CN110407805A - 硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一类硫辛酸醛类衍生物及其制备方法和作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。通过化学合成手段将醛类化合物引入到硫辛酸分子中获得结构新颖的硫辛酸醛类化合物，通过体外抗肿瘤活性研究发现，硫辛酸醛类衍生物对肿瘤细胞OVCaR‑3、A549和NCI‑H460具有明显的抑制作用。从活性结果以及制剂可能性来看，硫辛酸醛类衍生物可制备成为高效低毒的抗肿瘤药物，具有广阔的药物开发前景。

Description

硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及化学制药技术技术领域，具体涉及一类硫辛酸醛类衍生物，及其制备方法和在制备治疗组蛋白去乙酰化酶类抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
硫辛酸(Alpha-lipoic acid，LA)是类维生素类活性功能分子，1950年发现于动物肝脏中，它具有抗氧化、抗胆固醇、减少自由基的损害、稳定血糖、降糖及平衡血糖浓度等作用，早期受关注的主要是其氧化性，与还原态二氢硫辛酸(DHLA)一起被誉为“万能抗氧化剂”，同时硫辛酸在体内维生素C和维生素E缺乏时，还可作为替代物发挥作用。近年来的研究表明，硫辛酸还具有显著的抗肿瘤功效。
Zhang等于2010年在《Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters》第20期3078-3083页报道题为Synthesis and anticancer evaluation ofα-lipoic acid derivatives(α-硫辛酸衍生物的合成及抗肿瘤活性表征)的文章，文中主要介绍了硫辛酸酰胺系列衍生物作为抗肿瘤分子研究，结果表明，衍生物具有很高的抗肿瘤活性，体外肿瘤抑制过程中，对NCI-460,HO-8910,KB,BEL-7402和PC-3细胞株均具有显著作用。徐文方等于2014年在《中国药物化学杂志》第3期第24卷p196-200页发表的题为“α-硫辛酸衍生物的合成及其抗癌活性研究”的文章表明，以硫辛酸为先导物可以获得具有显著抗肿瘤功效的活性分子。臧皓等于2018年在《高等学校化学学报》第10期第39卷p2198-2205页发表题为Synthesis andBiological Activity of Lipoic Acid Ester Derivatives的文章，文中主要介绍了以硫辛酸为原料，对其羧基进行结构修饰，合成了23个硫辛酸衍生物，发现其具有很好的血浆稳定性。
此外，Kaskiw等在2008年在《Bioorganic&Medicinal Chemistry》第16期3209-3217页发表题为Synthesis and cytotoxic activity of diosgenyl saponin analogues(皂甙衍生物的合成及细胞毒活性研究)的文章，文中发现，皂角苷硫辛酸衍生物具有非常好的抗肿瘤活性，对肿瘤细胞株SK-N-SH、Hela cell和MCF-7的IC50值分别达到了4.81.7.31和6.91μM。2013年，Hiratsuka等人在《Oncology reports》第29卷第6期发表题为DHL-TauZnNa,a newly synthesizedα-lipoic acid derivative,induces autophagy inhuman colorectal cancer cells的文章，合成了一种名为DHL-TauZnNa的新的α-硫辛酸衍生物，可诱导人结直肠癌细胞自噬。
此外，已有报道表明长链羧酸可作为丙酮酸脱氢酶抑制剂。如Nakao等2006年在《Angewandte Chemie International Edition》杂志第45卷7553页以Azumamides A-E:Histone Deacetylase Inhibitory Cyclic Tetrapeptides from the Marine SpongeMycale izuensis题目发表的杯芳烃类长链羧酸具有高效的组蛋白去乙酰化酶抑制活性。说明组蛋白去乙酰化酶类抑制剂不仅限于固有的结构类型，长链羧酸结构也具有显著的抑制活性。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种硫辛酸醛类衍生物及其制备方法、应用。
本发明的目的在于以硫辛酸作为基础药效物质，使用醛类对硫辛酸进行衍生化，开发一种新颖的组蛋白去乙酰化酶类抑制剂。本发明不仅获得了系列醛类硫辛酸衍生物，并对应进行抗肿瘤活性研究，表明硫辛酸醛类衍生物具有显著的抗肿瘤活性。本发明提供如下技术方案：
一类硫辛酸醛类衍生物其结构通式如式Ⅰ所示：
其中：
1)式Ⅰ中R为氢
2)式Ⅰ中R为4-甲基；
3)式Ⅰ中R为4-苯基；
4)式Ⅰ中R为间羟基；
5)式Ⅰ中R为3-2氧基-4-羟基；
6)式Ⅰ中R为3,4,5-三甲氧基；
7)式Ⅰ中R为2-甲氧基等；
8)式Ⅰ中R为2,3-二氯；
9)式Ⅰ中R为2,4-二氯；
10)式Ⅰ中R为2,5-二氯；
11)式Ⅰ中R为2,6-二氯；
12)式Ⅰ中R为4-氯；
13)式Ⅰ中R为4-溴；
14)式Ⅰ中R为3-甲氧基；
15)式Ⅰ中R为4-异丙基；
16)式Ⅰ中R为2-氟；
17)式Ⅰ中R为3-氟；
其中，特别地具有工业化药用价值的为：
本发明的式Ⅰ结构衍生物是通过醛类中间体与硫辛酸经化学合成得到的结构新颖的组蛋白去乙酰化酶类化合物。
本发明还公开了上述硫辛酸醛类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：制备二氢硫辛酸
将硫辛酸、碳酸氢钠溶于溶剂中，搅拌至反应完全，得到黄色澄清溶液；然后向体系内加入冰块冷却，再分批加入硼氢化钠，加入冰块始终使体系保持在0℃左右，搅拌至反应完全，即得6,8-二氢硫辛酸；
步骤二：苯甲醛保护硫辛酸衍生物的合成方法
定量称取步骤一所得6,8-二氢硫辛酸溶解在有机溶剂二氯甲烷中，再向体系内加入等摩尔的含有不同取代基的苯甲醛，室温搅拌后冰盐浴冷却至-25℃；一小时后向反应体系中加入催化量三氟化硼乙醚溶液，冰盐浴冷却搅拌，然后将反应体系缓慢升至室温，反应完全后停止反应，旋干溶剂；得到产物；
步骤三：硫辛酸衍生物的纯化
将步骤二得到的产物溶于乙酸乙酯中，搅拌，滴加石油醚，至体系出现浑浊，静置后有固体析出，抽滤后即得纯净硫辛酸醛类衍生物。
进一步的，所述步骤一中的溶剂为水，所述步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷。
进一步的，所述步骤二中，取6,8-二氢硫辛酸溶解在的二氯甲烷中，再加入相同当量的苯甲醛，室温搅拌后冰盐浴冷却至-25℃，向反应体系中加入催化量的三氟化硼乙醚溶液
本发明还公开了硫辛酸醛类衍生物在制备治疗肿瘤药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
本发明还公开了硫辛酸醛类衍生物制备治疗肺癌、卵巢癌药物中的应用。
本发明的抗肿瘤活性表明，硫辛酸醛类衍生物对癌细胞株OVCaR-3、A549和NCI-H460具有明显的抑制活性，其中活性最优的化合物为2-甲氧基苯甲醛硫辛酸衍生物，其IC50值分别达到了0.36，0.57和0.68μmol，其次为3,4,5-三甲氧基苯甲醛硫辛酸衍生物，其IC50值也分别达到了0.43，0.65和0.70μmol。
附图说明
图1为硫辛酸醛类衍生物对肿瘤细胞OVCaR-3的体外活性结果；
图2为硫辛酸醛类衍生物对肿瘤细胞A549的体外活性结果；
图3为硫辛酸醛类衍生物对肿瘤细胞NCI-H460的体外活性结果。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：二氢硫辛酸制备方法
取206g硫辛酸置于2.5L水中，加入碳酸氢钠84g，搅拌至反应完全，得黄色澄清溶液。向上述反应液加冰块冷却，再分批加入硼氢化钠80g，加冰搅拌反应即得6,8-二氢硫辛酸。
实施例2：式Ⅰ类硫辛酸醛类衍生物的合成
取6,8-二氢硫辛酸6.3g溶解在60mL的二氯甲烷中，再加入相同当量的不同取代基的苯甲醛，室温搅拌1h后冰盐浴冷却至-25℃。向反应体系中加入1.1当量的三氟化硼乙醚溶液，冰盐浴冷却搅拌5h，然后将反应体系缓慢升至室温，TLC检测反应完全后，旋干溶剂。将产物溶于适量的乙酸乙酯中，不断搅拌，然后向其中滴加石油醚，至体系出现浑浊，静置后有固体析出，抽滤后即可得到硫辛酸醛类衍生物。
反应以苯甲醛为例：得到化合物1。
同法，将苯甲醛替换为不同取代基的苯甲醛，通式为苯甲醛-R，进而分别获得化合物2～17。其中：
1)苯甲醛-R中R为氢；制得得到实施例1的化合物1，
2)苯甲醛-R中R为4-甲基；
3)苯甲醛-R中R为4-苯基；
4)苯甲醛-R中R为间羟基；
5)苯甲醛-R中R为3-2氧基-4-羟基；
6)苯甲醛-R中R为3,4,5-三甲氧基；
7)苯甲醛-R中R为2-甲氧基等；
8)苯甲醛-R中R为2,3-二氯；
9)苯甲醛-R中R为2,4-二氯；
10)苯甲醛-R中R为2,5-二氯；
11)苯甲醛-R中R为2,6-二氯；
12)苯甲醛-R中R为4-氯；
13)苯甲醛-R中R为4-溴；
14)苯甲醛-R中R为3-甲氧基；
15)苯甲醛-R中R为4-异丙基；
16)苯甲醛-R中R为2-氟；
17)苯甲醛-R中R为3-氟；
苯甲醛-R结构式如下：
采用上述方法分别得到的化合物2-化合物17的结构如下：
根据制备方法得到的17中化合物，化合物1至化合物17，这17个化合物为类硫辛酸醛类衍生物。
实施例3：式Ⅰ类硫辛酸醛类衍生物应用
对实施例2的类硫辛酸醛类衍生物(17种化合物)进行了抗肿瘤活性研究，选取肿瘤细胞OVCaR-3、A549和NCI-H460为检测细胞，以MTT法，酶标仪于570nm条件下测定其吸光度并计算OD值。
IC50值计算方法如式所示：
细胞抑制率(％)＝(对照组OD值-实验组OD值)/对照组OD值×100％
结果表明，硫辛酸醛类衍生物对癌细胞株OVCaR-3、A549和NCI-H460具有明显的抑制活性，实验结果见图1～图3，其中活性最优的活性分子为化合物7。有望用于制备治疗肺癌、卵巢癌药物。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种硫辛酸醛类衍生物，其特征在于：结构通式如式Ⅰ所示
2.如权利要求1所示的硫辛酸醛类衍生物，其特征在于：结构通式中
1)式Ⅰ中R为空
2)式Ⅰ中R为4-甲基；
3)式Ⅰ中R为4-苯基；
4)式Ⅰ中R为间羟基；
5)式Ⅰ中R为3-2氧基-4-羟基；
6)式Ⅰ中R为3,4,5-三甲氧基；
7)式Ⅰ中R为2-甲氧基等；
8)式Ⅰ中R为2,3-二氯；
9)式Ⅰ中R为2,4-二氯；
10)式Ⅰ中R为2,5-二氯；
11)式Ⅰ中R为2,6-二氯；
12)式Ⅰ中R为4-氯；
13)式Ⅰ中R为4-溴；
14)式Ⅰ中R为3-甲氧基；
15)式Ⅰ中R为4-异丙基；
16)式Ⅰ中R为2-氟；
17)式Ⅰ中R为3-氟。
硫辛酸醛类衍生物结构式如下：
3.一种制备权利要求1或2所述的硫辛酸醛类衍生物的方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
步骤一：二氢硫辛酸的获得：
将硫辛酸、碳酸氢钠溶于溶剂中，搅拌至反应完全，得到黄色澄清溶液；然后向体系内加入冰块冷却，再分批加入硼氢化钠，加入冰块始终使体系保持在0℃左右，搅拌至反应完全，即得6,8-二氢硫辛酸；
步骤二：苯甲醛保护硫辛酸衍生物的合成方法：
定量称取步骤一所得6,8-二氢硫辛酸溶解在有机溶剂二氯甲烷中，再向体系内加入等摩尔的含有不同取代基的苯甲醛，室温搅拌后冰盐浴冷却至-25℃；一小时后向反应体系中加入催化量三氟化硼乙醚溶液，冰盐浴冷却搅拌，然后将反应体系缓慢升至室温，反应完全后停止反应，旋干溶剂；得到产物；
步骤三：硫辛酸衍生物的纯化
将步骤二得到的产物溶于乙酸乙酯中，搅拌，滴加石油醚，至体系出现浑浊，静置后有固体析出，抽滤后即得纯净硫辛酸醛类衍生物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤一中的溶剂为水，所述步骤二中的有机溶剂为二氯甲烷。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤二中，取6,8-二氢硫辛酸溶解在的二氯甲烷中，再加入等摩尔数取代苯甲醛，室温搅拌后冰盐浴冷却至-25℃，向反应体系中加入催化量的三氟化硼乙醚溶液。
6.权利要求1或2所述硫辛酸醛类衍生物在制备治疗肿瘤药物及组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。
7.如权利要求4所述的应用，其特征在于：硫辛酸醛类衍生物在制备治疗肺癌、卵巢癌药物中的应用。
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