SA08290239B1 - مشتقات حمض ليبويك - Google Patents

مشتقات حمض ليبويك Download PDF

Info

Publication number
SA08290239B1
SA08290239B1 SA08290239A SA08290239A SA08290239B1 SA 08290239 B1 SA08290239 B1 SA 08290239B1 SA 08290239 A SA08290239 A SA 08290239A SA 08290239 A SA08290239 A SA 08290239A SA 08290239 B1 SA08290239 B1 SA 08290239B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
lipoic acid
group
acid
derivative
cells
Prior art date
Application number
SA08290239A
Other languages
English (en)
Inventor
توم كوك
زوزانا زاشر
بول بينجهام
Original Assignee
كورنرستون فارماسوتيكالز
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39872886&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA08290239(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by كورنرستون فارماسوتيكالز filed Critical كورنرستون فارماسوتيكالز
Publication of SA08290239B1 publication Critical patent/SA08290239B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F17/00—Metallocenes
    • C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic System

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

LIPOIC ACID DERIVATIVE الملخص يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات (derivatives) lipoic acid وبمستحضرات دوائية (pharmaceutical formulations) تحتوي على مشتقات (derivatives) lipoic acid مفيدة في معالجة ومنع مرض يتميز بخلايا مرض حساسة لمشتقات (derivatives) lipoic acid.

Description

Y
‏مشتقات حمض ليبويك‎
Lipoic acid derivatives ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏أو أملاح منها والتي تقتل انتقائيا خلايا ورم‎ lipoic acid ‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات‎ «Warburg ‏وتحويل إشارات خلية سرطان مرتبطة بتأثير‎ (metabolism) ‏بتغيير مسارات أيض‎ ‏تلك.‎ lipoic acid ‏بالإضافة إلى طرق لعلاج كائن مع مشتقات‎ ° تحتاج كل الخلايا الثديية إلى الطاقة لكي ‎Lad‏ وتتمو. تحصل الخلايا على هذه الطاقة بأيض لجزيئات الطعام بواسطة أيض تأكسدي. تستعمل الغالبية العظمى من الخلايا الطبيعية مسار أيضي واحد لأيض طعامها. إن الخطوة الأولى في هذا المسار الأيضي هي التحلل الجزثشي لجزيئات ‎glucose‏ إلى ‎pyruvate‏ في عملية تسمى تحلل ‎glucose‏ تتتج وحدتان من ‎ATP‏ يمكن حدوث تحلل ‎glucose‏ أيضا تحت شروط نقص ‎oxygen‏ الدم. ‎pyruvate Jai‏ ‎٠‏ إضافيا في ‎mitochondrion‏ بعملية تسمى دورة ‎(TCA) tricarboxylic acid‏ لتنتج 776 وحدة ‎Lil oxygen ‏إلى‎ TCA ‏تحتاج دورة‎ carbon dioxide 5 ‏ماء‎ «glucose ‏في جزيء‎ ATP ‏فترات نقص مستويات ‎oxygen‏ تتكيف الخلايا الطبيعية بتشكيلة من الآليات وتعود إلى ‏الأيض الطبيعي مع استعادة مستويات ‎oxygen‏ إن الصلة الحرجة بين تحلل ‎glucouse‏ ودورة ‎TCA‏ هي ‎enzyme‏ يسمى ‎pyruvate dehydrogenase‏ ("01011"). إن ‎PDH‏ هو جزيء من ‎enzymes ‏في اتحاد مع‎ PDH ‏ينتج‎ .("PDC" ‏لاحقا‎ Ua) ‏معقد أكبر متعدد الوحدة الفرعية‎ Vo ‏أخرى لمعقد ‎(PDC‏ منتج ‎acetyl CoA‏ الذي ينقل بدرجة مؤثرة ‎pyruvate‏ الناتج من تحلل ‎glucose‏ باتجاه دورة ه10 . ‏تظهر معظم السرطانات اضطرابا شديدا لأيض الطاقة. إن واحدا من التغيرات الأساسية ‏هو اتباع ‎Cus «Warburg Effect‏ يصبح تحلل ‎glucose‏ هو المصدر الرئيسي لمادة 17م. إن ‎٠‏ عيبا في ‎ATP‏ يتبع تولد ‎TCA ATP‏ قليل. بطريقة أخرى؛ تتصرف خلايا السرطان كما لو ‏كانت ناقصة ‎oxygen‏ حتى عند عدم حدوث ذلك. ‎Jie‏ هذا التغير في أيض الطاقة واحدا من ‏الأسباب الأكثر فجائية والموثقة جيدا للتحول الخبيث وهو مرتبط بتغيرات أخرى تسبب نمو ‏وانتشار ورم. نظرا لمستويات ‎ATP‏ القليلة المتاحة نتيجة لانفصال تحلل ‎glucose‏ بدرجة كبيرة ‏من دورة ‎(TCA‏ فإن ‎WA‏ السرطان تزيد من امتصاصها ‎glucose‏ وتحويله إلى ‎pyruvate‏ في ‎YAY v
محاولة لتعويض نقص الطاقة. لابد من التعامل مع ‎pyruvate‏ الزائدة والمنتجات الثانوية الأيضية الأخرى للكيمياء الحيوية ‎Warburg‏ هناك عدد من مواد الأيض هذه معروفة بأنها سامة للخلاياء ‎«Sie‏ 0:(:اء866810. يلعب ‎PDC‏ في السرطان إلى جانب ‎enzymes‏ أخرى متعلقة بذلك دورا كبيرا في التفاعل مع و/أو إزالة سمية ‎pyruvate‏ ومواد الأيض الزائدة. على © سبيل المثال؛ اتصال جزئيات من ‎acetyl‏ لتكوين المركب الطبيعي 8661010. يتم تحفيز هذا
الإنتاج 2081010 بشكل خاص بورم من ‎PDC‏ ‏تقوم معظم السرطانات بإظهار اضطراب عميق لأيض الطاقة. يعد اتبساع ‎Warburg Effect‏ أحد التغيرات الأساسية؛ ‎Cua‏ يصبح تحلل ‎glucose‏ مصدر أساسي من أجل ‎ATP‏ يظهر عجز ‎ATP‏ بعد توليد ‎TCA ATP‏ تعمل الخلايا السرطانية كما لو كانت خلايا ‎٠‏ تؤدي إلى نقص ‎oxygen‏ الدم؛ حتى وإن لم تكن كذلك. يعد هذا التغير في أيض الطاقة هو أحد أقوى متلازمات التغيرات السرطانية وأكثرهم ‎ed‏ ويرتبط بتغيرات أخرى تتسبب في تضخم الورم والانتشار السرطاني الثانوي. بسبب المستويات المنخفضة من ‎ATP‏ المتوافر كنتيجة لتحلل ‎glucose‏ المنفصل عن دورة ‎(TCA‏ تزيد الخلايا السرطانية من امتصاص ‎glucose‏ ‏وتحويله إلى ‎pyurvate‏ في محاولة لتعويض عجز الطاقة. يجب التعامل مع زيادة ‎pyruvate‏ ‏ومنتجات ثانوية أيضية أخرى من الكيمياء الحيوية ‎Warburg‏ يكون عدد من هذه الأيضات ‎(metabolites)‏ معروفة سميتها ‎«LAY‏ مثل ‎acetaldehyde‏ تلعب 000 في السرطان مع 05 المتعلقة الأخرى دورا أساسيا في إدارة وإزالة سمية ‎pyruvate‏ و ‎metabolites‏ ‏الزائدين. مثل اتصال جزأين ‎acetyl‏ لتكوين مركب ‎acetoin‏ معادل. يتم تحفيز توليد ‎acetion‏
بواسطة شكل محدد لورم من ‎PDC‏ ‎٠‏ يعتقد أن 40 ‎lipoic‏ يؤثر كعامل مساعد مع ‎lipoamide 5 PDC‏ الخاص باستخدام في إزالة سمية مواد الأيض هذه السامة بطريقة ما. هناك شرح في الأدبيات الخاصة ‎La‏ إذا كان ‎lipoic acid‏ مصنوع من ‎WIA‏ صحيحة وخلايا سرطان أو ما إذا كان ‎sale‏ غذائية ضرورية؛ وقد يكون كل منها هو الحالة الموجودة. لقد تم تحديد الجينات المطلوبة لإنتاج ‎Lipoic acid‏ في الخلايا الثديية. ليس معلوما ما إذا كانت مضخات ‎mitochondrial‏ أو آليات ‎Yo‏ الامتصاص موجودة في خلايا صحية أو سرطانية أو ما إذا كان هناك اختلاف بينهما في الأنسجة الكثيرة. برغم أن دورة ‎TCA‏ لا تزال لها وظيفة في خلايا السرطان» فإن دورة ‎TCA‏ ‏لخلية ورم هي 550 متباينة تعتمد على ‎glutamine‏ كمصدر الطاقة الأولي. إن تثبيط أو إخماد ‎YAY‏
نشاط ‎PDC‏ الخاص بورم 5 ‎enzymes‏ متعلقة بذلك التي تزيل سمية مواد الأيض قد ‎Cray‏ ‎Casal‏ المبرمج أو التيكروز ‎(necrosis)‏ وموت الخلية. على الرغم من العمل المكثف لتمييز التغيرات المحمية للغاية تبين أنواع الورم المختلفة ‎deals‏ فإن التغيرات لا تزال منفذة بدرجة ناجحة كهدف للعلاج الكيميائي للسرطان. لأن © السرطان لا يزال هو القاتل رقم اثنين للأمريكيين؛ فهناك حاجة ‎dale‏ لأساليب جديدة للتفاعل مع المرض. يعتقد أن ‎Lipoic acid‏ نظرا لخواص الأكسدة- الاختزال القوية له قد يكون مفيدا في معالجة أمراض كثيرة تشتمل وظيفة ‎mitochondria‏ مثل مرض السكرء؛ مرض ‎Alzheimers‏ والسرطان. تعلم هذه التقارير أن توافر تحول الأكسدة- الاختزال من ‎SH‏ إلى 5-5 لا يزال له التأثير المطلوب. ‎٠١‏ تعلن براءة الاختراع الأمريكية أرقام 7371854 5 ‎THOVAAY‏ عن صنف جديد من العوامل العلاجية التي تستهدف وتقتل انتقائيا خلايا ورم وأنواع أخرى خاصة لخلايا مريضة. تعلن براءات الاختراع هذه إضافيا عن تركيبات دوائية تشمل كمية مؤثرة من مشتق ‎lipoic acid‏ طبقا لاختراعها إلى جانب مادة حاملة مقبولة دوائيا. اكتشف المخترعون الحاليون حاليا مشتقات ‎Lipoic acid‏ إضافية خارج نطاق براءات الاختراع سالفة الذكر. ‎٠‏ الوصف العام للاختراع ‏في جانب أول؛ يتعلق الاختراع الحالي بمشتق ‎Wh Lipoic acid‏ لعنصر الحماية ‎.١‏ علاوة على ‎dis‏ يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ بمستحضر دوائي يشمل مشتق ‎lipoic acid‏ من الجانب الأول طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ واستخدام مشتق ‎Wik lipoic acid‏ لعنصر الحماية ©. تقدم تجسيدات مفضلة في عناصر الحماية التابعة. ‎ve‏ يتعلق ‎WO 00/24734 Al‏ بمشتق ‎Lipoic acid‏ الذي يستهدف ويدمر انتقائيا خلايا الورم وأنواع أخرى معينة من خلايا مريضة؛ وبتركيبات تشمل مشتقات ‎Lipoic acid‏ التي تسمم معقد ‎pyruvate dehydrogenase‏ خصوصا في هذه الخلايا. ‎Satoh et al: "Simultaneous determination of alpha-lipoic acid and its reduced form by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection”, Journal Yo of Chromatography B: Biomedical Sciences & Applications, Elsevier, Amsterdam, vol. 854, no. 1-2, 13 April 2007 (2007-04-13), pages 109-1135,
YAY
0 عن تحديد ‎DHLA 5 (LA) a-lipoic acid‏ (شكل مختزل من ‎(LA‏ عن طريق إجراء ‎HPLC‏ ‏مع كشف فلوريني. ‎HYK W et al: "The extreme migrational enhancement of faradaic current at‏ ‎microelectrodes: experimental studies on sodium (6,8-diferrocenylmethylthio) °‏ ‎octanoate electrooxidation"”, Amsterdam, NL, vol. 575, no. 2, 1 February 5‏ ‎pages 321-328,‏ ,)2005-02-01( بسلوك كهروكيميائي غير ‎(sale‏ من ‎sodium 6,8-diferrocenylmethylthio)octanoate‏ في محاليل مائية. ‎Ve‏ تتعلق م 6,117,902 ‎US‏ بمشتقات ‎6,8-Dimercaptooctanoic acid‏ مستبدلة عند الموضع 6-5 و/أو 8-5 مع الشق ‎-3-methylthiopropanoyl)‏ ‏تتعلق ‎US 6,605,637 BI‏ بمشتقات ‎lipoic acid‏ جديدة ذات تأثير مثبط بالنسبة ‎NO-synthase enzymes‏ تنتج ‎nitrogen monoxide NO‏ و/أو تكون عوامل تمكن من إعادة إنتاج مضادات الأكسدة أو احتجاز أنواع ‎oxygen‏ نشطة ‎(ROS)‏ وتتدخل بطريقة عامة في ‎Vo‏ حالة لنقص ‎oxygen‏ لمجموعات ‎.thiol‏ ‏الوصف التفصيلي يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎acid‏ :0م11 التي تكون مؤثرة لاستهداف وقتل خلايا الورم. طبقا لهذاء في تجسيد أول» يتعلق الاختراع الحالي بمشتق ‎lipoic acid‏ له الصيغة (1): و ب : |[ ‎H _ H—CH, 4 H org) —OH‏ ‎Y.‏ حيث يكون كل من ,8 و82 مختار على حدة من المجموعة المتكونة من ‎acyl‏ معرف على أنه ‎imidoyl <heteroaryl «R3C(O)‏ معرف على أنه ‎«organometallic aryl «R4C(=NH)-‏ روائصة ‎talkyl-organometallic‏ ‏حيث يكون ‎Ry‏ و80 كما هو معرف أعلاه يمكن أن يكونا غير مستبدلين أو مستبدلين؛ ‎YAY‏
< حيث يكون ‎Ry‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎«alkynyl «alkenyl hydrogen‏ انالف ‎corganometallic aryl calkylheteroaryl <heteroaryl‏ يمكن أن يكون أى منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛ حيث يكون ‎Ry‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎aryl «alkynyl «alkenyl <hydrogen‏ ‎«alkylheteroaryl 5 <heteroaryl <alkylaryl ©‏ يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛ و حيث يكون * هو ‎NT jie‏ أو ملح ‎(salt)‏ من هذا؛ تتميز بأن مشتق ‎acid‏ 016م!1 ينتقى من المجموعة المتكونة من: 0 ‎A H‏ 5 ص وي 22 ‎Cl N N 0 (A)‏ ‎HCI Ve‏ 2 أو ‎HCI‏ 1 0 ‎AS Na‏ 5 5 2 = \ ‎(E)‏ ‏0 ‎A Na‏ 5 5 26 0 22 و( ‎N‏ ل في تجسيد ثالث؛ يتعلق الاختراع الحالي بمشتق ‎lipoic acid‏ له الصيغة (1): ‎YAY‏
‎R,‏ بط ‎i ;‏ ‎H—CH, 4 H cry —OH‏ ]ب ‎H‏ ‏حيث يكون كل من ‎Rog Ry‏ على حدة مختار من المجموعة المتكونة من ‎acyl‏ معرف على أنه (0)0ي ‎alkyl‏ معرف على أنه زميلاء» ‎alkenyl‏ معرف على أنه ‎alkynyl «CHa‏ معرف على أنه ‎alkyl sulfide cheteroaryl caryl «Cp Hams‏ معرف على أنه -م(ول011:)01 ‎imidoyl «S— ©‏ معرف على أنه ‎«RyC(=NH)-‏ و ‎hemiacetal‏ معرف على أنه ‎tRsCH(OH)-S-‏ ‎hydrogen‏ بشرط أن يكون واحد على الأقل من ‎thydrogen st Ras Ry‏ حيث أن ‎Ry‏ ويا كما هو معرف أعلاه يمكن أن يكونا غير مستبدلين أو مستبدلين؛ حيث يكون ‎Ry‏ على ‎sas‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎«alkenyl chydrogen‏ ‎«aryl «cycloalkyl alkynyl‏ ابصفالاق ‎heterocyclyl 5 alkylheteroaryl cheteroaryl‏ ‎٠‏ يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛ حيث يكون ‎Ry‏ على حدة مختار من المجموعة المتكونة من ‎«alkenyl «alkyl chydrogen‏ ‎«aryl «cycloalkyl alkynyl‏ انصقانوالة؛ ‎«heterocyclyl 5 cheteroaryl‏ يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛ حيث يكون ‎Rs‏ مختار من المجموعة المتكونة من دا©©» ‎CF3‏ أو [001؛ و ‎ve‏ حيث يكون ‎ax‏ صفر-16: ‎an‏ صفر-١٠‏ وهو ؟١-١٠؛‏ أو ملح ‎(salt)‏ من ‎Jaa‏ ‏إن مشتقات ‎lipoic acid‏ المفضلة بصفة خاصة من التجسيد الثالث تتضمن: 0 لصحتب 5 ‎OH‏ ‎SCH; ©)‏ 0 لمحب 5" ‎OH‏ ‎SCH,CHs 00‏ لو“
A
0
OH
SCH,CO,H (I)
S
OH
SH 0 0 0 لمحب 5 }
OH
NH
~ SH
NH 0 5
N
N by (K) 0
SH
OH
S
. } (L)s :)1( ‏له الصيغة‎ lipoic acid (Fides ‏في تجسيد رابع؛ يتعلق الاختراع الحالي‎ °
I I
[oT I
H—CH—CH,-CH—(CH,)—C—OH
YAY
حيث يكون كل من ‎Ry‏ و80 على حدة مختار من المجموعة المتكونة من ‎alkyl sulfide‏ معرف على أنه -5-,(:1:)01!© 5 ‎hemiacetal‏ معرف على أنه -011)011-8:]؛ حيث أن ‎Ry‏ و82 كما هو معرف أعلاه يمكن أن يكونا غير مستبدلين أو مستبدلين وحيث يكون واحد على الأقل من ‎Ry‏ وي مستبدل؛ ° حيث يكون ‎Rs‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎CF; «CCly‏ أو ‎4COOH‏ و حيث يكون ‎VT jia ax‏ 8 هو صفر-١٠‏ و هو ‎=F‏ ‏أو ملح ‎(salt)‏ من هذا. في تجسيد خامس؛ يتعلق الاختراع الحالي بمشتق ‎lipoic acid‏ له الصيغة (1): ‎Ri R,‏ : 0 ! ‎H—CH, 4 H org —OH‏ ]ل ‎H‏ ‎٠١‏ حيث يكون كل من ‎Ry‏ و80 على حدة مختار من المجموعة المتكونة من ‎acyl‏ معرف على أنه (0)0ي ‎alkyl‏ معرف على أنه ‎alkenyl «CoHapey‏ معرف على أنه نسيتلى؛ ‎alkynyl‏ ‏معرف على أنه مسيللم ‎alkyl sulfide <heteroaryl caryl‏ معرف على أنه م(1:)02© -58؛ ‎imidoyl‏ معرف على أنه ‎hemiacetal 5 «R,C(=NH)-‏ معرف على أنه ‎‘RsCH(OH)-S-‏ ‏حيث أن 8 و80 كما هو معرف أعلاه يمكن أن يكونا غير مستبدلين أو مستبدلين؛ ‎vo‏ حيث يكون كل من ‎RyRy‏ على حدة مختار من المجموعة المتكونة من ‎chydrogen‏ ‎<heterocyclyl 5 <heteroaryl «alkylaryl aryl «cycloalkyl «alkynyl «alkenyl alkyl‏ يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛ حيث يكون ‎Rs‏ مختار من المجموعة المتكونة من ‎CF; «CCl‏ أو ‎¢COOH‏ و حيث يكون ‎an OT hia ax‏ صفر-١٠‏ و0 هو 7١-١٠؛‏ ‎Ys‏ بشرط أن يكون واحد على الأقل من ‎Ros Ry‏ مختار على حدة من المجموعة المتكونة من ‎alkyl sulfide‏ معرف على أنه -8-,(11:)©112© 5 ‎hemiacetal‏ معرف على أنه ‎RsCH(OH)-‏ ‏-5؛ ويكون واحد على الأقل من ‎Ry Ry‏ المذكوران مستبدل؛ أو ملح ‎(salt)‏ من هذا. إن مشتقات ‎lipoic acid‏ المفضلة بصفة خاصة من التجسيدان الرابع والخامس تتضمن: ‎YAY‏
Ye 0
Aon oy Sug 0 TC :(I1) ‏الصيغة‎ lipoic acid ‏في تجسيد سادس من هذا الاختراع؛ يكون لمشتق‎
M
‏و‎ Ng i
H | H—CH, 1 H—(C ‏اليم‎ OH ‏على حدة مختار من المجموعة‎ Roy Ry ‏حيث يكون كل من‎ [CRB] ‏هو‎ M ‏معرف‎ alkenyl «CoHane ‏معرف على أنه‎ alkyl (R3C(0) ‏معرف على أنه‎ acyl ‏المتكونة من‎ © alkyl sulfide «heteroaryl «aryl ‏معرف على أنه نوعلم‎ alkynyl ‏على أنه ميكل‎ hemiacetal «R;C(=NH)- ‏معرف على أنه‎ imidoyl «CH3(CHp)=S— ‏معرف على أنه‎ ‏حيث أن »و8 كما هو‎ hydrogen s ‏معرف على أنه -5-(011)011ب‎ ‏وي مختار على‎ Ry ‏معرف أعلاه يمكن أن يكونا غير مستبدلين أو مستبدلين. يكون كل من‎ «aryl «cycloalkyl «alkynyl «alkenyl ‏اتكللف‎ chydrogen ‏حدة من المجموعة المتكونة من‎ ٠ ‏يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل؛‎ sheterocyclyl y ‏اتبمتقصضعاعط‎ calkylaryl
X ‏يكون‎ «Jagd ‏بالإضافة‎ .COOH 5 CF; «CCls ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ Rs ‏يكون‎ ‏هو صفر-١١؛ يفضل أن يكون 7 هو صفر-0؛ يفضل أكثر صفر-؟؛ يكون 8 هو صفر-‎ ‏تتضمن مجموعات -.[(ي8)(,+)]- المناسبة؛ بدون تحديد؛ و011-؛‎ Vo =Y ‏و« هو‎ ٠ ~CH(pyridine) ‏و‎ -CH(CgHs) ‏ورمتت)‎ -CH(CH3) ‏عد‎ ‏مفضلة بصفة خاصة من التجسيد السادس تتضمن:‎ lipoic acid ‏إن مشتقات‎ 0
OO: 5 & M)
YAY
١١
S 2 (N) An
CH,
Py (0) LA
Fos
S 5
P) LA 0
A 2 5 ©
ZZ
N Q
0 : (R) ‏ع‎ N A 5 SH
SPN 0 . COOH ‏وبع‎ ° ‏حيث يمكن أن يكون‎ (R3C(0)- ‏إلى مجموعة‎ acyl ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ «alkylaryl «aryl «cycloalkyl <alkynyl calkenyl «alkyl <hydrogen ‏د‎ asd ‏ب بدون‎ ‏في‎ . Jute ‏أو غير‎ Yai ue ‏يمكن أن يكون أي منهم‎ cheterocyclyl ‏أو‎ <heteroaryl «alkylaryl alkynyl alkenyl <hydrogen s Rj ‏تجسيدات معينة من الاختراع» يكون‎ ‏يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو‎ «organometallic aryl ‏أو‎ alkylheteroaryl cheteroaryl ٠ «alkynyl «alkenyl <hydrogen ‏هو‎ R; ‏يكون‎ (gal ‏غير مستبدل؛ فى تجسيدات‎ ‏يمكن أن‎ <heterocyclyl ‏أى‎ «alkylheteroaryl cheteroaryl «alkylaryl «aryl «cycloalkyl
YAY
VY
يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل. بمعنى آخر؛ تتصل ‎de sane‏ واحدة من مجموعات ‎Rs‏ المدونة مع هيكل ‎carbon‏ من الصيغة ‎(I)‏ خلال وصلة ‎.thio-ester‏ أمثلة لمجموعات ‎acyl‏ ‏تتضمن؛ بدون تحديد؛ ‎benzoyl «acetyl‏ ومشتقات ‎4-fluorobenzoyl «benzoyl‏ ‎.1-methylpyrrole-2-carboxyl 5‏ ° كما هو مستخدم هناء يشير ‎(alkyl‏ مجموعة ‎(Coban‏ حيث يكون « هو ‎١-١‏ ‏يفضل أكثر ‎2-١‏ والأكثر تفضيلا ‎c=)‏ أي تتصل مجموعة ‎alkyl‏ مع هيكل ‎carbon‏ من الصيغة ‎(I)‏ خلال وصلة ©©010-881. يمكن أن تكون مجموعات ‎alkyl‏ سواء ‎aliphatic‏ (سلسلة مستقيمة أو متفرعة) أو عزاءزعزاة؛ قد يكون لمجموعات ‎alicyclic‏ إضافات أو استبدالات على أي من ‎carbons‏ لتشكيل ‎.heterocyclics‏ قد توجد ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل مثل ‎«(N‏ 0 ‎٠‏ أو 5 في مجموعة ‎alkyl‏ المعطاة؛ أي؛ في سلسلة ‎carbon‏ قد تكون مجموعات ‎alkyl‏ مستبدلة أو غير مستبدلة على أي من ‎carbons‏ الخاصة بها. إن مجموعة ‎alkyl‏ المفضلة هي مجموعة ‎alkyl‏ مستبدلة مع مجموعة ‎aryl‏ أو ‎cheteroaryl‏ أي حيث يكون ,8 أو ‎Ry‏ هو مجموعة ‎alkylaryl‏ أو ‎¢alkylheteroaryl‏ قد تكون مجموعة ‎aryl‏ أو ‎heteroaryl‏ مستبدلة 0 غير مستبدلة. إن ‎A BY)‏ لمجموعات ‎alkyl‏ تتضمن؛ بدون تحديد؛ ‎cbutyl cethyl emethyl‏ ‎N- «2-anthraquinone methyl «4-pyridine methyl «cyclopropyl ¢decany! ٠‏ ‎«2-acetamido ¢2-ethanoic acid «phenylethyl ¢phenylacetamide‏ ‎«N-[(2-fluorophenyl)methyl]acetamide «4-(2-acetamido-pyridinyl)methyl‏ ‎5-(acetylamino)pyridine-2- «N-[(6-methoxy-3-pyridyl)methyl]acetamide‏ ‎5-(6,8-diaza-7-0x0-3-thiabicyclo[3.3.0]oct-2-yl)-N-(2-carbonyl «carboxamide‏ ‎5-(6,8-diaza-7-ox0-3-thiabicyclo[3.3.0]oct-2-yl)penta 5 aminoethyl) pentanamide ٠‏ ‎.carboxyl ‎٠١-7 sam ‏حيث يكون‎ «CpHom ‏إلى مجموعة‎ alkenyl ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ .thio-ether Alay ‏خلال‎ (I) ‏من الصيغة‎ carbon ‏مع هيكل‎ alkenyl ‏مجموعة‎ Joa ‏أي؛‎ ‎alicyclic sf ‏(سلسلة مستقيمة أو متفرعة)‎ aliphatic ‏سواء‎ alkenyl ‏يمكن أن تكون مجموعات‎ ‏لتشكيل‎ carbons ‏إضافات أو استبدالات على أي من‎ alicyclic ‏قد يكون لمجموعات‎ Yo ‏أو 5 في مجموعة‎ 0 27 Je ‏واحدة على الأقل‎ heteroatom ‏قد توجد‎ .heterocyclics ‏مستبدلة أو غير‎ alkenyl ‏قد تكون مجموعات‎ carbon ‏المعطاة؛ أي؛ في سلسلة‎ alkenyl
YAY
VY
مستبدلة على أي من ‎carbons‏ الخاصة بها. إن الأمثلة على مجموعات ‎alkenyl‏ تتضمنء بدون تحديد ‎.cyclopentenyl 5 heptenyl 2,3 dimethyl-2-butenyl «propenyl‏ كما هو مستخدم هناء يشير ‎(Malkynyl‏ مجموعة ‎(CuHons‏ حيث يكون ‎٠١-١ sam‏ أي؛ تتصل مجموعة ‎alkynyl‏ مع هيكل ‎carbon‏ من الصيغة ‎(I)‏ خلال وصلة ‎-thio-ether‏ ‏© يمكن أن تكون مجموعات ‎alkynyl‏ سواء ‎aliphatic‏ (سلسلة مستقيمة أو متفرعة) ‎calicyclic sl‏ قد يكون لمجموعات ‎alicyclic‏ إضافات أو استبدالات على أي من ‎carbons‏ لتشكيل ‎.heterocyclics‏ قد توجد ‎heteroatom‏ واحدة على الأقل ‎ON Jie‏ أو 5 في مجموعة ‎Leal alkynyl‏ أي؛ في سلسلة ‎carbon‏ قد تكون مجموعات ‎alkynyl‏ مستبدلة أو غير مستبدلة على أي من ‎carbons‏ الخاصة بها. إن الأمثلة على ‎alkynyl‏ تتضمن؛ بدون 23250( .octynyl s propynyl «acetylenyl ٠ ‏متصلة مع هيكل‎ aryl ‏أو‎ aromatic ‏مجموعة‎ aryl ‏يشير‎ (Lia ‏كما هو مستخدم‎ ‏نظام حلقة‎ aryl ‏يفضل أن يكون‎ .thio-ether ‏خلال وصلة‎ (I) ‏من الصيغة‎ carbon ‏مجموعات‎ aryl ‏أيضا أن يتضمن‎ (Sey .08:0500 ‏ذرات‎ ٠١-7١ ‏غير مشبع له‎ (ring system) ‏مستبدلة أو غير مستبدلة‎ aryl ‏قد تكون مجموعات‎ ferrocene ‏مثل‎ organometallic aryl ‏تتضمن؛ بدون‎ aryl ‏الخاصة بها. إن الأمثلة على مجموعات‎ carbon ‏على أي من ذرات‎ Vo «aminobenzyl ‏و‎ methylbenzyl ‏مقثل‎ benzyl ‏مشتقات‎ cbenzyl )-011:0ر11و( ‏تحديد؛‎ ‎«4-methyl benzoic acid «triphenylmethyl «(1,2,3,4,5-pentafluorophenyl)methyl ‏(أو‎ stilbene ‏و‎ <4,4-biphenylmethyl «2-naphthylmethy! «ferrocene methyl . ( 1-((1E)-2-phenylvinyl)-4-methyl benzene aromatic heterocyclic ‏إلى نظام حلقة‎ heteroaryl ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ ٠ ‏هي حلقات ذات © أو 7 أعضاء‎ heteroaryl ‏حيث تكون أجزاء‎ (bicyclic sf monocyclic) ‏و0؛ تتصل‎ oN ‏مختارة من المجموعة المتكونة من 5؛‎ heteroatoms 4 ‏إلى‎ ١ ‏تحتوي على‎ ‏قد تكون‎ .thio-cther ‏خلال وصلة‎ (I) ‏الصيغة‎ («carbon ‏مع هيكل‎ heteroaryl ‏مجموعة‎ ‏مستبدلة أو غير مستبدلة على أي من ذراتها بصفة خاصة على ذرات‎ heteroaryl ‏مجموعات‎ ‎60201122016 ‏تتضمن؛ بدون تحديد»‎ heteroaryl ‏على مجموعات‎ A BNI ‏إن‎ carbon Yo «oxazole ‏عامل0طثف2ة‎ «indole «thiophene «furan «7-chloroquinoline «quinoline «pyridine «N-methylimidazole «imidazole «isothiazole «isoxazole «thiazole
YAY
Vi «N-methylpyrazole «pyrazole «N-methylpyrrole «pyrrole «pyrazine «pyrimidine «1 H-tetrazole ¢«1-methyl-1,2,4-triazole ¢1,2,4-triazole «1,3,4-oxadiazole «benzimidazole sbenzisoxazole <benzofuran <benzoxazole «1-methyltetrazole .pyrrolidinyl ‏و‎ quinazoline «indazole «azabenzimidazole «N-methylbenzimidazole nN ‏حيث يكون‎ «CH3(CHy)p-S- ‏إلى مجموعة‎ alkyl sulfide ‏كما هو مستخدم هنا ؛ يشير‎ ° ‏خلال‎ (I) ‏من الصيغة‎ carbon ‏مع هيكل‎ alkyl ‏تتصل مجموعة‎ ¢ JA) ‏هو صفر-5. بمعنى‎ ‏(أي؛ ,(:011:)011) مستبدلة أو غير مستبدلة‎ alkyl ‏يمكن أن تكون مجموعة‎ disulfide ‏وصلة‎ ‏يتعلق‎ Lad ‏الخاصة بها وتتشارك نفس المميزات كما هو مبين أعلاه‎ carbons ‏على أي من‎ ٌ ‏محتاءن.‎ alkyl de sana ‏حيث يمكن أن يكون‎ (RyC(ENH)- ‏إلى مجموعة‎ imidoyl ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ Ve calkylaryl «aryl «cycloalkyl «alkynyl alkenyl <alkyl hydrogen ‏بدون تحديد هو‎ Ry ‏يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير مستبدل. في‎ heterocyclyl ‏أو‎ cheteroaryl aryl «alkynyl «alkenyl <hydrogen ‏من الاختراع؛ يكون بال هوي‎ ima ‏تجسيدات‎ ‏يمكن أن يكون أي منهم مستبدلا أو غير‎ calkylheteroaryl 5 cheteroaryl calkylaryl ‏المدونة متصلة مع هيكل‎ Ry ‏مستبدل. بمعنى آخر؛ تكون مجموعة واحدة من مجموعات‎ 10 .thio-imide day ‏خلال‎ (I) ‏من الصيغة‎ carbon
Rs ‏حيث يكون‎ (RsCH(OH)-S— ‏إلى مجموعة‎ hemiacetal ‏كما هو مستخدم هناء يشير‎ .COOH ‏أو‎ CCls «CF3 ‏بدون تحديد»‎ ¢ Jie ‏بقوة‎ electron ‏هو مركب مع بديل لسحب‎ ‏يمكن أن تكون أي من المجموعات الموصوفة أعلاه غير مستبدلة أو مستبدلة. إن البدائل‎ «acyl <heteroaryl caryl alkynyl «alkenyl ¢alkyl ‏التمثيلية تتضمن» بدون تحديد‎ ٠٠ <hydroxy chalogen «cyano «alkoxyalkoxy «alkoxyalkyl «alkoxy alkoxycarbonyl <amido «amino strifluoropropyl «trifluoromethoxy «trifluoromethyl <oxo «nitro «alkoxyalkyl «hydroxyalkyl «dialkylaminoalkyl «dialkylamino calkylamino «CO,NH, «-CO,H «-SO;N(alkyl); ¢«-SO,NHalkyl ¢«-SO;NH; ¢-SO:H «alkylthio ‏ورزابولاه)11و00-. بالإضافة إلى هذاء قد يتم أي عدد من الاستبدالات على‎ 5 «CO,NHalkyl Ye ‏يكون من الممكن الحصول على مجموعة‎ AT ‏أي من المجموعات الموصوفة أعلاه؛ بمعنى‎ ‏إلخ؛ وقد تستبدل أيضا البدائل أنفسهم. علاوة على هذاء‎ tri edi emono ‏مستبدلة‎ Ry SR,
YAY
Vo ‏مستبدلة عامة بصورة ملائمة مع أي من‎ Ry ‏يمكن أن تكون أي من المجموعتين ,8 أو‎ ‏من أي من هذه أو‎ polymer ‏أو‎ amino acid «nucleic acid ‏دهن‎ «carbohydrate ‏حوالي‎ For ‏تخليقي سلسلة متفرعة أو مفردة )4 وزن جزيئي يتراوح من حوالي‎ polymer ‏م‎
° لأي من تعريفات ‎Ry 5 Ry‏ المسجلة ‎del‏ يمكن أن تتأكسد وصلة ‎thio-ester‏ أو ‎thio-ether‏ التي بواسطتها يتصل ,18 ‎Ros‏ مع الهيكل لإنتاج ‎sulfoxides‏ أو ‎tsulfones‏ بمعنى آخرء يمكن أن يكون -5- في الوصلة هو -(5)0- أو و(5)0-. بالإضافة إلى هذاء لأي من ‎Ry‏ وي8 المدونان أعلاه؛ إن وصلة ‎thio-ester‏ أو ‎thio-ether‏ التي بواسطتها يتصل ‎Ry‏ وي مع الهيكل يمكن أن تشمل إضافيا 019015065 الذي يمكن أن يتأكسد إلى ‎thiosulfinic‏ أو
‎٠‏ قلاع ‎tthiosulfonic‏ بمعنى آخرء بدلا من -5- في الوصلة؛ يمكن أن تكون الوصلة هي -8-(5)0- أو ‎~S(0)~S—‏ ‏بغض النظر عن ما إذا كان مشتق ‎Lipoic acid‏ من الصيغة ‎(I)‏ أو الصيغة ‎(IT)‏ قد تتضمن مشتقات ‎lipoic acid‏ من الاختراع الحالي تلك المشتقات التي ‎led‏ يتم استبدال واحد أو أثنين من ‎thiols‏ مع جزيء ‎cselenium‏ مماثل ‎sulfur‏ التي يتم فيها أكسدة واحد أو اثنين ‎٠‏ من ‎thiols‏ إلى ‎sulfate‏ أو مجموعات متعلقة به. إن مشتقات ‎lipoic acid‏ المفضلة إضافيا من الاختراع الحالي تتضمن مركبات معينة من الصيغة )1( التي يوجد فيها بديل ‎alkylaryl‏ لأجل واحد أو اثنين من ‎Ry‏ و82. إن مشتقات ‎lipoic acid‏ هذه تتضمن: 0 © 0 5 5 9 ‎A OH‏ ‎OH‏ )5 ‎YAY‏
CH
5 0 0
A H
2 ُ ّ > ‏ب‎ ‎WU) o
AS H
> ‏ب‎ ‎0 ‏مد‎ ‎YAY
VV
I
‏لمحي‎ ‎CH ‎5 © (W)
F
F F
: ] 0
AA
5
OH
5
F F
F F
F Xx) 2 0
OH
Son, (v) =
OH
~~ 2 ‏م7‎
YA
OC 0
OH
COOH
> (AA) 0
AA
(BB) ‏ريا‎ ‎0 ‎ALT ‎58 5 2 (KK) ‏و‎ ‏التالية‎ lipoic acid ‏تتضمن مشتقات‎ Mall ‏إن تجسيدات مفضلة أخرى أيضا من الاختراع‎
Rog Ry ‏لأجل واحد أو اثنين من‎ heteroatom ‏مع استبدال‎ alkyl ‏التي توجد فيها مجموعة‎ 5 0 0 5 ‏مامحب ص‎
NH . " 9. ‏الم‎ (CC) 0 0 5 > oh
NH L
F 1 aN © (DD)
YAY
4 ٍ 0 0 ‏ا ص‎
NH : 5 ‏ل‎ ‎OCH; (EE) 0 0 5 ‏طحب ص‎
NH $
N H A
\ 7 : 0 ‏اود‎ (FF) 0
AA H
5 SJ 5 5 (LL) x x J lipoic acid ‏تتضمن مشتقات‎ Jal ‏إن تجسيدات مفضلة إضافية أيضا من الاختراع‎ ‏من‎ Chl ‏مستبدلة لأجل واحد أو‎ alkyl ic ganas ‏مستبدلة أو‎ acyl ic jana ‏التالية التي تتضمن‎ 8 ‘R25 Ry
Br
AT
0 5 ‏طحب‎ 0. 0 ‏ض‎ 5
Br (GG)
YAY
Yo f ) 0
OH (Na) 5 ‏م‎ ‎NH, (HH)
HN NH, al 5 5
A
(ID COOH 4 ‏مستبدل بشكل‎ Lipoic acid ‏أيضا من الاختراع الحالي يتعلق بمشتق‎ HAT ‏تجسيد مفضل‎ ‏غير تماثلي كما هو موضح أدناه:‎ 0
A OH
© ١ (MM) ° ‏يتعلق جانب إضافي للاختراع الحالي بمستحضر دوائي يشمل )1( كمية مؤثرة علاجيا من‎ ‏واحد على الأقل في أي من التجسيدات المذكورة (أعلاه) مسبقا و(ب) مادة‎ lipoic acid ‏مشتق‎ ‏إضافة واحدة على الأقل مقبولة دوائيا.‎ ‏على الأقل في المستحضر الدوائي‎ aalslipoic acid Gide ‏يتواجد نموذجيا‎ ‏للاختراع الحالي بكمية مؤثرة علاجيا. قد يحتوي المستحضر الدوائي للاختراع الحالي جرعة‎ ٠ (therapeutically ‏يقصد "بكمية مؤثرة علاجيا‎ lipoic acid (Fide ‏وحدة أو جرعات متعددة من‎ lA ‏التي؛ عند الإعطاء لكائن بحاجة‎ Hipoic acid ‏أن تعني كمية مشتق‎ "effective amount) ‏تكون كافية لحدوث معالجة (أو منع) لحالات المرض المتميزة بخلايا مرض حساسة لمشتقات‎ ‏علاجيا اعتمادا‎ bse ‏المعطى التي ستكون‎ lipic acid ‏سوف تختلف كمية مشتق‎ .lipoic acid ‏ويمكن روتينيا تحديد‎ cell ‏المرض وشدته؛ نوعية الكائن المحتاج لذلك؛‎ Alla ‏على عوامل متل‎ ٠
YAY
‏تلك الكمية بواسطة الصناع أصحاب المهارة العادية في الفن. للأهمية؛ لابد أن تكون كمية‎ ‏في جرعة وحدة كافية لتثبيط أو قتل خلايا ورم بينما تترك الخلايا الطبيعية‎ lipoic acid ‏مشتق‎ ‏واحد على الأقل في مستحضر دوائيا‎ lipoic acid (Fide ‏جوهريا. يفضل وجود‎ el ‏بدون‎ ‏ويفضل‎ Tp fon ٠١ ‏مجم/ م" إلى حوالي‎ 00٠ ‏للاختراع الحالي بكمية لتوفير من حوالي‎ ‏مجم/‎ ٠.75 ‏مجم/ م" إلى حوالي © جم/ م" لايزال يفضل أكثر من حوالي‎ ١0 ‏أكثر حوالي‎ ١ ‏جمام" إلى حوالي 500 مجم/ م"‎ ٠١ ‏م إلى حوالي 3 جم/ م" والأكثر تفضيلا من حوالي‎ ‏واحد على الأقل لكل جرعة.‎ Lipoic acid ‏من مشتق‎ ‏تتضمن مواد إضافة مقبولة دوائيا مناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي؛ بدون تحديدء‎ ‏مذيبات؛ مواد تخفيف؛ منشطات سطح؛ مواد إذابة؛ مواد حافظة؛ مثبتات للأس الهيدروجيني.‎ ‏بالإضافة إلى أي مواد إضافية أخرى مناسبة بصفة خاصة للاستخدام في‎ lly ‏واتحادات من‎ ٠ ‏أشكال إعطاء عن غير الطريق المعوي. إنه أمر جيد في نطاق المهارة العادية في الفن أن يتم‎ ‏تحديد الكميات المناسبة من مواد الإضافة هذه المقبولة دوائيا. تتضمن مذيبات مناسبة تحديد‎ ‏واتحادات من ذلك؛‎ cisopropyl alcohol «imethylamine ‏الإجمعتا‎ alcohol ‏للاستخدام هنا‎ ‏صاحب المهارة العادية في الفن أنه قد يطلب ألا إذابة مشتق‎ Lala ‏سيدرك‎ ‏على الأقل في مذيب مناسب وعندئذ تخفيف المحلول مع مادة تخفيف‎ aalslipoic acid ٠ .(diluent) ‏عندما يطلب مستحضر دوائي مناسب؛ مثلا؛ للإعطاء في الوريد؛ يمكن استعمال مادة‎ ‏تخفيف مناسبة. إن أي مذيب مائي أو قطبي غير بروتوني تقليدي مناسب للاستخدام في‎ ‏محلول‎ saline ‏الاختراع الحالي. تتضمن مواد تخفيف مناسبة مقبولة دوائيا؛ بدون تحديد؛‎ ‏مذيب‎ cisopropyl alcohol 5 methanol ‏ألرطا‎ alcohol ‏على سبيل المثال‎ alcohol ‏شكرء‎ T+ dimethylsulfoxide «(DMF) dimethylformamide ‏قطبي غير بروتوني على سبيل المخال؛‎ ‏واتحادات من ذلك. إن مادة تخفيف مقبولة دوائيا‎ (DMA) dimethylacetamide 5 «(DMSO) ‏يحتوي من حوالي 77.9 إلى‎ dextrose ‏مفضلة هي محلول ©06005؛ يفضل أكثر محلول‎ ‏من الوزن. تستعمل نموذجيا مادة التخفيف‎ dextrose «£0 ‏حوالي ١٠7؛ يفضل أكثر حوالي‎ ‏المقبولة دوائيا بكمية لا تسبب تحلل؛ يمكن بسهولة للماهر في الفن أن يحدد كمية مادة‎ Yo ‏التخفيف المناسبة للاستخدام في المستحضر الدوائي المطابق للاختراع الحالي.‎
YAY
YY
‏يمكن تحضير مستحضرات الاختراع الحالي الدوائية طبقا لتقنيات صيغة تقليدية. على‎ ‏واحد على الأقل طبقا لتقنيات‎ Lipoic acid ‏سبيل المثال؛ يمكن تحضير محلول تخزين مشتق‎ ‏تقليدية وعندئذ تخفيفه حسب الطلب بمادة تخفيف مقبولة دوائيا. يمكن أيضا تحضير‎ ‏من الاختراع الحالي طبقا للتفاصيل المذكورة‎ lipoic 10 ‏مستحضرات دوائية لمشتقات‎ ‏أبريل 0097؟‎ YA ‏في الطلب الأمريكي المشروط المعلق رقم 10/917705 المسجل في‎ ‏وطلب براءة الاختراع الأمريكية المعلق المقابل‎ [Attorney Docket No. 03459.000100.PV] ‏؛ حيث يندمج محتويات كل منهما هنا كمرجع.‎ Yooh ‏أبريل‎ xx ‏رقم مع المسجل في‎ ‏محاليل معقمة‎ Je ‏إن مستحضرات الاختراع الحالي الدوائية هي مستحضرات سائلة‎ ‏للإعطاء عن غير الطريق المعوي؛ يمكن احتواء مستحضرات الاختراع الحالي الدوائية في أي‎ ‏وعاء مناسب مثل زجاجة أو أمبول وهي مناسبة للإعطاء من خلال واحدة من الطرق العديدة؛‎ ٠ ‏المتضمنة؛ بدون تحديد؛ في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ في الجلد؛ في البريتون؛ في‎ ‏الصدرء في غشاء البلوري؛ في الرحم أو في ورم.‎ ‏تتعلق تجسيدات إضافية للاختراع بمستحضرات دوائية مناسبة لأنواع الإعطاء بخلاف تلك‎ ‏سطحي؛ عبر الجلد؛ وشرجي. قد تكون‎ iil ‏المذكورة أعلاى مثلا بدون تحديد؛ إعطاء بالفم؛‎ ‏مستحضرات هذا الاختراع الدوائية في أي شكل دوائي يمكن أن يدركه الصانع الماهر بأنه‎ ٠ ‏مناسب. تتضمن أشكال دوائية مناسبة مستحضرات صلبة؛ شبه صلبة؛ سائلة أر مجففة‎ ‏أقراص؛ مساحيق؛ كبسولات؛ تحاميل؛ معلقات؛ أجسام دهنية؛ ورذاذات هوائية.‎ Jie capil ‏يتعلق تجسيد إضافي للاختراع بمرض يتميز بخلايا مرض حساسة لمشتقات‎ ‏بصفة عامة؛ تشمل إعطاء المريض المحتاج لذلك كمية مؤثرة علاجيا من مشتق‎ -lipoic acid ‏واحد على الأقل من الاختراع الحالي. يفضل؛ أن يكون مشتق‎ lipoic acid ٠٠ ‏الواحد على الأقل مدمجا في مستحضر دوائي مطابق للاختراع الحالي. يشمل‎ lipoic acid ‏كما هو محدد أعلاه في استخدام أو منع أو علاج مرض‎ Lipoic acid ‏الاختراع أيضا مشتق‎ ‏تشمل إعطاء المريض المحتاج لذلك كمية‎ lipoic acid ‏يتميز بخلايا مرض حساسة لمشتقات‎ ‏واحد على الأقل من الاختراع الحالي. يفضل؛ أن يكون‎ lipoic acid ‏مؤثرة علاجيا من مشتق‎ ‏الواحد على الأقل مدمجا في مستحضر دوائي مطابق للاختراع الحالي.‎ lipoic acid ‏مشتق‎ © ‏ومستحضرات دوائية‎ lipoic acid ‏طبقا لطرق المعالجة والمنع؛ يمكن استخدام مشتقات‎ ‏خلوي‎ PDC ‏من الاختراع الحالي لمنع أو تثبيط أمراض تشمل نشاط‎ Lipoic acid ‏لمشتقات‎ ‏خم‎
YY
‏إن الخلايا‎ Lipoic acid ‏تتميز بخلايا مرض حساسة لمشتقات‎ aly ‏متغير أو مميزء أي؛‎ ‏متغير؛ يتم استهدافها‎ PDC ‏مع أيض طاقة متغير أو غير مرتب بدرجة ملائمة؛ أي؛ نشاط‎ ‏وقتلها بصفة خاصة؛ بينما تظل الأنسجة السليمة المحيطة بدون أذى بواسطة مشتق‎ ‏متغير. بطريقة بديلة؛‎ PDC ‏016ما. يمكن للماهر بسهولة أن يحدد أمراض لها نشاط‎ acid lipoic acid ‏_يمكن للماهر أن يفحص بسهولة المرض الهام من أجل الحساسية لمشتقات‎ © ‏في تجسيدات مفضلة لطرق الاختراع الحالي؛ يتضمن المرض المعالج أو الذي يتم منعه‎ ‏ورم سرطاني؛ سرقوم» ورم نخاعي؛ ورم ليمفاوي»؛ سرطان دم وأنواع مختلطة من‎ Jie ‏سرطان؛‎ ‏ذلك. إن مستحضرات الاختراع الحالي الدوائية مؤثرة ضد كل من السرطانات الأولية والمنتشرة‎ ‏القولون؛‎ JS ‏ومؤثرة ضد سرطانات؛ بدون تحديد» الرئة؛ الكبد؛ الرحم. عنق الرحم؛ المثانة؛‎ ‏والبنكرياس. في تجسيدات أخرى؛ يمكن استخدام مستحضرات‎ (anal (Blu ult ‏الشدي؛‎ ٠ ‏الاختراع الحالي الدوائية في معالجة أمراض يلازمها أيض متغير للطاقة مثل مرضى‎ ‏اعتلال عصبي سكري.‎ Jie gal ‏الصدفية وأمراض‎ Jie ‏أمراض انقسام مفرط‎ Alzheimer ‏أو مستحضر دوائي مطابق للاختراع‎ lipoic acid ‏للاستخدامات العلاجية؛ يعطى مشتق‎ ‏يمكن إعطاء‎ cp haa) ‏مباشرة إلى مريض» نموذجيا في شكل جرعة وحدة. في طرق هذا‎ ‏من خلال طرق كثيرة‎ lipoic acid ‏أو مستحضر دوائي يشمل مشتق‎ lipoic acid ‏مشتق‎ ٠ ‏تتضمن؛ بدون تحديد؛ الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ في الجلد؛ في البريتون؛ في الصدرء‎ ‏في غشاء البلوري؛ في الرحم أو في ورم. سيدرك المهرة في الفن أن طريقة إعطاء مشتق‎ ‏تعتمد على نوع السرطان أو العرض المعالج. على سبيل المثال؛ فإن طريقة‎ Lipoic acid ‏لمعالجة سرطان الدم سوف تشتمل إعطاء في الوريد. بالمثتل؛‎ lipoic acid ‏مفضلة لإعطا ء‎ ‏المهرة في الفن أن مواد الإضافة الخاصة المقبولة دوائيا سوف تختلف من‎ Lead ‏سيدرك‎ Yo ‏المستحضرات الدوائية المناسبة لطريقة إعطاء إلى مستحضرات دوائية مناسبة لطريقة إعطاء‎ ‏أخرى.‎ ‏أو‎ lipoic acid ‏بتعديل المعالجات الموصوفة هناء يمكن أيضا استخدام مشتقات‎ ‏المستحضرات الدوائية للاختراع الحالي في طرق لعلاج أمراض بخلاف السرطان؛ حيث تظهر‎ ‏فإن مولدات المرض سوية‎ (JU ‏الخلايا المسببة للمرض أنماط أيضية متغيرة. على سبيل‎ Yo ‏التواة للآدميين والحيوانات من الصعب علاجها بدرجة أكبر بكثير من مولدات المرض البكتيرية‎ ‏لأن الخلايا سوية النواة تشابه بدرجة أكبر بكثيرة خلايا الحيوان أكثر من الخلايا البكتيرية.‎ ‏ال‎
Yi ‏تتضمن مولدات المرض سوية النواة تلك 5 مثل تلك المسببة للملاريا بالإضافة إلى‎ ‏من‎ lipoic acid ‏مولدات مرض فطرية وطحلبية. نظرا للتقص الجديد بالملاحظة لسمية مشتقات‎ ‏الاختراع لخلايا آدمية وحيوانية طبيعية ولأنه من المحتمل أن تجتاز مولدات مرض سوية النواة‎ ‏فمن‎ clipoic acid ‏الخاصة بها حساسة لمشتقات‎ PDCs ‏كثيرة مراحل دورة حياة تصبح فيها‎
PDCs ‏ومستحضرات الاختراع الحالي الدوائية لقتل‎ lipoic 80 ‏الممكن استخدام مشتقات‎ © ‏بكتيرية.‎ ‏توضيح تجسيدات خاصة للاختراع بالإشارة إلى الأمثلة التالية. لابد من إدراك‎ OY) ‏سيتم‎ ‏أن هذه الأمتلة مقدمة فقط على سبيل توضيح الاختراع ولا يجب اعتبارها مقيدة لنطاق‎ ‏الاختراع الحالي بأي طريقة.‎ ( ‏(مركب و سطي‎ 6,8-Bismercaptooctanoic Acid ‏تخليق‎ ١ 0 on
SH SH
‏مللي جزيثي جرامي) في الماء؛ ويضاف‎ YO ‏جم؛‎ 00) o) a-Lipoic acid ‏يعلق‎ ‏مللي جزيئي جرامي). يقلب الخليط لإنتاج محلول‎ YO ‏جرام؛‎ YO ) sodium bicarbonate sodium borohydride ‏صافي. يبرد المحلول الأصفر الباهت الناتج في حمام تلج؛ ويضاف‎ ‏دقيقة.‎ Ye ‏مللي جزيئي جرامي)؛ مع التقليب»؛ في أجزاء صغيرة خلال‎ ٠٠0 pa) A) ‏صلب‎ ٠ 3. ‏؟ دقيقة أخرى وبعدئذ إلى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠ ‏يقلب المحلول في حمام ثلج لمدة‎ : ‏بالإضافة البطيئة‎ ١ ‏دقيقة. يبرد المحلول الغائم في حمام تلج؛ ويضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ : ‏؟ جزيئي جرامي. يتم الانبعاث الشديد لأجل بسبيب انحلال‎ hydrochloric acid ‏من‎ ‏الزائد» ويلاحظ انفصال السائل الزيتي. يستخلص الخليط مع‎ sodium borohydride ‏المتحدة فوق‎ chloroform ‏ملليلتر). تخفف المواد المستخلصة‎ ٠٠ ‏مرات‎ ¥) chloroform ٠ ‏تتبخر المواد المرشحة والمواد المذابة تحت ضغط منخفض عند درجة‎ cmagnesium sulfate 6.8 omits ‏حرارة الغرفة. يخفف الزيت المتبقي إضافيا بالشفط لإزالة بقايا المادة المذابة.‎ ‏يخزن الناتج عند‎ ٠ )79٠٠0( ‏كزيت عديم اللون: 8.7 جم‎ Bismercaptooctanoic 40 ‘nitrogen ‏"مثوية تحت جو‎ ٠
YAY
Yo "H-NMR (CDC15): 5 2.89 (m, 1 H, S-C-H). 2.67 (m, 2H, S-CHy), 2.34 (1, = 7.1 Hz, 211, CH,C(O)), 1.4 -1.92 (m, 8H, (CHa), 1.33 (1, J = 8.0 Hz, 1 H, S-H), 1.30 (tJ = 7.6 Hz, 1 H, S-H). ١ ‏مثال‎ ‎:(F)s (BE) «(A) ‏الإجراء العام لمركبات‎ © ‏مكافئ)؛ الناتج كما هو‎ ١( 6,8-Bismercaptooctanoic acid ‏صرف‎ ethanol ‏يذاب في‎ ‏مكافئ). يعالج‎ X.Y) ‏الملائم‎ aryl chloride ‏موصوف أعلاه. إلى هذا المحلول؛ يضاف‎ ‏(4.؛ مكافئ) على‎ sodium) ‏محضر حديثا‎ sodium ethoxide ‏المحلول الناتج مع محلول‎ ‏محضر‎ sodium ethoxide ‏مطلق لتشكيل‎ ethanol ‏إلى‎ nitrogen ‏دفعات صغيرة؛ تحت جو‎ ‏لمدة 1-4 ساعات. يبرد بعدئذ‎ nitrogen ‏حديثا). يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل تحت جو‎ ٠ -١؟ ‏؟ عياري؛ إلى أس هيدروجيني من‎ HCH ‏خليط التفاعل في حمام ثلج ويحمض بحرص مع‎ ‏مرات)؛ وتغسل المواد المستخلصة‎ YY) chloroform ‏؟. يستخلص الطور المائي الحمضي مع‎ ‏مائي مشبع (مرةٍ واحدة)؛ وتجفف‎ NaCl ‏المتحدة مع ماء (مرة واحدة)؛‎ 0 ‏يعطي المنتج الخام. تنقى المنتجات بواسطة تحليل‎ chloroform ‏(,50ع0. إن تبخير‎ ‏كمادة تصفية.‎ (1:4) methanol ‏مع صممطظمتواط:‎ silica ‏كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ٠ ‏تحذف خطوة التحميض الموصوفة أعلاه. يذاب خليط‎ sodium ‏لمركبات ناتجة كأملاح‎ ‏الذي‎ sodium ‏لترسيب ملح‎ ether ‏ويضاف‎ chloroform ‏التفاعل؛ أثناء تبخير المذيباتء في‎ ‏يرشح ويجفف بالشفط.‎ ‏مثال ؟ (مرجعي)‎ (GG) 5 (D) «(C) S-Acylated ‏الإجراءات العامة لمركبات‎ Y- ‏مع ؟ مكافئات من‎ acylated ‏إلى‎ 6,8-Bismercaptooctanoic acid ‏يخضع‎ :١ ‏الإجراء‎ ‎6,8-bisacylmercaptooctanoic ‏لإنتاج‎ triethylamine ‏الملاثم في وجود‎ acyl chloride 6,8-bis- ‏ماء لإنتاج‎ [dioxane ‏مع‎ anhydride ‏يتحلل مائيا بطريقة انتقائية‎ .acylanhydride benzoylthio Ac sane ‏بدون أي مواد تحلل غير مرغوبة من‎ acylmercaptooctanoic acid silica ‏ينقى المنتج بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ester YO ‏يذاب‎ :6,8-bisbenzoylmercaptooctanoic acid ٠ 300 -١ ‏المثقال العام من الإجراء‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏جم‎ 4 ¥) 6,8-Bismercaptooctanoic acid
YAY yi triethylamine ‏ويضاف‎ «nitrogen ‏ملليلتر) تحت جو‎ ٠ ( ‏جاف‎ methylene chloride
YY (ax 5. 0( Benzoyl chloride ‏مللي جزيء جرامي). يضاف بالتنقيط‎ TY pa 84 ) مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( methylene chloride‏ ملليلتر)؛ مع التقليب؛ خلال ‎٠١‏ دقيقة. يترسب الملح الذي تكون بين ‎HCI; triethylamine‏ أثناء تلك الإضافة. يظل المحلول بنفسه 0 عديم اللون. يستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. يزداد الحجم إلى ‎٠‏ ملليلتر مع ‎methylene chloride‏ أكثر (المادة الصلبة الكلية المذابة)؛ وينقل المحلول إلى قمع فصل. يستخلص مع ‎٠٠ XY) 73 + citric acid‏ ملليلتر؛ يفحص الأس الهيدروجيني من الطور المائي بعد الاستخلاص ليتم التأكد أنه حمضي)؛ ثم يغسل مع ‎NaCl‏ مائي مشبع ‎٠ )‏ ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق ‎«magnesium sulfate‏ يرشح؛ ويتبخر ‎methylene‏ ‎٠١( dioxane ‏جم) في‎ ©-£A) ‏اللون. يذاب الزيت أعلاه‎ ane ‏نحصل على زيت‎ chloride ٠ ‏ملليلتر). يتسبب ذلك في تحول المادة إلى زيت. يقلب الخليط عند‎ 7 +) ele ‏ملليلتر)؛ ويضاف‎ ‏“"مئوية. يذاب‎ ٠ ‏ملليمتر) عند‎ TV) ‏ساعة. يتبخر المذيب بالشفط‎ oF sad ‏"مئوية‎ 0-٠ ‏الزيت المتبقي في ‎chloroform‏ )+0 ملليلتر) ويستخلص مع ‎Yo) 75 Slacitric acid‏ ملليلتر). يجفف الطور العضوي فوق ‎emagnesium sulfate‏ يرشح؛ ويتبخر المذيب. يعزل ‎٠‏ الزيت ذو اللون الأصفر الباهت (5.7 جم). يشير طيف ‎NMR‏ إلى أن حوالي لقث ‎anhydride‏ فقط قد تحلل مائيا. تعاد إذابة المادة الخام في ‎Y+) dioxane‏ ملليلتر) وماء ‎٠١(‏ ‏ملليلتر). يقلب هذا الخليط عند 45"مئوية لمدة ‎FY‏ ساعة. تتبخر المذيبات بالشفط. يشير ‎NMR‏ إلى اكتمال تحلل 06 مائيا. يعلق المنتج في ‎ethyl acetate‏ ‏(” ملليلتر) ويطبق على عمود من هلام 0 ‎silica‏ 70 0.£ سم ‎VO)‏ جم) ويتعادل مع ‎hexane - ethyl acetate - acetic acid ٠‏ ) 1908 حجم/ حجم). يصفى بعدئذ العمود مع نفس خليط المذيب. تجمع أجزاء من ‎٠‏ 5 ملليلتر عند حوالي © ملليلتر/ الدقيقة. يجمع المنتج ‏النقي في أجزاء ‎cpa 1.90) $Y‏ زيت عديم اللون): ‎"H-NMR (CDCl;): 5 8.0 (m, 4H, Aromatic H), 7.38-7.60 (m, 6H, Aromatic H), 3.89 ‎(m, 1H, CH-S), 3.0 - 3.3 (m, 2H, CES), 2.34 (1, J = 7.1 Hz, 2H, CH, C(O), 1.1-2.2 ‎(m, 8H, CH); "C-NMR (CDCl): 5 191.71, 191.46, 179.72, 136.98, 136.92, Yo 133.29, 128.51, 127.25, 127.14, 43.60, 34.98, 34.59, 33.76, 26.43, 26.19, 24.29; ‎YAY
Yv
IR ¢+.¥+ =Rf ‏حجم/ حجم)‎ 1:91 cacetic acid ~ethyl acetate —hexane) TLC
IVE YY V YEA ‏احلتكك مما ف‎ ATTY ‏(صاف): اح الاك ؤدااكء‎ . ‏سم‎ TAA ‏ألالا لاذلا الل كت‎ 511 ‏مكافئ من‎ ٠١١ ‏مع‎ acylated ‏إلى‎ 6,8-Bismercaptooctanoic acid ‏يخضع‎ :١ ‏الإجراء‎ ‏في وجود‎ DCM ‏مكافئ) في‎ ١ ( CDI ‏الملائم الذي تم تنشيطه مسبقا مع‎ carboxylic ‏لاعد‎ © ‏مكافئ). تتقى المنتجات بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ VY) triethylamine lel ‏كما هو موصوف‎ silica
AD) ‏أثناء التحليل الكروماتوجرافي؛ كمنتج جانبي أثناء تخليق مركب‎ (K) ‏يعزل مركب‎ ‏مثال ؟ (مرجعي)‎ ‏ررو)‎ (P) «(O) «(N) «(M) Thioacetal ‏الإجراء العام لمركبات‎ ٠ ‏بواسطة تعديل الإجراءات العامة الموصوفة في‎ (M) - (Q) 10866101 ‏تخلق مركبات‎ .J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 3458 and J. Org. Chem. 1975, 40, 1 6,8-bismercaptooctanoic acid ‏مكاقئ) إلى‎ ١( ‏الملائم‎ ketone ‏أو‎ aldehyde ‏يضاف‎ ‏يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ Lnitrogen ‏تحت جو‎ DCM ‏مكافئ) في‎ ١( ‏مكافئ)؛ ويترك التفاعل ليدفاً إلى‎ ١( BF; etherate ‏واحدة ويبرد إلى -75”مئوية. يضاف‎ ٠ ‏درجة حرارة الغرفة. بعد تبخير المذيب؛ تنقى المنتجات سواء بواسطة التبلور أو التحليل‎ ‏كمادة تصفية.‎ )7:١( hexane ‏الإطاء:‎ acetate ‏مع‎ silica ‏الكروماتوجرافي على هلام‎ ‏مثال ؛ (مرجعي)‎ (Is (BB) «(X) «(W) «(V) «(U) «(T) ‏دق‎ Bis-Alkylated ‏الإجراء العام لمركبات‎ ‏مكافئ)‎ Y) alkyl bromide ‏أو‎ phenethyl bromide ‏الملائي‎ benzyl bromide ‏يضاف‎ Ye ‏يضاف‎ nitrogen ‏تحت جو‎ THF ‏مكافئ) في‎ ١( 6, 8-Bismercaptooctanoic acid ‏إلى‎ ‏مطلق؛ مع التقليب لمدة‎ ethanol ‏المحضر حديثا (؟ مكافئ) في‎ sodium ethoxide ‏بالتنقيط‎ ‏دقائق. يعاد تكثيف بخار خليط التفاعل بعدئذ لمدة 0.0 ساعة ويبرد إلى درجة حرارة‎ ٠ ‏؟ عياري إلى أس‎ HCL ‏الغرفة. بعد التخفيف مع ماء؛ يبرد المحلول في تلج ويحمض مع‎ ‏مرات)؛ وتغسل المواد المستخلصة‎ *( chloroform ‏يستخلص المنتج مع‎ .١ ‏هيدروجيني-‎ Ye ‏وتجفف (,04850. إن‎ «(sans ‏مشبع (مرة‎ Sle NaCl ‏العضوية المتحدة مع ماء (مرة واحدة)»‎ ‏ا‎
YA
‏أو ينقى بواسطة تحليل‎ hexane 5 benzene ‏تبخير المذيب يعطي المنتج الخام الذي يتبلور من‎ .0011 methanol 77-١ aasilica ‏كروماتوجرافي عمود على هلام‎ ‏مثال © (مرجعي)‎ (B) ‏تخليق مركب‎ :Org. Lett. 2007, 6, 3687 ‏باستخدام طريقة معدلة من‎ (B) ‏يخلق مركب‎ ° ‏مكافئ) في‎ YY) ferrocenemethanol ‏مكافئ) ويعالج‎ 1) 6,8-Bismercaptooctanoic acid ‏ساعة واحدة. يزال‎ sad ‏مكافئ) عند درجة حرارة الغرفة‎ 1.9) trifluoroacetic acid ‏مع‎ DCM hexane) silica ‏المذيب؛ وينقى المنتج الخام باستخدام تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام‎ .)٠:7 ethyl acetate ‏(مرجعي)‎ ١ ‏مثال‎ ١ )[( ‏تخليق (المركب الوسطي) مركب‎ ‏جم؛ © مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ ¢) 6,8-Bismercaptooctanoic acid ‏يذاب‎ ‏يضاف إلى ذلك المحلول المقلبء‎ nitrogen ‏ملليلتر)؛ تحت جو‎ ٠١( trifluoroacetic acid ‏جمء © مللي جزيء جرامي) في دفعات صغيرة. يقلب المحلول‎ ٠ ( triphenylmethanol ‏دقيقة ويتبخر بالشفط )¥ ملليمتر عند ١٠"مئوية). تذاب المادة المتخلفة الناتجة في‎ Vo sad ٠ ‏دقائق. يزال المذيب‎ ٠١ ‏ملليلتر) ويقلب لمدة‎ V) ‏حديث التحضير‎ trifluoroacetic acid ‏بواسطة التسخين عند درجة غليان ثابتة مع‎ Sie trifluoroacetic acid ‏بالشفط» ويزال أي‎ :CH;0H ‏شراب لزج متخلف (يلعتته:‎ TLC ‏ملليلتر). يظهر تحليل‎ Y XY) ‏جاف‎ benzene ‏للبقعة الرئيسية‎ .٠.* ‏و4‎ LEY 0.47 ‏من‎ RE ‏ثلاث بقع مع قيم‎ (V1) 1) ++ (CH;3COOH ‏ملليلتر) وتضاف إلى عمود‎ ١( chloroform ‏تذاب المادة الخام في‎ . ٠.4١7 ‏قيمة 101 من‎ ٠ ‏تت0رتن:‎ (CHCl; ‏جم) في‎ V+) silica ‏سم) التي لها حزمة ضغط مع هلام‎ 3.7 XT) ‏جم من‎ ٠٠١ ‏من المهم أن يربط العمود جيدا ويستخدم على الأقل‎ .:2:10 «CH;COOH ‏المخفضة. يصفى العمود أوليا مع خليط المذيب‎ lipoic acid ‏لكل جرام من المادة البادئة‎ silica ‏00011رت‎ :CH;OH :CHCly ‏ملليلتر). يصفى العمود بعدنذ مع‎ ٠٠١( ‏الأولي‎ ‏ملليلتر عند ؟ ملليلتر/ الدقيقة. يجمع المنتج النقي على‎ Ye ‏تجمع الأجزاء من‎ .)1:7:100( YO 6-mercapto-8- ‏لإنتاج 1.44 جم. يستخدم‎ 1-٠ shal ‏نحو معقول في‎ (AA) 5 )2( «(Y) ‏ذلك لتخليق مركبات‎ tritylmercaptooctanoic acid
YAY
َ 1 مثال ‎١‏ (مرجعي) الإجراء العام لمركبات (0) و(2) يمكن تمثيل تخليق مركبات (0) و(2) بواسطة الإجراء العام التالي لتخليق ‎«6-ethylmercapto-8-tritylmercaptooctanoic acid‏ مركب (2): يذاب مركب (() ‎Ved)‏ ‎lle Yo can ٠‏ جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ مطلق )+ € ملليلتر)؛ ويضاف ‎ethyl bromide‏ ‎TA)‏ + جم؛ © مللي جزيء جرامي). يوضع المحلول المقلب تحث جو ‎enitrogen‏ ويضاف محلول من ‎V+) sodium ethoxide‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ مطلق ‎٠١(‏ ملليلتر) خلال © دقائق (يحضر هذا المحلول المحضر حديثا بتفاعل ‎YY) sodium metal‏ .+ جم) مع ‎(ethanol‏ يقلب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقيقة. يسخن بعدئذ بلطف مع إعادة ‎٠‏ تتكثيف البخار لمدة 7 ساعات ‎da)‏ حرارة حمام ©1"مثوية). يلاحظ ترسيب مادة صلبة بلون أبيض ‎Ll‏ ء ذلك الوقت. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويتبخر ‎ethanol‏ بالشفط ‎١(‏ ‏ملليمتر عند ١٠”مئوية).‏ تعلق المادة المتخلفة في ماء )£0 ملليلتر). يضبط الأس الهيدروجيني إلى حوالي ؟ (ورقة أس هيدروجيني) مع ‎hydrochloric acid‏ ¥ جزيئي جرامي. يستخلص الخليط مع ‎Yo 77( ethyl acetate‏ ملليلتر). تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع ‎٠‏ 11801 مائي مشبع ‎Yo)‏ ملليلتر) وتجفف فوق ‎magnesium sulfate‏ يتبخر المذيب لإنتاج زيت لزج بلون أصفر يزن ‎٠١٠‏ جم. تطبق المادة الخام في ‎Y) chloroform‏ ملليلتر) على عمود ‎XY0)‏ 3.7 سم) ‎Lina‏ مع هلام ‎silica‏ من )+ جم) في :ا0116- ‎~CH;OH‏ ‎.1:٠١:750 «CH;COOH‏ إن التصفية مع هذا المذيب تنتج ‎AO‏ + جم (7174.0) من شراب بلون أصفر. ‎Y.‏ مثال ‎A‏ (مرجعي) تخليق مركب ‎(AA)‏ ‏يذاب مركب ‎(6-Mercapto-8-trityl-bismercaptooctanoic acid) (J)‏ )1.77 جم ؟ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ مطلق )+0 ملليلتر)؛ ويضاف ‎bromoacetic acid‏ ‎(pa .1(‏ 4.5 مللي جزيء جرامي). يعالج المحلول عديم اللون مع محلول من ‎VY) sodium ethoxide T°‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ethanol‏ مطلق ‎٠١(‏ ملليلتر) (يحضر ذلك المحلول المحضر حديثا بتفاعل ‎A) sodium metal‏ 7 جم) مع ‎(ethanol‏ تتشكل مادة صلبة بلون أبيض عند الإضافة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎To‏ دقيقة ثم مع ‎sale)‏ ‎YAY‏
تكثيف البخار بلطف لمدة ا ساعات (درجة حرارة حمام 45”مثوية). يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة» ويتبخر المذيب بالشفط عند درجة حرارة الغرفة لإنتاج مادة صلبة بلون أصفر باهت. تذاب المادة الصلبة في ماء )04 ملليلتر). يضبط الأس الهيدروجيني إلى حوالي ؟ مع ‎١ hydrochloric acid‏ جزيئي جرامي. تتشكل ‎Sale‏ مترسبة بلون أصفر باهت. يستخلص © الخليط مع ‎Yo X£) ethyl acetate‏ ملليلتر) . تغسل المواد المستخلصة المتحدة مع محلول ملحي مشبع ‎Yo)‏ ملليلتر). يجفف المحلول فوق ‎emagnesium sulfate‏ يرشح ويتبخر المذيب لإنتاج زيت لزج بلون أصفر باهت ‎٠.94(‏ جم). يبين تحليل ‎Silica Da) TLC‏ 1:10:10 ‎CHCl‏ 11:011©- 011:00011) بقعة رئيسية مع ‎=RF‏ 47.؛. تذاب المادة الخام في ‎Y) chloroform‏ ملليلتر) وتطبق على عمود ( ‎XY E‏ ١.؟‏ سم) التي لها حزمة ضغط مع هلام ‎silica ٠‏ )+3 جم) في 0ن - ‎.(Y:0:) ++) CH;COOH —~CH;0H‏ يصفى بعدئذ العمود مع ‎(Vi) +i) + +) CH;COOH :CH;OH :CHCls‏ تجمع الأجزاء ‎Yo)‏ ملليلتر) عند ¥ ملليلتر/ الدقيقة. يجمع المنتج في أجزاء € ‎Yom‏ لإنتاج زيت عديم اللون؛ ‎٠١77‏ جم ‎7V0)‏ بعد ضبط ‎acetic acid‏ المتخلف). ‏مثال 5 (مرجعي) ‎(L)s (H) «(G) ‏الإجراء العام لمركبات‎ ٠ ‏يمكن تمثيل تخليق مركبات (0) و(01 بواسطة الإجراء العام التالي لأجل‎ 6-Ethylmercapto-8- ‏يذاب‎ :((H) ‏(مركب‎ 6-ethylmercapto-8-mercaptooctanoic acid ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VYA ‏جم‎ Ao) trityl-bismercaptooctanoic acid
Triethylsilane ‏ملليلتر). ينتج محلول بلون أصفر غامق. يضاف‎ ٠١( trifluoroacetic acid ‏ملليلترء؛ 7.؟ مللي جزيء جرامي) في دفعة واحدة. يلاحظ ترسب المادة‎ 4 an 7 ) ٠ ٠١ ‏الصلبة ذات اللون الأبيض . يترك الخليط عند درجة حرارة الغرفة مع التدويم المتقطع لمدة‎ ‏ملليلتر). تتبخر‎ Y XY) trifluoroacetic acid ‏دقائق. تزال المادة الصلبة بالترشيح وتغسل مع‎ ‏المواد المرشحة المتحدة حتى الجفاف بالشفط عند درجة حرارة الغرفة ثم تسخن بعدئذ عند درجة‎ ‏(هلام‎ TLC ‏ملليلتر) لإنتاج زيت (0.49 جم) . يبين تحليل‎ Y) benzene ‏غليان ثابتة مع‎ ‏كل‎ =Rf ‏مع‎ Glad, (( ٠:25:11 ) CH;COOH - 1,011 —CHClI; «silica Ye ‏سم) معبأة‎ ٠.١ XYY ( ‏(منتج). تضاف المادة الخام إلى عمود‎ +. YO (triphenylmethane) ‏يصفى العمود‎ .(V:0:) ++) CH;COOH —CH;0H —CHCls ‏جم) في‎ £1) silica ‏بهلام‎ ‏,1م
مع هذا المذيب لإنتاج المنتج كشراب بلون أسمر شاحب: 0.77 جم ‎(AVA)‏ يخزن المنتج في الظلام؛ تحت جو ‎nitrogen‏ أو ‎١- die argon‏ 7"مئوية. بطريقة مشابهة؛ يتخلق مركب (6) من مركب (7). يخلق مركب (1) بإجراء من ؟ خطوات مشابه كما هو مستخدم للمركبات ‎(H)‏ و(6). ° مثال ‎٠١‏ (مرجعي) تخليق مركب ‎(I)‏ ‏يذاب مركب (طه)ء ‎(6-Carboxymethylenemercapto-8-trityl-bismercaptooctanoic‏ ‏(8010؛ في ‎VY) trifluoroacetic acid‏ ملليلتر). يضاف في دفعة واحدة ‎Triethylsilane‏ ‏(07. جم؛ ‎alle VY‏ 4.1 مللي جزيء جرامي). يصبح المحلول ذو اللون الأصفر ‎٠‏ الفاتح عديم اللون؛ وتترسب مادة صلبة بلون أبيض. يترك الخليط عند درجة حرارة الغرفة مع التدويم المتقطع لمدة ‎٠‏ دقاثئق ويرشح. تغسل المادة الصلبة مع ‎Y XY) trifluoroacetic acid‏ ملليلتر). تتبخر المواد المرشحة المتحدة حتى الجفاف بالشفط عند درجة حرارة الغرفة وتسخن عند درجة غليان ثابتة مع ‎Y) benzene‏ ملليلتر) لإعطاء زيت بلون بني باهت ‎VE)‏ جم). تذاب المادة الخام في ‎١( chloroform‏ ملليلتر) وتضاف إلى عمود ‎XYA)‏ 7.7 سم) معباً ‎٠‏ بهلام ‎silica‏ )£4 جم) في ا0116©- 11:011©- 11:00011© )++ ‎.(V:0:)‏ يصفى العمود مع ‎~CH;OH ~CHChs‏ 1:00011© (1:7:100) لإنتاج شراب عديم اللون لزج: 0.94 جم ‎AY)‏ 7( يجب تخزين المنتج في الظلام؛ يفضل تحت جو ‎nitrogen‏ عند ‎.(CHsCOOH —CH3;0H —CHCl3 ViVi) e+) +.¥0 =Rf :TLC 3353" «=‏ مثال ‎١١‏ (مرجعي) ‎٠‏ الإجراء العام لمركبات ‎(HH) 5 (FF) «(EE) «(DD) «(CC)‏ تخلق مركبات (©©)؛ ‎(HH) 5 (FF) (EE) «(DD)‏ باستخدام الإجراء الموصوف أعلاه. مركب ‎alkylated (J)‏ مع ‎-bromoacetamide‏ تزال مجموعة الحماية ‎trityl‏ كما هو موصوف أعلاه لإنتاج ‎acid «6-acetamido-8-mercapto-6‏ 8-0150160801000180016. بعدئذ المركب الوسطي ‎alkylated‏ مع ‎bromides‏ انعلا أو ‎benzyl bromide‏ الملائم (لمركب ‎(HH)‏ في 8 وجود ‎sodium ethoxide‏ عند إعادة تكثيف بخار ‎ethanol‏ كما هو موصوف من قبل. مثال ‎٠١‏ (مرجعي) تخليةٌ مركب ‎(6-ethyl-8-phenyl-6, 8-bismercaptooctanoic acid) MM‏ ‎YAY‏
ص يوضع ‎VY) Cuprous iodide‏ مجم) ‎potassium carbonate y‏ لامائي ‎٠.4 can +.¥T)‏ مللي جزيء جرامي) في أنبوب ‎X00)‏ ¥ سم) مجهز مع قضيب تقليب مغناطيسي؛ ‎ly‏ ‎6-ethylmercapto-8-mercapto octanoic acid‏ (مركب (1)) )13+ ‎A can‏ ٠مللي‏ جزيء جرامي) في ‎Y) 2-methyl-2-butanol‏ مليلتر). يغلق الأنبوب مع غطاء حاجز ويغمر مع ‎argon ©‏ يضاف ‎٠٠١( Ethylene glycol‏ مجم؛ 0 ميكرولتر؛ ‎٠١6‏ مللي جزيء جرامي) من خلال حاقن ثم بواسطة 10005602806 )118 ‎٠.8 cls Sua 0 ane‏ مللي جزيء جرامي). يغمر الأنبوب مرة أخرى مع ‎argon‏ ثم يحكم ‎alle‏ مع غشاء فوقي ويقلب عند 15"مئوية لمدة ‎TA‏ ساعة. يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ ويضاف ماء ‎V0)‏ ملليلتر). يضبط الأس الهيدروجيني للمعلق إلى ¥ مع ‎Y hydrochloric acid‏ جزيئي جرامي. يستخلص الخليط مع ‎٠١ XY) chloroform | ٠‏ ملليلتر). تجفف المواد المستخلصة المتحدة فوق ‎magnesium sulfate‏ وترشحء ويتبخر المذيب لإنتاج زيت بلون أصفر يزن ‎١7©‏ جم. يبين تحليل ‎~CHCL;) TLC‏ ‎٠٠٠٠٠١ HOAc —CH;0H‏ ( بقعة رئيسية مع ‎=Rf‏ £0 .4< بقعة رئيسية مع ‎VY =Rf‏ وبقع ثانوية متعددة. يطبق المنتج الخام في ‎chloroform‏ )0.+ ملليلتر) على عمود ‎XVY)‏ ‎YY‏ سم) مع هلام 60 ‎silica‏ )+¥ جم) معبأ في ‎.)١:5:1٠١( HOAc -011:011 ~CHCly‏ ‎٠‏ يصفى العمود مع ‎.)1:٠0١:٠٠١( HOAe -©11:011 ~CHCl3‏ تجمع أجزاء من 5-4 ملليلتر عند معدل تدفق من ‎١.©‏ ملليلتر/ الدقيقة. يجمع المنتج في أجزاء ‎:٠١-١‏ زيت عديم اللون يزن ‎٠640‏ مجم. ‎١.40 =Rf TLC‏ زهمالاام ‎silica‏ بل0110- ‎—CH;0H‏ عذمتل 1:08 ‎"H-NMR (CDCL): 8 7.1-7.4 (m, SH), 3.08 (td, 2H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.48 (gq, 2H),‏ ‎(t, 2H), 1.3-1.9 (m, 8H), 1.22 (t, 3H); MS (ESI (-)): 311 (M-1). Ye‏ 2.35 مثال ‎٠‏ (مرجعي) تخليق مركب ‎(LL) Disulfide‏ يعالج ‎٠١٠8( 6, 8-Bismercaptooctanoic acid‏ جمء؛ 9.197 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) DCM‏ ملليلتر) 5 ‎aldrithiol‏ )© جم؛ 77.7 مللي جزيء جرامي؛ ؛ مكافئ) مع كمية © حفازة من ‎il Sue YY.0) suds acetic acid‏ 7.8 جزيء جرامي 7). يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة؛ تحت جو ‎Np‏ طوال الليل. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ وينقى ‎YAY‏
المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎Av) silica‏ جم) مع تدرج مذيب من ‎hexane‏ إلى ‎ethyl acetate 75٠0‏ في ‎-MS: 425 (M — 1) .hexane‏ مثال ‎٠‏ (مرجعي) تخليق ‎Disulfide‏ مركب ‎(JJ)‏ ‏° يذاب ‎١( bispyridyl-6, 8-dithiooctanoic acid disulfide‏ مكافئ) الناتج أعلاه في ‎«DCM‏ ويضاف ‎Y. ©) benzyl mercaptan‏ مكافئ). ‎lay‏ التفاعل بإضافة كمية حفازة من ‎٠. ©) acetic acid‏ جزيء جرامي7). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ يتبخر المذيب؛ وينقى المنتج الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام 48 مع تدرج مذيب من ‎hexane‏ إلى ‎ethyl acetate 78 ٠‏ في ‎hexane‏ لتصفية المنتج. ‎(M—~1) ٠‏ 118:451. مثال 10 (مرجء ( تخليق مركب ‎(KK)‏ ‏يعالج ‎aa ©) Aldrithiol‏ 77.7 مللي جزيء جرامي) في ‎methanol‏ )+0 ملليلتر) مع ‎YY) acetic acid‏ ميكرولتر؛ 2070+ مللي جزيء جرامي؛ حفاز)؛ ويضاف ‎thiophenol‏ ‎٠‏ (7.204 ملليلترء 177.6 ‎lle‏ جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمد ‎YE‏ ساعة. يتبخر المذيب تحت ضغط مخفض؛ وينقى المركب الخام بواسطة تحليل كروماتوجرافي عمود على هلام ‎«(an 0+) silica‏ مع ‎hexane‏ إلى 7 ‎acetate‏ الرطاه في ‎hexane‏ كمستوى تدرج مادة التصفية: زيت بلون أصفر- ‎7.4٠١ aly‏ جم (48.7 7). يتفاعل هذا المركب ‎0nd)‏ مجم» 7.7794 مللي جزيء جرامي) مع مركب ‎٠١٠6 cane YTV Yaya ve‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎١‏ مكافئ) في ‎٠١( methanol‏ ملليلتر)؛ مع ‎٠.١0١ aly KY 0) acetic acid‏ مللي جزيء جرامي؛ حفاز). يقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 76 ساعة. يتبخر المذيب؛ وينقى المركب بواسطة تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تمهيدي على ‎gel‏ 011168 مع ‎ethyl acetate ٠‏ في ‎hexane‏ كمذيب للتفاعل: زيت بلون أصفر باهت؛ ‎YA‏ مجم (74) ‎Rf «(silica gel) TLC‏ = ف 423 ‎MS (ESI 0٠:‏ ‎Yo‏ (0-1. مثال 16 (مرجعي) تخليق مركب ‎(R)‏
Ye ‏من مثال 4 وتكوين‎ 0000 S-alkylation ‏باستخدام اتحاد من إجراء‎ (R) ‏يخلق مركب‎ ‏من مثال ؟.‎ 0108818 tied] 11460 NSCLC ‏تستخدم ثلاث خلايا ورم آدمي في هذا التحري؛ وهي خطوط خلية‎ ‏ورم قتاميني آدمي وخطوط خلية 1111080 سرطان غدي آنمي.‎ 82058 © ‏والتي تم‎ (ATCC) American Type Cell Culture ‏نحصل على الخلايا أصليا من‎ ‏استخدامها في التجارب عند ممرات تحت ١7”مئوية. تستبقى كل خلايا الورم عند‎ ‏ملليلتر من‎ YO ‏في جو 002 705 رطب في دوران زراعة نسيج 175 تحتوي‎ ةيوثم"١‎ (FBS) ‏مصل جنين بقري‎ 7٠١ ‏مع‎ 1140 Roswell Park Memorial Institute (RPMI) ‏كل 5-4 أيام‎ ٠١:١ ‏الورم عند نسبة‎ LIS ‏تتنفصل‎ L-glutamine ‏جرامي‎ Apa ‏مللي‎ Y5 ٠ ‏ويعاد تعليقها في وسط حديث التحضير في دورق جديد. تجمع‎ trypsinization ‏باستخدام‎ ‎.79 5-976 ‏الخلايا من أجل التجارب عند تلبد‎ ‏إن أوساط المزرعة المستخدم لكل خطوط الخلية في هذه الدراسة هي‎ (FBS) ‏مصل جنين بقري‎ 7٠١ ‏مع‎ 1140 Roswell Park Memorial Institute (RPMI)
Vee penicillin ‏وحدة دولية/ ملليلتر‎ ٠٠١ L-glutamine ‏جرامي‎ ia ‏و؟ مللي‎ ٠١ ‏تحضر عامة مركبات الاختبار المستخدمة عند تركيز‎ streptomycin ‏ميكروجرام/ ملليلتر‎ ‏مللي جزيئي جرامي في أوساط المزرعة من‎ ١ ‏مللي جزيئي جرامي وتختبر عند‎ ٠١ ‏أعلى من‎ ‏مللي جزيئي جرامي هو أعلى تركيز مختبر لمركبات الاختبار.‎ ١ ‏أجل الترسيب. إن‎ ‏يمكن اختبار أنشطة مركبات الاختبار المضادة للورم بخضوع خلايا الورم لتركيزات مختلفة‎ ‏.من مركبات الاختبار (أو وسط حامل) أو عدم معالجتها مع مركبات اختبار أو وسط حامل.‎ © ‏إن نطاقات التركيز لمركبات الاختراع المقيمة في هذه الدراسة هي صفر-١ مللي جزيئثي‎ ‏ساعة. بعد المعالجة مع مواد الاختبار؛ يتحدد عدد‎ A ‏جرامي. تكون مدة معالجة خلايا الورم‎ (ICso) 70+ ‏خلايا الورم الحية وتشتق تركيزات عوامل الاختبار التي تحث تثبيط نمو خلية‎ ‏وتتم مقارنتها.‎ ‏9؛ يزال الوسط وتغسل‎ 0-7٠ ‏بذر الخلايا للتجارب: بالنسبة لخلايا نامية حتى تلبد‎ Yo ‏الطبقات الأحادية من الخلية لفترة مقيدة بإضافة © ملليلتر من محلول ملح ثابت الأس‎ ‏ثم يلي ذلك السفط. يضاف إلى كل دورق‎ (PBS) phosphate ‏الههيدروجيني‎ ‏الي‎
Yo ‏ملليلتر)»؛ ويوضع الدورق في‎ 4( (EDTA) Trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid ‏ملليلتر)‎ ٠١( ‏حضانة مزرعة نسيج لمدة © دقائق. يضاف وسط يحتوي على مصل‎ ‏التعليق مع ماصة مصلية.‎ sale] ‏ويزال تجمع الخلايا بتكرار‎ enzymatic ‏لإيقاف التفاعلات‎
Trypan ‏ميكرولتر من محلول‎ Vo ‏ميكرولتر) إلى‎ Yo) ‏يضاف الوسط الذي يحتوي على الخلية‎ ‏ميكرولتر من هذا الخليط الذي يحتوي على الخلية في حجرة‎ ٠١ ‏يخلط؛ ويوضع‎ 0.4 Blue © ‏أداة عد خلايا الدم. يتحدد عدد الخلايا الحية بعد عد الخلايا الحية (الخلايا التي تتضمن‎ ‏مرة. يتحدد‎ ٠٠١ ‏أزرق) في 4 مربعات زاوية لحجرة أداة عد خلايا الدم عند التكبير‎ trypan ‏حجم الخلايا المطلوبة بالمعادلة التالية:‎ ‏حجم الخلايا المطلوية عدد الخلايا المطلوبة/ ملليلتر‎ ‏عدد الخلايا المعدودة/ ملليلتر‎
X ‏حيث إن عدد الخلايا المعدودة/ ملليلتر = متوسط عدد الخلايا على أداة عد خلايا الدم‎
SVX OY ‏عامل تخفيف‎ ٠ ‏ميكرولتر من الوسط. يتم‎ ٠٠١ ‏عين في‎ [TV ex ‏إن عدد الخلايا المستهدف للدراسة هو‎ saad ‏عد العدد الفعلي للخلايا وتبذر في العيون في طبق به 97 عين. تحضن الخلايا عندئذ‎ ‏ساعة قبل استخدامها لاختبار الأنشطة المضادة لورم لمركبات الاختبار ووسط‎ YE ‏حوالي‎ ‏حامل. تكون الطبقة الأحادية للخلية متلبدة أو دون التلبد لبعض خطوط الخلية عند يوم‎ ‎ve‏ التجربة. ‏معالجة مع مركبات اختبار ووسط حامل: في يوم الاختبار؛. يضاف © ميكرولتر من تركيز خاص لمركبات الاختبار (أو وسط حامل) إلى العيون. بعد الخضوع لمواد الاختبار (أو وسط حامل) ‎ad‏ £4 ساعة؛ يتحدد عدد الخلايا الحية في العيون (انظر الجزء التالي)»؛ وتحسب الخلايا# بالنسبة ‎axed‏ المعالجة. ‏7 تحديد عدد الخلايا الحية بواسطة اختبار ‎Blue‏ ع06111::6: يتحدد ‎sae‏ الخلايا الحية باستخدام اختبار ‎CellTiter Blue‏ في هذا الاختبار. بصفة خاصة؛ تترك العوامل الكاشفة للوصول إلى درجة حرارة الغرفة طبقا لإرشادات ‎Promega, Inc. (Madison, WI)‏ يضاف عامل كاشف ‎CeliTiter Blue‏ مع ‎Eppendorf‏ ماصة بها ‎١١‏ قناة؛ ‎٠١‏ ميكرولتر/ العين. تحضن الخلايا عندئذ عند 7١7"مئوية‏ لمدة ١-؛‏ ساعات في حضانة مزرعة خلية. تتم قراءة ‎YAY
كد شدة الاستشعاع. التي تتناسب مع مقدار الخلايا الحية؛ عند ‎od. for.‏ نانومتر باستخدام قارئ طبق استشعاع ‎-(BMG technologies, Germany) FLUOstar optima‏ حسابات قيم وو10: يتم نسخ البيانات من قراءات الاستشعاع 358( صفحات نشر ‎(EXCEL‏ ‏ويحسب نمو الخلية مقارنة بالخلايا غير المعالجة؛ بالمعادلة التالية: عدد الخلايا7 بالنسبة لغير المعالجة- (متوسط الإضاءة عند ‎IN‏ متوسط استشعاع غير المعالجة)” ‎JY ee‏ حيث ‎=N‏ تركيز المركب أو الوسط الحامل. يتم توريد القيمة المحسوبة في ‎v9‏ 5:9018210. يتولد منحنى منطقي رباعي المعيار من أجل "متوسط نمو خلية نسبي كوظيفة لتركيزات مركبات الاختبار". تتحدد ‎[Csp pall‏ من ‎٠‏ المنحنيات. توفر قيم مربع ‎Re‏ مؤشرا على درجة مطابقة البيانات للمنحنى. إن القيم ‎Cs‏ ‏للمركبات المختبرة مذكورة في جدول ‎١‏ أدناه. جدول ‎١‏ ‏(ميكروجزيئي جرامي) | (ميكروجزيئي جرامي) | (ميكروجزيئي جرامي) * مرجعي (لا يدخل في نطاق الاختراع الحالي).
ب برغم أن الاختراع قد تم وصفه أعلاه بالإشارة إلى تطبيقات خاصة منه؛ فمن الواضح أن هناك تغييرات؛ تعديلات؛ وتباينات كثيرة يمكن حدوثها بدون التخلي عن المفهوم المخترع المعلن هنا. طبقا لذلك؛ يقصد اشتمال كل تلك التغييرات؛ التعديلات؛ والتباينات في الجوهر والنطاق الكبير لعناصر الحماية المكملة للموضوع. إن كل طلبات براءات الاختراع؛ براءات © الاختراع؛ والمطبوعات الأخرى المذكورة هنا مندمجة هنا كمرجع بالكامل

Claims (1)

  1. YA ‏عناصر الحماية‎ :)1( ‏له الصيغة‎ lipoic acid ‏مشتق‎ -١ ١ Ri ‏مج‎ ‎! ‏الوم بو ما‎ y ‏معرف على‎ acyl ‏حيث يكون .8 و يج مختار كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 1 «organometallic aryl «R4C(=NH)- ‏معرف على أنه‎ imidoyl <heteroaryl ‏؛ أنه (و)عيقل‎ talkyl-organometallic aryl 3 ٠ ‏تحدد أعلاه يمكن أن يكونا مستبدلين أو غير مستبدلين؛‎ LER) SR; ‏حيث يكون‎ > ١ salkylaryl <alkynyl ‏ابإمععالقي‎ <hydrogen ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ Ry ‏ل حيث‎ ‏أيا منهم يمكن أن يكون مستبدلا أو‎ «organometallic ‏رابصة‎ alkylheteroaryl <heteroaryl A ‏غير مستبدل؛‎ 9 «aryl «alkynyl «alkenyl hydrogen ‏مختار من المجموعة المتكونة من‎ Ry ‏حيث يكون‎ ٠١ ‏أيا منهم يمكن أن يكون مستدلا أو غير‎ salkylheteroaryl ‏و‎ <heteroaryl ‏ابمفاللة‎ ١ ‏مستبدل؛ و‎ ٠" OT ‏صفر-‎ ax ‏حيث يكون‎ VY ‏من هذاء‎ (salt) ‏أو ملح‎ ١ ‏مختار من المجموعة المتكونة من:‎ lipoic acid ‏يتميز بأن مشتق‎ Vo 0 ‏محص‎ ‎5 5 ‏موض‎ ‎a © 7 - 1 HCI ‏أو‎ 2 HCI ١ YAY ya 0 A Na 5 N N —( 7 00 ٠8 ‏و‎ 4 0 A Na 5 5 90 ‏حت‎ ‎ZZ XN . N N (F) 7 ‏يشتمل على 0( كمية مؤثرة علاجيا من‎ (pharmaceutical formulation) ‏مستحضر دوائي‎ =Y ١ (additive) ‏و(ب) مادة إضافة‎ ١ ‏واحد على الأقل طبقا لعنصر الحماية‎ lipoic acid (ibe ‏متبولة دوائيا واحدة على الأقل.‎ Y ‏من عنصر الحماية 7؛ حيث تكون‎ (pharmaceutical formulation) ‏المستحضر الدوائي‎ -7 ١ ‏واحدة على الأقل مختارة من المجموعة المتكونة من‎ Liles ‏مقبولة‎ (additive) ‏مادة إضافة‎ " ‏مواد إذابة‎ (surfactants) ‏منشطات السطح‎ (diluents) ‏المواد المخففة‎ c(solvents) ‏المذيبات‎ " «(buffers) ‏الهيدروجيني‎ oo ‏مثبتات‎ (preservatives) ‏مواد حافظة‎ «(solubilizers) ~~ ¢ ‏واتحادات من هذا.‎ oo ‏حيث يوجد‎ oF ‏من عنصر الحماية‎ (pharmaceutical formulation) ‏المستحضر الدوائي‎ -4 ١ ‏إلى حوالي‎ Ta Jana ٠.00٠ ‏واحد على الأقل بكمية لتوفير من‎ Lipoic acid derivative ‏مشتق‎ 7
    Y .مامجا٠١‎ T ‏للاستخدام في منع أو معالجة مرض‎ ١ ‏كما تحدد في عنصر الحماية‎ lipoic acid ‏م مشتق‎ ١ Jipoic acid ‏يتميز بخلايا مرض حساسة لمشتقات‎ Y ‏ينث المرض من‎ > A 0 ‏الحماية‎ . i ‏طبقا‎ al oN i lipoic acid wen 1 — \ ‏سرطان أولي» سرطان انتشاري»؛ سرطانات بالرئة؛ الكبد الرحم؛‎ les ‏المجموعة المتكونة من‎ " YAY
    ‎T‏ عنق الرحم» المثانة؛ الكلى» القولون؛ ‎(atl‏ البروستاتاء المبيض» والبنكرياس؛ ورم سرطاني؛ ؛ سرقوم؛ ورم نخاعي» ورم ليمفاوي؛ سرطان دم وأنوا ع مختلطة من ذلك؛ مرض ‎«Alzheimer‏ ‏© أمراض انقسام مفرط مثل الصدفية؛ اعتلال عصبي سكريء وأمراض أخري يسببها عوامل مسببة للمرض بخلية طبيعية؛ أمراض تسببها الحيوانات الأولية؛ الملاريا» أمراض يسببها عوامل ‎١‏ مسببة للمرض فطرية؛ وأمراض يسببها عوامل مسببة للمرض طحلبية. ‎YAY‏
SA08290239A 2007-04-18 2008-04-19 مشتقات حمض ليبويك SA08290239B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91259807P 2007-04-18 2007-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA08290239B1 true SA08290239B1 (ar) 2012-02-22

Family

ID=39872886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA08290239A SA08290239B1 (ar) 2007-04-18 2008-04-19 مشتقات حمض ليبويك

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8785475B2 (ar)
EP (2) EP2139321B1 (ar)
JP (2) JP5412423B2 (ar)
KR (1) KR101644192B1 (ar)
CN (1) CN101765370B (ar)
AR (1) AR072233A1 (ar)
AU (1) AU2008242830B2 (ar)
BR (1) BRPI0810660A2 (ar)
CA (1) CA2684480A1 (ar)
CL (1) CL2008001123A1 (ar)
ES (1) ES2442901T3 (ar)
IL (1) IL201611B (ar)
MX (1) MX2009011316A (ar)
SA (1) SA08290239B1 (ar)
TW (1) TW200901962A (ar)
WO (1) WO2008131117A1 (ar)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5409010B2 (ja) * 2005-12-28 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
ES2442901T3 (es) 2007-04-18 2014-02-14 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido lipoico
US8263653B2 (en) 2007-04-18 2012-09-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
EP2144609B1 (en) * 2007-04-18 2014-10-29 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
KR20110004846A (ko) * 2008-03-04 2011-01-14 로버트 쇼어 효소의 구조, 활성 및/또는 발현 정도의 조절
KR20110025168A (ko) * 2008-04-04 2011-03-09 로버트 쇼어 약학적 조성물
RU2011124739A (ru) * 2008-12-01 2013-01-10 Инваск Терапьютикс, Инк. Композиции, содержащие ингибиторы системы ренин-ангиотензин альдостерона и соединения липоевой кислоты, и их применение для лечения заболеваний, связанных с системой ренин-ангиотензин альдостерона
US20150322103A1 (en) * 2012-12-19 2015-11-12 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds
CN103360437B (zh) * 2013-04-27 2015-10-21 江苏教育学院 一种硫辛酸糖类衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用
ES2819175T3 (es) 2014-06-19 2021-04-15 Rafael Pharmaceuticals Inc Compuestos farmacéuticos
CA2965898C (en) 2014-06-19 2021-07-06 Robert Shorr Fatty acid analogs
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
CN110256402B (zh) * 2019-07-02 2021-10-22 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） 一类硫辛酸羟胺类衍生物及其制备方法和应用
CN110407805A (zh) * 2019-07-09 2019-11-05 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） 硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用
TW202114651A (zh) * 2019-08-16 2021-04-16 美商拉斐爾製藥公司 用於治療癌症之方法及含有４，６—雙（苄硫基）己酸之藥物組成物
CN110590624B (zh) * 2019-09-26 2021-02-26 苏州富士莱医药股份有限公司 一种硫辛酸衍生物8-(乙基二硫基)-6-(苯基二硫基)辛酸的制备方法
CN113717083B (zh) * 2021-10-28 2022-02-18 苏州富士莱医药股份有限公司 一种硫辛酸衍生物6-(苄基硫基)-8-[(羟基苯基甲基)硫基]辛酸的制备方法
KR20240060364A (ko) 2022-10-28 2024-05-08 안태주 신호등 가림막

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2805251A (en) 1953-07-22 1957-09-03 Ethyl Corp Preparation of aryloxyaliphatic acids and salts thereof
US2752249A (en) * 1953-10-06 1956-06-26 Du Pont Substituted 1, 3-dithianyl pentanoic acids
GB758897A (en) 1953-10-19 1956-10-10 Merck & Co Inc Thio-substituted aliphatic carboxylic acids and their preparation
US2809978A (en) 1953-12-04 1957-10-15 Merck & Co Inc Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid
US3002011A (en) * 1953-12-04 1961-09-26 Merck & Co Inc Intermediates and processes for producing alpha-lipoic acid
US2980716A (en) 1954-06-11 1961-04-18 Research Corp Method for preparing 6, 8-dihalooctanoic esters
US2975198A (en) 1954-07-08 1961-03-14 Research Corp Lipoic acid intermediates
US2852531A (en) 1954-09-24 1958-09-16 Merck & Co Inc Tris-(2-tetrahydropyranyl) esters of 6, 8-bis (hydrocarbonmercapto)-4, 4-dicarboxy-5-ocaprylic acid and preparation thereof
US2872458A (en) * 1954-12-30 1959-02-03 Merck & Co Inc Addition product of a metal hydrocarbon mercaptide with an alpha-halogamma-butyrolactone
US2875239A (en) 1957-02-19 1959-02-24 Merck & Co Inc Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid
US2875238A (en) 1957-02-19 1959-02-24 Merck & Co Inc Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid
US2985685A (en) 1959-01-26 1961-05-23 American Cyanamid Co Alkanolamine aluminates as catalysts for ester redistribution
US3453312A (en) 1966-04-27 1969-07-01 Merck & Co Inc (beta - (substituted-thio) - acylphenoxy)-alkanoic acids and (beta-(substitutedthio) acylphenylmercapto) alkanoic acids and derivatives thereof
US3345368A (en) 1967-02-15 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7-acetylamino cephalosporanic acids
US3881017A (en) 1973-05-18 1975-04-29 Ciba Geigy Corp 9-Thiaprostaglandin compositions
DE2422498A1 (de) 1973-05-18 1974-12-05 Ciba Geigy Ag Neue thiaprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
US4879204A (en) * 1985-01-29 1989-11-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Silver halide photographic element containing anhydazine compound and specific dyes
DE3512911A1 (de) 1985-04-11 1986-10-16 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 1,2-dithiolan-3-pentansaeure (thioctsaeure)
US5344941A (en) 1986-09-03 1994-09-06 Samour Carlos M Water soluble salts of thionaphthene-2-carboxylic acid
DE4000397A1 (de) 1990-01-09 1991-07-11 Hoechst Ag Lipidselektive antioxidantien sowie deren herstellung und verwendung
US5569670A (en) 1992-06-05 1996-10-29 Asta Medica Aktiengesellschaft Combination medications containing alpha-lipoic acid and related
EP0692975A4 (en) * 1993-04-08 2000-11-29 Univ Queensland ADMINISTRATION OF A VASO ACTIVE AND A THERAPEUTIC ACTIVE
US5463093A (en) 1993-11-26 1995-10-31 Garnett; Merrill Palladium complexes and methods for using same in the treatment of tumors or Psoriasis
FR2777001B1 (fr) * 1998-04-01 2000-06-09 Cird Galderma Derives de l'acide 6,8-dimercaptooctanoique substitues en 6-s et/ou en 8-s par le radical (3-methylthiopropanoyl) et compositions pharmaceutiques destinees au traitement des tumeurs cancereuses
DE69920497T2 (de) * 1998-10-26 2006-02-09 The Research Foundation Of State University Of New York Liponsaürederivate und deren verwendung bei der behandlung von krankheiten
AR042572A1 (es) * 1999-04-02 2005-06-29 Sod Conseils Rech Applic Derivados de acido lipoico, procedimiento para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y utilizacion de dichos derivados para la preparacion de los referidos medicamentos
WO2002102311A2 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Cornerstone Pharmaceuticals Nanoparticles for treating targeted tissues and cells
US7320797B2 (en) 2003-08-29 2008-01-22 Bioderm Research Antiaging cosmetic delivery systems
JP2007077066A (ja) 2005-09-14 2007-03-29 Shiseido Co Ltd 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤
US20090036356A1 (en) 2006-03-06 2009-02-05 Avestha Gengraine Technologies Pvt. Ltd. Octanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
ES2442901T3 (es) 2007-04-18 2014-02-14 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido lipoico
EP2144609B1 (en) * 2007-04-18 2014-10-29 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
US8263653B2 (en) 2007-04-18 2012-09-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX2009011316A (es) 2010-03-26
BRPI0810660A2 (pt) 2014-10-07
US9150509B2 (en) 2015-10-06
ES2442901T3 (es) 2014-02-14
JP2014159398A (ja) 2014-09-04
US8785475B2 (en) 2014-07-22
AU2008242830A1 (en) 2008-10-30
IL201611A0 (en) 2010-05-31
CN101765370B (zh) 2014-06-25
JP5788463B2 (ja) 2015-09-30
TW200901962A (en) 2009-01-16
IL201611B (en) 2018-05-31
EP2695614A1 (en) 2014-02-12
EP2695614B1 (en) 2017-07-05
AU2008242830B2 (en) 2015-08-20
KR101644192B1 (ko) 2016-07-29
KR20100025510A (ko) 2010-03-09
JP5412423B2 (ja) 2014-02-12
EP2139321A1 (en) 2010-01-06
EP2139321A4 (en) 2010-06-16
US20080262034A1 (en) 2008-10-23
CN101765370A (zh) 2010-06-30
WO2008131117A1 (en) 2008-10-30
AR072233A1 (es) 2010-08-18
JP2010526770A (ja) 2010-08-05
US20140364502A1 (en) 2014-12-11
CL2008001123A1 (es) 2009-01-02
CA2684480A1 (en) 2008-10-30
EP2139321B1 (en) 2013-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA08290239B1 (ar) مشتقات حمض ليبويك
SA08290240B1 (ar) مستحضرات دوائية تحتوي على مشتقات حمض ليبويك
US20090306201A1 (en) Selective inhibitors for transferases
Kim et al. Piperlongumine derivative, CG-06, inhibits STAT3 activity by direct binding to STAT3 and regulating the reactive oxygen species in DU145 prostate carcinoma cells
US10450337B2 (en) Pharmaceutical compounds
US20200331931A1 (en) Pharmaceutical compounds
US10526357B2 (en) Pharmaceutical compounds
JP2023544882A (ja) 膠芽腫に対する化学療法剤としてのホスファフェナレン－金（ｉ）錯体
CN104292210A (zh) 含吡啶的一氧化氮供体类化合物、其制备方法及用途