagy sztearinsavval készített granulátumait. Egység adagolási formák, melyek számításba jönnek rektális adagolásnál, pl. a végbélkúpok, melyek egy hatóanyagnak egy szuppozitórium alapanyaggal való kombinációjából állanak, az utóbbiak alapja természetes vagy szintetikus trigliceridek (pl. kakaóvaj), polietilén-glikolok vagy alkalmas hosszúszén5

HU 201 919 Β láncú zsíralkoholok; és zselatin rektális kapszulák, melyek a hatóanyagnak polictilcn-glikolokkal való kombinációját tartalmazzák.

Ampulla oldatok parenterális adagolás céljából, különösen intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra, az (I) általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját előnyösen 0,5-5%-os koncentrációban tartalmazzák vizes diszperzió formájában, melyet szokásos oldószerekkel és/vagy emulgeáló anyagokkal és adott esetben stabilizátorokkal készítünk, vagy előnyösen az (I) általános képletű vegyület gyógyszerészetileg elfogadható vízoldható sójának vizes oldataként.

Inhalálás céljából a hatóanyagot illékony gyógyszerkészítmény-kötőanyagokkal együtt, krém, folyadék, paszta- vagy kenőcs formájában alkalmazhatjuk, vagy mint finom eloszlású száraz port, vagy oldatban inhalálás céljára orr-spray, porlasztón vagy inszuffiátoron keresztül.

Az inhalációs készítmények a légutak kezelésére orron, szájon keresztül vagy intrapulmonáris adagolásra, pl. az aeroszolok vagy spray-k, melyek diszpergálni képesek a farmakológiailag aktív alkotórészeket, melyek por vagy oldat vagy szuszpcnziócseppck alakjában vannak. Azok a készítmények, melyek por-diszpergáló tulajdonságúak, az aktív alapanyagon kívül általában egy folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek forráspontja szobahőmérséklet alatt van és kívánt esetben hordozókat, úgymint folyékony vagy szilárd, nem ionos vagy anionos felületaktív anyagokat és/vagy szilárd hígítóanyagokat tartalmaznak. Azok a készítmények, melyekben a farmakológiailag aktív alapanyag oldatban van, ezenkívül alkalmas hajtóanyagot tartalmaznak és szükség szerint egy további oldószert és/vagy stabilizátort. Hajtógáz helyett sűrített levegőt is lehet használni, és ez szükség szerint alkalmas kompresszióval és kibocsátó berendezéssel állítható elő.

A hatóanyag koncentrációját folyadékoknál, melyeket szájon keresztül adnak be, úgymint a szirupoknál vagy elixíreknél, úgy kell megválasztani, hogy az egyes dózis könnyen mérhető legyen pl. egy teáskanál vagy merőkanál mennyiségű, pl. 5 ml, vagy ennek a térfogatnak többszöröse.

A következő a) - c) példák illusztrálják néhány tipikus készítmény, forma elkészítését, de egyáltalán nem reprezentálják az alkalmazási formák egyedüli megvalósítását.

a) 250 g hatóanyagot elkeverünk 550 g laktózzal és 292 g burgonyakeményítővcl, az elegyet megnedvesítjük 8 g zselatin alkoholos oldatával, és egy szitán áteresztve granuláljuk. Szárítás után 60 g talkumot, 10 g magnézium-sztearátot és 20 g kolloid szilícium-dioxidot adunk hozzá, és a keveréket úgy préseljük, hogy 10 000 tabletta legyen belőle, mindegyik 119 mg tömegű és mindegyik 25 mg hatóanyagot tartalmaz, a tabletta kívánság szerint az adagolás finomítására osztó bevágással látható el.

b) Granulátumot készítünk 100 g hatóanyagból, 379 g laktózból és 6 g zselatin alkoholos oldatából, melyet szárítás után 10 g kolloid szilícium-dioxiddal, 40 g talkummal, 60 g burgonyakeményítővel és 5 g magnézium-sztearáttal keverünk össze és préseljük úgy, hogy 10 000 drazsémagot kapjunk. Ezeket ezután egy koncentrált sziruppal vonjuk be, amely 533,5 g kristályos szacharózt, 20 g sellakot, 75 g gumiarábikumot, 250 g talkumot, 20 g kolloid szilícium-dioxidot és

1,5 g színezőanyagot tartalmaz, majd szárítjuk. A keletkezett drazsék tömege egyenként 150 mg, és mindegyik 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

c) 25 g hatóanyagot és 1975 g finoman őrölt kúp alapanyagot (pl. kakaóvaj) alaposan összekeverünk, majd megolvasztunk. 1000 db 2 g-os kúpot öntünk az olvadékból, amelyet keveréssel homogenizáltunk. Minden egyes kúp 25 mg hatóanyagot tartalmaz.

A következő példák arra szolgálnak, hogy illusztrálják a találmányt, de nem az a szándékunk, hogy bárhogyan is korlátozzuk annak körét. A hőmérsékleteket Celsius fokokban adtuk meg. Eltérő definíció hiányában az oldószerek elpárologtatósa csökkentett nyomáson történik, pl. kb. 0,1 és 20 mbar között.

A példák szerinti eljárásokkal az új vegyületeket 1098% kitermeléssel kapjuk.

1. példa g fiavanont oldunk 150 ml dimetil-formamidban nitrogén atmoszférában és az oldatot jégfürdőben lehűtjük. 36 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan, fél óra alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 óráig állni hagyjuk. Ezután a barna színű oldatot lassan nátriumacctát hűtött, telített vizes oldatába öntjük és 15 percig keverjük. A keletkezett sárga csapadékot 400 ml metilcn-kloridban oldjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A képződött szilárd anyagot n-hexánban átkristályositjuk és tiszta, sárga kristályos 4-klór-3-formil-flav-3-ént nyerünk; op.: 112-114 °C.

2. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 23 g tioflavanont, 115 ml dimetil-formamidot és 46 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő csak 4 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után egy sárga olajat nyerünk, melyet preparativ HPLC-vel tisztítunk. A kapott tiszta sárga olaj néhány nap múlva kikristályosodik sárga kristályos 4-klór-3-formil-tioflav-3-én alakjában; op.: 63-65 ’C.

3. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 2,4 g 5-hidroxi-flavanont, 20 ml dimetil-formamidot és 2,8 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 75 ’C-on 40 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a visszamaradt szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A legjobb frakciókat toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így tiszta sárga kristályos 4-klór-3-formil-5-hidroxi-flav-3-én nyerünk; op.: 165 ’C.

4. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 10 g 6-fluor-flavanont, 100 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot alkalmazunk. A reakcióidő 50 ’C-on 1,5 óra. Hidrolízis után csapadék keletkezik, amelyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A visszamaradt szilárd anyagot hexánból átkristályosítjuk, és tiszta, sárga kristályos 4-klór-6-fluor-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 74-75 ’C.

5. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 6 g 6-karboxi-611

HU 201 919 Β

-flavanont, 60 ml dimetil-formamidot és 8 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 ’C-on 3 óra. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A visszamaradt szilárd anyagot 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, melyet azután metilén-kloriddal mosunk. A vizes fázist 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és a képződött csapadékot szüljük, mossuk és szárítjuk. A visszamaradt szilárd anyagot hexán és etil-acetát elegyében átkristályosítjuk és tiszta 6-karboxi-4-klór-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 262-267 ’C.

6. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 30 g 6-metil-tioflavanont, 150 ml dimetil-formamidot és 44 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 ’Con 1 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a visszamaradt sárga olajat etanolban kristályosítjuk, így sárga kristályos 4-klór-3-formil-6-mctil-tioflav-3-én képződik; op.: 97 ’C.

7. példa

Úgy járunk cl, mint az 1. példában, de 10 g 7-fluor-flavanont, 100 ml dimetil-formamidot cs 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 ’C-on 1,5 óra. Hidrolízis és szokásos feldolgozás után a maradék szilárd anyagot hexánban átkristályositjuk. Tiszta, sárga kristályos 4-klór-7-fluor-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 110-112 ’C.

8. példa g 7-(N,N-dimetil-amino)-fIavanont 10 ml metilén-kloridban és 0,6 ml dimetil-formamidban nitrogén atmoszférában feloldunk és az oldatot jég fürdővel hűtjük. Lassan hozzáadunk 0,7 ml foszfor-oxikloridot. A reakció elegyet szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. A hidrolízist úgy végezzük, hogy 100 ml 10%-os vizes nátrium-acetát oldatot adunk az elegyhez, és 15 percig keverjük. Metilén-kloridos extrakció után a szerves fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és a legjobb frakciókat toluol és hexán elegyében átkristályositjuk, így tiszta kristályos 4-klór-7-(N,N-dimctil-amino)-3-formil- flav-3-cn kapunk, op.: 152-154 ’C.

9. példa g 7-(acctil-amino)-3-(N,N-dimetil-amino-metilidcn)-llavanont 30 ml metilén-kloridban szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénáramban keverjük. 4,1 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan és az oldás megtörténik. Félórás keverés után a reakcióelegyet 4 ’C-ra hűtjük, és 100 ml telített nátrium-acetát-oldatot adunk hozzá. Ezt az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék barna színű szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat hexán és etil-acetát elegyében átkristályositjuk. Tiszta, kristályos sárga 7-(acetií-amino)-4-klór-3-formil-flav-3-én kapunk; op.: 188-195 ’C.

10. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 10 g 3’-íluor-ílavanont, 100 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 ’C-on 2 óra. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentoxid fölött szárítunk. A maradék szilárd anyagot etanol és víz elegyében átkristályositjuk, és tiszta, sárga kristályos 4-klór-3’-fluor-3-formil-flav-3-én keletkezik; op.: 97-99 ’C.

11. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 25 g 4’-hidroxi-flavanont, 80 ml dimetil-formamidot és 38 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő szobahőmérsékleten 18 óra. Hidrolízis és szokásos feldolgozás után a maradék szilárd anyagot preparav HPLC-vel tisztítjuk: 1,2-diklór-metánban történő átkristályosítás után tiszta 4-klór-3-formil-4’-hidroxi-flav-3-én keletkezik; op.: 176-178,5 ’C.

12. példa

Úgy járunk cl, mint all. példában, de a maradék szilárd anyag preparatív HPLC-vel történő tisztítása során más frakciókat gyűjtünk össze és ezeket hexán és aceton elegyében kristályosítjuk át. A termék tiszta kristályos 4-klór-3-formil-4’-(formil-oxi)-flav-3-én; op.: 172-174 ’C.

13. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 5 g 5,7-dimetoxi-flavanont, 50 ml dimetil-formamidot és 6 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 50 ’C-on 2 óra. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék szilárd anyagot preparatív HPLC-vel tisztítjuk és a megfelelő frakciókat diizopropil-éterben átkristályosítjuk, 4-klór-5,7-dimetoxi-3-formil-flav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában. O.p.: 143-145 ’C.

14. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 5 g 5,7-dimetoxi-flavanont, 50 ml dimetil-formamidot és 50 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 100 ’C-on 1,5 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a visszamaradt barna színű szilárd anyagot oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat átkristályositjuk hexán és toluol elegyéből. 4-klór-3,8-diformil-5,7-dimetoxi-flav-3-én keletkezik sárga kristályok formájában; op.: 189-191 ’C.

15. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 15 g 5,6,7-trimetoxi-flavanont, 150 ml dimetil-formamidot és 26 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő szobahőmérsékleten 48 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a szilárd anyagot preparatív HPLC-vel tisztítjuk és a legjobb frakciókat hexánban kristályosítjuk, 4-klór-3-formil-5,6,7-trimetoxi-flav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 84-87 ’C.

16. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 30 g flavanont 400 ml metilén-kloridban, 23 ml dimetil-formamidot és 27 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 2 óra reflux körülmények között. Hidrolízis, további feldolgozás és hexánból történő átkristályosítás után tiszta sárga kristályos 4-klór-3-formil-flav-3-én nyerünk; op.: 112-114 ’C.

-713

HU 201 919 Β

17. példa

2,8 g 3-(N,N-dimetil-amino-nietilidén)-flavanon 7 ml diklór-metánnal készült oldatát 4 ’C-ra hűtjük, nitrogénáramban. 2 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá lassan és addig keverjük, míg a hőmérséklet eléri a 20 ‘C-ot. 12 ml nátrium-acetát telített vizes oldatát lassan hozzáadjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. Tiszta 4-klór-3-formil-flav-3-én terméket kapunk sárga kristályok alakjában; op.: 112-114 ’C.

18. példa

1,3 g 3-fenil-3-(fenil-merkapto)-propionsav és 4 ml foszfor-oxiklorid elegyét nitrogén áramban keverjük 70 ’C-on 4 órán keresztül. A reakcióelegyet ezután jégfürdővel 4 ’C-on hűtjük, és 4 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Miután jégfürdővel lehútöttük, 30 ml lehűtött, telített vizes nálrium-acetát-oldatot adunk hozzá. Néhány perces keverés után a reakcióelegyet mctilcn-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és tiszta sárga 4-klór-3-formil-tio-flav-3-én kapunk, mely néhány nap múlva kristályosodik; op.: 63-65 ’C.

19. példa

Úgy járunk el, mint a 17. példában, de 3 g 6-(N,N-dimetil-amino)-3-(N,N-dimetil-amino-metilidén)-flavanont, 30 ml mctilcn-kloridot és 4,3 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Petroléterben átkristályosítva tiszta vörös kristályos 4-klór-6-(NJ4-dimetil-amino)-3-formil-flav-3-ént kapunk; op.: 108-110 ’C.

20. példa

1,35 g 4-klór-3-formil-fiav-3-én és 7,6 g cézium-fluorid 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 110 ’Con 40 percig keverjük. Szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, és az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. A szilárd maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, és a legjobb frakciókat hexánban kristályosítjuk. Tiszta 4-fluor-3-formil-flav-3-én képződik sárga kristályos alakjában; op.: 114-115 ’C.

21. példa

Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,3 g 3-fenil-3-(3-metoxi-fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk és a legjobb frakciókat diizopropil-éterben kristályosítjuk. Tiszta 4-klór-3-formil-7-metoxi-tioílav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 84-87 ’C.

22. példa

Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,3 g 3-fenil-3-(2-metoxi-fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után a maradék olajat egy kis szilikagél oszlopon keresztül szűrjük és a visszamaradó szilárd anyagot hcxán/etil-acetát elcgyből átkristályositjuk. Tiszta 4-klór-3-formil-8-metoxi-tioflav-3-én képződik sárga kristályok alakjában; op.: 128-130 ’C.

23. példa

Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 4,6 g 3-(4-fluor-fcnil)-3-(fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis és további feldolgozás után egy maradék olajat kapunk, melyet preparatív HPLC-vel tisztítunk. Az olajos frakciókat hexánból kristályosítjuk és tiszta 4-klór4’-fluor-3-formil-tioflav-3-én keletkezik sárga kristályok alakjában; op.: 67-69 ’C.

24. példa

Úgy járunk el, mint a 18. példában, de 5,4 g 3-(2-fluor-fenil)-3-(fenil-merkapto)-propionsavat, 40 ml dimetil-formamidot és 15 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. Hidrolízis után csapadék képződik, melyet szűrünk, vízzel mosunk és foszfor-pentaoxidon szárítunk. A maradék szilárd anyagot hexánban átkristályositjuk és tiszta sárga kristályos 4-klór-2’-Huor-3-formil-tioflav-3-én kapunk; op.: 119-120 ’C.

5. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 2,2 g flavan-3-ont, 12 ml dimetil-formamidot és 3 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 0-5 ’C között 1 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A legjobb frakciók egy halvány sárga olajat adná, mely tiszta 3-klór4-formil-flav-3-én. TLC (n-hexán/aceton 4 : 1 arányú elegye SiO₂) egyetlen folt, Rf = 0,47.

NMR (90 MHz, CDC1₃); δ (ppm) = 5,86 /1H, s, H-C(2)/; 6,7-7,5 /3H, m, H-C (6,7,8)/; 7,35 /5H, s, C^Á 8,15 (1H, dd, H-C(5)/.

26. példa

Úgy járunk el, mint az 1. példában, de 0,34 g 5,7,3’4’-tetrametoxi-flavan-3-ont, 1,5 ml dimetil-formamidot és 0,23 ml foszfor-oxikloridot használunk fel. A reakcióidő 0 ’C-on 14 óra. Hidrolízis és a szokásos feldolgozás után a maradék olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen, eluensként diizopropil-étert alkalmazunk. A legjobb frakciókat diizopropil-étcrből átkristályositjuk. Tiszta 3-klór-4-formil- 5,7,3’,4’-tetrametoxi-flav-3-én képződik fehér kristályok alakjában; op.: 104-105 ’C.

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletűflavének és tioflavének - ahol a képletben az

A gyűrű helyettesítetlen vagy helyettesítve lehet 1,2, 3 vagy 4 szubsztituenssel a következők közül:

1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, di(l-4 szénatoms alkil)amino-csoport, 1-4 szénatomos alkanoil-aminocsoport, haíogénatom, karboxilcsoport vagy formilcsoport, a

B gyűrű helyettesítetlen vagy helyettesítve lehet 1 vagy 2 szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,

-815

HU 201 919 Β

Y jelentése oxigén- vagy kénatom,

Zi és Z₂ egyikének jelentése halogénatom, és a másikának jelentése formilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z₃ jelentése halogénatom, Z₂ jelentése formilcsoport, A, B és Y jelentése a tárgyi körben megadott, (II) általános képletű vegyületet, és olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z₃ jelentése formilcsoport és Z₂jelentése halogénatom, A, B és Y jelentése a tárgyi körben megadott, (Ila) általános képletű vegyületet - a (II) és (Ila) általános képletekben A, B és Y jelentése a fenti - egy PO(Hal)₃ általános képletl foszfor-oxi-halogeniddel - a képletben Hal jelentése halogénatom - és egy (III) általános képletű formamiddal - a képletben R’ és R” jelentése hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport vagy R’ és R” együtt 6-7 szénatomos alkiléncsoportot képez - reagáltatunk, vagy

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z_x jelentése halogénatom és Z₂ jelentése formilcsoport, A, B és Y jelentése a tárgyi körben megadott, (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A, B és Y jelentése a tárgyi körben megadott, X jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport egy PO(Hal)₃ általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel - a képletben Hal jelentése halogénatom - vagy foszgénnel, egy tionil-halogeniddel, egy foszfor-pentahalogeniddel, egy trihalogén-acetil-halogeniddel vagy egy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatunk, vagy

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Z_Y jelentése halogénatom, Zj jelentése formilcsoport, A, B és Y jelentése a tárgyi körben megadott, (VIII) általános képletű vegyületet a képletben W jelentése karboxilcsoport vagy annak reaktív származéka, Y, A és B jelentése a tárgyi körben megadott - PO(Hal)₃ általános képletű foszfor-oxi-halogeniddel - a képletben Hal jelentése halogénatom -, és ezt követően vagy ezzel egyidejűleg (III) általános képletű formamiddal - a képletben R’ és R” jelentése az a) eljárásnál megadott - kezelünk, és kívánt esetben egy kapott, Zi vagy Z₂ helyén bróm-, klór- vagy jódatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület halogénatomját fluoratomra cseréljük.

2. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 4-klór-3-formil-3-flavén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 4-klór-3-formil-3-tioflavén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás 4-klór-3-formil-4’-hidroxi-3-ílavén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó-, és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.