JP5788463B2 - リポ酸誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、ワールブルク効果に結び付けられる癌細胞の代謝およびシグナル伝達経路を
変化させることによって腫瘍細胞を選択的に死滅させる、リポ酸誘導体またはその塩、並
びにそのようなリポ酸誘導体で対象を治療する方法を対象とする。
関連背景技術
全ての哺乳類細胞は、生存し成長するためにエネルギーを必要とする。細胞は、このエ
ネルギーを、酸化的代謝により食物分子を代謝することによって得る。正常な細胞の大部
分は、それらの食物を代謝するために単一代謝経路を利用する。この代謝経路の最初のス
テップは、２個のＡＴＰ単位をもたらす、解糖として知られるプロセスにおいて、グルコ
ース分子をピルビン酸に一部分解することである。解糖は、低酸素条件下でも引き起こす
ことができる。ピルビン酸は、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルとして知られるプロセ
スによってミトコンドリアにおいてさらに分解されて、グルコース分子当たり３６個のＡ
ＴＰ単位と水と二酸化炭素とを生成する。ＴＣＡサイクルは、酸素を必要とする。低酸素
レベルの期間中、正常細胞は、様々なメカニズムによって順応し、酸素レベルが回復する
につれて正常な代謝に戻る。解糖とＴＣＡサイクルとの間の極めて重要な結び付きは、ピ
ルビン酸デヒドロゲナーゼ（「ＰＤＨ」）として知られる酵素である。ＰＤＨは、より大
きなマルチサブユニット複合体（以下、「ＰＤＣ」）の一部である。ＰＤＨは、ＰＤＣ複
合体のその他の酵素と一緒になって、解糖生成されたピルビン酸をＴＣＡサイクルへと効
果的に進めるアセチルＣｏＡを生成する。
ほとんどの癌は、エネルギー代謝にかなりの乱れを引き起こす。基本的な変化の１つは
、ワールブルク効果の導入であり、解糖がＡＴＰの主な供給源となる。ＡＴＰ欠損は、Ｔ
ＣＡ ＡＴＰ生成が少ないことによって生ずる。言い換えれば、癌細胞は、そうではない
場合であっても低酸素であるように振る舞う。エネルギー代謝のこの変化は、悪性形質転
換の最も強固で十分立証された相関関係の１つであり、腫瘍増殖および転移をもたらすそ
の他の変化に結び付けられている。ＴＣＡサイクルから大きく切り離されている解糖の結
果、利用可能なＡＴＰが低レベルであるので、癌細胞は、エネルギー欠損を作り上げる試
みにおいて、そのグルコースの取込みおよびそのピルビン酸への変換を増大させる。ワー
ルブルク生化学の過剰なピルビン酸およびその他の代謝副産物は、管理されなければなら
ない。これら代謝産物のいくつかは、細胞毒性であることが知られており、例えばアセト
アルデヒドである。癌のＰＤＣは、その他の関連ある酵素と共に、過剰なピルビン酸およ
び代謝産物の管理および／または解毒に重要な役割を演ずる。例えば、中性化合物アセト
インを形成するための、２個のアセチル分子の接合である。このアセトインの生成は、腫
瘍特異的な形のＰＤＣによって触媒される。
リポ酸は、これらの通常なら毒性の代謝産物を解毒する際に酵素を使用して、ＰＤＣお
よび関連するリポアミドと共に補助因子として働くことが示唆されている。リポ酸が、健
康な細胞および癌細胞によって作製されるか否か、または必須の栄養分であるか否かは、
文献で議論されており、どちらも正しい可能性がある。リポ酸を生成するのに必要とされ
る遺伝子は、哺乳類細胞で特定されてきた。ミトコンドリアのポンプまたは取込みメカニ
ズムが健康な細胞もしくは癌細胞に存在するか否か、またはこのメカニズムが多様な組織
で異なるか否かは、知られていない。ＴＣＡサイクルは、依然として癌細胞で機能するが
、腫瘍細胞ＴＣＡサイクルは、１次エネルギー源としてグルタミンに依存する変異サイク
ルである。代謝産物を解毒する腫瘍特異的ＰＤＣおよび関連酵素の阻害または不活化は、
アポトーシスまたはネクローシスおよび細胞死を促進させる可能性がある。
多様な腫瘍タイプおよびそれらの代謝産物の中で、高度に保存された変化を特徴付ける
広範な研究にも関わらず、それらの変化は、癌の化学療法の標的として首尾よく利用され
続けている。癌は、米国人の死因の第２位であり続けるので、疾患管理の新たな手法が緊
急に求められている。リポ酸は、その酸化還元の潜在的な特性により、糖尿病、アルツハ
イマー病、および癌などのミトコンドリア機能を含む多様な疾患の治療に役立てることが
できると示唆されている。これらの報告は、所望の効果を発揮するために、ＳＨからＳ−
Ｓへの酸化還元シフトの利用可能性が維持されることを教示している。
米国特許第６，３３１，５５９号および第６，９５１，８８７号は、腫瘍細胞および特
定のその他のタイプの疾患細胞を選択的に標的とし死滅させる、新規な種類の治療薬を開
示する。これらの特許はさらに、その発明による有効量のリポ酸誘導体を、医薬品として
許容される担体と共に含む、医薬組成物を開示する。本発明者らは、ついに、前述の特許
の範囲を超越したさらなるリポ酸誘導体を発見した。
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象とす
る：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ヘテロアリー
ル、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−
有機金属アリールからなる群から選択され；上述の通り定義されたＲ１およびＲ２は、置
換されていなくても置換されていてもよく；Ｒ３は、水素、アルケニル、アルキニル、ア
ルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、および有機金属アリールか
らなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく
；Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリー
ル、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換さ
れていても置換されていなくてもよく；ｘは、０〜１６である。）。
本発明はさらに、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して
、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ
−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテ
ロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ４Ｃ（＝Ｎ
Ｈ）−と定義されるイミドイル、およびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタ
ールからなる群から選択され；上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなく
ても置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、および
ヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換され
ていなくてもよく；Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され
；ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；ただし、Ｒ１および
Ｒ２の少なくとも１つは、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ヘテロアリール
、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有
機金属アリールからなる群から選択されることを条件とし、このときＲ３は、水素、アル
ケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、有
機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、そのいず
れもが置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールか
らなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよい。）
、またはその塩を対象とする。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）のリポ酸誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立し
て、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２
ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘ
テロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ４Ｃ（＝
ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール
、および水素からなる群から選択され、ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素
であることを条件とし；上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置
換されていてもよく；Ｒ３は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびヘ
テロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されて
いなくてもよく；Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからな
る群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；Ｒ
５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；ｘは０〜１６であり
、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）、またはその塩を対象とする。
本発明はさらに、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して
、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィドおよびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−
Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；上記にて定義されたＲ１およ
びＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１
つは置換されており；Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択さ
れ；ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）、またはその塩
を対象とする。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体（式中、Ｒ１およびＲ２は、
独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、Ｃ
ｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリー
ル、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ４
Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、およびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘ
ミアセタールからなる群から選択され；上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換され
ていなくても置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール
、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても
置換されていなくてもよく；Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から
選択され；ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；ただし、Ｒ
１およびＲ２の少なくとも１つは、独立して、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるア
ルキルスルフィドおよびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群
から選択され、前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは置換されている。）、またはその
塩を対象とする。
本発明は、さらになお、式（ＩＩ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象とする
：

（式中、Ｍは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｚ−であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ
３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−
１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ
）−と定義されるイミドイル、およびＲ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセター
ル、および水素からなる群から選択され；上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換さ
れていなくても置換されていてもよく；Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていて
も置換されていなくてもよく；Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群か
ら選択され；ｘは０〜１６であり、ｚは０〜５であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１
０である。）。
本発明の別の実施形態は、Ｒ１およびＲ２基の１つまたは両方がアルキルアリール置換
基、炭素鎖にヘテロ原子を有するアルキル置換基、置換アシル基、または置換アルキル基
を含む、式（Ｉ）を有するものを含む。
本発明の、さらに別の実施形態は、（ａ）治療上有効な量の、本発明の実施形態のいず
れかの少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の医薬品として許容され
る添加剤とを含む、医薬製剤を対象とする。好ましい実施形態では、少なくとも１種の医
薬品として許容される添加剤は、溶媒、希釈剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、緩衝液
、およびこれらの組合せから選択され、かつ／または少なくとも１種のリポ酸誘導体は、
約０．００１ｍｇ／ｍ２から約１０ｇ／ｍ２をもたらす量で存在する。
本発明のさらに別の実施形態は、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって特徴付
けられる疾患を、治療しまたは予防する方法であって、治療上有効な量の、本発明の実施
形態のいずれかによる少なくとも１種のリポ酸誘導体を、その必要がある患者に投与する
ステップを含む方法を対象とする。好ましい実施形態では、少なくとも１種のリポ酸誘導
体は、少なくとも１種の医薬品として許容される添加剤をさらに含む医薬製剤中にある。
詳細な説明
本発明は、腫瘍細胞を標的とし死滅させるのに有効な、リポ酸誘導体を対象とする。し
たがって、第１の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその
塩を対象とする：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ヘテロアリー
ル、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−
有機金属アリールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキル
ヘテロアリール、および有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが
置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール
、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換され
ていても置換されていなくてもよく；
ｘは、０〜１６である。）。
第２の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象
とする：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋
１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定
義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義され
るアルキルスルフィド、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、およびＲ５ＣＨ（
ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群か
ら選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは、０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシ
ル、ヘテロアリール、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、
およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、Ｒ３は、水素、アルケニル
、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、有機金属
アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれ
もが置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ４は、水素、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールから
なる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよいこ
とを条件とする。）。
第１および第２の実施形態の、特に好ましいリポ酸誘導体には、下式が含まれる：
第３の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩を対象
とする：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋
１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定
義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義され
るアルキルスルフィド、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ５ＣＨ（ＯＨ）
−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、ただし、Ｒ１
およびＲ２の少なくとも１つは水素であることを条件とし；
上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキ
ルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる
群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリー
ル、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され
、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは、０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）。
第３の実施形態の、特に好ましいリポ酸誘導体には、下式が含まれる。
第４の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のリポ酸誘導体、またはその塩を対象とする
：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキル
スルフィド、およびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から
選択され；
上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく、Ｒ
１およびＲ２の少なくとも１つは置換されており；
Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）。
第５の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のリポ酸誘導体、またはその塩を対象とする
：

（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ３Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋
１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定
義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義され
るアルキルスルフィド、Ｒ４Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、およびＲ５ＣＨ（
ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群か
ら選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは、０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、独立して、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定
義されるアルキルスルフィドおよびＲ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール
からなる群から選択され、前記Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つが置換されていることを
条件とする。）。
第４および第５の実施形態の、特に好ましいリポ酸誘導体は、下式を含む。
本発明の第６の実施形態では、リポ酸誘導体は、式（ＩＩ）を有する。

Ｍは、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）］ｚ−であり、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｒ
３Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、ＣｎＨ２ｎ＋１と定義されるアルキル、ＣｍＨ２ｍ−
１と定義されるアルケニル、ＣｍＨ２ｍ−３と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロ
アリール、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ３Ｃ（＝ＮＨ
）−と定義されるイミドイル、およびＲ４ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセター
ル、および水素からなる群から選択され、上記にて定義されたＲ１およびＲ２は、置換さ
れていなくても置換されていてもよい。Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリー
ル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていて
も置換されていなくてもよく；Ｒ５は、ＣＣｌ３、ＣＦ３、およびＣＯＯＨからなる群か
ら選択される。さらに、ｘは０〜１６であり、ｚは好ましくは０〜５であり、より好まし
くは０〜３であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。適切な−［Ｃ（Ｒ１）（
Ｒ２）］ｚ−基には、限定するものではないが−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ
３）２、ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）、および−ＣＨ（ピリジン）が含まれる。
第６の実施形態の、特に好ましいリポ酸誘導体には、下式が含まれる。
本明細書で使用されるアシルは、Ｒ３Ｃ（Ｏ）−基を指し、Ｒ３は、限定するものでは
ないが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキル
アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってもよく、これらのいずれもが
置換されていても置換されていなくてもよい。本発明のある実施形態では、Ｒ３は、水素
、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリー
ル、または有機金属アリールであり、そのいずれもが置換されていても置換されていなく
てもよく；その他の実施形態では、Ｒ３は、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、または
ヘテロシクリルであり、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよい
。言い換えると、列挙されたＲ３基の１つは、チオ−エステル結合を通して式（Ｉ）の炭
素主鎖に結合されている。アシル基の例には、限定するものではないがアセチル、ベンゾ
イルおよびベンゾイル誘導体、４−フルオロベンゾイル、および１−メチルピロール−２
−カルボキシルが含まれる。
本明細書で使用されるアルキルは、ＣｎＨ２ｎ＋１基を指し、ただし、ｎは１〜１０で
あり、より好ましくは１〜６であり、最も好ましくは１〜４であり、即ち、チオ−エーテ
ル結合を通して式（Ｉ）の炭素主鎖に結合されたアルキル基である。アルキル基は、脂肪
族（直鎖または分岐鎖）または脂環式であってもよく；脂環式基は、複素環を形成するた
めに、そのいずれの炭素上においても付加または置換基を有していてもよい。Ｎ、Ｏ、ま
たはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子は、所与のアルキル基中に、即ち炭素鎖中に存
在してもよい。アルキル基は、そのいずれの炭素上においても置換されていても置換され
ていなくてもよい。好ましいアルキル基は、アリールまたはヘテロアリール基で置換され
たアルキル基であり、即ちＲ１またはＲ２は、アルキルアリールまたはアルキルヘテロア
リール基であり；アリールまたはヘテロアリール基は、置換されていても置換されていな
くてもよい。アルキル基の例には、限定するものではないがメチル、エチル、ブチル、デ
カニル、シクロプロピル、４−ピリジンメチル、２−アントラキノンメチル、Ｎ−フェニ
ルアセトアミド、フェニルエチル、２−エタン酸、２−アセトアミド、４−（２−アセト
アミドピリジニル）メチル、Ｎ−［（２−フルオロフェニル）メチル］アセトアミド、Ｎ
−［（６−メトキシ−３−ピリジル）メチル］アセトアミド、５−（アセチルアミノ）ピ
リジン−２−カルボキサミド、５−（６，８−ジアザ−７−オキソ−３−チアビシクロ［
３．３．０］オクト−２−イル）−Ｎ−（２−カルボニルアミノエチル）ペンタンアミド
、および５−（６，８−ジアザ−７−オキソ−３−チアビシクロ［３．３．０］オクト−
２−イル）ペンタカルボキシルが含まれる。
本明細書で使用されるアルケニルは、ＣｍＨ２ｍ−１基を指し、ただし、ｍは２〜１０
であり、即ち、チオ−エーテル結合を通して式（Ｉ）の炭素主鎖に結合されたアルケニル
基である。アルケニル基は、脂肪族（直鎖または分岐鎖）または脂環式であってもよく；
脂環式基は、複素環を形成するために、そのいずれの炭素上においても付加または置換基
を有していてもよい。Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子は、所与のア
ルケニル基中に、即ち炭素鎖中に存在してもよい。アルケニル基は、そのいずれの炭素上
においても置換されていても置換されていなくてもよい。アルケニル基の例には、限定す
るものではないがプロペニル、２，３ジエチル−２−ブテニル、ヘプテニル、およびシク
ロペンテニルが含まれる。
本明細書で使用されるアルキニルは、ＣｍＨ２ｍ−３を指し、ただし、ｍは２〜１０で
あり、即ち、チオ−エーテル結合を通して式（Ｉ）の炭素主鎖に結合されたアルキニル基
である。アルキニル基は、脂肪族（直鎖または分岐鎖）または脂環式であってもよく；脂
環式基は、複素環を形成するために、そのいずれの炭素上においても付加または置換基を
有していてもよい。Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子は、所与のアル
キニル基中に、即ち炭素鎖中に存在してもよい。アルキニル基は、そのいずれの炭素上に
おいても置換されていても置換されていなくてもよい。アルキニル基の例には、限定する
ものではないがアセチレニル、プロピニル、およびオクチニルが含まれる。
本明細書で使用されるアリールは、チオ−エーテル結合を通して式（Ｉ）の炭素主鎖に
結合された芳香族またはアリール基を指す。アリールは、好ましくは、６〜１０個の炭素
原子を有する不飽和環系である。アリールは、フェロセンなどの有機金属アリール基も含
む。アリール基は、そのいずれの炭素上においても置換されていても置換されていなくて
もよい。アリール基の例には、限定するものではないがベンジル（−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）、
メチルベンジルやアミノベンジルなどのベンジル誘導体、（１，２，３，４，５−ペンタ
フルオロフェニル）メチル、トリフェニルメチル、４−メチル安息香酸、フェロセンメチ
ル、２−ナフチルメチル、４，４−ビフェニルメチル、およびスチルベン（または１−（
（１Ｅ）−２−フェニルビニル）−４−メチルベンゼン）が含まれる。
本明細書で使用されるヘテロアリールは、芳香族複素環系（単環または二環）を指し、
ただし、ヘテロアリール部分は、Ｓ、Ｎ、およびＯからなる群から選択された１から４個
のヘテロ原子を含有する５または６員環であり；ヘテロアリール基は、チオ−エーテル結
合を通して式（Ｉ）の炭素主鎖に結合されている。ヘテロアリール基は、それらのいずれ
の原子上においても、特に炭素原子上においても置換されていても置換されていなくても
よい。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないがベンゾチアゾール、キノリン
、７−クロロキノリン、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾー
ル、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダ
ゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール
、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、
１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール
、ベンゾキサゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−
メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、およ
びピロリジニルが含まれる。
本明細書で使用されるアルキルスルフィドは、ｎが０〜９であるＣＨ３（ＣＨ２）ｎ−
Ｓ−基を指す。言い換えれば、アルキル基は、ジスルフィド結合を通して式（Ｉ）の炭素
主鎖に結合されている。アルキル基（即ち、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ）は、それらのいずれの
炭素上においても置換されていても置換されていなくてもよく、ＣｎＨ２ｎ＋１アルキル
基に関して既に述べたように同じ特徴を共有する。
本明細書で使用されるイミドイルは、限定するものではないがＲ４が水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリー
ル、またはヘテロシクリルであって、これらのいずれもが置換されていても置換されてい
なくてもよいＲ４Ｃ（＝ＮＨ）−基を指す。本発明のある実施形態では、Ｒ４は、水素、
アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキ
ルヘテロアリールであり、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよ
い。言い換えると、列挙したＲ４基の１つは、チオ−イミド結合を通して式（Ｉ）の炭素
主鎖に結合されている。
本明細書で使用されるヘミアセタールは、Ｒ５ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−基を指し、ただし、
Ｒ５は、限定するものではないがＣＦ３、ＣＣｌ３、またはＣＯＯＨなど、強力な電子求
引性置換基を持つ化合物である。
上述の基のいずれもが、置換されていなくても置換されていてもよい。例示的な置換基
には、限定するものではないがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア
リール、アシル、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシ
アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロプロピル、アミノ、アミド、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ア
ルキルチオ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨアルキル、−ＳＯ２Ｎ（アルキ
ル）２、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＮＨ２、ＣＯ２ＮＨアルキル、および−ＣＯ２Ｎ（アルキル
）２が含まれる。さらに、任意の数の置換基は、上述のいずれの基上においても作製して
もよく；言い換えれば、一、二、三置換などのＲ１またはＲ２基を有することが可能であ
り、置換基そのものを置換してもよい。さらに、Ｒ１またはＲ２基のいずれもが、炭水化
物、脂質、核酸、アミノ酸、またはこれらのいずれかのポリマー、または単鎖もしくは分
岐鎖合成ポリマー（約３５０から約４００００に及ぶ分子量を有する）のいずれかで一般
に置換されることが適切である。
上述のＲ１およびＲ２のいずれの定義でも、それによってＲ１およびＲ２が主鎖に結合
されるチオ−エステルまたはチオ−エーテル結合を酸化して、スルホキシドまたはスルホ
ンを生成することができ；言い換えれば、この結合中の−Ｓ−は、−Ｓ（Ｏ）−または−
Ｓ（Ｏ）２であってもよい。さらに、上述のＲ１およびＲ２のいずれの定義でも、それに
よってＲ１およびＲ２が主鎖に結合されるチオ−エステルまたはチオ−エーテル結合が、
さらに、チオスルフィン酸またはチオスルホン酸に酸化することができるジスルフィドを
含んでもよく；言い換えれば、結合中の−Ｓ−の代わりに、この結合は−Ｓ（Ｏ）−Ｓ−
または−Ｓ（Ｏ）２−Ｓ−であってもよい。
リポ酸誘導体が式（Ｉ）のものか式（ＩＩ）のものかに関わらず、本発明のリポ酸誘導
体は、チオールの１つまたは両方がセレン分子で置換されたもの、硫黄類似体、またはチ
オールの１つまたは両方がスルフェート基もしくは関連ある基へと酸化されたものを含ん
でもよい。
本発明の、追加の好ましいリポ酸誘導体は、Ｒ１およびＲ２の１つまたは両方に関して
アルキルアリール置換基が存在する式（Ｉ）の、ある化合物を含む。そのようなリポ酸誘
導体には、下式が含まれる。
本発明の、さらにその他の好ましい実施形態は、Ｒ１およびＲ２の１つまたは両方に対
してヘテロ原子置換基を有するアルキル基が存在する以下のリポ酸誘導体を含む。
本発明の、別の好ましい実施形態は、置換アシル基を含む以下のリポ酸誘導体を対象と
する。
本発明の、さらに別の好ましい実施形態は、以下の非対称に置換されたリポ酸誘導体を
含む。
本発明の他の実施形態は、（ａ）治療上有効な量の、既に述べた（上述の）実施形態の
いずれかの少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の医薬品として許容
される添加剤とを含む、医薬製剤を対象とする。
典型的には、少なくとも１種のリポ酸誘導体は、治療上有効な量で、本発明の医薬製剤
中に存在する。本発明の医薬製剤は、単位用量または多回用量のリポ酸誘導体を含有して
もよい。「治療上有効な量」は、その必要がある対象に投与したときに、リポ酸誘導体に
感受性がある疾患細胞によって特徴付けられる疾患状態の治療（または予防）を行うのに
十分な、リポ酸誘導体の量を意味するものとする。治療上有効になる、所与のリポ酸誘導
体の量は、疾患状態およびその重症度や、その必要がある対象の特定などの因子に依存す
ることになり、その量は、当業者によって普通に決定することができる。重要なのは、単
位用量中のリポ酸誘導体の量が、正常細胞を実質的に無傷のまま残しながら、腫瘍細胞を
阻害または死滅させるのに十分であるべきことである。少なくとも１種のリポ酸誘導体は
、好ましくは、本発明の医薬製剤中に、用量当たり少なくとも１種のリポ酸誘導体を約０
．００１ｍｇ／ｍ２から約１０ｇ／ｍ２、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｍ２から約５
ｇ／ｍ２、さらにより好ましくは約０．２５ｍｇ／ｍ２から約３ｇ／ｍ２、最も好ましく
は約２０ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２をもたらす量で存在する。
本発明での使用に適した、医薬品として許容される添加剤には、限定するものではない
が溶媒、希釈剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、緩衝液、およびこれらの組合せ、並び
に非経口投与形態での使用に特に適した任意のその他の添加剤が含まれる。これらの医薬
品として許容される添加剤の、適切な量を決定することは、当業者の範囲に十分含まれる
。本明細書で使用するのに特に適した溶媒には、ベンジルアルコール、ジメチルアミン、
イソプロピルアルコール、およびこれらの組合せが含まれ；当業者なら、最初に少なくと
も１種のリポ酸誘導体を適切な溶媒に溶解し、次いでその溶液を希釈剤で希釈することが
望ましいと考えられることが、容易に理解されよう。
例えば静脈内投与に適した医薬製剤が望まれる場合、適切な希釈剤が用いられる。任意
の従来の水性または極性の非プロトン性溶媒が、本発明での使用に適している。適切な医
薬品として許容される希釈剤には、限定するものではないが生理食塩液、砂糖水、エチル
アルコールやメタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）
などの極性非プロトン性溶媒、およびこれらの組合せが含まれる。好ましい医薬品として
許容される希釈剤は、デキストロース溶液であり、より好ましくは、重量で約２．５％か
ら約１０％、より好ましくは約５％のデキストロースを含有するデキストロース溶液であ
る。医薬品として許容される希釈剤は、典型的にはホモリシスを発生させない量で用いら
れ；当業者なら、本発明による医薬製剤での使用に適した希釈剤の量を、容易に決定する
ことができる。
本発明の医薬製剤は、従来の配合技法によって調製することができる。例えば、少なく
とも１種のリポ酸誘導体の原液は、従来の技法により調製し、次いで医薬品として許容さ
れる希釈剤によって望み通りに希釈することができる。本発明のリポ酸誘導体の医薬製剤
は、参照によりその開示全体が本明細書に組み込まれている２００７年４月１８日出願の
、同時係属の米国仮出願第６０／９１２，６０５号［代理人整理番号第０３４５９．００
０１００．ＰＶ］、および２００８年４月ｘｘ日出願の、対応する同時係属の米国特許出
願第ｘｘ／ｘｘｘ，ｘｘｘ号に記述されている詳細に従って、調製してもよい。
本発明の医薬製剤は、滅菌非経口溶液などの液体製剤である。本発明の医薬製剤は、バ
イアルやアンプルなどの、任意の適切な容器に入れられてもよく、限定するものではない
が静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、胸郭内、胸膜内、子宮内、または腫瘍内を含め
たいくつかの経路の１つを介した投与に適している。
本発明の他の実施形態は、上記にて列挙されたもの以外の投与タイプ、例えば、限定す
るものではないが経口、経鼻、局所、経皮、および経直腸に適した医薬製剤を対象とする
。本発明の医薬製剤は、適切であると当業者に認識され得る任意の医薬品形態をとること
ができる。適切な医薬品形態には、固体、半固体、液体、または凍結乾燥製剤、例えば錠
剤、粉末、カプセル、坐薬、懸濁液、リポソーム、およびエアロゾルなどが含まれる。
本発明の他の実施形態は、治療上有効な量の、本発明による少なくとも１種のリポ酸誘
導体を、その必要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾
患細胞によって特徴付けられた疾患を、治療する方法を対象とする。好ましくは、少なく
とも１種のリポ酸誘導体は、本発明による医薬製剤に組み込まれる。本発明のさらに他の
実施形態は、治療上有効な量の、本発明による少なくとも１種のリポ酸誘導体を、その必
要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって
特徴付けられた疾患を予防する方法を対象とする。好ましくは、少なくとも１種のリポ酸
誘導体は、本発明による医薬製剤に組み込まれる。
治療および予防方法によれば、本発明のリポ酸誘導体およびリポ酸誘導体の医薬製剤は
、変化したまたは全く異なる細胞ＰＤＣ活性を伴う疾患、即ちリポ酸誘導体に感受性のあ
る疾患細胞によって特徴付けられる疾患を、予防しまたは阻害するのに使用することがで
きる。適切に変化しまたは混乱したエネルギー代謝、即ち変化したＰＤＣ活性を有する細
胞は、特に標的とされ死滅されるが、周囲を取り囲む健康な組織は、リポ酸誘導体によっ
て傷付けられないままである。当業者なら、変化したＰＤＣ活性を有する疾患を容易に特
定することができる。あるいは、当業者なら、リポ酸誘導体に対する感受性に関して、問
題の疾患を容易にスクリーニングすることができる。
本発明の方法の好ましい実施形態では、治療されまたは予防される疾患に、癌腫、肉腫
、骨髄腫、リンパ腫、白血病、およびこれらの混合タイプなどの癌が含まれる。本発明の
医薬製剤は、原発性および転移性の両方の癌に有効であり、限定するものではないが肺、
肝臓、子宮、頸部、膀胱、腎臓、結腸、乳房、前立腺、卵巣、および膵臓の癌に有効であ
る。その他の実施形態では、本発明の医薬製剤は、アルツハイマー病などの変化したエネ
ルギー代謝を伴う疾患、乾癬などの過増殖性疾患、および糖尿病性神経障害などのその他
の疾患の治療で使用することができる。
治療の適用例では、本発明によるリポ酸誘導体または医薬製剤を、典型的には単位用量
形態で、患者に直接投与する。本発明の方法では、リポ酸誘導体、またはリポ酸誘導体を
含む医薬製剤を、限定するものではないが静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、胸郭内
、胸膜内、子宮内、または腫瘍内を含めたいくつかの経路の１つを介して投与してもよい
。当業者なら、リポ酸誘導体を投与する態様は、治療される癌または症状のタイプに依存
することが理解されよう。例えば、白血病の治療に好ましいリポ酸投与態様は、静脈内投
与を含むと考えられる。同様に、当業者なら、特定の医薬品として許容される添加剤は、
ある投与態様に適した医薬製剤から別の投与態様に適した医薬製剤に至るまで、様々に変
わることも理解されよう。
本明細書に記述される治療を適応させることによって、本発明の医薬製剤のリポ酸誘導
体は、疾患誘発細胞が変化代謝パターンを示す、癌以外の疾患を治療するための方法で使
用することもできる。例えば、ヒトおよびその他の動物の真核性病原体は、真核細胞が細
菌細胞よりも動物細胞に非常に類似しているので、一般に細菌性病原体よりも治療するこ
とが非常に難しい。そのような真核性病原体には、マラリア引き起こすような原生動物、
並びに真菌性および藻類病原体が含まれる。正常なヒトおよび動物細胞に対して本発明の
リポ酸誘導体の毒性が著しく欠けているので、また、多くの真核性病原体は、それらのＰ
ＤＣがリポ酸誘導体に感受性を持つようになるライフサイクルステージを通過しそうであ
るので、本発明のリポ酸誘導体および医薬製剤は、細菌性ＰＤＣを死滅させるのに使用す
ることができる。
次に、本発明の特定の実施形態を、以下の実施例を参照しながら実証する。これらの実
施例は、単に本発明を例示する目的で開示されていると理解すべきであり、また、本発明
の範囲をどのようにも限定するものではないと解釈すべきである。
６，８−ビスメルカプトオクタン酸（中間体）の合成

α−リポ酸（５．１５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を水（１２５ｍＬ）に懸濁し、重炭酸ナ
トリウム（２．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌して、透明な溶液を
生成した。得られた浅黄色の溶液を氷浴で冷却し、固体の水素化ホウ素ナトリウム（１．
９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、２０分にわたり少量ずつ添加した。溶液
を、さらに３０分間、氷浴内で撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。濁った溶液を氷
浴で冷却し、ｐＨを、２Ｍの塩酸をゆっくり添加することによって１に調節した。過剰な
水素化ホウ素ナトリウムが分解するにつれ、水素が激しく発生し、油状の液体が分離する
のが見えた。混合物を、クロロホルムで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせたクロロホル
ム抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を、減圧下の室温で蒸発させた。
残りの油をさらに真空乾燥して、微量の溶媒を除去した。６，８−ビスメルカプトオクタ
ン酸を、無色の油として単離した：５．２％（１００％）。生成物を、−２０℃の窒素中
で保存した。1H-NMR (CDCl3): d 2.89 (m, 1 H, S-C-H). 2.67 (m, 2H, S-CH2), 2.34 (t
, J = 7.1 Hz, 2H, CH2C(O)), 1.4-1.92 (m, 8H, (CH2)2), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 1 H,
S-H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H, S-H).
化合物（Ａ）、（Ｅ）、および（Ｆ）に関する概略的手順：
上述のように得られた６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１当量）を、無水エタノー
ルに溶解した。この溶液に、適切なアリール塩化物（２．２当量）を添加した。得られた
溶液を、新たに調製したナトリウムエトキシド溶液（ナトリウム（４．４当量）を少量ず
つ、窒素中で無水エタノールに添加して、新たに調製されたナトリウムエトキシドを形成
した。）で処理した。反応混合物を、窒素中で４〜６時間還流した。次いで反応混合物を
氷浴で冷却し、２Ｎ ＨＣｌで慎重に、ｐＨ２〜３に酸性化した。酸性水相をクロロホル
ムで抽出し（×３）、合わせたクロロホルム抽出物を、水（×１）、飽和ＮａＣｌ水溶液
（×１）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。クロロホルムの蒸発により、粗製生成物が
得られた。生成物を、溶離剤としてクロロホルム：メタノール（９：１）を用い、シリカ
ゲル上でカラムクロマトグラフィにより精製した。
ナトリウム塩として得られた化合物では、上述の酸性化ステップを省略した。反応混合
物は、溶媒を蒸発させたらクロロホルムに溶解し、エーテルを添加してナトリウム塩を沈
殿させ、それを濾過し、真空乾燥した。
Ｓ−アシル化化合物（Ｃ）、（Ｄ）、および（ＧＧ）に関する概略的手順
手順１：６，８−ビスメルカプトオクタン酸を、トリエチルアミンの存在下、３当量の
適切なアシル塩化物でアシル化して、６，８−ビスアシルメルカプトオクタン酸アシル無
水物を生成した。無水物を、ジオキサン／水で選択的に加水分解して、ベンゾイルチオエ
ステル基の望ましくない加水分解を全く引き起こすことなく、６，８−ビスアシルメルカ
プトオクタン酸を生成した。生成物を、カラムクロマトグラフィによりシリカゲル上で精
製した。
手順１の一般的な例−６，８−ビスベンゾイルメルカプトオクタン酸の合成：６，８−
ビスメルカプトオクタン酸（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、窒素中で乾燥塩化メチレン
（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．２４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。塩
化ベンゾイル（４．５０ｇ、３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶かしたもの
を、１滴ずつ、撹拌しながら２０分にわたり添加した。トリエチルアミンとＨＣｌとの間
で形成された塩を、この添加中に沈殿させた。溶液そのものは、無色のままであった。撹
拌を、室温で９時間継続した。体積を、より多くの塩化メチレン（全固体が溶解した）で
１００ｍＬに増大させ、溶液を分液漏斗に移した。これを１０％クエン酸で抽出し（２×
５０ｍＬ、水相のｐＨを、抽出後にチェックして、酸性であることを確かめた。）、次い
で飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、塩化メチレンを蒸発させた。無色の油が得られた。上述の油（５．４８ｇ）をジ
オキサン（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）を添加した。これにより、材料は油の形
成を引き起こした。混合物を、４０〜４５℃で５３時間撹拌した。溶媒を、３０℃の真空
（２ｍｍ）で蒸発させた。残りの油をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解し、クエン酸の５
％水溶液（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
を蒸発させた。淡い黄色の油を単離した（５．７ｇ）。ＮＭＲスペクトルは、無水物の約
３分の１しか加水分解しなかったことを示した。粗製材料を、ジオキサン（２０ｍＬ）お
よび水（１０ｍＬ）に再溶解した。この混合物を、４５℃で３２時間撹拌した。溶媒を真
空蒸発した。ＮＭＲは、無水物の加水分解が完了したことを示した。生成物を酢酸エチル
（２ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン−酢酸エチル−酢酸（１００：５０：１、ｖ／ｖ）で平衡
させたシリカゲル６０（１５０ｇ）の２５×４．５ｃｍカラムに適用した。次いでカラム
を、同じ溶媒混合物で溶離した。画分４０ｍＬを、約５ｍＬ／分で収集した。純粋な生成
物は、画分１６〜２１に収集された：（１．９５ｇ、無色の油）：1H-NMR (CDC13): d 8.
0 (m, 4H, 芳香族H), 7.38-7.60 (m, 6H, 芳香族H), 3.89 (m, 1H, CH-S), 3.0-3.3 (m,
2H, CH2S), 2.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H, CH2C(O)), 1.1-2.2 (m, 8H, CH2); 13C-NMR (CDC
13): d 191.71, 191.46, 179.72, 136.98, 136.92, 133.29, 128.51, 127.25, 127.14, 4
3.60, 34.98, 34.59, 33.76, 26.43, 26.19, 24.29; TLC (ヘキサン-酢酸エチル-酢酸, 1
00:50:1, v/v), Rf = 0.30; IR (非希釈): 2937, 1710, 1704, 1662, 1667, 1655, 1448,
1207, 1175, 911, 773, 757, 733, 648, 688 cm-1.
手順２：６，８−ビスメルカプトオクタン酸を、トリエチルアミン（１．２当量）の存
在下、ＣＤＩ（１．２当量）をＤＣＭに溶かしたもので事前に活性化させた、１．２当量
の適切なカルボン酸でアシル化した。生成物を、上述のシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィで精製した。
化合物（Ｋ）を、化合物（Ｄ）の合成中の副生成物として、クロマトグラフィ中に単離
した。
チオアセタール化合物（Ｍ）、（Ｎ）、（Ｏ）、（Ｐ）、および（Ｑ）に関する概略的手
順
チオアセタール化合物（Ｍ）〜（Ｑ）は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９３，１
１５，３４５８およびＪ，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７５，４０．２３１に記載されている
一般的手順を適応させることによって合成した：
窒素雰囲気中で、６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１当量）をＤＣＭに溶かしたも
のに、適切なアルデヒドケトン（１当量）を添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、
−２５℃まで冷却した。ＢＦ３エーテル化合物（１当量）を添加し、反応させて室温にま
で温めた。溶媒の蒸発後、生成物を、結晶化によって、または溶離剤として酢酸エチル：
ヘキサン（１：２）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィによって精製した。
ビス−アルキル化化合物（Ｓ）、（Ｔ）、（Ｕ）、（Ｖ）、（Ｗ）、（Ｘ）、（ＢＢ）、
および（ＩＩ）に関する概略的手順
窒素雰囲気中で、６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１当量）をＴＨＦに溶かしたも
のに、適切な臭化ベンジル、臭化フェネチル、またはアルキル臭化物（２当量）を添加し
た。新たに調製された、ナトリウムエトキシド（３当量）を無水エタノールに溶かしたも
のを、１滴ずつ、撹拌しながら１０分にわたり添加した。次いで反応混合物を５．５時間
還流し、室温まで冷却した。水で希釈した後、溶液を氷で冷却し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝
２まで酸性化した。生成物をクロロホルムで抽出し（×３）、合わせた有機抽出物を水（
×１）、飽和ＮａＣｌ水溶液（×１）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒の蒸発に
より、粗製生成物が得られ、これをベンゼンおよびヘキサンから結晶化し、または１〜３
％のメタノールをＤＣＭに溶かした溶液を用い、シリカゲル上で、カラムクロマトグラフ
ィによって精製した。
化合物（Ｂ）の合成
化合物（Ｂ）を、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，６，３６８７から適応させた方法を使
用して合成した：６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１当量）およびフェロセンメタノ
ール（２．１当量）をＤＣＭに溶かしたものを、トリフルオロ酢酸（６．５当量）で、室
温で１時間処理した。溶媒を除去し、粗製生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィ（ヘキサン：酢酸エチル ２：１）を使用することによって精製した。
（中間体）化合物（Ｊ）の合成
６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、窒素中で、ト
リフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、トリフェニルメタノール（１
．３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液を１５分間撹拌し、真空（１０℃
で２ｍｍ）を使用することによって蒸発させた。得られた残留物を、新たなトリフルオロ
酢酸（７ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留する全てのト
リフルオロ酢酸を、乾燥ベンゼン（３×２ｍＬ）で共沸させることによって除去した。残
留粘性シロップ（ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、１００：１０：１）のＴＣ
Ｌ分析では、Ｒｆ値が０．４２、０．４７、および０．５４の３つスポットが明らかにさ
れた。主なスポットは、Ｒｆ値が０．４７であった。粗製材料をクロロホルム（１ｍＬ）
に溶解し、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、１００：５：１の、シリカゲル（
１４０ｇ）で圧力充填されたカラム（３６×３．２ｃｍ）に適用した。カラムに非常にう
まく充填したことは重要であり、少なくとも１００ｇのシリカを、少量のリポ酸出発材料
のグラムごとに使用した。カラムを、最初に初期溶媒混合物（１００ｍＬ）で溶離した。
次いでカラムをＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ（１００：７：１）で溶離した
。画分２０ｍＬを２ｍＬ／分で収集した。適度に純粋な生成物が画分１０〜１６で収集さ
れ、その結果、１．４４ｇが得られた。この６−メルカプト−８−トリチルメルカプトオ
クタン酸を使用して、化合物（Ｙ）、（Ｚ）、および（ＡＡ）を合成した。
化合物（Ｙ）および（Ｚ）に関する概略的手順
化合物（Ｙ）および（Ｚ）の合成は、６−エチルメルカプト−８−トリチルメルカプト
オクタン酸、化合物（Ｚ）の合成に関する下記の概略的な手順によって具体化することが
できる：化合物（Ｊ）（１．０９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水エタノール（４０ｍＬ）に
溶解し、臭化エチル（０．３８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌溶液を窒素雰囲気
中に置き、ナトリウムエトキシド（１０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶か
した溶液を、５分にわたり添加した（この溶液は、ナトリウム金属（０．２３ｇ）とエタ
ノールとを反応させることによって、新たに調製した。）。この溶液を、室温で２０分間
撹拌した。次いで穏やかに、６時間、加熱還流した（浴温度９５℃）。白色固体が、この
時間中に沈殿するのが見えた。混合物を室温まで冷却し、エタノールを真空蒸発させた（
１０℃で１ｍｍ）。残留物を水（４０ｍＬ）に懸濁した。ｐＨを、２Ｍの塩酸で約２（ｐ
Ｈ紙）に調節した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた抽出物を
飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発
させることにより、重さ１．１４ｇの黄色の粘性油が得られた。粗製材料をクロロホルム
（２ｍＬ）に溶かしたものを、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯＨ、２５０：１０
：１で、シリカゲル（９０ｇ）が充填されたカラム（２５×３．２ｃｍ）に適用した。こ
の溶媒を用いた溶離によって、黄色のシロップ０．８５ｇ（７４．５％）が得られた。
化合物（ＡＡ）の合成
化合物（Ｊ）（６−メルカプト−８−トリチル−ビスメルカプトオクタン酸）（１．３
６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ブロモ酢酸（０．６
３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。無色の溶液を、ナトリウムエトキシド（１２ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液で処理した（この溶液は、ナトリウム
金属（０．２８ｇ）とエタノールとを反応させることによって、新たに調製された。）。
添加すると、白色の固体が形成された。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで穏やか
に７時間還流した（浴温度９５℃）。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で、室温で蒸
発させることにより、薄黄色の固体が得られた。固体を水（５０ｍＬ）に溶解した。ｐＨ
を、２Ｍの塩酸で約２に調節した。微かに黄色の沈殿物が形成された。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた抽出物を、飽和ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し
た。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させることにより、薄黄色
の粘性油（１．５９ｇ）が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、１００：１０：１ ＣＨＣｌ
３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯＨ）は、メジャースポットがＲｆ＝０．４２であることを
示した。粗製材料をクロロホルム（２ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３
ＣＯＯＨ（１００：５：１）で、シリカゲル（９０ｇ）が圧力充填されたカラム（２４×
３．２ｃｍ）に適用した。次いでカラムを、ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ（
１００：１０：１）で溶離した。画分（２０ｍＬ）を２ｍＬ／分で収集した。生成物は、
画分１４〜２０で収集され、それによって、無色の油１．３２ｇが得られた（７５％ 残
留酢酸の補正後）。
化合物（Ｇ）、（Ｈ）、および（Ｌ）に関する概略的手順
化合物（Ｇ）および（Ｈ）の合成は、６−エチルメルカプト−８−メルカプトオクタン
酸（化合物（Ｈ））に関する以下の概略的な手順によって、具体化することができる：６
−エチルメルカプト−８−トリチル−ビスメルカプトオクタン酸（０．８５ｇ、１．７８
ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。濃い黄色の溶液が得られた。
トリエチルシラン（０．４２ｇ、０．５８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。白
色固体が沈殿するのが見えた。混合物を、１０分間、時々撹拌しながら、室温で放置した
。固体を濾過によって除去し、トリフルオロ酢酸で洗浄した（２×２ｍＬ）。合わせた濾
液を、室温で、真空中で蒸発乾固し、次いでベンゼン（２ｍＬ）と共沸させることにより
、油（０．４９ｇ）が得られた。ＴＬＣ（シリカゲル、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３
ＣＯＯＨ（１００：５：１））は、Ｒｆ＝０．８２（トリフェニルメタン）および０．３
５（生成物）という２つのスポットを示した。粗製材料を、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−Ｃ
Ｈ３ＣＯＯＨ（１００：５：１）で、シリカゲル（４０ｇ）が充填されたカラム（２２×
２．３ｃｍ）に添加した。カラムをこの溶媒で溶離することにより、淡い黄褐色のシロッ
プとして生成物が得られた：０．３３ｇ（７８％）。生成物を、−２０℃の、暗所で窒素
またはアルゴン中で保存した。
同様に、化合物（Ｇ）を化合物（Ｙ）から合成した。化合物（Ｌ）は、化合物（Ｈ）お
よび（Ｇ）で使用されるものと同様の３段階手順によって合成された。
化合物（Ｉ）の合成
化合物（ＡＡ）、（６−カルボキシメチレンメルカプト−８−トリチル−ビスメルカプ
トオクタン酸）を、トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（０．
５３ｇ、０．７３ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。明るい黄色の溶液が無色に
なり、白色固体が沈殿した。混合物を、１０分間、時々撹拌しながら室温で放置し、濾過
した。固体をトリフルオロ酢酸で洗浄した（２×３ｍＬ）。合わせた濾液を、室温の真空
中で蒸発乾固し、ベンゼン（２ｍＬ）と共沸させることにより、薄い褐色の油（０．７４
ｇ）が得られた。粗製材料をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ
−ＣＨ３ＣＯＯＨ（１００：５：１）で、シリカゲル（４０ｇ）が充填されたカラム（２
８×２．３ｃｍ）に添加した。カラムをＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯＨ（１０
０：７：１）で溶離することにより、粘性の無色のシロップが得られた：０．５４ｇ（８
２％）。生成物は、暗所で、好ましくは窒素中で、−２０℃で保存すべきである。ＴＬＣ
：Ｒｆ＝０．３５（１００：７：１ ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＣＨ３ＣＯＯＨ）。
化合物（ＣＣ）、（ＤＤ）、（ＥＥ）、（ＦＦ）、および（ＨＨ）に関する概略的手順
化合物（ＣＣ）、（ＤＤ）、（ＥＥ）、（ＦＦ）、および（ＨＨ）を、上述の手順を使
用することによって合成した。化合物（Ｊ）を、ブロモアセトアミドでアルキル化した。
トリチル保護基を上述のように除去することにより、６−アセトアミド−８−メルカプト
−６，８−ビスメルカプトオクタン酸が得られた。次いでこの中間体を、上述のように還
流エタノール中で、ナトリウムエトキシドの存在下、適切なアルキル臭化物または臭化ベ
ンジル（化合物（ＨＨ）に関して）でアルキル化した。
化合物ＭＭ（６−エチル−８−フェニル−６，８−ビスメルカプトオクタン酸）の合成
ヨウ化第１銅（１２ｍｇ）および無水炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を
、磁気撹拌棒を備えた試験管（１５×２ｃｍ）内に入れ、６−エチルメルカプト−８−メ
ルカプトオクタン酸（化合物（Ｈ））（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２−メチル−２
−ブタノール（２ｍＬ）に溶かしたものを添加した。試験管をセプタムキャップで閉じ、
アルゴンでフラッシュした。エチレングリコール（１００ｍｇ、９０μＬ、１．６ｍｍｏ
ｌ）を、注射器を介して添加し、その後、ヨードベンゼン（１６４ｍｇ、９０μＬ、０．
８ｍｍｏｌ）を添加した。試験管を再びアルゴンでフラッシュし、次いでパラフィルムで
密封し、９５℃で３８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）を添加し
た。懸濁液のｐＨを、２．０Ｍ塩酸で２に調節した。混合物をクロロホルムで抽出した（
３×１０ｍＬ）。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発す
ることにより、重さ０．２５ｇの黄色の油が得られた。ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ
−ＨＯＡｃ １００：１０：１）は、Ｒｆ＝０．４５のメジャースポット、Ｒｆ＝０．３
９のマイナースポット、およびいくつかのマイナースポットを示している。粗製生成物を
クロロホルム（０．５ｍＬ）に溶かしたものを、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＨＯＡｃ（１
００：５：１）で、シリカゲル６０（２０ｇ）が充填されたカラム（１２×２．２ｃｍ）
に適用した。カラムを、ＣＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＨＯＡｃ（１００：１０：１）で溶離
した。画分４〜５ｍＬを、０．５ｍＬ／分の流量で収集した。生成物は、画分７〜１０に
収集された：重さ１４０ｍｇの無色の油。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．４５（シリカゲル；ＣＨＣ
ｌ３−ＣＨ３ＯＨ−ＨＯＡｃ、１００：１０：１）；1H-NMR (CDCl3): d 7.1-7.4 (m, 5H
), 3.08 (td, 2H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.3-1.9 (m, 8H),
1.22 (t, 3H); MS (ESI (-)): 311(M-1).
ジスルフィド化合物（ＬＬ）の合成
６，８−ビスメルカプトオクタン酸（１．１８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５
ｍＬ）に溶かしたものおよびアルドリチオール（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４当量）
を、触媒量の氷酢酸（３２．５ｕＬ、２．５モル％）で処理した。反応を、一晩、Ｎ２中
で、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製生成物を、溶媒勾配をヘキサンから
ヘキサン中５０％の酢酸エチルとして、シリカゲル（８０ｇ）上でカラムクロマトグラフ
ィによって精製した。ＭＳ：４２５（Ｍ−１）。
ジスルフィド化合物（ＪＪ）の合成
上記にて得られたビスピリジル−６，８−ジチオオクタン酸ジスルフィド（１当量）を
、ＤＣＭに溶解し、ベンジルメルカプタン（２．５当量）を添加した。反応を、触媒量の
酢酸（２．５モル％）を添加することによって開始した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を
蒸発させ、粗製生成物を、溶媒勾配がヘキサンからヘキサン中５０％の酢酸エチルである
シリカゲル上でカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を溶離した。ＭＳ：４
５１（Ｍ−１）。
化合物（ＫＫ）の合成
アルドリチオール（５．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶かし
たものを、酢酸（３３ｕＬ、０．５６５ｍｍｏｌ、触媒）で処理し、チオフェノール（２
．３０９ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌し
た。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製化合物を、溶離勾配がヘキサンからヘキサン中２％酢
酸エチルとして、シリカゲル（５０ｇ）上でカラムクロマトグラフィにより精製した：薄
黄色の油、２．４１３ｇ（４８．６％）。この化合物（５００ｍｇ、２．２７９ｍｍｏｌ
）を、化合物（Ｌ）（２３７．３９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（１
０ｍＬ）に溶かしたものと、酢酸（３．５μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ、触媒）を用いて反
応させた。反応を、室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物を、展開溶媒とし
てヘキサン中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィにより
精製した：薄黄色の油、３８ｍｇ（９％）、ＴＬＣ（シリカゲル）、Ｒｆ＝０．１８；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ（−））：４２３（Ｍ−１）。
化合物（Ｒ）の合成
化合物（Ｒ）を、実施例９のモノＳ−アルキル化手順と実施例３のチオアセタール形成
との組合せを使用して合成した。
試験
３個のヒト腫瘍細胞をこの調査で使用し、これらの細胞は、ヒトＨ４６０ ＮＳＣＬＣ
、ヒトメラノーマＡ２０５８、およびヒト腺癌ＨＴ１０８０細胞系であった。細胞は、も
ともとアメリカンタイプセルカルチャー（ＡＴＣＣ）から得られ、３０よりも少ない継代
で実験に使用されてきた。全ての腫瘍細胞を、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉ
ａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０ ２５ｍＬが１０％ウシ胎児血清（ＦＢ
Ｓ）および２ｍＭ Ｌ−グルタミンと共に入っているＴ７５組織培養フラスコ内で、加湿
した５％ＣＯ２雰囲気中で３７℃で維持した。腫瘍細胞は、トリプシン化によって４〜５
日ごとに、１：１０の比で分け、これらを新しいフラスコ内の新鮮な培地に再懸濁させた
。細胞を、７０〜９０％の集密度で実験用に収集した。
この研究で全ての細胞系に使用される培地は、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒ
ｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０に、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）
、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌの
ストレプトマイシンを加えたものであった。使用した試験化合物は、一般に、２０ｍＭよ
りも高い濃度で調製され、沈殿用に培地中１ｍＭで試験された。１ｍＭは、試験化合物の
最も高い試験濃度である。
試験化合物の抗腫瘍活性を、この腫瘍細胞を様々な濃度の試験化合物（またはビヒクル
）に曝すことによって、または試験化合物もしくはビヒクルで処理せずに、評価した。こ
の研究で評価がなされた試験化合物の濃度範囲は、０〜１ｍＭであった。腫瘍細胞の治療
所要時間は、４８時間であった。被験物質での処理に続き、生存可能な腫瘍細胞の数を決
定し、細胞増殖阻害５０％（ＩＣ５０）を引き起こす試験物質の濃度を導き出して、比較
した。
実験用の細胞播種：細胞を７０〜９０％の集密度に増殖させるため、培地を除去し、細
胞単層を、リン酸緩衝生理食塩液（ＰＢＳ）５ｍＬを添加することによって簡単に洗浄し
、その後、吸引した。トリプシン−エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（４ｍＬ）を各
フラスコに添加し、そのフラスコを組織培養インキュベータ内に５分間置いた。血清含有
培地（１０ｍＬ）を添加して酵素反応を停止させ、細胞を、血清学的ピペットで繰り返し
再懸濁させることによって、ばらばらにした。細胞含有培地（２０μＬ）を、０．４％ト
リパンブルー溶液２０μＬに添加し、混合し、この細胞含有混合物１０μＬを、血球計数
器のチャンバ内に入れた。生細胞の数は、１００×の倍率で、血球計数器のチャンバの四
隅の正方形区画内にある、生細胞（トリパンブルーを除外した細胞）の数をカウントする
ことによって決定した。必要とされる細胞の体積を、下式により決定した：

（式中、カウントされた細胞の数／ｍＬ＝血球計数器での細胞の平均数×２希釈計数×１
０４）。
この研究のため標的とされた細胞の数は、培地１００μＬ中、ウェル当たり４×１０３
個であった。細胞の実際の数をカウントし、９６ウェルプレートのウェルに播いた。次い
で細胞を約２４時間インキュベートした後、それらの細胞を、試験化合物およびビヒクル
の抗腫瘍活性の試験に使用した。細胞単層は、実験当日、いくつかの細胞系ではコンフル
エントまたはサブコンフルエントであった。
試験化合物およびビヒクルでの処理：試験当日、特定濃度の試験化合物（またはビヒク
ル）５μＬを、ウェルに添加した。被験物質（またはビヒクル）に４８時間曝した後、ウ
ェル内で生細胞の数を決定し（次のセクション参照）、未処理の場合に対する細胞％を計
算した。
細胞力価ブルーアッセイ（the CellTiter Blue Assay）による生細胞の数の決定：この
研究では、生細胞の数を、細胞力価ブルーアッセイを使用して決定した。具体的には、Ｐ
ｒｏｍｅｇａ，Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）からの取扱説明書に従って試薬を室温
にし、細胞力価ブルー試薬を、１２チャンネルのエッペンドルフ型ピペットでウェル当た
り２０μＬ添加した。次いで細胞を、３７℃で１〜４時間、細胞培養インキュベータ内で
インキュベートした。生細胞の量に比例する蛍光強度を、ＦＬＵＯｓｔａｒオプティマ蛍
光プレートリーダ（ＢＭＧ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ドイツ）を使用して、５３０／
５９０ｎｍで読み取った。
ＩＣ５０値の計算：蛍光読取りからのデータを、ＥＸＣＥＬスプレッドシート状にコピ
ーし、以下の方程式を使用して、未処理の細胞に対する細胞増殖を計算した：
未処理に対する細胞数パーセント＝（Ｎでの平均ルミネセンス／未処理の平均蛍光）×１
００％
（ただし、Ｎ＝化合物またはビヒクルの濃度）。
計算された値を、ＳｉｇｍａＰｌｏｔ、ｖ９にインポートした。「試験化合物の濃度の
関数としての、平均相対細胞増殖」という４パラメータロジスティック曲線を作成した。
ＩＣ５０値を、この曲線から決定した。Ｒスクエア値は、曲線に対するデータの適合度の
指標を提供した。試験化合物のＩＣ５０値を、以下の表１に示す。
本発明を、その具体的な実施形態を参照しつつ述べてきたが、本明細書に開示された本発明の概念から逸脱することなく、多くの変更、修正、および変形を加えることができることが明らかである。したがって、添付される特許請求の範囲の精神、および広い範囲に含まれる、そのような変更、修正、および変形の全てを包含するものとする。本明細書に引用される全ての特許出願、特許、およびその他の文献は、その全体が参照により組み込まれる。

本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ヘテロアリール、Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ ３ は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、および有機金属アリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ４ は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
ｘは、０〜１６である。）。
［２］ 下式


からなる群から選択される、上記［１］に記載のリポ酸誘導体。
［３］ 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、Ｃ ｎ Ｈ ２ｎ＋１ と定義されるアルキル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−１ と定義されるアルケニル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−３ と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、およびＲ ５ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ５ は、ＣＣｌ ３ 、ＣＦ ３ 、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；
ただし、Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つは、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、ヘテロアリール、Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択されることを条件とし、このときＲ ３ は、水素、アルケニル、アルキニル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、有機金属アリール、およびアルキル−有機金属アリールからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく、Ｒ ４ は、水素、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびアルキルヘテロアリールからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよい。）。
［４］ 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、Ｃ ｎ Ｈ ２ｎ＋１ と定義されるアルキル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−１ と定義されるアルケニル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−３ と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ ５ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され、ただし、Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つは水素であることを条件とし；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ ３ は、独立して、水素、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ４ は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、これらのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ５ は、ＣＣｌ ３ 、ＣＦ ３ 、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）。
［５］ 下式




からなる群から選択される、上記［４］に記載のリポ酸誘導体。
［６］ 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィドおよびＲ ５ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく、Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つは置換されており；
Ｒ ５ は、ＣＣｌ ３ 、ＣＦ ３ 、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）。
［７］ 下式

である、上記［６］に記載のリポ酸誘導体。
［８］ 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）と定義されるアシル、Ｃ ｎ Ｈ ２ｎ＋１ と定義されるアルキル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−１ と定義されるアルケニル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−３ と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ ４ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、およびＲ ５ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ５ は、ＣＣｌ ３ 、ＣＦ ３ 、およびＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０であり；
ただし、Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つは、独立して、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィドおよびＲ ５ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタールからなる群から選択され、前記Ｒ １ およびＲ ２ の少なくとも１つは置換されている。）。
［９］ 式（ＩＩ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：

（式中、Ｍは、−［Ｃ（Ｒ １ ）（Ｒ ２ ）］ ｚ −であり；
Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、Ｒ ３ Ｃ（Ｏ）−と定義されるアシル、Ｃ ｎ Ｈ ２ｎ＋１ と定義されるアルキル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−１ と定義されるアルケニル、Ｃ ｍ Ｈ ２ｍ−３ と定義されるアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ＣＨ ３ （ＣＨ ２ ） ｎ −Ｓ−と定義されるアルキルスルフィド、Ｒ ３ Ｃ（＝ＮＨ）−と定義されるイミドイル、Ｒ ４ ＣＨ（ＯＨ）−Ｓ−と定義されるヘミアセタール、および水素からなる群から選択され；
上記にて定義されたＲ １ およびＲ ２ は、置換されていなくても置換されていてもよく；
Ｒ ３ およびＲ ４ は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、そのいずれもが置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ ５ は、ＣＣｌ ３ 、ＣＦ ３ 、またはＣＯＯＨからなる群から選択され；
ｘは０〜１６であり、ｚは０〜５であり、ｎは０〜１０であり、ｍは２〜１０である。）。
［１０］ 下式


からなる群から選択される、上記［９］に記載のリポ酸誘導体。
［１１］ 下式







からなる群から選択される、リポ酸誘導体。
［１２］ （ａ）治療上有効な量の、上記［１］、［３］、［４］、［６］、［８］、［９］、および［１１］のいずれか一項に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
［１３］ 前記少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤が、溶媒、希釈剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、緩衝液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、上記［１２］に記載の医薬製剤。
［１４］ 前記少なくとも１種のリポ酸誘導体が、約０．００１ｍｇ／ｍ ２ から約１０ｇ／ｍ ２ をもたらす量で存在する、上記［１２］に記載の医薬製剤。
［１５］ 治療上有効な量の、上記［１］、［３］、［４］、［６］、［８］、［９］、および［１１］のいずれか一項に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体を、その必要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって特徴付けられる疾患を治療する方法。
［１６］ 前記少なくとも１種のリポ酸誘導体が、少なくとも１種の医薬品として許容される添加剤をさらに含む医薬製剤中にある、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ 治療上有効な量の、上記［１］、［３］、［４］、［６］、［８］、［９］、および［１１］のいずれか一項に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体を、その必要がある患者に投与するステップを含む、リポ酸誘導体に感受性のある疾患細胞によって特徴付けられる疾患を予防する方法。
［１８］ 前記少なくとも１種のリポ酸誘導体が、少なくとも１種の医薬品として許容される添加剤をさらに含む医薬製剤中にある、上記［１７］に記載の方法。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）を有するリポ酸誘導体、またはその塩：
    （式中、Ｒ１およびＲ２は、ハロゲンによって置換されているアルキルアリールであり；
    ｘは、０〜１６である）。
  2. 又はその塩である、請求項１に記載のリポ酸誘導体。
  3. である、請求項１に記載のリポ酸誘導体。
  4. 以下の式
    を有するリポ酸誘導体又はその塩。
  5. である、請求項４に記載のリポ酸誘導体。
  6. （ａ）治療上有効な量の、請求項１に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
  7. （ａ）治療上有効な量の、請求項２に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
  8. （ａ）治療上有効な量の、請求項３に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
  9. （ａ）治療上有効な量の、請求項４に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
  10. （ａ）治療上有効な量の、請求項５に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体と、（ｂ）少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤とを含む、医薬製剤。
  11. 前記少なくとも１種の、医薬品として許容される添加剤が、溶媒、希釈剤、界面活性剤、可溶化剤、保存剤、緩衝液、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  12. 前記少なくとも１種のリポ酸誘導体が、０．００１ｍｇ／ｍ２から１０ｇ／ｍ２をもたらす量で存在する、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
  13. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体を含有する、変化したまたは全く異なる細胞ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体（ＰＤＣ）活性を伴う疾患を治療するための医薬製剤。
  14. 請求項１、３，４及び５のいずれか一項に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体を含有する、癌を治療するための医薬製剤。
  15. 癌が、肝臓、子宮、頸部、膀胱、腎臓、結腸、乳房、前立腺、卵巣、および膵臓の癌である、請求項１４に記載の医薬製剤。
  16. 請求項２に記載の少なくとも１種のリポ酸誘導体を含有する、癌を治療するための医薬製剤。
  17. 癌が、肝臓、子宮、頸部、膀胱、腎臓、結腸、乳房、前立腺、卵巣、および膵臓の癌である、請求項１６に記載の医薬製剤。
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