CN104945457B - 1‑(1’,3’,4’,6’–四‑O‑ 乙酰基‑α/β‑D‑葡萄吡喃糖)‑4‑对位取代芳基‑[1, 2, 3]‑三唑及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
具有抗肿瘤活性1‑(1’,3’,4’,6’–四‑O‑乙酰基‑α/β‑D‑葡萄吡喃糖)‑4‑对位取代苄基氧基甲基‑[1,2,3]‑三唑系列化合物的制备及其应用,其核心结构是1,2,3‑三唑衍生物在1,4上的取代。上述化合物对直肠癌细胞有良好的抑制活性。可用做抗直肠癌的药物。上述化合物的合成方法包括:2‑叠氮‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖中间体的制备;4‑对位取代芳基基炔丙基醚的制备;2‑叠氮‑1,3,4,6‑O‑乙酰基‑D‑葡萄糖中间体与4‑对位取代芳基炔丙基醚在溶剂中在一价铜催化下发生点击反应生成1‑(1’,3’,4’,6’–四‑O‑乙酰基‑α/β‑D‑葡萄吡喃糖)‑4‑对位取代苄基氧基甲基‑[1,2,3]‑三唑系列化合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗肿瘤活性的化合物1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I及其制备方法和应用。
本发明提供具有良好抗直肠癌活性的化合物1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I。
背景技术
直肠癌是指从齿状线至直肠乙状结肠交界处之间的癌,是消化道最常见的恶性肿瘤之一。直肠癌位置低,容易被直肠指诊及乙状结肠镜诊断。目前,直肠癌的治疗需要以外科手术为主,辅以化疗、放疗的综合治疗。对于手术治疗,因其位置深入盆腔,解剖关系复杂,手术不易彻底,术后复发率高。中下段直肠癌与肛管括约肌接近,手术时很难保留肛门及其功能是手术的一个难题,也是手术方法上争论最多的一种疾病。化疗、放疗在杀死癌细胞的同时也会将正常细胞杀死,还能导致胃肠功能紊乱、骨髓抑制等副作用,大大降低了患者的生存质量。因此,寻找一种代替或部分代替手术、化疗、放疗方法的药物,具有十分重要的意义。
本发明涉及的化合物1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I经过检测具有良好的抗肿瘤活性,是未见文献报道的新化合物。本发明所用的原料为2-氨基葡萄糖是可以来自壳聚糖降解的产物。壳聚糖在动物体内的降解成为2-氨基葡萄糖。壳聚糖也有文献报道具有抗肿瘤的生物活性。在其单体2-位氨基衍生化后,新化合物的生物活性研究,为其相应的聚合物的研究提供相应的理论支持。因此在1, 2, 3-三唑类的1-位引入2-氨基葡萄糖的衍生物。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有良好抗直肠癌活性的化合物1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 及其制备方法。
本发明提供的技术方案是:
1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2,3]-三唑 I,其结构式如下:
本发明还提供了上述化合物I的合成方法,包括以下步骤:
步骤一:以2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应生成2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体;
步骤二:炔丙醇与4-对位取代基溴苄或4-对位取代基氯苄在无机碱的作用下反应生成4-对位取代基苄基炔丙基醚;所述4-对位取代基为:4-对甲基、4-对甲氧基、4-对氟基、4-对氯基或4-对溴基。
步骤三:2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体与苯基炔丙基醚在溶剂中在一价铜(抗坏血酸钠与二价铜盐如:硫酸铜、乙酸铜、三氟甲烷磺酸铜等原位生成即可或碘化亚铜)催化下发生点击反应反应生成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代溴苄取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I。
上述步骤一中的叠氮化试剂是三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐的试剂之一;溶剂是乙腈、甲醇、N, N’-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜之一。
上述步骤二中的反应是在溶剂四氢呋喃或N, N’-二甲基甲酰胺中进行并在室温或加热回流条件下完成;所述无机碱是氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯;氢化钠用量为炔丙醇的1.2当量;碳酸钾或碳酸铯为炔丙醇的0.6当量。
上述步骤一的反应完成后,经过洗涤、干燥、过滤、重结晶和柱层析得到2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体。
上述步骤二的反应温度为室温, 反应时间是2- 10 小时。
上述步骤二反应完成后,经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩柱层析得到中间体苯基炔丙基醚。
上述步骤三的点击反应是在60 - 100 ℃回流3 – 4小时后,或者微波条件下在60- 100 ℃反应0.5 -1 小时;反应完成后冷却倾入水中,经过萃取、干燥、浓缩和柱层析后得到产品1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代苄基氧甲基-[1,2, 3]-三唑 I。
本发明采用便宜的2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐为原料经过三步反应制备1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 I。
本发明所述化合物I具有抗直肠癌的活性,可以作为活性药物在制备抗直肠癌的药物中的应用。
本发明化合物 I的制备路线:
具体实施方式
以下实例进一步说明本发明,并不意味着对本发明的限制:
实施例一:2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖中间体合成,甲醇做溶剂,叠氮试剂为三氟甲磺酰基叠氮。
称取化合物1 (4.313 g, 20 mmol)溶于加有K2CO3 (7.452 g, 54 mmol)和CuSO4.5H2O(50 mg, 0.2 mmol)的甲醇(84 mL)溶液中,充入氮气进行保护,然后在冰水浴条件下持续搅拌30分钟。在不断搅拌的情况下加入化合物2 (5.030 g, 24 mmol),持续反应半小时后撤掉冰水浴,使体系在常温下反应120分钟。
TLC检测反应。减压蒸去溶剂。残余物用50 mL甲苯共沸除水。上述残余物中加入吡啶(100 mL, 20 mmol)后,缓慢滴加Ac2O (15 mL, 160 mmol),搅拌过夜。减压蒸馏出溶剂,向残余物中加入50 mL水。用乙酸乙酯萃取。有机相加入5% (重量百分比)HCl 20 mL洗涤。合并萃取后的有机层,然后有机层使用无水硫酸镁干燥,抽滤后收集滤液,减压蒸馏除去溶剂。残余物经过硅胶(200 - 300 目)柱层析提纯,淋洗剂(PE : EA = 4 : 1),通过TLC监测,将得到的产物在减压蒸馏的条件下除去淋洗剂。最后得到产物3(5.23 g,收率为71%)。
实施例二:4-对甲基苄基炔丙基醚的合成,四氢呋喃做溶剂
称取炔丙醇(155 mg, 2.774 mmol),溶解在干燥的四氢呋喃(2 mL)中。然后使用氮气保护,冰水外浴,搅拌30分钟。称取NaH(133 mg, 3.329 mmol),加入到溶液中,反应30分钟。然后加入4-对甲基溴苄(612.5 mg, 3.328mmol)。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用100mL二氯甲烷进行萃取,萃取三次。使用TLC检测,展开剂(PE : EA=10 :1)确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯,淋洗液(PE :EA=20 : 1)。产物进行减压蒸馏除去溶剂,最后得到产物7a(355.3 mg, 收率为80%)。
实施例三:4-对甲氧基苄基炔丙基醚的合成,N, N’-二甲基甲酰胺做溶剂
称取炔丙醇(155 mg, 2.774 mmol),溶解在干燥的N, N’-二甲基甲酰胺(2 mL)中。然后使用氮气保护,冰水外浴,搅拌30分钟。称取NaH(133 mg, 3.329 mmol),加入到溶液中,反应30分钟。然后加入4-对甲氧基溴苄(665.5 mg, 3.328mmol)。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用50mL乙醚进行萃取,萃取三次。使用TLC检测,展开剂(PE :EA=10 : 1)确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯,淋洗液(PE :EA=20 : 1)。产物进行减压蒸馏除去溶剂,最后得到产物7b(355.3 mg, 收率为80%)。
实施例四:4-对氟苄基炔丙基醚的合成,四氢呋喃做溶剂。
称取炔丙醇(155 mg, 2.774 mmol),溶解在干燥的四氢呋喃(2 mL)中。然后使用氮气保护,冰水外浴,搅拌30分钟。称取碳酸钾(300 mg, 1.664 mmol),加入到溶液中,反应30分钟。然后加入4-对氟溴苄(626 mg, 3.328mmol)。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用50mL二氯甲烷进行萃取,萃取三次。使用TLC检测,展开剂(PE : EA=10 : 1)确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯,淋洗液(PE :EA=20 : 1)。产物进行减压蒸馏除去溶剂,最后得到产物7c(365 mg, 收率为80%)。
实施例五:4-对氯苄基炔丙基醚的合成,四氢呋喃做溶剂
称取炔丙醇(155 mg, 2.774 mmol),溶解在干燥的四氢呋喃(2 mL)中。然后使用氮气保护,冰水外浴,搅拌30分钟。称取碳酸铯(542 mg, 1.664 mmol),加入到溶液中,反应30分钟。然后加入4-对氯溴苄(678.9 mg, 3.328mmol)。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用50mL二氯甲烷进行萃取,萃取三次。使用TLC检测,展开剂(PE : EA=10 :1)确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯,淋洗液(PE :EA=20 : 1)。产物进行减压蒸馏除去溶剂,最后得到产物7d(331 mg, 收率为86.6%)。
实施例六:4-对溴苄基炔丙基醚的合成,乙腈做溶剂。
称取炔丙醇(154 mg , 2.74 mmol),溶解在干燥的乙腈(5 mL)中。然后使用氮气保护,冰水外浴,搅拌30分钟。称取碳酸钾(460 mg, 6.9 mmol),加入到溶液中,反应30分钟。然后加入4-对溴溴苄(825.2 mg, 3.328mmol)。继续反应3小时后加1mL水在冰浴条件下进行淬灭。用50mL二氯甲烷进行萃取,萃取三次。使用TLC检测,展开剂(PE : EA=40: 1)确认反应完全。使用硅胶柱进行提纯,淋洗液(PE :EA=20 : 1)。产物进行减压蒸馏除去溶剂,最后得到产物7e (552.2 mg, 收率为81.3%)。
实施例七:叔丁醇与水做溶剂,合成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对甲基苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 Ia。
称取化合物3 (350 mg, 0.9375 mmol),加入梨形瓶中,溶于2 mL叔丁醇与水(体积比1:1)的混合溶剂,加入化合物4-对甲基苄基炔丙基醚(180.6 mg, 1.0313 mmol)、CuI(8.9 mg, 0.04688 mmol)和抗坏血酸钠 (18.6 mg, 0.08036 mmol)。在100 ℃下反应4 小时。减压蒸去溶剂。将残留物溶解于5 mL水中,用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次,然后将萃取后的溶液用无水NaSO4干燥,过滤。滤液减压蒸干。硅胶柱纯化,淋洗液是PE : EA = 2 : 1。将含有产物的那部分混合溶液,通过旋转蒸发仪减压蒸馏,分离出溶剂,干燥后得到产物Ia(300 mg, 收率为60%)。产物为β 和 α构型的混合物。其中β : α = 11 : 5。
1H NMR α构型: δ = 7.64(s, 1H, triazol C-H), 7.23 (d, 2H,J = 8.0 Hz ,ph-H),
7.16 (d, 2 H, J = 8.0 Hz, ph-H),6.36(d, 1 H, J = 3.6 Hz, C-H), 5.99-5.94(m, 1H, C-H),5.28-5.19(m, 1H, C-H), 4.69-4.67(m, 1H, C-H),4.65(s, 2H,CH2), 4.50(s, 2H, CH2),4.41(m, 1H, C-H),4.18-4.15(m, 2H, CH2), 2.35(s, 3H,CH3),2.11-1.77(m, 12H, CH3O);
β构型: δ = 7.58(s, 1H, triazol C-H),7.23 (d, 2H,J = 8.0 Hz, ph-H),
7.16 (d, 2H, J = 8.0 Hz, ph-H),6.19(d, 1 H, J = 8.8 Hz, C-H),5.81-5.76(m, 1H, C-H),5.28-5.19(m, 1H, C-H), 4.69-4.67(m, 1H, C-H),4.64(s, 2H,CH2), 4.52(s, 2H, CH2),4.41(m, 1H, C-H),4.07-4.04(m, 2H, CH2), 2.35(s, 3H,CH3),2.11-1.77(m, 12H, CH3O);
13C NMR α/β δ = 170.5, 169.8, 169.6, 169.1, 168.1, 145.8, 145.5,137.6, 134.5, 129.1, 127.9, 122.7, 121.5, 91.6, 90.0, 72.9, 72.3, 72.1,72.05, 69.8, 68.7, 68.1, 67.9, 63.2, 63.1, 62.5, 61.3, 61.2, 60.9, 21.1,20.7, 20.5, 20.4, 20.3, 20.2.
HR-MS: M+H:C25H32N3O10, 理论值:534.2088;实测值:534.2087.
实施例八:叔丁醇与水做溶剂,合成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对甲氧基苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 Ib。
称取化合物3 (350 mg, 0.9375mmol),加入梨形瓶中,溶于2 mL叔丁醇与水(体积比1:1)的混合溶剂,加入化合物4-对甲氧基苄基炔丙基醚(181.6 mg, 1.0313 mmol)、CuSO4 .5H2O (11.7 mg, 0.04688 mmol)和抗坏血酸钠 (18.6 mg, 0.09375 mmol)。在100℃下反应微波反应0.5 小时。减压蒸去溶剂。将残留物溶解于5 mL水中,用乙酸乙酯(20mL)萃取三次,然后将萃取后的溶液用无水NaSO4干燥,过滤。滤液减压蒸干。硅胶柱纯化,淋洗液是PE : EA = 2 : 1。将含有产物的那部分混合溶液,通过旋转蒸发仪减压蒸馏,分离出溶剂,干燥后得到产物Ib(345 mg, 收率为66.88%)。产物为β 和 α构型的混合物。其中β: α = 2.6 : 1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (α/β = 1: 2.6) α构型: δ =7.64 (s, 1H), 7.26(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 3.6 Hz, 1H),5.81-5.76 (m, 1H), 5.31-5.15(m, 1H),4.63 (s, 3H), 4.47(s, 3H), 4.42-4.38(m, 1H),4.18(d, J = 2.0 Hz, 1H),4.08-4.04 (m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.11-1.86(m, 12H,CH3O);
β构型: δ =7.58 (s, 1H), 7.26(d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz,2H), 6.19 (d, J = 8.8Hz, 1H),5.81-5.76(m, 1H), 5.31-5.15(m, 1H),4.64 (s, 3H),4.49(s, 3H), 4.42-4.34(m, 1H), 4.18(d, J = 2.0 Hz, 1H),4.08-4.04 (m, 1H),3.81(s, 3H), 2.11-1.86(m, 12H, CH3O);
13C NMR (100 MHz, CDCl3): (α/β) δ = 170.5, 169.6, 169.1, 168.1, 159.3,145.5, 129.6, 122.7, 121.6, 113.8, 113.7, 91.6, 89.9, 72.9, 72.0, 71.9, 69.7,68.7, 68.0, 63.0, 62.6, 61.3, 61.2, 61.0, 55.2,20.64, 20.63, 20.50, 20.30,20.19.
HR-MS: M+H:C25H32N3O11, 理论值:550.2037;实测值:550.2037.
实施例九:叔丁醇与水做溶剂,合成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对氟苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 Ic。
称取化合物3 (300 mg, 0.8036 mmol),加入梨形瓶中,溶于2 mL叔丁醇与水(体积比1:1)的混合溶剂,加入化合物4-对氟苄基炔丙基醚(145.02 mg, 0.8840 mmol)、CuSO4.5H2O (10 mg, 0.04018 mmol)和抗坏血酸钠 (16 mg, 0.08036 mmol)。在100 ℃下反应4 小时。减压蒸去溶剂。将残留物溶解于5 mL水中,用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次,然后将萃取后的溶液用无水NaSO4干燥,过滤。滤液减压蒸干。硅胶柱纯化,淋洗液是PE : EA =2 : 1。将含有产物的那部分混合溶液,通过旋转蒸发仪减压蒸馏,分离出溶剂,干燥后得到产物Ic(594.3 mg, 收率为68.62%)。产物为β 和 α构型的混合物。其中β : α = 2.2 : 1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (α / β = 1 : 2.2) α构型: δ = 7.64 (s, 1 H, H-C(), 7.29 - 7.26 (t, J = 12 Hz, 1 H, H-C), 7.04 - 7.00 (t, J = 16 Hz, 1 H,H-C), 6.36 (d, J = 4 Hz, 1 H, H-C), 5.98 - 5.92 (t, J = 24 Hz, 1 H, H-C),5.30 - 5.18 (m, 1 H, H-C), 4.70 - 4.40 (m, 2 H, H-C), 4.37 - 4.32 (m, 1 H, H-C), 4.22 - 4.03 (m, 2 H, H-C), 2.09 - 1.84 (m, 12 H, 4AcO) ppm;
β构型: δ = 7.58 (s, 1 H, H-C), 7.29 - 7.26 (t, J = 12 Hz, 1 H, H-C),7.04 - 7.00 (t, J = 16 Hz, 1 H, H-C), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1 H, H-C), 5.79 -5.74 (t, J = 20 Hz, 1 H, H-C), 5.30 - 5.18 (m, 1 H, H-C), 4.70 - 4.40 (m, 2H, H-C), 4.37 - 4.32 (m, 1 H, H-C), 4.22 - 4.03 (m, 2 H, H-C), 2.09 - 1.84(m, 12 H, 4AcO) ppm;
13C NMR (100 MHz, 含α和β构型, CDCl3): δ = 170.54 , 169.61, 169.31169.08, 168.08 , 145.73,145.47,137.60,137.55, 128.44,127.86, 122.77 , 121.59,91.58, 89.99, 72.87, 72.39, 72.24, 69.78, 68.72, 68.08, 63.42, 62.58 , 61.29,20.66, 20.50, 20.49, 20.29, 20.19 ppm.
HR-MS: M+H:C24H29FN3O10, 理论值:538.1837;实测值:538.1837.
实施例十:叔丁醇与水做溶剂,合成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对氯苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 Id。
称取化合物3 (300 mg, 0.8036 mmol),加入梨形瓶中,溶于2 mL叔丁醇与水(体积比1:1)的混合溶剂,加入化合物4-对氯苄基炔丙基醚(159.1 mg, 0.8840 mmol)、CuSO4.5H2O (10 mg, 0.04018 mmol)和抗坏血酸钠 (16 mg, 0.08036 mmol)。在100 ℃下反应4 小时。减压蒸去溶剂。将残留物溶解于5 mL水中,用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次,然后将萃取后的溶液用无水NaSO4干燥,过滤。滤液减压蒸干。硅胶柱纯化,淋洗液是PE : EA =2 : 1。将含有产物的那部分混合溶液,通过旋转蒸发仪减压蒸馏,分离出溶剂,干燥后得到产物Id(240 mg, 收率为53.9%)。产物为β 和 α构型的混合物。其中β : α = 5 : 1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (α / β = 1 : 5) α构型: δ = 7.63 (s, 1 H, H-C), 7.32 - 7.28 (t, J = 16 Hz, 4 H, H-Ph), 6.37 (d, J = 4 Hz, 1 H, H-C), 5.98- 5.93 (t, J = 20 Hz, 1 H, H-C), 5.29 - 5.15 (m, 1 H, H-C), 4.70 - 4.49 (m, 2H, H-C), 4.41 - 4.37 (m, 1 H, H-C), 4.17 - 4.03 (m, 2 H, H-C), 2.11 - 1.82(m, 12 H, 4AcO) ppm;
β构型: δ = 7.58 (s, 1 H, H-C), 7.32 - 7.28 (t, J = 16 Hz, 4 H, H-Ph),6.18 (d, J = 8 Hz, 1 H, H-C), 5.79 - 5.74 (t, J = 20 Hz, 1 H, H-C), 5.29 -5.15 (m, 1 H, H-C), 4.70 - 4.49 (m, 2 H, H-C), 4.41 - 4.37 (m, 1 H, H-C),4.17 - 4.03 (m, 2 H, H-C), 2.11 - 1.82 (m, 12 H, 4AcO) ppm;
HR-MS: M+H:C24H29ClN3O10, 理论值:554.1541;实测值:554.1542.
实施例十一:叔丁醇与水做溶剂,合成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对溴苄基氧甲基-[1, 2, 3]-三唑 Ie。
称取化合物3 (300 mg, 0.8036 mmol),加入梨形瓶中,溶于2 mL叔丁醇与水(体积比1:1)的混合溶剂,加入化合物4-对溴苄基炔丙基醚(198 mg, 0.8840 mmol)、CuSO4.5H2O (10 mg, 0.04018 mmol)和抗坏血酸钠 (16 mg, 0.08036 mmol)。在100 ℃下反应4 小时。减压蒸去溶剂。将残留物溶解于5 mL水中,用乙酸乙酯(20 mL)萃取三次,然后将萃取后的溶液用无水NaSO4干燥,过滤。滤液减压蒸干。硅胶柱纯化,淋洗液是PE : EA =2 : 1。将含有产物的那部分混合溶液,通过旋转蒸发仪减压蒸馏,分离出溶剂,干燥后得到产物Ie(528.8mg,产率91%)。产物为β 和 α构型的混合物。其中β : α = 2.7 : 1。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): (α / β = 1 : 2.7) α构型: δ = 7.63 (s, 1 H,H-C), 7.46 (d, J = 4 Hz, 2 H, H-Ph), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2 H, H-Ph), 6.38 (d,J = 4 Hz, 1 H, H-C), 5.98 - 5.93 (t, J = 20 Hz, 1 H, H-C), 5.30 - 5.15 (m, 1H, H-C), 4.70 - 4.48 (m, 2 H, H-C), 4.41 - 4.34 (m, 1 H, H-C), 4.22 - 4.03(m, 2 H, H-C), 2.10 - 1.84 (m, 12 H, 4AcO) ppm;
β构型: δ = 7.57 (s, 1 H, H-C), 7.46 (d, J = 4 Hz, 2 H, H-Ph), 7.21(d, J = 8 Hz, 2 H, H-Ph), 6.18 (d, J = 8 Hz, 1 H, H-C), 5.78 - 5.73 (t, J =20 Hz, 1 H, H-C), 5.30 - 5.15 (m, 1 H, H-C), 4.70 - 4.48 (m, 2 H, H-C), 4.41- 4.34 (m, 1 H, H-C), 4.22 - 4.03 (m, 2 H, H-C), 2.10 - 1.84 (m, 12 H, 4AcO)ppm;
HRMS: M+ H+: C24H29BrN3O10,理论值:598.1036,实测值:598.1036; M+ H+2: 理论值:600.1020,实测值:600.1020。
从下面实验可以看出化合物I所示的化合物具有良好的直肠癌生物活性。
实例六
实验方法
(1)细胞培养
结直肠癌细胞株 HCT116 由本实验室长期保存于液氮中,使用前培养于含10%胎牛血清的培养基RPMI培养基1640(GIBCO)中,置于37ºC、饱和湿度及5% CO2 培养箱常规培养,每2~4 天传代,取对数生长期的细胞进行实验。
(2)MTS 细胞毒性实验
取对数生长期的细胞结直肠癌细胞 HCT116 制备细胞悬液,接种在96 孔细胞培养板中,在含有10%FBS 的培养基中培养过夜,第二天加入不同浓度的化合物,在5% CO2 培养箱培养;72 h 终止培养,加入MTS (Promega),37 ºC孵育1-4 小时,在酶标仪(ThermoScientific Varioskan Flash)上于490nm 读取吸光值。计算细胞毒性IC50。分别重复三次以上。取平均值。
化合物Ia的IC50 = 6.40 uM, Ib的IC50 = 2.87 uM, Ic的IC50 = 4.17 uM, Id的IC50 =7.03uM,Ie的IC50 = 4.54 uM
实验表明:本发明中的I具有良好的抗直肠癌的活性,也可以用做肿瘤的抑制剂。
Claims (7)
1.化合物I的合成方法,其特征是包括以下步骤:
步骤一:以2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应生成2-叠氮-D-葡萄糖中间体,2-叠氮-D-葡萄糖中间体再与醋酸酐或乙酰氯在吡啶溶液中反应得到2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖;
步骤二:炔丙醇与4-对位取代基溴苄或4-对位取代基氯苄在无机碱的作用下反应得到4-对位取代基苄基炔丙基醚;所述4-对位取代基为:4-对甲基、4-对甲氧基、4-对氟基、4-对氯基或4-对溴基;
步骤三:2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖与4-对位取代芳基基炔丙基醚在溶剂中在一价铜催化下发生点击反应生成1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I;
所述化合物I的结构式如下:
。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤一中的叠氮化试剂是三氟甲磺酰基叠氮、咪唑-1-磺酰基叠氮盐酸盐的试剂之一;2-氨基-D-葡萄糖盐酸盐和叠氮化试剂为原料在碱性条件下反应所用溶剂是乙腈、甲醇、N, N’-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜之一。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤二中的反应是在溶剂四氢呋喃或N,N’-二甲基甲酰胺中进行并在室温或加热回流条件下完成;所述无机碱是氢化钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯;氢化钠用量为炔丙醇的1.2当量;碳酸钾或碳酸铯为炔丙醇的0.6当量。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤一的反应完成后,经过洗涤、干燥、过滤、重结晶和柱层析得到2-叠氮-1,3,4,6-O-乙酰基-D-葡萄糖。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤二的反应温度为室温, 反应时间是2- 10 小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤二反应完成后,经过淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤和浓缩柱层析得到中间体4-取代芳基基炔丙基醚。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征是:步骤三的点击反应是在60 - 100 ℃回流3 – 4小时后,或者微波条件下在60 - 100 ℃反应0.5 -1 小时;反应完成后冷却倾入水中,经过萃取、干燥、浓缩和柱层析后得到产品1-(1’,3’,4’,6’–四-O- 乙酰基-α/β-D-葡萄吡喃糖)-4-对位取代芳基-[1, 2, 3]-三唑 I。
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WO2012116196A2 (en) * | 2011-02-24 | 2012-08-30 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Substituted lactosyl compounds and use thereof for cellular imaging and therapy |
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