CN113512068B - 一种双配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属亚硝酰钌配合物制备技术领域，涉及一种双配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法和应用。所述双配体的亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3，其中qn为8‑羟基喹啉，Lbpy为2,2′‑联吡啶‑4,4′‑二甲酸甲酯，其结构式为：
。本发明所得配合物具有高的纯度和低的细胞毒性，并具有一定的水溶性和灵敏的光动力学活性。实验检测表明，该配合物通过光激发可以定量地调控一氧化氮的释放，可在制备光调控的溶液体系中的一氧化氮供体以及细胞体系中一氧化氮供体中应用。
Description
技术领域
本发明属于亚硝酰钌配合物制备技术领域，具体涉及一种双配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法和应用，更具体的说，是一种以8-羟基喹啉和2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯（Lbpy）为配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法，以及该亚硝酰钌配合物用于制备在溶液和细胞体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用，在制备抑制宫颈癌肿瘤细胞的先导化合物中的应用。
背景技术
一氧化氮（NO）作为重要的生物信号分子，在血管舒张、神经传导、免疫响应以及细胞凋亡等多种生理过程中发挥关键的调控作用[1-4]。金属离子与NO的配位结合影响着NO在生物体内的储藏、转运和活性[5-7]。多年来随着NO在重要生理和免疫过程中调控机制研究的不断深入以及光动力治疗在临床中的应用与发展，亚硝酰金属配合物的反应性和光动力学活性引起研究者极大的关注。金属钌（Ru）的配合物具有丰富基态和激发态的光物理和光化学性质，在光催化、金属药物和细胞成像分析等研究领域具有重要的应用价值。亚硝酰钌{Ru-NO}配合物分子由于特殊的光解离性质以及在生理条件下适当的稳定性，在化学生物学和生物医学领域具有重要的应用价值[8-10]。
NO调控多种重要生理过程，其作用机制与其浓度密切相关，因此如何调控NO定时和定量地释放具有重要的意义。而光动力学的方法利用光激发光敏剂分子，可以有效地实现定位和定量调控生物活性分子释放的目的，具有重要的应用价值。
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发明内容
本发明的目的在于提供一种双配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法和应用，更具体的说，是一种以8-羟基喹啉（qn）和2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯（Lbpy）为配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法，以及该亚硝酰钌配合物用于制备在溶液和细胞体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
本发明由如下技术方案实现的：一种双配体的亚硝酰钌配合物，所述双配体的亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3，其中qn为8-羟基喹啉，Lbpy为2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯，其结构式为：
。
制备所述的双配体的亚硝酰钌配合物的方法，具体步骤如下：
（1）合成2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯配体：6mL浓硫酸缓慢加入至45 mL 1.2mmol（312 mg）2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸的甲醇溶液中，75℃加热回流24 h后将冷却的溶液倒入水中形成白色浆液，1M氢氧化钠调节溶液pH为8-9，过滤得到粗产品，真空干燥，硅胶柱分离得到高纯度白色固体产物；
（2）合成[(CH3)4N][RuCl3(qn)(NO)]前体亚硝酰钌配合物：2 mmol RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的8-羟基喹啉配体分别溶于20 mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流2.5h，反应结束后加入6 mL 、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物；
（3）合成双配体的亚硝酰钌配合物：[(CH3)4N][RuCl3(qn)(NO)]前体亚硝酰钌配合物溶于乙醇溶剂，等摩尔量的2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯配体加入到上述溶液中，反应溶液避光，在搅拌作用下85℃加热回流8小时，反应结束后冷却过滤得到滤液，旋蒸，真空干燥，硅胶柱层析分离得到红棕色固体。
步骤（3）中硅胶柱层析展开剂为二氯：乙醇：饱和硝酸钠 = 10：1：0.04。
所述的双配体的亚硝酰钌配合物在制备一氧化氮供体的前药化合物中的应用。
所述的双配体的亚硝酰钌配合物用于制备在溶液体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
所述的双配体的亚硝酰钌配合物用于制备在细胞体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
所述的双配体的亚硝酰钌配合物在制备抑制宫颈癌肿瘤细胞先导化合物的应用。
与现有技术相比，本发明合成了一种具有光敏活性的新型亚硝酰钌配合物，测试了在溶液和细胞体系中光调控的一氧化氮释放的效果，本发明的配合物结构在国内外尚未见报道。由图2不同功率和波长范围照射配合物的时间分辨的红外光谱图可知，随着光照时间的增加配合物中一氧化氮的振动峰明显降低，制得的亚硝酰钌配合物在光照射条件下能够有效地释放一氧化氮。改变光照的波长范围（420 nm/白光）或者功率（75 mW/300 mW）可以调控一氧化氮释放的速度，从而调控一氧化氮的释放量，可以用作光调控的一氧化氮释放剂；同时，该类配合物不仅在溶液体系中可作为一氧化氮的供体，在细胞体系中也可作为一氧化氮的供体。可以作为在溶液和细胞体系中制备一氧化氮的供体的生理调节化合物制剂中应用。
制备的亚硝酰钌配合物纯度高，对正常组织细胞小鼠成纤维细胞3T3细胞几乎不表现细胞毒性，避光条件下稳定。利用X-射线晶体衍射仪测定解析了其原子分辨率的结构，初次确定了该类配合物的准确分子构型。通过配体取代基团甲酸甲酯化合成的该亚硝酰钌配合物（在水溶液中的溶解度为2.5 mg/mL），与以甲酸为取代基的联吡啶衍生物做配体的该类配合物（在水溶液中的溶解度小于0.1 mg/mL）相比，显著提高了其水溶性，有利于在生物体系中的应用。该配合物光激发时表现释放一氧化氮的活性，可作为有效、定量调控一氧化氮释放的释放剂，应用于溶液体系和细胞体系中。
附图说明
图1为本发明亚硝酰钌配合物的合成流程图；
图2 为本发明亚硝酰钌配合物晶体结构图；
图3为本发明亚硝酰钌配合物在不同功率和波长照射条件下释放一氧化氮的红外图谱；
图4为本发明亚硝酰钌配合物在光照射条件下捕捉释放一氧化氮的电子自旋共振图谱；
图5为本发明亚硝酰钌配合物在避光和光照射条件下细胞中一氧化氮成像的激光共聚焦图；
图6为本发明亚硝酰钌配合物对肿瘤细胞HeLa细胞和正常组织细胞小鼠成纤维细胞3T3生长的抑制率。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例；基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：一种双配体的亚硝酰钌配合物，所述双配体的亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3，其中qn为8-羟基喹啉，Lbpy为2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯，其结构式为：
。
具体制备方法如下：
（1）配体2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯的制备：按照文献（Ken Y. Liu, et al.Polymer, 2011, 52(15), 3318–3324）所述方法制备：将6mL浓硫酸缓慢加入至45 mL 1.2mmol（312 mg）2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲醇溶液中，75℃加热回流24 h后将冷却的溶液倒入水中形成白色浆液，用1 M氢氧化钠调节溶液pH为8-9，过滤得到粗产品，真空干燥，硅胶柱分离得到高纯度的白色固体产物；
（2）[RuCl3(qn)(NO)]前体配合物的制备：按照文献（Li Q. Xu, et.al.Polyhedron, 2017, 137, 156-164）所述方法制备：称量2 mmol RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的8-羟基喹啉配体分别溶于20 mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流2.5 h，反应结束后加入6 mL、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物。
（3）合成双配体的亚硝酰钌配合物：称取0.2 mmol（91.0 mg） [(CH3)4N][RuCl3(qn)(NO)] 前体配合物溶于20 mL乙醇，将等摩尔量的2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯配体加入到上述溶液中，反应溶液避光，在搅拌作用下85℃加热回流8小时，反应结束后冷却过滤除去未反应完的配体，将滤液旋蒸后真空干燥得到粗产品，然后通过硅胶柱层析法纯化分离，所用展开剂为二氯：乙醇：饱和硝酸钠 = 10：1：0.04，得到纯净的红棕色固体，产率约为23%。在乙醇中通过缓慢扩散法制备了适合X射线结晶学的[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3∙EtOH晶体。
1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.48(s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H),8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 6.85 (d, J =7.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). [M-NO3 -]+质谱: 582.9965. 紫外光谱数据(DMSO): 331, 403, 481 nm. KBr压片红外光谱数据 (cm-1): 2918, 2848, 1888, 1729,1504, 1361, 1319, 1262, 1107。
配合物晶体结构如附图2所示，[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物晶体结构为椭球图。
实验例1： 所制备的配合物在溶液体系中光激发释放一氧化氮的测定
利用时间分辨红外光谱和电子自旋共振光谱测定了[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物在溶液体系中的NO释放能力。 3.5 mg配合物溶解于500 uL氘代DMSO，将其装在CaF2窗口组成的红外样品池中，在氙灯白光(HSX-F300, 300 mW∙cm-2)以及加420 nm (75 mW∙cm-2)滤光片条件下照射样品，测量波长为1850 ~ 1950 cm-1，分辨率为4 cm-1。
将5 mM配合物和5 mM NO捕捉剂Fe(MGD)2混合在含5% DMSO水中，将其定量转移到石英毛细管，记录3400到3500 G的光谱。光照可以诱导NO的释放，改变光照射的功率和时间，可以调控NO释放的速度和释放量。从而达到定量调控NO释放的目的。
[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物在水溶液共的溶解度为2.5 mg/mL，与以甲酸为取代基的联吡啶衍生物做配体的该类配合物（在水溶液中的溶解度小于0.1 mg/mL）相比，显著提高了其水溶性，有利于该配合物在生物体系中的应用。
附图3为 [RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物在420 nm（75 mW∙cm-2, A）光照射60min和在氙灯（300 mW∙cm-2, B）光照射30 min的NO时间分辨红外谱图。由图可见随着光照时间的增加，配合物中NO的振动峰逐渐减弱，表明配合物的解离和NO的释放。增加光照射的功率时，可以明显提高NO解离的速度。
图4为[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物在汞灯下照射0 s, 100 s, 200 s, 300s, 400 s, 500 s释放NO的电子自旋共振图谱。由图可见无光照时，观测不到NO自由基的信号，光照后产生明显的NO自由基的信号，随着光照时间的增加，产生NO自由基的信号不断增强。
实验例2：所制备的配合物在细胞体系中光激发释放一氧化氮的测定
首先将人宫颈癌细胞细胞(HeLa)接种在荧光成像皿中，37℃、5%二氧化碳培养箱培养12h；然后用PBS洗涤细胞两次，5.0 μM NO选择性荧光探针DAX-J2处理细胞，37℃温育30分钟；之后用10 μM [RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物处理细胞，37℃温育20分钟；最后再用PBS洗涤细胞两次，420 nm波长下的LED灯光照5和10分钟。每次光照后，在激光共聚焦荧光成像系统下立即对其进行成像分析。光照可以诱导配合物在细胞中NO的释放。
如附图5，用LED灯(0.3 A, 420 nm)照射DAX-J2(A)和DAX-J2 + [RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3配合物(B) 0, 5, 10 分钟后的HeLa细胞的激光共聚焦图。激发波长：561 nm，发射波长：579-701 nm，标尺：20 μm。DAX-J2为NO选择性细胞荧光成像探针。由图可见无光照时，或者无配合物时，细胞中观测不到或者只能观测到很弱的NO荧光信号，光照后产生明显的NO荧光信号，光照可以诱导配合物在细胞中NO的释放。
实验例3：双配体的亚硝酰钌配合物在制备抑制宫颈癌肿瘤细胞的先导化合物中的应用。
使用标准CCK-8法测定亚硝酰钌配合物以及亚硝酰钌配合物对肿瘤细胞宫颈癌HeLa细胞生长的影响。将细胞接种于96孔细胞培养板1和板2（参照和每种配合物都重复5孔以取平均值，每个孔细胞个数基本相同）。在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。将待测定的亚硝酰钌配合物样品母液，用含10%胎牛血清的DMEM/MEM培养基稀释。吸出各孔中的培养基，将只加入培养基（100 μL）的孔作为对照孔，然后加入不同浓度(1, 5, 10, 50, 500 μM)含配合物样品的培养基溶液到相应孔中。在37℃，5％CO2培养箱中培养2小时后，取出细胞培养板2，用LED灯平均照射0.5 h，然后放入培养箱中继续培养21.5 h，板1连续培养24 h。培养完成后，加入CCK-8溶液（100 μL, 1 mg/mL）到各孔中，继续培养3小时。最后在波长为450nm的酶标仪上测定各孔的吸光度，计算对HeLa细胞生长的抑制率。
按照上述同样的方法培养正常组织细胞小鼠成纤维细胞3T3细胞，加入不同浓度（1, 5, 10, 50, 500 μM）的含亚硝酰钌配合物到相应孔中。然后培养相同的时间，用酶标仪测定各孔的吸光度，计算配合物对3T3细胞生长的抑制率。
如附图6所示，亚硝酰钌配合物[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3对肿瘤细胞HeLa细胞(A)和正常组织细胞小鼠成纤维细胞3T3细胞(B)生长的抑制率。由图可见，配合物对HeLa细胞表现细胞毒性（IC50为0.5 mM), 而对正常组织细胞3T3细胞几乎无细胞毒性。
利用X-射线晶体衍射仪测定解析了其原子分辨率的结构，初次确定了该类配合物的准确分子构型。该配合物对正常组织细胞小鼠成纤维细胞3T3细胞几乎不表现细胞毒性，避光条件下稳定。
通过配体取代基团甲酸甲酯化合成的该亚硝酰钌配合物（在水溶液中的溶解度为2.5 mg/mL），与以甲酸为取代基的联吡啶衍生物做配体的该类配合物（在水溶液中的溶解度小于0.1 mg/mL）相比，显著提高了其水溶性，有利于在生物体系中的应用。该配合物光激发时表现释放一氧化氮的活性，可作为有效、定量调控一氧化氮释放的释放剂，应用于溶液体系和细胞体系中。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (6)
1.一种双配体的亚硝酰钌配合物，其特征在于：所述双配体的亚硝酰钌配合物的化学式为：[RuCl(qn)(Lbpy)(NO)]NO3，其中qn为8-羟基喹啉，Lbpy为2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯，其结构式为：
；
所述双配体的亚硝酰钌配合物由如下方法制备而成：
（1）合成2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯配体：6mL浓硫酸加入到45mL、1.2mmol的2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲醇溶液中，75℃加热回流24h后将冷却的溶液倒入水中形成白色浆液，1M氢氧化钠调节溶液pH为8-9，过滤得到粗产品，真空干燥，硅胶柱分离得到高纯度白色固体产物；
（2）合成[(CH3)4N][RuCl3(qn)(NO)]前体亚硝酰钌配合物：2mmol的RuCl3NO(H2O)2反应物和等摩尔的8-羟基喹啉配体分别溶于20mL乙醇溶剂，将两者混合85℃加热回流2.5h，反应结束后加入6mL、摩尔数为RuCl3NO(H2O)2摩尔数4倍的四甲基氯化铵乙醇溶液产生沉淀，冰箱静置一天抽滤，真空干燥得到红褐色固体产物；
（3）合成双配体的亚硝酰钌配合物：[(CH3)4N][RuCl3(qn)(NO)]前体亚硝酰钌配合物溶于乙醇溶剂，等摩尔量的2,2′-联吡啶-4,4′-二甲酸甲酯配体加入到上述溶液中，反应溶液避光，在搅拌作用下85℃加热回流8小时，反应结束后冷却过滤得到滤液，旋蒸，真空干燥，硅胶柱分离得到红棕色固体。
2.根据权利要求1所述的一种双配体的亚硝酰钌配合物，其特征在于：步骤（3）中硅胶柱层析展开剂为二氯：乙醇：饱和硝酸钠 = 10：1：0.04。
3.权利要求1所述的双配体的亚硝酰钌配合物的应用，其特征在于：所述的双配体的亚硝酰钌配合物在制备一氧化氮供体的前药化合物中的应用。
4.权利要求3所述的双配体的亚硝酰钌配合物的应用，其特征在于：所述的双配体的亚硝酰钌配合物用于制备在溶液体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
5.权利要求3所述的双配体的亚硝酰钌配合物的应用，其特征在于：所述的双配体的亚硝酰钌配合物用于制备在细胞体系中作为一氧化氮供体的生理调节化合物制剂中的应用。
6.权利要求5所述的双配体的亚硝酰钌配合物的应用，其特征在于：所述的双配体的亚硝酰钌配合物在制备抑制宫颈癌肿瘤细胞的先导化合物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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