CN104592133A - 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104592133A CN104592133A CN201410834545.2A CN201410834545A CN104592133A CN 104592133 A CN104592133 A CN 104592133A CN 201410834545 A CN201410834545 A CN 201410834545A CN 104592133 A CN104592133 A CN 104592133A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- isophthalic acid
- methyl isophthalic
- triazole derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
- C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明一种1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,具有通式(I)的结构:其中,R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10分别为-F、-Cl、-Br、I、CH3O-、-NO2、-SO3H、或者-H等基团。本发明还提供了上述衍生物的制备方法。本发明还提供了上述的衍生物在制备治疗或者预防肿瘤的药物中的应用。本发明的衍生物具有抑制癌细胞的效果,而且本合成方便。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域,尤其涉及一种抗癌化合物,具体来说是1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的顽证,专家预计,其将成为危害人类健康、夺取人们的第一杀手,因此寻求高效、低毒的抗癌药物已成为人类不懈努力奋斗的目标。
在之前的抗癌药中普遍抗癌药物易产生抗药性及经常使用会有不良反应,如恶心、呕吐、发热等症状而且价格昂贵,所以抗癌药物的使用范围有很大的限制。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题,本发明提供了1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途,所述的这种1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途解决了现有技术中的抗癌药物容易产生抗药性而且会有不良反应的技术问题。
本发明一种1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,具有通式(I)的结构:
其中,R1、R2、R3、R4和R5分别为-F、-Cl、-Br、I、CH3O-、-NO2、-SO3H、-H、具有1到18个碳原子的烷基基团、哌啶杂环、哌嗪、取代苯基、取代苄基或者杂环取代基;R6、R7、R8、R9和R10分别为-F、-Cl、-Br、I、CH3O-、-NO2、-SO3H、-H、具有1到18个直链或支链的碳原子的烷基基团、哌啶杂环、哌嗪、 取代苯基、取代苄基或者环取代基。
进一步的,所述的1-18个直链或支链的碳原子的基团上具有一元或多元取代基,所述取代基为卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的取代基团。
进一步的,所述的1-18个直链或支链的碳原子的基团上具有一元或多元取代基中的取代基也可以是3-7个碳原子的环烷基。
进一步的,所述的取代苯基、取代苄基中的各种取代基位置可以位于邻、间、对位,也可以是单取代,也可以是多取代,所述的取代基是指氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素;其中,卤素选自F、Cl、Br、I、或者2,4-二氟。
进一步的,所述的杂环取代基选自呋喃、噻吩、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基。
本发明部分化合物各基团的组合详见表1,核磁详见表2。
表1本发明部分化合物的结构式
本发明还提供了上述1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法,将苯胺丙炔(化合物II)和叠氮苯衍生物(化合物III)加入到水和异丁醇混合液中,所述的水和异丁醇的体积比为1~2:1~2;然后再加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜,所述的苯胺丙炔(化合物II)、叠氮苯衍生物、抗坏血酸钠和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.8~1.5:0.2~0.5:0.05~0.2,氮气保护,室温反应完全后萃取收集有机相,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,柱层析纯化,得到目标产物1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
具体反应过程如下:
本发明还提供了上述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物在制备治疗或者预防肿瘤的药物中的应用。所述的肿瘤为包括但不限于肺癌、肝癌、胃癌。
本发明还提供了一种药物组合物,其包含上述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
进一步的,所述的药物组合物,还包含药学上可接受的盐、水合物和/溶剂合物,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进一步的,药物组合物还包括一种或多种其它治疗剂。
本发明和已有技术相比,其技术进步是显著的。本发明的1-取代苯基-4-取代 苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物具有抑制癌细胞的效果,具有较好的抗癌生物活性、选择性、低毒性,具有成为新一代抗癌药物的潜力,而且本合成方便。
具体实施方式
现结合实施例子,对本发明做详细的描述,但本发明的实施不仅限于此。本发明所用试剂和原料均可由市场销售可得或按文献制备。下列实施例中未注明的具体条件的实验方法,通常按照常规条件。
对本文发明的化合物进行了肿瘤增值抑制试验,试验的方法采用常规的MTT法,细胞株选用A549(人肺癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、MGC803(人胃癌细胞)和MKN45(人胃癌细胞)。培养液为RPMI1640培养基(含20%小牛血清)。以上实验结果表明,本发明的化合物具有良好的抗癌活性,因此本发明的化合物具有可能制备成抗肿瘤药物的潜能。以及下例所涉及到的化合物对应通式I的化学结构式、H1-NMR数据详见表2,其中序号1-11分别对应表1中的化合物1-11表3中的1-11、实例1-11。
表2本发明部分化合物的H1-NMR
实施例1:化合物1的合成
依次加入叠氮苯0.26g、4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺0.20g、水/异丁醇=5ml:5m、抗坏血酸钠0.07g、五水硫酸铜0.03g,室温反应,氮气保护,反应0.5h后(TLC跟踪反应),反应结束后加入适量乙酸乙酯萃取三次,无水硫酸钠干燥,真空旋蒸浓缩,柱层析,得到棕黄色产品0.31g。产率为72%。
实施例2:化合物2的合成
参照实例1,1-叠氮基-2-氯苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物2为棕黄色,收率为57%。
实施例3:化合物3的合成
参照实例1,1-叠氮基-3-氯苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物3为棕黄色,收率为66%。
实施例4:化合物4的合成
参照实例1,1-叠氮基-4-氯苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物4为棕黄色,收率为83%。
实施例5:化合物5的合成
参照实例1,1-叠氮基-2-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物5为棕黄色,收率为56%。
实施例6:化合物6的合成
参照实例1,1-叠氮基-3-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物6为棕黄色,收率为39%。
实施例7:化合物7的合成
参照实例1,1-叠氮基-4-甲基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物7为棕黄色,收率为50%
实施例8:化合物8的合成
参照实例1,1-叠氮基-3-甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物8为棕黄色,收率为30%
实施例9:化合物9的合成
参照实例1,1-叠氮基-3-三氟甲基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物9为棕黄色,收率为85%
实施例10:化合物10的合成
参照实例1,1-叠氮基-3-三氟甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物10为棕黄色,收率为76%
实施例11:化合物11的合成
参照实例1,1-叠氮基-3,4,5–三甲氧基苯与4-氟-2-甲氧基-N-(丙-2-炔-1-基)苯胺反应得到化合物10为棕黄色,收率为84%
化合物细胞活性测试
对本发明实例1到实例11制备的化合物进行细胞毒性测试,分别以A549肺癌细胞株、MGC803胃癌细胞株、HepG2肝癌细胞株和MKN45人胃癌细胞株为模型,RPMI1640(含20%小牛血清)为培养基。将所述待测物作用于细胞后,观察细胞的存活率情况,以噻唑蓝(MTT)方法考察本发明所述的三氮唑五元杂环苯胺的细胞毒性,具体操作步骤如下:
1)收集对数期细胞,调整细胞悬液浓度,每孔加入100μl,铺板使待测细胞稠密度1000-10000孔,(边缘孔用无菌PBS填充)。
2)5%CO2,37℃孵育,24h至细胞单层铺满孔底(96孔平底板),加入浓度梯度的药物。设6个梯度浓度(0,25,50,100,200μM),每孔100μl,设4个平行孔。
3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察。
4)小心吸弃含药培养基,用PBS洗2-3遍,每孔加入100μl MTT溶液(5mg/ml,即0.5%MTT,用培养基稀释10倍,即MTT占总培养液的10%),继续培养4h。
5)终止培养,小心吸去孔内培养液。
6)每孔加入100μl二甲基亚砜,置摇床上低速振荡10min,使结晶物充分溶解。在全自动多功能酶标仪检测在OD 492nm和630nm处测量各孔的吸光值,计算半数抑制浓度IC50。
部分优选化合物的抗肿瘤活性详见表3,其中,样品是指相应实施例中制备的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,如化合物1表示实例1中所得到的化合物,同理类推,活性见表3.
表3本发明部分化合物对肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(单位:μg/ml)
体外抗肿瘤实验结果显示,部分化合物具有表现出广谱的抗肿瘤活性的特点。以上实验结果表明,本发明的化合物具备抗肿瘤的活性,具有成为抗肿瘤药物的潜能。
以上已对本发明创造的部分化合物进行了说明,但是本发明创造并不局限于所述实例,熟悉本领域的技术人员在不违背本发明的创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或者替换,这些等同的变型或者替换据包括在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (10)
1.1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,具有通式(I)的结构:
其中,R1、R2、R3、R4和R5分别为-F、-Cl、-Br、I、CH3O-、-NO2、-SO3H、-H、具有1到18个碳原子的烷基基团、哌啶杂环、哌嗪、取代苯基、取代苄基或者杂环取代基;R6、R7、R8、R9和R10分别为-F、-Cl、-Br、I、CH3O-、-NO2、-SO3H、-H、具有1到18个直链或支链的碳原子的烷基基团、哌啶杂环、哌嗪、取代苯基、取代苄基或者环取代基。
2.根据权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于:所述的1-18个直链或支链的碳原子的基团上具有一元或多元取代基,所述取代基为卤素原子、羟基、或直链或支链的包含1-3个碳原子的取代基团。
3.根据权利要求2所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于:所述的1-18个直链或支链的碳原子的基团上具有一元或多元取代基中的取代基也可以是3-7个碳原子的环烷基。
4.根据权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于:所述的取代苯基、取代苄基中的各种取代基位置可以位于邻、间、对位,也可以是单取代,也可以是多取代,所述的取代基是指氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素;其中,卤素选自F、Cl、Br、I、或者2,4-二氟。
5.根据权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于:所述的杂环取代基选自呋喃、噻吩、吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基或噻唑-2-基。
6.根据权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物,其特征在于其结构式为:
7.权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法,其特征在于:将苯胺丙炔和叠氮苯衍生物加入到水和异丁醇混合液中,所述的水和异丁醇的体积比为1~2:1~2;然后再加入抗坏血酸钠和五水硫酸铜,所述的苯胺丙炔、叠氮苯衍生物、抗坏血酸钠和五水硫酸铜的摩尔比为1:0.8~1.5:0.2~0.5:0.05~0.2,氮气保护,室温反应完全后萃取收集有机相,无水硫酸钠干燥,减压旋干溶剂,柱层析纯化,得到目标产物1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
8.权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物在制备治疗或者预防肿瘤的药物中的应用。
9.一种药物组合物,其特征在于:其包含权利要求1所述的1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于:还包含药学上可接受的盐、水合物和/溶剂合物,以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410834545.2A CN104592133A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410834545.2A CN104592133A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104592133A true CN104592133A (zh) | 2015-05-06 |
Family
ID=53118237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410834545.2A Pending CN104592133A (zh) | 2014-12-23 | 2014-12-23 | 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104592133A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108358858A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-08-03 | 上海化工研究院有限公司 | 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN111057015A (zh) * | 2020-01-03 | 2020-04-24 | 中国医科大学 | 2-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酸及乙酰肼类化合物 |
-
2014
- 2014-12-23 CN CN201410834545.2A patent/CN104592133A/zh active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108358858A (zh) * | 2018-02-08 | 2018-08-03 | 上海化工研究院有限公司 | 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN108358858B (zh) * | 2018-02-08 | 2020-08-28 | 上海化工研究院有限公司 | 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 |
CN111057015A (zh) * | 2020-01-03 | 2020-04-24 | 中国医科大学 | 2-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酸及乙酰肼类化合物 |
CN111057015B (zh) * | 2020-01-03 | 2022-09-16 | 中国医科大学 | 2-(4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酸及乙酰肼类化合物 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106458930B (zh) | 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用 | |
KR101421140B1 (ko) | 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
CN103804312B (zh) | 一类氮杂环化合物及其制备方法和用途 | |
CN102516309B (zh) | 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用 | |
CN101074233B (zh) | 4'-去甲表鬼臼毒素衍生物及制备方法和用途 | |
CN101624376B (zh) | 取代酰肼类化合物及其应用 | |
CA2884832C (en) | Means and method for treating solid tumours | |
BR112015024971B1 (pt) | Derivados de n-(2,3-di-hidro-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-quinazolinamina e n-(2,3-di-hidro-1hindol-5-il)-4-quinazolinamina como inibidores de perk e composição farmacêutica que os compreende | |
JP2017078081A (ja) | 四環系アントラキノン誘導体 | |
CN104311470A (zh) | N-取代的吲哚啉-2-酮-3-肼基二硫代甲酸酯及其制备方法和用途 | |
CN104086617B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物、制备方法及其用途 | |
JP2015504075A (ja) | 7−置換ハンファンギチンb誘導体、その調製方法及び使用 | |
CN104592133A (zh) | 1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和用途 | |
EP2649078B1 (en) | 4-aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin compounds and process for the preparation thereof | |
Liu et al. | Synthesis and anti-hepatitis B virus evaluation of novel ethyl 6-hydroxyquinoline-3-carboxylates in vitro | |
ES2763344T3 (es) | Inhibidores macrocíclicos de la cinasa RIP2 | |
CN104098457B (zh) | 四氢姜黄素类似物及其制备和应用 | |
EP4063361A1 (en) | Crystal forms of fused ring compound, and composition thereof, preparation method therefor and application thereof | |
CN104211712B (zh) | 含杂芳基哌啶的青蒿素衍生物、其制备方法及应用 | |
WO2020052627A1 (zh) | 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂的盐及其结晶和用途 | |
CN105669537A (zh) | 具有抗肿瘤活性的3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物及其制备方法 | |
CN104530043B (zh) | 9‑取代β‑咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用 | |
CN108358858A (zh) | 氘标记1-取代苯基-4-取代苯胺甲基-1,2,3-三氮唑衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105311028B (zh) | 白藜芦醇基荜茇酰胺类似物在医药中的用途 | |
CN104557916B (zh) | 2‑取代β‑咔啉类化合物及其用于制备预防或治疗肿瘤药物的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150506 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |