CN108358858A - 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氘标记1‑取代苯基‑4‑取代苯胺甲基‑1,2,3‑三氮唑衍生物，其具有通式(I)的结构：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以为‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OCD3、‑NO2、‑SO3D、‑D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基，本发明还公开了上述物质的制备方法，并提供了其在制备治疗或者预防肿瘤的药物中的应用。与现有技术相比，本发明具有抑制癌细胞的效果，并且合成方便。

Description

氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及 其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及一种抗癌化合物，尤其是涉及一种稳定同位素氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的顽症，专家预计，其将成为危害人类健康、夺取人们生命的第一杀手，因此寻求高效、低毒的抗癌药物已经成为人类不懈努力奋斗的目标。
在之前的抗癌药物中普遍抗癌药物易产生抗药性及经常使用会有不良反应，如恶心、呕吐、发热等症状而且价格昂贵，所以抗癌药物的使用范围有很大的限制。
前期上海应用技术大学汪忠华等人在专利CN104592133A中公开了一种1- 取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途，合成了系列新化合物，进行活性测试，但是其活性效果有限，约一半的化合物的半数抑制浓度IC50大于200μg/ml，基本没有生物活性。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种氘标记1- 取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，具有通式(I)的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、 -D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、 -D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中至少一个独立为-OCD3、 -SO3D、-D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基。
优选地，所述的具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团上具有氘标记一元或多元取代基，所述的氘标记一元或多元取代基为羟基或者直链或支链的包含氘标记1～3个碳原子的取代基团。
优选地，所述的具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团上具有氘标记一元或多元取代基，所述的具有氘标记一元或多元取代基为3～7个碳原子的氘标记环烷基。
优选地，所述的氘标记取代苯基和氘标记取代苄基的取代基各自独立为单取代基或多取代基，取代位置为邻位、间位或对位，所述的取代基为氘、甲基 -D3、乙基-D5、甲氧基-D3、乙氧基-D5、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且至少有一个取代基独立为氘、甲基-D3、乙基-D5、甲氧基-D3或乙氧基-D5；所述的卤素选自F、Cl、Br、I或2,4-二氟。
优选地，所述的氘标记杂环取代基选自氘标记的哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基。
优选地，衍生物的结构式为：
所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，将氘标记苯胺丙炔和氘标记叠氮苯衍生物加入到重水和异丙醇混合液中，所述的重水和异丙醇的体积比为1～2:1～2；然后再加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜，所述的氘标记苯胺丙炔、氘标记叠氮苯衍生物、抗坏血酸钠和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.8～1.5:0.2～0.5:0.05～0.2，氮气保护，室温反应完全后萃取有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，柱层析纯化，得到目标产物氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
具体反应过程如下：
所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
所述的肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌和胃癌。
一种药物组合物，包含权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
该药物组合物还包括药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
优选地，该药物组合物还包括一种或多种其它治疗剂。
本发明利用分子设计原理，在利CN104592133A的基础上，引入氘原子标记，碳氘键比碳氢键更加稳定，有利于延长药物在体内的代谢时间，提高药效，而氟代药物分子小，相容性高，本专利利用氘原子的化学惰性，以及和氟原子相容性高的协同作用，特别是将其结构都集中在同一苯环时，有利于发挥其协同作用，制备得到的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物具有更好的生物活性，大大高于汪忠华等人在CN104592133A中的化合物活性，具有成为新一代抗癌药物的潜力。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明首次公开了一种稳定同位素氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途。
(2)本发明采用工艺路线简单，易于合成，稳定同位素原子利用率高。
(3)本发明产品易分离提纯，产品化学纯度在99％以上，同位素丰度在 99％以上。
(4)本发明的稳定同位素氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物具有抑制癌细胞的效果，具有较好的抗癌生物活性、选择性、低毒性，具有成为新一代抗癌药物的潜力。
(5)本发明经济性和使用价值良好，具有较好的推广前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明的实施不限于此。本发明所用试剂和原料均可由市场销售可得或按文献制备。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
一种氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，具有通式(I) 的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、 -D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、 -D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中至少一个独立为-OCD3、 -SO3D、-D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基。
具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团上具有氘标记一元或多元取代基，氘标记一元或多元取代基可以为羟基或者直链或支链的包含氘标记1～3个碳原子的取代基团；也可以为3～7个碳原子的氘标记环烷基。
氘标记取代苯基和氘标记取代苄基的取代基各自独立为单取代基或多取代基，取代位置为可以邻位、间位或对位，取代基可以为氘、甲基-D3、乙基-D5、甲氧基-D3、乙氧基-D5、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且至少有一个取代基独立为氘、甲基-D3、乙基-D5、甲氧基-D3或乙氧基-D5；卤素选自F、Cl、Br、I或2,4-二氟。
氘标记杂环取代基选自氘标记的哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基。
该氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法为：
将氘标记苯胺丙炔和氘标记叠氮苯衍生物加入到重水和异丙醇混合液中，所述的重水和异丙醇的体积比为1～2:1～2；然后再加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜，所述的氘标记苯胺丙炔、氘标记叠氮苯衍生物、抗坏血酸钠和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.8～1.5:0.2～0.5:0.05～0.2，氮气保护，室温反应完全后萃取有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，柱层析纯化，得到目标产物氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
该氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物可以应用于制备治疗或预防肿瘤的药物。
包含该氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的药物组合物。该药物组合物还可以包括药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物还可以进一步包括一种或多种其它治疗剂。
对本发明的化合物进行了肿瘤增值抑制试验，实验的方法采用常规的MTT 法，细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、MCG803(人胃癌细胞)和MKN45(人胃癌细胞)。培养液为RPMI1640培养基(含20％小牛血清)。以上实验结果表明，本发明的化合物具有良好的抗癌活性，因此本发明的化合物具有可能制备成抗肿瘤药物的潜能。以及下例所涉及到的化合物对应通式Ⅰ的化学结构式、H1-NMR数据详见表2，其中序号1-11分别对应表1中的化合物1-11、表3中的1-11以及实施例1-11。
表1本发明部分化合物的结构式
表1中各化合物的H1-NMR数据见表2。
表2本发明部分化合物的H1-NMR
实施例1：化合物1的合成
依次加入叠氮苯0.26g、4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺0.20g、重水/异丁醇＝5ml：5ml、抗坏血酸钠0.07g、五水硫酸铜0.03g，室温反应，氮气保护，反应0.5h后(TLC跟踪反应)，反应结束后加入适量乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥，真空旋蒸浓缩，柱层析，得到棕黄色产品0.39g，产率 81％。
实施例2：化合物2的合成
参照实施例1,1-叠氮基-2-氯苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物2为棕黄色，收率为68％。
实施例3：化合物3的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3-氯苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物3为棕黄色，收率为76％。
实施例4：化合物4的合成
参照实施例1,1-叠氮基-4-氯苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物4为棕黄色，收率为88％。
实施例5：化合物5的合成
参照实施例1,1-叠氮基-2-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物5为棕黄色，收率为66％。
实施例6：化合物6的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物6为棕黄色，收率为49％。
实施例7：化合物7的合成
参照实施例1,1-叠氮基-4-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物7为棕黄色，收率为60％。
实施例8：化合物8的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3-甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基) 苯胺反应得到化合物8为棕黄色，收率为40％。
实施例9：化合物9的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3-三氟甲基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1- 基)苯胺反应得到化合物9为棕黄色，收率为92％。
实施例10：化合物10的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3-三氟甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物10为棕黄色，收率为88％。
实施例11：化合物11的合成
参照实施例1,1-叠氮基-3,,4,5-三甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-D3-N-(丙-2-炔 -1-基)苯胺反应得到化合物11为棕黄色，收率为89％。
化合物细胞活性测试
对本发明实例1到实例11制备的化合物进行细胞毒性测试，分别以A549 肺癌细胞株、MGC803胃癌细胞株、HepG2肝癌细胞株和MKN45人胃癌细胞株为模型，RPMI1640(含20％小牛血清)为培养基。将所述待测物作用于细胞后，观察细胞的存活率情况，以CCK-8法参考本发明所述的三氮唑五元杂环苯胺的细胞毒性，具体操作步骤如下：
取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用 7sea-cellCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液,将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算4个化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2、人胃癌细胞MGC-803、人胃癌细胞MKN45等细胞的抑制率及 IC50值。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表3，其中，样品是指相应实施例中制备的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，如化合物1表示实施例 1中所得到的化合物，同理类推，活性见表3。
表3本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位：μg/ml)
编号 A549 MGC803 MKN45 HepG2
1 185 188 190 185
2 181 180 184 180
3 140 162 153 164
4 182 189 185 180
5 133 145 153 167
6 181 184 186 188
7 177 179 181 183
8 15.2 14.4 11.1 13.4
9 23.5 28.6 25.7 21.3
10 17.4 13.5 12.3 16.4
11 21.5 34.2 14.7 16.9
12阿法替尼 32.2 46 42.6 47.4
体外抗肿瘤实验结果显示，部分化合物具有表现出广谱的抗肿瘤活性的特点，甚至优于阿法替尼对照药品。以上实验结果表明，本发明的化合物具备抗肿瘤的活性，具有成为抗肿瘤药物的潜能。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，具有通式(I)的结构：
其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、-D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
R6、R7、R8、R9和R10各自独立为-F、-Cl、-Br、-I、-OCD3、-NO2、-SO3D、-D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基；
且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中至少一个独立为-OCD3、-SO3D、-D、具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团、氘标记取代苯基、氘标记取代苄基或氘标记杂环取代基。
2.根据权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述的具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团上具有氘标记一元或多元取代基，所述的氘标记一元或多元取代基为羟基或者直链或支链的包含氘标记1～3个碳原子的取代基团。
3.根据权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述的具有1～18个碳原子的氘标记烷基基团上具有氘标记一元或多元取代基，所述的具有氘标记一元或多元取代基为3～7个碳原子的氘标记环烷基。
4.根据权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述的氘标记取代苯基和氘标记取代苄基的取代基各自独立为单取代基或多取代基，取代位置为邻位、间位或对位，所述的取代基为氘、甲基-D3、乙基-D5、甲氧基-D3、乙氧基-D5、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且至少有一个取代基独立为氘、甲基-D3、乙基-D5、甲氧基-D3或乙氧基-D5；所述的卤素选自F、Cl、Br、I或2,4-二氟。
5.根据权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，所述的氘标记杂环取代基选自氘标记的哌啶、哌嗪、呋喃、噻吩、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基。
6.根据权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物，其特征在于，其结构式为：
7.如权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法，其特征在于，将氘标记苯胺丙炔和氘标记苯叠氮苯衍生物加入到重水和异丙醇混合液中，所述的重水和异丙醇的体积比为1～2:1～2；然后再加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜，所述的氘标记苯胺丙炔、氘标记苯叠氮苯衍生物、抗坏血酸钠和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.8～1.5:0.2～0.5:0.05～0.2，氮气保护，室温反应完全后萃取有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，柱层析纯化，得到目标产物氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
8.如权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
9.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109761918A (zh) * 2018-12-14 2019-05-17 华南理工大学 一种n1-（2,2,2-三氟-1-芳基乙基）-三氮唑衍生物及其合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592133A (zh) * 2014-12-23 2015-05-06 上海应用技术学院 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592133A (zh) * 2014-12-23 2015-05-06 上海应用技术学院 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCOTT L. HARBESON，ET AL.: "Deuterium in drug discovery and development", 《ANNUAL REPORTS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 *
刘洁: "氘代药物进展", 《医药化工》 *
江文峰等: "氘代作用在药物研究中的应用", 《齐鲁药事》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109761918A (zh) * 2018-12-14 2019-05-17 华南理工大学 一种n1-（2,2,2-三氟-1-芳基乙基）-三氮唑衍生物及其合成方法
CN109761918B (zh) * 2018-12-14 2021-10-26 华南理工大学 一种n1-(2,2,2-三氟-1-芳基乙基)-三氮唑衍生物及其合成方法

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