CN103611159A - 2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物的用途，具体可作为光激发的一氧化氮(NO)供体,所述的亚硝酰钌配合物的结构式为：顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]或反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]，其中2mqn为2-甲基-8-羟基喹啉，OAc为乙酸基。通过改变对其的照射时间,激发波长和功率,可以有效控制NO自由基分子的释放量。从而达到在一定的时刻(定时),在一定的目标靶位(定位),定量释放NO的目的。该亚硝酰钌配合物可在光动力学治疗癌症中用作为光敏剂；也可在制备心血管、免疫、神经系统的生理调控剂或抗肿瘤药物中应用。
Description
技术领域
本发明涉及亚硝酰钌{Ru-NO}配合物的用途，具体是2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌{Ru-NO}配合物的用途。
背景技术
一氧化氮(NO)具有丰富的化学反应性和生物活性，近年来研究发现一氧化氮(NO)作为重要的信号传递分子，在多种生理过程包括血压的调控，神经系统传输以及免疫响应和细胞凋亡中具有重要的作用。随着NO在生理免疫过程中的各种重要调控作用被发现（见文献D.Fukumura,S.Kashiwagi,R.K.Jain,The role of nitric oxide in tumor progression,Nat.Rev.Cancer2006,6,521-534.和J.O.Lundberg,M.T.Gladwin,A.Ahluwalia,N.Benjamin,N.S.Bryan,A.Butler,P.Cabrales,A.Fago,M.Feelisch,P.C.Ford,B.A.Freeman,M.Frenneaux,J.Friedman,M.Kelm,C.G.Kevil,D.B.Kim-Shapiro,A.V.Kozlov,J.R.Lancaster,D.J.Lefer,K.McColl,K.McCurry,R.P.Patel,J.Petersson,T.Rassaf,V.P.Reutov,G.B.Richter-Addo,A.Schechter,S.Shiva,K.Tsuchiya,E.E.vanFaassen,A.J.Webb,B.S.Zuckerbraun,J.L.Zweier,E.Weitzberg,Nitrate and nitrite in biology,nutrition and therapeutics,NatChem Biol.2009,5,865-869.），NO与金属离子的配位化合物引起研究者极大的兴趣。硝普钠（亚硝基铁氰化钠，[Na2Fe(CN)5NO]）是较早发现的一种NO供体。其作为循环系统常用药物应用于临床，是一种速效的血管扩张药。但硝普钠性质不稳定，易分解；若使用剂量过大，血液中的代谢产物硫氰酸盐过高易发生中毒（见文献Ignarro L.J.,Napoli C.,Loscalzo J.,Nitric oxide donorsand cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide:an overview,Circ.Res.,2002,90,21-28.和文献Olabe JA.The coordination chemistry of nitrosyl in cyanoferrates.An exhibit of bioinorganic relevantreactions.Dalton Trans.2008，28，3633-3648.）。亚硝酰钌{Ru-NO}的配合物由于特殊的稳定性和光反应活性受到研究者特别的关注（见文献P.C.Ford,Polychromophoric metal complexes for generatingthe bioregulatory agent nitric oxide by single-and two-photon excitation,Acc.Chem.Res.2008,41,190-200.和文献Fry,N.L.,Mascharak,P.K.Acc Chem Res.2011,44,289.）。不同配体的亚硝酰钌{Ru-NO}配合物可望作为新型一氧化氮(NO)的有效供体。
发明内容
本发明的目的在于提供2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物的新用途。
本发明提供的一种2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物的用途，即将其用作光激发的NO供体；
所述的2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物，其结构式为：
结构式Ⅰ表示为顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]，结构式Ⅱ表示为反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]；其中2mqn为2-甲基-8-羟基喹啉，OAc为乙酸基。
该配合物依据文献（Wang H.,Hagihara T.,Ikezawa H.,Tomizawa H.,Miki,E.,Electronic effects of thesubstituent group in8-quinolinolato ligand on geometrical isomerism for nitrosylruthenium(II)complexes,Inorg.Chim.Acta,2000,299,80-90.)制备得到。
该配合物具体应用方法：将顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]或反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]配合物溶解于DMSO中，利用350-550nm波长的光源激发，可使其光解离产生NO自由基分子；激发波长优选350-450nm。
另外，还可以选择改变激发光源的功率、照射时间来控制NO自由基分子的产生和释放量。
NO自由基分子的产生和释放量，可用Fe(MGD)2（MGD为N-甲基-D-葡糖胺的二硫代氨基甲酸盐）作为捕捉剂，利用电子顺磁共振仪直接测定证实。
据此，2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物可在光动力学治疗癌症中作为光敏剂应用。
2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物也可在制备心血管、免疫、神经系统的生理调控剂或抗肿瘤药物中应用。
本发明的优点和效果：
顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]通过光激发可释放NO自由基分子,并可以通过选择激发光源的波长、功率、照射时间来控制NO自由基分子的产生和释放量。从而实现在一定的时刻(定时),在一定的目标靶位(定位),定量释放目的。可在光动力学治疗癌症中作为光敏剂。也可在制备心血管、免疫、神经系统的生理调控剂或抗肿瘤药物中应用。
附图说明
图1：顺式和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]的紫外可见吸收光谱图。图中：A线为顺式构型的吸收光谱图，B线为反式构型的吸收光谱图。
图2：光学激发和定量测定的实验装置图。图中：1-氙灯光源；2-激光器光源；3-滤光片；4-光纤；5-装于毛细管中的样品；6-电子自旋共振仪。
图3：不同波长光照条件下，顺式和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]定量释放NO自由基分子的对比图。
图4：光照和无光照条件下顺式和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]对HeLa和HepG2肿瘤细胞株生长的抑制率柱状图。
具体实施方式
实施例1
（1）依据文献（Wang H.,Hagihara T.,Ikezawa H.,Tomizawa H.,Miki,E.,Electronic effects of thesubstituent group in8-quinolinolato ligand on geometrical isomerism for nitrosylruthenium(II)complexes,Inorg.Chim.Acta,2000,299,80-90.)制备配合物：
将1mmol的RuNOCl3与3mmol H2mqn在乙酸溶液中加热回流反应5小时。过滤，真空干燥后用硅胶色谱柱分离获得纯的顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]产物。将顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]溶于二氯甲烷中，用氙灯照射3小时后，利用旋转蒸发仪去除溶剂，真空干燥后用硅胶色谱柱分离获得纯的反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]产物。
顺式和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]的紫外可见吸收光谱如图1所示，它们的吸收光谱相似，在350-550纳米之间有一个吸收峰。
（2）将顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]配合物分别溶解于DMSO中，利用355nm和532nm波长的激光器作为光源，激发顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]配合物，使其光解离产生NO自由基分子。用Fe(MGD)2（MGD为N-甲基-D-葡糖胺的二硫代氨基甲酸盐）作捕捉剂，利用电子顺磁共振仪测定直接证实NO自由基的产生。
实验结果见图3，从图中可看出：355nm和532nm波长照射样品时，顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]均产生NO自由基分子。355nm照射时，产生更多的NO自由基分子。无光照时，无NO自由基分子的产生。
实施例2
（1）制备配合物同实施例1
（2）利用氙灯光源和420nm滤光片获得照射光。使用标准MTT法测定顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]配合物对Hela和HepG2肿瘤细胞生长活性的影响。将细胞分别接种于2个96孔细胞培养板1和2（参照和每种配合物都重复5孔以取平均值，每个孔细胞个数基本相同）。在37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。测定的配合物溶解在DMSO中，并用含10%胎牛血清的DMEM培养基稀释。吸出各孔中的培养基，将只加入培养基（100μL）的孔作为对照孔，然后加入含配合物的培养基到相应孔中以达到最终浓度5×10-5M。在37℃，5％CO2培养箱中培养2h后，取出细胞培养板2，用420nm光平均照射1h，然后放入培养箱中继续培养22h，板1共培养24h。培养完成后，加入MTT溶液（20μL，5mg/ml）到各孔中。继续培养4h后，弃上清液，每孔中加入150μL DMSO以溶解MTT。最后在波长为570nm的酶标仪上测定各孔的吸光度。
实验结果见图4，从图中可看出：无光照时，由于顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]的加入，样品吸光度减少，说明顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]对Hela和HepG2肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。若给予光照，顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]和反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]均比无光照条件时对Hela和HepG2肿瘤细胞生长表现出更高的抑制活性。并且反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]的抑制活性高于顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]的抑制活性。
Claims (3)
1.2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物用作光激发的NO供体；所述的2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物，其结构式为：顺式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]或反式-[Ru(OAc)(2mqn)2NO]，其中2mqn为2-甲基-8-羟基喹啉，OAc为乙酸基。
2.2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物在光动力学治疗癌症中作为光敏剂的应用。
3.2-甲基-8-羟基喹啉作配体的亚硝酰钌配合物在制备心血管、免疫、神经系统的生理调控剂或抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN106905373A (zh) * | 2017-02-17 | 2017-06-30 | 安徽师范大学 | 半夹心结构的钌配合物及其制备方法、将邻硝基苯乙醇类化合物还原为吲哚类化合物的方法 |
| CN113512068A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-10-19 | 山西大学 | 一种双配体的亚硝酰钌配合物及其制备方法和应用 |
| CN114149470A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-03-08 | 山西大学 | 一种亚硝酰钌(ii)配合物及其制备方法和应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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