JP2007077066A

JP2007077066A - 不全角化抑制剤、毛穴縮小剤

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Publication number: JP2007077066A
Application number: JP2005266288A
Authority: JP
Inventors: Toshimochi Iida; 年以飯田; Maki Kaneko; 摩紀金子; Mikiko Kaminuma; 三紀子上沼; Masaru Suetsugu; 勝末継; Takayuki Ono; 隆之小野
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 2005-09-14
Filing date: 2005-09-14
Publication date: 2007-03-29

Abstract

【課題】優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供すること。
【解決手段】α−リポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩、並びにジヒドロリポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有することを見出し、課題を解決した。すなわち、α−リポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩、並びにジヒドロリポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
【選択図】図２

Description

本発明は、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤と毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤に関する。

近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。

また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。

また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。

一方、本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、さらにこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２および３参照）。

以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願した（特許文献１参照）。

本発明に用いるα−リポ酸は、ピルビン酸脱水素酵素やグリシン脱炭酸酵素の補酵素として機能していることが知られている。また、抗酸化効果、美白効果を有することも広く知られている。生体内に含有されていることから、安全性も良好である。免疫増強作用（特許文献２参照），マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を有すること（特許文献３参照）、抗アクネ作用（特許文献４参照）が知られている。

しかしながら、α−リポ酸が不全角化抑制効果ならびに毛穴縮小効果を有することは全く知られていない。

特開２００４−２２８９号公報特開２０００−６３２７３公報特開２０００−３１９１５５公報特表２００３−５１９１６５公報矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６Ｋａｔｓｕｔａｅｔａｌ．，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ＆Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓｍａｇａｚｉｎｅ、２００４年、１１９巻、１０号、ｐ５９〜６４

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために、前記知見に基づき不全角化抑制効果が高く、毛穴縮小効果の高い化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、α−リポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩、並びにジヒドロリポ酸及びその特定の誘導体、及びそれらの塩が優れた不全角化抑制効果又は毛穴縮小効果を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
下記一般式（１）で示されるα−リポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩、並びに一般式（２）で示されるジヒドロリポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。

（一般式（１）中、ＸはＯＲ_１又はＮＲ_２Ｒ_３を表す。Ｒ_１は水素原子、グリセリン残基又は炭素数１〜８の炭化水素基を表す。Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、トリ（ヒドロキシメチル）メチル基又は窒素原子を含んでＲ_２及びＲ_３により環構造を形成する基のいずれかを表す。Ｒ_２及びＲ_３により環構造を形成する場合、酸素原子を含んでもよく、また、Ｒ_２及びＲ_３の炭素数の総和は２〜６である。）

（一般式（２）中、Ｘは一般式（１）に同じ）である。

本発明によれば、優れた不全角化抑制効果を有する新規な不全角化抑制剤、毛穴の縮小効果を有する毛穴縮小剤が得られる。

以下、本発明を実施するための最良の形態について詳述する。

本発明においては、下記一般式（１）で示されるα−リポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩、並びに一般式（２）で示されるジヒドロリポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上が用いられる。

（一般式（２）中、Ｘは一般式（１）に同じ）

前記一般式（１）中のＲ_１は水素原子、グリセリン残基又は炭素数１〜８の炭化水素基を表す。Ｒ_１が水素原子である場合、一般式（１）はα−リポ酸となり、Ｒ_１がグリセリン残基である場合、一般式（１）はα−リポ酸グリセリドとなり、Ｒ_１が炭素数１〜８の炭化水素基である場合、一般式（１）はＲ_１に相当したα−リポ酸エステル誘導体となる。前記α−リポ酸は、６，８−チオクト酸（６，８−Ｔｈｉｏｃｔｉｃａｃｉｄ）、１，２−ジチオラン−３−ペンタノイン酸（１，２−Ｄｉｔｈｉｏｌａｎｅ−３−ｐｅｎｔａｎｏｉｃａｃｉｄ）とも呼ばれているものである。また、一般式（１）がα−リポ酸グリセリドである場合、グリセリンに対するα−リポ酸の結合比は１〜３のいずれであってもよい。また、前記炭素数１〜８の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、環状アルキル基、環状部を有するアルキル基、アルケニル基、環状アルケニル基、環状部を有するアルケニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられ、これらのいずれであっても構わない。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、フェニル基、ベンジル基等が挙げられる。

前記一般式（１）中のＲ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、トリ（ヒドロキシメチル）メチル基又は窒素原子を含んでＲ_２及びＲ_３により環構造を形成する基のいずれかを表す。Ｒ_２及びＲ_３により環構造を形成する場合、酸素原子を含んでもよく、また、Ｒ_２及びＲ_３の炭素数の総和は２〜６である。

一般式（１）は、ＸがＮＲ_２Ｒ_３であった場合、Ｒ_２及びＲ_３に相当したアミド誘導体となる。Ｒ_２及びＲ_３がいずれも水素原子である場合、一般式（１）はα−リポアミドとなる。Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方又は両方が炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数２〜６のアルケニル基である場合、Ｒ_２及びＲ_３として例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、１−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基等が挙げられる。

Ｒ_２及びＲ_３のいずれか一方又は両方が炭素数３〜８のシクロアルキル基である場合、Ｒ_２及びＲ_３として例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

Ｒ_２及びＲ_３が窒素原子を含んでＲ_２及びＲ_３により環構造を形成する場合、酸素原子を含んでいてもよく、Ｒ_２及びＲ_３により形成される基としては、ピペリジノ基、モルフォリノ基等が挙げられる。

一般式（１）の具体例としては、α−リポ酸、α−リポ酸グリセリンエステル（モノ、ジ、トリ、及びこれらの混合物）、α−リポ酸メチルエステル、α−リポ酸エチルエステル、α−リポ酸２−エチルヘキシルエステル、α−リポアミド、α−リポ酸メチルアミド、α−リポ酸ジメチルアミド、α−リポ酸エチルアミド、α−リポ酸（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）アミド、α−リポ酸ピペラジンアミド、α−リポ酸モルフォリンアミド等が挙げられる。

一般式（２）において、Ｘは一般式（１）に同じであり、したがって、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３についても同様である。

一般式（２）において、例えば、Ｒ_１が水素原子である場合、一般式（２）はジヒドロリポ酸となり、Ｒ_１がグリセリン残基である場合、一般式（２）はジヒドロリポ酸グリセリドとなり、Ｒ_１が炭素数１〜８の炭化水素基である場合、一般式（２）はＲ_１に相当したジヒドロリポ酸エステル誘導体となる。

また、一般式（２）がジヒドロリポ酸グリセリドである場合、グリセリンに対するジヒドロリポ酸の結合比は一般式（１）と同様に１〜３のいずれであってもよい。

さらに、一般式（２）はＸがＮＲ_２Ｒ_３であった場合、Ｒ_２及びＲ_３に相当したアミド誘導体となる。Ｒ_２及びＲ_３がいずれも水素原子である場合、一般式（２）はジヒドロリポアミドとなる。

一般式（２）の具体例としては、ジヒドロリポ酸、ジヒドロリポ酸グリセリンエステル（モノ、ジ、トリ、及びこれらの混合物）、ジヒドロリポ酸メチルエステル、ジヒドロリポ酸エチルエステル、ジヒドロリポ酸２−エチルヘキシルエステル、ジヒドロリポアミド、ジヒドロリポ酸メチルアミド、ジヒドロリポ酸ジメチルアミド、ジヒドロリポ酸エチルアミド、ジヒドロリポ酸（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）アミド、ジヒドロリポ酸ピペラジンアミド、ジヒドロリポ酸モルフォリンアミド等が挙げられる。

一般式（１）及び一般式（２）は単一化合物であってもこれらを含む混合物であっても構わない。

本発明に係るα−リポ酸及びその誘導体は、公知の方法により合成することができる。また、動植物や微生物等から抽出・精製してもよい。

また、本発明のα−リポ酸、α−リポ酸誘導体、ジヒドロリポ酸及びジヒドロリポ酸誘導体は、いずれも塩として用いることができる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられるが、本発明はこれに限らない。塩は公知の方法によって得ることができる。

本発明に係るα−リポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩、並びにジヒドロリポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩（以下、リポ酸類ともいう。）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果を有する。したがって、本発明に係るリポ酸類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤として有用である。

この不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤は、いずれも前記本発明に係るリポ酸類の前記新規な効果の発見に基づく新規で有用な用途である。

前記不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用剤に配合されて活用される。

したがって、本発明においては、前記リポ酸類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有する不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤としても有用である。

この不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤は、いずれも例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等の種々の分野で応用され、好適には皮膚外用剤として使用され、不全角化抑制作用、毛穴縮小作用等優れた効果を発揮する。

前記医薬部外品を含む化粧品としては、具体的には、軟膏剤、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧品、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧品、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧品、ボディ化粧品等が挙げられる。

本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤が、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、皮膚外用剤等の組成物（以下、単に組成物という。）に配合される場合、不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤の含有量は、リポ酸類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の量として、組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。

本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物を構成する成分として、リポ酸類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、通常医薬部外品を含む化粧品や医薬品等の皮膚外用剤等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等必要に応じて適宜配合される。

上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンサルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。

界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；

塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモリホニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。

アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。

増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。

キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。

保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。

薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。さらに多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。

防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩化クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール等が挙げられる。

中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。

酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。

上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。

本発明に係る組成物は、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、粉末、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型を取り得る。

本発明に係る不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤を使用することにより、不全角化を抑制して肌状態を改善し、また毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。

本発明を実施例等により具体的に説明するが、これらの実施例等により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。

「実施例１」オレイン酸惹起肌荒れ改善および不全角化抑制試験（１）
α−リポ酸はカルビオケム社から、α−リポアミドはシグマから購入した。α−リポ酸の３．０質量％溶液（１００質量％エタノールを含む）及びα−リポアミドの１．０質量％溶液（１００質量％エタノールを含む）を調製した。ヘアレスマウス（ＨＲ−１、雄１０週齢、星野実験動物）の背部に１０質量％オレイン酸（エタノールに溶解）１００μＬを塗布した。背部が乾いた後、試料溶液（１００質量％エタノール、３．０質量％α−リポ酸溶液等）を１００μＬずつ塗布した。これを３日間継続し、その翌日水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定した。各群４匹で実施した。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡｍｅｔｅｒＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。試料溶液塗布前と塗布後の差を取り、それぞれの群での平均値（±標準偏差）を比較した。数値が小さいほど、肌荒れが改善していることを示す。結果を図１に示す。また、塗布後に不全角化度も視感にて評価した。角層の剥離状態を観察し、０．０〜２．０まで０．２５刻みで（数値の高いほど悪化を示す）判定を行い、その平均値（±標準偏差）を算出した。結果を図２に示す。なお、図１、図２において、ＯＡはオレイン酸である。

図１から明らかなように、オレイン酸によって惹起される肌荒れをα−リポ酸及びα−リポアミドが有意に改善する効果が認められた。また、図２から明らかなように、オレイン酸によって惹起される不全角化をα−リポ酸およびα−リポアミドが有意に抑制する効果が認められた。オレイン酸は毛穴の目立ちにつながる水分蒸散量の増加や不全角化の誘発をするが、α−リポ酸およびα−リポアミドはこれらを抑制した。

「実施例２」不全角化抑制効果試験（２）
健常人男性５名の左腕前腕部に、１０質量％オレイン酸８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、２時間閉塞を行った。剥離後、１００量％エタノール水溶液（対照）、α−リポ酸、α−リポアミド及びジヒドロリポアミドのそれぞれ１．０質量％溶液（１００質量％エタノールを含む）及びα−リポ酸グリセリンエステルの０．５質量％溶液（１００質量％エタノールを含む）それぞれ８０μＬを丸型布片に染み込ませたパッチテスト用ばんそう膏（鳥居薬品）を貼布し、さらに２時間閉塞を行った。これを３日間継続し、その翌日角層をテープ（１２ｍｍ×１７ｍｍ）で剥離し、ヘキスト３３３４２で染色し、蛍光顕微鏡で有核細胞数を測定した。１〜４の４段階で不全角化度を評価した。目安は、レベル１が細胞数０〜５０個、レベル２が５１〜２００個、レベル３が２０１〜５００個、レベル４は５０１個以上とした。すなわち、数値が大きいほど不全角化度が大きい。判定の結果を表１に示す。

表１から明らかなように、α−リポ酸、α−リポアミド、ジヒドロリポアミドおよびα−リポ酸グリセリンエステルに不全角化の抑制効果が認められた。

「実施例３」ヒト毛穴縮小効果
健常人５人の男性頬部を用い、１ヶ月間１日１００μＬずつ３回試料を塗布する実験を行った。１．０質量％α−リポ酸溶液（１００質量％エタノールを含む）を塗布試料として調製した。対照は１００質量％エタノール水溶液を用い、０．１質量％α−リポ酸水溶液と対照試料を半面ずつ塗布した。また、同様にして、健常人５人の男性頬部を用い、１．０％質量％α−リポ酸の代わりにα−リポアミド（１００質量％エタノールを含む）を塗布試料として、半顔ずつ塗布した。

塗布連用前と連用後にレプリカを採取し、同一部位の毛穴の形状変化を、３次元レーザースキャン顕微鏡で観察した。毛穴の大きさは、視感判定により１〜１３の１３段階で評価し（数字が大きいほど毛穴が大きい）、塗布前後の評点の差（塗布後−塗布前）を算出して、各薬剤の有効性を検討した。視感判定の結果を表２に示す。

表２から明らかなように、α−リポ酸ならびにα−リポアミドに毛穴縮小効果が認められた。

以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。

［製剤例１］化粧水
成分配合量（質量％）
（１）１，３−ブチレングリコール６．０
（２）グリセリン４．０
（３）オレイルアルコール０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル０．５
（６）エタノール１０．０
（７）α−リポ酸塩酸塩０．１
（８）精製水残余

（製法）
（８）精製水に（１）および（２）を室温にて溶解し水相とした。（６）エタノールに（３）〜（５）の成分を溶解し、先の水相に混合可溶化した。次いで（７）を添加した。その後濾過、充填し化粧水を得た。

［製剤例２］化粧水
成分配合量（質量％）
（アルコール相）
（１）エタノール１０．０
（２）オレイルアルコール０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル０．５
（５）防腐剤適量
（６）香料適量
（７）α−リポ酸０．２５
（水相）
（８）１，３−ブチレングリコール６．０
（９）グリセリン４．０
（１０）イオン交換水残余

（製法）
水相、アルコール相をそれぞれ調製後、混合した。

［製剤例３］クリーム
成分配合量（質量％）
（１）ステアリルアルコール６．０
（２）ステアリン酸２．０
（３）水添ラノリン４．０
（４）スクワラン９．０
（５）オクチルドデカノール１０．０
（６）１，３−ブチレングリコール６．０
（７）ポリエチレングリコール１５００４．０
（８）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエステル３．０
（９）モノステアリン酸グリセリン２．０
（１０）α−リポ酸０．２
（１１）トコフェロール０．１
（１２）精製水残余

（製法）
（１２）精製水に（６）、（７）を加え７０℃に加熱調整する。（１）〜（５）を加熱溶解後、（８）〜（９）（１１）を加え７０℃に調整する。ここに（１０）を添加する。これを先の水相に加えて、ホモミキサーにて乳化粒子を均一にし、脱気・濾過・冷却してクリームを得た。

［製剤例４］クリーム
成分配合量（質量％）
（１）ステアリン酸５．０
（２）ステアリルアルコール４．０
（３）イソプロピルミリステート１８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル３．０
（５）プロピレングリコール１０．０
（６）α−リポ酸エチルエステル０．１
（７）水酸化カリウム０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（９）防腐剤適量
（１０）香料適量
（１１）イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水（１１）に（５）、（７）、（８）を加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。その他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加えて予備乳化し、ホモミキサーで均一に乳化後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

［製剤例５］クリーム
成分配合量（質量％）
ステアリン酸６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル１．５
プロピレングリコール１０．０
グリセリントリオクタノエート１０．０
スクワラン５．０
α−リポ酸０．１
ジヒドロリポ酸０．１
亜硫酸水素ナトリウム０．０１
エチルパラベン０．３
香料適量
イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加えて溶解し、加熱して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を徐々に加え、予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

［製剤例６］美容液
成分配合量（質量％）
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％）１０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール１．０
（３）パントテニルエチルエーテル０．１
（４）ＡＳＤＡ・４Ｎａ１．５
（５）メチルパラベン０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン５．０
（８）ジプロピレングリコール１０．０
（９）α−リポ酸塩酸塩０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー０．２
（１１）精製水残余

（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化した。次いでＢ相を加えて混合した。

［製剤例７］美容液
成分配合量（質量％）
（Ａ相）
９５％エタノール１０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール１．０
メチルパラベン０．１５
パントテニルエチルエーテル０．１
α−リポ酸エチルアミド０．１
（Ｂ相）
水酸化カリウム０．１
（Ｃ相）
グリセリン５．０
ジプロピレングリコール１０．０
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
カルボキシビニルポリマー０．２
イオン交換水残余

［製剤例８］乳液
成分配合量（質量％）
（１）ステアリン酸２．５
（２）セチルアルコール１．５
（３）ワセリン５．０
（４）流動パラフィン１０．０
（５）ＰＯＥ（１０）モノオレイン酸エステル２．０
（６）ＰＥＧ１５００３．０
（７）トリエタノールアミン１．０
（８）α−リポ酸０．０５
（９）亜硫酸水素ナトリウム０．０１
（１０）エチルパラベン０．３
（１１）カルボキシビニルポリマー０．０５
（１２）香料適量
（１３）イオン交換水残余

（製法）
少量のイオン交換水（１３）に（１１）を溶解した（Ａ相）。（１３）の残部に（６）及び（７）を加え、加熱溶解して７０℃に保った（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保った（油相）。水相に油相を加えて予備乳化を行い、Ａ相を加えてホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却した。

［製剤例９］ジェル
成分配合量（質量％）
（１）９５％エタノール１０．０
（２）ジプロピレングリコール１５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム０．０３
（５）α−リポ酸０．２
（６）カルボキシビニルポリマー（「カーボポール９４１」）１．０
（７）苛性カリ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン０．１
（９）香料適量
（１０）防腐剤適量
（１１）精製水残余

（製法）
精製水（１１）に（４）及び（７）を均一に溶解した（水相）。一方、（１）に（２）、（３）、および（５）、（６）、（１０）を溶解し、これを水相に添加した。次いで（８）、（９）で中和させ増粘して、ゼリーを得た。

［製剤例１０］ジェル
成分配合量（質量％）
（１）９５％エタノール１０．０
（２）ジプロピレングリコール１５．０
（３）ＰＯＥ（５０）オレイルエーテル２．０
（４）カルボキシビニルポリマー１．０
（５）水酸化ナトリウム０．１５
（６）α−リポアミド０．２
（７）メチルパラベン０．２
（８）香料適量
（９）イオン交換水残余

（製法）
イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均一に溶解した（Ａ相）。９５％エタノールに（３）及び（６）を溶解し、Ａ相に添加した。水酸化ナトリウム以外の成分を添加後、水酸化ナトリウムを添加して中和増粘させた。

［製剤例１１］パック
成分配合量（質量％）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０
ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
α−リポ酸ナトリウム０．２
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール（ケン化度９０，重合度２０００）１３．０
エタノール７．０
イオン交換水残余

（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化した。次いでこれをＣ相に加えて混合した。

［製剤例１２］ピールオフ型パック
成分配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール１０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル２．０
防腐剤適量
香料適量
α−リポ酸０．３
（水相）
グルタチオン３．０
アルブチン３．０
ポリビニルアルコール１２．０
ポリエチレングリコール１５００１．０
イオン交換水残余

（製法）
８０℃にて水相を調製し、５０℃に冷却した。次いで、室温で調製したアルコール相を添加後均一に混合し、放冷した。

［製剤例１３］粉末入りパック
成分配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール２．０
防腐剤適量
香料適量
色剤適量
ジヒドロリポ酸０．１
（水相）
プロピレングリコール７．０
亜鉛華２５．０
カオリン２０．０
イオン交換水残余

（製法）
室温にて水相を均一に調製した。次いで、室温にて調製したアルコール相を添加し均一に混合した。

［製剤例１４］粉末入りパック
成分配合量（質量％）
（アルコール相）
９５％エタノール２．０
防腐剤適量
香料適量
色剤適量
（水相）
α−リポ酸ナトリウム０．２
プロピレングリコール７．０
亜鉛華２５．０
カオリン２０．０
イオン交換水残余

［製剤例１５］固形パウダリ−ファンデ−ション
成分配合量（質量％）
（１）タルク１５．０
（２）セリサイト１０．０
（３）球状ナイロン粉末１０．０
（４）多孔性無水ケイ酸粉末１５．０
（５）窒化ホウ素５．０
（６）二酸化チタン５．０
（７）酸化鉄３．０
（８）ステアリン酸亜鉛５．０
（９）α−リポ酸（トリス（ヒドロキシメチル）メチル）アミド０．１
（１０）流動パラフィン残余
（１１）トリイソオクタン酸グリセリン１５．０
（１２）セスキオレイン酸ソルビタン１．５
（１３）防腐剤適量
（１４）香料適量

（製法）
（１）〜（８）の各成分を混合粉砕したところへ、（９）〜（１４）の各成分を混合したものを加えて攪拌混合し、容器に成型して固形ファンデ−ションを得た。

［製剤例１６］油中水型乳化ファンデ−ション
成分配合量（質量％）
（１）球状ナイロン１０．０
（２）多孔性無水ケイ酸粉末８．０
（３）雲母チタン２．０
（４）シリコーン処理セリサイト２．０
（５）シリコーン処理マイカ１２．０
（６）シリコーン処理二酸化チタン５．０
（７）シリコーン処理酸化鉄２．０
（８）イオン交換水残余
（９）α−リポ酸０．２
（１０）デカメチルシクロペンタンシロキサン１８．０
（１１）ジメチルポリシロキサン５．０
（１２）スクワラン１．０
（１３）ＰＯＥ変性ジメチルポリシロキサン２．０
（１４）防腐剤適量
（１５）香料適量

（製法）
（９）〜（１５）の各成分を均一に混合溶解したものに、混合粉砕した（１）〜（７）を加えて分散させた。この分散液に、（８）を加えて乳化し、容器に充填して油中水型乳化ファンデ−ションを得た。

本発明に係る化合物の一例であるα−リポ酸及びα−リポアミド塗布による水分蒸散量の改善度を示す図である。本発明に係る化合物の一例であるα−リポ酸及びα−リポアミド塗布による不全角化抑制度を示す図である。

Claims

下記一般式（１）で示されるα−リポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩、並びに一般式（２）で示されるジヒドロリポ酸及びその誘導体、及びそれらの塩からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上からなる不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。

（一般式（１）中、ＸはＯＲ_１又はＮＲ_２Ｒ_３を表す。Ｒ_１は水素原子、グリセリン残基又は炭素数１〜８の炭化水素基を表す。Ｒ_２及びＲ_３はそれぞれ独立して同一又は異なり、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、トリ（ヒドロキシメチル）メチル基又は窒素原子を含んでＲ_２及びＲ_３により環構造を形成する基のいずれかを表す。Ｒ_２及びＲ_３により環構造を形成する場合、酸素原子を含んでもよく、また、Ｒ_２及びＲ_３の炭素数の総和は２〜６である。）

（一般式（２）中、Ｘは一般式（１）に同じ）