CN102516309B - 一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物领域,公开了一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用。本发明的钌配合物具有如式I或式II所示的结构,其制备方法包括以下步骤:将硝酸银溶液逐滴加入到钠盐溶液中,搅拌反应,然后过滤,将沉淀洗涤、真空干燥,得到配体O-O;取三氯化钌、L和氯化锂溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在氩气保护下加热回流,得到中间体Ru(L2)Cl2 2+;将配体O-O与Ru(L2)Cl2 2+溶于乙醇/水混合溶剂中,加热回流,得到式I所示的钌配合物;将Ru(L2)Cl2 2+与8-羟基喹啉、醋酸铵溶于乙醇中,在氩气保护下加热回流,得到式II所示的钌配合物。本发明的钌配合物稳定性好、不易水解、溶解性好、毒性低、易为人体吸收,具有抑制肿瘤血管形成的能力。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域,具体涉及一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物及其制备方法与应用。
背景技术
1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg发现顺铂有抗癌活性,并通过临床验证,从而开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。
钌配合物是非铂类金属药物中的佼佼者。国际上普遍认为,钌配合物将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。钌配合物作为抗肿瘤药物的优势在于对正常细胞的毒性小、易于被肿瘤组织吸收,并且对转移瘤具有明显的效果。到目前为止,已经有两个钌配合物进入临床实验,第一代钌配合物NAMI-A,已经完成I期临床,并于2003年下半年进入II期临床实验,它对肺转移瘤效果明显,另一个钌配合物KP1019在2003年进入I期临床实验。相信在今后很长一段时间内,钌配合物作为抗肿瘤药物的研究将成为国际上生物无机化学研究的一个热点。
20世纪70年代,美国哈佛大学学者Folkman最早提出了肿瘤生长依赖于血管生成(tumor growth is angiogenesis–dependent),即肿瘤的发生和发展不仅与肿瘤细胞本身高度增殖的恶性潜能有关,更是离不开肿瘤周边血管的支持。血管依赖性理论的提出使人们认识到传统的仅针对肿瘤细胞增殖药物(化疗)的不足和局限,从而提出了在抗肿瘤细胞增殖的同时抑制肿瘤血管形成的方法,从而切断肿瘤的来源,以发挥最大化的抗肿瘤效应。
研究表明,肿瘤的形成、生长和转移的关键是肿瘤的血管化。肿瘤生长具有明确的血管依赖性,如果没有血管新生,肿瘤只能生长到约为1.0~2.0mm3,肿瘤细胞的生长和死亡便处于平衡,大部分肿瘤就处于休眠状态甚至退化;新生血管形成以后,丰富的血管可以为肿瘤继续生长,提供营养供给、排泄代谢产物和易化转移通道,此时肿瘤细胞会呈指数倍增,最终导致肿瘤转移。
肿瘤血管生成受多种因子调控,而碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblast growth factor,bFGF)除对成纤维细胞和血管内皮细胞有促增殖作用外,还参与肿瘤的发生和发展,与肿瘤血管形成高度相关,特别是对肿瘤浸润和转移具有重要意义,因此开发新型的以碱性成纤维细胞生长因子为靶目标的抗血管新生药物己成为抗肿瘤研究的热点。
目前已有一些上市的肿瘤血管靶向药物,且有多种血管生成抑制剂已进入临床试验阶段。已报道的有关化合物有:苏拉明(suramin)及其衍生物、戊聚糖聚硫酸(PPS)、多粘霉素衍生物等聚磺酸盐盐和羟酸盐化合物。这些有机多阴离子化合物能够与bFGF依靠静电作用、疏水作用等非共价键进行结合,通过结合能够升高或降低蛋白结构的稳定性,抑制bFGF与其细胞表面受体结合,从而达到切断bFGF在细胞内的信号转导途径。
另外,研究表明钌配合物NAMI-A除了对肺部的转移瘤效果明显之外,还可抑制肿瘤血管的生长;2011年报道的芳香环钌(II)配合物(其结构如下所示)也能一定程度上抑制血管的新生。
其他的钌配合物在抗肿瘤血管中的研究及其与血管生成因子的相互作用的研究并未报道。
发明内容
为了克服现有钌配合物稳定性差、易水解、毒性大等缺陷,本发明的首要目的在于提供一种稳定性好、不易水解、毒性小、溶解性好、能抑制肿瘤血管形成的钌配合物。
本发明的另一目的在于提供上述钌配合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述钌配合物的应用。
本发明的第四个目的在于提供一种含有上述钌配合物的药物组合物。
本发明的第五个目的在于提供一种含有上述钌配合物的药物制剂。
本发明的目的通过下述技术方案实现:
一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物,具有如式I或式II所示的结构:
在式I和式II中,N-N为联吡啶、联咪唑或邻菲罗啉;N-O为8-羟基喹啉;O-O为乙二酸、丙二酸或丁二酸;
式I和式II中所涉及的一些配体(关键药效团)的结构式、命名及缩写对照如下:
优选地,一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物,具有如式a-l所示的结构:
在式a-l中,R为-H、-OCH3、-CH3、-(CH2)nCH3、-F、-Cl、-Br或-I;R1为-H、-OCH3、-CH3、-(CH2)nCH3、-F、-Cl、-Br或-I;R2为-H、-OCH3、-CH3、-(CH2)nCH3、-F、-Cl、-Br或-I。
上述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备配体O-O
将硝酸银溶液逐滴加入到钠盐溶液中,搅拌反应,然后过滤,将沉淀洗涤、真空干燥,得到配体O-O;该过程发生如下反应:
(2)制备中间体Ru(L2)Cl2 2+
取三氯化钌、L和氯化锂溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在氩气保护下加热回流6-12h,得到中间体Ru(L2)Cl2 2+;
其中的L为联吡啶或邻菲罗啉;
(3)制备式I所示的钌配合物
将配体O-O与Ru(L2)Cl2 2+溶于乙醇/水混合溶剂中,50-100℃加热回流反应10-15h,得到式I所示的钌配合物;该过程发生如下反应:
(4)制备式II所示的钌配合物
将Ru(L2)Cl2 2+与8-羟基喹啉、醋酸铵溶于乙醇中,在氩气保护下加热回流15-24h,得到式II所示的钌配合物;该过程发生如下反应:
步骤(1)所述的钠盐为草酸钠、丙二酸钠或丁二酸钠中的一种;
步骤(1)所述的洗涤是用水洗涤;
步骤(1)所述搅拌反应的时间为10分钟;
步骤(2)所述三氯化钌、L、氯化锂三者的摩尔比为1:(1.5-2.8):(4-5.5),优选1:2:4.7;
步骤(2)所述加热回流反应的温度为130-150℃,优选140℃;
优选地,步骤(2)中,加热回流反应的产物冷至室温后,加入丙酮,4℃下过夜,然后抽滤,用冰水沉淀,用4℃丙酮洗涤,真空干燥,得到紫黑色微晶的Ru(L2)Cl2 2+;
步骤(3)所述配体O-O与Ru(L2)Cl2 2+的摩尔比为(1-1.5):2,优选7:5;
步骤(3)所述加热回流反应的温度优选60℃;
步骤(3)所述的乙醇/水混合溶剂中乙醇与水的体积比为(1-2):5,优选1:3;
步骤(3)所述加热回流反应的时间优选12h;
优选地,步骤(3)中,加热回流反应的产物用硅藻土过滤以除去氯化银沉淀,然后真空条件下旋蒸溶剂,得到固体,用甲醇溶解固体,然后加入乙醚,-20℃下过夜,过滤沉淀,用甲醇/乙醚混合溶液重结晶,得到式I所示的钌配合物;
所述的甲醇/乙醚混合溶液中,甲醇与乙醚的体积比为1:(0.5-1.5),优选1:1;
步骤(4)所述8-羟基喹啉、Ru(L2)Cl2 2+、醋酸铵三者的摩尔比为(0.8-1.3):1:(0.6-1.5),优选0.9:1:1;
步骤(4)所述加热回流反应的温度为50-100℃,优选80℃;
步骤(4)所述加热回流反应的时间优选24h;
优选地,步骤(4)中,将加热回流反应的产物蒸去乙醇,将所得固体溶于甲醇,上中性三氧化二铝柱,以甲醇/二氯甲烷混合溶液洗涤,收集棕色液体,旋蒸掉溶剂,得到的棕色固体即为式II所示的钌配合物;
所述的甲醇/二氯甲烷混合溶液中甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1。
上述的钌化合物在体外实验中可抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的生长和迁移,可较好地抑制血管形成及生长。因此,上述的钌配合物可用于制备抑制或预防肿瘤血管形成的药物。
上述的钌配合物在使用时还可以是其药学上可接受的盐或溶剂化物。药学上可接受的盐包括铵类物质的盐,如果必要,也可以是酸式盐,如盐酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乳糖酸、高氯酸、六氟合磷酸等药效学上常用的酸形成的盐。溶剂化物可以是水合物,包括一水合物至十水合物等。
为实现上述的应用,本发明还提供一种药物组合物,该组合物中含有至少一种上述的钌配合物。上述组合物还可包括药学上可接受的载体,以及一些药用的助剂、稀释剂等辅助性组分。
上述的组合物可以制成一种药物制剂使用,剂型可以是任何一种药用的剂型,如片剂、口服液、颗粒剂、冲剂、丸剂、注射剂、喷雾剂或缓释制剂等。
上述钌配合物的应用,可以是单独使用,也可以是联合用药。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果:
1、本发明的钌配合物其主要配体及结构与现有的钌配合物具有较大的差异;具有稳定性好、不易水解、溶解性好等优点;将羧酸基团及8-羟基喹啉整合到钌配合物结构中,进一步提高了其抑制肿瘤血管形成的能力,降低了其毒性。
2、本发明的配合物以羧酸或8-羟基喹啉为主配体,增加配合物的水溶性;以联吡啶、邻菲罗琳为辅助配体,增加配合物的平面性。它易为人体吸收,在体外试验中能较好抑制HUVEC细胞的生长和迁移,这对抑制血管生成和抑制肿瘤生长具有一定的研究价值。
附图说明
图1是本发明钌配合物对HUVEC细胞的体外内皮浸润和迁移的影响实验结果图;其中,Control-对照组实验结果图,1-加入实施例1钌化合物的实验结果图,2-加入实施例2钌化合物的实验结果图,3-加入实施例3钌化合物的实验结果图,4-加入实施例4钌化合物的实验结果图。
图2是本发明钌配合物对鸡胚尿囊膜血管形成的影响实验结果图;其中,control-空白对照组实验结果图,1-滴加实施例1钌化合物的实验结果图,2-滴加实施例2钌化合物的实验结果图,3-滴加实施例3钌化合物的实验结果图,4-滴加实施例4钌化合物的实验结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述,但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例所用原料均可市购,原料纯度达到化学纯即可。
实施例1配合物a:Ru(bpy)2(ox)(其中R为H)的制备
(1)草酸银的合成
将硝酸银水溶液(11mmol)滴加到草酸钠溶液(5mmol),立即形成白色的沉淀物。反应搅拌10分钟和过滤。白色的沉淀物用水洗涤,真空干燥,得到草酸银(产率:80%)。
(2)cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
RuCl3·nH2O(1.56g,6mmol),联吡啶(1.87g,12mmol)和氯化锂(1.68g,28mmol)于三颈瓶中,加入10mL DMF,氩气保护下加热回流8小时。冷却至室温后,加入50mL丙酮,4℃下过夜。抽滤,用冰水沉淀,用4℃的丙酮洗涤数次,真空干燥,得到2.52g紫黑色微晶,即cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(产率81%,以联吡啶计算)。
(3)Ru(bpy)2(ox)的合成
cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(0.5mmol)和草酸银(0.7mmol)在乙醇/水(V:V=1:3)混合溶剂中60℃反应12小时。用硅藻土过滤混合物,除去氯化银沉淀。真空条件下旋蒸溶剂,用甲醇溶解固体。溶剂减少到大约原来容量的5%,加入乙醚,-20℃过夜,过滤沉淀,用甲醇-乙醚(V:V=1:0.5)重结晶。产率:50%。
最终产物的结构表征数据如下:Crystal Data:Unit cell dimensions: α=90.0°,β=98.186(2)°,γ=90.0°;2348.3(5);Z:4;N1—Ru1:2.0506(16);N2—Ru1:2.0269(15);N3—Ru1:2.0181(16);N4—Ru1:2.0386(16);O1—Ru1:2.0865(13);O2—Ru1:2.1014(13)。据以上数据推断最终产物为配合物a:Ru(bpy)2(ox)(其中R为H)。
实施例2配合物d:Ru(phen)2(mal)(其中R1为H)的制备
(1)丙二酸银的合成
将硝酸银水溶液(11mmol)滴加到丙二酸钠溶液(5mmol),立即形成白色的沉淀物。反应搅拌10分钟和过滤。白色的沉淀物用水洗涤,真空干燥,得到丙二酸银(产率:78%)。
(2)cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O的合成
称RuCl3·nH2O1.56g(6mmol),用邻菲罗啉2.40g(12mmol)和氯化锂1.68g(28mmol),将其溶于10mL DMF中,氩气保护下加热回流8h。冷却至室温后,加50mL丙酮,4℃下过夜。抽滤,用冰水沉淀,用4℃的丙酮洗净后,真空干燥,得到紫黑色微晶,即cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O,产率72%。
(3)Ru(phen)2(mal)的合成
cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O(0.5mmol)和丙二酸银(0.7mmol)在乙醇/水(V:V=1:3)混合溶剂中65℃反应12小时。用硅藻土过滤混合物,除去氯化银沉淀。真空条件下旋蒸溶剂,用甲醇溶解固体。溶剂减少到大约原来容量的5%,加入乙醚,-20℃下过夜,过滤沉淀,用甲醇-乙醚(V:V=1:1)重结晶。
最终产物的结构表征数据如下:Found:C:57.53;H;3.21;N;9.91.(Calc.forC27H18N4O4Ru:C:57.55;H;3.20;N;9.95);1H NMR(400MHz,(D6)DMSO):8.79(t,4H),8.36(d,2H),8.34(t,2H),8.27(m,2H),8.21(m,2H),7.90(d,2H),7.45(m,2H),3.30(s,2H);ESI-MS(MeOH):565.5([M+H]+)。据以上数据推断最终产物为配合物d:Ru(phen)2(mal)(其中R1为H)。
实施例3配合物f:Ru(bpy)2(mal)(其中R、R1为H)的制备
(1)丙二酸银的合成
同实施例2步骤(1)。
(2)cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)Ru(bpy)2(mal)的合成
cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(0.5mmol)和丙二酸银(0.7mmol)在乙醇/水(V:V=1:3)混合溶剂中60℃反应12小时。用硅藻土过滤混合物,除去氯化银沉淀。真空条件下旋蒸溶剂,用甲醇溶解固体。溶剂减少到大约原来容量的5%,加入乙醚,-20℃下过夜,过滤沉淀,用甲醇-乙醚(V:V=1:1)重结晶。
最终产物的结构表征数据如下:Found:C:53.61;H;3.51;N;10.85.(Calc.forC23H18N4O4Ru:C:53.59;H;3.50;N;10.87);1H NMR(400MHz,(D6)DMSO):9.17(m,2H),8.91(t,2H),8.75(t,2H),8.60(t,2H),8.15(m,2H),7.83(m,2H),7.60(t,2H),7.21(m,2H),3.30(s,2H);ESI-MS(MeOH):517.3([M+H]+)。据以上数据推断最终产物为配合物f:Ru(bpy)2(mal)(其中R、R1为H)。
实施例4配合物h:Ru(bpy)2(suc)(其中R1、R2为H)的制备
(1)丁二酸银的合成
将丁二酸银水溶液(11mmol)滴加到丁二酸钠溶液(5mmol),立即形成白色的沉淀物。反应搅拌10分钟和过滤。白色的沉淀物用水洗涤,真空干燥,得到丁二酸银(产率:69%)。
(2)cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
同实施例1步骤(2)。
(3)Ru(bpy)2(suc)的合成
cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O(0.5mmol)和丁二酸银(0.7mmol)在乙醇/水(V:V=1:3)混合溶剂中60℃反应12小时。用硅藻土过滤混合物,除去氯化银沉淀。真空条件下旋蒸溶剂,用甲醇溶解固体。溶剂减少到大约原来容量的5%,加入乙醚,-20℃下过夜,过滤沉淀,用甲醇-乙醚(V:V=1:1.5)重结晶。
最终产物的结构表征数据如下:Found:C:54.42;H;3.77;N;10.57.(Calc.forC24H20N4O4Ru:C:54.44;H;3.78;N;10.59);1H NMR(400MHz,(D6)DMSO):9.15(d,2H),8.73(d,2H),8.56(d,2H),8.09(m,2H),7.82(m,2H),7.69(t,2H),7.42(d,2H),7.10(m,2H),3.30(s,4H);ESI-MS(MeOH):531.3([M+H]+)。据以上数据推断最终产物为配合物h:Ru(bpy)2(suc)(其中R1、R2为H)。
实施例5配合物j:Ru(phen)2Q的制备
(1)cis-[Ru(phen)2Cl2]·2H2O的合成
同实施例2步骤(2)。
(2)Ru(phen)2Q的合成
cis-Ru(phen)2Cl2·2H2O(0.9mmol)和8-羟基喹啉(HQ)(1mmol)、醋酸铵(1mmol)于乙醇(30mL)中加热回流24h,蒸去乙醇,将所得固体溶于甲醇,用甲醇/二氯甲烷混合溶液(V:V=1:1)过中性三氧化二铝柱,收集棕色液体,旋蒸,得棕色固体。产率60%。
最终产物的结构表征数据如下:Found:C:78.43;H;4.26;N;13.71.(Calc.forC33H22N5ORu:C:78.57;H:4.37;N:13.89);1H NMR(400MHz,(D6)DMSO):δ9.08(d,1H),8.64(m,2H),8.55(d,1H),8.32(m,2H),8.18(m,1H),7.98(m,2H),7.59(m,1H),7.29(m,1H),7.12(m,1H),6.86(d,1H),6.72(d,1H).ESI-MS(MeOH):608.3([M]+)。据以上数据推断最终产物为配合物j:Ru(phen)2Q。
实施例6配合物l:Ru(bpy)2Q(其中R为H)的制备
(1)cis-[Ru(bpy)2Cl2]·2H2O的合成
同实施例1步骤(2)。
(2)Ru(bpy)2Q的合成
cis-Ru(bpy)Cl4·4H2O(0.9mmol)和8-羟基喹啉(HQ)(1mmol)、醋酸铵(1mmol)于乙醇(30mL)中加热回流24h,蒸去乙醇,将所得固体溶于甲醇,用甲醇/二氯甲烷混合溶液(V:V=1:1)过中性三氧化二铝柱,收集红棕色液体,旋蒸,得棕色固体。产率72%。
最终产物的结构表征数据如下:Found:C:62.44;H;3.98;N;12.60.(Calc.forC29H22N5ORu:C:62.48;H:3.95;N:12.58);1H NMR(400MHz,(D6)DMSO):δ8.75(m,2H),8.67(m,1H),8.09(m,1H),8.00(m,2H),8.18(m,1H),7.97(m,1H),7.84(m,1H),7.47(m,1H),7.35(m,1H),7.28(m,2H),6.85(d,1H),6.74(d,1H).ESI-MS(MeOH):558.2([M]+)。据以上数据推断最终产物为配合物l:Ru(bpy)2Q(其中R为H)。
实施例7
本实施例所用的肿瘤细胞为人脐静脉内皮细胞(HUVEC)、人肝癌细胞(HepG2)和鼻咽癌细胞(CNE-2Z),均购自ATCC公司。
(1)MTT测试方法
取处于对数生长期的肿瘤细胞,调整活细胞浓度为2×104/ml加于96孔培养板,每孔100μl,在培养箱中培养24h待贴壁后,再分别加入不同浓度的含有实施例1-6钌化合物的溶液100μl,阴性对照组加入为等体积生理盐水,阳性对照组加入顺铂,实验组和对照组均设3个复孔,置37℃5%CO2培养48h,然后加入MTT(5mg/ml)20μl/孔,5h后离心弃上清液,加入二甲基亚砜(DMSO)150μl/孔,振荡10min左右,用酶标仪在570nm波长下测定OD值。计算细胞存活率,通过软件计算其半数抑制浓度IC50。
细胞存活率(%)=加药孔的实际OD值/阴性对照孔的OD值;
细胞抑制率(%)=100%-细胞存活率;
实验结果见表1。
表1钌配合物对HUVEC、HepG2及CNE-2Z细胞的体外半数抑制浓度
(2)体外内皮浸润和迁移实验方法
取对数生长期的HUVEC细胞用0.1%胰蛋白酶消化制成细胞悬浮液,调整细胞浓度为1×105个/mL,接种于12孔培养板中,每孔1mL,置培养箱中培养。待细胞长满底面后,用灭菌自制橡皮小铲划出宽度和长度为2×5cm的无细胞区,PBS液冲洗3次,显微镜下观察确认刮痕内无细胞。
抑制实验组分别加入实施例1-4的钌化合物,形成10-40μg/mL的浓度梯度。同时设置对照组(不加钌化合物),均在37℃5%CO2条件下培养。24小时后每条刮痕上随机选取3个视野,200倍镜下重复观察拍照。每组实验重复3次。
实验结果如图1所示。从图中可以看出,对照组中HUVEC细胞随着时间的变化,迁移数目增多,迁移距离和迁移面积均增加,划痕区面积减小;实验组中,实施例1-4的钌化合物对HUVEC细胞的迁移具有明显的抑制作用,划痕区域内没有或很少有HUVEC细胞,并呈现浓度依赖关系:实施例1-4的钌化合物浓度的增加,迁移细胞数明显减少。同时与对照组相比,实验组中细胞集中于划痕区外部,且划痕区面积增大,更能说明钌配合物明显抑制HUVEC细胞迁移。
相对而言,实施例2和4的钌配合物抑制细胞迁移的效果最好。
该实验结果表明,本发明的钌配合物能够抑制血管内皮细胞迁移。
(3)鸡胚尿囊膜血管形成实验
准备5日龄鸡胚,从气室处开一小孔,用无菌注射器从每个鸡胚抽出约2mL蛋清,以使鸡胚绒毛尿囊膜和壳膜较好分离。24小时内在气室处开窗,轻轻用消毒镊子剥去壳膜,暴露鸡胚绒毛尿囊膜。取lcm×lcm无菌滤纸条,上面滴加10μL溶液,分别为空白对照组(PBS缓冲液),样品组(滴加实施例1-4的钌化合物),将以上滤纸条放置在尿囊膜上,然后用封口膜封口,每个处理设10个鸡胚的重复。72小时后,观察覆盖处及周围鸡胚绒毛尿囊膜血管新生情况。最后用照相机在照蛋器上拍摄鸡胚尿囊膜血管形成状况。
结果见图2。由空白对照组可以看出,血管清晰可见,成叶脉状分布,新生血管面积多于其他实验组。加入实施例2和4钌配合物组的血管及其网络较空白组稀疏,配合物浓度越大,新生血管越稀少。实验结果表明实施例2和4的钌配合物能抑制鸡胚尿囊膜血管生成。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均应为等效的置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种能抑制肿瘤血管形成的钌配合物,其特征在于:具有如式Ⅰ所示的结构:
Ⅰ
在式Ⅰ中,N-N为联吡啶、O-O为丁二酸;
或者N-N为邻菲罗啉、O-O为丙二酸。
2.权利要求1所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)制备配体O-O
将硝酸银溶液逐滴加入到钠盐溶液中,搅拌反应,然后过滤,将沉淀洗涤、真空干燥,得到配体O-O;
所述的钠盐为丙二酸钠或丁二酸钠中的一种;
(2)制备中间体Ru(L2)Cl2 2+
取三氯化钌、L和氯化锂溶于N,N-二甲基甲酰胺中,在氩气保护下加热回流6-12h,得到中间体Ru(L2)Cl2 2+;
其中的L为联吡啶或邻菲罗啉;
所述三氯化钌、L、氯化锂三者的摩尔比为1: (1.5-2.8) : (4-5.5);
(3)制备式Ⅰ所示的钌配合物
将配体O-O与Ru(L2)Cl2 2+溶于乙醇/水混合溶剂中,50-100℃加热回流10-15h,得到式Ⅰ所示的钌配合物;
所述配体O-O与Ru(L2)Cl2 2+的摩尔比为 1:2~1.5:2。
3.根据权利要求2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法,其特征在于:
步骤(2)所述三氯化钌、L、氯化锂三者的摩尔比为1:2: 4.7;
步骤(2)中,加热回流的产物冷至室温后,加入丙酮,4℃下过夜,然后抽滤,用冰水沉淀,用4℃丙酮洗涤,真空干燥,得到Ru(L2)Cl2 2+。
4.根据权利要求2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法,其特征在于:
步骤(3)所述加热回流的温度为60℃。
5.根据权利要求2所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物的制备方法,其特征在于:
步骤(3)所述的乙醇/水混合溶剂中乙醇与水的体积比为 1:5~2:5;
步骤(3)中,加热回流的产物用硅藻土过滤,然后真空条件下旋蒸溶剂,得到固体,用甲醇溶解固体,然后加入乙醚,-20℃下过夜,过滤沉淀,用甲醇/乙醚混合溶液重结晶,得到式Ⅰ所示的钌配合物;
所述的甲醇/乙醚混合溶液中,甲醇与乙醚的体积比为 1:0.5~1:1.5。
6.权利要求1所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物在制备能抑制肿瘤血管形成的药物中的应用。
7.一种药物组合物,其特征在于:包括权利要求1所述的能抑制肿瘤血管形成的钌配合物。
8.一种药物制剂,其特征在于:包括权利要求7所述的药物组合物。
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