FI78901C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener. Download PDF

Info

Publication number
FI78901C
FI78901C FI833907A FI833907A FI78901C FI 78901 C FI78901 C FI 78901C FI 833907 A FI833907 A FI 833907A FI 833907 A FI833907 A FI 833907A FI 78901 C FI78901 C FI 78901C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compounds
naphthoquinone
optionally substituted
mixture
Prior art date
Application number
FI833907A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78901B (fi
FI833907A0 (fi
FI833907A (fi
Inventor
Gordon H Jones
Michael C Venuti
John M Young
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI833907A0 publication Critical patent/FI833907A0/fi
Publication of FI833907A publication Critical patent/FI833907A/fi
Publication of FI78901B publication Critical patent/FI78901B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78901C publication Critical patent/FI78901C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12—Acetic acid esters
    • C07C69/16—Acetic acid esters of dihydroxylic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C07C205/46—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C205/47—Anthraquinones containing nitro groups
    • C07C205/48—Anthraquinones containing nitro groups the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C46/00—Preparation of quinones
    • C07C46/02—Preparation of quinones by oxidation giving rise to quinoid structures
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/24—Quinones containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

1 78901
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita substituoituja 1,4-dialkanoyylioksi naftaleeneja - Förfarande för framställ-ning av farmaceutiskt värdefulla substituerade 1,4-dialkanoyl-oxi naftalener
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita naftaleeneja, joiden kaava I on
OC (0)W
r3_/YY s (i)
0C(0)W
jossa: R3 ja r2 ovat samanlaisia ja tarkoittavat alempaa alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai alempaa alkyylitioa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety, 1-6 hiiliatominen alempi alkyyli, 1-6 hiiliatominen alempi alkoksi, halogeeni, syano tai fenyylitio, W on 1 - 7 hiiliatominen alkyyli; edellyttäen, että R3 ei ole vety, kun r! ja r2 tarkoittava metoksia ja W on metyyli.
Nämä uudet naftaleenijohdokset ovat hyödyllisiä eräiden ihotautien inhiboinnissa.
Psoriasis on ihotauti, jolle osaksi on tunnusomaista ovraskeden solujen liiallinen lisääntyminen. Nämä solut pysyvät voimakkaasti kiinnittyneinä ja kerääntyvät taudille tyypilliseksi suomumaiseksi täpläksi. Tällä hetkellä käytettävissä olevat hoitokeinot, jotka eivät ole parantavia, perustuvat orvaskeden solujen lisääntymisen kontrolloimiseen 2 78901 käyttämällä hormonaalisia aineita, kuten kortikosteroideja tai syöpäkemoterapialle lähisukuisia yhdisteitä, kuten hydroksiureaa, metotreksaattia ja typpisinappeja.
Vaikkakin edellä mainitut ainekset ovat tietyissä määrin tehokkaita, ne aiheuttavat lukuisia vakavia ei-toivottuja sivuvaikutuksia mukaanlukien munuaisärsytystä, maksatoksisuutta ja punotusta.
2,3-dimetoksi-l,4-diasetyylioksinaftaleeni on tunnettu yhdiste. Sen on ilmoitettu olevan hyödyllinen synteettisenä välituotteena, mutta sille ei ole kuvattu mitään hyödyllistä biologista aktiivisuutta. Kts. J. Chem. Res., Synop. 1980(4), 156 - 7 ja An.Quim. 1976, 72 (3): 247 - 53. Eräiden nafto-kinonien tiedetään olevan hyödyllisiä psoriasiksen hoidossa. Kts. esimerkiksi US-patentti 4.229.478 ja brittiläinen patentti 1.243.401. Näillä yhdisteillä on kuitenkin yksi tai useampi haitta, kuten se, että ne aiheuttavat ihon ärsyyntymistä, värjäävät ihoa ja herkistävät potilaan. Yllättäen on nyt havaittu, että tämän keksinnön mukaiset valmistetut yhdisteet ärsyttävät vähemmän, eivät värjää ihoa eivätkä herkistä, kun niitä käytetään psoriasiksen hoidossa. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat lisäksi pysyvämpiä normaalisti käytetyissä tooppisissa formulaatioissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden seokset voidaan formuloida antamista varten millä tahansa samanlaisella tarkoituksenmukaisella tavalla kuin muitakin tooppisia seoksia, jotka on tarkoitettu käytettäväksi nisäkkäillä. Nämä seokset voidaan tehdä käyttöä varten millä tahansa tavanomaisella tavalla käyttämällä apuna mitä tahansa, hyvinkin erilaista farmaseuttista kantajaa tai väliteainetta.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan (V) tai (VI) mukaisista yhdisteistä.
3 78901
Kaavan (V) tai (VI) mukaiset välituotteet, joissa on jokin muu substituentti kuin vety, voidaan valmistaa seuraavalla reaktiokaaviolla.
REAKTIOKAAVIO I
0 O
-^no2-- -> o · o
II III
O o ^yVr1 rVr'2 N02-- | ->h2n-- I » o o IV v "-UyC, o
VI
4 78901 joissa Rl, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (III) mukaiset yhdisteet valmistetaan lähtemällä 2.3- dihalogeeninaftokinonista, parhaiten 2,3-dikloori-1,4-natokinonista (kaavan (II) mukainen yhdiste), joka on saatavissa mm. Aldrich Chemical Co.-yhtiöstä, suoraan nitraamalla. Reaktio etenee samalla tavoin kuin mitä tiedetään polysyklisistä aromaattisista yhdisteistä. Reaktio suoritetaan tyypillisesti väkevällä typpihapolla pH-arvoltaan alhaisessa liuotin-mediumissa, parhaiten väkevässä rikkihapossa, tyypillisesti 20 - 100°C:ssa reaktion loppuun menemiseen riittävässä ajassa. Reaktiolämpötilasta ja reaktioajoista riippuen 5-nitroisomeerin ja 6-nitroisomeerin suhteet seoksessa voivat olla välillä 10:1 - 1:10, tyypillisesti 8:1.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet syntetisoidaan 5- ja 6-nitro- 2.3- dikloori-l,4-naftokinonista (kaavan (III) mukainen yhdiste) kondensoimalla nämä alkalimetallialkoksidin kanssa, jossa alkok-siosa on R^ = R2. Reaktio suoritetaan parhaiten inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dimetyylisul-foksidissa, dimetyyliformamidissa ja vastaavassa, lämpötiloissa noin 20 - noin 100°C aikana, joka riittää varmistamaan reaktion tapahtumisen loppuun, so. noin 2 - noin 48 tunnin aikana.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa R1 = R2 ja merkitsee alempaa alkyylitioa, valmistetaan kaavan (III) mukaisista yhdisteistä samalla tavoin kuin mitä on esitetty alkoksiyhdisteiden yhteydessä paitsi, että alkalimetallialkoksidin asemesta käytetään alkyylimerkaptaanin alkalimetallisuolaa.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan (IV) mukaisista yhdisteitä pelkistämällä katalyyttisesti tai ei-katalyyt-tisesti alalla tunnetuilla menetelmillä. Tässä pelkistämisessä voidaan käyttää metallin ja hapon pelkistysseoksia, kuten 5 78901 rakeistettua rautaa ja suolahappoa, tinaa ja suolahappoa ja vastaavaa tai neturaaleja pelkistysseoksia, kuten sinkkipölyä ja vesipitoista alkoholia tai alumiiniamalgaamia ja vesipitoista alkoholia sekä organometallisia pelkistimiä, kuten litiumalu-miinihydridiä, natriumkloorihydridiä ja vastaavia. Pelkistäminen suoritetaan parhaiten käsittelemällä kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ylimäärällä hydratsiinia, kun mukana on katalyyttisesti riittävä määrä palladiumia, tyypillisesti palladium/hiiltä. Reaktio tapahtuu helposti huoneen lämpötilassa. Reaktioaika riippuu nopeudesta, jolla hydratsiinia lisätään reaktioseokseen, ja on tyypillisesti noin 1 - noin 10 tuntia.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa R3 on vety, voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan alkalimetallialkoksidin tai merkaptaanin alkalimetallisuolan kanssa edellä kuvatulla tavalla.
Kaavan (V) mukaiset yhdisteet muunnetaan kaavan (VI) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R3 on halogeeni, lisäämällä kaavan (V) mukaiseen yhdisteeseen happameksi tehdyssä vesiliuoksessa alka-limetallinitriilin liuos. Tämä alkureaktio muodostaa diatsonium-suolan naftokinonirenkaan 5- tai 6-asemassa. Suola hajotetaan vastaavaan halogeenihappoon dispergoidun tai liuotetun kupari-(I)halogenidin liuoksella (Sandmeyer'in reaktio). Tätä klassillista reaktiota on laajasti käsitelty teoksessa: Bigelow, Org. Synthesis, Coll. Voi. I, 126 - 133 (1941).
Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on syano, valmistuksessa hyödyllinen Sandmeyer'in reaktio muunnoksessa diatso-niumsuola hajotetaan alkalimetallisyanidin ja kupari(I)haloge-nidin läsnäollessa sen sijaan, että se hajotettaisiin kupari(I)-halogenidin ja halogeenihapon läsnäollessa. Tähän modifioituun Sandmeyer'in reaktioon liittyviä näkökohtia on enemmän käsitelty teoksessa: Clarke ja Read, Org. Synthesis, Coll. Voi. I, 514 (1941).
6 78901
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on fenyylitio, voidaan myös valmistaa diatsoniumsuolasta (edellä). Esimerkiksi kaavan (V) mukaisen yhdisteen diatsoniumsuola saatetaan reagoimaan tiofenolin alkaliliuoksen kanssa, jolloin saadaan kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä, joissa r3 on fenyylitio. Diatsonium-suolan korvausreaktio suoritetaan tyypillisesti 30 - 75°C:ssa lisäämällä tiofenolin alkaliliuosta inertissä orgaanisessa liuottimessa. Parhaana pidettyjä liuottimia ovat inertit liuottimet, kuten etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani ja vastaavat. Reaktioajat voivat vaihdella 10 minuutista noin 24 tuntiin.
Seuraavassa reaktiokaaviossa on esitetty erityisen hyvänä pidetty menetelmä valmistaa kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on 6-halogeeni.
REAKTIOKAAVIO II
0 0 R3 o R 0 (VIII) (ΣΧ) Π0τ“ — χΛ'! r3 o R o (X) (VI) 7 78901 joissa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet valmistetaan julkaisussa J. Am. Chem. Soc., TQ, 3165 (1948) ja Ibid., 71, 3615 (1949) kuvatulla menetelmällä. Halogeeni-substituoitu butadieeni saatetaan reagoimaan 1,4-bentsokinonin kanssa liuottimessa, kuten etikkahapossa lämpötilassa -10 - 30°C, parhaiten 25°C:ssa 24 - 72 tuntia, parhaiten 40 - 48 tunnin aikana. Kaavan (VIII) mukainen 5,7-dihydro-yhdiste otetaan talteen ja käsitellään hapettimella, kuten natriumdikromaatilla, natriumnitriilillä ja vastaavalla, kuten edellä mainituissa artikkeleissa on kuvattu kaavan (VIII) mukaisten yhdisteiden muodostamisen yhteydessä. Kaavan (IX) yhdisteet valmistetaan kuplittamalla kloorikaasua kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen liuokseen liuottimessa, kuten jääetikassa, nitrobentseenissä, hiilitetrakloridissa ja vastaavassa, parhaiten jääetikassa huoneen lämpötilassa. Tämä yhdiste, joka voidaan eristää tunnetuilla menetelmillä, liuotetaan liuot-timeen, kuten etikkahappoon ja käsitellään kloorikaasulla ja sopivalla katalyytillä, kuten natriumasetaatilla, jodilla, rauta(III)kloridilla, dimetyyliformamidilla tai alkoholeilla kuumentaen refluksoiden 1/2 - 4 tuntia, parhaiten 1-2 1/2 tuntia, jolloin saadaan kaavan (X) mukaisia yhdisteitä. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on halogeeni, valmistetaan saattamalla kaavan (X) mukainen yhdiste reagoimaan aikaiimetalli-alkoksidin, kuten natriumalkoksidin, esimerkiksi natriummetok-sidin kanssa vedettömässä liuottimessa, kuten metanolissa, dimetyyliformamidissa ja vastaavassa. Liuotin valitaan tällöin alkoksiryhmässä olevan alkyyliketjun perusteella. Reaktioseosta kuumennetaan refluksoiden 1/2 - 3 tuntia, parhaiten 1/2 - 1 1/2 tuntia. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet otetaan talteen tavanomaisin keinoin, kuten kiteyttämällä.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 tarkoittavat alempaa alkyylitioa, voidaan valmistaa edellä alkoksiyhdisteen 8 78901 yhteydessä kuvatulla menetelmällä paitsi, että alkalimetalli-alkoksi korvataan alkyylimerkaptaanin alkalimetallisuolalla ja liuottimena on dimetyyliformamidi tai vastaava.
Välituote, so. 2-kloori-l,3-butadieeni (kloropreeni) on saatavissa esimerkiksi Pfaltz and Bauer Chemical Co.-yhtiöltä.
2-bromi-l,3-butadieeni ja 2-fluori-1,3-butadieeni voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi menetelmillä, joita on vastaavasti tarkasteltu julkaisuissa: J. Am. Chem. Soc., 55 786 (1933) ja US-patentti 2.401.850.
Kaavan (VI) mukaiset välituotteet, joissa R3 on alempi alkyyli tai alempi alkoksi, voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä, kuten saattamalla kaavan (V) mukaisen yhdiseen diatsoniumsuola reagoimaan sopivan yhdisteen, kuten alkoholin, esimerkiksi metanolin, etanolin ja vastaavan kanssa. Näitä välituotteita voidaan valmistaa myös reaktiokaaviossa (II) esitetyllä menetelmällä, jolloin 2-halogeeni-l,3-butadieeni korvataan kyseeseen tulevalla 1,3-butadieeni11a, kuten 2-metyyli- 1,3-butadieenilla(isopreeni), 2-etyyli-l,3-butadieenilla ja vastaavalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan (VI) mukaisista yhdisteistä ensin pelkistämällä kaavan (XI) mukaisiksi yhdisteiksi.
°H
R3—f— il „ (XI)
OH
esimerkiksi hydraamalla ilmakehän paineessa katalyytin, kuten palladium/hiiIen läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti tämä pelkistä- 9 78901 minen voidaan suorittaa käyttämällä Zn/etikkahappoa (parhaiten r3=sH yhdisteille), natriumboorihydridiä liuottimessa, kuten THF:ssä tai DME:ssä, NA2S20g vesipitoisissa systeemeissä, suorittamalla katalyyttinen siirtohydraus sykloheks(adi)eenin kanssa ja vastaavasti.
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet asyloidaan tämän jälkeen vaaditun alkaanihapon tai sen reaktiivisen johdoksen kanssa. Tämä asylointi voidaan tarkoituksenmukaisesti suorittaa käyttämällä alkanoyylianhydridiä ja pyridiiniä, kuten etikkahappoanhydridiä ja vastaavaa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dietyyli-eetterissä ja vastaavassa. (Tämä asylointi voidaan luonnollisesti suorittaa osana yksivaiheista kaavan (VI) mukaisen yhdisteen konversiota kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, mikäli tämä on tarkoituksenmukaista ja reaktio-olosuhteet valitaan sopivalla tavalla). Kaavan (I) mukaiset yhdisteet otetaan talteen kiteyttämällä uudelleen.
Alan ammattimiehet voivat seuraavasta kuvauksesta helpommin ymmärtää esillä olevan keksinnön ja toteuttaa sen. Kuvaus ei rajoita keksinnön piiriä vaan ainoastaan havainnollistaa sitä.
Valmistusesimerkki 1 2,3-dikloori-5- ja 6-nitro-l,4-naftokinoni (Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden valmistaminen)
Hienojakoista 2,3-dikloori-l,4-naftokinonia (50 g, 0,22 moolia) lisättiin väkevän rikkihapon (170 ml) ja 90 %:sen typpihapon (102 ml) sekoitettuun seokseen sellaisella nopeudella, että eksoterminen reaktio nosti lämpötilan 60°C:een. Saatua seosta sekoitettiin vielä 2 tuntia 60°C;ssa. Keltainen kiteinen aine erotettiin suodattamalla pestiin hyvin vedellä ja kiteytettiin 10 78901 uudelleen kloroformista, jolloin saatiin 22,9 g 5-nitro-iso-meeriä, sp. 156 - 157°C. Edellä saatu vahvasti hapan suodos kaadettiin jääveteen. Saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,8 g 5- ja 6-isomeerin seosta. Fraktiokiteyttämällä tämä seos etikkahaposta ja kloroformi:isopropanolista saatiin 2,8 g 6-nitrosiomeeriä, sp. 184 - 187°C.
Sekä 5- ja 6-isomeeriä saatiin lisää uudelleenkiteytyksen emä-liuoksista käsittelemällä näm kromatograafisesti silikageeli-pylväässä ja eluoiden kloroformi:sykloheksaani-seoksilla.
Valmsitusesimerkki 2 2.3- dimetoksi-S-nitro-l^-naftokinoni (Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden valmistaminen) A. 2,3-dikloori-5-nitro-l,4-naftokinonin (2,72 g, 10 milli-moolia) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (15 ml) lisättiin 1 N natriummetoksidiliuokseen (25 ml, 25 millimoolia) ja saatua liuosta säilytettiin 22°C:ssa 16 tuntia. Sen jälkeen lisättiin etikkahappoa (1 ml), liuos väkevöitiin tyhjiössä ja jäännös jaettiin veden (50 ml) ja kloroformin (100 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin kloroformilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 1,99 g 2,3-dimetoksi-5-nitro-1,4-naftokinonia, sp. 156 - 157°C.
B. Edelleen osan A mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet korvaamalla tarvittaessa 2,3-dikloori-5-nitro-l,4-naftokinoni 2.3- dikloori-6-nitro-l,4-naftokinolilla ja natriummetoksidi natriumalkoksidilla: 11 78901 2.3- dimetoksi-6-nitro-l,4-naftokinoni, sp. 113 - 114°C.
Valmistusesimerkki 3 2.3- dimetoksi-5-amino-l,4-naftokinoni (Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden valmistaminen)
Hydratsiinia (4,0 ml, 125 millimoolia 97 % yhdistettä) lisättiin tipottain 2 tunnin aikana typpikaasukehässä sekoitettuun liuokseen, joka sisälsi valmistusesimerkin 2 otsikkoyhdistettä (19,9 g, 75,6 millimoolia), 5 % palladium/hiiltä (10 g) ja etanolia (750 ml). Katalyytti erotettiin suodattamalla seliitti-kerroksen läpi, joka pestiin kuumalla etanolilla (2 x 300 ml). Yhdistetty suodos ja pesuliuokset väkevoitiin kuiviin tyhjiössä ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesi:etanolista (1,5:1), jolloin saatiin 14,6 g 2,3-dimetoksi-5-aminol,4-naftokinonia, sp. 116 - 117°C.
Samalla tavoin valmistetaan seuraavat yhdisteet korvaamalla 2.3- dimetoksi-5-nitro-l,4-naftokinoni valmistusesimerkin 2 yhdisteillä: , 2.3- dimetoksi-6-amino-l,4-naftokinoni, sp. 196 - 197°C Valmistusesimerkki 4 5-kloori-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinoni (Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa on 5-kloori, valmistaminen)
Natriumnitriitin (0,69 g, 10 millimoolia) liuos vedessä (5 ml) lisättiin 0 - 5°C:ssa väkevää suolahappoa (1,7 ml) sisältävään 12 78901 5-amino-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonin (1,17 g, 5 millimoolia) liuokseen 5:1 etikkahappo:vedessä (25 ml). Reaktioseos jäähdytettiin -5°C:een ja sen jälkeen lisättiin lisää natriumnit-riittiä (0,69 g) ja tämän jälkeen kupari (I)kloridin (0,6 g) liuosta väkevässä suolahapossa (5 ml). Seoksen annettiin lämmetä 22°C:een ja lisättiin erittäin kiinteää kupari(I)kloridia, kunnes seos tuli väriltään vihreäksi. Tämä jälkeen reaktio-seokseen lisättiin vettä ja saostunut keltainen kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen metanoli:vedestä (2:1), jolloin saatiin 1,01 g 5-kloori-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonia, sp. 120 - 121°C.
Valmistusesimerkki 5 5-syano-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinoni (Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, jossa R^ on syano, valmistaminen)
Natriumnitriitin 82,21 g, 32 millimoolia) liuos lisättiin 0 - 5°C:ssa väkevää suolahappoa (6,7 ml) sisältävään 5-amino- 2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonin (3,73 g, 16 millimoolia) sekoitettuun suspensioon 3:1 vesi:tetrahydrofuraanissa (20 ml). Saatua seosta sekoitettiin vielä 1 - 1/4 tuntia 0 - 5°C:ssa. Melkein kirkas liuos neutraloitiin tämän jälkeen kalsiumkarbonaatilla, suodatettiin ja lisättiin 5°C:ssa voimakkaasti sekoitettuun kupari (I)kloridin (475 g) ja natrium-syanidin (5,88 g) liuokseen vedessä (80 ml). Lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja seosta kuumennettiin 0,5 tuntia 45°C:ssa, suodatettiin seliittikerroksen läpi ja erotettiin kahdeksi faasiksi. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit uutettiin suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin kuiviin tyhjiössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen i3 78901 isopropanolista, jolloin saatiin 2,96 g 5-syano-2,3-dimetoksi- 1,4-naftokinonia, sp. 171 - 172°C.
Edellä kuvatuulla tavalla valmistetaan seuraava yhdiste: 6-syano-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinoni.
Valmistusesimerkki 6 2,3-dimetoksi-5-fenyylitio-1,4-naftokinoni (Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa R3 on fenyylitio, valmistaminen)
Menetelmä A Natriumnitriittiä (0,18 g) lisättiin 0 - 5°C:ssa 5-amino-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonin sekoitettuun suspensioon (233 mg, 1 millimooli) seoksessa, joka sisälsi 0,6 N suolahappoa (10 ml) ja tetrahydrofuraania (1 ml). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 5°C:ssa, kunnes saatiin kirkas liuos ja tämän jälkeen neturaloitiin lisäämällä natriumkarbonaattia. Jääkylmä liuos lisättiin sen jälkeen hitaasti typpikaasukehässä voimakkaasti sekoitettuun, kaksifaasiseen ja 50-asteiseen seokseen, joka sisälsi kaliumhydroksidia (0,16 g), vettä (10 ml), tiofenolla (0,32 ml) ja etyyliasetaattia (35 ml). Yhteensä 20 minuutin reaktioajan jälkeen seos jaettiin etyyliasetaatin (40 ml) ja suolaliuoksen (100 ml) kesken. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjiössä. Jäännös puhdistettiin kromatograafisesti silikageeli-paksukerroslevyllä käyttämällä asetoni:tolueeni:kloroformia (1:20:20), jolloin saatiin kiinteätä ainetta, josta isopropanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saatiin 70 mg 2,3-dimetoksi-5-fenyylitio-l,4-naftokinonia, sp. 76 - 77°C.
Menetelmä B Tiofenolia (6,0 ml, 59 millimmoolia) lisättiin -30°C:ssa 100 % natriumhydridin (1,4 g, 59 millimoolia) ja i4 78901 dimetyyliformamidin (200 ml) sekoitettuun seokseen ja saatua seosta sekoitettiin 16 tuntia 22°C:ssa. Tämä jälkeen tämä seos jäähdytettiin -50°C:ssa ja 30 minuutin aikana lisättiin di(2,3-dimetoksi-l,4-naftokinoni-5-)-disulfidin (13,0 g, 49 millimoolia) liuos dimetyyliformamidissa (100 ml). Saadun seoksen annettiin lämmetä 22°C:seen tunnin aikana, ennen kuin se jäähdytettiin -50°C:een ja neutraloitiin etikkahapolla (5,4 ml, 90 millimoolia). Tämän jälkeen reaktioseos kaadettiin veden (1,8 1) ja metanolin (700 ml) seokseen. Saostunut aines erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 10,3 g (2,3-dimetoksi-5-fenyylitio-1,4-nafto-kinonia, sp. 76 - 79°C. Uudelleenkiteytyksestä saatiin uutena eränä lisätuotetta (2,2 g), sp, 76 - 77°C.
Valmistusesimerkki 7 (Kaavan (X) mukaisten yhdisteiden, joissa on 6-kloori, valmistaminen) A. 6-kloori-l,4-naftokinonin (193 g) liuokseen jääetikassa (1600 ml) kuplitettiin kloorikaasua, kunnes näytteen TLC-analyysi osoitti 6-kloori-l,4-naftokinonin hävinneen kokonaan. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etikka-hapolla (200 ml) ja heksaanilla (2 x 300 ml) ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 2,3,6-triklori-2,3-dihydro-l,4-nafto-kinonia (157 g). Kiinteä aine siirrettiin mekaanisella sekoit-timella ja palautusjäähdyttimellä varustettuun kolviin. Lisättiin natriumasetaattia (98,4 g) ja etikkahappoa (1,5 1) ja suspensioon kuplitettiin kloorikaasua. Seos tehtiin refluksoi-tuvaksi ja pidettiin tässä tilassa 2 tuntia. Jäähdytety seos kaadettiin veteen (3,5 1) ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä (2 x 500 ml). Kuivattiin saatiin 2,3,6-trikloori-l,4-naftokinonia (139 g), sp. 147,5 - 148,5°C.
is 78901 B. 6-kl«ori-l,4-naftokinonin (100 g, 520 millimoolia) suspensioon etikkahapossa (800 ml), jota kuumennettiin 70°C:ssa ja sekoittiin mekaanisesti, kuplitettiin kloorikaasua. Seos kuumennettiin refluksoituvaksi ja lisättiin kiinteää jodia (13,2 g, 104 millimoolia, 0,2 ekvivalenttia). Refluksoituvaan seokseen jatkettiin kloorin lisäystä, kunnes TLD-analyysi osoitti yhteensä 7-10 tunnin kuluttua muuntumisen tuotteeksi tapahtuneen täydellisesti. Reaktioseos jäähdytettiin, jolloin saatiin 1 tuote paksuna sakkana, joka otettiin talteen suodattamalla. Toinen erä saatiin väkevöimällä ja/tai laimentamalla vedellä. Kuivatun tuotteen eli 2,3,6-trikloori-l,4-natokinonin kokonaissaanto oli 121,2 g (464 millimoolia, 89 %), sp. 174,5 - 148,5°C.
Anal. lask. C10H3CI3O2: C 45,93; H 1,17; Cl 40,67 Saatu C 46,05; H 1,17; Cl 40,56.
Valmistusesimerkki 8 (Kaavan (VI) mukaisten yhdisteiden, joissa r3 on 6-kloori, valmistaminen)
Natriummetoksidin (55,5 g) mekaanisesti sekoitettuun liuokseen vedettömässä metanolissa (1,5 1) lisättiin typpikaasun alla niin nopeasti kuin mahdollista valmistusesimerkistä 10 (130 g) saatua 2,3,6-trikloori-l,4-naftokinonia. Lämpötila nousi lisäyksen aikana 50°C:een ja sen jälkeen reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Seos jäähdytettiin ja tehtiin hap-pameksi 6M suolahapolla, joloin väri tuli kirkkaan keltaiseksi. Veden (300 ml) lisäyksen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin vesipitoisella metanolilla (4:1 vesi-metanoli), kunnes suodos oli väriltään keltaisen oranssista. Sakka kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 6-kloori-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonia (102 g), sp. 125 - 126°C.
16 78901
Valmistusesimerkki 9
Natrium-n-butoksidin (25,8 g) liuokseen kuivassa dimetyyli-formamidissa (125 ml) lisättiin yhtenä eränä 2,3,6-trikloori- 1,4-naftokinonia (28 g). Seosta refluksoitiin 2 tuntia, jäähdytettiin, tehtiin happameksi 6M suolahapolla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttäen eluointiai-neena dikloorimetaania, jolloin saatiin punaisena öljymäisenä kiinteänä aineena 2,3-di-n-butyylioksi-6-kloori-l,4-naftoki-nonia (12,3 g).
Valmistusesimerkki 10
Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen, jossa on vety, valmistaminen )
Natriummetoksidin (11,1 g) mekaanisesti sekoitettuun liuokseen vedettömässä metanolissa (200 ml) lisätään typpikaasun alla niin nopieasti kuin mahdollista 2,3-dikloori-l,4-naftokinonia (22,7 g). Lämpötila nousi lisäyksen aikana 50°C:een. Sen jälkeen jäähdytettiin ja tehtiin happameksi 6M suolahapolla, jolloin saatiin kirkkaan keltainen väri. Vesilisäyksen (800 ml) jälkeen reaktioseos suodatettiin ja sakka pestiin vesipitoisella metanolilla (4:1 vesi-metanoli), kunnes suodos oli väriltään keltaisen oranssista. Sakka kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 21,2 g 2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonia, sp. 116 - 117°C.
Esimerkki 1 A. 6-kloori-2,3-dimetoksi-l,4-naftokinonia (50,5 g, 200 milli-moolia) liuos tetrahydrofuraanissa (500 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa palladium/hiilellä (10 %, 5,0 g), kunnes liuos oli väritön. Hydraus kesti noin 4 tuntia.
17 78901 B. Seokseen lisättiin yhä vetykaasun alla liuos, joka sisälsi etikkahappoanhydridiä (47 ml), pyridiiniä (40 ml) ja DMAP (1,22 g) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin (500 ml) ja pestiin IM suolahapolla (3 x 250 ml) ja suola-luoksella (2 x 250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi suurtyhjiössä. Kiteyttämällä uudelleen eetteri-petrolieetteristä saatiin 6-kloori-l,4-diasetyylioksi- 2.3- dimetoksinaftaleenia, sp. 93 - 94°C.
Edellä kuvattua menettelyä käyttäen valmistetaan myös seuraava yhdiste: 6-kloori-2,3-dimetyylitio-l,4-diasetyylioksinaftaleeni sp. 113 - 114°C
Esimerkki 2 2.3- dimetoksi-l,4-naftokinonin (20,0 g) liuos tetrahydrofuraanissa (150 ml) hydrattiin ilmakehän paineessa Pd-C-kata-lyytillä (10 %, 0,5 g), kunnes liuos oli väritön, mihin kului noin 4 tuntia. Seokseen lisättiin yhä vetykaasun alla liuos, joka sisälsi etikkahappoanhydridiä (20 ml) ja pyridiiniä (18 ml) tetrahydrofuraanissa (50 ml). Sekoitettiin 1 tunti ja seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin eetteriin (100 ml) ja pestiin IM suolahapolla (3 x 50 ml) ja suolaliuoksella (2 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä uudelleen eetteristä saatiin 2,3-dimetoksi-l,4-diasetyylioksinaftaleenia (22,5 g), sp. 138 - 139°C.
Esimerkki 3
Seuraavaan taulukkoon on koottu edellisten esimerkkien mukaisesti valmistetut keksinnön yhdisteet ja niille omaiset arvot: 18 78901 ocow A. OR, R f| Υη icow R^ W R2 Sp .
H CH3 CH3 138-139°
Et CH3 111-112° n-Pr CH3 53-54° i-pr CH3 95-96° t-Bu CH3 178-180° 5- Cl CH3 CH3 133-134° t-Bu CH3 128-130° 6- F CH3 CH3 102-103° 6-Br CH3 CH3 102-103° 6-Cl CH3 CH3 93-94°
Et CH3 84-85° n-pr CH3 oil i-Pr CH3 64-65° t-Bu CH3 132-133° CH3 Et 91-92°
Et Et 81-82° i-Pr Et 77-78° 6-Cl t-Bu Et 104-105° i-Pr n-Pr 51-52° t-Bu n-Pr 59-60° CH3 n-Bu 74-75° 5- CH30 CH3 CH3 69-70°
Et CH3 72-73° t-Bu CH3 153-154° 6- CH30 Et CH3 86-87° t-BU CH3 amorfinen ; 5-CN CH3 CH3 152-153° 6-CN CH3 CH3 124-125° 19 78901 6-Cl CH3 n-Pr 53-54°
Et n-Pr 39-40° n-Pr n-Pr 28-29° CH3 i-Pr 132-133°
Et i-Pr 58-59° n-pr i-pr öljy.
i-Pr i-Pr öljy' t-Bu i-pr Öljy .
6-OCH3 CH3 CH3 77-786 5"Ch3 CH3 CH3 114-115°
Et CH3 i-Pr CH3 t-Bu CH3 6_ch3 CH3 CH3 70-71°
Et CH3 57-58° i-Pr CH3 öljy CH3 110-111° 5-SPh CH3 CH3 138-140°
Esimerkki 4 Toksisuus 6-kloori-l,4-diasetyylioksi-2,3-dimetoksinaftaleenin LD50 tutkittiin seuraavasti:
Akuutti subkutaani annostus
Hiirille annettiin yhtenä subkutaanina annoksena 640 mg/kg asti yhdistettä ja hiiriä seuraattiin 3 viikkoa. Tämän tutkimuksen aikana ei kuolintapauksia esiintynyt. Yhdisteen subku-taaniksi LDgg-arvoksi hiirillä arvioitiin yli 640 mg/kg.
20 78901
Akuutti oraalinen annostus
Hiirille annettiin yhtenä ainoana oraalisena annoksena 1280 mg/kg asti yhdistettä ja hiiriä seurattiin 3 viikkoa. Annokseen liittyviä kuolintapauksia esiintyi 1/12 hiirillä, joiden annostus oli 640 mg/kg, ja 4/12 hiirillä, joiden annostus oli 1280 mg/kg. Yhdisteen LD^g-arvoksi hiirillä arvioitiin yli 1280 ing/kg.
ESIMERKKI 7 Biologiset arvot
Anti-psoriatista aktiivisuutta osoittavana kokeena tehtiin seuraavat testit.
Paikallisen tulehduksenvastaisen aktiivisuuden mittaaminen turvotuksen, joka oli aiheutettu hiiren korvaan arakidoni-hapolla, estymisen avulla.
Materiaalit ja menetelmät
Swiss Webster uros- ja naarashiiret, joiden paino oli 18-27 g, jaettiin sattumanvaraisesti samassa häkissä pidetyiksi 8 tai 10 eläimen käs i t tel y ryhrni ks i . Hiirille annettiin ravintoa ja vettä ad libitum.
Testattavista aineista tehtiin liuokset tai suspensiot reagenssi1 aatuiseen asetoniin annosmäärän ollessa 100 mg/ml. Myös arakidonihaposta valmistettiin asetoni1iuos, jonka konsentraatio oli 100 mg/ml. Testattavat aineet laitettiin hiirien oikeanpuolisiin korviin automaattisen mikrolitrapipetin avulla siten, että sekä sisä- että ulkopinnoille tuli 10 /ui liuosta. Jokaiseen korvaan laitettiin yhteensä 20 pl liuosta, joka sisälsi 2 mg testattavaa ainetta. Tunnin kuluttua testattavan aineen app1ikoinnista 78901 listittiin korvaan samalla tavoin a rak i don i happo 1 iuos t a .
Tunnin kuluttua arakidonihapon appiikoinnista eläimet tapettiin katkaisemalla selkäydin ja oikeat korvat poistettiin. Koepalameistillä otettiin jokaisesta korvasta 8 mm levy, jotka punnittiin lähimmän 0,1 mg tarkkuudella. Testattavien aineiden tui ehduksenva staisen vaikutuksen määrittämiseksi negatiiviselle vertailuryhmälle annettiin vain asetonia kahtena app1ikointinn ja positiiviselle vertailuryhmälle vain asetonia ja tämän jälkeen arakidonihap-poa. Nämä ryhmät olivat mukana jokaisessa kokeessa. Testattavalla aineella käsittelystä johtuva estoprosentti laskettiin seuraavasti:
Esto % paino (Pos.vert.) - Levyn paino (käsitelty) χ ^gg
Levyn paino (Pos. vert.) - Levyn paino (Neg.vert.) 22 78901 1 UL-UKSl 1 Γ ci ti 1 ukko
Hiiren korvassa a raki dom Ikj μο 1 i a aiheutetun tulehduksen estyminen
OR
R2
YTOR
T f 0R2
Y OR
^ X Y Turvotuksen esto-?» coch3 ch3 Cl H 51 COCH2CH3 CH3 Cl H 49 COCH(CH3)2 CH3 Cl H 23 COCH3 CH2CH3 Cl H 38 COCH2CH3 CH2CH3 Cl H 50 COC(CH3)3 CH2CH3 Cl H 19 COCH(CH3)2 CH2CH2CH3 Cl H 28 COCH3 CH2CH2CH2CH3 Cl H 23 COCH3 CH3 H H 19 COCH2CH3 CH3 h h 33 COCH2CH2CH2CH3 CH3 H h 59 COC'H(CH3)2 CH3 h h 53 COCH3 CH3 F H 40 COCH3 CH3 Br h 42 COCH2CH3 CH3 OCH, h 49 COCH3 CH3 H OCH,. 47 COCH2CH3 CH3 H OCH. 57 COCH3 CH3 h CN 24

Claims (4)

23 78901
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita substitu-oituja 1,4-dialkanoyylioksi-naftaleeneja, joiden kaava I on OC (0) w ^XR R3-- (I) 0C(0)W jossa: R3· ja ovat samanlaisia ja tarkoittavat alempaa alkoksia, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai alempaa alkyylitioa, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, R3 on vety, 1-6 hiiliatominen alempi alkyyli, 1-6 hiiliatominen alempi alkoksi, halogeeni, syano tai fenyylitio, W on 1 - 7 hiiliatominen alkyyli; edellyttäen, että R3 ei ole vety, kun R3· ja tarkoittava metoksia ja W on metyyli, tunnettu siitä, että asyloidaan yhdiste, jonka kaava °n OH B3 _/yVr1 OH jossa R3·, R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-kloori- 2,3-dimetoksi-l,4-asetyylioksinaftaieenia. 24 7 8 9 01
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 6-kloori- 2,3-di-n-butoksi-l,4-asetyylioksinaf taleenia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaine on valmistettu kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä. O R3 _^ I R1 (VI) o jossa Rl, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. 25 78901
FI833907A 1982-10-27 1983-10-26 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener. FI78901C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/437,063 US4466981A (en) 1982-10-27 1982-10-27 Naphthalene anti-psoriatic agents
US43706382 1982-10-27

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833907A0 FI833907A0 (fi) 1983-10-26
FI833907A FI833907A (fi) 1984-04-28
FI78901B FI78901B (fi) 1989-06-30
FI78901C true FI78901C (fi) 1989-10-10

Family

ID=23734911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833907A FI78901C (fi) 1982-10-27 1983-10-26 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4466981A (fi)
EP (1) EP0107512B1 (fi)
JP (1) JPS59104346A (fi)
KR (1) KR880002309B1 (fi)
AT (1) ATE18196T1 (fi)
AU (1) AU577772B2 (fi)
CA (1) CA1285575C (fi)
DE (1) DE3362342D1 (fi)
DK (1) DK164105C (fi)
ES (1) ES8504098A1 (fi)
FI (1) FI78901C (fi)
HK (1) HK3588A (fi)
HU (1) HU195470B (fi)
IE (1) IE56603B1 (fi)
MX (1) MX9203164A (fi)
MY (1) MY8700831A (fi)
NO (1) NO158216C (fi)
NZ (1) NZ206071A (fi)
SG (1) SG94687G (fi)
ZA (1) ZA837983B (fi)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
DK35885A (da) * 1984-01-27 1985-07-28 Syntex Inc Naphthalenderivater
US4833164A (en) * 1985-05-08 1989-05-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company 2-substituted-1-naphthols, pharmaceutical compositions of, and their use as 5-lipoxygenase inhibitors
US4792556A (en) * 1985-09-09 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
JPS6284046A (ja) * 1985-09-09 1987-04-17 シンテツクス（ユ−・エス・エイ）インコ−ポレイテツド ナフタレン系抗乾癬剤
US4933489A (en) * 1985-10-24 1990-06-12 Warner-Lambert Company Process for the manufacture of 6-chloro-1,4-diacetoxy-2,3-dimethoxynaphthalene
DE3623360A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Cameron Iron Works Gmbh Einrichtung mit einander benachbarten oberflaechen, zwischen denen hohe druecke und/oder hohe reibungsbeanspruchungen auftreten
US5134161A (en) * 1987-03-09 1992-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
US4758587A (en) * 1987-03-09 1988-07-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4786652A (en) * 1987-03-09 1988-11-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US5155132A (en) * 1987-03-09 1992-10-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
FI881065A (fi) * 1987-03-09 1988-09-10 Syntex Inc Foerfarande foer framstaellning av naftalenfoereningar anvaendbara vid behandling av psoriasis.
US5089657A (en) * 1987-03-11 1992-02-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US4925831A (en) * 1987-06-11 1990-05-15 Merck & Co., Inc. Aminoalkyl naphthalenediols as host resistance enhancers against viral infection
US4840965A (en) * 1987-07-07 1989-06-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents
US5242946A (en) * 1988-10-27 1993-09-07 Bio-Mega, Inc. Treating herpes Viral infections

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3714206A (en) * 1968-12-02 1973-01-30 Gruenenthal Chemie Benzo-2,3,1-diazaborines
CH575904A5 (fi) * 1972-02-16 1976-05-31 Eisai Co Ltd
US4115060A (en) * 1977-10-03 1978-09-19 Fmc Corporation N-sulfonylimidazoles as peroxygen activators
US4255408A (en) * 1977-11-11 1981-03-10 Thermo-Mist Company Process for removing sulfur and sulfur compounds from the effluent of industrial processes
US4181741A (en) * 1977-11-18 1980-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Naphthalene miticides
US4321373A (en) * 1978-03-18 1982-03-23 Hoechst Aktiengesellschaft 2-Hydroxy-3-naphthoic acid amides
US4229478A (en) * 1978-06-05 1980-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthaquinone anti-psoriatic agents
US4255405A (en) * 1978-06-05 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthoquinone anti-psoriatic agents
US4374855A (en) * 1981-04-03 1983-02-22 Gaf Corporation Fungicidal naphthylene diesters and mixtures thereof
US4593120A (en) * 1982-10-27 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Naphthalene anti-psoriatic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IE832503L (en) 1984-04-27
IE56603B1 (en) 1991-10-09
ES526785A0 (es) 1985-04-16
HK3588A (en) 1988-01-22
EP0107512A1 (en) 1984-05-02
FI78901B (fi) 1989-06-30
MX9203164A (es) 1992-07-01
HUT35238A (en) 1985-06-28
FI833907A0 (fi) 1983-10-26
DK164105B (da) 1992-05-11
AU577772B2 (en) 1988-10-06
AU2058083A (en) 1984-05-03
ES8504098A1 (es) 1985-04-16
NO158216C (no) 1988-08-03
ZA837983B (en) 1985-06-26
DE3362342D1 (en) 1986-04-03
ATE18196T1 (de) 1986-03-15
CA1285575C (en) 1991-07-02
NZ206071A (en) 1986-09-10
MY8700831A (en) 1987-12-31
US4466981A (en) 1984-08-21
NO158216B (no) 1988-04-25
KR880002309B1 (ko) 1988-10-22
DK492283A (da) 1984-04-28
HU195470B (en) 1988-05-30
FI833907A (fi) 1984-04-28
DK492283D0 (da) 1983-10-26
JPS59104346A (ja) 1984-06-16
NO833900L (no) 1984-04-30
EP0107512B1 (en) 1986-02-26
KR840006475A (ko) 1984-11-30
JPH0520420B2 (fi) 1993-03-19
SG94687G (en) 1988-05-06
DK164105C (da) 1992-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78901C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla substituerade 1,4-dialkanoyloxi naftalener.
Lin et al. Potential bioreductive alkylating agents. 5. Antineoplastic activity of quinoline-5, 8-diones, naphthazarins, and naphthoquinones
JP5788463B2 (ja) リポ酸誘導体
US4537903A (en) Substituted cinnamyl-2,3-dihydrobenzofuran and analogs useful as anti-inflammatory agents
US4910212A (en) Heterocyclic compounds
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0146145B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
KR900007272B1 (ko) 나프탈렌 유도체의 제조방법
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US4786652A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US6001825A (en) Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof
US4758587A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US4153716A (en) Oxy, thio, sulfenyl and sulfonyl derivatives of 2-nitro-3-phenylbenzofuran
Tanaka et al. A novel orally active inhibitor of IL-1 generation: synthesis and structure-activity relationships of 3-(4-hydroxy-1-naphthalenyl)-2-propenoic acid derivatives
US4442127A (en) Naphthoquinone anti-psoriatic agents
EP0215622B1 (en) Naphthalene anti-psoriatic agents and process for making them
US5155132A (en) Naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
WILBUR Jr et al. Preparation of Substituted 4, 9-Naphth (2, 3) imidazolediones
US5089657A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5091558A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US5134161A (en) Method for treating disease states in mammals with naphthalene lipoxygenase-inhibiting agents
CA1267849A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents
US6130212A (en) Use of novel organoselenium compounds as pro-oxidizing agents, their methods of preparation and pharmaceutical compositions and application thereof
EP0518753B1 (fr) Nouveaux dérivés de 1,5-diyne-3-cycloalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4840965A (en) Naphthalene anti-psoriatic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.